CN110913882A - 预防肠损伤的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含乳铁蛋白和丁酸和/或其盐和/或酯的组合物。所述组合物在水中具有优异的溶解度并且用于预防肠损伤。
Description
描述
发明领域
本发明涉及用于预防肠损伤、优选地由绒毛萎缩(villous atrophy)或肠屏障完整性的损失造成的肠损伤的组合物。
现有技术
肠疾病的很大一部分主要归因于由于胃肠道上皮中的绒毛萎缩或甚至由于细胞连接水平的改变而引起的营养物的吸收不良。在这些情况下，存在肠粘膜上皮的明显的损伤，该肠粘膜上皮不再能够正确地进行其屏障功能，不再能够正确地过滤和吸收生物体所需要的营养物。
这种疾病种类主要在经历长期肠胃外营养、营养不良、乳糜泻病、老年人、由化学治疗剂(例如，甲氨蝶呤)诱导的粘膜炎、免疫缺陷或者还造成肠屏障的功能障碍的遗传改变或免疫改变的患者中发现。总是由于营养物的吸收不良而引起的类似疾病也在动物中广泛地发现。
为了治疗这些疾病，目前使用许多类型的产品。
例如，含有益生元即促进肠健康的活生物体诸如其中最常见的乳杆菌(lactobacilli)和双歧杆菌(bifidobacteria)(也被称为“乳酸发酵菌”)的产品被配制为药物和补充剂两者。
使用含有益生元的产品或甚至使用含有核苷酸的产品也是已知的，该含有益生元的产品代表益生元单独地或与乳杆菌组合地刺激其在胃肠道中的活性的营养，该含有核苷酸的产品由于其营养性质和免疫刺激性质在近年来用作补充剂和营养补充剂。
许多关于肠疾病和可以用于其治疗的可能的分子的科学工作已经被进行并公布。
例如，在由
Lan等人(A.Lan,F.Blachier,R.Benamouzig,M.Beaumont,C.Barrat,D.Coelho,A.Lancha,X.Kong,Y.Yin,J.C.Marie,e D.Tomé,“Mucosal healingin inflammatory bowel diseases:is there a place for nutritionalsupplementation？”Inflammatory Bowel Diseases中的综述文章,2014年9月)的最近且有趣的科学评论中，综述了随时间进行的临床研究和临床前研究以评估肠疾病中由于使用多种类型的营养补充剂，诸如氨基酸(谷氨酰胺、精氨酸、谷氨酸盐、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸)、短链脂肪酸、脂质、维生素(A、D3、C)和矿物质(锌)引起的粘膜愈合的机会。该研究通过以下得出结论：观察到这些化合物中的许多化合物在肠水平呈现出一些积极的活性，但是对它们的作用机制和对生物相互作用动力学的理解还远远未知。
在可以用于治疗肠疾病的许多活性剂中，丁酸也被提及。例如，其酯和/或盐存在于许多膳食补充剂中，用于治疗受到结肠病影响伴随改变的肠粘膜营养作用的患者。
事实上，已知的是，丁酸是结肠细胞(colonocyte)的优选能量来源，并且通过刺激结肠中水和钠的再吸收、有助于降低肠pH并且因此为病原细菌的发展创造不利的环境而在维持粘膜完整性和在肠病变修复过程中发挥关键作用。
有时，用于对抗肠疾病的另一种成分是乳铁蛋白。
事实上，已知的是，乳铁蛋白具有抗感染的、免疫调节性质，并且促进正确的肠生态。它是一种抗微生物且携带铁的糖蛋白，并且其抗微生物性质主要归因于结合铁，从而从依赖于铁进行细菌物种的增殖和粘附于肠粘膜的细菌物种的代谢中去除铁的能力。
尽管针对肠紊乱使用了各种各样的治疗，然而，还考虑到主观患者对多种治疗的应答，总是强烈地感觉需要可选择的疗法。
此外，迄今为止，没有可以用于预防肠上皮组织损伤，特别是对于罹患多种疾病或用引起组织损伤的药物治疗的某些患者频繁出现的肠上皮组织损伤的已知的治疗。
因此，本发明的目的是预防组织损伤，优选地由绒毛萎缩或肠屏障完整性的损失造成的组织损伤。
