CN108295034A - 一种注射用阿扎胞苷冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：2～8份阿扎胞苷、2～8份甘露醇和150～400份有机溶剂。本发明还提供上述一种注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备方法。本发明通过改变产品溶剂配方、配液温度、加料顺序、冻干工艺等技术关键点，可有效控制产品的杂质水平，生产出稳定性优于国外原研品的冻干制剂产品。

Description

一种注射用阿扎胞苷冻干粉针及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用阿扎胞苷冻干粉针及其制备方法。
背景技术
阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，主要用于治疗骨髓增生异常综合征。美国FDA于2004年批准该药物上市，由于该药物的活性成分阿扎胞苷稳定性较差，在水中迅速水解，所以市场上的制剂为粉针制剂。我国目前仅有原研产品上市。
公开号CN101632643A，名称为“阿扎胞苷冻干粉针制剂及其制备方法”的发明专利，提供了一种治疗骨髓增生异常综合征药物阿扎胞苷的冻干粉针制剂及其制备方法，阿扎胞苷冻干粉针制剂处方由阿扎胞苷、甘露醇和维生素C组成。该发明专利辅料添加了维生素C目的是为了“不会出现形成晶型的情况”，导致溶出粒径的溶出行为和稳定性得不到控制，无法证明其有效性。
公开号CN104706650A，名称为“一种阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法”的发明专利，提供了一种性质稳定的阿扎胞苷冻干制剂，活性成分为治疗有效量的阿扎胞苷，冻干前溶液中还含有有机溶剂、冻干支撑剂和注射用水，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇或其任意比混合液，优选乙醇；所述有机溶剂的用量为冻干前溶液总体积的0.3％～6.0％。该专利使用了乙醇、异丙醇、甲醇或其它含羟基醇类作为溶剂加速药物活性剂的溶解，但研究发现，乙醇、异丙醇、甲醇或其它含羟基醇类作为溶剂时，由于甘露醇和阿扎胞苷的核糖环存在数个羟基，其与溶剂羟基相互作用，在冻干阶段形成的晶体的粒径会显著减小，因此其复溶悬浊液的生物等效性无法达到FDA对该产品生物等效性的要求。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种注射用阿扎胞苷冻干粉针及其制备方法，可有效控制产品的粒径和总杂质水平，生产出溶出曲线等生物等效性指标与原研品相当，总杂质水平优于原研品。
为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：2～8份阿扎胞苷、2～8份甘露醇和150～400份有机溶剂。
优选的，一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：4～6份阿扎胞苷、4～6份甘露醇和250～330份有机溶剂。
优选的，所述的有机溶剂为乙腈、二甲亚砜、丙腈、丙二腈或者二甲基甲酰胺。加快药物活性剂的溶解速度，及抑制水解杂质的产生速度。
进一步优选地，所述有机溶剂为乙腈或者二甲亚砜，溶剂比例为260-300mg/kg。
本发明还提供制备上述一种注射用阿扎胞苷冻干粉针的方法，包括如下步骤：
(1)在配液罐中加入部分注射用水；
(2)加入重量份为150～400份的有机溶剂，搅拌至澄清；
(3)加入重量份为2～8份的甘露醇，搅拌至完全溶解，称取配液罐加入后总重量，计算剩余注射用水加入量，并且降温至0～6℃；
(4)称取已预微粉化的重量份为2～8份的阿扎胞苷原料药，使用部分剩余注射用水润洗后，加入配液罐，并剧烈搅拌至溶解，加入注射用水定容；
(5)除菌过滤,灌装,冻干后,得制剂产品。
优选的，所述步骤(5)通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌过滤。
优选地，所述阿扎胞苷原料药的粒径D50为1-1.2μm，微粉化的原料可迅速溶解于配液溶剂体系中，显著缩短生产工艺时间，减少水解杂质的产生。
本发明的有益效果是：
1、我国目前仅有原研产品上市，本发明的生产工艺能生产出产品的各项生物等效性指标包括粘度、粒径、显微形态、溶出曲线等都与原研品相当，总杂质水平优于原研品的产品。
2、阿扎胞苷在水溶液中会降解为一阶水解物甲酰脒基核糖基脲，进一步降解为二阶水解物脒基核糖基脲及其异构体，本发明的目的是阻止降解，减缓一阶水解产物和二阶水解产物的产生速率。配方中加入有机溶剂并筛选合适的溶剂比例以减低水解速率，优选溶剂是乙腈，溶剂比例是290kg/kg。
3、本发明对生产工艺的优化，使用乙腈作为加速溶解的溶剂，既避免了使用其它一些有机溶剂，产出的产品粒径与参比制剂差别较大，不能满足生物等效性要求，又显著减缓了阿扎胞苷水解杂质的生成速度，使之能生产出杂质水平优于原研品的药品，减少了杂质谱中相关杂质的基因毒性隐患。
4、在生产过程采用0～6℃的低温配液、调整工艺步骤顺序以缩短工艺时间，通常的药液配制过程为加溶剂、加辅料、加原料、润洗原料分料装置、待原料溶解后称重定容，本工艺使用加溶剂、加辅料、预称重定容，加原料、润洗并定容，将定容步骤设定在辅料加入后，直接称取定容用溶剂重量并使用该重量溶剂润洗，润洗同步溶解药物，显著缩短了原料溶解和定容的工艺时间，提高药液稳定性，从而提高制剂质量。
5、将药物活性成分预先微粉化以加快溶解速率有效的控制阿扎胞苷的降解，如果不通过加速溶解速率的方式，整个工艺生产过程，原料溶解总时间所产生的水解杂质超过2.5％,超出成品放行的可接受标准，使生产几乎不可能进行。而通过本工艺，可在数小时以内保持水解杂质含量小于2.5％。
附图说明
图1为原研参品制剂与本发明自制样品的溶出曲线对比图。
具体实施方式
为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。
实施例1
