JP2007526257A - 硫酸化オリゴ糖誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
X、Y及びZは各々、単結合又は多重結合を介して結合したUR1を担持する単糖類Zの炭素1を除いて、X、Y及びZの各非連結炭素に単結合又は多重結合を介して結合した基URを有する単糖類単位であり;
nは0〜6の値を有する整数であり;
各Uは独立してC、N、S又はO又はこれ等の、CO、COO、NO、NO2、S(O)、S(O)Oを包含する、より高度に酸化された状態であり;
各Rは独立してSO3M又はHであり、ここでMは製薬上許容しうるカチオンであるか、又は、何れかのアルキル、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、PEG、PEG誘導体、H又は下記式:
R1はSO3M、H、アルキル、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、PEG、PEG誘導体であるか、又は、R1はUと一緒になってN3又は置換トリアゾール又は誘導体、又は置換テトラゾール又は誘導体、又は置換アリール又は誘導体、又は置換ヘテロアリール又は誘導体となるが;
ただし、全てのUR1およびUR基がOSO3M又はOHである場合(単糖類Xの環外メチレン基を除く)は、単糖類Xの環外メチレン基はOPO3M2でありえない]の化合物が提供される。
一般的操作法
PI-88のグリコシド誘導体(O−、S−及びC−グリコシド)
グリコシド誘導体はグリコシル化のためにオリゴ糖(末端6−O−ホスホ基を有するもの又は有さないもの)を活性化すること、及び、それを適切なアルコールと縮合させることにより容易に製造できる。適当な方法はアルコールアクセプターとの例えば12のような過アセチル化糖のルイス酸触媒又は促進反応により13及び14とすることである。より非反応性のアクセプターが必要である場合は、より反応性のグリコシルドナーを製造することが必要であり、例えばトリクロロアセトイミデート15を用いてPEG化誘導体16及び17を製造する(スキーム1)。
12より、TMSN3とのルイス酸触媒反応によりアジド19(主にα)が得られる。或いは、β−アジド20はα−ブロミドをまず形成し、その後NaN3で置き換えることにより排他的に形成できる(スキーム3)。ブロミドはまた例えばチオグリコシド又はイソチオシアネートの製造のための中間体としても使用できる。アジドは脱保護及びスルホン化するか、又は、還元して種々の酸クロリドでアシル化することにより一連のグリコシルアミドとすることができる(スキーム3)。
誘導体化はまた例えばホスホリル化オリゴ糖(単独又は混合物)の使用及びホスフェート基を介した誘導体化、例えばホスフェートエステル又はホスホアミドの製造により非還元末端において行うこともできる。実際、同じか異なる官能基を有するように還元末端も誘導体化することができるように適当な化合物を製造できる。
(a)文献記載の操作法に従って、サイズエクスクルージョンクロマトグラフィーによりP. holstiiNRRLY−2448由来の細胞外ホスホマンナンの穏やかな酸加水分解の中性画分からマンノオリゴ糖(8)α−D−Man−(1→2)−D−Man、(9)α−D−Man−(1→3)−α−D−Man−(1→2)−D−Man、(10)α−D−Man−(1→3)−α−D−Man−(1→3)−α−D−Man−(1→2)−D−Man及び(11)α−D−Man−(1→3)−α−D−Man−(1→3)−α−D−Man−(1→3)−α−D−Man−(1→2)−D−Manを単離した[17]。或いはオリゴ糖8〜11は実施例1に記載する単糖類ビルディングブロックから段階的な方法で合成した(後述参照)。
無水メタノール中のパーアセテートの溶液(0.1M)をメタノール中のナトリウムメトキシ度の溶液(1.35M、0.2〜0.6等量)で処理した。混合物を1〜3時間室温で攪拌した(TLCでモニタリング)。酸性樹脂AG(登録商標)−50W−X8(H+型)を添加してpH=6〜7に調節し、混合物を濾過し、そして樹脂をメタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を真空下に濃縮し、十分乾燥してポリオール産物とした。
DMF中のポリオール及びSO3トリメチルアミン又はSO3ピリジン複合体(アルコール当たり2等量)の混合物を加熱した(60℃、一夜)。冷却(室温)した反応混合物をMeOHで処理し、次にNa2CO3(10%w/w)を添加して塩基性(pH>10まで)とした。混合物を濾過し、濾液を蒸発し、共蒸発(H2O)させた。粗製のポリ硫酸化物質をH2Oに溶解し、サイズエクスクルージョンクロマトグラフィーに付し(後述参照)硫酸化産物を得た。必要に応じて、凍結乾燥後、生成物をイオン交換樹脂カラム(AG(登録商標)−50W−X8、Na+型、1x4cm、脱イオンH2O、15ml)に付すことにより生成物を均質にナトリウム塩型に変換した。収集した溶液を蒸発させ、凍結乾燥し、無色ガラス状物又は白色粉末として最終生成物を得た。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィーは5x100cmカラム中のBio−GelP−2上で、0.1MNH4 +・HCO3 −流量2.8ml/分において行い、2.8分(7.8ml)画分を収集した。画分は、シリカゲルプレート上にスポットし、燃焼させて可視化することにより炭水化物含有量を分析、及び/又は、ジメチルメチレンブルー試験により多荷電物質種を分析した。最後に画分の純度をCE15で確認し、塩非含有と推定されるものを合わせて凍結乾燥した。硫酸化が不十分な副生成物又は他の有機塩の夾雑物が存在する場合(通常は少量のみであるが、頻繁に検出される)は、LH20カラムクロマトグラフィー(2x95cm、脱イオン水、1.2ml/分、バイアル当たり3.5分)を適用してそれらを完全に除去した。
1,2−DCE(10ml)中の3−O−アリル−2,4,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−マンノピラノシルトリクロロアセトイミデート[26](902mg、1.21ミリモル)及びベンジル3,4,6−トリ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシド[27](723mg、1.34ミリモル)の混合物をモレキュラーシーブ(1.0g、3Å粉末)の存在下アルゴン雰囲気下に攪拌した(30分)。混合を継続(10分間)しながら混合物を冷却(0℃)した後、TMSOTf(219μL、1.21ミリモル)を添加した。しばらくの後(10分)、Et3N(100μL)を導入し混合物を濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をFC(10〜50%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色油状物としてトリベンゾエート(24)(1.14g、84%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.67-3.81, 3.88-3.95, 4.06-4.15, 4.30-4.35(4m, 12H; H-2I,-3I,-4I,-5I,-6aI,-6bI,-3II,-5II,-6aII,-6bII,OCH2), 4.94-4.70(m, 7H;CH2Ph), 4.84(d, 1H, JA,B 10.8 Hz; AB4重線のA), 4.93-4.96, 5.04-5.09(2m, 2H; =CH2), 5.02(d, 1H, J1,21.9 Hz; H-1I), 5.24(d, 1H; J1,2 1.9 Ha; H-1II), 5.59-5.69(m, 1H; =CH), 5.72(dd, 1H, J2,3 3.1 Hz; H-2II), 5.75(dd, 1H, J3,4 9.8, J4,59.9 Hz;H-4II), 7.09-7.58, 7.97-8.06(2m, 35 H; Ar). 13C NMR(CDCl3)δ61.50, 63.49(2 C;C-6I,-6II), 68.63, 69.17, 69.31, 69.46, 69.64, 71.08, 72.04, 72.64, 73.60, 74.73, 75.30, 75.38(13 C; C-3I,-4I,-5I,-2II,-3II,-4II,-5II, OCH2, CH2Ph), 79.97(C-2I), 98.52, 99.60(C-1I,-1II), 117.67(=CH2), 127.70-138.43(43 C; =CH, Ar), 165.61, 165.69, 166.42(3 C; C=O).
