JP2014516058A - 肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物 - Google Patents

肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2014516058A
JP2014516058A JP2014513878A JP2014513878A JP2014516058A JP 2014516058 A JP2014516058 A JP 2014516058A JP 2014513878 A JP2014513878 A JP 2014513878A JP 2014513878 A JP2014513878 A JP 2014513878A JP 2014516058 A JP2014516058 A JP 2014516058A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
liver cancer
recurrence
present
metastasis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014513878A
Other languages
English (en)
Inventor
張世忠
頼冠郎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medigen Biotechnology Corp
Original Assignee
Medigen Biotechnology Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medigen Biotechnology Corp filed Critical Medigen Biotechnology Corp
Publication of JP2014516058A publication Critical patent/JP2014516058A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C07H11/04—Phosphates; Phosphites; Polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、肝癌の再発、悪化および転移の抑制に用いる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、少なくとも一般式（I）で表される化合物、および医薬的に許容可能なキャリアを含む。

Description

本発明は医薬組成物に関し、特に肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物に関する。本発明は、さらに薬物の製造方法に関し、特に肝癌の再発、悪化または転移を抑制に用いる薬物の製造方法に関する。
国際がんジャーナル（International Journal of Cancer）からの情報によると肝癌（Liver Cancer）の発症頻度は、全世界で悪性腫瘍の中で５番目に高く、肝癌の多くは、肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma、HCC）であり肝癌患者全体の約７０〜８５％以上を占めている。近年、主な肝癌治療法としては、手術切除（Resection）、局所焼灼療法（Local Ablation）および肝臓移植によって肝癌の治療が行われるが、１５〜２０％の患者しか適応できない。肝癌の早期発見および早期治療によって生存率は高くなるが、切除手術を受けた患者に対しても治療後に肝癌が再発してしまうことが多い。
外科年報（Annual of Surgery）では、手術後の１２ヶ月以内に６０％の肝癌患者に肝癌再発が認められ、手術中に敏感な検出技術により肝癌の微小転移（micro-metastasis）を検出可能であり、肝癌の微小転移を発見された患者に対しても、手術後の１年以内の再発率が３０〜４０％であることが報告されていた。また、手術後に残された肝病変によって更に再び肝癌になる可能性がある。肝癌の再発で患者の全体生存期間を大幅に減縮させることから、肝癌患者に対して手術治療後の再発予防または再発遅延が望まれている。
従来、多くの試験では、手術後の肝癌の再発率を低減させる方法、例えば、トランス動脈化学塞栓療法（trans-arterial chemotherapy）、レチノイド（retinoids）、アジュバントインターフェロン（adjuvant interferon）、養子免疫療法（adoptive immunotherapy）および動脈内放射性リピオドール（intra-arterial radioactive lipiodol）などの有効方法を求めていた。上述の方法は、肝癌の再発リスクの低下または患者の生存率向上の潜在的能力を示しているものの、いずれの方法も臨床試験によって認証されておらず、肝癌の術後補助療法の標準的治療として行われていない状態である。そのため、新薬物または新治療法が強く求められている。
肝癌形成過程を分析すると、肝癌は、高度血管新生を示し、かつその進行が血管新生因子（angiogenic factors）に関連することが見られる。血管新生研究分野の一流の科学者であるJudah Folkmanを含む研究員は、理論および実験において血管新生抑制剤が他の療法との併用によって癌治療に更なる効果を発揮することを指摘した（ChristoｐHer Rice, L Eric Huang. From antiangiogenesis to hypoxia: current research and future directions. Cancer Management and Research. 2011:3 9-16）。また、細胞外マトリックス（extracellular matrix、ECM）の成分とするヘパラン硫酸（heparan sulfate、HS）の分解は、腫瘍の浸潤・転移の要因であることが証明された。この分解工程に関与する主要な酵素として、ヘパラナーゼ（heparanase）がある。
ヘパラナーゼは、内因性グルクロニダーゼの一種で、細胞外マトリックス中のヘパラン硫酸側鎖を分解することが可能であり、かつ、ヘパラン硫酸プロテオグリカンを分解可能な唯一の内因性グルクロニダーゼであり、特定の部位にヘパラン硫酸を分解させて腫瘍の浸潤・転移の促進を図る。ヘパラナーゼは、細胞外マトリックスの分解、血管新生増殖因子の放出および血管リモデリングなどのプロセスに関与することにより、腫瘍転移および血管新生に重要な影響を与える。また、ヘパラン硫酸は、ヘパラナーゼによって分解された後、生物活性を示す血管新生増殖因子を細胞外マトリックス中に放出し、これらの血管新生増殖因子が血管新生を促進することでさらに癌細胞の増殖、転移および癌の悪化を促進することになる。そのため、ヘパラナーゼの活性を阻害することにより、腫瘍成長と転移の抑制に効果を与える可能性があり、ヘパラナーゼが過剰に働くかどうかは、悪性腫瘍の予防または治療に対して重要な課題となる。
過去の研究において、ヘパラナーゼは、いろんな種類の腫瘍中で過剰に働き、かつ発症や進行過程に相関していることが発見された。これによって、多くの研究報告では、この酵素の抑制を癌治療の戦略としており、例えば、小分子薬、化学的修飾された天然物、および中和抗体（neutralizing antibodies）の開発などがこれに該当する。
米国第6，143，730号特許には、硫酸化オリゴ糖の調製およびその適用が開示されており、該硫酸化オリゴ糖の一般式（I）は、R1 -（Rx）n-R2の構造であり、ここで、R1、R2および各Rxは単糖単位であり、その全てが同じまたは異なることができ、隣接する単糖単位は、１→２、１→３、１→４および/またはｌ→６グルコシド結合で連結され、かつｎは、１〜６の整数であり、該オリゴ糖は、抗血管新生、抗転移および／または抗炎症薬として機能している。上述した抗血管新生効果は、インビトロ実験および臨床試験のデータによって既に検証された。一方、抗転移効果に関しては、動物実験のデータのみを得たが、ヒト臨床試験データによって検証されていない。
以上のことにより、現在、肝癌の再発リスクの低下または肝癌患者生存率の向上に用いる方法は発見されたが、十分なヒト臨床データによって検証されていないため、安全性および有効性を有する新医薬組成物および治療法が期待されている。
本発明の一実施形態に係る肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物は、治療有効量を有する少なくとも一般式（I）で表される化合物、および医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアを含む。

