CN110292567B - 一种阿奇霉素胶囊的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿奇霉素胶囊的制备方法。该阿奇霉素胶囊的制备方法包括如下步骤：(1)称取阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠；(2)将阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠投入湿法混合制粒机中混合均匀，制得混合粉末；(3)在湿法制粒机中加入纯化水混合均匀，制成软材；(4)将软材加入摇摆制粒机中制粒，干燥，所述干燥的温度为45±5℃，所述干燥的时间为9‑11min；(5)将干燥后的颗粒采用摇摆制粒机整粒；(6)在干燥后的颗粒中加入硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊壳内，即得阿奇霉素胶囊；本发明提供的阿奇霉素胶囊的制备方法克服了传统湿法制粒不稳定和晶型易被破坏的问题。

Description

一种阿奇霉素胶囊的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种阿奇霉素胶囊的制备方法。
背景技术
阿奇霉素C38H72N2O12，又名阿红霉素、阿齐红霉素，为一种白色粉末，属于大环内酯类的抗生素，于1980年发现，1981年推出，阿奇霉素可以治疗许多细菌感染，包含中耳炎、链球菌性咽炎、肺炎、旅行者腹泻以及其他病症如肠胃炎，也可治疗许多性感染疾病，包含衣原体感染疾病和淋病，另外也可用以治疗疟疾，其制剂有胶囊、片剂、干混悬等多种剂型。
现有的阿奇霉素胶囊制剂多采用干法制粒，这种制粒方法常导致无法更好的润湿物料和颗粒混合不均匀，因此产品的溶出度较差、吸收率低、不良反应多，而采用传统的湿法制粒又存在产品不稳定、晶型易被破坏的问题。
发明内容
为了解决以上技术问题，本发明提供了一种阿奇霉素胶囊的制备方法，本发明提供的制备方法克服了传统湿法制粒不稳定和晶型易被破坏的问题，同时解决了干法制粒导致阿奇霉素颗粒混合不均匀等问题。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供了一种阿奇霉素胶囊的制备方法，该阿奇霉素胶囊的制备方法包括如下步骤：
(1)称取规定质量比为250-350:50-100:1.5-3.0的阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠；
(2)将所述阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠投入湿法混合制粒机中混合均匀，制得混合粉末；
(3)在湿法制粒机中加入纯化水混合均匀，纯化水的加入量为阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸总质量的10-30％，制成软材；
(4)将软材加入摇摆制粒机中制粒，干燥，所述干燥的温度为45±5℃，所述干燥的时间为9-11min；
(5)将干燥后的颗粒采用摇摆制粒机整粒；
(6)在干燥后的颗粒中加入硬脂酸镁并在三维运动混合机中混合均匀，装入胶囊壳内，所述硬脂酸镁与所述阿奇霉素的质量比为4-8:250-350，即得阿奇霉素胶囊。
药品制备时，需添加多种辅料共同制备完成，本发明在开发时发现，在阿奇霉素胶囊制备时，虽然润湿剂能够增加药物颗粒之间的粘合作用,但在制备过程中润湿剂的用量及操作时间需严格控制，润湿剂过多或操作时间较长则会影响颗粒形态，从而导致产品的溶出度降低；本发明采用湿法制粒制备阿奇霉素胶囊，通过限定纯化水的加入量、制粒后干燥的温度和时间，使制粒过程中物料混合的更加均匀，显著地降低了物料受到的挤压，避免晶型受到破坏，同时，制备出的阿奇霉素胶囊的稳定性也符合产品要求，且溶出度更加稳定，更有利于人体体内吸收。
进一步地，步骤(2)所述将所述阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠投入湿法混合制粒机中混合均匀是将所述阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠放置于湿法混合制粒机中搅拌，搅拌速度为20-50r/min，搅拌时间2.5-3.5min。
本发明通过具体限定搅拌速度和搅拌时间，进一步地提高了物料混合的均匀度。
进一步地，步骤(3)所述在湿法制粒机中加入纯化水具体为：将规定质量比的纯化水放置于喷液瓶内，在雾化压力为0.2-0.3MPa的条件下将纯化水均匀地喷洒在混合粉末的表面，喷洒时间为1.5-2min。
本发明通过使用喷液瓶将纯化水喷洒于物料表面，使纯化水均匀地分布于物料表面，在相同的时间内搅拌的更加均匀，在相同的搅拌效果下，降低搅拌时间，提高生产效率。
进一步地，步骤(3)所述在湿法制粒机中加入纯化水混合均匀是将纯化水加入湿法制粒机后进行搅拌，所述搅拌的速度为20-50r/min，搅拌时间为50-60s。