PdCl2(40mg)をMeOH(10ml)及び1,2−DCE(10ml)中のアリルエーテル(24)(1.09g、0.97ミリモル)の溶液に添加し、合わせた混合物を加熱した(70℃、40分)。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をFC(20〜30%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色油状物としてアルコール(25)(0.96g、91%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.68-3.81, 3.97-4.06, 4.32-4.71(3 m, 18 H; H-2I,-3I,-4I,-5I,-6aI,-6bI,-3II,-5II,-6aII,-6bII, CH2Ph), 4.84(d, 1H, JA,B 12 Hz; AB4重線のA), 5.05(d, 1H, Jl,2 1.9 Hz; H-1I), 5.26(d, 1H; J1,2 1.9 Ha; H-1II), 5.61(dd, 1H, J2,3 3.3 Hz; H-2II), 5.67(dd, 1H, J3,4 9.8, J4,59.9 Hz; H-4II), 7.13-7.40, 7.48-7.59, 7.98-8.06(3 m, 35 H; Ar). 13C NMR(CDCl3)δ60.61, 63.32(2 C; C-6I,-6II), 69.06, 69.12, 69.25, 69.44, 70.45, 72.14, 72.65, 72.77, 73.48, 74.79, 75.48, 75.47, 76.23(13 C; C-3I,-4I,-5I,-2II,-3II,-4II,-5II, OCH2, CH2Ph), 79.66(C-2I), 98.34, 99.40(C-1I,-1II), 127.70-138.47(42 C; Ar), 165.97, 166.36, 166.97(3 C; C=O).
1,2−DCE(10ml)中の3−O−アリル−2,4,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−マンノピラノシルトリクロロアセトイミデート(742mg、1.01ミリモル)及びアルコール(25)(908mg、0.84ミリモル)の混合物をモレキュラーシーブ(1.0g、3Å粉末)の存在下アルゴン雰囲気下に攪拌した(30分)。混合を継続(10分間)しながら混合物を冷却(0℃)した後、TMSOTf(181μL、1.01ミリモル)を添加した。しばらくの後(10分)、Et3N(100μL)を導入し混合物を濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をFC(10〜50%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色油状物としてヘキサベンゾエート(26)(1.26g、90%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.51-3.56, 3.66-4.06, 4.23-4.27, 4.30-42, 4.47-4.72, 4.78-4.86(6 m, 26H; H-2I,-3I,-4I,-5I,-6aI,-6bI,-3II,-5II,-6aII,-6bII,-3III,-5III,-6aIII,-6bIII, OCH2, =CH2, CH2Ph), 5.04(d, 1H, J1,2 1.7 Hz; H-1I), 5.15(dd, 1H, J1,2 1.8, J2,32.7 Hz; H-2II), 5.26(d, 1H; H-1II), 5.28(d, 1H, J1,2 1.7 Hz; H-1III), 5.33-5.43(m, 1H; =CH), 5.77-5.82(m, 2H; H-4II,-2III), 5.92(dd, 1H, J3,4 9.5, J4,59.8 Hz; H-4III), 7.00-7.61, 7.80-8.19(2m, 50 H; Ar).
PdCl2(40mg)をMeOH(10ml)及び1,2−DCE(10ml)中のアリルエーテル(26)(394mg、241マイクロモル)の溶液に添加し、合わせた混合物を加熱した(70℃、60分)。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をFC(20〜30%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色油状物としてアルコール(27)(317mg、84%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.67-3.82, 3.91-3.99, 4.01-4.21, 4.29-4.71(4 m, 21H; H-2I,-3I,-4I,-5I,-6aI,-6bI,-3II,-5II,-6aII,-6bII,-3III,-5III,-6aIII,-6bIII, CH2Ph), 4.83(d, 1H, JA,B 10.9 Hz; AB4重線のA), 5.03-5.05(m, 2H; H-1I,-2II), 5.25-5.28(m, 2H; H-1II,-1III), 5.63(dd, 1H, J3,4 = J4,59.9 Hz; H-4II), 5.77(dd, 1H, J1,2 2.0, J2,3 3.1 Hz; H-2III), 5.92(dd, 1H, J3,4 9.7, J4,59.9 Hz; H-4III), 6.99-7.62, 7.80-8.16(2 m, 50H; Ar).
1,2−DCE(6ml)中の3−O−アリル−2,4,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−マンノピラノシルトリクロロアセトイミデート(102mg、138マイクロモル)及びアルコール(27)(135mg、86.5マイクロモル)の混合物をモレキュラーシーブ(100mg、3Å粉末)の存在下アルゴン雰囲気下に攪拌した(30分)。混合を継続(10分間)しながら混合物を冷却(0℃)した後、TMSOTf(25μL、138マイクロモル)を添加した。しばらくの後(10分)、Et3N(100μL)を導入し混合物を濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をFC(10〜50%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色油状物としてノナベンゾエート(28)(173mg、94%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.44-3.49, 3.60-3.99, 4.05-4.16, 4.42-4.44, 4.48-4.68, 4.73-4.77(6 m, 30H; H-2I,-3I,-4I,-5I,-6aI,-6bI,-3II,-5II,-6aII,-6bII,-3III,-5III,-6aIII,-6bIII,-3IV,-5IV,-6aIV,-6bIV, OCH2, =CH2, CH2Ph), 4.83(d, 1H, JA,B 10.9 Hz; AB4重線のA), 5.01-5.04(m, 2H; H-1I,-2III), 5.19-5. 23(m, 1H; H-2II), 5.27-5.40(m, 4H; H-1I,-1II,-1III, =CH2), 5.61(dd, 1H, J3,4 = 4,5 9.9 Hz;H-4IV), 5.77(dd, 1H, J1,2 2.0, J2,33.1 Hz; H-2IV), 5.90-5.96(m, 2H; H-4II,-4III), 7.01-7.56, 770-8.16(2 m, 65H; Ar).
PdCl2(30mg)をMeOH(5ml)及び1,2−DCE(5ml)中のアリルエーテル(28)(155mg、70.4マイクロモル)の溶液に添加し、合わせた混合物を加熱した(70℃、40分)。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をFC(20〜40%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色油状物としてアルコール(29)(97mg、64%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.67-3.82, 3.90-4.10, 4.24-4.68(3 m, 26H; H-2I,-3I,-4I,-5I,-6aI,-6bI,-3II,-5II,-6aII,-6bII,-3III,-5III,-6aIII,-6bIII,-3IV,-5IV,-6aIV,-6bIV, CH2Ph), 4.84(d, 1H, JA,B 11.2 Hz; AB4重線のA), 4.86(d, J1,2 1.8 Hz; H-1I), 4.90(dd, 1H; J1,2 1.8, J2,3 3.1 Hz; H-2III), 5.03(d, 1H, J1,2 1.5 Hz; H-1IV), 5.22(dd, 1H, J1,2 2.1, J2,3 2.6 Hz; H-2II), 5.27-5.29(m, 2H; H-1III,-1IV), 5.46(dd, 1H, J3,4 9.7, J4,59.9 Hz; H-4IV), 5.79(dd, 1H, J2,3 2.9 Hz; H-2IV), 5.90-5.96(m, 2H; H-4II,-4III), 7.01-7.56, 7.68-8.16(2 m, 65H; Ar).