ここで、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは、０〜３の整数で、かつ、３ｎ＋６または ３ｎ＋７個のＲはＳＯ３Ｈを表し、残りのＲはＨを表す。
上記の形態によれば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のＲは、主成分である。
上記の形態によれば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは２または３で、かつ、ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のＲは、主成分である。
上記の形態によれば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは３で、かつ、ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のＲの相対含有量は、最も高い。
上記の形態によれば、前記治療有効量は、８０〜３１５ｍｇ／日である。
上記の形態によれば、前記治療有効量は、１６０ｍｇ／日であることが好ましい。
本発明による医薬組成物中に、有効成分とする一般式（Ｉ）で表される化合物は、ナトリウム塩の形で使用され、医薬的に許容可能な塩、例えば、カルシウム塩またはアミン塩の形で使用されてもよい。したがって、本発明による医薬組成物の有効成分は、一般式（Ｉ）で表される化合物を含むナトリウム塩または他の医薬的に許容可能な塩である。
上述した医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアは、溶媒、分散媒、充填剤、固体担体、水溶液、抗菌剤、抗真菌剤および遅延吸収剤またはこれらの類縁物質を含む。活性成分に併用しない従来の媒体または試剤以外に、本発明の医薬組成物中に、併用可能な媒体または試剤が使用される。
上述した本発明による医薬組成物は、少なくとも１種類の治療法との併用で肝癌の再発、悪化または転移を抑制することが可能である。上述した治療法は、塞栓療法、標的薬物療法、化学療法、放射線療法または肝臓切除手術を含む。
上記の形態によれば、本発明の医薬組成物は、肝癌患者に対する術後の再発率を低減させ、または、肝癌患者に対する術後の再発までの時間を延ばす。
本発明の他の実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）で表される組成物により、肝癌の再発、悪化または転移を抑制する薬物の調製方法を提供し、その方法は、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物を、医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアと組み合わせることを含む。
上記の形態によれば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは０〜３の整数で、かつ３ｎ＋６または３ｎ＋７個のＲはＳＯ３Ｈを表し、残りのＲはＨを表す。
上記の形態によれは、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、前記ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のＲは、主成分である。
上記の形態によれば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは２または３で、かつ、ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のＲは、主成分である。
上記の形態によれば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは３で、かつ、ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のＲの相対含有量は、最も高い。
上記の形態によれば、前記医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアは、水または水を溶媒とする溶液である。
上記の形態によれば、前記医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアは、生理的食塩水またグルコースの水溶液である。
本発明の属する当業者に本発明をもっと明らかに理解させるため、以下、図面を参照しながら、本発明の好ましい実施形態を詳細に説明する。
図１は、本発明の医薬組成物の有効成分についてLC／ESI−FTMSで分析して得られたトータルイオンクロマトグラム（Total ion chromatogram，TIC）を示す図である。 図２は、試験終了時に、対照群、本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が１６０ｍｇ/日の試験群、および本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が２５０ｍｇ/日の試験群の被験者母集団において、肝癌が再発しなかった人数および途中ドロップアウトした患者数の割合を示す図である。 図３は、試験の進行に伴って（０〜４８週）、対照群、および本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が１６０mg/日の試験群に対して、総人数に対して肝癌が再発しなかった人数の割合の変化を示す図である。
本発明による肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物は、下記の実施例の説明により本発明の属する当業者にはその創作精神が明らかにし、さらにこの医薬組成物を完成できる。しかしながら、本発明の実施は、下記の実施例によってその実施形態が制限されることない。以下、本発明による医薬組成物の調製、妥当性確認およびその用途の実施形態についてそれぞれ説明する。
＜本発明の医薬組成物の調製＞
