CN103720666A - 一种注射用硼替佐米冻干制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种注射用硼替佐米冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：1）称取硼替佐米，加入到叔丁醇中，在25-60℃加热溶解；2）加入水，25℃搅拌至均匀；3）称取甘露醇，加入到水中，加入0.05%（g/g）的活性炭，搅拌30min，过滤；4）将甘露醇水溶液和药物溶液混合均匀，灌装，冻干。本发明的制备方法，具有如下技术效果：1）改变硼替佐米配液工艺，减少叔丁醇用量，同时硼替佐米快速溶解。有效降低冻干时间以及有机溶剂对仪器设备的损害与对环境的污染；2）硼替佐米冻干粉复溶后澄清度小于中国药典（2010年版）规定的0.5号标准浊度液的标准限值；3）硼替佐米冻干粉针的喷瓶率控制在5%以下，提高产品收率。

Description

一种注射用硼替佐米冻干制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射用硼替佐米冻干制剂的制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术
硼替佐米（Bortezomib）,是美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，商品名为万柯。其分子式为C19H25BN4O4。结构式如式I所示：
近年来，研究证实，硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。硼替佐米是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，除多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma，MM）外，美国食品药品管理局（FDA）还于2006年批准其在套细胞淋巴瘤的使用。同时在其他类型浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，硼替佐米也被报道具有令人瞩目的疗效。硼替佐米是有史以来第一个对血液系统及实体恶性肿瘤都具有抗癌效应的蛋白酶体抑制剂，同时可克服化疗耐药性。
尽管硼替佐米的化学结构经常被描述为如式I所示，但是在作为纯的API原料药以固体状态存在时，它实际上为不溶性的硼酸酐，一种脱水态的环状硼酸。当在水中时，硼酸酐快速溶解形成自身和单硼酸态的动态平衡，达到表观溶解度0.5-1mg/ml，但不能满足制剂要求。研究中发现，硼替佐米易于氧化而不稳定，因此要求开发为一种冻干粉针制剂以增加硼替佐米的稳定性。现发现一种稳定的制剂如下：首先将硼替佐米置于一定温度的叔丁醇中，然后加入水（至50-60%）和甘露醇（1%，填充剂），冻干。复溶时，由于其在冻干过程中和甘露醇的二醇基形成硼酸酯，硼替佐米可快速溶解，而且更加稳定。甘露醇酯在此起了两个作用，一是形成的硼酸酯更易溶于水，二是在冻干中，竞争或者抑制硼酸酐的形成，硼替佐米二醇酯形成和分解的机制还没有公开的报道，FDA要求研究者证明二醇酯前药中的主要成分为硼替佐米。一项体内研究成功证实二醇酯可快速和定量地分解为硼替佐米。
现有的注射用硼替佐米冻干制剂的制备的方法主要有以下几种：
专利CN103070835A中利用添加有叔丁醇和甘露醇的混合溶剂增加硼替佐米的溶解度。利用充氮环境避免主药成分与有氧环境的接触，降低终成品的有关物质和总杂含量。但是存在以下不足之处：1）100-500质量份的叔丁醇用量，（叔丁醇用量多，对仪器设备损害大，对环境污染严重。2）冻干时间在24-40h之间，冻干周期太长，能源消耗非常大。3）没有说明澄清度问题，澄清度不合格，不具备药品使用价值，药品生产的喷瓶率高与收率低，不具备生产的经济价值。
专利US6713446解决了溶解问题但是叔丁醇用量达到主药量的300倍，根据该工艺，溶解时间长，有冻干过程喷瓶严重现象。
专利US2011230441应用乙醇、丙二醇及其多种抗氧剂混合作为溶剂等进行冻干制品，该工艺虽然溶解了主药，但是冻干时间长，成形性差，而且个样品有机残留含量较高，样品杂质含量高，对人体危害大。
专利CN102784114应用硼替佐米，赋形剂（甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐等单一组分或者混合物）、抗氧剂亚硫酸氢钠等混合研磨，加水溶解而后用pH调节剂氢氧化钠等调节pH值,解决了制剂复溶后澄清度较差以及硼替佐米制剂随着放置时间增加，杂质增长较快的问题，但是混合物研磨增加额外操作，造成物料损失，和空气接触时间长，可能氧化。加入氢氧化钠调节剂，由于硼替佐米的硼酸结构，可能与氢氧化钠反应形成硼酸钠盐，等于改变产品的结构，不能保证硼替佐米制剂的有效性。冻干时间达30小时以上，造成资源的很大浪费。
综上所述，现有的注射用硼替佐米冻干制剂的制备方法主要存在以下不足之处：叔丁醇用量比例大；冻干粉复溶后澄清度不合格（大于中国药典规定澄清的标准限值）；产品喷瓶率较高，收率低。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种注射用硼替佐米冻干制剂的制备方法。
