TWI482624B - 硫化寡醣衍生物用於抑制肝癌復發、惡化或轉移之用途 - Google Patents

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硫化寡醣衍生物用於抑制肝癌復發、惡化或轉移之用途
本發明係關於一種醫藥組成物，尤指一種用於抑制肝癌復發、惡化或轉移之醫藥組成物。本發明另關於一種製備藥物的用途，尤指一種製備供抑制肝癌復發、惡化或轉移之藥物的用途。
依據癌症國際雜誌(International Journal of Cancer)之資訊，肝癌(Liver Cancer)是全球發生率第五高的惡性腫瘤，肝癌大部份乃屬肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)，約占所有肝癌患者的70%~85%，目前多透過手術切除(Resection)、局部消融療法(Local Ablation)及肝臟移植進行治療，但僅對15~20%的患者適用。雖然肝癌早期發現與治療能提高存活率，但即使是接受手術切除的病人，往往在治療後肝癌仍會復發。外科手術年報(Annals of Surgery)之資料顯示60%的肝癌病患在手術後12個月內會復發，而肝癌的微小轉移(micro-metastasis)能在手術時透過靈敏的檢測技術測得，其發現患者在術後一年時仍有30~40%的復發率。此外，手術後餘留下來的病變肝組織亦有可能進一步重新形成肝癌。肝癌的復發將大幅縮短患者的整體存活期，因此，如何避免或延遲肝癌患者在接受手術治療後再度復發，仍是一有待解決的大問題。
過去有許多試驗在於尋找降低術後肝癌復發率的有效方式，例如動脈化學治療(trans-arterial chemotherapy)、類視色素(retinoids)、輔助性干擾素(adjuvant interferon)、過繼性免疫療法(adoptive immunotherapy)及動脈內放射性碘油(intra-arterial radioactive lipiodol)等。雖然上述方法具有降低肝癌復發風險或提高患者存活率的潛力，卻都未通過臨床試驗的驗證，而尚未能成為肝癌術後輔助治療的標準療法，因此對於新藥物或新治療方法仍然有迫切的需求。
從肝癌形成的角度進行分析，肝癌具有高度血管化的特性，且其發展與血管新生因子(angiogenic factors)有很大的關聯。包括研究血管新生之權威科學家Judah Folkman在內之研究人員，已從學理上以及實驗上指出抗血管新生藥物合併其他療法可以在癌症治療上得到更好的效果(Christopher Rice,L Eric Huang.From antiangiogenesis to hypoxia：current research and future directions.Cancer Management and Research. 2011：3 9-16)。此外，細胞外基質(extracellular matrix，ECM)中的成分之一，硫酸乙醯肝素(heparan sulfate，HS)的降解已被證實為腫瘤的侵犯與轉移之關鍵因素。參與此一降解過程的主要酵素之一即為類肝素酶(heparanase)。
類肝素酶是一內源性葡萄糖醛酸酶，能降解細胞外基質中的硫酸乙醯肝素側鏈，並且是惟一能降解硫酸乙醯肝素蛋白聚糖的內源性葡萄糖醛酸酶，其可在特定部位裂解硫酸乙醯肝素以促進腫瘤的浸潤和轉移。類肝素酶透過參與細胞外基質的降解、血管生長因子的釋放以及血管重構等過程，在腫瘤轉移與血管生成中產生關鍵影響。此外，硫酸乙醯肝素經過類肝素酶的裂解後會釋放具有生物活性的血管生長因子於細胞外基質中，這些血管生長因子會促成血管生長進而促進癌細胞增生、轉移與癌症的惡化。因此，抑制類肝素酶可能對抑制腫瘤生長及轉移產生效果，類肝素酶的過量表現與否成為預防或治療惡性腫瘤的重要標的。
過去的相關研究發現類肝素酶在許多類型的腫瘤中有較高程度的表現，且與致病過程的發展有所關連，導致許多研究報告係以抑制此一酵素作為癌症治療的策略，包括小分子藥物、經化學修飾的天然物，以及中和性抗體(neutralizing antibodies)的開發等等。