本発明の医薬組成物の有効成分の原料としては、酵母菌Pichia holstiiから得られる。該医薬組成物の有効成分は、主に、酵母菌の培養と発酵、生成物の加水分解、精製およびスルホン化などのステップによって調製される。具体的には、NRRL Y-2448という菌株名の酵母菌Pichia holstiiを、酸素があって窒素源が限られる培地で培養し、右旋性ブドウ糖（D-glucose）を炭素源として必要以上のオルトリン酸塩（ortho-ｐhosｐhate）を供給することにより、多種類の多糖構造を含み、かつ、本発明の医薬組成物の有効成分の半合成（Semi-synthesis）の基本原料とする細胞外リン酸化マンナン（ｐhosｐhomannan，PS）が製造される。リン酸化マンナンは、分子構造が高度分岐で、かつ高分子量（約5 x 106 〜39 x 106 Dalton）のリン酸化マンナンコア（ｐhosｐhomannan core，PC）からなる。Ｐholstii的の培養、発酵方法およびリン酸化マンナンの分離は、Jeanes, A.; Pittsley, J. E.; Watson, P. R.; Dimler, R. J. Arch. Biochem. Bioｐhys. 1961, 92, 343-350及Bretthauer, R. K.; Kaczorowski, G. J.; Weise, M. J. Biochemistry 1973, 12, 1251-1256に開示されている情報を基に実現された。通常、生産率としては、４００Lの発酵規模で２０ｋｇのリン酸化マンナンの粗製物が得られる。
好適な実施例において、リン酸化マンナンの加水分解反応を100℃で６〜１０時間行い、リン酸化マンナンの濃度を４０〜５０ｇ／Lに制御した。加水分解の環境としてｐH値を２．２〜２．５にし、１MのHCL溶液を触媒としてKCLの存在下で加水分解を行った。加水分解反応が開始してからの最初の１時間以内に、リン酸化マンナンを溶液と徐々混合するときに、ｐH値は３までやや高くなるので、ｐH値を２．２〜２．５に調整するように１ＭのHCL溶液を再び加える必要がある。毎回の加水分解反応によってリン酸化マンナン２．５ｋｇ（湿重量）を処理し、加水分解後の産物は、低分子量のオリゴ糖リン酸塩フラクション（oligosaccharide ｐhosｐhate fraction、OPF）を含み、加水分解産物を１ＭのNaOH溶液で中和反応させ、ｐH値を９〜９．５に調整した。
更なる好適な実施例において、加水分解に用いる溶液は、６００ｇのKCLを６０Lの水中に溶解するように調製され、ｐH値を２．４に調整するように１ＭのHCL溶液を加え、かつ、この溶液を７５Lのステンレス反応容器中に置いた。発酵して得られたリン酸化マンナンの粗製物（湿重量２．４９kｇ）を、反応容器の添加口により溶液中に段階的に加え、かつ混合後の溶液を100℃まで加熱し、急激に撹拌する状態で７時間維持した。反応環境のｐH値を１時間ごとに１回検出し、かつ反応開始後の１時間に１MのHCLを加えてｐH値を２．３に調整した。加水分解反応を停止した後、加水分解産物を室温まで冷却させて１MのNaOHを加え、これによってｐH値を９．５に調整した。
加水分解反応後の精製プロセスでは、分子直径が１０，０００Daltonのフィルタ（nominal molecular weight cut off membrane、NMWCO membrane）によって限外濾過（ultrafiltration）を行い、加水分解産物中のオリゴ糖リン酸塩フラクション、非リン酸化オリゴ糖および塩類を該フィルタに通過させ、分子量の高いリン酸化マンナンコアをフィルタに留置されることにより、流速の増大オリゴ糖リン酸塩フラクションおよび非リン酸化オリゴ糖を、リン酸化マンナンコアから分離させた。上述した分離プロセスは、ダイアフィルトレーション（diafiltration）モードにおいて十字流（tangential）またはクロスフロー（cross flow）濾過系によって完成された。このようなシステムでは、有効フィルタ面積および流速の増加によって加工量を容易に増加することができる。ここで、フィルタの分子直径は、３，０００〜１００，０００ Daltonであることが好ましく、より好ましくは、１０，０００ Daltonである。
好適な実施例では、加水分解産物を７０Ｌに希釈して１５０Ｌのステンレス鋼溝内に置いた後、連続した２組のSartorius Hydrosart１０Ｋ （NMWCO 10，000）フィルタカートリッジ（各フィルタカートリッジのフィルタ面積が０．６ ｍ２）からなる限外濾過系を使用し、純水を用いて体積を8倍にしたダイアフィルトレーションにより処理した。上述したダイアフィルトレーションのパラメータとしては、吸気圧力（inlet pressure）を２００ｋＰａに、排気圧力（outlet pressure）を１５０ｋＰａに、ダイアフィルトレーションプロセスにおいてフィルタを通過できずに残った残留物（retentate）のクロスフロー流速（cross flow rate）を１５．６ Ｌ／ｍｉｎに、浸透物（permeate）の流速を６６〜８７ Ｌ／ｈ／ｍ２（１６〜２２℃）にするように設定された。ダイアフィルトレーション後の浸透物（６３０ Ｌ、導電率１．１ ｍＳ／ｃｍ）を６回に分けてから、後続するイオン交換クロマトグラフィー（ion-exchange chromatograｐHy）を行った。
続いて、上述した濾過物に対し、イオン交換クロマトグラフィー法で二次精製を行った。好適な実施例において、イオン交換クロマトグラフィー法では、まず、３０ＬのＤＥＡＥ−ＳｐＨｅｒｉｌｏｓｅカラムが０．０１ＭのＮＨ４ＨＣＯ３溶液に１．５ Ｌ /ｍｉｎの流速で平衡状態になり、次いで、上述した濾過物（毎回約100Ｌ、合計六回）をカラムの上端から加え、０．０１ＭのＮＨ４ＨＣＯ３溶液で溶出して流出物（effluent）の導電率が０．２ ｍＳ /ｃｍのベースライン以内になったときに、中性フラクション（neutral fraction）を溶出した。それから、0.25 ＭのＮＨ４ＨＣＯ３溶液でオリゴ糖リン酸塩フラクションを溶出し、流出物を１Ｌ収集して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。上述した六回の溶出に得られた適切なフラクションを結合して逆浸透法で２０Ｌに濃縮すると同時に塩類を除去した。濾過物の導電率が０．２ ｍＳ /ｃｍ以下になるまでダイアフィルトレーションモードにおいて逆浸透を継続し、最終的に溶液を６ Ｌに濃縮した。得られた産物を凍結乾燥（lyoｐhilization）した後、その中のオリゴ糖リン酸塩フラクションが、白色で吸湿性を有する粉末で表わされ、約566 ｇであった。ＨＰＬＣ分析によって産物は、純度が約９３％であるため、更なる精製をすることなく、本発明の医薬組成物の調製に十分に用いられる。
上述した逆浸透プロセスは、大量の加水分解産物（毎回加水分解約 ５０〜６０Ｌ）を、後続する凍結乾燥法で処理可能な程度まで速やかに減少させることを可能にすると共に、その後の歩留まりを向上させる重要なプロセスとなっている。また、逆浸透プロセスは、さらにフラクションにおける大量の無機塩類を除去することにより、わずかな無機塩類のみを含有する高純度の最終産物を得ることができた。