1,2−DCE(3ml)中の2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシルトリクロロアセトイミデート[28](39mg、78マイクロモル)及びアルコール(29)(85mg、39マイクロモル)の混合物をモレキュラーシーブ(100mg、3Å粉末)の存在下アルゴン雰囲気下に攪拌した(30分)。混合を継続(10分間)しながら混合物を冷却(0℃)した後、TMSOTf(14.2μL、78マイクロモル)を添加した。しばらくの後(30分)、Et3N(100μL)を導入し混合物を濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をFC(30〜60%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色油状物としてテトラアセテート(30)(85mg、87%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.82-2.04(4 s, 各々3H; CH3CO), 3.67-3.95, 4.05-4.72, 4.82-5.03, 5.21-5.28, 5.69-5.50(m, 43H; H-1I-IV, -2I-IV, -3I-IV, 4I-IV, -5I-IV, -6abI-IV, CH2Ph)7.01-7.56, 7.68-8.16(2 m, 65H; Ar).
マンノオリゴ糖(25、27、29、30)の脱保護のための一般的方法
(A)MeOHおよびTHF中のテトラベンジルエーテル(25、27、29、30)の溶液に少量のナトリウムを添加し、合わせた混合物を攪拌した(室温、一夜)。その後混合物をDowex50X8樹脂(H+)型で中和し、濾過した。溶媒を蒸発し、共蒸発(MeOH)させ、更に精製することなく後の反応に使用した。
4糖類11(1.03g、95%M5)、酢酸ナトリウム(1.2g)及び無水酢酸(50ml)を乾燥チューブ下一夜140℃で(攪拌しながら)加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させ、EtOAcに回収し、塩水で洗浄(x3)し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル40g、80:20EtOAc:Hx)に付し、純度のより低い物質と共にガラス状物としてパーアセテート12を810mg得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.14(d, 0.84H, J= 2.0, αH1I), 5.71(d, 0.16H, J= 0.9, βH1I), 5.30-5.10(m, 8H), 5.00-4.85(m, 7H), 4.25-3.70(m, 19H), 2.20-1.90(m, 51H).
元素分析値:C64H87O43[M+H]+の計算値1543.4623、実測値1543.4599
過アセチル化オリゴ糖の直接グリコシル化のための一般的操作法
3ÅMS乾燥DCM中のパーアセテート(例えば物質12)の溶液(0.03M)にアルコール(6等量)を添加した。場合により粉末3ÅMSを少量添加した。3フッ化ホウ素エーテレート(4等量)を添加し、混合物を2〜26時間60℃〜75℃でアルゴン雰囲気下に攪拌した。混合物を冷却し、トリエチルアミンを添加した。混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥した(無水MgSO4)。乾燥溶液を濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を濃縮し、シリカゲル上に担持させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配溶離ヘキサン−EtOAc6:1〜1:4)により精製し、蒸発及び高真空下に乾燥させた後に所望のグリコシドを得た。
物質12及びベンジルアルコールを用いてグリコシル化を行い、無色のガム状物として生成物(13)108mgを46%で得た(Rf=0.32、ヘキサン−EtOAc=1:3)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ7.35-7.27(m, 5H, C6H5), 5.30-5.12(m, 8H), 5.00-4.85(m, 8H), 4.68(AB4重線, 1H, J= 11.8)および 4.50(AB4重線, 1H, J = 11.8, PhCH20), 4.27-3.74(m, 19H), 2.14(4), 2.13(5), 2.13, 2.10, 2.08(4), 2.07(9), 2.07(6), 2.06(9), 2.06(6), 2.06(2×), 2.02, 2.00, 1.99, 1.97, 1.94(15s, 48H, 16×Ac); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ171.0, 170.5(3), 170.5(1), 170.5(0), 170.4, 170.3, 170.2, 170.0(4), 170.0(2), 169.8(9), 169.8(8), 169.7, 169.6, 169.5(6), 169.4(6),および169.3(合計16×CO), 136.1(イプソ−C6H5), 128.5, 128.2および127.9(o,m,p-C6H5), 99.2(2C), 98.9, 98.8, 97.3(5糖Cl), 76.7, 75.1, 74.9(9), 74.9(7), 71.1, 70.9, 70.8, 70.2, 69.7, 69.5(9),69.5(6), 69.4(2),69.3(7), 69.2, 68.6, 68.3, 67.1, 66.7(3), 66.6(7), 66.1, 65.5, 62.4, 62.1, 61.9, 61.6および60.2(26C, 5糖Cl及びベンジルCH2を除く25糖炭素), 20.9, 20.8(2),20.8(0), 20.7(8), 20.7, 20.6, 20.5(4), 20.5(1), 20.4(9)および20.4(6)(10C, 16×Ac)
化合物13を脱アセチル化(HRMS、ポリオールC37H59O26[M+H]+計算値919.3296、測定値919.3279)し、一般的方法に従ってスルホン化することにより白色粉末として生成物(PG500)76.1mgを44%で得た。
1H NMR(D20, 400 MHz)δ7.35-7. 26(m, 5H, C6H5), 5.32(s,1H), 5.30(d, 1H, J = 1.2), 5.26(d, 1H, J= 2.0), 5.24(d, 1H, J= 1.6), 5.05(dd, 1H, J= 2.8, 2.0), 5.00(d, 1H, J= 2.0), 4.87-4.85(m, 2H), 4.68-4.34(m, 12H), 4.32-3.86(m, 17H); 13C NMR(D20, 100 MHz)δ137.0, 129.5, 129.4, 129.1, 100.5(9), 100.5(6), 100.2, 97.9, 93.8, 76.9, 76.8, 75.6, 75.5(3), 75.4(8), 74.4, 73.8, 73.1, 73.0, 72.8, 72.7, 71.8, 71.3, 70.7, 70.6, 70.4, 69.9, 69.8, 69.7, 68.0, 67.8, 67.5, 66.6, 66.3(7), 66.3(5).
実施例3:オクチルグリコシドポリスルフェート(PG501)
物質12及びオクタノールを用いてグリコシル化を行い、無色のガム状物として生成物(14)207mgを66%で得た(Rf=0.41、ヘキサン−EtOAc=1:3)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ5.23-5.09(m, 8H), 4.96-4.82(m, 8H), 4.23-3.71(m, 19H), 3.59(dt, 1H, J = 9.4, 6.8, OCH2R), 3.35(dt, 1H, J= 9.4, 6.8, OCH2R), 2.11, 2.10(2), 2.09(8), 2.06, 2.05, 2.04(4), 2.04(1), 2.03(8), 2.03, 2.02, 2.01, 1.99(3), 1.98(8), 1.96, 1.94および1.90(16s, 48H, 16×Ac), 1.52(5重線, 2H,J = 7.2, CH2), 1.27-1.18(m, 10H,(CH2)5), 0.80(t, 3H, J = 7.2, CH3); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ170.4(0)(2C), 170.3(8)(2C), 170.3, 170.2, 170.1, 169.9(2C), 169.8(2), 169.7(5), 169.6, 169.5, 169.4(4), 169.3(5), 169.3(16×CO, 3重複), 99.1(2C), 98.8, 98.7, 98.0(5糖Cl), 77.0, 75.0, 74.8(3), 74.7(5), 71.0, 70.8, 70.7, 70.1, 69.4(9), 69.4(7), 69.3(0), 69.2(7), 69.2, 68.3, 68.2(0), 68.1(6), 67.2, 66.6(4), 66.6(0), 66.1, 65.4, 62.4, 62.3, 61.8および61.5(25C, 糖ClおよびオクチルCH2Oを除く糖炭素), 31.5, 29.1, 29.0, 28.9, 25.9, 22.4(6糖オクチルCH2), 20.7(3), 20.7(0), 20.6(7), 20.6, 20.5, 20.4(3), 20.4(0), 20.3(9), 20.3(7)(9C, 16×Ac), 13.85(オクチルCH3).
