CN103622944B - 水溶性乙氧酰胺苯甲酯组合物及其复配组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种水溶性乙氧酰胺苯甲酯组合物及其复配组合物，可用于制造防治球虫病的药物，可通过饮水给药，有效解决了预混剂很难在饲料中混合均匀，影响治疗效果的问题。
Description
技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种水溶性乙氧酰胺苯甲酯组合物及其复配组合物。
背景技术
随着我国畜牧养殖业的发展，鸡球虫病的危害日益严重。全世界因球虫病造成的经济损失约为20亿美元。据报道，抗球虫药已有40余种，但大多数在使用数年后就产生耐药性。因此，防治球虫病成为养殖业的共同难题。球虫病的发病特点为饮水增加而采食减少，因此水溶性药物更能发挥治疗效果。
乙氧酰胺苯甲酯为白色或类白色粉末；无味或几乎无味。在水中极微溶解，在水中溶解度为0.082mg/ml（25℃），本身的性质特点限制了其使用范围。
磺胺喹噁啉、盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯的药物组合是防治球虫病最常用的配方之一，对鸡盲肠球虫和小肠球虫均有很好的疗效。
目前市场上有该药物组合的预混剂产品，盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉（质量比为20:1∶12），加载体至100（质量比）。由于这三种药物相互具有协同作用，可以扩大抗球虫范围，且安全有效，可以延缓耐药性的发生，为球虫病的防治发挥了巨大作用。
盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺磺胺喹噁啉预混剂，其使用剂量为1g饲料拌料0.5kg，拌匀后自由采食。由于目前溶解度和溶解速度的技术困难，现有技术中尚未有盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺磺胺喹噁的粉末状复配组合物剂型，阻碍了药物进一步发挥作用。
发明内容
本发明提供了一种水溶性乙氧酰胺苯甲酯组合物，解决了乙氧酰胺苯甲酯难溶于水的药物组合物的问题，更进一步本发明提供了一种含有水溶性乙氧酰胺苯甲酯的组合物的复配组合物，通过饮水给药，有效解决了预混剂很难在饲料中混合均匀，影响治疗效果的问题。
一种水溶性乙氧酰胺苯甲酯，其中所述的乙氧酰胺苯甲酯的粒径为≤20μm，优选粒径为2-5μm。
一种水溶性乙氧酰胺苯甲酯组合物，包括乙氧酰胺苯甲酯和助溶剂。
所述的水溶性乙氧酰胺苯甲酯组合物中的乙氧酰胺苯甲酯的粒径为≤20μm，优选粒径为2-5μm。
所述的助溶剂选自以下化合物中的一种或几种的混合物：糖酸、果糖及其盐、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、多元醇、聚乙二醇（PEG）、水果酸及其盐或非离子表面活性剂，优选聚乙烯吡咯烷酮。
本发明还提供了一种含有上述水溶性乙氧酰胺苯甲酯的复配组合物，按100质量份计，包括
所述助溶剂选自以下化合物中的一种或几种的混合物：糖酸、果糖及其盐、聚乙烯吡咯烷酮、多元醇、聚乙二醇、水果酸及其盐或非离子表面活性剂；优选聚乙烯吡咯烷酮。
该复配组合物中所述的碱性调节剂为药物可接受的、固体的碱性物质；优选选自碳酸钠、碳酸氢钠、精氨酸和碳酸钾中的任意一种或多种的混合物，更优选碳酸钠/精氨酸的混合物或碳酸氢钠。
该复配组合物中所述乙氧酰胺苯甲酯经过超微粉碎处理的乙氧酰胺苯甲酯，其粒径尺寸为≤20μm，优选2-5μm。
该复配组合物中所述载体为药物可接受的载体，优选葡萄糖、乳糖、蔗糖、玄明粉、白辅美粉、可溶性淀粉和环糊精中的任意一种或任意二种的混合物。
该复配组合物中的乙氧酰胺苯甲酯：盐酸氨丙啉：磺胺喹噁啉钠=1:20-25:12-20，优选1:20:12。
该复配组合物在制造兽药中的应用。
该复配组合物在制造防治球虫病药物中的应用。
本发明的有益效果是：
1、解决乙氧酰胺苯甲酯难溶于水的问题，通过乙氧酰胺苯甲酯粉碎，将溶解度提高到10.7mg/ml，使其可以饮水给药；添加优选的助溶剂，提高了乙氧酰胺苯甲酯在水中的溶解度13.4mg/ml；通过超微粉碎和添加助溶剂，使其溶解度达到22.1mg/ml以上。有效地解决了乙氧酰胺苯甲酯难溶于水的问题。