本发明通过限定搅拌速度和时间，使各物料的混合粉末与纯化水混合的更加均匀。
进一步地，所述所述搅拌的速度为45r/min，搅拌时间为3min。
进一步地，步骤(3)所述在湿法制粒机中加入纯化水混合均匀是将纯化水加入湿法制粒机后进行剪切，所述剪切的速度为30-60r/min，搅拌时间为50-60s。
本发明通过限定剪切速度和时间，使各物料的混合粉末与纯化水混合的更加均匀。
进一步地，所述剪切的速度为50r/min，搅拌时间为2min。
进一步地，步骤(5)所述将干燥后的颗粒采用摇摆制粒机整粒是将干燥后的颗粒放置于孔径为0.75mm的筛网上整粒。
本发明发现整粒时使用孔径为0.75mm的筛网，能够进一步地保护阿奇霉素的晶型不被破坏。
进一步地，微晶纤维素的粒径不大于40目。
本发明提供的阿奇霉素胶囊的制备方法克服了传统湿法制粒不稳定和晶型易被破坏的问题，同时解决了干法制粒导致阿奇霉素颗粒混合不均匀等问题。
附图说明
附图1.实施例1提供的阿奇霉素胶囊的XRD图谱；
附图2.阿奇霉素干混悬剂的XRD图谱；
附图3.空白辅料的XRD图谱。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种阿奇霉素的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)称取250.0g阿奇霉素、80.0g微晶纤维素、2.0g十二烷基硫酸钠，将微晶纤维素采用40目筛网过筛去除结块；
(2)将阿奇霉素与微晶纤维素、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中在35r/min的条件下搅拌3分钟；
(3)在湿法制粒机中加入42.0g纯化水，在50r/min条件下剪切55s，制成软材；
(4)将软材加入摇摆制粒机中制粒，制得湿颗粒，将湿颗粒放置于流化床干燥机中干燥，所述干燥的温度为45±5℃，所述干燥的时间为10min；
(5)将干燥后的颗粒采用0.75mm孔径筛网整粒；
(6)在干燥后的颗粒中加入6.0g硬脂酸镁并在三维运动混合机中混合15min，装入胶囊壳内，即得阿奇霉素胶囊。
实施例2
本实施例提供了一种阿奇霉素的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)称取250.0g阿奇霉素、50.0g微晶纤维素、1.5g十二烷基硫酸钠，将微晶纤维素采用40目筛网过筛去除结块；
(2)将阿奇霉素与微晶纤维素、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中在20-50r/min的条件下搅拌3分钟；
(3)在湿法制粒机中加入37.7g纯化水，在45r/min条件下剪切55s，制成软材；
(4)将软材加入摇摆制粒机中制粒，制得湿颗粒，将湿颗粒放置于流化床干燥机中干燥，所述干燥的温度为45±5℃，所述干燥的时间为10min；；
(5)将干燥合格后的颗粒采用0.75mm孔径筛网整粒；
(6)在干燥后的颗粒中加入4.0g硬脂酸镁并在三维运动混合机中混合15min，装入胶囊壳内，即得阿奇霉素胶囊。
对照例1
本对照例提供了一种阿奇霉素的制备方法，该制备方法包括：准确称取250.0g阿奇霉素、15.0g蔗糖、2.5g无水磷酸三钠、2.5g羟丙基纤维素、2.0g黄原胶、0.2g樱桃粉末香精、0.2g香草粉末香精、0.2g香蕉粉末香精、0.5g二氧化硅，将处方量的阿奇霉素与蔗糖、无水磷酸三钠在湿法制粒机中混合3min，再加入处方量的羟丙基纤维素、黄原胶的水溶液开启剪切制粒2分钟、干燥，将所得干颗粒与处方量的樱桃粉末香精、香草粉末香精、香蕉粉末香精、二氧化硅混合均匀，装入胶囊壳内，即得阿奇霉素胶囊。
对照例2
本实施例提供了一种阿奇霉素的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)称取250.0g阿奇霉素、50.0g微晶纤维素、1.5g十二烷基硫酸钠，将微晶纤维素采用40目筛网过筛去除结块；
(2)将阿奇霉素与微晶纤维素、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中在20-50r/min的条件下搅拌3分钟；
(3)在湿法制粒机中加入37.7g羟丙基纤维素的20％乙醇水溶液，在45r/min条件下剪切55s，制成软材；
(4)将软材加入摇摆制粒机中制粒，制得湿颗粒，将湿颗粒放置于流化床干燥机中干燥，所述干燥的温度为45±5℃，所述干燥的时间为10min；；
(5)将干燥合格后的颗粒采用0.75mm孔径筛网整粒；
(6)在干燥后的颗粒中加入4.0g硬脂酸镁并在三维运动混合机中混合15min，装入胶囊壳内，即得阿奇霉素胶囊。
试验例1稳定性测试
将实施例1-2和对照例1-2的阿奇霉素胶囊分别放置于高温(温度为60℃)、高湿(湿度为92.5％)、光照(5000LX)的条件下30天，经HPLC检测各样品的有关物质情况，测定结果见表1-3。
表1.阿奇霉素胶囊在高温条件下的稳定性结果
