CN114224852A - 一种注射用阿扎胞苷冻干制剂 - Google Patents

一种注射用阿扎胞苷冻干制剂 Download PDF

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CN114224852A CN202111620974.6A CN202111620974A CN114224852A CN 114224852 A CN114224852 A CN 114224852A CN 202111620974 A CN202111620974 A CN 202111620974A CN 114224852 A CN114224852 A CN 114224852A
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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体提供了一种注射用阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法。该冻干制剂由阿扎胞苷和适量填充剂组成，填充剂优选为甘露醇，制备方法如下：称取处方量阿扎胞苷(粒径控制在100μm‑200μm)和甘露醇混合后加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，过滤后分装，冷冻干燥；压塞、轧盖、包装。本发明制备方法工艺简单，生产成本低、效率高，可见异物以及有关物质均合格，复溶性好，产品质量稳定。

Description

一种注射用阿扎胞苷冻干制剂
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种注射用阿扎胞苷冻干制剂。
背景技术
骨髓增生异常综合症(MDS)是一组以造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，会导致造血功能衰竭，并有进展为急性髓细胞白血病(AML)的高危险性。该病分为5种类型，即难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多(REAB)、难治性贫血伴原始细胞增多-转变型(RAEB-T)及慢性粒-单核细胞白血(CMML)。
阿扎胞苷(Azacitidine)为DNA甲基转移酶抑制剂，可引起DNA低甲基化，并具有直接细胞毒作用，由美国Pharmion制药公司研发开发。2004年5月美国FDA批准该药物Vidaza上市，用于对骨髓增生异常综合症的所有亚型的治疗。
阿扎胞苷通过和胞苷相同的核酸运输系统快速进入细胞内以后，经过和胞苷相同的3阶段的细胞内磷酸化过程，形成阿扎胞苷三磷酸(Aza-CTP)进入RNA。另一方面，阿扎胞苷通过核苷酸还原酶经向脱氧体转换的转换反应，形成阿扎脱氧胞苷三磷酸Aza-dCTP进入DNA。一旦阿扎胞苷被纳入新合成的DNA，与DNA甲基转移酶不可逆性结合成复合体，表现出非竞争性抑制酶作用，直到游离DNA甲基转移酶耗尽。通过抑制没有吸纳阿扎胞苷的DNA链的甲基化来表现出细胞分化的诱导作用以及增殖抑制作用。MDS，与肿瘤抑制基因CDKN2B和SOCS-1的启动子区域的高度甲基化有关。而给药阿扎胞苷后，MDS患者的骨髓细胞DNA甲基化明显减少。
阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，微溶于水，在水中易发生聚集，溶解性很差，且溶解后极易水解，使得冻干制剂有关物质很难控制，储存期间产品稳定性差，因而对于临床用药安全和有效性造成了潜在的影响。
专利CN103251564A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，主要通过调节溶液的pH值，降低冻干后产品的有关物质。
专利CN101632643A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，使用维生素C来增加阿扎胞苷在水溶液中的稳定性。注射用阿扎胞苷主要有关物质来自水解产物，维生素C作为还原保护剂，无法抑制本品在水中分解，新组分的引入可能带来不必要的安全问题。
上述专利CN103251564A和CN101632643A其主药浓度分别为4mg/ml和3.3mg/ml，相当于每瓶装量为25ml和30ml，造成冻干困难，周期加长，生产成本提高，间接降低了本品的稳定性。因此有必要提供一种工艺简单，质量稳定的注射用阿扎胞苷制剂。
发明内容
基于以上现有技术的弊端和本品的研发难点，本发明的目的是提供一种稳定的注射用阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法。
经实验研究发现阿扎胞苷在水中溶解性很差且易产生团聚现象，需要很长时间溶解，本发明方法使阿扎胞苷的溶解性大大的提高，缩短药液的配制时间，减少阿扎胞苷在水中的水解；控制阿扎胞苷的粒径大小能更有效地改善其在水中的溶解性，提高阿扎胞苷在水中的浓度，缩短冻干周期，大大的降低生产成本，产品质量更稳定。
本发明具体技术方案如下：
一种注射用阿扎胞苷冻干制剂，由以下方法制备：处方量阿扎胞苷和甘露醇混合后加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，过滤、分装后冷冻干燥即得。
所述阿扎胞苷粒径控制在100-200μm。
所述原料药的粒径控制在150μm。
所述冷冻干燥前药液中阿扎胞苷浓度为16.67mg/ml。
所述冷冻干燥过程为：
a.预冻：板层温度降至-40±5℃后放入样品，保温2.5h；
b.升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保温8小时；
c.解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度以20℃/h升温至40℃，保温14小时，再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
所述的注射用阿扎胞苷冻干制剂每支含有阿扎胞苷100mg和甘露醇100mg。
原辅料混合控制在10-20min，优选为15min。
所述甘露醇还可以是乳糖。
本发明的技术优势在于：
1)有效提高阿扎胞苷在水溶液中的浓度(16.67mg/ml)，本品冻干单位产品溶液体积仅需6ml，远低于25ml和30ml，冻干周期大大缩短的同时，一定程度上提高了产品稳定性；
2)本发明专利技术方案，有效防止阿扎胞苷在水中发生团聚，大大缩短了配制时间，因而制剂制备过程中不需严格控制温度或pH，所制得的产品杂质更少，稳定性更高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷(粒径为100μm)和甘露醇，于无菌袋中，混合10min，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例2
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷(粒径为150μm)和甘露醇，于无菌袋中，混合10min，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例3
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷(粒径为200μm)和甘露醇，于无菌袋中，混合10min，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例4
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷(粒径为100μm)和甘露醇，于无菌袋中，混合15min，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例5