发明概述
本发明人已经令人惊讶地发现，乳铁蛋白和丁酸和/或其盐和/或酯的组合对肠粘膜具有积极作用，改善了在细胞内连接蛋白表达的水平的屏障功能，并且对抗绒毛萎缩。
这样的组合令人惊讶地预防组织损伤，该组织损失可以发生在某些患者中，例如，在经历长期肠胃外营养的患者中、在乳糜泻患者中、在老年人中、在患有由化学治疗剂(例如，甲氨蝶呤)诱导的粘膜炎的患者中、在具有由于营养不良和/或免疫缺陷引起的或由于遗传紊乱和免疫紊乱引起的肠屏障的改变的患者中。
预防组织损伤的这样的组合也可以在还由多种种类的肠外疾病造成的吸收不良综合征的情况下的动物中使用。
因此，本发明涉及一种组合物，该组合物包含丁酸和/或其盐和/或酯以及乳铁蛋白，优选地丁酸的药学上可接受的盐和乳铁蛋白、甚至更优选地丁酸钠和乳铁蛋白。
在另一个方面中，本发明涉及一种药物形式，该药物形式包含本发明的组合物和至少一种药理学上可接受的赋形剂。
所述药物形式优选地选自由以下组成的组：颗粒剂、粉末、糖浆、片剂、胶囊、凝胶、水性悬浮液、液体。
优选地，包含本发明的组合物的所述药物形式是有利地且优选地以用于口服施用的单剂量小药囊(sachet)提供的粉末、颗粒剂或水性悬浮液。
在另一个方面中，本发明涉及用于在预防肠损伤中使用的组合物或包含所述组合物的药物形式。
优选地，本发明涉及用于预防经历长期肠胃外营养的患者中、具有乳糜泻病的遗传倾向的患者中、经历用化学治疗剂治疗的患者中、或具有还造成肠屏障的改变的遗传紊乱或免疫紊乱的患者中的肠损伤的组合物或药物形式，以及用于预防老年患者典型的绒毛萎缩的组合物或药物形式。
在还另一个方面中，本发明涉及用于在预防动物中的吸收不良综合征中使用的的组合物或药物形式。
此外，本发明人已经令人惊讶地发现，当乳铁蛋白与丁酸钠组合使用时，乳铁蛋白在水溶液中的溶解度显著改善。因此，本发明的组合物产生益处，因为丁酸钠与乳铁蛋白的组合使用已经允许乳铁蛋白在水中的优异溶解。
附图描述
图1示出了与阴性对照(NC)相比，物质荧光黄(LY)在肠上皮损伤的存在(PC)下(在无谷氨酰胺的培养基中40h，随后是由60mM乙醇持续4h诱导的应激)的通量百分比。
图2示出了通过在上皮损伤之后Caco-2细胞中闭合蛋白(Occludin)和闭锁小带蛋白(Zonula Occludens)的荧光免疫标记获得的结果。
图3示出了通过在上皮损伤之前(图3A)和在上皮损伤之后(图3B)Caco-2细胞的SEM显微术获得的结果。
图4示出了在产品A/B/C的不存在(PC)下或在产品A/B/C的存在下，在谷氨酰胺剥夺60小时之后物质荧光黄(LY)的百分比，其中A＝2mM丁酸钠，B＝400μg/ml乳铁蛋白，并且C＝2mM丁酸钠+乳铁蛋白400μg/ml。
图5示出了通过在产品A/B/C的不存在(PC)下或在用产品A/B/C预处理之后Caco-2细胞中闭合蛋白和闭锁小带蛋白的荧光免疫标记获得的结果，其中A＝2mM丁酸钠，B＝400μg/ml乳铁蛋白，并且C＝2mM丁酸钠+乳铁蛋白400μg/ml。
图6示出了通过在用产品A/B/C预处理之后Caco-2细胞的SEM显微术获得的结果，其中A＝2mM丁酸钠，B＝400μg/ml乳铁蛋白，并且C＝2mM丁酸钠+乳铁蛋白400μg/ml。
发明详述
因此，本发明涉及一种组合物，组合物包含乳铁蛋白和丁酸和/或其盐和/或酯。
在本发明中，当使用下列术语时：
-“盐”，其意指通过丁酸与第一族和第二族的金属的成盐作用(salification)获得的盐、优选地药学上可接受的盐，诸如例如丁酸钠或丁酸钙。
-“酯”，其意指酯、优选地药学上可接受的酯，诸如例如丁酸甲酯、丁酸乙酯、三丁酸甘油三酯。
优选地，本发明的组合物包含乳铁蛋白和丁酸的药学上可接受的盐，更优选地组合物包含乳铁蛋白和丁酸钠。
甚至更优选地，所述组合物包括大于或等于约2、优选地在约2至5的范围内的在丁酸钠量和乳铁蛋白量之间的重量比率。
