CN105670011A - 一种交联透明质酸干粉及其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及透明质酸技术领域，特别涉及一种交联透明质酸干粉：将透明质酸溶解在预混了交联剂的无机盐水溶液中；加入有机溶剂，使透明质酸析出沉淀形成固液混悬体系进行交联反应；加入有机溶剂洗涤沉淀；真空干燥即得。在固液混悬的状态下进行交联反应，得到的凝胶性能更好；得到的交联透明质酸干粉，可配制成不同浓度的交联透明质酸凝胶，便于使用。通过本发明得到的交联透明质酸粉末溶于水中呈无色透明凝胶状，具有优异的黏弹性，应用到化妆品中发挥长效保湿、物理填皱、缓释活性成分、增稠与改善使用肤感等效果。

Description

一种交联透明质酸干粉及其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及透明质酸技术领域，特别涉及一种交联透明质酸干粉，还涉及其制备方法及应用。
背景技术
透明质酸广泛分布于人体各部位，其中皮肤也含有大量透明质酸。随着人体年龄的增长，皮肤内透明质酸含量在逐渐减少。透明质酸已广泛应用于化妆品，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。但添加量多时，涂抹过程中易拉丝、起泥，涂后的皮肤出汗或处在较潮湿的环境下，容易发黏。交联或修饰的透明质酸在保留了天然透明质酸原有的良好生物相容性和功效的基础上，具有不同的流变性特性，可能会完善其在化妆品领域的用途。
公开号为CN101611063A的专利公开了一种制备交联透明质酸的方法。其步骤为：(a)活化透明质酸；(b)在pH8-12的反应介质中使步骤(a)中活化的透明质酸和含寡肽或多肽的交联剂反应；(c)将所述反应介质的pH值调至5-7；和(d)在有机溶剂中沉淀所述交联透明质酸。该专利使用耦合剂和辅助耦合剂活化透明质酸，反应步骤复杂，且可能会带来耦合剂和辅助耦合剂残留的风险。
公开号为CN101821294A的专利涉及一种在水中的溶胀性优异的交联透明质酸粉末的制备方法，将透明质酸粉末分散在含有碳原子数为1～4的一元醇，且透明质酸溶解度不足0.1g/L的液体介质中，与交联剂混合进行交联反应。该方法的反应体系不均匀，因此得到的交联透明质酸粉末在水中的溶胀率虽然达到500％以上，但是却呈无色透明～白色的交联透明质酸凝胶，影响使用效果。
公开号为CN102757572A的专利提供了一种新型的交联透明质酸的制备方法。其特征在于，以低浓度透明质酸为基质进行交联，再用有机溶剂将交联好的透明质酸进行沉淀并多次洗涤沉淀，过滤，得到白色湿沉淀，再复溶后透析，得到交联透明质酸凝胶。此方法反应体系中将透明质酸溶解在碱液中直接与交联剂进行交联反应，会造成透明质酸长链的断裂、降解，影响交联效果。同时，该方法中间得到的是含有大量有机溶剂和水的湿沉淀，复溶后虽进行透析，得到的交联透明质酸凝胶中仍会残留较大量的有机溶剂，影响凝胶的使用效果。且透析操作不易于大规模工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种交联透明质酸干粉及其简单的制备方法，其溶于水后呈现无色透明凝胶状。其可作为化妆品原料，根据实际需要配制各种浓度的产品，用于长效保湿、物理填皱、缓释活性成分、增稠与改善使用肤感等。
本发明的目的是这样实现的：
一种交联透明质酸干粉的制备方法，包括步骤：
(1)将透明质酸溶解在预混了交联剂的无机盐水溶液中，溶解均匀；
(2)向上述混合溶液中流加有机溶剂，使透明质酸析出沉淀，至固液混悬体系的有机溶剂浓度为60-80％，优选60-70％，进一步优选60-65％或65-70％；
(3)一边搅拌一边进行交联反应；
(4)反应完成后静置，去除上清，沉淀加入有机溶剂洗涤若干次；
(5)洗涤后的沉淀经真空干燥，得到交联透明质酸干粉。
所述的制备方法，优选步骤(3)中交联反应温度为10-60℃，时间为3-18小时。
所述的制备方法，优选步骤(5)中真空干燥温度为20-50℃。
所述的制备方法，优选所述的交联剂为二乙烯基砜、乙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸钠中的一种以上。
所述的制备方法，优选
交联剂与透明质酸体积质量比为5-500μL：1g时，透明质酸的分子量为20万-230万Da，透明质酸的浓度为1-100mg/mL。
所述的制备方法，优选
交联剂与透明质酸体积质量比小于100μL：1g时，透明质酸的分子量为20万-150万Da，透明质酸的浓度为10-100mg/mL；
交联剂与透明质酸体积质量比为100μL：1g时，透明质酸的分子量为150万Da，透明质酸的浓度为1-10mg/mL；
交联剂与透明质酸体积质量比为500μL：1g时，透明质酸的分子量为230万Da，透明质酸的浓度为1mg/mL。
所述的制备方法，优选步骤(2)和步骤(4)中有机溶剂是乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丙二醇或丙酮。
所述的制备方法，优选所述的透明质酸为透明质酸金属盐，或将透明质酸的羟基、羧基进行醚化、酯化、酰胺化、缩醛化、缩酮化、乙酰化得到的透明质酸衍生物。
所述的制备方法制备得到的交联透明质酸干粉溶于水后得到的有透明颗粒的凝胶或无颗粒的无色透明凝胶。
一种所述的制备方法制备得到的交联透明质酸干粉或凝胶在化妆品、软组织填充、骨科注射、眼科黏弹剂或关节腔注射液中的应用。
所述的交联透明质酸制备方法，步骤(2)中提到采用有机溶剂使透明质酸析出沉淀形成固液混悬交联反应体系，此体系中透明质酸以固态形式参与反应，缩短了透明质酸活性基团之间、活性基团与交联剂之间的空间距离，相当于极大提高了透明质酸的浓度，可以使交联反应有效进行；此体系的另一特点在于反应在近中性条件下进行，推翻了交联反应必须在酸性或碱性条件的催化下进行的固定思维，可以保护透明质酸长链免受酸/碱降解而导致分子量降低的不利影响；步骤(4)中采用有机溶剂沉淀并多次洗涤交联透明质酸，可以快速、有效地去除未反应的多余交联剂，获得高质量的交联透明质酸。
本发明制备的交联透明质酸或其盐具有抗酶降解性和优异的黏弹性，并且维持透明质酸特有的性质，因此可以广泛应用在医药及化妆品领域。
本发明的有益效果：
