CN109762183A

CN109762183A - 一种三偏磷酸钠交联透明质酸凝胶的制备方法及其产品

Info

Publication number: CN109762183A
Application number: CN201910000929.7A
Authority: CN
Inventors: 李霞; 魏健; 郭学平; 王玉玲; 石艳丽; 郭文逸; 耿凤
Original assignee: Huaxi Biotechnology Co Ltd; Shandong Bloomage Hyinc Biopharm Co Ltd
Current assignee: Huaxi Biotechnology Co Ltd; Shandong Bloomage Hyinc Biopharm Co Ltd
Priority date: 2019-01-02
Filing date: 2019-01-02
Publication date: 2019-05-17

Abstract

本发明属于透明质酸的技术领域，具体涉及一种交联透明质酸凝胶的制备方法及其产品。将透明质酸通过交联剂三偏磷酸钠在碱性溶液中进行交联反应，然后将凝胶切小块浸泡在酸溶液中溶胀，至体积不变后，即得无色至淡黄色、透明、无颗粒的透明质酸交联水凝胶。本发明的交联凝胶制备工艺简单，生产成本低，收率高，便于放大生产，且本凝胶具有良好的保湿性和丝滑感、且不黏腻，可被用于化妆品、医疗领域中。

Description

一种三偏磷酸钠交联透明质酸凝胶的制备方法及其产品

背景技术

透明质酸（HA）是由N个D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺双糖单位组成的酸性大分子粘多糖，又称为玻尿酸（Hyaluronan）、玻璃酸钠。由于透明质酸分子能携带500倍以上的水分，所以为当今所公认的最佳天然保湿成分，广泛应用于护肤品和化妆品中。但大分子量透明质酸用到化妆品中时，涂抹过程中易拉丝、起泥，在出汗或处在较潮湿的环境下，皮肤容易发黏，肤感不佳。交联或修饰的透明质酸在保留了天然透明质酸原有的良好生物相容性和保湿等功效的基础上，具有不同的流变性，可能会完善其在化妆品领域的用途，如改善肤感、抗皱、抗衰老。

目前，BDDE（1,4-丁二醇二缩水甘油醚）和DVS（二乙烯基砜）为最常见的制备透明质酸凝胶的交联剂，但是这两种交联剂毒性较大，在使用时，必须通过透析或乙醇沉淀的方式将过量的交联剂除去，因此，凝胶的制备工艺相对复杂。

然而三偏磷酸钠作为食品添加剂，也通常被报道为淀粉的有效交联剂，它是一种安全无毒的且对人类没有副作用的盐类物质，在美国通常被合法地用来交联食品级淀粉。使用三偏磷酸钠作为交联剂时，可以不用去除过量的交联剂，制备工艺相对简单，从而降低了生产成本。

CN105377898A中使用三偏磷酸钠交联葡聚糖和透明质酸，羟基在碱性条件下被激活，再与三偏磷酸钠进行交联反应。本专利发现，在交联过程中，磷酸盐桥会发生碱性水解，从而使水凝胶增溶，三偏磷酸钠碱性条件下也会降解，降低交联效率。这些现象导致收率变低，这是我们不希望看到的。

CN105670008A得到了交联透明质酸或其盐的干粉产品，在使用有机溶剂进行沉淀的同时，加入氯乙酸使交联完全的透明质酸上的羟基羧甲基化，获得了一种可溶性干粉。但此种交联透明质酸干粉溶解度低，溶于水后得到的凝胶易产生颗粒感。

发明内容

为了解决凝胶制备工艺复杂、收率低且粘腻感强等问题，本发明提供了一种三偏磷酸钠交联透明质酸凝胶的制备方法及其产品。

一种三偏磷酸钠交联透明质酸凝胶的制备方法及其产品，其具体技术方案如下：

（1）三偏磷酸钠和碱加入纯化水中，搅拌至溶解；

（2）透明质酸钠加入（1）的溶液中，快速搅拌，在25~50℃下反应4-20 h；

（3）将步骤（2）得到的透明质酸凝胶切成小块浸泡在酸溶液中，搅拌，温度15~30℃下，溶胀时间5-12 h；小块直径为0.1-0.2 cm，

（4）待交联透明质酸钠凝胶小块溶胀充至体积不变后，用纯化水洗涤2-3次，得到交联透明质酸钠凝胶成品。

其中，三偏磷酸钠与透明质酸的质量比为0.075-0.30:1。

其中，碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠溶液中的任一种，优选为氢氧化钠溶液，碱性溶液质量浓度为0.3-2.0 wt%。