本发明的组合物还可以包含至少一种适合于其药物配制的药学上可接受的赋形剂，诸如例如微晶纤维素、阿拉伯树胶、玉米淀粉、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、糖精、阿斯巴甜、柠檬精油、滑石粉(talc)、硬脂酸、明胶、甘油、丙二醇、山梨醇、PVP、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、虫胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素(celluloseacetophthalate)、羟丙基甲基纤维素。
因此，在另一个方面中，本发明涉及一种药物形式，药物形式包含本发明的组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
优选地，所述药物形式呈补充剂或食品补充剂的形式。
优选地，包含本发明的组合物的所述药物形式包含单位剂量的丁酸和/或药学上可接受的盐和/或酯，单位剂量相当于在2mg至5g的范围内的丁酸钠的量、更优选地包括在10mg至1g的范围内的量，甚至更优选地本发明的所述组合物包含在450mg至750mg的范围内的单位剂量的丁酸钠。
可选择地，包含本发明的组合物的所述药物形式包含在5mg至5g的范围内的单位剂量、更优选地在100mg至2g的范围内的单位剂量的乳铁蛋白，甚至更优选地本发明的所述组合物包含在150mg至350mg的范围内的单位剂量的乳铁蛋白。
在本发明的另外优选的实施方案中，包含本发明的组合物的所述药物形式包含在10mg至1g的范围内的量的单位剂量的丁酸钠和在100mg至2000mg的范围内的单位剂量的乳铁蛋白，优选地所述药物形式包含在450mg至750mg的范围内的量的单位剂量的丁酸钠和在150mg至350mg的范围内的量的单位剂量的乳铁蛋白。
在本发明的还另一个优选的实施方案中，所述药物形式包括大于或等于2、优选地在约2至约5的范围内的在单位剂量的丁酸钠和单位剂量的乳铁蛋白之间的重量比率。
优选地，所述药物形式用于口服使用，优选地选自由以下组成的组：颗粒剂、粉末、糖浆、片剂、胶囊、凝胶、水性悬浮液和液体。
在优选的实施方案中，所述药物形式是粉末。
在另外优选的实施方案中，所述药物形式是颗粒剂。
在另外优选的实施方案中，所述药物形式是水性悬浮液。
有利地，当药物形式选自由粉末、颗粒剂、悬浮液组成的组时，药物形式呈小药囊、优选地用于口服施用的单剂量小药囊的形式。
在另一个方面中，本发明涉及用于在预防肠损伤中使用的组合物或包含所述组合物的药物形式。
不受任何理论所捆绑，本发明人相信，本发明的组合物由于其组分的协同作用而能够预防肠损伤。
具体地，本发明的组合物，优选地呈粉末的药物形式的组合物、甚至更优选地呈稀释在水中的粉末的药物形式的组合物，在服用到达胃肠粘膜后，将使组合物能够更好地表现其抗感染的、免疫调节性质并且促进正确的肠生态，其中在维持粘膜完整性中和在肠病变修复过程中发挥关键作用的丁酸能够积极地影响乳铁蛋白的非常低的溶解度并且因此允许增加的生物利用度。
如从下文的下面的实验部分将明显的是，本发明的组合物事实上预防肠损伤。
所述组合物通过预防对肠上皮的损伤，维持胃肠粘膜的生理功能性，对抗绒毛萎缩的过程和屏障完整性的损失。
优选地，本发明涉及用于预防经历长期肠胃外营养的患者中、具有乳糜泻病的遗传素质的患者中、接受化学治疗剂的患者中、或具有还造成肠屏障的改变的遗传紊乱或免疫紊乱的患者中的肠损伤的组合物或药物形式，或者用于预防老年患者典型的绒毛萎缩的组合物或药物形式。
在还另一个方面中，本发明涉及用于在兽医领域、优选地在预防动物中的吸收不良综合征中使用的组合物或药物形式。
包含乳铁蛋白和丁酸和/或其药学上可接受的盐和/或酯、优选地乳铁蛋白和丁酸的药学上可接受的盐、更优选地乳铁蛋白和丁酸钠的本发明的组合物在对抗肠绒毛萎缩方面结果是令人惊讶地有利的，并且由于屏障完整性的恢复而能够降低膜渗透性。
