JPS63503551A - カルボキシル基含有ポリサッカリド物質、およびそのようなポリサッカリドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルボキシル基含有ポリサツカリド物質、およびそのようｔポリ　ッ　リドの　 ａ゛ 本発明は、化学的に架橋した、カルボキシル基含有ポリサツカリド物質に関する 。この物質の製造法からは、生理的条件下でこの物質の分解性を広範に変化させ 得る可能性が引き出される。

生理的環境下で、異なった分解性を示す不溶性重合物質は、医薬領域での幅広い 適用に有効である０例えば、手術用インブラントに用いられることがあり、それ は例えば組織の癒着を防止する目的、または創傷手当用包帯もしくは遅放性デボ −製剤を目的とした応用である。

不溶性重合物質を製造するために通常利用される方法には、可溶性ポリマーと、 二官能性または多官能性試薬との共有結合性の架橋がある。ポリサツカリドの架 橋は、アルカリ性水溶液に溶けたポリサツカリドの水酸基と、二または多官能性 エポキシドとを反応させ、エーテル結合を介してポリサツカリド鎖を互いに結合 させることが多く、同時にゲルの形成を伴う、しかし、エーテル結合は、生理的 ｐｎで分解されないので、そのようなゲル状物質は、分解に対して極めて安定な ことが認められている。そのようなエーテル結合ゲルの例には、ヒアルロン酸の 非分解性架橋ゲルの硝子体液代用材としての使用が記載されているスウェーデン 国特許出願第８４０３０９０−７号が挙げられる。

分解性ポリサツカリドゲルの製造法は、スウェーデン国特許出願第８４０３８１ ７−３号に記載されている。これに基づくと、ポリサツカリドのカルボキシル基 は、酸触媒によって二または多官能性エポキシドと架橋され、その際、不溶性ゲ ルが生成する。この場合、生じる結合はエステル結合であって、これはエーテル 結合とは対照的に生理的条件下で分解される。そのようなゲルの分解時間は、通 常は約２ないし３日となる。

上記のゲル、すなわち酸触媒条件下で生成したものとアルカリ性触媒条件下で生 成したものが製造されており、膨潤状態で使用されている。しかし、スウェーデ ン国特許出Ｍ　（ＳＥ）第８５０１０２２−１号にはヒアルロン酸ゲルを乾燥す ることによって機械的安定性が改良された生成物を得る方法も記載されている。

ヒアルロン酸の乾燥フィルムもまたドイツ国特許出願（ＤＥ）第３４３４０８２ 号によって知られている。この出願の実施例によるとヒアルロン酸と架橋剤が乾 燥されて不溶性の生成物を形成する。

５Ｅ８４０３１７−３の方法によると得られるゲルの分解時間を多少変えること が可能ではあるが、それにもかかわらずより広い範囲で、しかも調節可能な方式 で分解時間を変化させる可能性が得られれば望ましいであろう。

この度我々は驚くべきことに、分解性を調節することができる新規なゲル物質を 製造するべく、特に前記の酸触媒架橋法と塩基触媒架橋法を組み合わせることを 可能ならしめる、架橋ポリサツカリドゲルの新規な製造方法を見いだしたのであ る。この新規なプロセスによるとさらに、架橋に必要な活性化剤が低含量でも架 橋反応を実施することが可能になる。この意味するところは、ゲルから放出され る可能性のある残留試薬やその分解産物は掻く少量だけであるということである 。このようなゲルからの漏出は、ゲルを長期に亙って使用したり、あるいは分解 を調節しながら使用していると起こることがあり、このゲルを実際に使用する際 の個々の環境条件に応じて考慮すべき要素である。

製造過程の原理は以下の通りである。ｆｉ初に、カルボキシル基を含むポリサツ カリドを、二または多官能性エポキシドと反応させる。この反応は、アルカリ性 、酸性、または中性媒質中で行うことができ、いわゆる、ポリサツカリドのエポ キシ活性化である。この段階は、ゲル形成が起こらないでポリサツカリドがこの 段階では可溶のままであるような条件を選んで実施する０次には、過剰なエポキ シド、すなわちポリサツカリドに結合しなかった試薬の除去が行われる。その後 、このポリサツカリドを所望のｐＢで乾燥する。この乾燥処理の過程で、前段階 においてエポキシで活性化されたポリサツカリド分子は移動し、互いに近接して 架橋されることになろう、架橋段階を構成するのはまさにこの乾燥操作であり、 ここに、従来の溶液中における架橋とは根本的な差異がある。