1H NMR(D20, 400 MHz)δ5.33(s, 1H), 5.29(d, 1H, J = 1.6), 5.24(d, 1H, J = 1.6), 5.21(d, 1H, J = 1.6), 5.03(dd, 1H, J= 2.8, 2.0), 4.87(d, 1H, J = 1.6), 4.86-4.83(m, 2H), 4.70-3.92(m, 27H), 3.59(dt, 1H, J= 9.6, 7.0), 3.44(dt, 1H, J = 9.6, 7.0), 1.48-1. 40(m, 2H), 1.21-1. 08(m, 10H), 0.678(t, 3H, J = 7.2); 13C NMR(D2O, 100 MHz)δ100.5, 100.4, 100.1, 100.0, 99.0, 98.4(1), 98.3(8), 98.3(6), 98.3(5), 76.8(5), 76.7(9), 76.7, 76.6, 76.5(2), 76.4(7), 76.0, 75.4(0), 75.3(5), 75.3, 75.2, 74.3, 73.0(5), 72.9(9), 72.7, 72.6, 71.7, 70.4, 70.2, 69.8(4), 69.7(5), 69.6, 69.1, 67.8(5), 67.7(7), 66.5, 66.2, 31.5, 30.0, 28.8, 25.8, 22.5, 14.0.
実施例4:PEG 5000 ポリスルフェート(PG504)
(A)アセテート(12)(68mg、51マイクロモル)及びBnNH2(17μL、152マイクロモル)の混合物を所定時間(2日)攪拌(室温)した。混合物をCHCl3希釈し、(20ml)で希釈し、後処理した。有機層を蒸発させ共蒸発(2x10mlMeCN)させ、更に精製することなく後の反応に使用した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.70(s, 1H, NH), 6.32(d, 1H, J = 2.0, H1I), 5.36-5.13(m, 8H), 5.00-4.90(m, 6H), 4.26-3.75(m, 20H), 2.15-1.94(m, 48H).
(A)1,2−DCE(3ml)中の中間体15(33mg、20.2マイクロモル)及びPEG5000モノメチルエーテル(151mg、30.3マイクロモル)の混合物をモレキュラーシーブ(50mg、3Å粉末)の存在下アルゴン雰囲気下に攪拌した(10分)。攪拌を継続(10分)しながら混合物を冷却(−20℃)した後、TMSOTf(5μL、2.8マイクロモル)を添加した。しばらくの後(20分)、Et3N(10μL)を導入し混合物を濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をFC(0〜7.5%MeOH/CHCl3)に付し、無色ガラス状物として物質16(104mg、80%、平均Mr6483に基づく)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.28-4.87(m, 14H), 4.43-3.42(m, 829H,), 3.34(s, 3H, OMe), 2.15-1.94(m, 48H).
(B)化合物16(104mg、16マイクロモル)を一般的操作法に従って脱アセチル化し、Man5-PEG5000-OMeを無色ワックス状物として得た(82mg、89%、平均Mr5769に基づく)。
1H NMR(400 MHz, D20)δ5.34-4.87(m, 7H), 4.71-3.97(m, 20H), 3.76-3.35(m, 432H), 3.23(s, 3H, OMe).
実施例5:PEG 2000 ポリスルフェート(PG506)
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.28-5.13, 5.00-4.87, 4.27-3.40(3m, 多くのH, H1I-V,2I-V,3I-V,4I-V,5I-V,6aI-V,6bI-V, OCH2CH2O), 3.34(s, 3H, OMe), 2.15-1.94(16s, 各々3H, COMe).
(B)化合物17を一般的操作法に従って脱アセチル化し、PEG2000-OMeポリオールを無色ワックス状物として得た(63mg、81%)。この残留物は更に精製又は定性することなく次の反応に使用した。
1H NMR(400 MHz, D20)δ5.34-3.97(m, 498H), 3.80-3.35(m, 81H), 3.23(s, 3H, OMe).
実施例6:PG502
無水DCM(20ml)中のパーアセテート12(270mg、175マイクロモル)、TMSN3(60mg、525マイクロモル)及びSnCl4(DCM中1M200μL)の溶液を暗所一夜攪拌した。TMSN3及びSnCl4を更に(3等量)添加し、再度一夜暗所で攪拌を継続した。氷及びNaHCO3(飽和水溶液)を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(10gシリカゲル、勾配溶離、50:50〜75:25EtOAc:Hx)に付し、アジド19を218mg(82%)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.52(d, 1H, J = 2.0, H1I), 5.29-5.12(m, 8H), 5.02-4.87(m, 7H), 4.29-3.76(m, 19H), 2.18-1.95(m, 48H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ170.5(9), 170.5(7), 170.5(6), 170.4, 170.3, 170.2, 170.1, 169.9(9), 169.9(8), 169.9(5), 169.7(3), 169.6(9), 169.6(6), 169.6, 169.5, 169.3, 99.3(0), 99.2(7), 99.1, 99.0, 88.1, 75.2, 75.1, 74.8, 71.1, 70.9, 70.8, 70.6, 69.7, 69.5, 69.4, 69.2, 68.3, 67.3, 66.8, 66.7, 65.5(9), 65.5(8), 62.6, 62.2, 62.0, 61.7, 20.8(8), 20.8(6), 20.8, 20.7, 20.6(2), 20.5(8), 20.5(7), 20.5.
HRMS、C62H84N3O41[M+H]+計算値1526.4583、測定値1526.4557。
無水アセトニトリル(5ml)中の物質19(32mg、21マイクロモル)、PPh3(11mg、42.6マイクロモル)及びフェノキシアセチルクロリド(7.3mg、43マイクロモル)の溶液を4時間0℃で、次に一夜室温で攪拌した。EtOAc及びNaHCO3(飽和水溶液)を添加し、そして有機層を塩水で洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、60:40〜90:10EtOAc:Hx)に付し、一部残存するPPh3/PPh3Oと共にアミド21を11.4mg(33%)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.36-7.32(m, 2H), 7.18(br d, 1H, J = 8.1, NH), 7.00-6.90(m, 3H), 5.79(dd, 1H, J = 3.8, 8.2, H1I), 5.32-4.97(m, 15H), 4.60-3.76(m, 21H), 2.20-1.95(m, 48H, AcO).
HRMS、C70H92NO43[M+H]+計算値1634.5045、測定値1634.5002。
パーアセテート21(11mg、6.7マイクロモル)を一般的操作法に従って脱アセチル化およびスルホン化し、凍結乾燥の後、PG502を6mg(2工程で34%)得た。
1H NMR(400 MHz, D2O, 溶媒抑制)δ: 7.30-7.21(m, 2H, ArHm), 6.96-6.84(m, 3H, ArHo,p), 5.56-3.59(m, 抑制により影響された30H).
