JP6306213B2 - キサンタンガムとアカシアガムとの共顆粒物 - Google Patents

Description

本発明の主題は、持続放出錠（遅延効果錠とも称される）の形態の医薬組成物、栄養補助組成物又はダイエタリー組成物を調製するために使用されるキサンタンガムとアカシアガムとの共顆粒物、及びその調製方法である。

前記医薬、栄養補助又はダイエタリー組成物は薬理活性成分及び／又は栄養剤を含有し、例えば、患者が短い間隔で繰り返し服用する必要なしに長期にわたって患者に薬剤を投与することが求められる場合に使用される。

「医薬賦形剤ハンドブック第７版、２０１２年（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２）」には、キサンタンガムの種々の適用可能性が記載されている。キサンタンガムは増粘剤として広く用いられている。キサンタンガムとガラクトマンナン（グアーガム、ローカストビーンガム、カシアガム等）との間の相乗的な組み合わせが強調されており、極めて高粘度のゲルを得ることが可能となっている。

キサンタンガムは、製薬及び栄養学の分野で持続放出錠（親水性マトリックスとも称される）の製剤化におけるその使用が公知の賦形剤である。書籍「経口制御放出製剤設計及び薬物デリバリー：理論から実践まで（Ｏｒａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｔｈｅｏｒｙ ｔｏ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、編者Ｈｏｎｇ Ｗｅｎ−Ｋｉｎａｍ Ｐａｒｋ、２０１０年９月」に、持続放出錠の定義が示されている。

これは、水性媒体への曝露後又は経口投与後に定義された期間にわたって活性成分が放出されるように製剤化された錠剤である。かかる錠剤は、従来、活性成分若しくは活性成分の混合物及び／又は栄養剤若しくは栄養剤の混合物、少なくとも１つの増粘ポリマー、技術上の添加剤、例えば、希釈剤、滑沢剤及び流動化剤などからなり、その全構成成分の混合物の直接圧縮によって製造される。

直接圧縮は生薬成形に特に有利な方法であり、なぜならこの方法は関与する操作及び構成要素の数が限られており、結果的に、湿式造粒による錠剤の調製方法と比べてその実施に必要な設備費用が安くすむためである。

ルヴァン大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｏｕｖａｉｎ）のＭｏｈａｍｍａｄ Ｍａｈｉｕｄｄｉｎ Ｔａｋｕｄａｒは、発表：「制御放出薬物デリバリーのマトリックスとしてのキサンタンガム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースに関する比較研究Ｉ、圧縮及びインビトロ薬物放出挙動（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｓ ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｉ，Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ）」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １２９（１９９６）２３３−２４１；及び「キサンタンガムマトリックス錠の膨潤及び薬物放出挙動（Ｓｗｅｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ｏｆ ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ ｍａｔｒｉｘ ｔａｂｌｅｔｓ）」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １２０（１９９５）６３−７２を通して、キサンタンガムを増粘ポリマーとして使用した持続放出錠の製剤化を広く研究している。キサンタンガム／ガラクトマンナンの組み合わせもまた、別の科学者らによって試験されている。

高分子量多糖類である天然又は合成の親水性ガムは医薬賦形剤として公知であり、しかし乾式圧縮による錠剤調製方法においては、どのガムでも持続効果型組成物に使用し得るわけではない。

これらの多糖類は、微生物起源のものであって、この場合、好適な微生物によって同化され得る炭水化物の発酵によって得られるか（例えば：ザントモナス・カンペシリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｃａｍｐｅｓｉｒｉｓ）から得られるキサンタンガム）、或いは天然起源のもの、例えば、グアーガム及びローカストビーンガムである。

キサンタンガムはまた、製薬分野におけるその利用可能性、特に制御放出形態の調製用のマトリックスを構成することが公知の賦形剤でもある。しかしながら、一般に親水性ガム、詳細にはキサンタンガムは、概して造粒前の状態では使用されない。