如从下面的实验部分将明显的是，本发明人已经令人惊讶地发现，在诱导应激的肠粘膜上组合使用乳铁蛋白和丁酸和/或其酯和/或盐，观察到在肠上皮细胞内连接的水平和在肠绒毛萎缩的水平的屏障完整性维持，这是包含乳铁蛋白和丁酸和/或其酯和/或盐的组合物在预防肠粘膜损伤方面的效力的证据。
如从下面的实验部分还将明显的是，乳铁蛋白在水溶液中的溶解度在与丁酸钠组合时结果是令人惊讶地被改善。因此，本发明的组合物是进一步有利的，因为丁酸钠和乳铁蛋白的组合使用还允许乳铁蛋白在水中更好的溶解。
实验部分
实施例1
为了证明本发明的组合物预防肠损伤，基于微绒毛的形态变化和屏障功能的诱导开发了肠损伤的模型，并且评估丁酸钠和乳铁蛋白的组合的效力。
基于Caco-2细胞插入物模型(CACOREADYTM细胞，批号24 676 101716和批号24 680111416，Readycell制造商)开发方案，方案包括两个步骤：
1.诱导上皮损伤(在无谷氨酰胺的培养基中孵育40h，随后是由60mM乙醇持续4h诱导应激)
2.首先评估单个产品，并且然后在由不存在谷氨酰胺(60h)诱导的应激以及随后的由乙醇诱导的应激期间组合应用，以评估预防损伤的效力。
1.1.肠上皮损伤的模型：损伤诱导。
将Caco-2细胞在无谷氨酰胺的培养基中孵育持续40小时，随后是用60mM乙醇处理相同的细胞持续4小时以便诱导应激(PC＝具有损伤)的阶段。
用荧光黄(LY)测定评估没有损伤诱导(NC＝没有损伤)和具有损伤诱导(PC)的细胞，该荧光黄(LY)测定验证在测试物质的存在下细胞连接的完整性。LY是对细胞膜不可渗透的荧光标志物，并且其用于研究物质在细胞旁水平(paracellular level)的渗透性。
结果在图1中示出：在左侧示出没有损伤(NC)的细胞的LY百分比值，并且在右侧示出在损伤(PC)之后的细胞的结果。
如通过图1可以看到的，损伤诱导渗透性的增加。
如上文所指示的，通过闭合蛋白和闭锁小带蛋白(Zonula Occluden)(存在于肠膜细胞内连接中的蛋白质)的荧光免疫标记来进一步评估没有损伤诱导(NC)和具有损伤诱导(PC)的相同细胞。
图2示出了细胞的图像：没有损伤(NC)的阴性对照在上部，并且具有损伤诱导(PC)的细胞在下部。
如从图2可以看到的，具有损伤(PC)的细胞的肠粘膜被损伤。具体地，在上皮细胞中检测到孔洞，并且两种蛋白质的标记不太强烈。
如上文所指示的，最终通过电子显微术(SEM)以不同的放大倍数来评估没有损伤诱导(NC)和具有损伤诱导(PC)的相同细胞。
没有损伤(NC)的细胞的结果在图3A中示出，并且具有损伤(PC)的细胞的结果在图3B中示出。
在图3A中，可以看到，细胞表面上的微绒毛分布看起来是均匀的，具有呈现树状且具有α-辅肌动蛋白帽的良好的结构化(典型的微绒毛头)，具有大团聚体结构(放大倍数5000X，其中框也在10000x可见)的微绒毛。
在示出具有损伤(PC)的细胞的图3B中，可以看到，细胞表面上的微绒毛分布看起来是均匀的(5000x)，但是微绒毛没有呈现树状并且在细胞表面上是平坦的(放大倍数5000X，其中框也在10000x可见)，失去了直立位置和三维性。
1.2.本发明的组合物在损伤预防中的效力的评估。
根据实验方案，为了评估本发明的组合物在损伤预防中的效力，将丁酸钠(2mM浓度)和乳铁蛋白(400μg/ml浓度)在由谷氨酰胺的不存在诱导的应激期间单独地或组合地应用于Caco-2细胞上，这相对于在模型开发期间所测试的条件将所述剥夺的时间增加至60小时，并且因此将应激诱导的时间增加至60小时，以使在不同处理情况下细胞行为的差异更明显。在60小时结束时，取出产品并且用60mM乙醇诱导损伤持续4h。最后对参数进行评估。
1.2.1.通过荧光黄(LY)测定对细胞进行评估。
在图4中示出的用LY测定的结果示出了在谷氨酰胺剥夺(PC)60小时之后和在产品A/B/C的存在下的物质荧光黄(LY)的百分比，其中A＝2mM丁酸钠，B＝400μg/ml乳铁蛋白，并且C＝2mM丁酸钠+400μg/ml乳铁蛋白。
