CN109646410B - 稳定的阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

稳定的阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种稳定的阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法，本发明属于药物制剂技术领域，具体提供了一种稳定的注射用阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法。本发明冻干制剂包含阿扎胞苷、甘露醇；冻干前药液中还含有有机溶剂和注射用水。所述有机溶剂选自叔丁醇、异丙醇、丙二醇中的混合液。本发明的冻干制剂大大提高了阿扎胞苷的溶解速度和稳定性，并且缩短了冻干制剂的复溶时间。

Description

稳定的阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及到一种稳定的注射用阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法。
背景技术
阿扎胞苷(Azacitidine)是一种DNA甲基转移酶抑制剂，可引起DNA低甲基化，并具有直接的细胞毒作用，由美国Pharmion制药公司开发。2004年5月美国FDA批准该药物冻干制剂Vidaza上市，用于治疗骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)和急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)。
阿扎胞苷结构式如下：
Figure BDA0001979923420000011
阿扎胞苷冻干制剂开发主要有两个难点。其一，阿扎胞苷微溶于水，在水中易发生聚集，溶解性很差，配制时间长。其二，阿扎胞苷在水中极易水解，使得冻干制剂有关物质很难控制，储存期间产品稳定差。针对这两个难点，研究人员做了大量的研究。
CN103251564A提供了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，该发明主要通过控制阿扎胞苷水溶液的pH值，进而控制阿扎胞苷的水解，提高产品的质量。虽然改变pH值，在一定程度上可以改善阿扎胞苷的水解，但不是解决阿扎胞苷水解的关键因素，无法从根本上解决阿扎胞苷的稳定性问题。
CN101632643A提供了一种阿扎胞苷冻干粉针制剂及其制备方法，该发明在处方中加入还原剂维生素C以提高阿扎胞苷水溶液的稳定性。但是注射用阿扎胞苷的主要杂质是水解杂质，维生素C作为还原剂，无法抑制阿扎胞苷的水解，难以解决本品的稳定性。
发明内容
为解决上述问题，本发明旨在提供一种稳定的注射用阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法，该方法溶解速度快、配制时间短、冻干周期短、工艺简单、适合规模化生产。
本发明提供一种稳定的阿扎胞苷冻干制剂，包括阿扎胞苷、甘露醇；冻干溶液中的有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、丙二醇中的一种或几种混合液。
本发明的阿扎胞苷冻干溶液，所述阿扎胞苷粒径D90为10～100μm，优选10～50μm。
本发明的阿扎胞苷冻干溶液，所选的有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、丙二醇中的一种或几种混合液；优选叔丁醇、异丙醇、丙二醇的混合溶液，其中叔丁醇、异丙醇、丙二醇的体积比为1：1～5：0.5～2，更优选1：1～2：1。
本发明的阿扎胞苷冻干溶液，所述有机溶剂占冻干前药液总体积的10～30％，优选15％～30％。
本发明的阿扎胞苷冻干溶液，所述阿扎胞苷和甘露醇的质量比为1：10，优选1：2.5～5。
本发明的阿扎胞苷冻干溶液，所述配制温度为0～5℃。
另一方面，本发明提供了阿扎胞苷冻干溶液及其冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取处方量的甘露醇，加入至80％处方量的注射用水中，搅拌溶解，并降温至0～5℃；
2)称取处方量的阿扎胞苷，加入有机溶剂中，使阿扎胞苷均匀分散在有机溶剂中；
3)将阿扎胞苷分散液和甘露醇溶液混合，并补加剩余量的注射用水至处方量，控制药液温度为0～5℃；
4)将溶解后的药液除菌过滤，灌装，冷冻干燥后出去有机溶剂及注射用水；
5)冷冻干燥结束前，充入氮气，压塞、轧盖，得到制剂产品。
再一方面，本发明提供了阿扎胞苷冻干制剂的冻干工艺，步骤如下：
预冻：-45℃保持1.5h，-10℃保持1h，-45℃保持2h；
一次干燥：-10℃保持20h；
二次干燥：40℃保持10h。
本发明的优势在于：
1.本发明通过微粉化，控制阿扎胞苷的粒径D90在10～50μm之间，加快阿扎胞苷的溶解速度。
2.本发明将阿扎胞苷加入叔丁醇、异丙醇以及丙二醇的混合溶剂中分散，再加入到甘露醇水溶液中溶解，加快了阿扎胞苷的溶解速度，减少了阿扎胞苷的降解，提高了产品质量。
3.本发明发现在配制过程中加入混合溶剂后，在冻干阶段形成的晶体粒径显著减小，临床使用时复溶时间短。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的技术方案。本发明实施例是为了说明本发明，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的技术方案进行修改或等同替换均属于本发明的保护范围。
实施例1
阿扎胞苷(D<sub>90</sub>为50μm) 10g
甘露醇 30g
叔丁醇 480ml(20％)
注射用水 加至2400ml(80％)
制备方法：
量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至叔丁醇中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷叔丁醇分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。其中冷冻干燥过程如下：预冻：-45℃保持1.5h，-10℃保持1h，-45℃保持2h；一次干燥：-10℃保持20h；二次干燥：40℃保持10h。
实施例2
阿扎胞苷(D<sub>90</sub>为50μm) 10g
甘露醇 10g
丙二醇 240ml(10％)
注射用水 加至2400ml(80％)
制备方法：
量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至丙二醇中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷丙二醇分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。
实施例3
阿扎胞苷(D<sub>90</sub>为50μm) 10g
甘露醇 10g
异丙醇 480ml(20％)
注射用水 加至2400ml(80％)
制备方法：
量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至异丙醇中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷异丙醇分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。
实施例4
阿扎胞苷(D<sub>90</sub>为50μm) 10g
甘露醇 30g
叔丁醇：异丙醇：丙二醇＝1：2：1 480ml(20％)
注射用水 加至2400ml(80％)
制备方法：
量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至叔丁醇、异丙醇混合液中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。
实施例5
阿扎胞苷(D<sub>90</sub>为50μm) 10g
甘露醇 40g
叔丁醇：异丙醇：丙二醇＝1：1：1 480ml(20％)
注射用水 加至2400ml(80％)
制备方法：
量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至叔丁醇、异丙醇、丙二醇混合液中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。
实施例6
阿扎胞苷(D<sub>90</sub>为50μm) 10g
甘露醇 20g
叔丁醇：异丙醇：丙二醇＝1：2：1 240ml(10％)
注射用水 加至2400ml(90％)
制备方法：
量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至叔丁醇中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷叔丁醇分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。
实施例7
阿扎胞苷(D<sub>90</sub>为50μm) 10g
甘露醇 30g
叔丁醇：异丙醇：丙二醇＝1：2：1 720ml(30％)
注射用水 加至2400ml(70％)
制备方法：
量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至叔丁醇中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷叔丁醇分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。
实施例8
阿扎胞苷(D<sub>90</sub>为50μm) 10g
甘露醇 40g
叔丁醇：异丙醇：丙二醇＝1：2.5：1.5 480ml(20％)
注射用水 加至2400ml(60％)
制备方法：
量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至叔丁醇中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷叔丁醇分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。
实施例9
阿扎胞苷(D<sub>90</sub>为10μm) 10g
甘露醇 25g
叔丁醇：异丙醇：丙二醇＝1：4：1 480ml(20％)
注射用水 加至2400ml(80％)
制备方法：
量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至叔丁醇中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷叔丁醇分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。
实施例10
阿扎胞苷(D<sub>90</sub>为100μm) 10g
甘露醇 40g
叔丁醇：异丙醇：丙二醇＝1：2：1 480ml(20％)
注射用水 加至2400ml(80％)
制备方法：
量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至叔丁醇中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷叔丁醇分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。
按照实施例1～10，冷冻干燥得到阿扎胞苷冻干粉。考察阿扎胞苷的溶解时间以及冻干成品的复溶状况、有关物质、有机溶剂残留。结果见表1。
表1各实施例阿扎胞苷冻干前夜在5℃的稳定性
Figure BDA0001979923420000071
Figure BDA0001979923420000081
表2各实施例复溶时间及成品质量对比表
Figure BDA0001979923420000082
综上，本发明提供的一种稳定的注射用阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法，药液稳定性好；冻干成品复溶快，杂质水平低的特点，便于工业化生产及临床使用。