其中，透明质酸为透明质酸金属盐，透明质酸为透明质酸及其盐；透明质酸及其盐的分子量为40万-250万道尔顿，优选为50-150万道尔顿。

其中，酸溶液为盐酸、硝酸、醋酸、硫酸、磷酸溶液，优选盐酸溶液；酸溶液的浓度为0.01～0.1 mol/L。

其中，透明质酸凝胶在酸性溶液中的含量为1~4 wt%，优选2~3 wt%。

由以上制备方法制备的透明质酸交联凝胶，动力粘度为1×10⁴-10×10⁵mPa·s，频率在0.01~1.0 Hz变化范围时损失正切小于1，外观为无色至淡黄色无颗粒凝胶。

所述的透明质酸凝胶在化妆品、医疗中的应用。

有益效果：

（1）与现有技术相比，制备本凝胶时，不需要通过透析或有机溶剂沉淀的方法去除交联剂，工艺简单，生产成本低，便于放大生产。

（2）本工艺在反应结束后通过加入稀酸，快速中和溶液中的碱，一方面可以中止交联，防止过度交联引起的颗粒感；另一方面也降低了碱性条件下引起的磷酸盐桥水解，防止凝胶增溶，从而提高了产品的收率。

（3）本透明质酸交联凝胶具有较强的亲水性，水溶性好，具有较高的粘弹性和丝滑感。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，下述说明仅是示例性的，并不对本发明保护范围进行限制。

实施例1

将0.5 g氢氧化钠溶解于74 g纯化水中，再加入6.0 g三偏磷酸钠，搅拌下溶解，然后在搅拌下加入20 g透明质酸（HA）（分子量为148万道尔顿），分散均匀，置于25℃水浴中反应4h，反应结束，将凝胶切为0.1 cm小块，浸泡在0.1 mol/L的900 mL盐酸溶液中，间歇搅拌，溶胀至体积不变，用纯化水洗涤3次，得到动力粘度为2.25×10⁵mPa·s的无颗粒凝胶。

实施例2

将0.25 g氢氧化钠溶解于74 g纯化水中，然后再加入6.0 g三偏磷酸钠，搅拌下溶解，然后在搅拌下加入20 g HA（分子量为70万道尔顿），分散均匀，置于25℃水浴中反应18 h，反应结束，将凝胶块切为0.1 cm小块，浸泡在0.05 mol/L的900 mL盐酸溶液中，间歇搅拌，溶胀至体积不变，用纯化水洗涤3次，得到动力粘度为1.50×10⁵mPa·s的无颗粒凝胶。

实施例3

将0.5 g氢氧化钠溶解于74 g纯化水中，然后再加入3.0 g三偏磷酸钠，搅拌下溶解，然后在搅拌下加入20 g HA （分子量为177万道尔顿），分散均匀，置于25℃水浴中反应18 h，反应结束，将凝胶块切为0.1cm小块，浸泡在0.1 mol/L的900 mL盐酸溶液中，间歇搅拌，溶胀至体积不变，用纯化水洗涤2次，得到动力粘度为2.34×10⁵mPa·s的无颗粒凝胶。

实施例4

将0.3 g氢氧化钠溶解于74 g纯化水中，然后再加入1.5 g三偏磷酸钠，搅拌下溶解，然后在搅拌下加入20g HA （分子量为40万道尔顿），分散均匀，置于25℃水浴中反应24 h，反应结束，将凝胶块切为0.15 cm小块，浸泡在0.08 mol/L的900 mL盐酸溶液中，间歇搅拌，溶胀至体积不变，用纯化水洗涤2次，得到动力粘度为1.35×10⁵mPa·s的无颗粒凝胶。

实施例5

将1.5 g氢氧化钠溶解于74 g纯化水中，然后再加入3.0 g三偏磷酸钠，搅拌下溶解，然后在搅拌下加入20 g HA （分子量为250万道尔顿），分散均匀，置于25℃水浴中反应4 h，反应结束，将凝胶块切为0.2 cm小块，浸泡在0.1 mol/L的900 mL盐酸溶液中，间歇搅拌，溶胀至体积不变，用纯化水洗涤2次，得到动力粘度为2.89×10⁵mPa·s的无颗粒凝胶。

实施例6

将0.8 g氢氧化钠溶解于74 g纯化水中，然后再加入3.0g三偏磷酸钠，搅拌下溶解，然后在搅拌下加入HA 15g（分子量为148万道尔顿），分散均匀，然后置于25℃水浴中反应12h，反应结束，将凝胶块切为0.15cm小块，浸泡在在0.1 mol/L的900 mL盐酸溶液中，间歇搅拌，溶胀至体积不变，用纯化水洗涤2次，得到动力粘度为3.25×10⁵mPa·s的无颗粒凝胶。

对比例1

交联条件完全按照实施例1进行，交联反应结束后，将凝胶切为0.1cm小块，浸泡在900mL纯化水中，间歇搅拌，溶胀至体积不变，用纯化水洗涤3次，得到动力粘度为2.55×10⁵mPa·s的到无颗粒凝胶。