美國第6,143,730號專利係揭露一種硫酸化寡糖的製備和應用，該寡糖具有如通式I：R1-(Rx)n -R2之結構，其中R1和R2以及每個Rx為單糖單元，其全部可相同或不同，相鄰的單糖單元由1→2、1→3、1→4及/或1→6糖苷鍵所連接，且n為1至6的整數，以及該寡糖作為抗血管生成、抗轉移及/或抗發炎劑的用途。前述抗血管生成功效已經體外實驗及臨床試驗數據佐證，而抗轉移功效則僅有動物實驗數據，皆未 有人體臨床試驗數據驗證。
綜上所述，雖然目前已有部分用於降低肝癌復發風險或提高肝癌患者存活率的方法，卻都未有足夠的人體臨床數據加以驗證，因此，對具有安全性及有效性的新醫藥組成物及治療方法的需求仍然存在。
就本案的一方面而言，本案提出一種用於抑制肝癌復發、惡化或轉移之醫藥組成物，其包含一治療有效量之通式(I)化合物及一醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑；
其中該通式(I)化合物之n為0至3的整數，且有3n+6或3n+7個R代表SO3 H，其餘R皆代表H。
根據上述構想，其中該通式(I)化合物中有3n+7個R代表SO3 H者係為主要組分。
根據上述構想，其中該通式(I)化合物之n為2或3且有3n+7個R代表SO3 H者係為主要組分。
根據上述構想，其中該通式(I)化合物之n為3且有3n+7個R代表SO3 H者之相對含量為最高。
根據上述構想，其中該治療有效量係介於每日80mg至每日315mg間。
根據上述構想，其中該治療有效量較佳係為每日160mg。
於本案所提出之醫藥組成物中，作為活性成分之通式(I)化合物係以鈉鹽形式存在與使用，惟亦可以其他醫藥上可接受之鹽，如鈣鹽或胺鹽之形式存在與使用。因此，本案醫藥組成物之活性成分係包括了通式(I)化合物之鈉鹽或其他醫藥上可接受之鹽。
前述醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑係包括溶劑、分散介質、填充劑、固體載體、水溶液、抗細菌劑、抗黴菌劑及延遲吸收劑或前述之類似物。除了與活性成份不相容的傳統介質或試劑外，本發明之醫藥組成物中係使用可相容的介質或試劑。
前述本案所提出之醫藥組成物係可與至少一治療方式合併用於抑制肝癌之復發、惡化或轉移。前述治療方式係包括栓塞治療、標靶藥物治療、化學治療、放射治療及肝臟切除手術。
根據上述構想，本案醫藥組成物係用於降低肝癌患者之術後復發率或延長肝癌患者術後復發所需之時間。
就本案的另一方面而言，本案提出一種使用通式(I)化合物製備供抑制肝癌復發、惡化或轉移之藥物的用途，包括將一治療有效量之通式(I)化合物與一醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑相結合。
根據上述構想，該通式(I)化合物之n為0至3的整數，且有3n+6或3n+7個R代表SO3 H，其餘R皆代表H。
根據上述構想，其中該通式(I)化合物中有3n+7個R代表SO3 H者係為主要組分。
根據上述構想，其中該通式(I)化合物之n為2或3且有3n+7個R代表SO3 H者係為主要組分。
根據上述構想，其中該通式(I)化合物之n為3且有3n+7個R代表SO3 H者之相對含量為最高。
根據上述構想，該醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑係為水或以水為溶劑之溶液。
根據上述構想，該醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑係為生理食鹽水或葡萄糖水溶液。
本案得藉由以下圖式與實施方式說明而更易於讓在此領域具通常知識者瞭解本案的精神。
本案「用於抑制肝癌復發、惡化或轉移之醫藥組成物」將可透過以下的實施例說明而讓在此領域具通常知識者瞭解其創作精神，並可據以完成。然本案的實施並非由下列實施例而限制其實施型態。以下分就本案醫藥組成物之製備、確認及用途之實施方式分別說明於下。
本案醫藥組成物之製備
