JP6401270B2 - 徐放性固体経口組成物 - Google Patents

Description

本発明は、
ａ）メチル基の供与体、および少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を含有するコアと、
ｂ）セラック、および／またはその薬剤的に許容可能な塩、ステアリン酸マグネシウム、ならびに少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を含有する外側コーティングと、
を含む、徐放性固体経口栄養補助食品のおよび／または医薬の組成物に関する。

固体経口組成物のコーティングは、メチル基の供与体、好ましくはＳＡＭｅおよび／またはその薬剤的に許容可能な塩を、無傷のままで胃の障壁を乗り越えさせ、それらを連続的かつ完全な手法で消化管全体にわたって放出させる。

Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭｅ）は、全ての生体に存在し、細胞代謝で最も重要なメチル化剤の役割を担う。

人体では、この重要な分子の欠如は、骨関節炎、肝硬変、嚢胞性線維症、ある特定の抑うつ状態、アルツハイマー病やパーキンソン病などの老人病の発症など、いくつかの疾患の発症に関与する。ＳＡＭｅのレベルの低下は、おそらくは共に血漿中のホモシステインの増加に結び付けられる、心臓血管および神経障害の発症にも結び付けられる。

この分子は、２つのジアステレオマー形態、（Ｓ，Ｓ）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンおよび（Ｒ，Ｓ）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンで存在し、その最初のジアステレオマー形態のみが生物学的に活性な形態である。

分子の固有の不安定性、即ち、０℃よりも高い温度でのそのラセミ化する傾向およびその化学的不安定性のために、食事へのＳＡＭｅの組込みが必要と考えられる場合において外因性ＳＡＭｅの使用が長い間制限されてきた。

ＳＡＭｅは、経口経路によって主に投与される。コーティング錠およびカプセルの形をとるＳＡＭｅ固体経口製剤は、粘膜上でＳＡＭｅにより生じた刺激活性および不快な味のマスキングなど、その使用に対するその他の障害を克服してきた。

溶解度がｐＨ依存性であるフィルムコーティング錠は、市場で広く使用されている。これらの多くには、胃の環境で優れた耐性を提供すると同時に腸などの中性−塩基性環境で急速で完全な溶解を確実にする、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）などのアクリルまたはメタクリル酸のポリマーをベースにした被膜形成剤の使用が含まれる。しかしＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）は、医薬分野で生じたものとは対照的に、今日まで、栄養製品用のコーティングとして受け入れられていない。

ＳＡＭｅの経口使用に伴う主な欠点の１つは、治療には高投与量を必要とすることである。市場で製品に対して通常提案される用量は、１日当たりＳＡＭｅイオン８００〜１６００ｍｇに相当し、その１日当たりの総量の小分けからなる数回の１日量で投与されることも多い。一連の臨床試験では、ＳＡＭｅの作用は、２００〜１６００ｍｇ／日の用量で実証されてきた（例えば、非特許文献１参照）。そのような高用量の使用は、分子の高溶解度にも関わらず非常に不十分な経口バイオアベイラビリティに対抗するために必要である。Ｃａｃｏ−２細胞培養物におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞取込み研究は、ＳＡＭｅによって示された不十分な経口バイオアベイラビリティを、その急速な代謝ではなく分子の吸収問題に対してどのように相関させることができるかを報告する（例えば、非特許文献２参照）。

この全ては、ＳＡＭｅ経口吸収がなぜ時宜を得た問題であるか、かつ吸収率を増加させる解決策の全てがなぜ有用となるのかを示す。

従来技術では、錠剤からのＳＡＭｅ放出、したがって、その腸管吸着を制御し最適化する経口製剤を設計しようとする試みにおいて、いくつかの解決策を実施してきた。

特許文献１は、消化器系の特定の部分に対応した特定のｐＨ域内の環境で、ＳＡＭｅ放出プロファイルを改善するためのかつ分子の最大量を放出するための、二重コーティング製剤について記述する。

製剤は、ｐＨ６．０で、したがって標準的な腸溶コーティングに関する薬局方によって示される通常のｐＨ６．８よりも低い値で、６０分以内で最大９０％のフィルムの溶解をもたらす。

しかし、文献中の広範な証拠は、ＳＡＭｅが実際に、頬粘膜も含めた胃腸管の種々の領域に、種々の効率レベルで、どのように吸収されるのかを示す。これらの知見は、消化器系の小さい領域にまでＳＡＭｅの吸収機能の範囲を定めることが可能ではないことを示唆する傾向にある。