最後、上述した酵母菌Pichia holstii NRRL Y-2448を培養、発酵、加水分解および精製した後で得られたリン酸マンナン産物をスルホン化（sulfonation）することにより、本発明の医薬組成物の有効成分を得た。まず、上述の精製で得られたリン酸マンナン産物４７８ｇを、ジメチルホルムアミド（Dimethylformamide，DMF ）と混合し、さらに三酸化硫黄―ピリジン複合物（sulfur trioxide pyridine-complex）３．７８ｋｇを加え、 ２５℃で３日間撹拌混合した後、産物が厚いオイル状物（thick oil）として分離された。ジメチルホルムアミドを抽出し、さらにアルコール 1 Ｌで残留物３回にわたって洗浄した後に約３Ｌの水中に溶解した。次いで、この溶液中に１ＭのＮａＯＨ溶液５ Ｌを加えることでｐH値を９．５に調整し、ジクロロメタン（Dichloromethane）３ Ｌで３回にわたって抽出することで放出されたピリジンを除去した。水相（aqueous ｐHase）部分は、水で希釈されて炭素濾過（charcoal filter，Cuno R53S）によって脱色された。水で溶液に２０Ｌに希釈してから体積を８倍にした１ＭのＮａＣＬ溶液でダイアフィルトレーションし、さらに濾過物の導電率が０．２ｍＳ / ｃｍより低くなるまで純水でダイアフィルトレーションした。最後、この溶液を逆浸透法で6 Ｌに濃縮し、さらに孔径 ０．２ μｍのフィルタで濾過し、冷凍乾燥した後に白色で吸湿性を有する固形物７６０ｇを、本発明の医薬組成物の有効成分として得た。
本発明の医薬組成物の確認
本発明の医薬組成物の有効成分に含まれる成分は、高速液体クロマトグラフィーまたはエレクトロスプレーイオン化-フーリエ変換型質量分析計（Liquid Chromatograｐhy / Electrospray Ionization - Fourier transform mass spectrometry，LC/ESI-FTMS）により分析かつ確認される。その検出分析条件を後述する。
高速液体クロマトグラフィー（high performance liquid chromatograｐhy、ＨＰＬＣ）の一部の測定条件は、次の通りである。
高速液体クロマトグラフィーシステム：Shimadzu LC-20ATvp Shimadzu LC-20ADvp pumps、Shimadzu SIL-20ACオートサンプラー（Autosampler）およびShimadzu SCL-20A System Controller
紫外線検出器（UV Detector）：Shimadzu SPD-20AV Detector 、波長２８０nm
データシステム（Data System）：Xcalibur 2.0.7
高速液体クロマトグラフィーのカラム：ACE3, C18-AR, 4.6 x 150 mm
ガードカラム（guard column）：ACE3，C18，3.0μm，3.2 x 10mm
カラム温度：周囲環境温度
オートサンプラー温度：４℃
移動相Ａ（mobile ｐHase A）：５ｍＭのジ酢酸アンモニウム（dibutyl ammonium acetate）を含有し、かつ、水とメタノールの体積比8：2で混合して調製された溶液
移動相Ｂ（mobile ｐHase Ｂ）：５ｍＭのジ酢酸アンモニウム（dibutyl ammonium acetate）を含有し、かつ、水/メタノールの体積比1：9で混合して調製された溶液
高速液体クロマトグラフィーに用いる勾配溶離表(Gradient Table)は、表１に示す。
質量分析計の測定条件は、次の通りである。
質量分析計：Thermo LTQ Orbitrap XL
データシステム（Data System）：Xcalibur ２.０.７
イオン化モード（Ionization Mode）：エレクトロスプレーイオン化の負イオンモード
イオンスプレー電圧（Ion Spray Voltage）：４．５ｋＶ
キャピラリ温度（Capillary Temperature）：３５０℃
キャピラリ電圧（Capillary Voltage）：−１８Ｖ
チューブレンズ（Tube Lens）：−１００Ｖ
シースガス流量（Sheath Gas Flow）：６０単位
補助ガス流量（Auxiliary Gas Flow）：３０単位
スイープガス流量（Sweep Gas Flow）：５単位
衝突ガス：ヘリウムガス（Helium）
上述した方法で分析した後、本発明の医薬組成物の有効成分に含まれる成分およびその構造、分子式と分子量を表２に示す。
表２に示すように、本発明の医薬組成物の有効成分が異性体を排除した場合には、成分１〜８の８種類の成分を含んでいる。その基礎構造は、１→３および/または１→２グルコシド結合（glycosidic bond）によってマンノース単位（mannose）２〜５個を結合したオリゴ糖分子である。詳しくは、１→２グルコシド結合で末端の糖単位と結合した以外に、残りの糖単位との間には、１→３グルコシド結合で結合した。表１に示す構造式に対応すれば、ｎ＝０の場合に二糖と表され、ｎ＝１の場合に三糖と表され、ｎ＝２の場合に四糖と表され、ｎ＝３の場合に五糖と表される。
上述した基礎構造によれば、本発明の医薬組成物の有効成分における各成分は、１個目の糖単位の６番炭素（C６）における水酸基（OH group）のHをＰＯ３Ｈ２またはその塩類に置換し、残りの３ｎ＋７個の水酸基において、３ｎ＋６または３ｎ＋７個の水酸基のHをスルホン酸（SO3H）またはその塩類に置換した。表２に示す構造式に対応すれば、成分１、成分３、成分５および成分７は、それぞれ、３ｎ＋６個の水酸基のＨをＳＯ３Ｈまたはその塩類に置換した二糖、三糖、四糖および五糖であり、即ち、１個目の糖単位の６番炭素（C６）における水酸基以外に、水酸基１個のみをＳＯ３Ｈまたはその塩類に置換した。一方、成分２、成分４、成分６および成分８は、それぞれ、３ｎ＋７個の水酸基のＨをＳＯ３Ｈまたはその塩類に置換した二糖、三糖、四糖および五糖であり、即ち、１個目の糖単位の６番炭素（C６）における水酸基以外に、水酸基１個のみをSO3Hまたはその塩類に置換した。
図１は、本発明に係る医薬組成物の有効成分についてLC／ESI−FTMSで分析して得られたトータルイオンクロマトグラム（Total ion chromatogram，TIC）を示す図である。図１に示すように、本発明の医薬組成物の有効成分において、成分８および成分６は主成分であり、即ち、一般式（I）で表される化合物において、ｎは、２または３で、ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のＲは、主成分である。また、図１には、本発明の医薬組成物の有効成分において、成分８の相対含有量が最も高いことも示され、即ち、一般式（I）で表される化合物において、ｎは３で、かつＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のRの相対含有量は、最も高い。
