CN108685852A - 一种头孢喹肟粉针剂 - Google Patents

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Abstract

一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述粉针剂包括晶体态头孢喹肟，及作为抑制转晶辅料的聚乙二醇和氨基酸表面活性剂；所述聚乙二醇和氨基酸表面活性剂的质量比为10:0.5～2；所述粉针剂的制备方法包括以下步骤：(1)熔融：将聚乙二醇加热至50℃～65℃融化，加入晶体态头孢喹肟和氨基酸表面活性剂，混合搅拌。得到熔融态的A液；(2)冷却：将A液迅速冷却至固体态，得固体态混合物B；(3)将固体混合物B粉碎。

Description

一种头孢喹肟粉针剂
技术领域
本发明涉及一种用于含有头孢喹肟的粉针剂。
背景技术
头孢喹肟(Cefquinome CAS::84957-30-2)是德国赫斯特动物保健公司于二十世纪八十年代开发与研制的动物专用的第四代头孢类抗生素，于1993首次批准上市。头孢喹肟具有广谱抗菌活性，抗菌活性强，主要应用于敏感菌引起的猪、牛的呼吸系统感染及奶牛乳房炎及母猪的无乳综合症的临床治疗。目前市售头孢喹肟制剂中采用的原料药均为头孢喹肟硫酸盐——硫酸头孢喹肟(Cefquinome Sulfate，CAS：118443-89-3)，硫酸头孢喹肟原料性状为白色、类白色或淡黄色结晶性粉末，微溶于水，不溶于乙醇，熔点179.9℃。分子式为C23H24N6O5S2·H2SO4，分子量为626.69。因硫酸头孢喹肟为脂溶性固体，在制备成为注射剂时有以下几种方式：(1)乳剂或悬浮剂注射给药，但吸收速度慢、生物利用度低；而且不溶性粉末容易堵塞针头，增大推针阻力，给注射带来不便；(2)制备成澄清注射剂，因硫酸头孢喹肟原料在水中的溶解性差，需要使用如聚二醇类、脂类、酯类等有机溶剂，并添加增溶剂，这些溶剂和增溶剂的安全性有待评价证明，且它们黏度大、同时伴有注射刺激应激及副作用大等问题；(3)粉针剂，因硫酸头孢喹肟在水中极难溶解，其粉针机型中通常加入碳酸钠或碳酸氢钠等碱性助溶剂才能增加其溶解性，碱性溶剂的加入，会显著影响药物在存放和使用过程中的稳定性，降解后的头孢喹肟不仅影响其临床使用效果，其副作用也显著增加。基于申请人的在先研究发现，硫酸头孢喹肟脱酸后形成的头孢喹肟固体易溶于水，因此比硫酸头孢喹肟具有更快的吸收速度和更高的生物利用度。而且如果将其制备成澄清水溶性注射剂，用药更安全、方便。因此，头孢喹肟比硫酸头孢喹肟具有更好的应用前景，中国专利文献CN 105646543A公开了一种性质稳定、水溶性好的头孢喹肟晶型，易溶于水，基于该头孢喹肟晶型，可以制备头孢喹肟粉针剂，然而使用常规粉针制备工艺得到的头孢喹肟粉针剂，在贮存过程中会缓慢发生转晶问题，转晶后的头孢喹肟，其水中溶解性显著下降，其水中溶解性由>25克/100克水，降低到＜0.4克/100克水，不能完全溶解的药物会堵塞注射器针头，无法注射使用，因此如何改进头孢喹肟粉针剂的处方，抑制在储存过程中头孢喹肟的转晶问题，成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决基于中国专利文献CN 105646543A公开的头孢喹肟晶型的粉针剂在储存过程中晶型不稳定造成的水溶性下降问题，本发明采用的技术方案为：
提供一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述粉针剂包括晶体态头孢喹肟，及作为抑制转晶辅料的聚乙二醇和氨基酸表面活性剂，所述晶体态头孢喹肟的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.5±0.1，7.9±0.1，9.7±0.1，10.1±0.1，12.0±0.1，13.8±0.1，14.5±0.1，15.5±0.1，16.0±0.1，17.0±0.1，18.5±0.1，19.8±0.1，20.5±0.1，20.9±0.1，22.6±0.1，22.9±0.1，23.7±0.1，24.2±0.1，25.3±0.1，26.3±0.1，28.7±0.1，31.2±0.1度处有特征峰；所述聚乙二醇和氨基酸表面活性剂的质量比为10:0.5～2；所述粉针剂的制备方法包括以下步骤：
(1)熔融：将聚乙二醇加热至融化，加入晶体态头孢喹肟和氨基酸表面活性剂，混合搅拌。得到熔融态的A液；
(2)冷却：将A液迅速冷却至固体态，得固体态混合物B；
(3)将固体混合物B粉碎。
所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇12000、聚乙二醇20000，优选聚乙二醇4000。
所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述氨基酸表面活性剂选自N-酰基肌氨酸、二(辛氨基乙基)甘氨酸、N-烷基天冬氨酸-β-烷基酯、N-酰基谷氨酸、N-肽基氨基酸，优选为N-酰基肌氨酸。
所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述聚乙二醇和氨基酸表面活性剂的质量比为10:0.8～1.5，最优选为10:1～1.2。