特許文献２および３は、持続放出特性を持つ錠剤を提供するフィルムでコーティングされたＳＡＭｅを含有する錠剤の調製について記述する。

特許文献３において、ＳＡＭｅ放出は、環境のｐＨとは無関係に、１６〜１８ｏｒｅ以内に６０〜８０％の最大値まで、一定に生ずる。したがって活性成分の放出は、完全ではなく、非常に長い期間にわたって生ずる。実際には、摂取から１２時間後、産物は結腸に到達し、そこではほとんどの物質の吸収が最小であることが公知である。

一方、特許文献２は、主に胃腸管内でのＳＡＭｅの滞留期間を最大限にすることによって、または傍細胞空間を経た上皮内の分子の拡散を制限する、これらの細胞構造を弱める一因となる密着結合の調節剤を添加することによって、吸着されるＳＡＭｅの割合を増加させることを目標としたいくつかの異なる解決策について述べる。しかし、腸管全体わたるＳＡＭｅの連続放出を確実にすることができるコーティングまたは製剤については、全く記述していない。

さらに、これらの２つの特許出願では、溶解プロファイルは、胃耐性の特徴、即ち、ｐＨ１．２でのインキュベーションの最初の２時間では、１０％よりも低いＳＡＭｅ放出のパーセンテージを示さない。

米国特許第８３２９２０８号明細書 国際公開第２０１１／０１２９８９号パンフレット 国際公開第２０１０／００９４４９号パンフレット

Ｍｉｓｃｈｏｕｌｏｎ Ｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． ７６ （５）， １１５８Ｓ − ２００２ ＭｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５７， ５９９ − ２００５

したがって、消化器系における吸収が最大である、ＳＡＭｅの完全で連続的な放出を確実にする胃耐性経口製剤の必要性が認識されている。

６個の錠剤に関する溶解プロファイルを示すグラフである。０〜２時間：胃緩衝液ｐＨ１．２；２〜１２時間：十二指腸緩衝液ｐＨ６．８。 Ｔ＝０およびＴ＝６カ月（ストレス試験）でのバッチ００４の６個の錠剤に関する溶解プロファイルを示すグラフである。０〜２時間：胃緩衝液ｐＨ１．２；２〜１２時間：十二指腸緩衝液ｐＨ６．８。 Ｔ＝０およびＴ＝１２カ月（貯蔵寿命）でのバッチ０１５の６個の錠剤に関する溶解プロファイルを示すグラフである。０〜２時間：胃緩衝液ｐＨ１．２；２〜１２時間：十二指腸緩衝液ｐＨ６．８。 Ｔ＝０（ストレス試験）でのバッチ０２２の６個の錠剤に関する溶解プロファイルを示すグラフである。０〜２時間：胃緩衝液ｐＨ１．２；２〜１２時間：十二指腸緩衝液ｐＨ６．８。 Ｔ＝０（貯蔵寿命）でのバッチ０２５の６個の錠剤に関する溶解プロファイルを示すグラフである。０〜２時間：胃緩衝液ｐＨ１．２；２〜１２時間：十二指腸緩衝液ｐＨ６．８。

このたび、驚くべきことに、ＳＡＭｅの固体経口製剤のコーティングとして適用された場合に、単一溶液における、胃耐性、および、腸管全体で１２時間にわたる、即ち、摂取される物質の吸収に有用な腸管内での分子の滞留時間に対応する時間にわたり直線的動態放出（次数０）を確実にするセラックおよびステアリン酸マグネシウムを含む組成物が見出された。

このコーティングは、記述される薬物動態特性を同時に提供する単一フィルムからなり、コーティングは、二重フィルムコーティングを必要とすることなく、分子の安定性を確実にすることができる。

したがって、類似の放出動態（次数０）は、胃区画の横断後１０時間にわたる治療域と定義される濃度の範囲内で、消化管内でのＳＡＭｅの量を確実にすることができる。これは、従来技術で報告されたものとは対照的に、最大限の治療上の有効性を保ちつつＳＡＭｅの１日１回投与を可能にする。

したがって本発明の第１の目的は、
ａ）メチル基の供与体、および少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を含有するコアと、
ｂ）セラック、および／またはその薬剤的に許容可能な塩、ステアリン酸マグネシウム、および少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を、含有する外側コーティングと
を含む、徐放性固体経口栄養補助食品のおよび／または医薬の組成物である。