図１によれば、本発明の医薬組成物の有効成分において、成分１〜成分８以外に、他の成分、例えば、滞留時間1.86min、9.33min、37.75minおよび40.53minに対応する成分を含んでもよい。
上述したLC/ESI-FTMSのトータルイオンクロマトグラムの分析結果を基づいて得られた各成分のデータは、ピークに対応した滞留時間（Apex Retention Time）、ピーク面積、ピーク面積の割合、ピーク高さおよびピーク高さの割合を含む。これらのデータを表３に示す。
表３の各成分のピーク面積の割合によれば、本発明の医薬組成物の有効成分中において、成分８および成分６は主成分であることが示される。この２つの成分のピーク面積の割合は合計８２．２％である。即ち、一般式（I）で表される化合物において、ｎは、２または３で、かつSO3Hを表す３ｎ＋７個のRは、主成分である。また、表３には、本発明の医薬組成物の有効成分において、成分８の相対含有量が最も高くて、そのピーク面積の割合が４８．２６％であることが示される。即ち、一般式（I）で表される化合物において、ｎは３で、かつSO3Hを表す３ｎ＋７個のRの相対含有量は、最も高い。構造における水酸基をスルホ基（SO3H）に置換することによって分け、表３の分析結果によれば、一般式（I）で表される化合物において、１個目の糖単位の６番炭素（C６）における水酸基以外、残りの３ｎ＋７個の水酸基をすべてスルホ基に置換した。即ち、成分２、成分４、成分６および成分８のピーク面積の割合の合計は９２．０１％である。一方、一般式（１）で表される化合物において、３ｎ＋７個の水酸基のうちの３ｎ＋６個の水酸基をスルホ基に置換した。即ち、成分１、成分３、成分５および成分７のピーク面積の割合の合計は７．９９％である。これにより、本発明の医薬組成物の有効成分において、３ｎ＋７個の水酸基をすべてスルホ基に置換した成分を主成分とすることが明らかとなった。
本発明の医薬組成物の用途
現在、本発明の医薬組成物は、肝癌の治療過程中に補助療法として使用されている。好適な実施例では、本発明の医薬組成物は、肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる。具体的に、本発明の医薬組成物の臨床効果としては、肝癌患者に対する術後の再発までの時間を延ばし、または肝癌患者に対する術後の再発率を低下させることである。以下、本発明の医薬組成物が実際にその医薬用途に使用し得るかどうかを証明するため、その治療する病症、薬理作用、有効投与量、使用方法、薬理試験の方法および結果を実施例により説明する。
本発明の医薬組成物は、肝癌（Liver Cancer）の治療に適用され、塞栓療法、標的薬物療法、化学療法、放射線療法または肝臓切除術などの治療法のうちの少なくとも１種の治療法との併用で肝癌の再発、悪化または転移を抑制することが可能である。好適な実施例において、本発明の医薬組成物は、肝臓切除術（hepatectomy）を受けた肝癌患者に適用された。本発明の医薬組成物の薬理作用としては、ヘパラナーゼおよび血管新生増殖因子の活性を抑えることにより、肝腫瘍の転移および肝腫瘍の血管新生を抑制し、肝癌の再発、悪化および転移を抑制する効果を達成することができる。好適な実施例において、ヒト臨床試験によって本発明の医薬組成物の安全性、予備的有効性および有効投与量が確認されており、かつ肝癌患者に対する術後の再発までの時間を延ばし、または肝癌患者に対する術後の再発率を低下させることができる。このヒト臨床試験方法は、多施設（multi-center）、無作為化（randomized）および並行群間（parallel-group）と言う臨床試験に設計された。
本発明の医薬組成物は、臨床で使用される時に注射によって投与され、その水溶性が高いため、水を溶媒として使用してもよい。使用可能な注射溶媒は、滅菌水、滅菌水を溶媒とする生理食塩水またはグルコース水溶液などを含んでもよいがそれらに限定されない。また、他の油性溶媒を使用してもよい。好適な実施例において、等張生理食塩水（normal saline）を溶媒として使用した。
本発明の医薬組成物は、用法・用量を均一化するように単位投与量で調製された。各単位投与量は、一定量の有効成分を含み、この有効成分は、医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアと混合される時に、所望の治療効果を達成することができる。
本発明の医薬組成物の有効成分が水に対する溶解度は４００ｍｇ／ｍｌより高いので、本発明の医薬組成物の有効成分１６０ ｍｇは、水 ０．４ ｍｌに完全に溶解できた。好適な実施例において、各単位投与量の薬剤には、本発明の医薬組成物の有効成分２１５ｍｇおよび生理食塩水１ｍｌを含み、混合溶解した後の濃度が２００ｍｇ／ｍｌ、その中から０．８ｍｌを取り出して注射し、本発明の医薬組成物の有効成分の含有量１６０ｍｇに相当する。
臨床試験に使用された治療効果と安全分析母集団（efficacy / safety population）は、治療意図（Intent-to-treat、ITT）に基づく分析母集団であり、治療意図に基づく分析母集団は、試験資格を持って無作為に抽出された被験者を分析対象として、一方、いずれの試験用薬剤を服用せず、または無作為抽出後に記録されないヒトを分析対象外として排除するように定義される。
上述したヒト臨床試験において、肝臓切除術を受けた肝癌患者を、未投薬で臨床管理されない対照群（５８人）、本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が１６０ ｍｇ/日の試験群（５７人）、および本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が２５０ ｍｇ/日の試験群（５７人）のような３組に無作為割り付けた。試験群の被験者は、肝臓切除術を受けた後４〜６週以内により投与を開始し、４週間を１コースとし、各コースの最初の３週間において、各週間のうち４日間連日皮下注射によって投与し、各コースの第４週間休薬した。９コース（合計３６週）を繰り返した後、フォローアップ期間（follow-up period）とする１２週を設けた。２組の試験群の被験者に対して、３６週間の投与期間において、４週間間隔でルーチン検査と追跡を行い、後続する１２週間のフォローアップ期間において、６週間間隔で検査を一回行った。対照群の被験者に対して、対照薬物または偽薬を投与せず、合計４８週間のフォローアップ期間において、６週間間隔でルーチン検査と追跡を一回行った。