実施例7:PG503
2:1EtOAc:EtOH(3ml)中の物質19(70mg、46マイクロモル)及びアダム触媒(2mg)の混合物を一夜H2(100psi)下に攪拌し、次に濾過し、蒸発させ、無水ピリジンと共蒸発させた。ビオチンアミドカプロエートN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(31mg、68マイクロモル)及び1mlの無水ピリジンを添加し、混合物を攪拌しながら3日間60℃に加熱した。溶液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー9.4gEt3N、洗浄シリカゲル、勾配溶離、75:25EtOAc:Hx〜30:70MeOH:EtOAc)に付し、アミド22を30.8mg(2工程で36%)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.41(br d, 1H, J = 9.4, NH), 6.47, 6.17(2×br s, 2×1H, イミドNHs), 5.40(br d, 1H, J = 9. 4, H1I), 5.40-4.90(m, 16H), 4.52(dd, 1H, J = 4.9, 7.5, ビオチン−H4), 4.36-3.72(m, 20H), 3.25-3.12(m, 3H), 2.91(dd, 1H, J = 5.0, 13.0, ビオチン−H5A), 2.75(d, 1H, J = 12.9, ビオチン−H5B), 2.27-1.96(m, 52H), 1.82-1.29(m, 12H, アルキル鎖).
パーアセテート22(30mg、16.3マイクロモル)を一般的操作法に従って脱アセチル化およびスルホン化し、凍結乾燥の後、PG503を28mg(2工程で61%)得た。
1H NMR(400 MHz, D20, 溶媒抑制、アミド回転異性体の影響)δ5.60-4.75(m, 7H, 糖Hs), 4.68(dd, 1H, J = 4.7, 7.2, ビオチン−H4), 4.60-3.60(m, 26H, 糖Hs), 4.21(dd, 1H, J = 4.4, 7.2, ビオチン−H3), 3.33-3.16(m, 1H, ビオチン−H2), 3.07-2.97(m, 3H, ビオチン−H5A+CH2N), 2.92(dd, 1H, J = 4.9, 13.5, ビオチン−H5B), 2.33-2.14(m, 2H, COCH2B), 2.09(t, 2H, J = 7.4, COCH2A), 1.63-1.15(m, 12H, アルキル鎖).
実施例8:PG505
無水DCM(20ml)中のマルトヘキサオースパーアセテート(500mg、273マイクロモル)、TMSN3(83mg、726マイクロモル)及びSnCl4(DCM中1M145μL)の溶液を暗所一夜攪拌した。TMSN3(50μl)及びSnCl4(DCM中1M100μL)を更に添加し、再度一夜暗所で攪拌を継続した。氷及びNaHCO3(飽和水溶液)を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(10gシリカゲル、勾配溶離、75:20〜80:20EtOAc:Hx)に付し、アジド31を488mg(98%)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 5.30-5.11(m, 11H), 4.93(t, 1H, J = 9.9), 4.72(dd, 1H, J= 4.0, 10.5), 4.68-4.57(m, 6H), 4.44-3.67(m, 23H), 2.09-1.85(m, 57H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 170.3(4), 170.3(1), 170.2(7), 170.2, 170.1(4), 170.1(0), 170.0(7), 170.0, 169.6, 169.4, 169.3, 169.2(3), 169.2(2), 169.1(7), 169.1(4), 169.1(1), 95.5(0), 95.4(5), 95.4, 95.3, 87.1, 74.7, 73.9, 73.3, 73.2, 72.2, 71.4, 71.3, 71.2(4), 71.2(1), 70.2, 70.1, 69.8, 69.0, 68. 8, 68.7, 68.2, 67.7, 62.4, 62.3, 62.1(8), 62.1(6), 62.0, 61.1, 30.0, 20.5(5), 20.5(3), 20.5(0), 20.4(6), 20.3(3), 20.2(8), 20.2(4), 20.2(2).
アジド31(97mg、54マイクロモル)を一般的操作法に従って脱アセチル化及びスルホン化し、凍結乾燥後にPG505を66mg(2工程で41%)を得た。
1H NMR(400 MHz, D20, 溶媒抑制)δ: 3.69-5.78(m, 溶媒抑制により影響された42H).
実施例9:PG515
(A)AcOH(5ml)中のメチルグリコシド(32)[29](1.52g、2.9ミリモル)及びAc2O(10ml)の冷却(0℃)溶液にH2SO4(0.5ml)を添加し、合わせた混合物を攪拌した(0℃→室温、一夜)。NaOAc(1.0g)をpH>5.0となるまで少しずつ添加し、次に混合物をMeOH(3ml)で処理した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、共蒸発(トルエン)させた後、後処理(EtOAc)及びRSF(10〜20%、EtOAc/ヘキサン)を行い、無色泡状物としてアセテート(33)と推定されるものを得た(1.12g、70%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.88(br s, 1H, NH), 8.10-7.22(m, 15H, ArH), 6.56(d, 1H, J1,2 2.0 Hz, H1), 5.99(dd, 1H, J3,4-4,5 9.6 Hz, H4), 5.94-5.88(m, 2H, H2,3), 4.44(ddd, 1H, J5,6 2.8, 5.6 Hz, H5), 3.54(dd, 1H, J6,6 13.6 Hz, H6), 3.47(dd, 1H, H6). 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ165.61, 165.37, 159.95, 134.00, 133.92, 133.58, 130.25, 130.05, 129.12, 129.04, 128.97, 128.91, 128.76, 128.74, 128.57, 94.62, 73.03, 69.69, 68.90, 67.05, 51.06.
(A)1,2−DCE(3ml)中のイミデート(34)(93mg、141マイクロモル)、アルコール(35)(90mg、94.1マイクロモル)及びモレキュラーシーブ(50mg、3Å粉末)の混合物をTMSOTf(10μL、55.1マイクロモル)で処理し、合わせた混合物を攪拌した(0℃〜室温、20分)。Et3N(100μL)を導入し、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をFC(10〜40%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色油状物としてアジド(36)(68mg、57%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.80-7.12(m, 65H, ArH), 6.01(dd, 1H, J3,4-4,5 9.9 Hz, H4III), 5.96(dd, 1H, J3,4-4,5 9,9 Hz, H4I), 5.92(dd, 1H, J3,4-4,5 9.6 Hz, H4II), 5.83(dd, 1H, J2,3 3.3Hz, H3I), 5.79(dd, 1H, J1,2 2.0, J2,3 3.3 Hz, H2II), 5.70(dd,1H,J3,4-4,5 9.9 Hz,H4Iv), 5.50(dd, 1H, J2,3 3.3 Hz, H3IV), 5.36(d, 1H, J1,2 1.7 Hz, H1III), 5.29(dd, 1H, J2,3 3.0 Hz, H2III), 5 23(d, 1H, H1II), 5.18(dd, 1H, J1,2 1.9 Hz, H2IV), 5.16(d, 1H, J1,2 1.6 Hz, H1I), 4.87(d, 1H, H1IV), 4.72-4.24(m, 14H, H2I, H3II,III, H5I-III, H6I-III), 3.99(ddd, 1H, J5,6 2.9, 3.4 Hz, H5IV), 3.02(dd, 1H, J6,6 13.5 Hz, H6IV), 2,83(dd, 1H, H6IV).
(B)ベンゾエート(36)(63mg、31マイクロモル)を一般的操作法に従ってエステル転移し、そして残留物のクロマトグラフィー(C18、0〜10%MeOH/H2O)により無色ガラス状物として4糖類(37)を得た(15mg、62%)。
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ7.34-7.22(m, 5H, ArH), 5.12(d, 1H, J1,2 1.5 Hz, H1a), 5.09(d, 1H, J1,2 1.7 Hz, H1b), 5.07(d, 1H, J1,2 1.6 Hz, H1c), 4.92(d, 1H, J1,2 1.9 Hz, H1d), 4.71, 4.48(AB4重線のAB, J11.7 Hz, CH2Ph), 4.14(dd, 1H, J2,33.0 Hz, H2a), 4.19(dd, 1H, J2,33.2 Hz, H2b), 3.96(dd, 1H, J2,33.4 Hz, H2c), 3.94(dd, 1H, J3,49.4 Hz, H3b), 3.88-3.52(m, 19H, H2d, H3a,c,d, H4a-d, H5a-d, H6a-d), 3.44(dd,1H, J5,6 6.3, J6,6 10.1 Hz, H6IV).