さらに、この方法は、架橋剤とヒアルロン酸とを混合した後乾燥させて乾燥フィ ルムを形成するという、前記の特許出ｍ　ＤＥ３４３４０８２に記載の方法とも 基本的に異なる。ちなみに、後者の方法では、本発明に基づく方法の特徴である 、その後の分解の調節を行うことはできない。

本発明の方法に使用可能なカルボキシ、ル含有ポリサツカリドの例として、例え ばヒアルロン酸、ペクチン、キサンタン、アルギン酸等の天然に存在するカルボ キシル含有ボリサッカリド、および例えばカルボキシメチルセルロース、カルボ キシメチルデキストランもしくはカルボキシメチル石粉のような中性ポリサツカ リドのアニオン誘導体が挙げられる。この方法は、ヒアルロン酸の水膨潤膜（フ ィルム）の製造に特に有効である。

使用するエポキシ型の活性化剤は、例えば、低級脂肪族エポキシド類またはそれ らに対応するエビハロヒドリン類のような二または多官能性エポキシドである。

当該分野の技術者にはよく知られたそのような試薬には、例えば、１゜４−ブタ ンジオールジグリシジルエーテル、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテ ル、エポキシ置換ペンタエリスリトール（例えば、５ＨＥＬＬ　１６２）、およ びそれらのエビハロヒドリン類が挙げられる。

最初のエポキシ活性化を生じさせる条件は、広範に変えることができ、最終産物 での望ましい特質に従って選択する０重要な点は、この最初の段階ではゲル化を さけることである。これは、特に、ポリサツカリドの濃度が高過ぎてはならない ということである。さらに言えば、多くの系において、濃度が約１５１（ｗ／ｗ ）を越えてはならないということであって、０．１〜１０％の範囲に入る濃度が 好ましい。

上記の如く、エステル結合は酸性の反応条件下で得られる。最初の段階で、この タイプの分解可能な結合の導入が望ましい場合、ｐＨを２〜６、好ましくは３〜 ５の範囲内に選定する。一方、活性化がｐ）１＞８、好ましくはｐＨ（１０〜１ ３の範囲内で行われるなら、安定なエーテル結合が得られる。中性ｐｌ’１（ｐ Ｈ６〜８）では、上記の両タイプの結合が混ざった混合物が得られるであろう。

反応混合物中の活性化剤の量も、（ポリサツカリドの量を基準に、重量で）約１ ないし７５％に互って広範に変えることができる。しかし、低濃度、すなわち、 最終産物中の置換基含量が低くなる約１〜３０％が好ましい。

最終産物における置換基の量は、合成で用いた比から期待されるよりも遥かに少 ないことに留意すべきである。

最も単純で温和な製造の手段は反応中室温条件を採用することであるが、各場合 の個々の出発物質と最終産物の所望の特質とに応じて高温も選択し得るのは言う までもない。

活性化時間は、例えば、１５分ないし２４時間に亙る広範囲内で変えることがで きる。しかし、−ｍに長めの時間でより温和な処理の方が、再現性のある産物が 得られる可能性が高いので、反応は室温で行い、そして、１時間を上回る時間で 進行させるほうが好ましい。

最初のエポキシ活性化段階の後、未結合エポキシドを反応混合物から除去する。

こうすることによって、最終産物に未反応エポキシ活性化試薬が残存しないこと が確実になる。そして、このことは、医療面の応用を意図した場合、特に重要で ある。

最終段階である架橋反応は、適当なｐ）Ｉに調節後（上記の如く、結合タイプに 応じて異なる）、溶液を乾燥して所望の形の産物を得る目的で行う、従って、産 物は、使用する容器もしくは鋳型の形状に合った所望の平らな膜もしくは他の任 意の形状とすることができる。溶液は、室温または若干の高温で乾燥すればよく 、ヒアルロン酸の場合、７０℃より低い温度が′ｉ！４温といえよう、その他の 乾燥法も使用でき、それによって産物に特定の性質を付与することが可能である 。例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により、多孔性または粉末状物質が得られる 。