欧州特許第０８０５６７６号明細書は、親水性マトリックスをもたらす、特に高含量（概して錠剤の総重量の１００％当たり約３０重量％の含有量）でのキサンタンガムの使用について記載しており、それにも関わらず、これには機械的特性の不良など多くの欠点がある。

本発明の一つの目的は、直接圧縮によって容易に製造し得るとともに、良好な活性成分放出特性を有し、且つ先行技術、例えば欧州特許第０８０５６７６号明細書に記載されるものより良好な機械的特性を有する持続効果錠を調製することである。

従って、本発明の主題は、５０μｍ〜１０００μｍの平均直径を有するキサンタンガムとアカシアガムとの共顆粒物である。

本発明の主題である生成物において、キサンタンガムとは、キサントモナス・カンペストリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）属の細菌による好気性発酵によって得られる単糖類とウロン酸とのヘテロポリマーを意味して用いられる。その構造は、１番及び４番炭素によって互いに結合したβ−Ｄ−グルコース単位の主鎖からなる。

主鎖には２つのグルコース単位毎に１つの分枝三糖が規則的に交互に存在する；各分枝は、β−Ｄ−Ｍａｎｐ−（１→４）−β−Ｄ−ＧｌｃＡｐ−（１→２）−α−Ｄ−Ｍａｎｐ−（１→３）のタイプの、２つのマンノースと１つのグルクロン酸で構成される三糖からなる。

キサンタンガムはナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩の形態で利用可能であり、１，０００，０００〜５０，０００，０００の分子量によって特徴付けられる。

キサンタンガムは、例えば、Ｒｈｏｄｉａ Ｃｈｉｍｉｅから商標名Ｒｈｏｄｉｃａｒｅ（商標）及びＣＰ−ＫＥＬＣＯから商品名Ｋｅｌｔｒｏｌ（商標）ＣＧ−Ｔとして販売されている生成物によって代表される。

本発明の主題である生成物において、アカシアガムは、主鎖が１番及び３番炭素によって互いに結合したβ−Ｄ−ガラクトース単位からなる単糖類とウロン酸との複合分枝ヘテロポリマーを意味して用いられる。

主鎖で分岐する鎖は、１番及び６番炭素によって互いに結合したβ−Ｄ−ガラクトース単位からなり、またα−アラビノース単位、及びそれより少ないがβ−グルコロノシル（ｇｌｕｃｏｒｏｎｏｓｙｌ）単位も有する。主鎖及びペンダント鎖の両方が、α−Ｌ−アラビノシル単位、α−Ｌ−ラムノピラノシル単位、β−Ｄ−グルクロノピラノシル単位及び４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルクロノピラノシル単位を含有する。

アカシアガムはまた、「アラビアゴム」の名称によっても称され、自然に集まった、又はアカシア科樹木の幹及び根元への切り込みによる、師管液の固化した滲出物である。

本発明に使用されるアカシアガムは、例えば、Ｃｏｌｌｏｉｄｅｓ Ｎａｔｕｒｅｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから商標名Ｅｆｆｉｃａｃｉａ（商標）Ｍとして販売されている生成物によって代表される。

図１（圧縮力の関数としての錠剤の硬度）は、等しい圧縮力では、キサンタン／アカシア共顆粒物で製造された錠剤がキサンタンガムによる錠剤と比べてより良好な機械的特性、即ちより高い破壊強度及びより低い摩損度を有することを示している。 図２（圧縮力の関数としての錠剤の摩損度）は、等しい圧縮力では、キサンタン／アカシア共顆粒物で製造された錠剤がキサンタンガムによる錠剤と比べてより良好な機械的特性、即ちより高い破壊強度及びより低い摩損度を有することを示している。