1、本发明为一种新型的交联透明质酸的制备方法。通过采用有机溶剂将混匀了交联剂的透明质酸沉淀析出，在固液混悬的状态下进行交联反应，使透明质酸在有效参与交联反应的同时，又能免受常规交联反应中碱对其产生的降解作用，得到的凝胶性能更好；
2、不同于其他交联透明质酸的制备方法，本发明得到的交联透明质酸干粉，可以根据实际需要配制成不同浓度的交联透明质酸凝胶，便于临床使用。该制备方法易操作、适合大规模生产；
3、通过本发明得到的交联透明质酸干粉溶于水中呈无色透明凝胶状。根据交联程度不同，得到的凝胶分为有透明颗粒的凝胶和无颗粒的凝胶两种。两种凝胶均具有优异的黏弹性，应用到化妆品中发挥长效保湿、物理填皱、缓释活性成分、增稠与改善使用肤感等效果。
附图说明
图1为交联透明质酸样品的体外酶解率比较
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例进一步说明。
比较例1
准确取1μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取1g透明质酸钠(分子量150万Da)溶解在上述溶液中，透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，30℃条件下搅拌反应6小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内25℃干燥，制成干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色透明的稀溶液，其动力黏度低于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度120mPa·s。
实施例1
准确取5μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取1g透明质酸钠(分子量150万Da)溶解在上述溶液中，透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，30℃条件下搅拌反应6小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内25℃干燥，制成交联透明质酸钠干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色透明平滑较粘稠的溶液，其动力黏度为350mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
实施例2
准确取10μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取1g透明质酸钠(分子量150万Da)溶解在上述溶液中，透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，30℃条件下搅拌反应6小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内30℃干燥，制成交联透明质酸钠干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色透明平滑粘稠的溶液，其动力黏度为1020mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
实施例3
准确取20μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取1g透明质酸钠(分子量150万Da)溶解在上述溶液中，透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，30℃条件下搅拌反应6小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内40℃干燥，制成交联透明质酸钠干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色、有透明颗粒、粘稠的溶液，其动力黏度为7800mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
实施例4
准确取50μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取1g透明质酸钠(分子量150万Da)溶解在上述溶液中，透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，30℃条件下搅拌反应6小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内50℃干燥，制成交联透明质酸钠干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色、有透明颗粒、粘稠的溶液，其动力黏度为4200mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
比较例2
准确称取150μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取1g透明质酸钠(分子量150万Da)溶解在上述溶液中，透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，30℃条件下搅拌反应6小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内50℃干燥，制成交联透明质酸钠干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到的交联透明质酸粉末在水中不溶，仍以白色固体状态存在。
上述实施例1-4、比较例1-2中使用的原料、反应条件及其结果归纳于下述表1。
表1
实施例5
准确取10μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取0.1g透明质酸钠(分子量150万Da)溶解在上述溶液中，透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，25℃条件下搅拌反应8小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内25℃干燥，制成交联透明质酸钠干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色透明平滑粘稠的溶液，其动力黏度为886mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