本案醫藥組成物活性成分之原料係來自於酵母菌Pichia holstii ，其製備主要可分為酵母菌培養與發酵、產物水解、純化及磺化等步驟，分別敘述如下：將菌株名為NRRL Y-2448之酵母菌Pichia holstii 於有氧氣且氮源受限制之培養基中培養，以右旋葡萄糖(D-glucose)作為碳源並提供過量之正磷酸鹽(ortho-phosphate)，將產出細胞外之磷酸甘露聚醣(phosphomannan，PS)，其包含多種多醣結構，並以此作為本案醫藥組成物活性成分之半合成(Semi-synthesis)基本原料。磷酸甘露聚醣係由分子結構高度分枝且具有高分子量(約5 x 106 ~39 x 106 Dalton)的磷酸甘露聚醣核(phosphomannan core，PC)所組成。P. holstii 之培養、發酵方法及磷酸甘露聚醣之分離係依據Jeanes,A.;Pittsley,J. E.;Watson,P. R.;Dimler,R. J. Arch. Biochem. Biophys. 1961,92,343-350及Bretthauer,R. K.;Kaczorowski,G. J.;Weise,M. J. Biochemistry 1973,12,1251-1256所揭示之資訊。一般情況下之產率約為400L之發酵規模可產出20公斤之磷酸甘露聚醣粗產物。
在一較佳實施例中，磷酸甘露聚醣之水解反應係在100℃下實行6至10小時，磷酸甘露聚醣之濃度約控制在40~50 g/L之間。水解環境之pH值介於2.2~2.5，以1M之HCl溶液作為催化劑並在KCl的存在下進行水解。在水解反應的初始1小時期間，當磷酸甘露聚醣漸與溶液混合時，pH值將稍微升高約至3，因此必須再加入1M之HCl溶液以將酸鹼值調整回pH 2.2~2.5。單次水解反應所處理之磷酸甘露聚醣約為2.5公斤(濕重)，水解後之產物包括分子量較低之寡醣磷酸鹽級分(oligosaccharide phosphate fraction，OPF)，將水解產物以1M之NaOH溶液進行中和，使酸鹼值調整至pH 9~9.5。
在一更佳實施例中，用於進行水解之溶液配製係將600克之KCl溶於60L水中，加入1M之HCl溶液至酸鹼值調整為pH 2.4，並將此溶液置於75L之不銹鋼反應容器中。將發酵所得之磷酸甘露聚醣粗產物(濕重2.49公斤)經由反應容器之添加口分次加入至溶液中，並將混合後之溶液加熱至100℃，於劇烈攪拌狀態下維持7小時。反應環境之pH值每小時檢測一次，並在反應開始後1小時加入1M之HCl使酸鹼值調整回pH 2.3。水解反應終止後，將水解產物冷卻至室溫並加入1M之NaOH，使酸鹼值調整至pH 9.5。
水解反應後之純化步驟係利用分子孔徑為10,000 Dalton之濾膜(nominal molecular weight cut off membrane，NMWCO membrane)進行超過濾(ultrafiltration)，水解產物中之寡醣磷酸鹽級分、未磷酸化之寡糖及鹽類將通過該濾膜，而分子量較高之磷酸甘露聚醣核則留置於濾膜上，從而使寡醣磷酸鹽級分及未磷酸化之寡糖與磷酸甘露聚醣核相分離。前述分離過程係在滲濾(diafiltration)模式下以切流式(tangential)或掃流式(cross flow)過濾系統完成，此一系統能夠透過提高可用濾膜面積及流速而輕易地增加處理量，其中濾膜之分子孔徑較佳係介於3,000至100,000 Dalton間，而最佳則為10,000 Dalton。
在一較佳實施例中，係將水解產物稀釋至70L並置於一150L之不鏽鋼槽內，接著使用連續兩組Sartorius Hydrosart 10K(NMWCO 10,000)濾膜匣(每一濾膜匣之濾膜面積為0.6 m2 )所組成之超過濾系統，以八倍滲濾體積之純水進行滲濾。前述滲濾之參數設定為：進氣壓力(inlet pressure)為200 kPa，排氣壓力(outlet pressure)為150kPa，在滲濾過程中未能通過濾膜而被保留下的滯留物(retentate)之掃流流速(cross flow rate)為15.6 L/min，通透物(permeate)之流速則為66~87 L/h/m2 (16~22℃)。經過滲濾後之通透物(630L，導電度為1.1 mS/cm)被分成六批以進行後續之離子交換層析(ion-exchange chromatography)。