好ましくは、組成物は、
ａ）メチル基の供与体、および少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を、含有するコアと、
ｂ）セラック、および／またはその薬剤的に許容可能な塩、ステアリン酸マグネシウム、および少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を、含有する外側コーティングと
からなる。

したがって好ましい実施形態によれば、上述の組成物は、単一外側コーティングを含有し、即ちコアと上述の外側コーティングとの間に追加のコーティングを含まない。

本発明によれば、固体経口組成物は、直接混合物、錠剤、カプセル、および顆粒から選択され、好ましくは錠剤である。

本発明によれば、「徐放性」という用語は、遅延、持続放出、および制御放出を意味する。

本発明によれば、「メチル基の供与体」という用語は、代謝反応という文脈において、メチル基をその他の受容体化合物に移動させることが可能な化合物を意味し、このような代謝は、一炭素代謝として一般に公知である。

本発明によれば、メチル基の供与体は、ＳＡＭｅもしくはその薬剤的に許容可能な塩、トリメチルグリシン、ジメチルグリシン、ビタミンＢ１２、フォレート（ｆｏｌａｔｅ）、還元型フォレート、またはこれらの混合物から選択され；好ましくはＳＡＭｅ、その薬剤的に許容可能な塩、還元型フォレート、またはこれらの混合物から選択される。

本発明によれば、「還元型フォレート」という用語は、プテリジン環の一部の還元に起因した、対応するフォレートのより低い酸化状態を有する、葉酸の誘導体（フォレート）を意味し、以下に列挙する葉酸以外の例の化合物である。

本発明によれば、適切なフォレートおよび還元型フォレートの例は、葉酸、（６Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸［（６Ｓ）−５−ＭＴＨＦ］またはその薬剤的に許容可能な塩である。

本発明によれば、好ましい還元型フォレートは、（６Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸の塩である。

本発明によれば、（６Ｓ）−５−ＭＴＨＦ塩の特に好ましい例は、（６Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウム塩、（６Ｓ）−５−ＭＴＨＦグルコサミン塩、または（６Ｓ）−５−ＭＴＨＦガラクトサミン塩である。

ＳＡＭｅの薬剤的に許容可能な塩は、Ｓ−アデノシルメチオニンスルフェートｐ−トルエンスルホネート、Ｓ−アデノシルメチオニン１，４−ブタンジスルホネート、Ｓ−アデノシルメチオニンスルフェート、Ｓ−アデノシルメチオニントシレート、またはＳ−アデノシルメチオニンフィテートから選択され、好ましくは、ＳＡＭｅの薬剤的に許容可能な塩は、スルフェートｐ−トルエンスルホネート、または１，４−ブタンジスルホネートから選択される。

好ましくは、ＳＡＭｅまたはその薬剤的に許容可能な塩は、組成物の全重量に対して５０から９０重量％、好ましくは６０から８５重量％の量で、本発明の組成物中に存在している。

本発明の組成物のコアａ）で使用することができる、薬剤的に許容可能な賦形剤は、希釈剤、潤滑剤、結合剤、流動促進剤、吸着剤、増粘剤、アルカリ化剤、可塑剤、およびこれらの混合物から選択される。

好ましくは、結合剤は微結晶質セルロースであり、アルカリ化剤は、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム、およびこれらの混合物から選択され、潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの混合物から選択され、流動促進剤または吸着剤は沈降シリカであり、希釈剤は、マンニトール、硫酸カルシウム二水和物、およびこれらの混合物から選択され、増粘剤はアルギン酸ナトリウムであり、可塑剤は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、およびこれらの混合物から選択される。

本発明によれば、外側コーティングｂ）は、好ましくは胃耐性コーティングである。

コーティングは、セラックまたはその薬剤的に許容可能な塩、ステアリン酸マグネシウム、ならびに少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む。

本発明によれば、好ましいセラック塩は、アルギニン塩、アンモニウム塩、ホウ素塩、およびカリウム塩から選択される。

より好ましくは、セラック塩がアルギニン塩である。

本発明によれば、セラックまたはその薬剤的に許容可能な塩は、溶液の形をとり、好ましくは水溶液またはアルコール溶液の形をとり、より好ましくは水溶液の形をとる。

好ましくは、セラックまたはその薬剤的に許容可能な塩は、組成物の全重量に対して０．５から１０重量％、より好ましくは１から５重量％の量で、本発明の組成物中に存在している。

セラックは、寄生昆虫ラックカイガラムシ（Ｋｅｒｒｉａ ｌａｃｃａ）が分泌した、ｌａｃ、天然樹脂オリゴマーの精製された生成物であり、その分子量は約１０００Ｄであり、現在は、商標Ｓｈｅｌｌａｃ（商標）（ＳＳＢから販売）の下で市販されている。