2、提供了一种药物组合，包含磺胺喹噁啉钠、盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯的粉末状复配组合物，通过饮水给药，有效解决了预混剂很难在饲料中混合均匀，影响治疗效果的问题。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：乙氧酰胺苯甲酯的粉碎
粉碎设备：QYF-2600型气流粉碎机昆山密友机械制造有限公司
粉碎样品来源：乙氧酰胺苯甲酯（富阳市成兴化工助剂有限公司批号：20120302）
设定空气压缩机压力0.4Mpa，分级轮转速7200转/分钟，主气阀粉碎压力0.8MPa，反吹阀压力0.4-0.6MPa。粉碎量为5-10g/秒。粉碎后即可得到合格的乙氧酰胺苯甲酯。
乙氧酰胺苯甲酯微粉的粒径测定：
测定方法：《中华人民共和国药典》附录粒度测定法，方法一，显微镜测定法。
A.目镜测微尺的标定
粉末粒度的大小，是用放在目镜内的目镜测微尺（简称目微尺）来测量的。测量时，目镜测微尺需事先在400～600倍的放大倍数下用物镜测微尺（简称台数尺）进行标定。物镜测微尺是一标准尺度，全尺原长为1mm，分为100等分刻度，每一分度值为0.01mm，即10μm。标定时，先将物镜测微尺放在显微镜载物台上，把目镜测微尺放于目镜内，在低倍物镜下（4×或10×）找到物镜测微尺的刻度线，将其刻度移至视野中央，然后换成高倍物镜（40×）。在视野中使物镜测微尺某一刻度与目镜测微尺某一刻度线相重合，然后再向同一方向找出两尺再次重合的刻度线，分别数出相重合部分的目镜测微尺和物镜测微尺的刻度数，即可算出目镜测微尺一个刻度的长度；如目镜测微尺45个刻度相当于物镜测微尺10个刻度，则目镜测微尺1个刻度相当于：（10/45）x10（μm）＝2.2μm。
B.目镜测微尺已标定后，即可取下物镜微尺测定待检粉末粒度。
将已制好的乙氧酰胺苯甲酯样品标本的载玻片置于显微镜载物台上，先用低倍物镜找到粉末粒子，随即换用标定目镜测微尺所用的高倍物镜观察，用已标定好的目镜测微尺依次测量粉末粒子的粒径，每个样本至少测量200个以上的粒子，为了防止重数或遗漏，计数时应注意按一定顺序进行，采用“自上而下，从左至右”的方法。
C.测定结果
放大倍数=400目微尺一个刻度的长度（μm）=0.25μm
测量粒子数目=200个
乙氧酰胺苯甲酯微粉的粒径分布范围见表1。
表1乙氧酰胺苯甲酯微粉的粒径分布
| 目微尺格数 | 相当μm数 | 粒子个数 | 粒子百分数% |
| ＞20格 | ＞5μm | 0 | 0 |
| 20格 | 5μm | 2 | 1% |
| 15至20格 | 3.75至5μm | 8 | 4% |
| 10至15格 | 2.5至3.75μm | 36 | 18% |
| 5至10格 | 1.25至2.5μm | 64 | 32% |
| 1至5格 | 0.25至1.25μm | 90 | 45% |
通过检测，乙氧酰胺苯甲酯的粉碎粒径为0.25μm至5μm。平均粒径约为2μm。
实施例2：超微粉碎对乙氧酰胺苯甲酯溶解度的影响
1、乙氧酰胺苯甲酯的粉碎
在本发明提供的乙氧酰胺苯甲酯是经过粉碎的，其粒径≤20μm。
粉碎设备：QYF-2600型气流粉碎机昆山密友机械制造有限公司
粉碎样品来源：乙氧酰胺苯甲酯（富阳市成兴化工助剂有限公司批号：20120302）
设定空气压缩机压力0.4Mpa，分级轮转速7200转/分钟，主气阀粉碎压力0.8MPa，反吹阀压力0.4-0.6MPa。粉碎量为5-10g/秒。粉碎后即可得到合格的乙氧酰胺苯甲酯。
2、分别含有不同粒径的乙氧酰胺苯甲酯在纯化水中的溶解速度对比
称取不同粒径的乙氧酰胺苯甲酯（富阳市成兴化工助剂有限公司批号：20120302）0.1g，置于25±2℃的100ml纯化水中。肉眼观察乙氧酰胺苯甲酯在溶液中的溶解情况，从加入开始计时，至完全溶解，无乙氧酰胺苯甲酯颗粒终止。记录时间，即为乙氧酰胺苯甲酯的溶解时间。结果如表2所示。
表2乙氧酰胺苯甲酯和粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯溶解速度测定表
| 样品名称 | 样品的溶解情况 | 溶解时间测定结果 |
| 乙氧酰胺苯甲酯 | 不能溶解澄清，溶液浑浊 | 180秒 |
| 乙氧酰胺苯甲酯微粉 | 可溶解澄清，无浑浊 | 10秒 |