本発明に基づく産物の一例として、最初の活性化がアルカリ性媒質中で二または 多官能性エポキシドを用いて行われ、そして、！＆終の架橋が未結合試薬の除去 後に酸性媒質中で行われた場合に得られる物質が挙げられる。また、活性化を酸 性媒質中で行い、最終の架橋をアルカリ性媒質中で行うことができる。その結果 として得られる産物は本発明に基づく産物の別の一例といえる０両方の場合にお いて、最終産物にはエステル結合およびエーテル結合の双方が含まれており、し たがって調節可能な分解性産物の得られることが十分に理解されよう。

製造工程でアルカリ性触媒のみを使用すると、分解されない安定な産物が得られ る１両段階で酸触媒を用いれば、分解性産物は得られる。しがしその際、架橋剤 の含量を変えることは勿論可能であるが、そのような分解を調節することはでき ない。

過剰な架橋剤の除去は、例えば、試薬の残部が溶解可能ような膜の容器内に封入 し、それ膜を蒸留水で洗浄することもできる。

所望ｐＨへの調節を行うには、第２二架橋反応段階で揮発性成分を選んで用いる ことが好ましい、アンモニアを選択することは、架橋反応に適したアルカリ性の 環境を作る上で優れている。一方、酢酸の使用は、媒質を酸性にする上で優れた 逗択例といえる。ポリサツカリドを蒸留水に対して透析した場合、そのような水 に溶解した二酸化炭素含有量によって決まる酸性度は弱いので、充分に強い酸性 の媒質が得られる。

その上で溶液を乾燥させるのに用いる基剤は、適切な親木性／親油性を有する物 質でなければならない、諷著な親水性を有する物質、例えば、ガラスを用いれば 、乾燥の際に得られる膜はその上に固着する。しかし、濡らせば、膜を表面から 詞がすことができる。テフロンＴｅｆ　Ｉｏｎ＠のような高い親油性の物質を使 用すれば、濡れ性の程度が低いために、溶液は乾燥工程中に小滴となる。我々は 特に適した基材はポリスチレン製基材に類似の特性を有する物質であることを見 い出した。さらに、不揮発性成分は不透明度と膜の割れ（クラブキング）傾向の 原因となるので、これらを乾燥前の溶液から分離することが重要である。

本発明に基づく分解性物質では、置換基の含有量を重量で０．１％（置換基／ポ リサツカリド）未満がら約１０％まで変えることができる。この低い方の値は、 使用した測定注薬がブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）であって 、ポリサツカリドがヒアルロン酸であるとき、モル％（置換基のモル数／ポリサ ツカリド中の反復単位であるジサッヵリドのモル数）で上記の値を表すと、０． ００２〜０．１４となる。

本発明の産物中の残存水分量（乾燥工程後の水分量）は、約１０％未満である。

この方法で製造した乾燥膜には、優れた機械的特性がある。乾燥状態での引張り 強さは、５００ＯＮ／ＣＪ！’を上回る。湿潤状ｎ（生理食塩水中）では、ゲル は様々な引張り強さの値を示すが、４０ＯＮ／ｃｚ’を上回ることが好ましいと いえよう。

架橋した重合物質の液体吸収力は、架橋剤が架橋形成のために有効利用された効 率を測る目安である０本発明に基づいて製造された物質では、この能力は低く、 通常の場合で１．５〜５倍（生理食塩水中）、または固体を基準にして２０〜７ ０％である。置換基の含有量が０．１パーセントの数倍程度に低いときでもすで に、例えばヒアルロン酸の膜では、低い液体吸収力を示す、この値は、従来法に よって溶液中で産生された架橋ポリサツカリドゲルと比較するべきである。

すなわち、従来のゲルには、架橋剤の量が１０％を越える場合でさえ、ずっと大 量の液体が吸収される。

本発明の概念の範囲内で、ポリサツカリドの活性化および過剰試薬の除去の後、 溶液を乾燥にがける前さらに１種類以上のポリサツカリドを添加することができ る。特に、最終架橋工程が酸性媒質中で行われるなら、最後に添加した成分（１ 種またはそれ以上）はエステル結合を介して結合し、従って、完全な分子として 放出され得る。また、勿論、ポリサツカリド以外の成分も、このようにして重合 物質に結合できる。これらの例として、物質の緩徐な放出（徐放性）が望ましい 様々なタイプの治療薬が挙げられる。従って、成分の導入は、乾燥工程中に成分 を存在てせるが、または活性化に際してポリサツカリド分子に成分を結合させる ことによって、極めて容易に達成し得る。