各コースを開始する前に、被験者に対して、病歴の確認、身体検査（ｐhysical examination）、併用薬（concomitant medication）を確認し、さらにα-フェトプロテイン（α-fetoprotein、AFP）を含むルーチン検査を行った。１ヶ月ごとに被験者全員に腹部超音波検査を行った。４コース目および７コース目の初日に、腹部CTスキャンを行った。また、被験者が肝癌再発と疑われた場合に必ず腹部CTスキャンを行うようにしていた。さらに、肝臓外の部位の腫瘍再発状況（extra-hepatic tumor recurrence）を監視するように、４コース目および７コース目の初日に、胸部X線検査、骨スキャンおよび脳CTスキャンも行った。
一般的に、血清中α-フェトプロテインおよび腹部超音波検査は、肝臓腫瘍再発の初期評価基準としている。α-フェトプロテイン濃度上昇または腹部超音波検査結果によって新たな肝腫瘍を形成する可能性があるとみられた場合、腹部CTスキャンで再発腫瘍の血管構造を検査する必要がある。この腫瘍がCTスキャンで造影した動脈相（arterial ｐhase）において典型的な血管過多と示されるとともに、造影剤（contrast medium）が静脈相（venous ｐhase）に速やかに洗い流されたと、この病巣は肝癌の再発（HCC recurrence）と定義された。被験者の病巣が、すでに生検または外科的切除術を受けた場合、肝癌の再発は、組織学的検査によって確認されてもよい。
上述したヒト臨床試験の有効性主要評価項目 （primary efficacy endpoint）は、試験を終了したときの肝癌の非再発率（non-recurrence rate of HCC）である。一方、有効性副次的評価項目（secondary efficacy endpoint）は、最初の再発までの時間（time to first recurrence）である。最初の再発までの時間は、無作為抽出の日から、コンピューターCTスキャンまたは組織学的検査によって腫瘍の再発を確認できた日までの時間と計算された。
試験結果のデータは次の通りである。対照群５８人のうち、５８人が資料分析における治療意図に基づく分析母集団となり、そのうちの２６人（約４５％を占める）は、試験終了時に肝癌が再発し、そのうちの２９人（約５０％を占める）は、試験終了時に肝癌が再発せず、そのうちの３人（約５％を占める）は、試験途中ドロップアウト（dropout）した。本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が１６０ ｍｇ/日の試験群５７人のうち、５６人が資料分析における治療意図に基づく分析母集団となり、そのうちの１６人（約２９％を占める）は、試験終了時に肝癌が再発し、そのうちの３５人（約６３％を占める）は、試験終了時に肝癌が再発せず、そのうちの５人（約９％を占める）は、試験途中ドロップアウト（dropout）した。本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が２５０ ｍｇ/日の試験群５７人のうち、５４人が資料分析における治療意図に基づく分析母集団となり、そのうちの２１人（約３９％を占める）は、試験終了時に肝癌が再発し、そのうちの２２人（約４１％を占める）は、試験終了時に肝癌が再発せず、そのうちの１１人（約２０％を占める）は、試験途中ドロップアウト（dropout）した。
図２は、試験終了時に、対照群、本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が１６０ ｍｇ/日の試験群、および本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が２５０ ｍｇ/日の試験群の被験者母集団において、肝癌が再発しなかった人数および途中ドロップアウトした患者数の割合を示す図である。図２を参照すれば、本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が１６０ ｍｇ/日の試験群に対して、その肝癌非再発率は、６３％であり、一方、投薬しなかった対照群の非再発率は、５０％であり、統計的手法によって両者の間に差（P= 0.07）があると判断される。即ち、本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が１６０ ｍｇ/日で、肝臓切除術を受けた肝癌患者に対して皮下注射法で周期的に投与することによって、患者の肝癌再発率を低減することができた。
上述した試験結果によれば、本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が２５０ ｍｇ/日の試験群は、投薬しなかった対照群に比べ、患者の肝癌再発率を著しく低減する効果がないことが示される。
図３は、試験の進行に伴って（０〜４８週）、対照群、および本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が１６０ ｍｇ/日の試験群に対して、総人数に対する肝癌が再発しなかった人数の割合の変化を示す図である。２組の被験者母集団に対して、試験開始から、７０％の被験者の肝癌が再発しないまでの時間は、点線で示される。図３を参照すれば、対照群の被験者母集団の場合、試験開始から７０％の被験者の肝癌が再発しないまでの時間は、２７週であり、一方、本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が１６０ ｍｇ/日の試験群の被験者母集団の場合、試験開始から７０％の被験者の肝癌が再発しないまでの時間は、４８週であることがみられる。このような試験結果によれば、本実施例において、本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が１６０ ｍｇ/日で、肝臓切除術を受けた肝癌患者に対して皮下注射法で周期的に投薬することによって、患者の肝癌再発までの時間を著しく延ばすことができた。
また、他の臨床実験データによれば、本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が８０ ｍｇ/日の被験者の場合には、腫瘍が大きくなるのを抑える効果があるとみられる。一方、本発明の医薬組成物の有効成分の投与量が３１５ ｍｇ/日の被験者の場合には、重度の血小板減少症（severe thrombocytopenia）を起こす恐れがある。
以上説明したのは、本発明の好適な実施方式であるが本発明の実施範囲を限定するものではない。本技術領域の技術要員は本発明の精神と範囲を離れない前提で、若干の改善と修飾を行うことができ、これらの改善と修飾は本発明の保護範囲に属する。