一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：2kg阿扎胞苷、2kg甘露醇和150kg丙腈。
实施例2
一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：8kg阿扎胞苷、8kg甘露醇和400kg丙二腈。
实施例3
一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：3kg阿扎胞苷、3kg甘露醇和200kg二甲基甲酰胺。
实施例4
一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：4kg阿扎胞苷、4kg甘露醇和250kg乙腈。
乙腈的溶剂比例为290mg/kg。
实施例5
一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：6kg阿扎胞苷、6kg甘露醇和330kg二甲亚砜。
乙腈的溶剂比例为260mg/kg。
实施例6
一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：5kg阿扎胞苷、5kg份甘露醇和290kg乙腈。
乙腈的溶剂比例为300mg/kg。
实施例7
本实施例在实施例1的基础上，还提供制备注射用阿扎胞苷冻干粉针的方法：
包括如下步骤：
(1)在配液罐中加入部分注射用水；
(2)加入150kg丙腈，搅拌至澄清；
(3)加入2kg的甘露醇，搅拌至完全溶解，称取配液罐加入后总重量，计算剩余注射用水加入量，并且降温至6℃；
(4)称取已预微粉化的2kg的阿扎胞苷原料药，使用部分剩余注射用水润洗后，加入配液罐，并剧烈搅拌至溶解，加入注射用水定容；
(5)除菌过滤,灌装,冻干后,得制剂产品。
所述阿扎胞苷原料药的粒径D50为1μm。
实施例8
本实施例在实施例2的基础上，还提供制备上述一种注射用阿扎胞苷冻干粉针的方法：
包括如下步骤：
(1)在配液罐中加入部分注射用水；
(2)加入400kg丙二腈，搅拌至澄清；
(3)加入8kg的甘露醇，搅拌至完全溶解，称取配液罐加入后总重量，计算剩余注射用水加入量，并且降温至0℃；
(4)称取已预微粉化的8kg的阿扎胞苷原料药，使用部分剩余注射用水润洗后，加入配液罐，并剧烈搅拌至溶解，加入注射用水定容；
(5)除菌过滤,灌装,冻干后,得制剂产品。
其中，所述步骤(5)通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌过滤。
所述阿扎胞苷原料药的粒径D50为1.2μm。
实施例9
本实施例在实施例4的基础上，还提供制备上述一种注射用阿扎胞苷冻干粉针的方法：
包括如下步骤：
(1)在配液罐中加入部分注射用水；
(2)加入250kg乙腈，搅拌至澄清；
(3)加入4kg的甘露醇，搅拌至完全溶解，称取配液罐加入后总重量，计算剩余注射用水加入量，并且降温至3℃；
(4)称取已预微粉化的4kg的阿扎胞苷原料药，使用部分剩余注射用水润洗后，加入配液罐，并剧烈搅拌至溶解，加入注射用水定容；
(5)除菌过滤,灌装,冻干后,得制剂产品。
其中，所述步骤(5)通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌过滤。
所述阿扎胞苷原料药的粒径D50为1.1μm。
表1、本发明自制样品与原研品的粒径对比表
表2、本发明自制样品与原研品综合对比。
表3、加速条件下产品的稳定性检测
由表1-表3可见，本发明通过对生产工艺的优化，生产出产品的各项生物等效性指标包括粘度、粒径、显微形态、溶出曲线等都与原研品相当，总杂质水平优于原研品的产品，符合国家药物一致性评价的根本要求。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，其特征在于，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：2～8份阿扎胞苷、2～8份甘露醇和150～400份有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，其特征在于，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：4～6份阿扎胞苷、4～6份甘露醇和250～330份有机溶剂。
3.根据权利要求1或者2所述的一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈、二甲亚砜、丙腈、丙二腈或者二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求3所述的一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈或者二甲亚砜。
5.根据权利要求4所述的一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，其特征在于，溶剂比例为260-300mg/kg。
6.根据权利要求1或者2所述的一种注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在配液罐中加入部分注射用水；
(2)加入重量份为150～400份有机溶剂，搅拌至澄清；
(3)加入重量份为2～8份的甘露醇，搅拌至完全溶解，称取配液罐加入后总重量，计算剩余注射用水加入量，并且降温至0～6℃；
(4)称取已预微粉化的重量份为2～8份的阿扎胞苷原料药，使用部分剩余注射用水润洗后，加入配液罐，并剧烈搅拌至溶解，加入注射用水定容；
(5)除菌过滤,灌装,冻干后,得制剂产品。
7.根据权利要求6所述的一种注射用阿扎胞苷冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌过滤。
8.根据权利要求6所述的一种注射用阿扎胞苷冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述阿扎胞苷原料药的粒径D50为1-1.2μm。
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