如何なる意味でも本発明を限定することなく本発明を例示するために、多数の実 施例を以下に記載する。

ゲルの分解時間は、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ｐｌ（７，３）中のインキ ュベーションによって測定した。あらゆるゲルが溶解したことを調べるにはと過 による必要があった。

乾燥ゲル中の水分含量は、乾燥ジメチルスルフオオキシドを用いた抽出後、ＣＬ Ｃによって測定した。

液体の吸収は、乾燥済み産物す０．９％生理食塩水中に２０分間膨潤させてから 測定した。

置換基の含有量は、Ｄでラベルした酸溶液中での酸加水分解後の’　ＢＮＭＲに よって測定した。

引張り強さは、幅０．５〜ｌｃｚの膜に対して、張力ゲージを用い、ｌｃｚ／ｗ ｉｎの引張り速度で測定した。湿潤条件での引張り強さは、０．９％生理食塩水 中で膨潤したスラブを用いて測定した。

ご実施例コ １　、２００３１１１のヒアルロン酸ナトリウム（Ｍ、＝３ｘｌＯ’）を、プラ スチック管中で６ａ１の０．５％ＮａＯＨと混合した。この混合液を、透明な均 質溶液が得られるまでガラス棒で撹拌した。

続いて、２．１の１．４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）を 添加して、徹底的に混合した。そして、溶液を一晩Ｒ豐した。

この溶液を透析チューブ（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ、再生セルロース、分離 限界重量平均分子量（Ｍ、）１２，０００〜１４，０００＞に入れ、循環蒸留水 に対して２４時間透析した。透析後、この溶液のｐＨは弱酸性の約５．５を示し た。

この溶液を、直径５ｃ＋＋のポリスチレン製シャーレに注いだ０通気調節装置の ない部屋で室温にて２日間乾燥し続けた、その結果、透明で平らな、水に不溶の 膜が得られた。

その重さは１５０１ｇ、厚さは５０μｌであった。

この膜の含水量は乾燥状態で９．４％を示し、分解時間は２．５日であった。液 体の吸収力は１４．６ｉ１／ｙであった。置換基の含有量は０．１５％（架橋剤 ／ポリサツカリド、重量パーセント）であった。

２．８ＤＤＥを５．１として、実施例１の実験を繰り返した。

このゲル膜の分解時間は５日、置換基含有量は０．３４％、そして、液体吸収力 は４．１ｗｌ／ｇであった。湿潤状態での引張り強さは４５７Ｎ／ｃｚ２であっ た。

３．８ＤＤＥを１０μｒとして、実施例１の実験を繰り返した。

このゲル膜の分解時間は９日、置換基含有量は０．７６％、そして、液体吸収力 は４．１ｗ１／ｇであった。

４、ＢＤＤＥを２０ｕ１として、実施例１の実験を繰り返した。

このゲル膜の分解時間は１６日であった。乾燥膜の含水量は８．７％、置換基含 有量は１．６６％、そして液体吸収力は２．９ｍｌ／ｇであった。引張り強さは ５０６Ｎ／　ｃ１２であった（湿潤状聾）・ ５．８ＤＤＥを４０１４１として、実施例１の実験金繰り返した。

分解時間は２４日、液体吸収力は３．Ｏｘ１７ｇ、置換基含有量は２．６１％で あった。

６、ＢＤＤＥを８０ｐｌとして、実施例１の実験を繰り返した。

この膜はＭ衝液中で６力月後も溶解してぃなかった。Ｒ換基含有量は６．０６％ 、そして液体吸収力は３．１ｍｌ／ｇであった。引張り強さは、４２８Ｎ／ｃｍ ”であった（湿潤状態）。