好ましい実施形態によれば、ステアリン酸マグネシウムは、組成物の全重量に対して０．１から２重量％、好ましくは０．２から１重量％の量で、本発明の組成物中に存在している。

別の好ましい実施形態によれば、ステアリン酸マグネシウムは、外側コーティングｂ）の全重量に対して５から３０重量％、好ましくは１０から２０重量％の量で、外側コーティングｂ）中に存在している。

本発明の外側コーティングｂ）で使用することができる、薬剤的に許容可能な賦形剤は、潤滑剤、希釈剤、可塑剤、増粘剤、安定化剤、およびこれらの混合物から選択される。

好ましくは、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであり、希釈剤は、二酸化チタン、タルク、およびこれらの混合物から選択され、可塑剤は、グリセロールおよびクエン酸トリエチルであり、増粘剤はアルギン酸ナトリウムである。

本発明のより好ましい実施形態によれば、外側コーティングｂ）で使用することができる薬剤的に許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、グリセロール、およびこれらの混合物から選択される。

本発明による固体経口組成物は、ゼロ次動態放出により、メチル基の供与体の１０％以下が最初の２時間で放出され、残りの９０％はその後の９時間で放出されることによって特徴付けられる。

図１に見られるように、本発明による固体経口組成物は、胃の障壁を無傷のまま越えることができ、遅延および連続式に活性成分を放出することができる。

さらに、本発明による固体経口組成物は、表１に示されるように、安定でありかつ従来の固体製剤よりも約２０倍吸湿性が少ない。

本発明の他の目的は、徐放性固体経口組成物を調製するための方法であって、下記のステップ：
ａ）メチル基の供与体を少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤と混合するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた混合物を予備圧縮し、その後に造粒するステップと、
ｃ）ステップｂ）で得られた造粒された材料と少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤とを混合するステップと、
ｄ）ステップｃ）で得られた固体経口形態を、セラックおよび／またはその薬剤的に許容可能な塩、ステアリン酸マグネシウム、ならびに少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を含有する水相でフィルムコーティングするステップと、
を含む、方法である。

本発明による方法は、２０％よりも低い相対湿度を持つ環境で行われ、温度は、１８から２５℃の間で維持され、好ましくは約２０℃で維持される。

本発明によれば、ステップａ）において、メチル基の供与体は、希釈剤、潤滑剤、結合剤、流動促進剤、吸着剤、増粘剤、アルカリ化剤、可塑剤、およびこれらの混合物から選択された薬剤的に許容可能な賦形剤と混合される。

好ましくは、薬剤的に許容可能な賦形剤は、硫酸カルシウム二水和物、酸化マグネシウム、スクロース、微結晶質セルロース、硬化脂肪酸（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｆａｔ ａｃｉｄｓ）、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセロール、沈降シリカ、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム、多価アルコール、タルク、アルギン酸ナトリウム、グリセロール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、およびこれらの混合物から選択される。

より好ましくは、ステップａ）において、メチル基の供与体は、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、沈降シリカ、およびこれらの混合物から選択された賦形剤と混合される。

さらにより好ましくは、ステップａ）において、メチル基の供与体は、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、および沈降シリカと混合される。

上述の混合物において、水酸化マグネシウムは、１から１０重量％の量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは０．５から５重量％の量で存在し、および／または沈降シリカは、０．１から０．５重量％の量で存在する。

これらの重量パーセンテージは、メチル基の供与体の重量に対するものであることが理解されよう。

好ましくは、ステップａ）におけるメチル基の供与体は、ＳＡＭｅもしくはその薬剤的に許容可能な塩、トリメチルグリシン、ビタミンＢ１２、フォレート、還元型フォレート、またはこれらの混合物から選択され、より好ましくは、ＳＡＭｅ、その薬剤的に許容可能な塩、還元型フォレート、またはこれらの混合物から選択される。

本発明によれば、ステップｂ）で得られた造粒された材料は、結合剤、潤滑剤、可塑剤、およびこれらの混合物から選択された薬剤的に許容可能な賦形剤と混合される。

好ましくは、ステップｃ）において、造粒された材料は、微結晶質セルロース、硬化脂肪酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセロール、およびこれらの混合物から選択された賦形剤と混合される。

より好ましくは、ステップｃ）において、造粒された材料は、微結晶質セルロース、硬化脂肪酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセロールと混合される。