所述一种头孢喹肟粉针剂，其特征是晶体态头孢喹肟与抑制转晶辅料的重量比不高于2，优选为0.8～2。
所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述粉针剂的制备方法中：
聚乙二醇加热温度为50℃～65℃，A液冷却温度为20℃以下，所述固体混合物B的粉碎方式选自机械粉碎、超微粉碎或研磨粉碎。
所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述粉针剂的制备方法，还包括
(4)将粉碎后的固体混合物B充分混合；
(5)将完成混合的固体混合物B在无菌室内分装。
本发明提供的一种头孢喹肟粉针剂，在申请人在先研究的晶体态头孢喹肟的基础上，通过优选聚乙二醇和氨基酸表面活性剂作为抑制转晶辅料，并优选了制备工艺，采用将聚乙二醇熔融后加入氨基酸表面活性剂和晶体态头孢喹肟的混匀后迅速冷却再进行粉碎的方式，可以抑制得到的粉针剂在储存过程中发生的晶型改变(转晶)。本发明提供的粉针剂在经过6个月的加速存储实验后，依然能够保持晶型，并能溶解于定量注射用水中形成澄明注射液，而对比例中，即使所用辅料与实施例基本相同，但未经特定工艺处理，在加速存储试验后，发生了转晶，使其无法形成完全溶解。
具体实施方式
本具体实施方式中的晶体态头孢喹肟为按照CN 105646543A说明书实施例5中公开的方法制作，头孢喹肟晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.53、7.92、9.67、10.13、12.01、13.87、14.45、15.45、16.02、17.02、18.46、19.77、20.49、20.95、22.62、22.91、23.73、24.23、25.30、26.33、28.78、31.21度处有特征峰。TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重5.3％，在151℃开始放热失重。
实施例1
组方：晶体态头孢喹肟：10g；聚乙二醇4000：5g；N-酰基肌氨酸：0.5g。
生产过程：(1)熔融：将聚乙二醇4000加热至55度融化，加入晶体态头孢喹肟和氨基酸表面活性剂，混合搅拌15分钟。得到A液。
(2)冷却：将A液迅速冷却至15度以下，得固体态混合物B。
(3)粉碎：将固体混合物B超微粉碎。
(4)混合：将粉碎后的物质混合30分钟。
(5)分装：在无菌室内分装，即可，分装规格为1g/支(以头孢喹肟计)。
实施例2
组方：晶体态头孢喹肟：10g；聚乙二醇4000：10g；N-酰基肌氨酸：0.8g
生产过程：(1)熔融：将聚乙二醇4000加热至55度融化，加入晶体态头孢喹肟和氨基酸表面活性剂，混合搅拌15分钟。得到A液。
(2)冷却：将A液迅速冷却至15度以下，得固体态混合物B。
(3)粉碎：将固体混合物B机械粉碎。
(4)混合：将粉碎后的物质混合15分钟。
(5)分装：在无菌室内分装，即可，分装规格为1g/支(以头孢喹肟计)。
实施例3
组方：晶体态头孢喹肟：10g；聚乙二醇4000：10g；N-酰基肌氨酸：1.2g
生产过程：(1)熔融：将聚乙二醇4000加热至55度融化，加入晶体态头孢喹肟和氨基酸表面活性剂，混合搅拌15分钟。得到A液。
(2)冷却：将A液迅速冷却至15度以下，得固体态混合物B。
(3)粉碎：将固体混合物B机械粉碎。
(4)混合：将粉碎后的物质混合15分钟。
(5)分装：在无菌室内分装，即可，分装规格为1g/支(以头孢喹肟计)。
实施例4
组方：晶体态头孢喹肟：10g；聚乙二醇4000：10g；N-酰基肌氨酸：1.5g
生产过程：(1)熔融：将聚乙二醇4000加热至55度融化，加入晶体态头孢喹肟和氨基酸表面活性剂，混合搅拌15分钟。得到A液。
(2)冷却：将A液迅速冷却至15度以下，得固体态混合物B。
(3)粉碎：将固体混合物B机械粉碎。
(4)混合：将粉碎后的物质混合15分钟。
(5)分装：在无菌室内分装，即可，分装规格为1g/支(以头孢喹肟计)。
对比例1
按照实施例4的配方，生产方法如下
(1)熔融：将聚乙二醇4000加热至55度融化，加入氨基酸表面活性剂，混合搅拌15分钟。得到A液。
(2)冷却：将A液迅速冷却至15度以下，得固体态混合物B。
(3)粉碎：将固体混合物B和晶体态头孢喹肟分别机械粉碎。
(4)混合：将粉碎后的物质混合15分钟。
(5)分装：在无菌室内分装，即可，分装规格为1g/支(以头孢喹肟计)。
对比例2
将头孢喹肟晶体粉碎后无菌分装规格为1g/支(以头孢喹肟计)的头孢喹肟粉针剂
检测实施例
将实施例1～4及对比例1/2得到的头孢喹肟粉针剂，按照市售西林瓶包装，于40℃±2℃条件下存储6个月后，按照现有头孢喹肟注射剂的规格(硫酸头孢喹肟1.25g/50mL)分别加入50mL无菌注射用水，充分震荡混合后观察不同实施例及对比例的粉针剂得到的注射液状态如下表
检测结果表明，本发明实施例1～4得到的头孢喹肟粉针剂在经过6个月加速存储试验后，还能后完全溶于水形成澄明溶液，而对比例1/2得到的头孢喹肟粉针剂在经过6个月加速存储试验后，未能全部溶解于50mL注射用水中。