７．１％ＮａＯＨを０．５％ｔＪａＯＨに代えて、実施例４の実験を繰り返した 。

分解は１２日、置換基含有量は１．２％、そして液体吸収力は２．７ｘｌ／ＩＩ であった。

８．１ニーフルｏ＞Ｐｉを、６ａｌｌノ０．５Ｘ　ＮａＯ，Ｈ中テハなく６Ｒ１ ノＨ２゜中に溶解する工程だけを代えて、実施例５の実験を繰り返した。

分解時間は２０日、置換基含有量は１．４２％、そして液体吸収力は１．２ｘｌ ／ｇであった。

９、透析した後の溶液を凍結乾燥にかけて、実施例５の実験を繰り返した。不溶 性で多孔質の海綿状物質が得られた。

分解時間は２３日であった。

１０、平均分子量が２１５，０００のヒアルロン酸を用いて、実施例５の実験を 繰り返した。

膜の分解時間は２１日、置換基含有量は２．０％、そして液体吸収力は１．５ｚ Ｎ／ｙであった。

１１、平均分子量が４０，０００のヒアルロン酸を用いて、実施例５の実験を繰 り返した。

膜の分解時間は１２日、乾燥膜の水分含量は９．５％、置換基含有量は３．０％ 、そして液体吸収力は１．０ｘｌ／ｇであった。

１２、　Ｍ、１．８ｘ　１０’のヒアルロン酸ナトリウム１．５ｇを７５ｚｆの ０．５％ＮａＯＨに溶解した。続いて、１５０．ＮのＢＤＤＥを添加して徹底的 に混合した。

溶液を５０℃にて３０分間加熱した後、１．６ｉ１の濃酢酸を添加して、塩基触 媒型の活性化反応を停止させた。この溶液を丸１日蒸留水に対して透析し、その 後、これを直径１４ｃ＋＋のシャーレ上で乾燥させた。このようにして形成した 膜の置換基含有量は、０．５７％であった。

分解時間は２〜３日、液体吸収力は１０ｘ１／ｙであった。

１３、この場合は架橋剤として２０．１のエポキシ置換型ペンタエリスリトール （ＳＨＥＬＬ　１６２）を使用して、実施例１の実験を繰り返した。

乾燥膜の含水量は８．４％であった。

分解時間は４２日、液体吸収力は１．６ｍｌ／ＩＦであった。

１４、この場合は架橋剤として１０−のエピクロロヒドリンを使用して、実施例 １の実験を繰り返した。

分解時間は１３日、液体吸収力は２．５ａｌ／ｇであった。

１５、２００Ｂのカルボキシメチルセルロース（ＦＬＵＫＡ　ＣＭＣナトリウム 塩）を３１１の０．５％ＮａＯＨに溶解し、かつ４０．１のＢＲＩＤＥを添加し た１反応、透析、および膜形成は、実施例１と同様に行った。

乾燥産物の含水量は６．３％であった。

分解時間は４３日、液体吸収力は１．６ｗ１／ｇであった。

１６、２００ｉ＋ｉ’のカルボキシメチルデキスロラン（Ｍ、−２Ｘ１０’。

Ｄ、Ｓ、０．２４＞を３ｚ１の０．５％ＮａＯＨ中に溶解した１反応、透析、お よび膜形成は実施例１と同様に行った。

分解時間は３０日、液体吸収力は１２．７ｚｆ／ｙであった。

１７、２００ｚｙのキサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎ　（＋ｕｍ）を６ｘｌの０ ．５％ＮａＯＨ中に溶解し、５．１のＢＤＤＥを添加した０反応、膜形成、およ び透析は実施例１と同様に行った。

分解時間は２４日、液体吸収力は９．５ｚｆｆｉ／ｙであった。

１８、２００ｚｆＩのヒアルロン酸ナトリウムを５ｚｌの０．５％ＮａＯＨ中に 溶解し、１０ｈ１のＢＤＤＥを添加した０反応を室温で１時間かけて進行させた 後、０．２ｚｌの濃酢酸を添加した。そして、この溶液を一晩透析し、乾燥して 膜を形成させた。

分解時間は２０〜２４時闇、置換基含有量は０．１％未満であった。

１９、ヒアルロン酸膜を前の実施例と同様の方法で調製したが、その際アルカリ 性ヒアルロン酸溶液に２Ｈのビタミン＾酸を添加した。酢酸を添加すると、アル カリ可溶性のビタミンが微細結晶として析出するが、最終的にこれらの結晶は乾 燥工程中に、生成しつつある膜の中に均一に分散する。