上述の混合物において、微結晶質セルロースは１から２０重量％の量で存在し、硬化脂肪酸は１から１５重量％の量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは０．５から５重量％の量で存在し、ベヘン酸グリセロールは１から５重量％の量で存在する。

これらの重量パーセンテージは、メチル基の供与体の重量に対するものであることが理解されよう。

本発明によれば、ステップｃ）で得られた固体経口形態は次に、セラックおよび／またはその薬剤的に許容可能な塩、ステアリン酸マグネシウム、ならびに最終的には薬剤的に許容可能な賦形剤を含有する水相で、フィルムコーティングされる。

その後、ステアリン酸マグネシウムと、ステアリン酸、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、ゼイン、二酸化チタン、タルク、クエン酸トリエチル、ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルセルロース、およびこれらの混合物から選択されたいくつかの薬剤的に許容可能な賦形剤が、添加される。

本発明によれば、フィルムコーティングステップの間、活性成分を含有するコアの温度は、３０℃から６０℃、好ましくは４０℃から５５℃の温度で、より好ましくは約４８℃で維持される。

好ましくは、温度は、１０分から２時間の時間、より好ましくは約１時間維持される。

本発明の好ましい実施形態によれば、コアの温度はその後、フィルムの重合後のステップで低下して、４０℃から５０℃の温度、より好ましくは約４４℃に到達する。

本発明による組成物は、抑うつ状態の治療で、肝保護剤として、関節および関節接合と炎症状態の治療および予防におけるアジュバント療法として、使用することができる。

本発明によれば、「アジュバント療法」という用語は、主な医療行為と同時にまたはその後に実施され、疾患の残りが存在するいかなる徴候も示さない治療を意味する。

さらに、図１〜３で明らかにされるように、組成物は、セラックまたはその薬剤的に許容可能な塩、およびステアリン酸マグネシウムを含む、好ましくは胃耐性の外側コーティングの使用により、ＳＡＭｅまたはその塩の放出を延ばすことが可能である。

したがって本発明の他の目的は、メチル基の供与体、好ましくはＳＡＭｅの放出を延ばすための、セラックまたはその薬剤的に許容可能な塩、およびステアリン酸マグネシウムを含む外側コーティングの使用である。

ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ／錠剤を含有する錠剤
ＳＡＭｅスルフェートｐ−トルエンスルホネートをベースにした組成物

１．１． 混合
作業環境を、温度２０℃および相対湿度値約２０％ＲＨに調整する。次いでＳＡＭｅスルフェートｐ−トルエンスルホネート、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸、およびステアリン酸マグネシウムの５０％を、上記列挙された量で、ミキサー内に移し、撹拌しながら約２０分間保持する。この操作が終了したら、得られた混合物を乾燥容器内に移し、常に制御された湿度および温度の下に置く。
１．２． 予備圧縮
次いで混合物を、２２．０ｍｍの丸型パンチを備えた回転打錠機を使用して予備圧縮する。生成された錠剤の硬さは、後で良好なレオロジー特性を持つ顆粒材料を生成するために、調節されるべきである。
１．３ 造粒
第１の処理段階中に生成された錠剤を、制御された湿度環境下、１０００〜２０００μｍメッシュを通して造粒する。
１．４ 混合
ステップ１．３で得られた顆粒材料をミキサー内に移し、沈降シリカとステアリン酸マグネシウムの５０％とを添加し、撹拌しながら約２０分間保持する。操作終了後、得られた混合物を乾燥容器内に移す。
１．５ 圧縮
顆粒材料の最終圧縮を、楕円パンチ（ｏｂｌｏｎｇ ｐｕｎｃｈｅｓ）を備えた回転打錠機を用いて行う。生成された錠剤は、２０から３３Ｋｐの間の硬さを有する。

コーティングされていない錠剤に関する安定性試験は、それらが完成された製品ではないので、４０℃および７５％ＲＨで３カ月間にわたり、かつ単一のバッチに関してのみ実施した。サンプルを、Ａｌｕ／Ａｌｕブリスターパックに入れて貯蔵した。

表２のデータは、錠剤が良好な安定性を有することを示す。

錠剤フィルム形成
アルギニンおよびセラックは、適切なサイズの容器内で、室温で可溶化して、２０％ｗ／ｖの溶液を得、連続撹拌の下で、ステアリン酸マグネシウム、タルク、およびシリカをゆっくり添加する。