本发明的注射用硼替佐米冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
1）称取硼替佐米，加入到叔丁醇中，在25-60℃加热溶解；
2）加入水，25℃搅拌至均匀；
3）称取甘露醇，加入到水中，加入0.05%（g/g）的活性炭，搅拌30min，过滤；
4）将甘露醇水溶液和药物溶液混合均匀，过滤，灌装，冻干，
其中，
所述的步骤2）中的水量占制剂中的水总重量的0-30%；
所述的步骤3）中的水量占制剂中的水总重量的70-100%；
所述的硼替佐米与甘露醇的重量比为1:（5-70）；硼替佐米与叔丁醇的重量比为1:（30-100）；硼替佐米与水的重量比为1:（550-1300）；
所述的冻干过程中的温度控制如下：-50℃保温2h；-10℃升温，升温时间1h，保温5h；0℃升温时间1h，保温2h；25℃保温4h。
优选地，所述的硼替佐米与甘露醇的重量比为1:（20-35）；硼替佐米与叔丁醇的重量比为1:（50-100）；硼替佐米与水的重量比为1:（450-650）。
本发明的制备方法，具有如下技术效果：
1）改变硼替佐米配液工艺，减少叔丁醇用量，同时硼替佐米快速溶解。有效降低冻干时间以及有机溶剂对仪器设备的损害与对环境的污染；
2）硼替佐米冻干粉复溶后澄清度小于中国药典（2010年版）规定的0.5号标准浊度液的标准限值；
3）硼替佐米冻干粉针的喷瓶率控制在5%以下，提高产品收率,具有良好的经济效益和社会效益。
具体实施方式
实施例1
按照下列配比制备注射用硼替佐米冻干制剂，制备过程包括如下步骤：
1）称取硼替佐米，加入到叔丁醇中，在25-60度加热溶解；
2）加入水，25度搅拌至均匀；
3）称取甘露醇，加入到水中，加入0.05%（g/g）的活性炭，搅拌30min，过滤；
4）将甘露醇水溶液和药物溶液混合均匀，过滤，灌装，冻干，
其中，步骤2）中的水量占制剂中的水总重量的0-30%；步骤3）中的水量占制剂中的水总重量的70-100%，所述的冻干过程中的温度控制如下：-50℃保温2h；-10℃升温，升温时间1h，保温5h；0℃升温时间1h，保温2h；25℃保温4h。
实施例1的制备方法，不同处方配比及其试验结果如表1。
表1 不同处方配比及其试验结果
Figure BDA0000438323570000041
从表1结果可以看出：
1、处方1-7结果显示：硼替佐米与甘露醇重量比为1：（5-20），甘露醇含量低，澄清度合格，均小于0.5；处方8-14结果显示：硼替佐米与甘露醇重量比为1：（20-70）；处方9-12结果显示：澄清度小于0.5；处方13-14结果显示：甘露醇含量过高，澄清度大于0.5，因此，硼替佐米与甘露醇重量比为1:（5-70）。并且1:（20-35）为最佳比例。
2、处方1-2和处方6可以看出，甘露醇在叔丁醇和水中的比例愈小，越容易喷瓶，处方2、处方3和处方5显示，叔丁醇比例越大越容易喷瓶。处方6、处方7和处方11显示，甘露醇比例低，容易喷瓶，处方3-4，处方9-12，通过澄清度和喷瓶率结果可以看出，硼替佐米与叔丁醇重量比为1:（30-100），并且以1:（50-100）为最优。
3、从处方4和5，处方8和9，处方10和11对比可以看出，在硼替佐米、甘露醇和叔丁醇含量一致的情况下，通过澄清度和喷瓶率结果可以得出硼替佐米与水的重量比为1：（550-1300），并且以1：（450-650）为最佳。
由于叔丁醇本身容易氧化，在本发明所用的配液工艺中，硼替佐米加入到叔丁醇中通过加热溶解，为了验证在硼替佐米在加热溶解过程中的稳定性，在不同加热时间对有关物质的含量进行检测，结果见表2。
表2
加热溶解配制硼替佐米溶液有关物质变化情况表
Figure BDA0000438323570000051
从表2可以看出，硼替佐米在按照所述条件加热0，10,20,30,40,50和60分钟，主要杂质PS-619，单个杂质以及总杂在整个配液过程中，均远小于限度规定值，有关物质几乎没有任何变化，说明了制备注射用硼替佐米冻干制剂工艺配液工艺的可行性。

Claims (2)

1.一种注射用硼替佐米冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）称取硼替佐米，加入到叔丁醇中，在25-60℃加热溶解；
2）加入水，25℃搅拌至均匀；
3）称取甘露醇，加入到水中，加入0.05%（g/g）的活性炭，搅拌30min，过滤；
4）将甘露醇水溶液和药物溶液混合均匀，灌装，冻干，
其中，所述的步骤2）中的水量占制剂中的水总重量的0-30%；所述的步骤3）中的水量占制剂中的水总重量的70-100%；所述的硼替佐米与甘露醇的重量比为1:（5-70）；硼替佐米与叔丁醇的重量比为1:（30-100）；硼替佐米与水的重量比为1:（550-1300）；所述的冻干过程中的温度控制如下：-50℃保温 2h；-10℃升温，升温时间 1h ，保温5h；0℃ 升温时间1h，保温2h；25℃保温 4h。
2.根据权利要求1所述的注射用硼替佐米冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述的硼替佐米与甘露醇的重量比为1:（20-35）；硼替佐米与叔丁醇的重量比为1:（50-100）；硼替佐米与水的重量比为1:（450-650）。
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