实验例1 凝胶收率测定

分别将实施例1和对比例1反应完后的凝胶平分为两半，一半直接进行真空干燥，一半溶胀完后再进行真空干燥。真空干燥条件为：真空度-0.08 Mpa～-0.1 Mpa ，80℃干燥10～12 h。分别将干燥后的凝胶块称重，至前后两次重量差别不超过0.01g时结束干燥。

。

表1 凝胶收率

由表1可以看出，实施例1的凝胶收率高于对比例1的收率，说明在酸性溶液中溶胀时可以降低其增溶性，从而提高了凝胶的收率。

实验例2 保湿性测定

称取浓度为2%的HA（Mw: 143万道尔顿）凝胶A、浓度为2%的HA (Mw: 207万道尔顿)凝胶B、实施例1制备的交联凝胶C和浓度为2%的干粉类交联透明质酸钠凝胶D各5 g，分别溶于100 mL纯化水中然后再分别加入3 g甘油和5 g戊二醇，对照品为含有3%甘油和5%戊二醇的水溶液，测定其保湿效果。

（1）保湿效果：使用皮肤水分测定仪，测定样品涂抹前后30 min、1 h、3 h、6 h时皮肤水分含量增加率，其公式如下所示：

。

结果如表2所示。

表2 皮肤水分含量增加率

注：（1）凝胶A+甘油+戊二醇水溶液；

（2）凝胶B+甘油+戊二醇水溶液；

（3）凝胶C+甘油+戊二醇水溶液；

（4）凝胶D+甘油+戊二醇水溶液；

对照：甘油+戊二醇水溶液；

由上表结果可以看出，凝胶B和C保湿效果近似，均高于凝胶A，说明在相同分子量条件下，交联凝胶的保湿效果高于未交联凝胶。凝胶D的皮肤水分含量增加率与凝胶C相似，说明其保湿效果近似。

实验例3 凝胶的粘弹性

将本发明制备的交联凝胶涂抹于皮肤时，肤感较滑，且清爽不黏腻。使用旋转流变仪（Haake Rheostress 6000）分别测定凝胶B、凝胶C和凝胶D的弹性模量G’和粘性模量G”随频率增加的变化情况，测定温度为25℃，其G’、G”和tanδ如表3所示：

表3 凝胶的损失正切（tanδ）值

在0.01~1.0Hz频率范围内，凝胶B和D的tanδ值在低频时较大，随着频率增大而减小，而凝胶C的tanδ值始终小于1，说明其凝胶内耗小，链段运动的内摩擦阻力小，因此该凝胶具有丝滑的肤感。同时，凝胶C的粘性模量G”均较小，凝胶的粘性小，因此其肤感清爽不黏腻。

名词解释：G’-弹性模量，又称为储能模量，是指材料在发生形变时，由于弹性（可逆）形变而储存能量的大小，反映材料弹性大小；G”-粘性模量，又称为损耗模量，是指材料在发生形变时，由于粘性形变（不可逆）而损耗的能量大小，反映材料的粘性大小。损失正切（tanδ）为粘性模量和弹性模量的比值，即G”/G’，其可用来表征凝胶的粘弹性。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进、模仿等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种三偏磷酸钠交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，通过以下步骤制备所得：

（1）三偏磷酸钠加入碱性溶液中，搅拌至溶解；

（2）透明质酸加入（1）的溶液中，快速搅拌，在25~50℃条件下反应4-20 h；

（3）将步骤（2）得到的透明质酸凝胶切成小块浸泡在酸性溶液中，搅拌，在15~30℃条件下，溶胀5-12 h；小块直径为0.1-0.2 cm；

（4）待交联透明质酸凝胶小块溶胀至体积不变后，用纯化水洗涤2~3次，得到交联透明质酸凝胶。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，三偏磷酸钠与透明质酸的质量比为0.075-0.30:1。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，透明质酸为透明质酸及其盐；透明质酸及其盐的分子量为40-250万道尔顿，优选为50-150万道尔顿。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠溶液中的任一种，优选为氢氧化钠溶液，碱性溶液的质量浓度为0.3-2.0 wt%。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酸性溶液为盐酸、硝酸、醋酸、硫酸、磷酸溶液，优选为盐酸溶液；酸性溶液的浓度为0.01~0.1 mol/L。

6.根据权力要求1所述的制备方法，其特征在于，透明质酸凝胶在酸性溶液中的含量为1~4 wt%，优选2~3 wt%。

7.一种权利要求1-6任一所述方法制备的透明质酸凝胶，其特征在于，制备的透明质酸凝胶动力粘度为1×10⁴~10×10⁵mPa·s，频率在0.01~1.0 Hz变化范围时损失正切小于1，外观为无色或淡黄色无颗粒凝胶。

8.权利要求7项所述的透明质酸凝胶在化妆品、医疗中的应用。