膜からのビタミンの放出を測定した０重さ６２の膜片（ビタミン＾酸含有量、　 ０．０６ｔｙ）を１０Ｒ１の緩衝液中で処理し、１滴の湿潤剤（Ｐｏｌｙｓｏｒ ｂ　８０）を添加した。このビタミンの吸収最大（３５１ｎａ＋）において吸光 度を測定したところ、２４時間の間このビタミンの９０％の連続的放出が認めら れた。

日　０　２０　４時　２０　間　２８．１１４６吸光ｆｏ、０７　０．０８　０ ．２２　０．７７　０．８２　０．８５　０．７９（３５１ｎｍ） ビタミン＾酸のモル吸光係数が４５．ＯＯＯｍｏｌｅ／　ｃｚ−１であるため、 ０ｏ８２の吸光度値は、溶液１Ｍ１当たり０．００５４ｚｙのビタミン＾酸に相 当する。

２０、２００ｍｇのヒアルロン酸（Ｍ、＝　３ｘ　１０’）を６ｍｌの水に溶解 した。最初に２５９１の濃酢酸を、続いて２５１１１のＢＤＤＥを添加し、反応 を一晩進行させた。透析および膜生成は、実施例１と同様に行った。

分解時間は７日、置換基含有量は０．６０％、そして液体吸収力は２．４ｚｌ／ ｇであった。

２１、酢酸およびＢＤＤＥをそれぞれ５０ハに変えて、実施例２０の実験を繰り 返した。

分解時間は７日、置換基含有量は１．６％、そして液体吸収力は２．３ｘｌ／ｇ であった。

２２、酢酸およびＢＤＤＥをそれぞれ１００１１１に変えて、実施例２０の実験 を繰り返した。

分解時間は７日、置換基含有量は３．１％、そして液体吸収力は３．２ｘｌ／ｌ ｉであった。

２３、酢酸およびＢＤＤＥをそれぞれ２００．Ｉｔに変えて、実施例２０の実験 を繰り返した。

分解時間は７日、置換基含有量は７．５ｚ、そして液体吸収力は３．（ｈｌ／ｇ であった。

２４、乾燥工程前の透析済み溶液に１００．１のアンモニア（水中２５％）を添 加して、実施例４の実験を繰り返した。

緩衝液中に６力月間置いても、この膜は溶解しなかった。

置換基含有量は２．７％、そして液体吸収力は２．３ｘｌ／ｙであっ２５、乾燥 工程前の透析済み溶液にｔｏｏｕｒのアンモニア（水中２５％）を添加して、実 施例２０の実験を繰り返した。

この産物の分解時間は１２日、そして液体吸収力は１，８ｄ／ｇであった。

国際調査報告

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．カルボキシル基を含有するポリサッカリドを第一段階で二または多官能性試 薬を用いて活性化し、その後過剰の試薬を除去し、そして活性化されたポリサッ カリドを第二段階で乾燥して不溶性架橋物質を形成することを特徴とする、カル ボキシル基含有架橋ポリサッカリド物質の製造方法。
2. ２．活性化用試薬を二または多官能性エポキシドとすることを特徴とする、請求 項１記載の方法。
3. ３．活性化はアルカリ性媒質中で行い、および乾燥は酸性条件で行うことを特徴 とする、請求項２記載の方法。
4. ４．過剰の活性化用試薬の除去は半透膜を用いて行うことを特徴とする、請求項 １記載の方法。
5. ５．カルボキシル基を含むポリサッカリドがヒアルロン酸であることを特徴とす る、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
6. ６．カルボキシル基を含有するポリサッカリドを第一段階で二または多官能性活 性化用試薬を用いて活性化し、その後過剰の試薬を除去し、そして活性化された ポリサッカリドを第二段階で乾燥して不溶性架橋物質を形成させることを特徴と する、カルボキシル基含有架橋ポリサッカリドから成る物質。
7. ７．活性化用試薬の殆どがエーテルおよびエステル結合の両者を介してポリサッ カリドに結合していることを特徴とする、請求項６記載の物質。
8. ８．ポリサッカリドがヒアルロン酸であることを特徴とする、請求項７記載の物 質。