撹拌子も備えた別の鋼製容器では、アルギン酸ナトリウムを激しく撹拌しながら可溶化させる。得られた懸濁液をセラックの溶液に注ぎ、フラスコを脱イオン水で濯ぐ。

第１のコーティングステップで、コアの温度を４８℃で約６０分間維持し、その後、規則的な間隔で、最終段階で４４℃の値に到達するまで低下させる。

そのように生成された錠剤では、含水率パーセンテージの増加は観察されなかった。

さらに、経時的な放出プロファイルを検証するために、品質規格および溶解試験により必要とされる全ての試験を、それらに対して行った。

ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ／錠剤を含有する錠剤
ＳＡＭｅスルフェートｐ−トルエンスルホネートをベースにした組成物

量は、標準的な工業用バッチ、錠剤２８５．００ｋｇの調製を指す。

錠剤を、上記列挙された成分および量を使用して、実施例１に記述された手順に従い調製した。

表３のデータは、錠剤が良好な安定性を有することを示す。

ＳＡＭｅイオン５００ｍｇ／錠剤を含有する錠剤
ＳＡＭｅスルフェートｐ−トルエンスルホネートをベースにした組成物

量は、標準的な工業用バッチ、錠剤２８５．００ｋｇの調製を指す。

錠剤を、上記列挙された成分および量を使用して、実施例１に記述された手順に従い調製した。

表４のデータは、錠剤が良好な安定性を有することを示す。

（６Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸、グルコサミン塩２ｍｇ／錠剤およびＳＡＭｅイオン５００ｍｇを含有する錠剤。

量は、標準的な工業用バッチ、錠剤２８５．００ｋｇの調製を指す。

錠剤を、上記列挙された成分および量を使用して、実施例１に記述された手順に従い調製した。

（６Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸、グルコサミン塩２ｍｇ／錠剤を含有する錠剤

量は、標準的な工業用バッチ、錠剤３００．００ｋｇの調製を指す。

完成製品の安定性試験および溶解プロファイル
本発明の方法により得ることができる実施例１、２、３からの組成物の、４０℃および７５％ＲＨでの安定性（ストレス試験）および周囲温度での長期安定性（貯蔵寿命）の両方を、外観の変化（主に色の変動）、ＳＡＭｅスルフェートｐ−トルエンスルホネート中の含量（ｍｇ／錠剤）、錠剤当たりのＳＡＭｅスルフェートｐ−トルエンスルホネートのｍｇに対するパーセンテージとして表されるアデノシンおよびメチルチオアデノシン中で主に特定可能な分解生成物の増加、含水率（Ｋ．Ｆ．）と、ＨＰＬＣストレス試験による経時的な溶解プロファイルの変化とに基づいて評価した。

錠剤は、最終包装状態を再現するために、Ａｌｕ／Ａｌｕブリスターにパックした。このように調製されたサンプルを、恒温槽内で、４０±２℃の温度および７５％ＲＨで３カ月間貯蔵した。

３つの異なるバッチからの３つのサンプルを使用し、各バッチから、０、１、３、および６カ月後にサンプル採取した。

ストレス試験の結果を、以下の表（０５〜１３）に示す。

４０℃および７５％ＲＨ（ストレス試験）での安定性データに基づけば、６カ月後に検査をした全てのバッチは、ＳＡＭｅ中約５．０％が分解したことを観察することが可能である。

４０℃および７５％ＲＨ（ストレス試験）での安定性データに基づけば、バッチは、時間０に対し、４０℃および７５％ＲＨで３カ月貯蔵した後に活性成分の放出プロファイルの著しい変化を受けていないことを観察することが可能であり、ストレス試験中のフィルムの安定性が実証された（図２および３）。

貯蔵寿命
錠剤は、最終包装状態（通常は、Ａｌｕ／Ａｌｕブリスターパック）を再現するために、Ａｌｕ／Ａｌｕブリスターにパックした。

サンプルを、ストレス試験に関して記述されたものと同じ規則および量に従って選択し、温度２５±２℃および湿度６０％ＲＨの恒温環境で貯蔵した。

３つの異なるバッチからの３つのサンプルを使用し、各バッチから、０、１、３、６、および１２カ月後にサンプル採取した。

貯蔵寿命試験の結果を、以下の表（１４〜２２）に示す。

２５℃および６０％ＲＨ（貯蔵寿命）での安定性データに基づけば、１２カ月後に検査をした全てのバッチは、非常に低いＳＡＭｅ分解がなされたことを観察することが可能である。