实施例6
准确取50μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取0.5g透明质酸钠(分子量150万Da)溶解在上述溶液中，透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，25℃条件下搅拌反应8小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内35℃干燥，制成交联透明质酸钠干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色、有透明颗粒、粘稠的溶液，其动力黏度为4000mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
实施例7
准确取100μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取1.0g透明质酸钠(分子量150万Da)溶解在上述溶液中，透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，25℃条件下搅拌反应8小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内35℃干燥，制成交联透明质酸钠干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色、有透明颗粒、粘稠的溶液，其动力黏度为2150mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
比较例3
准确称取150μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取1.5g透明质酸钠(分子量150万Da)溶解在上述溶液中，透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，25℃条件下搅拌反应8小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内35℃干燥，制成交联透明质酸钠干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到的交联透明质酸粉末在水中不溶，仍以白色固体状态存在。
上述实施例5-7、比较例3中使用的原料、反应条件及其结果归纳于下述表2。
表2
实施例8
准确取50μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取10g透明质酸锌(分子量20万Da)溶解在上述溶液中，待透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，30℃条件下搅拌反应8小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内30℃干燥，制成交联透明质酸干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色透明平滑粘稠的溶液，其动力黏度为1150mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
实施例9
准确取250μl1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取5g透明质酸钾(分子量80万Da)溶解在上述溶液中，待透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，60℃条件下搅拌反应3小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内30℃干燥，制成交联透明质酸干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色透明平滑粘稠的溶液，其动力黏度为16700mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
实施例10
准确取50μl1,2,7,8-二环氧辛烷加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中，混匀后，称取0.1g透明质酸钠(分子量230万Da)溶解在上述溶液中，待透明质酸钠充分溶解后，逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后，10℃条件下搅拌反应18小时。然后静置，弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液，将湿粉末放入真空干燥箱内30℃干燥，制成交联透明质酸干粉。称取该干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色透明平滑粘稠的溶液，其动力黏度为3970mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
上述实施例8-10中使用的原料、反应条件及其结果归纳于下述表3。
表3
实施例11
同实施例3相比，流加乙醇量为150ml，其余操作步骤相同。称取得到的干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果结果得到无色、有透明颗粒、粘稠的溶液，其动力黏度为5770mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
实施例12
同实施例3相比，流加乙醇量为233ml，其余操作步骤相同。称取得到的干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色透明平滑粘稠的溶液，其动力黏度为7120mPa·s，高于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度。