如通过图4可以看到的，在损伤诱导期间应用的用2mM丁酸钠和400μg/ml乳铁蛋白的组合的治疗(C)相对于阳性对照(PC)能够产生LY通量的超过31％减少。
令人惊讶的结果是，观察到单独应用乳铁蛋白能够仅诱导细胞条件的适度改善，具有LY通量的约12％减少，而即使单独添加丁酸钠也引起屏障完整性的显著恶化，突显了LY通量增加并且因此渗透性增加，甚至增加超过51％。
因此，组合使用的丁酸钠和乳铁蛋白在预防屏障损伤方面示出令人惊讶地积极且协同的行为。
不仅如此，从所获得且在图4中的表格中阐述的数值数据的观察中，还显现出，本发明的组合物中的两种物质的协同作用允许改善即使在未经受损伤诱导的健康细胞中的一般健康状况；事实上，相对于阴性对照(NC)的比较示出了屏障完整性的显著改善，这与LY通量的约10％的降低的测量结果一致。
1.2.2.通过闭合蛋白和闭锁小带蛋白的荧光免疫标记研究对细胞进行评估
为了证实所观察到的行为，还进行了使用闭合蛋白和闭锁小带蛋白的荧光免疫标记的评估。
图5示出通过对阴性对照细胞(NC)和在产品A/B/C的不存在(PC)下或在用产品A/B/C预处理(PC A、PC B、PC C)之后的细胞进行免疫标记获得的图像，其中A＝2mM丁酸钠，B＝400μg/ml乳铁蛋白，并且C＝2mM丁酸钠+400μg/ml乳铁蛋白。
同样从这些图像的观察中，明显的是丁酸盐和乳铁蛋白的组合具有针对损伤诱导的保护作用，这通过荧光强度和屏障完整性的恢复两者来突显。
1.2.3.通过电子显微术(SEM)研究对细胞进行评估。
最终，还通过电子显微术SEM以多种放大倍数来评估相同细胞。
图6示出了与对应的参考样品NC和PC相比，在用产品A/B/C预处理之后通过所述SEM显微术获得的结果，其中A＝2mM丁酸钠，B＝400μg/ml乳铁蛋白，并且C＝2mM丁酸钠+400μg/ml乳铁蛋白。
在单独用丁酸钠(PC A)处理的情况下，Caco-2表面上的微绒毛分布看起来不太致密(放大倍数10000x)。微绒毛的数目减少，并且在细胞表面上看起来平坦。少见地聚集成束的少量微绒毛的存在是初期的或不良的微绒毛再生长的症状。因此，用丁酸钠预处理在对抗随后诱导的部分绒毛萎缩方面不具有任何作用。这些结果与所获得的屏障完整性数据完全一致(在损伤诱导的同时用丁酸钠处理之后的渗透性的显著增加，以及紧密连接蛋白的降低的表达)。
在单独用乳铁蛋白(PC B)处理的情况下，细胞内连接是非常明显的(放大倍数750x)，在Caco-2表面上具有均匀的微绒毛分布。微绒毛更致密、更长并且聚集成束(放大倍数在框中5000x和放大倍数10000x)。因此，用乳铁蛋白预处理对绒毛功能性具有积极作用。同样在这种情况下，结果与针对渗透性所获得的数据一致，所述渗透性与阴性对照相比没有显著变化，突显了紧密连接标志物的良好表达水平的实现。
最后，在使用丁酸钠和乳铁蛋白的组合(PC C)的情况下，组织看起来是均匀的，细胞之间的连接是可见的(750x)，微绒毛在细胞的表面上的分布看起来是均匀的，并且微绒毛呈现树状且良好地结构化，具有大团聚体结构(5000x红色框)。
因此，丁酸钠和乳铁蛋白的组合保护细胞免受由谷氨酰胺的不存在和乙醇的随后添加诱导的损伤：事实上，存在致密且直立的微绒毛束结构的增加，这是再生长和再生的同义词(在5000x的可见效果)。
因此，这些图像也证实了先前关于紧密连接蛋白的强度和屏障完整性的恢复的免疫荧光数据。
因此，整个实验证明了当组合使用时乳铁蛋白和丁酸钠如何在对抗诱导的上皮损伤方面呈现出令人惊讶的协同作用。
实施例2：在丁酸钠的存在下乳铁蛋白的溶解度的评估。
乳铁蛋白具有非常低的电导率：在蒸馏水中，它作为絮凝剂溶液呈现，该絮凝剂溶液在强制搅拌的情况下变成悬浮液。
制备具有在丁酸钠量和乳铁蛋白量之间增加的比率的多种溶液，以验证丁酸钠添加对乳铁蛋白在水溶液中的溶解度的可能影响。