接著進一步對前述之濾出物進行二次純化，二次純化係利用離子交換層析法。在一較佳實施例中，離子交換層析法係先使用30 L之DEAE-Spherilose管柱以0.01M之NH4 HCO3 溶液在流速為1.5 L/min下達到平衡，接著將前述濾出物(每次約100 L，共六次)由管柱上端加入，以0.01M之NH4 HCO3 溶液進行沖提直到流出物(effluent)之導電度在0.2 mS/cm之基線以內時，中性級分(neutral fraction)則被沖提出。接下來使用0.25M之NH4 HCO3 溶液將寡醣磷酸鹽級分沖提出，收集1L之流出物進行高效液相層析儀(HPLC)分析。將前述六次沖提所得之適當級分結合並以逆滲透法濃縮至20L同時去除鹽類。逆滲透係在滲濾模式下持續進行直到濾出物之導電度小於等於0.2 mS/cm，溶液再濃縮至最終的6 L。所得產物進行凍乾法(lyophilization)後，當中的寡醣磷酸鹽級分將以白色、具吸濕性之粉末呈現，約566克。產物經HPLC檢測後純度約93%，足以在不須進一步純化的情況下用於本案醫藥組成物之製備。
前述之逆滲透步驟可將大量水解產物(每次水解約50~60 L)快速地減少至後續凍乾法可處理之程度，同時也是後續提高產量的關鍵步驟。此外，逆滲透步驟還能移除級分中大量的無機鹽類，從而得到僅含有少許無機鹽類的高純度終產物。
最後，將前述由酵母菌Pichia holstii NRRL Y-2448經培養、發酵、水解及純化後所得之磷酸甘露聚醣產物進行磺化(sulfonation)，以得到本案醫藥組成物之活性成分。首先將前述純化所得之磷酸甘露聚醣產物478克與10 L之二甲基甲醯胺(Dimethylformamide，DMF)混和，並加入3.78公斤之三氧化硫-吡啶複合物(sulfur trioxide pytidine-complex)，在25℃下攪拌混合三天，屆時產物將以厚實的油狀(thick oil)物被分離出來。將二甲基甲醯胺抽乾，並以1 L的乙醇清洗殘餘物三次後將之溶於約3L水中。接著在該溶液中加入1M之NaOH溶液約5L以將酸鹼值調整至pH 9.5，以3L之二氯甲烷(Dichloromethane)進行萃取三次以將釋出之吡啶移除。水相(aqueous phase)部分以水進行稀釋並通過炭過濾(charcoal filter，Cuno R53S)以脫色。將溶液以水稀釋至20L並以八倍體積之1M NaCl溶液進行滲濾，再以純水滲濾至濾出物之導電度小於0.2 mS/cm。最後將該溶液以逆滲透法濃縮至6L，並以孔徑0.2μm濾膜進行過濾，經凍乾處理後得到白色、具吸濕性、無定形之固體物760克，為本案醫藥組成物之活性成分。
本案醫藥組成物之確認
本案醫藥組成物之活性成分所含之組分係經由液相層析/電灑法-傅立葉轉換質譜儀(Liquid Chromatography/Electrospray Ionization-Fourier transform mass spectrometry，LC/ESI-FTMS)進行分析與確認，其檢測分析條件描述如後。
高效能液相層析(high performance liquid chromatography，HPLC)部分之條件設定：高效能液相層析系統為Shimadzu LC-20ATvp Shimadzu LC-20ADvp pumps，Shimadzu SIL-20AC自動注射器(Autosampler)以及Shimadzu SCL-20A System Controller；紫外線檢測器(UV Detector)為Shimadzu SPD-20AV Detector並設定於波長280 nm；資料系統(Data System)為Xcalibur 2.0.7；高效能液相層析管柱係使用ACE3,C18-AR,4.6 x 150 mm；保護管柱(guard column)係使用ACE3,C18,3.0μm,3.2 x 10mm；管柱溫度為周圍環境溫度；自動注射器溫度為4℃；移動相A(mobile phase A)為含有5mM二丁基醋酸銨(dibutyl ammonium acetate)且由水：甲醇體積比8:2所混合配置之溶液；移動相B(mobile phase B)為含有5mM二丁基醋酸銨(dibutyl ammonium acetate)且由水：甲醇體積比1:9所混合配置之溶液。沖提梯度表則如下表1所示：