Claims (14)

  1. 肝癌の再発、悪化および転移の抑制に用いる医薬組成物であって、
    治療有効量の少なくとも一般式（I）で表される化合物、および医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアを含み、

    ここで、前記一般式（I）で表される化合物において、nは、０〜３の整数であり、かつ、３ｎ＋６または ３ｎ＋７個のＲはＳＯ３Ｈを表し、残りのＲはＨを表すことを特徴とする医薬組成物。
  2. ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のＲは、主成分であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ｎは、２または３であり、かつ、ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のＲは、主成分であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
  4. ｎは３であり、かつ、ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のＲの相対含有量が最も高いことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記治療有効量は、８０〜３１５ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記治療有効量は、１６０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 少なくとも１種類の治療法との併用で肝癌の再発、悪化または転移を抑制することが可能であり、
    前記治療法は、塞栓療法、標的薬物療法、化学療法、放射線療法または肝臓切除手術を含むことを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 肝癌患者に対する術後の再発率を低減させ、または、肝癌患者に対する術後の再発までの時間を延ばすことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を使用して、肝癌再発、悪化または転移を抑制する薬物を調製する方法であって、
    治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物を、医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアと組み合わせることを含み、
    ここで、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは０〜３の整数であり、かつ、３ｎ＋６または３ｎ＋７個のＲはＳＯ３Ｈを表し、残りのＲはＨを表すことを特徴とする方法。
  10. 前記ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のRは、主成分であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. ｎは２または３であり、かつ、ＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のＲは、主成分であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  12. ｎは３であり、かつＳＯ３Ｈを表す３ｎ＋７個のRの相対含有量が最も高いことを特徴とする請求項９に記載の方法。
  13. 前記医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアは、水または水を溶媒とする溶液であることを特徴とする請求項９乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアは、生理的食塩水またグルコースの水溶液であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
JP2014513878A 2011-06-09 2011-06-09 肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物 Pending JP2014516058A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2011/075512 WO2012167434A1 (zh) 2011-06-09 2011-06-09 用于抑制肝癌复发、恶化或转移之医药组成物