3、不同粒径的乙氧酰胺苯甲酯溶解情况对比
分别称取不同粒径的乙氧酰胺苯甲酯（富阳市成兴化工助剂有限公司批号：20120302）0.1g，置100ml纯化水中。肉眼观察乙氧酰胺苯甲酯在溶液中的溶解情况，从加入开始计时，至完全溶解，无乙氧酰胺苯甲酯颗粒终止。记录时间，即为乙氧酰胺苯甲酯的溶解时间。结果如表3。
表3不同粒径的乙氧酰胺苯甲酯溶解情况对比表
通过表3的对比，可看出，粉碎得到的乙氧酰胺苯甲酯，在水中的溶解速度大大提升，在很短时间内即可溶解澄清。
4、不同粒径的乙氧酰胺苯甲酯在纯化水中溶解度测定
分别称取不同粒径的乙氧酰胺苯甲酯（富阳市成兴化工助剂有限公司批号：20120302）5.0g，置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下搅拌1分钟。观察不同粒径的乙氧酰胺苯甲酯在溶液中的溶解情况。取上述溶液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。
表4不同粒径的乙氧酰胺苯甲酯在纯化水中的溶解度测定表
通过表4的对比，可看出，粉碎得到的不同粒径的乙氧酰胺苯甲酯，在水中的溶解度差异显著，粒径越小，其在纯化水中的溶解度越大，在粒径2μm至5μm时，溶解度达到10.71mg/ml。
实施例3
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯0.5g、碳酸钠10.0g，混合均匀后再加入盐酸氨丙啉10.0g、磺胺喹噁啉钠6.0g，混合均匀后加葡萄糖73.5g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物中乙氧酰胺苯甲酯的溶解度测定：
取上述制备得到的可溶性复配组合物100g置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。
实施例4
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯1.5g、精氨酸10.0g，混合均匀后再加入盐酸氨丙啉30.0g、磺胺喹噁啉钠18.0g，混合均匀后加蔗糖至40.5g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物中乙氧酰胺苯甲酯的溶解度测定：
取上述制备得到的可溶性复配组合物100g置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。
实施例5
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取乙氧酰胺苯甲酯0.5g、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K125.0g、碳酸氢钠10.0g，混合均匀后再加入盐酸氨丙啉10.0g、磺胺喹噁啉钠6.0g，混合均匀后加葡萄糖58.5g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物中乙氧酰胺苯甲酯的溶解度测定：
取上述制备得到的可溶性复配组合物100g置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。
实施例6
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取乙氧酰胺苯甲酯1.5g、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30 10.0g、碳酸氢钠10.0g，混合均匀后再加入盐酸氨丙啉30.0g、磺胺喹噁啉钠18.0g，混合均匀后加淀粉30.5g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物中乙氧酰胺苯甲酯的溶解度测定：
取上述制备得到的可溶性复配组合物100g置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。
实施例7