質譜儀部分之條件設定為：質譜儀係採用Thermo LTQ Orbitrap XL，資料系統(Data System)為Xcalibur 2.0.7；離子化模式(Ionization Mode)為電灑法之負離子模式；離子噴灑電壓(Ion Spray Voltage)為4.5kV；毛細管溫度(Capillary Temperature)為350℃，毛細管電壓(Capillary Voltage)為-18V；管透鏡(Tube Lens)為-100V，鞘流氣體流速(Sheath Gas Flow)為60單位，輔助氣體流速(Auxiliary Gas Flow)為30單位，掃流氣體流速(Sweep Gas Flow)為5單位；碰撞氣體為氦氣(Helium)。
經前述方法分析後，本案醫藥組成物之活性成分所含之組分呈現如下表2。
如表2所示，本案醫藥組成物之活性成分在排除同分異構物的情況下，包含組分1至組分8共八種組分。其基礎結構係為由二至五個甘露醣(mannose)單元透過1→3及/或1→2糖苷鍵(glycosidic bond)所連接而成的寡醣分子。進一步言之，除與末端醣單元係透過1→2糖苷鍵連接外，其餘醣單元間皆透過1→3糖苷鍵相連接。若對應表1中之結構通式，當n=0時即代表雙醣、n=1時代表三醣、n=2時代表四醣而n=3時即代表五醣。
依據前述之基礎結構，本案醫藥組成物活性成分之各組分在首個醣單元的6號碳(C6)位置上之羥基(OH group)，其H被取代為PO3 H2 或其鹽類，其餘3n+7個羥基中，則有3n+6或3n+7個羥基其H被取代為磺基(SO3 H)或其鹽類。若對應表2中之結構通式，其中組分1、組分3、組分5及組分7係分別為有3n+6個羥基其H被被取代為SO3 H或其鹽類之雙醣、三醣、四醣及五醣，亦即除首個醣單元的6號碳(C6)位置上之羥基外，僅有一羥基未被SO3 H或其鹽類所取代；而組分2、組分4、組分6及組分8係分別為有3n+7個羥基其H被取代為SO3 H或其鹽類之雙醣、三醣、四醣及五醣，亦即除首個醣單元的6號碳(C6)位置上之羥基外，所有羥基皆被取代為SO3 H或其鹽類。
第1圖係本案醫藥組成物之活性成分經LC/ESI-FTMS分析之總離子層析圖(Total ion chromatogram，TIC)。如第1圖所示，本案醫藥組成物之活性成分中，組分8及組分6係為主要之組分，亦即通式(I)化合物中，n為2或3且有3n+7個R代表SO3 H者係為主要組分。此外，第1圖亦顯示本案醫藥組成物之活性成分中，組分8之相對含量為最高，亦即通式(I)化合物中，n為3且有3n+7個R代表SO3 H者之相對含量為最高。
由第1圖亦可得知，本案醫藥組成物之活性成分中，除組分1至組分8外，亦可能包含其他成分，如滯留時間1.86分鐘、9.33分鐘、37.75分鐘及40.53分鐘所對應者。
依據前述LC/ESI-FTMS之總離子層析圖分析結果所得之各組分數據，包括峰頂所對應之滯留時間(Apex Retention Time)、波峰面積、波峰面積所佔比例、波峰高度及波峰高度所佔比例如下表3所示。
由表3數據中各組分波峰面積所佔比例亦可得知，本案醫藥組成物之活性成分中，組分8及組分6係為主要之組分，該二組分波峰面積所佔比例總合為82.2%，亦即通式(I)化合物中n為2或3且有3n+7個R代表SO3 H者係為主要組分。此外，表3亦顯示本案醫藥組成物之活性成分中，組分8之相對含量為最高，其波峰面積所佔比例為48.26%，亦即通式(I)化合物中n為3且有3n+7個R代表SO3 H者之相對含量為最高。若以結構中羥基被取代為磺基(SO3 H)之情形加以區隔，由表3之分析結果亦可得知，通式(I)化合物中，除首個醣單元的6號碳(C6)位置上之羥基外，其餘3n+7個羥基皆完全被取代為磺基者，即組分2、組分4、組分6及組分8，其波峰面積加總所佔之比例為92.01%；而通式(I)化合物中，其3n+7個羥基中有3n+6個羥基被取代為磺基者，即組分1、組分3、組分5及組分7，其波峰面積加總所佔之比例為7.99%，足見本案醫藥組成物之活性成分中，係以3n+7個羥基皆完全被取代為磺基者為主要組分。