4糖類37(12mg、15.3マイクロモル)を一般的操作法に従ってスルホン化し、凍結乾燥後にPG515を14mg(2工程で38%)得た。
1H NMR(500 MHz, D20)δ7.47-7.37(m, 1H, ArH), 5.45-4.02(m, 29H, C1I-IV,2I-IV,3I-IV,4I-IV,5I-IV,6aI-IV,6bI-III, CH2Ph), 3.69-3.67(m, 1H, H6bIV).
実施例10:PG509
(A)1,2−DCE(6ml)中の3−O−アリル−2,4,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−マンノピラノシルトリクロロアセトイミデート[26](410mg、0.57ミリモル)及びメチル2,4,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−マンノピラノシド[26](300mg、0.51ミリモル)の混合物を、モレキュラーシーブ(700mg、3Å粉末)の存在下においてTMSOTf(30μL、0.17ミリモル)で処理し、合わせた混合物を攪拌した(0℃〜室温、30分)。Et3N(100μL)を導入し、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をFC(10〜50%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色油状物として2糖類38と推定されるものを得た。
アルコール(39)(10mg、0.10ミリモル)を一般的操作法に従ってエステル転移し、文献記載のものであることがNMRにより同定された無色油状物(3mg、85%)として2糖類(40)を得た[30,31]。
2糖類40(25mg、70マイクロモル)を一般的操作法に従ってスルホン化し、凍結乾燥後にPG509を27mg(36%)得た。
1H NMR(400 MHz, D20)δ5.26(d, 1H, J1,2 1.8 Hz; HlII), 4.98(dd, 1H, J2,3 2.4 Hz; H2II), 4.87(d, 1H, J1,2 1.9 Hz; H1I), 4.60-4.55(m, 1H; H3II), 4.53(dd, 1H, J2,3 2.3 Hz; H2I), 4.41-4.19(m, 5H; H4I,4II,6aI,6aII,6bII), 4.15(dd, 1H, J3,4 9.3 Hz; H3I), 4.06-3.91(m, 3H; H5I,5II,6bI), 3.29(s, 3H; OCH3).
実施例11:PG508
(A)1,2−DCE(5ml)中の3−O−アリル−2,4,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−マンノピラノシルトリクロロアセトイミデート(269mg、0.37ミリモル)及びアルコール(39)(306mg、0.31ミリモル)の混合物を、モレキュラーシーブ(100mg、3Å粉末)の存在下においてTMSOTf(20μL、0.11ミリモル)で処理し、合わせた混合物を攪拌した(0℃〜室温、30分)。Et3N(100μL)を導入し、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をFC(10〜50%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色油状物として3糖類41と推定されるものを得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.14-7.22(m, 45H, ArH), 6.63(dd, 1H, J1III,2III 1.8, J2III,3III 3.3 Hz, H2III), 5.94(dd, 1H, J3III,4III 10.0, J4III,5III10.0 Hz, H4III),5.84(dd, 1H, J3II,4II 9.9, J4II,5II 9.9 Hz, H4II), 5.48(dd, 1H, J3I,4I 9.8, J4I,5I9.8 Hz, H4I), 5.26(d, 1H, J1I,2I 1.9 Hz, H1I), 5.22(dd, 1H, J1II,2II 2.1, J2II,3II 3.0 Hz, H2II), 4.91(d, 1H, H1III), 4.90(dd, 1H, J2I,3I 3.2 Hz, H2I), 4.86(dd, 1H, J1II,2II 1.7 Hz, H1II). 4.67-4.63(,12H, H3I,3II,3III,5I,5II,5III,6I,6II,6III). 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ166.49, 166.38, 166.25, 166.07, 165.94, 165.77, 165.63, 165.19, 165.15, 133.80, 133.60, 133.61, 133.58, 133.52, 133.06, 130.22, 130.16, 130.09, 130.05, 130.16, 129.97, 129.9, 129.88, 129.84, 129.51, 129.17, 129.01, 128.85, 128.63, 128.53, 128.5, 128.46, 99.35, 99.24, 98.73, 76.48, 76.12, 72.45, 71.77, 71.64, 69.93, 69.7, 69.01, 68.86, 68.6, 68.53, 67.82, 63.17, 62.79, 62.41, 55.66; ESMS: m/z 1373.4[M-Bz+H+Na]+, 1269.4[M-2Bz+2H+Na]+.
アルコール(42)(115mg、0.79ミリモル)を一般的操作法に従ってエステル転移し、文献記載のものであることがNMRにより同定された無色油状物(35mg、86%)として3糖類(43)を得た[32]。
HRMS: m/z 519.1862[M+H]+, 541.1646[M+Na]+.
3糖類43(25mg、49マイクロモル)を一般的操作法に従ってスルホン化し、凍結乾燥後にPG508を36mg(49%)得た。
1H NMR(400 MHz, D20)δ5.26(d, 1H, J1,2 1.9 Hz; H1III), 5.22(d, 1H, J1,2 1.8 Hz; H1II), 5.04(dd, 1H, J2,3 2.4 Hz; H2III), 4.89(d, 1H, J1,2 1.6 Hz; H1I), 4.76-4.75(m, 1H; H2II), 4.60-4.55(m, 1H; H3III), 4.55(dd, 1H, J2,3 3.1 Hz; H2I), 4.50(dd, 1H, J3,4 9.6, J4,59.7 Hz; H4III), 4.41-4.12, 4.04-3.91(m, 12H; H3II,4I,4II,5I-III,6aI-III,6bI-III), 4.10(dd, 1H, J3,4 9.5 Hz; H3I), 3.29(s, 3H; OCH3).
実施例12:PG512
MeOH(6ml)中のノナベンゾエート(28)(115mg、0.79ミリモル)にナトリウム(小片)を添加し、合わせた混合物を攪拌した(室温一夜)。混合物を中和(Dowex50X8、H+)し、濾過し、濾液を濃縮し、FC(0〜10%MeOH/CH2Cl2)に付し、無色油状物としてテトラベンジルエーテル(44)を得た(89mg、64%)。
1H NMR(CD30D)δ7.33-7.13(m, 20H, ArH), 6.02-5.92(m, 1H, CH=CH2), 5.32-5.27, 5.11-5.09(2m, 2H, CH=CH2), 5.10(d, 1H, J1,2 1.4 Hz, H1a), 5.09(d, 1H, J1,2 1.5 Hz, H1b), 5.03(d, 1H, J1,2 1.2 Hz, H1c), 4.97(d, 1H, J1,2 1.4 Hz, H1d), 4.74, 4.49(2d, AB4重線のAB, JH,H10.9 Hz, PhCH2-a), 4.67, 4.48(2d, AB4重線のAB, JH,H11.8 Hz, PhCH2-b), 4.65, 4.58(2d, AB4重線のAB, JH,H11.6 Hz, PhCH2-c), 4.57, 4.51(2d, AB4重線のAB, JH,H12.4 Hz, PhCH2-d), 4.21-3.62(m, 26H, H2I-IV,3I-IV,4I-IV,5I-IV,6aI-IV,6bI-IV, OCH2CH=).