２５℃および６０％ＲＨ（貯蔵寿命）での安定性データに基づけば、バッチは、時間０に対し、２５℃および６０％ＲＨで１２カ月貯蔵した後に活性成分の放出プロファイルの著しい変化を受けていないことを観察することが可能であり、貯蔵寿命中のフィルムの安定性が実証された。

以下に報告される追加の比較例は、ステアリン酸マグネシウムの代わりにフィルムコーティングプロセスで一般に使用される別の類似の親油性賦形剤（ステアリン酸）を用いることにより、放出プロファイルが著しく変化することを示す。

比較例１Ａ
ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ／錠剤を含有する錠剤
ＳＡＭｅスルフェートｐ−トルエンスルホネートをベースにした組成物

コアを得るためのプロセスは、実施例１と同一である。

錠剤フィルムコーティング
アルギニンおよびセラックを、適切なサイズの容器に入れた水に可溶化して、連続撹拌しながら２０％ｗ／ｖ溶液を得、ステアリン酸、タルク、およびシリカをゆっくり添加する。

撹拌子も備えた別の鋼製容器では、激しく撹拌しながらアルギン酸ナトリウムを可溶化する。得られた懸濁液をセラックの溶液に注ぎ、フラスコを脱イオン水で濯ぐ。

第１のコーティングステップで、コアの温度を４８℃で約６０分間維持し、その後、規則的な間隔で、最終段階で４４℃の値に到達するまで低下させる。

そのように生成された錠剤において、含水率パーセンテージの増加は観察されなかった。さらに、経時的な放出プロファイルを検証するために、品質規格および溶解試験により必要とされる全ての試験を、それらに対して行った。

比較例２Ａ
ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ／錠剤を含有する錠剤
ＳＡＭｅスルフェートｐ−トルエンスルホネートをベースにした組成物

量は、標準的な工業用バッチ、錠剤２８５．００ｋｇの調製を指す。

錠剤は、上記列挙された成分および量を使用して、実施例１に記述される手順により調製した。

比較例３Ａ
ＳＡＭｅイオン５００ｍｇ／錠剤を含有する錠剤
ＳＡＭｅスルフェートｐ−トルエンスルホネートまたはその塩をベースにした組成物

量は、標準的な工業用バッチ、錠剤２５０．００ｋｇの調製を指す。錠剤は、上記列挙された成分および量を使用して、実施例１に記述される手順により調製した。

比較例４Ａ
完成製品に関する溶解プロファイル
本発明の方法により得ることができる、比較例１Ａ、２Ａ、３Ａからの組成物の、４０℃および７５％ＲＨ（ストレス試験）と、周囲温度（貯蔵寿命）との両方で貯蔵したサンプルに関し、経時的な溶解プロファイルのみをＨＰＬＣストレス試験により評価した。

錠剤は、最終包装状態を再現するために、Ａｌｕ／Ａｌｕブリスターにパックした。

ストレス試験
このように調製されたサンプルを、温度４０±２℃および７５％ＲＨの恒温槽内で、６カ月間貯蔵した。

３つの異なるバッチからの３つのサンプルを使用し、各バッチから、０、１、３、および６カ月後にサンプル採取した。

４０±２℃および７５％Ｒ．Ｈ（ストレス試験）で貯蔵したサンプルの全てのバッチは、ステアリン酸の代わりにステアリン酸マグネシウムを含んだ同じ製剤に関して異なる放出プロファイルを有する（図４）。この場合も、４０±２℃および７５％Ｒ．Ｈで１２カ月間貯蔵した後に、活性成分の放出プロファイルは著しい変化を受けず、ストレス試験中のフィルムの安定性が実証された。

貯蔵寿命
このように調製されたサンプルを、温度２５±２℃および湿度６０％ＲＨの恒温槽内で、１２カ月間貯蔵した。

３つの異なるバッチからの３つのサンプルを使用し、各バッチから、０、１、３、６、および１２カ月後にサンプル採取した。

錠剤は、最終包装状態（通常、Ａｌｕ／Ａｌｕブリスターパック）を再現するために、Ａｌｕ／Ａｌｕブリスターにパックした。

２５℃および６０％ＲＨ（貯蔵寿命）で貯蔵したサンプルの全てのバッチは、ステアリン酸の代わりにステアリン酸マグネシウムを含んだ同じ製剤に関して異なる放出プロファイルを有する（図５）。この場合も、２５℃および６０％ＲＨで１２カ月間貯蔵した後に、活性成分の放出プロファイルは著しい変化を受けず、貯蔵寿命試験中のフィルムの安定性が実証された。