特别地，制备十种不同的混合物，所述混合物的重量比率在下面的表1中列出，并且观察到作为添加至溶液的丁酸钠的增加的量的函数的乳铁蛋白的未溶解体(undissolved body)的存在。
如从表1中所示出的数据中明显的，已经从丁酸钠和乳铁蛋白之间等于约2的重量比率开始，溶液变得完全澄清。包含等量的未添加有丁酸钠的乳铁蛋白的溶液相反示出乳铁蛋白没有溶解，乳铁蛋白作为完全未溶解体保留在悬浮液中。
表1.
因此，明显的是将丁酸钠与乳铁蛋白组合，除了在肠损伤预防的治疗中产生明显的且令人惊讶的协同性质之外，还导致使乳铁蛋白更容易地溶于水溶液并且因此更容易配制包含用于口服施用的所述组合物的相应的药物形式的优点。
Claims (14)
1.一种组合物，包含乳铁蛋白和丁酸和/或其盐和/或酯。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中丁酸的所述盐是丁酸钠。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中在丁酸钠量和乳铁蛋白量之间的重量比率大于或等于约2、优选地在2至5的范围内。
4.一种药物形式，包含根据权利要求1至3中任一项所述的组合物以及适合于所述药物形式的配制的至少一种药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求4所述的药物形式，其中所述药物形式包含单位剂量的丁酸和/或其药学上可接受的盐和/或酯，所述单位剂量相当于在2mg至5g的范围内的丁酸钠的量、优选地在10mg至1g的范围内的量的丁酸钠、更优选地在450mg至750mg的范围内的丁酸钠的单位剂量。
6.根据权利要求4所述的药物形式，其中所述药物形式包含在5mg至5g的范围内、优选地在100mg至2000mg的范围内、更优选地在150mg至350mg的范围内的单位剂量的乳铁蛋白。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的药物形式，其中所述药物形式包含在10mg至1g的范围内的单位剂量的丁酸钠和在100mg至2000mg的范围内的单位剂量的乳铁蛋白，优选地在450mg至750mg的范围内的单位剂量的丁酸钠和在150mg至350mg的范围内的单位剂量的乳铁蛋白。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的药物形式，包括大于或等于约2、优选地在约2至约5的范围内的在单位剂量的丁酸钠和单位剂量的乳铁蛋白之间的重量比率。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的药物形式，其中所述药物形式用于口服使用，所述药物形式选自由以下组成的组：颗粒剂、粉末、糖浆、片剂、胶囊、凝胶、水性悬浮液和液体。
10.根据权利要求9所述的药物形式，其中所述药物形式是粉末、颗粒剂或水性悬浮液。
11.根据权利要求4至10中任一项所述的药物形式，其中所述药物形式呈小药囊、优选地单剂量小药囊的形式。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物或根据权利要求4至11中任一项所述的药物形式，用于在预防肠损伤中使用。
13.根据权利要求12所述的用于使用的组合物或用于使用的药物形式，其中所述用途用于预防经历长期肠胃外营养的患者中、或具有乳糜泻病的遗传倾向的患者中、或经历用化学治疗剂治疗的患者中、或具有还造成肠屏障的改变的遗传紊乱或免疫紊乱的患者中的肠损伤，或者用于预防老年患者典型的肠绒毛萎缩。
14.根据权利要求12所述的用于使用的组合物或用于使用的药物形式，其中所述用途用于兽医学、优选地用于预防动物中的吸收不良综合征。
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