本案醫藥組成物之用途
本案之醫藥組成物目前係用於作為肝癌治療過程中之輔助療法，於一較佳實施例中，本案之醫藥組成物係用於抑制肝癌復發、惡化或轉移；再進一步言之，本案醫藥組成物之臨床功效係在於延長肝癌患者術後復發所需之時間，或降低肝癌患者之術後復發率。以下係針對本案醫藥組成物之適用病症、藥理作用、有效劑量、使用方法、藥理試驗方法及結果進行實施例說明，以證明本案醫藥組成物之實際醫藥用途。
本案醫藥組成物之適用病症係為肝癌(Liver Cancer)，其可與栓塞、標靶藥物治療、化學治療、放射治療或肝臟切除手術等治療方式中之至少一種合併用於抑制肝癌之復發、惡化或轉移。於一較佳實施例中，本案醫藥組成物係適用於接受肝臟切除手術(hepatectomy)後之肝癌患者。本案醫藥組成物之藥理作用係透過抑制類肝素酶及血管生長因子之活性，而抑制肝腫瘤轉移與肝腫瘤血管新生，以達到抑制肝癌復發、惡化或轉移的效果。於一較佳實施例中，本案醫藥組成物之安全性、初步有效性及有效劑量已透過人體臨床試驗而確認，且可有效延長肝癌患者術後復發所需之時間，或降低肝癌患者之術後復發率。該人體臨床試驗方法係為一多試驗機構(multi-center)、隨機分派(randomized)且平行試驗形式(parallel-group)之臨床試驗設計。
本案醫藥組成物於臨床使用時之給藥途徑係採注射方式，因其水溶性高，因此可以水為溶劑。可使用的注射溶劑包括但不限於滅菌水、以滅菌水為溶劑的生理食鹽水或葡萄糖水溶液等，此外亦不排除其他油性溶劑。於一較佳實施例中，係使用等張的生理食鹽水(normal saline)作為溶劑。
本案醫藥組成物係配製為單位劑量之形式以便於施用及劑量的均一化。每單位劑量包含了定量的活性成分，該活性成分與一醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑混合時，可提供預期的治療效果。
本案醫藥組成物之活性成分於水中之溶解度大於400 mg/ml，因此160 mg本案醫藥組成物之活性成分可完全溶解於0.4 ml水中。於一較佳實施例中，每一劑藥物中係包含215 mg本案醫藥組成物之活性成分及1ml之生理食鹽水，混和溶解後之濃度為200 mg/ml，從中取0.8 ml進行注射，等同於本案醫藥組成物之活性成分含量為160 mg。
臨床試驗所使用之療效及安全分析群體(efficacy/safety population)為意圖治療(Intent-to-treat，ITT)分析群體，意圖治療分析群體之定義為所有具試驗資格且經隨機分派之受試者均列入分析，然而未服用任何一劑試驗用藥或在隨機分派後未具有任何紀錄者則被排除於分析之外。
前述人體臨床試驗係將172名接受過肝臟切除手術之肝癌患者隨機分為三組，一組為未投藥之無臨床處置對照組(58人)，一組為每日投予劑量為160mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組(57人)，另一組為每日投予劑量為250mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組(57人)。試驗組之受試者在接受肝臟切除手術後之4到6週開始接受投藥，投藥以4週為一個循環，在每個循環的前3週當中，每週連續4天以皮下注射方式給藥，每個循環的第4週則不投藥。連續進行9個循環(共36週)後，接著12週的追蹤期(follow-up period)。兩組試驗組之受試者在36週的投藥期間，每隔4週進行例行的檢查與追蹤，在後續12週的追蹤期間則每隔6週檢查一次。對照組之受試者不投予對照藥物或安慰劑，且對照組之受試者在總計48週的受試期間內，固定每隔6週進行一次例行檢查與追蹤。
在每個循環開始前，受試者須進行醫病史的確認、理學檢查(physical examination)、合併用藥(concomitant medication)情形確認，以及包括α胎兒蛋白(α-fetoprotein，AFP)在內的例行實驗檢查。每月對所有受試者進行腹部超音波檢測。在第4個循環及第7個循環的首日進行腹部斷層掃瞄，另外若受試者被懷疑有肝癌復發的情況時亦須進行腹部斷層掃瞄。胸部X光檢查、骨骼掃描及腦部斷層掃描亦於第4個循環及第7個循環的首日進行以監測肝臟外的腫瘤復發情形(extra-hepatic tumor recurrence)。