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷(粒径为150μm)和甘露醇，于无菌袋中，混合15min，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例6
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷(粒径为200μm)和甘露醇，于无菌袋中，混合15min，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例7
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷(粒径为100μm)和甘露醇，于无菌袋中，混合20min，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例8
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷(粒径为150μm)和甘露醇，于无菌袋中，混合20min，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例9
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷(粒径为200μm)和甘露醇，于无菌袋中，混合20min，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例10
1)处方
阿扎胞苷 50g
乳糖 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷(粒径为150μm)和乳糖，于无菌袋中，混合20min，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例11
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷(粒径为250μm)和甘露醇，于无菌袋中，混合5min，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至30℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
对比实施例2
处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至12.0L
制备方法：
⑴按上述制剂处方，取50g的阿扎胞苷原料、50g的甘露醇、10g维生素C，用2400ml的注射用水溶解；
⑵加入溶解后药液体积量1％的活性炭，脱色，过滤除炭；
⑶用上述注射用水稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值范围为3.5-6.0；
⑷通过过滤膜过滤除菌，分装，24ml/瓶；
⑸开启冻干机，-50℃预冻7h后，开启真空泵，搁板温度以20℃/h升温至20℃，保持10h；
⑹充入惰性气体氮气，压塞、压盖、包装。
对比实施例3
处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至12.5L
制备方法
⑴量取80％注射用水，加入甘露醇，搅拌至完全溶解；
⑵加入活性炭，80℃水浴保温20分钟，过滤除碳；
⑶用注射用水补足全量，降温至-1～-3℃，调节pH7.5；
⑷加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，严格控制温度在-1～-3℃；
⑸灌装，25ml/瓶；
具体冻干工艺：冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至20℃，保持6h；以10℃/h升温至45℃，保持6h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
对比实施例4
处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至12.5L
制备方法
⑴量取80％注射用水，加入甘露醇，搅拌至完全溶解；
⑵加入活性炭，80℃水浴保温20分钟，过滤除碳；
⑶用注射用水补足全量，降温至-1～-3℃，调节pH7.5；
⑷加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，严格控制温度在-1～-3℃；
⑸灌装，25ml/瓶；
具体冻干工艺：冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
对比实施例5
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至3L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的甘露醇和阿扎胞苷(粒径为150μm)加入到注射用水中，搅拌至溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保持8h；以10℃/h升温至40℃，保持14h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
验证实施例
将实施例和对比实施例制备得到的样品置于40℃下进行加速考察，结果见下表：
Figure BDA0003438002310000091
Figure BDA0003438002310000101
本发明专利采用先将原辅料混合再投料，大大缩短配药时间，提高了阿扎胞苷在水中的溶解性，提高了主药在溶液中浓度，冻干单位产品溶液体积小，仅需要6ml，远远低于现有技术所需要的24ml和25ml，冻干周期大大缩短的同时，一定程度上提高了产品稳定性。本发明所制得的产品质量好，有关物质更少，稳定性更高；另外，本发明复溶时间显著缩短，实施例1～11复溶时间在5-9s，对比实施例2～5复溶时间在15-39s。

Claims (7)

1.一种注射用阿扎胞苷冻干制剂，其特征在于由以下方法制备：处方量阿扎胞苷和甘露醇混合后加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，过滤、分装后冷冻干燥即得。
2.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷冻干制剂，其特征在于阿扎胞苷粒径控制在100-200μm。
3.根据权利要求2所述的注射用阿扎胞苷冻干制剂，其特征在于原料药的粒径控制在150μm。
4.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷冻干制剂，其特征在于冷冻干燥前药液中阿扎胞苷浓度为16.67mg/ml。
5.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷冻干制剂，其特征在于冻干过程为：
a.预冻：板层温度降至-40±5℃后放入样品，保温2.5h；
b.升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保温8小时；
c.解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度以20℃/h升温至40℃，保温14小时，再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
6.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷冻干制剂，其特征在于每支含有阿扎胞苷100mg和甘露醇100mg。
7.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷冻干制剂，其特征在于所述甘露醇还可以是乳糖。
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