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016135955A Division JP2016199579A (ja) 2016-07-08 2016-07-08 肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2014516058A true JP2014516058A (ja) 2014-07-07

Family

ID=47295346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014513878A Pending JP2014516058A (ja) 2011-06-09 2011-06-09 肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20140135282A1 (ja)
EP (1) EP2722049A4 (ja)
JP (1) JP2014516058A (ja)
KR (1) KR20140050605A (ja)
CN (2) CN107362168A (ja)
WO (1) WO2012167434A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016199579A (ja) * 2016-07-08 2016-12-01 基亜生物科技股▲ふん▼有限公司Ｍｅｄｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ． 肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106608893B (zh) * 2015-10-26 2021-06-01 如东瑞恩医药科技有限公司 磷酰甘露五糖及其衍生物，及其制备方法和应用
WO2018103680A1 (zh) * 2016-12-10 2018-06-14 扬州蓝色生物医药科技有限公司 甘露寡聚糖类化合物及其作为抗rna病毒药物的应用
US10842804B2 (en) * 2017-03-01 2020-11-24 Medigen Biotechnology Corporation Muparfostat for use in treating patients with hepatitis virus-related hepatocellular carcinoma after surgical resection
CN113736733B (zh) * 2020-05-29 2023-04-25 基亚细胞科技有限公司 一种用于体外活化免疫细胞的培养基

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11504018A (ja) * 1995-04-28 1999-04-06 ジ・オーストラリアン・ナショナル・ユニバーシティ 硫酸化オリゴ糖の製造および使用
JP2007526257A (ja) * 2004-03-04 2007-09-13 プロジェン インダストリーズ リミテッド 硫酸化オリゴ糖誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6172208B1 (en) * 1992-07-06 2001-01-09 Genzyme Corporation Oligonucleotides modified with conjugate groups

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11504018A (ja) * 1995-04-28 1999-04-06 ジ・オーストラリアン・ナショナル・ユニバーシティ 硫酸化オリゴ糖の製造および使用
JP2007526257A (ja) * 2004-03-04 2007-09-13 プロジェン インダストリーズ リミテッド 硫酸化オリゴ糖誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6015016194; Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ．　２００９　Ｍａｙ；５０（５）：９５８-６８ *
JPN6015016198; Ｅｕｒ　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．　２００２　Ｏｃｔ；３７（１０）：７８３-９１ *
JPN6015016201; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ，　２００８，　３５，　６，　４１１-４１４ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016199579A (ja) * 2016-07-08 2016-12-01 基亜生物科技股▲ふん▼有限公司Ｍｅｄｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ． 肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20180215775A1 (en) 2018-08-02
CN107362168A (zh) 2017-11-21
EP2722049A1 (en) 2014-04-23
US20140135282A1 (en) 2014-05-15
KR20140050605A (ko) 2014-04-29
EP2722049A4 (en) 2014-12-10
CN103547270A (zh) 2014-01-29
WO2012167434A1 (zh) 2012-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20180215775A1 (en) Pharmaceutical composition for use in inhibiting recurrence, aggravation and metastasis of hepatocarcinoma
EP2906227B1 (en) Galactose-pronged carbohydrate compounds for the treatment of diabetic nephropathy and associated disorders
US11672792B2 (en) Topical formulations comprising montelukast and combinations with mussel adhesive proteins
JP6755980B2 (ja) 高純度ヘパリンおよびその製造方法
WO2000006608A1 (fr) Nouveau glycosaminoglycan et compositions medicamenteuses le contenant
JP2012533573A (ja) 受動型固形腫瘍標的抗癌プロドラッグ及びその調製方法
WO2017113197A1 (zh) 硫酸化肝素寡糖及其制备方法和应用
JP6619830B2 (ja) 肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物
JP2016199579A (ja) 肝癌の再発、悪化または転移の抑制に用いる医薬組成物
TWI482624B (zh) 硫化寡醣衍生物用於抑制肝癌復發、惡化或轉移之用途
JP6980018B2 (ja) 内因系テンナーゼ複合体を阻害するオリゴ糖、その製造方法と用途
JP4366081B2 (ja) 高度に精製されたアンチエンドトキシン化合物
CN103054802A (zh) 介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法
US8735363B2 (en) Preparation and application of heparin silver
WO2015184248A1 (en) Methods of treating fibrotic diseases
TW201236687A (en) FGF receptor-activating 3-O-alkyl oligosaccharides, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP2021152000A (ja) グルコース結合ホウ素薬剤
JP6588764B2 (ja) 抗腫瘍剤
CN117427074A (zh) 四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用
JPH04202197A (ja) 還元ヘキサ―ｎ―アセチル―キトヘキサオースを有効成分とする抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140424

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150428

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150630

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151028

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160308