血清中的α胎兒蛋白及腹部超音波檢查係例行地作為肝臟內腫瘤復發之初步評估依據。當α胎兒蛋白濃度升高或腹部超音波檢查結果顯示可能有新的肝腫瘤形成時，則須進行腹部斷層掃瞄檢查復發腫瘤之血管結構。一旦該腫瘤在斷層掃瞄顯影之動脈期(arterial phase)顯示出典型之多血管性(hypervascular)，且顯影劑(contrast medium)於靜脈期(venous phase)快速地被沖洗掉時，則該病灶即被定義為肝癌之復發(HCC recurrence)。若受試者之病灶已接受過組織切片檢查或外科切除手術，則肝癌之復發亦可透過組織學檢查來確認。
前述人體臨床試驗之主要療效試驗指標(primary efficacy endpoint)係為試驗終止時肝癌之未復發率(non-recurrence rate of HCC)。而次要療效試驗指標(secondary efficacy endpoint)為首次復發所需時間(time to first recurrence)，首次復發所需時間之計算係從隨機分派之日起，至透過電腦斷層掃瞄或組織學檢查確認腫瘤復發之日止。
試驗結果之數據如下，對照組58人中共58人為可納入資料分析之意圖治療分析群體，其中26人於試驗結束時已復發肝癌，約佔45%，其中29人於試驗結束時未復發肝癌，約佔50%，其中3人於試驗中途退出(dropout)，約佔5%。投予劑量為每日160mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組57人中共56人為可納入資料分析之意圖治療分析群體，其中16人於試驗結束時已復發肝癌，約佔29%，其中35人於試驗結束時未復發肝癌，約佔63%，其中5人於試驗中途退出(dropout)，約佔9%。投予劑量為每日250mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組57人中共54人為可納入資料分析之意圖治療分析群體，其中21人於試驗結束時已復發肝癌，約佔39%，其中22人於試驗結束時未復發肝癌，約佔41%，其中11人於試驗中途退出(dropout)，約佔20%。
第2圖係試驗終止時，對照組、投予劑量為每日160mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組及投予劑量為每日250mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組之受試者群體中，未復發肝癌人數及中途退出試驗人數所佔之比率。參閱第2圖，投予劑量為每日160mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組，其未復發肝癌之比率為63%，而未投藥之對照組其未復發肝癌之比率為50%，依統計方法判斷為具有差異(P=0.07)，亦即本案醫藥組成物在活性成分劑量為每日160mg以皮下注射方式對接受過肝臟切除手術之肝癌患者進行週期性投藥，能夠降低患者之肝癌復發率。
前述試驗結果亦顯示，投予劑量為每日250mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組，其與未投藥之對照組相較之下，並無顯著降低患者肝癌復發率之效果。
第3圖係比較對照組與投予劑量為每日160mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組，隨試驗之進行(0至48週)，未復發肝癌人數佔該組受試總人數比率之變化情形，其中虛線係表示兩組受試者群體從試驗開始至達到70%受試者未復肝癌所需之時間。參閱第3圖，對照組之受試者群體自試驗開始至達到70%受試者未復肝癌所需時間為27週；而每日投予劑量為160mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組受試者群體，其自試驗開始至達到70%受試者未復肝癌所需時間為48週。前述結果顯示，在本實施例中，本案醫藥組成物在活性成分劑量為每日160mg以皮下注射方式對接受過肝臟切除手術之肝癌患者進行週期性投藥，能夠顯著延長患者肝癌復發所需之時間。