Claims (13)

1.阿扎胞苷的冻干溶液，包含有机溶剂和水，其中有机溶剂占冻干前药液总体积的10～30％，所述有机溶剂选自叔丁醇、异丙醇和丙二醇的混合溶液。
2.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，其中有机溶剂占冻干前药液总体积的15％～30％。
3.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，所述叔丁醇、异丙醇、丙二醇的体积比为1：1～5：0.5～2。
4.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，所述叔丁醇、异丙醇、丙二醇的体积比为1：1～2：1。
5.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，还包含甘露醇，其中阿扎胞苷和甘露醇的质量比为1：10。
6.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，其中阿扎胞苷和甘露醇的质量比为1：2.5～5。
7.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，阿扎胞苷粒径D90为10～100μm。
8.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，阿扎胞苷粒径D90为10～50μm。
9.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，冻干溶液的配制温度为0～5℃。
10.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，所述冻干溶液经冷冻干燥制备为冻干制剂。
11.权利要求1-9中任一项所述的阿扎胞苷冻干溶液的制备方法，包括以下步骤：
1)称取处方量的甘露醇，加入至80％处方量的注射用水中，搅拌溶解，并降温至0～5℃；
2)称取处方量的阿扎胞苷，加入有机溶剂中，使阿扎胞苷均匀分散在有机溶剂中；
3)将阿扎胞苷分散液和甘露醇溶液混合，并补加剩余量的注射用水至处方量，控制药液温度为0～5℃。
12.根据权利要求11所述的制备方法，阿扎胞苷冻干溶液经以下步骤制备为冻干制剂，
1)将溶解后的药液除菌过滤，灌装，冷冻干燥后除 去有机溶剂及注射用水；
2)冷冻干燥结束前，充入氮气，压塞、轧盖，得到制剂产品。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥包括以下步骤：
预冻：-45℃保持1.5h，-10℃保持1h，-45℃保持2h；
一次干燥：-10℃保持20h；
二次干燥：40℃保持10h。
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