比较例4
同实施例3相比，流加乙醇量为122ml，其余操作步骤相同。称取得到的干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到的溶液整体发白，有大量白色不溶悬浮颗粒存在。
比较例5
同实施例3相比，流加乙醇量为567ml，其余操作步骤相同。称取得到的干粉0.2g加入纯化水100ml中溶解，结果得到无色透明的稀溶液，其动力黏度低于0.2％初始透明质酸(分子量150万Da)溶液的动力黏度120mPa·s。
上述实施例3、实施例11-12、比较例4-5中使用的原料、反应条件及其结果归纳于下述表4。
表4
实施例13抗酶降解性的测定
细菌透明质酸酶可以特异性降解透明质酸，酶解产物中会出现双键，在232nm处有紫外吸收。因此A232能够反映酶解情况，A232数值越大，表示含双键的降解产物越多，酶解作用越强。以实施例2-5、9-10得到的交联透明质酸干粉配成的0.2％溶液为底物，加入细菌透明质酸酶，在温度为37℃，5mmol/L，pH6.0的磷酸盐缓冲溶液为介质下进行酶解反应24小时，加热煮沸2分钟以终止酶解反应。将Restylane凝胶用纯化水稀释10倍作为对照底物，通过测定酶解产物在232nm处的紫外吸收值，可以看出，与天然透明质酸(分子量为1.30×106Da)相比，上述实施例的交联透明质酸干粉均具有抗酶降解性能，且除了实施例5，其他实施例得到的交联透明质酸抗酶降解性均高于Restylane。如图1所示。
实施例14保湿性研究
以实施例2、4、5制备的交联透明质酸干粉末为样品，以天然透明质酸(分子量为1.30×106Da)与Restylane为对照，测试样品的配制方法为：用基础精华液溶解2‰和4‰天然透明质酸配制成溶液，用基础精华液20倍稀释Restylane凝胶作为对照，用基础精华液分别溶解1‰交联透明质酸干粉2、4、5配制而成的溶液作为实验样品，进行保湿功效的初步研究。
在受试者左、右手臂前臂屈侧标记4×4cm2试验区域，共6个，按2.0±0.1mg样品/cm2剂量，分别将3个样品及3个对照品均匀涂布于试验区内，并轻轻拍打使其吸收。使用皮肤水分测定仪和皮肤水分流失测定仪测定涂抹前及涂后30min、1h、3h、6h、8h、24h各区域内的皮肤水分含量和皮肤水分流失量。
交联透明质酸干粉对皮肤水分含量的变化见表5和表6。
表5涂抹前后皮肤含水量变化
结果显示，1‰样品2、4、5使皮肤水含量增加的效果均可持续24h，并且保湿效果一直比2‰HA、4‰HA与Restylane凝胶20倍稀释液好。
表6涂抹前后皮肤水分流失量变化
结果显示，1‰样品2、4、5溶液在24h内能够有效持续抑制水分散失，效果优于2‰HA、4‰HA和Restylane凝胶20倍稀释液。
综上，本发明所得的交联透明质酸干粉具有优异黏弹性、抗酶解特性和保湿性。应用到化妆品中，可发挥长效保湿、物理填皱、缓释活性成分、增稠与改善使用肤感等效果。
上述实施例仅为说明本发明的原理，而非限制本发明。因此，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种交联透明质酸干粉的制备方法，其特征在于包括步骤：
（1）将透明质酸溶解在预混了交联剂的无机盐水溶液中，溶解均匀；
（2）向上述混合溶液中流加有机溶剂，使透明质酸析出沉淀，至固液混悬体系的有机溶剂浓度为60-80%；
（3）一边搅拌一边进行交联反应；
（4）反应完成后静置，去除上清，沉淀加入有机溶剂洗涤若干次；
（5）洗涤后的沉淀经真空干燥，得到交联透明质酸干粉。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中交联反应温度为10-60℃，时间为3-18小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（5）中真空干燥温度为20-50℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的交联剂为二乙烯基砜、乙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸钠中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于
交联剂与透明质酸体积质量比为5-500μL：1g时，透明质酸的分子量为20万-230万Da，透明质酸的浓度为1-100mg/mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于交联剂与透明质酸体积质量比小于100μL：1g时，透明质酸的分子量为20万-150万Da，透明质酸的浓度为10-100mg/mL；
交联剂与透明质酸体积质量比为100μL：1g时，透明质酸的分子量为150万Da，透明质酸的浓度为1-10mg/mL；
交联剂与透明质酸体积质量比为500μL：1g时，透明质酸的分子量为230万Da，透明质酸的浓度为1mg/mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）和步骤（4）中有机溶剂是乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丙二醇或丙酮。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的透明质酸为透明质酸金属盐，或将透明质酸的羟基、羧基进行醚化、酯化、酰胺化、缩醛化、缩酮化、乙酰化得到的透明质酸衍生物。
9.一种由权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到的交联透明质酸干粉，其特征在于溶于水后得到的有透明颗粒的凝胶或无颗粒的无色透明凝胶。
10.一种权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到的交联透明质酸干粉或权利要求9所述的凝胶在化妆品、软组织填充、骨科注射、眼科黏弹剂或关节腔注射液中的应用。
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