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯0.5g、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K305.0g、碳酸钠10.0g，混合均匀后再加入盐酸氨丙啉10.0g、磺胺喹噁啉钠6.0g，混合均匀后加葡萄糖68.5g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物中乙氧酰胺苯甲酯的溶解度测定：
取上述制备得到的可溶性复配组合物100g置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。
实施例8
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯1.0g、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K3010.0g、碳酸钠10.0g，混合均匀后再加入盐酸氨丙啉20.0g、磺胺喹噁啉钠12.0g，混合均匀后加葡萄糖47g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物中乙氧酰胺苯甲酯的溶解度测定：
取上述制备得到的可溶性复配组合物100g置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。
实施例9
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物的制备
制备方法：分别称取粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯1.5g、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K3015.0g、碳酸钠10.0g，混合均匀后再加入盐酸氨丙啉30.0g、磺胺喹噁啉钠18.0g，混合均匀后加葡萄糖25.5g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物中乙氧酰胺苯甲酯的溶解度测定：
取上述制备得到的可溶性复配组合物100g置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。
实施例10粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯可溶性复配组合物与未粉碎的乙氧酰胺苯甲酯可溶性复配组合物溶水性测试及溶解度测定对比：
样品A:粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯可溶性复配组合物
制备方法：分别称取粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯0.5g、碳酸钠10.0g，混合均匀后再加入盐酸氨丙啉10.0g、磺胺喹噁啉钠6.0g，混合均匀后加葡萄糖73.5g，混合均匀即得含有粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯的可溶性粉末状复配组合物。
样品B：未粉碎的乙氧酰胺苯甲酯可溶性复配组合物
制备方法：分别称取乙氧酰胺苯甲酯0.5g（粒径＞20μm）、碳酸钠10.0g，混合均匀后再加入盐酸氨丙啉10.0g、磺胺喹噁啉钠6.0g，混合均匀后加葡萄糖至100g，混合均匀即得含有未粉碎的乙氧酰胺苯甲酯的可溶性粉末状复配组合物。
上述两种含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物的溶水性测试及乙氧酰胺苯甲酯溶解度测定：
取上述制备得到的样品A和样品B各1.0g分别置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下搅拌1分钟，肉眼观察样品A和样品B在溶液中的溶解情况，从加入开始计时，至完全溶解终止。记录时间，即为样品A和样品B的溶解时间。
| 样品名称 | 样品的溶解情况 | 溶解完全用时 |
| 样品A | 溶解完全，溶液澄清透明 | 10秒 |
| 样品B | 不能完全溶解，溶液浑浊 | 不能完全溶解 |
取上述制备得到的两种可溶性复配组合物样品A和样品B各100g置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。
| 样品名称 | 乙氧酰胺苯甲酯的溶解度mg/ml |