Claims (9)

1.一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述粉针剂包括晶体态头孢喹肟，及作为抑制转晶辅料的聚乙二醇和氨基酸表面活性剂，所述晶体态头孢喹肟的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.5±0.1，7.9±0.1，9.7±0.1，10.1±0.1，12.0±0.1，13.8±0.1，14.5±0.1，15.5±0.1，16.0±0.1，17.0±0.1，18.5±0.1，19.8±0.1，20.5±0.1，20.9±0.1，22.6±0.1，22.9±0.1，23.7±0.1，24.2±0.1，25.3±0.1，26.3±0.1，28.7±0.1，31.2±0.1度处有特征峰；所述聚乙二醇和氨基酸表面活性剂的质量比为10:0.5～2；所述粉针剂的制备方法包括以下步骤：
(1)熔融：将聚乙二醇加热至融化，加入晶体态头孢喹肟和氨基酸表面活性剂，混合搅拌；得到熔融态的A液；
(2)冷却：将A液迅速冷却至固体态，得固体态混合物B；
(3)将固体混合物B粉碎。
2.如权利要求1所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇12000、聚乙二醇20000。
3.如权利要求1所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述氨基酸表面活性剂选自N-酰基肌氨酸、二(辛氨基乙基)甘氨酸、N-烷基天冬氨酸-β-烷基酯、N-酰基谷氨酸、N-肽基氨基酸。
4.如权利要求1～3任一所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述聚乙二醇优选聚乙二醇4000，所述氨基酸表面活性剂为N-酰基肌氨酸。
5.如权利要求4所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述聚乙二醇和氨基酸表面活性剂的质量比为10:0.8～1.5。
6.如权利要求4所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是晶体态头孢喹肟与抑制转晶辅料的重量比不高于2。
7.如权利要求5或6所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是聚乙二醇和氨基酸表面活性剂的质量比为10:1～1.2，晶体态头孢喹肟与抑制转晶辅料的重量比优选为0.8～2。
8.如权利要求1所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述粉针剂的制备方法中：
聚乙二醇加热温度为50℃～65℃，A液冷却温度为20℃以下，所述固体混合物B的粉碎方式选自机械粉碎、超微粉碎或研磨粉碎。
9.如权利要求8所述的一种头孢喹肟粉针剂，其特征是所述粉针剂的制备方法，还包括
(4)将粉碎后的固体混合物B充分混合；
(5)将完成混合的固体混合物B在无菌室内分装。
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