Claims (13)

1. ａ）メチル基の供与体および少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を含有するコアと、
   ｂ）セラックおよび／またはその薬剤的に許容可能な塩、ステアリン酸マグネシウム、ならびに少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を含有する外側コーティングと、
   を含む、徐放性固体経口栄養補助食品のおよび／または医薬の組成物であって、
   前記メチル基の供与体は、ＳＡＭｅまたはその薬剤的に許容可能な塩であり、
   前記セラックおよび／またはその薬剤的に許容可能な塩は、組成物の全重量に対して、０．５重量％〜１０重量％の量で組成物中に存在しており、ステアリン酸マグネシウムは、組成物の全重量に対して、０．１重量％〜２重量％の量で組成物中に存在していることを特徴とする、徐放性固体経口栄養補助食品のおよび／または医薬の組成物。
2. ａ）メチル基の供与体および少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を含有するコアと、
   ｂ）セラックおよび／またはその薬剤的に許容可能な塩、ステアリン酸マグネシウム、ならびに少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を含有する外側コーティングとからなることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 前記外側コーティングは、胃耐性コーティングであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記ＳＡＭｅの薬剤的に許容可能な塩は、Ｓ−アデノシルメチオニンスルフェートｐ−トルエンスルホネート、Ｓ−アデノシルメチオニン１，４−ブタンジスルホネート、Ｓ−アデノシルメチオニンスルフェート、Ｓ−アデノシルメチオニントシレートおよびＳ−アデノシルメチオニンフィテートから選択され、好ましくは、スルフェートｐ−トルエンスルホネートまたは１，４−ブタンジスルホネートであることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
5. 前記セラックの塩は、アルギニン塩、アンモニウム塩、ホウ素塩およびカリウム塩から選択され、好ましくは、アルギニン塩であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
6. 前記ＳＡＭｅおよび／またはその薬剤的に許容可能な塩は、組成物の全重量に対して５０重量％〜９０重量％、好ましくは６０重量％〜８５重量％の量で本発明の組成物中に存在していることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記セラックおよび／またはその薬剤的に許容可能な塩は、組成物の全重量に対して、１重量％〜５重量％の量で本発明の組成物中に存在していることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
8. ステアリン酸マグネシウムは、組成物の全重量に対して、０．２重量％〜１重量％の量で本発明の組成物中に存在していることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 前記固体経口の形態は、錠剤、カプセルおよび顆粒から選択され、好ましくは錠剤であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 徐放性固体経口栄養補助食品のおよび／または医薬の組成物を調製するための方法であって、下記のステップ：
    ａ）メチル基の供与体またはその薬剤的に許容可能な塩を少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤と混合するステップと、
    ｂ）ステップａ）で得られた混合物を予備圧縮し、その後造粒するステップと、
    ｃ）ステップｂ）で得られた造粒された材料と少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤とを混合するステップと、
    ｄ）ステップｃ）で得られた固体経口形態を、セラックおよび／またはその薬剤的に許容可能な塩、ステアリン酸マグネシウム、ならびに少なくとも１種の薬剤的に許容可能な賦形剤を含有する水相でフィルムコーティングするステップと、
    を含み、
    前記メチル基の供与体は、ＳＡＭｅであり、
    前記セラックおよび／またはその薬剤的に許容可能な塩は、組成物の全重量に対して、０．５重量％〜１０重量％の量で組成物中に存在しており、ステアリン酸マグネシウムは、組成物の全重量に対して、０．１重量％〜２重量％の量で組成物中に存在していることを特徴とする、方法。
11. 前記フィルムコーティングのステップｄ）の間、前記固体経口形態が、３０℃〜６０℃、好ましくは４０℃〜５５℃の温度で、より好ましくは約４８℃で維持されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
12. 前記温度は、１０分〜２時間の時間、より好ましくは約１時間維持されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
13. メチル基の供与体の放出を延ばすための、固体経口形態における、セラックもしくはその薬剤的に許容可能な塩ならびにステアリン酸マグネシウムを含む外側コーティングの使用であって、前記メチル基の供与体は、ＳＡＭｅまたはその薬剤的に許容可能な塩であり、前記外側コーティングは、前記セラックおよび／またはその薬剤的に許容可能な塩が、組成物の全重量に対して、０．５重量％〜１０重量％の量で組成物中に存在しており、ステアリン酸マグネシウムが、組成物の全重量に対して、０．１重量％〜２重量％の量で組成物中に存在していることを特徴とする、使用。

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