此外，另有臨床實驗數據顯示，每日投予劑量為80mg本案醫藥組成物活性成分予受試者時，仍有抑制腫瘤變大的效果。而當每日投予劑量為315mg本案醫藥組成物活性成分予受試者時，可能產生嚴重血小板低下(severe thrombocytopenia)之情形。
以上所提僅是本案的較佳實施例樣態，並不是用於限定本案的實施範圍；任何在此領域具有通常知識者，在不脫離本案的精神與範圍下所作的諸般變化與修飾，都不脫如附申請專利範圍所欲保護者。
第1圖係本案醫藥組成物之活性成分經LC/ESI-FTMS分析之總離子層析圖(Total ion chromatogram，TIC)。
第2圖係試驗終止時，對照組、投予劑量為每日160mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組及投予劑量為每日250mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組之受試者群體中，未復發肝癌人數及中途退出試驗人數所佔之比率。
第3圖係比較對照組與投予劑量為每日160mg本案醫藥組成物活性成分之試驗組，隨試驗之進行(0至48週)，未復發肝癌人數佔該組受試總人數比率之變化情形。

Claims (6)

  1. 一種通式(I)化合物用於製備抑制肝癌復發、惡化或轉移藥物之用途，其中該通式(I)化合物具有下式： 其中n為0至3的整數，且有3n+7個R代表SO3 H，其餘R皆代表H。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該抑制肝癌復發、惡化或轉移藥物可與至少一治療方式合併使用，該治療方式包括栓塞治療、標靶藥物治療、化學治療、放射治療及肝臟切除手術。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該抑制肝癌復發、惡化或轉移藥物係用於降低肝癌患者之術後復發率或延長肝癌患者術後復發所需之時間。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該抑制肝癌復發、惡化或轉移藥物包括一治療有效量之該通式(I)化合物與一醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑相結合。
  5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑係為水或以水為溶劑之溶液。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑係為生理食鹽水或葡萄糖水溶液。
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Title
Chun-Jen Liu et. al. Heparanase inhibitor PI-88 as adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma after curative resection: A randomized phase II trial for safety and optimal dosage. Journal of Hepatology. 2009, Vol. 50, p. 958-968 *
Guangli Yu et. al. Preparation and anticoagulant activity of the phosphosulfomannan PI-88. European Journal of Medicinal Chemistry. 2002, Vol. 37, p. 783-791 *

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