4糖類44(23mg、21.5マイクロモル)を一般的操作法に従ってスルホン化し無色粉末としてPG512を得た(26mg、61%)。
1H NMR(400 MHz, D20)δ7.32-7.18, 7.00-6.98(2m, 20H, ArH), 5.88-5.78(m, 1H,CH=CH2), 5.30-5.23, 5.08-5.04, 4.91-4.90, 4.83-4.82, 4.71-4.08, 4.00-3.89, 3.73-3.70, 3.62-3.45(8m, 40H, CH=CH2, OCH2CH, H1-6I-IV, PhCH2 I-IV).
実施例13:PG513
1H NMR(D2O)δ5.22(br s, 1H, H1a), 5.00(d, 1H, J1,2 1.7 Hz, H1b), 4.97(d, 1H, J1,2 21.6 Hz, H1C), 4.87(d, 1H, J1,2 1.8 Hz, H1d), 4.11-4.07, 3.91-3.35(2m, 26H, H2I-IV,3I-IV,4I-IV,5I-IV, 6aI-IV,6bI-IV, OCH2), 1.50-1.42(m, 2H, CH2CH3), 0.76(t, 3H, JH,H 7.2Hz, CH2CH3).
4糖類45(21mg、29.6マイクロモル)を一般的操作法に従ってスルホン化し無色粉末としてPG513を得た(29mg、34%)。
1H NMR(D2O)δ5.61(d, 1H, J1,2 2.3 Hz; H1a), 5.61(br s, 1H; H1b), 5.32(d, 1H, J1,2 1.8 Hz; H1c), 5.26(d, 1H, J1,2 2.0 Hz; H1d), 4.90-4.88, 4.77-4.31, 4.23-4.04, 3.98-3.81, 3.57-3.51, 3.41-3.36(6m, 26H, OCH2CH2, H2-6I-IV), 1.48-1.39(m, 1H; CH2CH3), 0.76(dd, 1H, JH,H 7.4 Hz ; CH2CH3).
実施例14:PG510
1H NMR(D2O)δ5.10(d, 1H, J1,2 2.0 Hz; H1II), 4.90(d, 1H, J1,2 2.0 Hz; H1I), 4.78(dd, 1H, J2,3 3.0 Hz; H2II), 4.73(dd, 1H, J2,3 3.1 Hz; H2I), 4.64-4.40(m, 1H ; H3II), 4.52(dd, 1H, J3,4 9.5 Hz; H3I), 4.33-4.30(m, 2H; H4II,6aII), 4.22(dd, 1H, J4,5 9.7 Hz; H4I), 4.12-4.04(m, 2H; H5II,6bII), 3.96-3.90(m, 2H; H5I,6aI), 3.76(dd, 1H, J5,6b 8.6, J6a,6b11.3 Hz; H6bI), 3.31(s, 3H; OCH3).
実施例15:PG511
1H NMR(D2O)δ5.36(d, 1H, J1,2 2.2 Hz; H1II), 4.90(br s, 1H; H2II), 4.87(d, 1H, J1,2 2.1 Hz; H1I), 4.74(dd, 1H, J2,3 3.0 Hz; H2II), 4.58-4.40, 4.29-4.10, 3.88-3.85(3m, 10H, H3-6I,II), 3.30(s, 3H; OCH3).
実施例16:PG514
(A)DCE(20ml、3Åモレキュラーシーブ)中のパーアセテート12(700mg、0.453ミリモル)および6−ブロモ−1−ヘキサノール(492.7mg、2.721ミリモル)の溶液に3フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(257mg、1.81ミリモル)をゆっくり添加し、混合物を72時間60℃でアルゴン下に攪拌した。溶液を冷却し、Et3Nで中和し、DCM(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、勾配溶離、40:60〜100:0EtOAc:Hx)に付し、6−ブロモヘキシルグリコシド340mg(0.204ミリモル、45.0%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 5.25-5.08(m, 8H), 4.98-4.81(m, 8H), 4.25-3.70(m,19H), 3.607(dt, 1H, J = 9.553, J = 6.635, OCH2A), 3.354(dt, 1H, J = 9.641, J = 6.637, OCH2B), 3.33(t, 2H, J = 6.700, CH2Br), 2.104, 2.096, 2.09, 2.06, 2.043, 2.038, 2.036, 2.033, 2.029, 2.02, 2.01, 1.97, 1.95, 1.94および1.90(16×S, 48H, OAc), 1.85-1.74(m, 2H, CH2), 1.59-1.46(m, 2H, CH2), 1.44-1. 35(m, 2H,CH2), 1.35-1. 25(m, 2H, CH2); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 170.42, 170.41, 170.39, 170.28, 170.16, 170.07, 169.96, 169.94, 169.83, 169.77, 169.58, 169.52, 169.45, 169.36, 169.25(19xCO), 99.10, 98.83, 98.75, 98.01(糖Cl), 76.96, 75.00, 74.83, 74.75, 70.96, 70.82, 70.70, 70.08, 69.49, 69.28, 69.16, 68.24, 68.17, 68.04, 67.20, 66.65, 66.60, 66.09, 65.44, 62.41, 62.31, 61.86, および61.54(糖Clおよびブロモヘキシル−CH2Oを除く糖炭素), 33.49, 32.32, 29.43, 28.92, 27.59, 25.12(6×ブロモヘキシル−CH2), 20.73, 20.71, 20. 68, 20.62, 20.56, 20.47, 20.44, 20.41,(Ac-CH3), 13.85(CH2Br).
(B)DMF(4ml)中の(A)の6−ブロモヘキシルグリコシド(340mg、0.204ミリモル)及びアジ化ナトリウム(66mg、1.02ミリモル)の溶液を48時間100℃に加熱した。粗製の混合物のTLC分析によれば、変化は認められなかった。次にヨウ化テトラブチルアンモニウム(20mg)を添加し、混合物を更に48時間反応させた。粗製の混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(0:100〜5:95DCM:MeOH)に付し、アジド18を21.1mg(0.013ミリモル、6.4%)得た。
1H NMR(D2O, 400 MHz): 5.40-4.69(m, 8H), 4.68-3.41(m, 27H), 3.22(t, 2H, J = 6.5), 1.51(br s, 5H), 1.29(br s, 5H).