| 样品A | 0.512mg/ml |
| 样品B | 0.081mg/ml |
通过对比，可看出，粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物，在水中能溶解澄清，且溶解度大大提升；而含有未粉碎的乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物，不能在水中溶解澄清，溶解度与乙氧酰胺苯甲酯在水中的溶解度一致。
实施例11
本发明针对适合乙氧酰胺苯甲酯的易溶于水的助溶剂进行了严格的筛选。筛选的助溶剂主要有：糖酸、果糖及其盐、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、多元醇、聚乙二醇（PEG）、水果酸及其盐、非离子表面活性剂等。
1、不含助溶剂的乙氧酰胺苯甲酯在纯化水中的溶解度
将乙氧酰胺苯甲酯（富阳市成兴化工助剂有限公司批号：20120302）置于25±2℃的100ml注射用水中，室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。通过测定，乙氧酰胺苯甲酯在注射用水中的含量为0.082mg/ml。由此可见，乙氧酰胺苯甲酯在水中极微溶解，不能满足制剂需求。
2、含助溶剂的乙氧酰胺苯甲酯的溶解度比较。
分别将不同的助溶剂制备成25℃的饱和溶液，将乙氧酰胺苯甲酯（富阳市成兴化工助剂有限公司批号：20120302）置于上述饱和溶液中，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。如下表5。
表5不同助溶剂对乙氧酰胺苯甲酯的溶解度影响
由表5可知，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30，能有效的增加乙氧酰胺苯甲酯在其水溶液中的溶解。溶解度达到13.4mg/ml以上。因此，本发明优选助溶剂为聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。
3、碱性调节剂的选择
在使用合适的助溶剂后，本发明又选择了一定的碱性调节剂，调节1g乙氧酰胺苯甲酯在1000ml水中溶解后的PH值为8.0～11.0，本发明使用的碱性调节剂为药物可接受的、固体的碱性物质如碳酸钠、碳酸氢钠和精氨酸、碳酸钾中的任意一种或任意二种的混合物，其用量为5%至20%（W/W）。
分别将不同浓度用量的碱性调节剂加入聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30的溶液中，配制100ml，将乙氧酰胺苯甲酯（富阳市成兴化工助剂有限公司批号：20120302）置于上述溶液中，室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。溶解度测定结果如表6。
表6碱性调节剂对乙氧酰胺苯甲酯溶解度的影响
从表6中可看出：在使用助溶剂后，分别加入适量的碱性调节剂，乙氧酰胺苯甲酯溶解度进一步增大，特别是在溶液的PH为10.0～11.0时，乙氧酰胺苯甲酯溶解度达到10.0mg/ml以上。解决了乙氧酰胺苯甲酯溶水性问题。
4、不同乙氧酰胺苯甲酯的组合物的溶解情况对比
根据实施例4制备得到的含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物，标号为A。
根据中国专利CN201010119322.X实施例2制备得到乙氧酰胺苯甲酯可溶性粉，标号为B。
分别将标号A和标号B的组合物100g、乙氧酰胺苯甲酯1.0g置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。测定结果如表7所示。
表7不同乙氧酰胺苯甲酯组合物的溶解情况对比
| 标号 | 乙氧酰胺苯甲酯的溶解度mg/ml |
| 乙氧酰胺苯甲酯 | 0.081mg/ml |
| 标号A | 9.975mg/ml |
| 标号B | 0.102mg/ml |
通过表7的结果对比，采用本发明提供的制备方法得到的复配组合物的溶水性明显优于普通的乙氧酰胺苯甲酯可溶性粉。
实施例12粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯加入助溶剂效果对比