Figure BDA0002063483130000071
表2.阿奇霉素胶囊在高湿条件下的稳定性结果
Figure BDA0002063483130000072
表3.阿奇霉素胶囊在光照条件下的稳定性结果
Figure BDA0002063483130000073
由表1-3可知，本发明提供的阿奇霉素胶囊的稳定性较对照例1和对照例2更好，实施例1和实施例2中杂质总个数、最大未知单杂含量和总杂含量均低于对照例1和对照例2。
试验例2晶型考察
取实施例1的阿奇霉素胶囊、阿奇霉素干混悬剂(舒美特，厂家为克罗地亚PLIVACROATIA Ltd.)和空白辅料(制备方法与实施例1相同，但未加入阿奇霉素)，分别做XRD图谱分析，并与阿奇霉素晶型做对比，阿奇霉素晶型参考发明专利“阿奇霉素的晶型”，申请号02810493.5，结果见图1-3和表4。
表4.各组阿奇霉素胶囊与标准的阿奇霉素特征峰对比结果
Figure BDA0002063483130000081
由表4和附图1-3可知，本发明实施例1提供的阿奇霉素胶囊和现有的阿奇霉素干混悬剂与文献报道的阿奇霉素晶型A特征峰一致，表明本发明提供的阿奇霉素胶囊与阿奇霉素干混悬剂的晶型一致，证明本发明提供的湿法制粒制剂工艺均不影响原料晶型。
综上，仅为本发明之较佳实施例，不以此限定本发明的保护范围，凡依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆为本发明专利涵盖的范围之内。

Claims (8)

1.一种阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，所述阿奇霉素胶囊的制备方法包括如下步骤：
(1)称取规定质量比为250-350:50-100:1.5-3.0的阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠；
(2)将所述阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠投入湿法混合制粒机中混合均匀，制得混合粉末；
(3)在湿法制粒机中加入纯化水混合均匀，纯化水的加入量为阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸总质量的10-30％，制成软材；
(4)将软材加入摇摆制粒机中制粒，干燥，所述干燥的温度为45±5℃，所述干燥的时间为9-11min；
(5)将干燥后的颗粒采用摇摆制粒机整粒；
(6)在干燥后的颗粒中加入硬脂酸镁并在三维运动混合机中混合均匀，装入胶囊壳内，所述硬脂酸镁与所述阿奇霉素的质量比为4-8:250-350，即得阿奇霉素胶囊；
其中，步骤(2)所述将所述阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠投入湿法混合制粒机中混合均匀是将所述阿奇霉素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠放置于湿法混合制粒机中搅拌，搅拌速度为20-50r/min，搅拌时间2.5-3.5min。
2.如权利要求1所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述在湿法制粒机中加入纯化水具体为：将规定质量比的纯化水放置于喷液瓶内，在雾化压力为0.2-0.3MPa的条件下将纯化水均匀地喷洒在混合粉末的表面，喷洒时间为1.5-2min。
3.如权利要求1所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述在湿法制粒机中加入纯化水混合均匀是将纯化水加入湿法制粒机后进行搅拌，所述搅拌的速度为20-50r/min，搅拌时间为50-60s。
4.如权利要求3所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，所述搅拌的速度为45r/min，搅拌时间为55s。
5.如权利要求1所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述在湿法制粒机中加入纯化水混合均匀是将纯化水加入湿法制粒机后进行剪切，所述剪切的速度为30-60r/min，搅拌时间为50-60s。
6.如权利要求5所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，所述剪切的速度为50r/min，搅拌时间为55s。
7.如权利要求1所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述将干燥后的颗粒采用摇摆制粒机整粒是将干燥后的颗粒放置于孔径为0.75mm的筛网上整粒。
8.如权利要求1所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素的粒径不大于40目。
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