化合物の生物学的試験
成長因子結合試験
成長因子FGF−1、FGF−2及びVEGFに対するリガンドの結合親和性を表面プラズモン共鳴(SPR)に基づく溶液親和性試験を用いて測定した。試験の原理はセンサーチップ表面に固定化されたヘパリンが成長因子及びリガンドの平衡溶液中の遊離と結合型の成長因子を識別することである。溶液の注入により、遊離の成長因子は固定化されたヘパリンに結合し、SPR共鳴の増大として検出され、そして、これによりその濃度が測定される。リガンド濃度の関数としての遊離の成長因子の濃度の低下は解離定数Kdの計算を可能とする。相互作用にHS結合部位が関与している場合に成長因子に結合しているリガンドのみが検出され、これにより蛋白の他の部位への非特異的結合を計上する機会が排除される点が重要である。1:1の化学量論的関係が全蛋白:リガンド相互作用に関して推定されている。
ヘパラナーゼ試験はMicrocon限外濾過試験を用いて実施した。試験は、ヘパラナーゼ活性を測定するためにネイティブヘパランスルフェート(HS)からヘパラナーゼにより消化されているHSを物理的に分離するという原理を利用するものである。試験はネイティブのHSからより小型のヘパラナーゼ分解HSフラグメントを分離するために限外濾過装置(MicroconYM−10)を使用する。
40mM酢酸塩緩衝液(pH5.0)
0.1mg/mlBSA
90ngヘパラナーゼ
2.5μM3H標識HS
種々の濃度の阻害剤
を有するようにした。
アフリカングリーンモンキーの腎細胞の単層培養物[35]及び単純疱疹ウィルス(HSV-1)KOS321菌株[36]を全体に渡り使用した。化合物の抗ウィルス試験はNyberg等の記載のとおり実施した[13]。慨すれば、外来的に添加されたウィルスによる細胞の感染に対する化合物の作用はウィルス約200プラーク形成単位と化合物の連続5倍希釈液物(0.032〜20μM)を混合することにより試験した。室温で10分間ウィルスと化合物をインキュベートした後、混合物を細胞に添加し、37℃で2時間細胞単層上に放置した。その後、接種物を吸引し、イーグル最小必須培地(EMEM)中1%メチルセルロース溶液の被覆培地と交換した。37℃で3日間細胞をインキュベートした後に形成されたウィルスプラークを1%クリスタルバイオレット溶液で染色し、計数した。HSV-1の細胞から細胞への拡延に対する化合物の作用は、HSV-1による感染後の細胞に血清非含有被覆培地中化合物の連続5倍希釈物(0.032〜20μM)を添加することにより試験した。37℃で3日間細胞と共に化合物をインキュベートした後に、20プラークの画像をキャプチャーし、IM500ソフトウエア(Leica)を用いて面積測定に付した。細胞のウィルス感染及びウィルスの細胞から細胞への拡延に対する結果はそれぞれ図1A及び1Bに示す通りであり、そして誘導されたIC50値は表1に示す通りである。
前記セクションに記載した試験結果を表1に示す。
[ 35 S]標識化合物の調製
PG500、PG501、PG503、PG504、PG506及びPI-88(各々2mg)に関するポリオール前駆体を3日間P2O5上真空下に乾燥させた。各バイアルには、無水DMF(Aldrich、新たに燃焼させた3Aのモレキュラーシーブ上で再乾燥)300μl中の35SO3・ピリジン複合体1.77mg(2.0mCi)および2mgSO3・Me3Nの保存溶液50μLをシリンジで添加した。更に600μLの無水DMFをSO3バイアルに添加し、各試料バイアルに分注した。試料を66時間60℃に加熱した。SO3・Me3N(無水DMF300μL中14mg)を各容器に添加し、得られた溶液を一夜60℃に加熱した。バイアルを室温に冷却し、精製まで−80℃で保存した。
雄性Sprague Dawleyラット(250〜350g)を使用した。動物は実験前及び実験中は自由給餌給水とし、その間、代謝ケージ中に非拘束で維持した。ラットはイソフルラン(Forthane(登録商標))で麻酔した。カテーテルを頚部切開部を介して外頸静脈に挿入し、皮下を通過させて背部皮膚の第2の切開部(肩甲骨の正中近接部)まで通した。次にこれを軽金属スプリングの保護により露出させた。切開部を閉鎖し、スプリングはMichel縫合しで皮膚に固定することによりラットは完全に運動可能となるようにした。動物は回復の間(1〜4時間)慎重にモニタリングした。
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Claims (17)
- 下記式:
X、Y及びZは各々、単結合又は多重結合を介して結合したUR1を担持する単糖類Zの炭素1を除いて、X、Y及びZの各非連結炭素に単結合又は多重結合を介して結合した基URを有する単糖類単位であり;
nは0〜6の値を有する整数であり;
各Uは独立してC、N、S又はO又はこれ等の、CO、COO、NO、NO2、S(O)、S(O)Oを包含する、より高度に酸化された状態であり;
各Rは独立してSO3M又はHであり、ここでMは製薬上許容しうるカチオンであるか、又は、何れかのアルキル、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、PEG、PEG誘導体、H又は下記式:
R1はSO3M、H、アルキル、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、PEG、PEG誘導体であるか、又は、R1はUと一緒になってN3又は置換トリアゾール又は誘導体、又は置換テトラゾール又は誘導体、又は置換アリール又は誘導体、又は置換ヘテロアリール又は誘導体となるが;
ただし:
UR1又はURの少なくとも1つはOSO3M、NSO3M、OH又はOPO3M2ではなく、そして、
R基の少なくとも50%はSO3Mである]の化合物。 - 下記式:
nは0〜6の値を有する整数であり;
UはC、N、S又はO又はこれ等の、CO、COO、NO、NO2、S(O)、S(O)Oを包含する、より高度に酸化された状態であり;
各Rは独立してSO3M又はHであり、ここでMは製薬上許容しうるカチオンであるか、又は、何れかのアルキル、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、PEG、PEG誘導体、H又は下記式:
R1はSO3M、H、アルキル、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、PEG、PEG誘導体であるか、又は、R1はUと一緒になってN3又は置換トリアゾール又は誘導体、又は置換テトラゾール又は誘導体、又は置換アリール又は誘導体、又は置換ヘテロアリール又は誘導体となるが;
ただし:
UがO又はNである場合は、R1又はRの少なくとも1つはSO3M、H又はPO3M2ではなく、そして、
R基の少なくとも50%はSO3Mである]の化合物。 - Mがナトリウムである請求項1又は2記載の化合物。
- nが3である請求項1又は2記載の化合物。
- R1がn−オクチルである請求項1又は2記載の化合物。
- R基の70〜100%がSO3Mを含む請求項1又は2記載の化合物。
- 該化合物が前記PG500、PG501、PG502、PG503、PG504、PG506、PG507、PG508、PG509、PG510、PG511、PG512、PG513、PG514である請求項1記載の化合物。
- 血管形成、転移、炎症、凝固/血栓、高血中トリグリセリド濃度、微生物感染及び/又は心臓血管疾患から生じる障害の哺乳類対象における予防又は治療のための医薬品又は獣医科用の組成物であって、組成物が、請求項1又は2記載の化合物少なくとも1つを、該化合物少なくとも1つのための製薬上又は獣医科上許容しうる担体又は希釈剤と共に含む、上記組成物。
- 更に製薬上又は獣医科上許容しうる賦形剤、緩衝剤、安定化剤、等張性付与剤、保存料又は抗酸化剤を含む請求項9記載の組成物。
- 該化合物がエステル、遊離の酸又は塩基、水和物又はプロドラッグとして内部に存在する請求項9記載の組成物。
- 血管形成、転移、炎症、凝固/血栓、高血中トリグリセリド濃度、微生物感染及び/又は心臓血管疾患から生じる障害の哺乳類対象における予防又は治療のための医薬の製造のための請求項1又は2記載の化合物の使用。
- 該哺乳類対象がヒト対象である請求項12記載の使用。
- 血管形成、転移、炎症、凝固/血栓、高血中トリグリセリド濃度、微生物感染及び/又は心臓血管疾患から生じる障害の哺乳類対象における予防又は治療のための方法であって、方法が請求項1又は2記載の化合物少なくとも1つ又は該化合物少なくとも1つを含む組成物の有効量を該対象に投与することを含む上記方法。
- 該哺乳類対象がヒト対象である請求項14記載の方法。
- 血管形成から生じる該障害が増殖性網膜症又は固形腫瘍の生育から生じる血管形成である請求項14記載の方法。
- 炎症から生じる該障害が慢性関節リューマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、同種移植片拒絶又は慢性喘息である請求項14記載の方法。
- 凝固及び/又は血栓症から生じる該疾患が深静脈血栓、肺塞栓、血栓性卒中、末梢動脈血栓症、不安定アンギナ又は心筋梗塞である請求項14記載の方法。
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