为了更进一步提升乙氧酰胺苯甲酯在水中的溶解度，本发明更为优选的方法是将乙氧酰胺苯甲酯先粉碎，再加入助溶剂。
1、乙氧酰胺苯甲酯的粉碎
在本发明提供的解决乙氧酰胺苯甲酯难溶于水的问题的第一个技术方案中，乙氧酰胺苯甲酯是经过粉碎的。其粒径≤20μm。
粉碎设备：QYF-2600型气流粉碎机昆山密友机械制造有限公司
粉碎样品来源：乙氧酰胺苯甲酯（富阳市成兴化工助剂有限公司批号：20120302）
设定空气压缩机压力0.4Mpa，分级轮转速7200转/分钟，主气阀粉碎压力0.8MPa，反吹阀压力0.4-0.6MPa。粉碎量为5-10g/秒。粉碎后即可得到合格的乙氧酰胺苯甲酯。
2、乙氧酰胺苯甲酯微粉加入助溶剂后的溶解度比较
样品a）乙氧酰胺苯甲酯微粉：取上述粉碎过的乙氧酰胺苯甲酯。
样品b）乙氧酰胺苯甲酯加入助溶剂:称取10g乙氧酰胺苯甲酯，与100g PVP K30混合均匀即得。
样品c）乙氧酰胺苯甲酯微粉加入助溶剂：取上述粉碎过的乙氧酰胺苯甲酯10.0g，与100g PVP K30混合均匀即得。
称取过量的上述不同的样品a）、样品b）、样品c）各100g，置于25±2℃的100ml纯化水中。室温下放置2小时，将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》乙氧酰胺苯甲酯含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中乙氧酰胺苯甲酯的含量。测定结果如表8所示。
表8粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯加入助溶剂溶解度对比
| 标号 | 乙氧酰胺苯甲酯的溶解度mg/ml |
| 样品a） | 10.7mg/ml |
| 样品b） | 13.3mg/ml |
| 样品c） | 22.1mg/ml |
取上述制备得到的不同的样品a）、样品b）、样品c）各1.0g，分别置于25±2℃的100ml纯化水中，室温下搅拌1分钟，肉眼观察样品在溶液中的溶解情况，从加入开始计时，至完全溶解终止。记录时间，即为样品的溶解时间。
表9粉碎后的乙氧酰胺苯甲酯加入助溶剂溶解情况对比
| 样品名称 | 样品的溶解情况 | 溶解完全用时 |
| 样品a） | 溶解完全，溶液澄清透明 | 10秒 |
| 样品b） | 溶解完全，溶液澄清透明 | 9秒 |
| 样品c） | 溶解完全，溶液澄清透明 | 6秒 |
通过表8和表9的结果对比，将乙氧酰胺苯甲酯先粉碎，再加入助溶剂，乙氧酰胺苯甲酯的溶解度明显提升，为22.1mg/ml，有效地解决了乙氧酰胺苯甲酯难溶于水的问题。
实施例13含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物的溶解速度和溶液保持时间测试
室温下，取实施例3到实施例9制备的含有乙氧酰胺苯甲酯的可溶性复配组合物各1.0g，加入200ml水中，搅拌10s，其可以全部溶解，放置24小时，没有沉淀结晶析出，证明其可以供鸡自由采食饮用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种含有水溶性乙氧酰胺苯甲酯组合物的复配组合物，按100质量份计，包括：
其中，所述乙氧酰胺苯甲酯为经过超微粉碎处理的乙氧酰胺苯甲酯，所述的乙氧酰胺苯甲酯的粒径为2-20μm；
所述助溶剂为聚乙烯吡咯烷酮；
所述的碱性调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、精氨酸和碳酸钾中的任意一种或多种的混合物；
所述载体选自葡萄糖、乳糖、蔗糖、玄明粉、白辅美粉、可溶性淀粉和环糊精中的任意一种或任意二种的混合物；
所述的乙氧酰胺苯甲酯:盐酸氨丙啉:磺胺喹噁啉钠的质量比例为1:20:12。
2.根据权利要求1所述的复配组合物，其特征在于，所述的碱性调节剂选自碳酸钠/精氨酸的混合物或碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的复配组合物，其特征在于，所述乙氧酰胺苯甲酯的粒径尺寸为2-5μm。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的复配组合物在制造防治球虫病药物中的应用。
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