詳細な態様によれば、本発明の主題は以下である：
−１００μｍ〜３００μｍの、好ましくは約１５０μｍに等しい平均直径を有する、上記に定義するとおりの共顆粒物。
−共顆粒物の粒子の高々４重量％が５００μｍより大きい平均直径を有し、且つ共顆粒物の粒子の６５〜９０重量％が８０μｍより大きい平均直径を有する（欧州薬局方、第８版 ２０１４年（方法２．９．３８．））ことを特徴とする、上記に定義するとおりの共顆粒物。
−０．３ｍｇ／ｍｌ〜０．８ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．３５ｍｇ／ｍｌ〜０．７ｍｇ／ｍｌの密度を有する（欧州薬局方、第８版 ２０１４年（方法２．９．３４．））、上記に定義するとおりの共顆粒物。
−キサンタンガムとアカシアガムとの重量比が４／１から１／１まで異なり、好ましくは３／１に等しいことを特徴とする、上記に定義するとおりの共顆粒物。

本発明の別の主題は以下である：
−少なくとも１つの活性成分及び／又は少なくとも１つの栄養剤を含有する少なくとも１つの錠剤を含む組成物であって、前記錠剤が１５〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％の上記に定義するとおりの共顆粒物を含むことを特徴とする、組成物。
−錠剤が、少なくとも：希釈剤、滑沢剤、結合剤から選択される少なくとも１つの賦形剤もさらに含むことを特徴とする、上記に定義するとおりの組成物。
−その重量の１００％当たり２０〜３５重量％の上記に定義するとおりの共顆粒物と、０．１〜６０重量％の活性成分及び／又は栄養剤と、１０〜５０重量％の希釈剤又は結合剤と、０．５〜３重量％の滑沢剤とを含むことを特徴とする、上記に定義するとおりの組成物。
−持続放出効果を有する、医薬、栄養補助又はダイエタリー組成物であることを特徴とする、上記に定義するとおりの組成物。

本発明の別の主題は以下である：
−上記に定義するとおりの組成物の調製方法であって、重量基準で１５％〜５０％、好ましくは２０％〜４０％の上記に定義するとおりの共顆粒物と、少なくとも１つの活性成分及び／又は少なくとも１つの栄養剤とを含む混合物を直接圧縮する少なくとも１つのステップを含む方法。
−前記組成物が、少なくとも：希釈剤、滑沢剤、結合剤から選択される少なくとも１つの賦形剤もさらに含む、上記に定義するとおりの方法。

本発明の別の主題は以下である：
上記に定義するとおりの医薬組成物又は栄養補助若しくはダイエタリー組成物を製造するための、上記に定義するとおりの少なくとも１つの共顆粒物の使用。

本発明の主題である組成物の錠剤は、以下によって特徴付けられる：
−可能な限り高い破壊強度（理想的には＞９０Ｎ）；
−可能な限り低い摩損度（理想的には＜０．５％）；
−水性媒体への曝露後の活性成分の徐放（錠剤の崩壊時間＞１時間）。

キサンタンガムとアカシアガムとを含む共顆粒物で作製される持続放出錠は、粉末形態のキサンタンガムのみ又は顆粒状キサンタンガムのみで製造される持続放出錠と比べて著しく良好な機械的特性を有する（実施例２を参照）。

本発明の共顆粒物は、その重量の１００％当たり少なくとも２０重量％のアカシアガム、従って高々８０重量％のキサンタンガムを含有し得る。

この２０重量％のアカシアガムの最小含有量により、製造される持続放出錠が高い破壊強度を有するよう保証することが可能となる（実施例１を参照）。

本発明の共顆粒物は、その重量の１００％当たり少なくとも５０重量％のキサンタンガムを含有し得る。この５０重量％のキサンタンガムの最小含有量により、水性媒体への曝露後の活性成分の徐放を保証することが可能となる（実施例３を参照）。

本発明の文脈の中で、用語「共顆粒物」は、少なくとも２つの化合物の単純な混合物を意味するのではなく、化合物が密接に結合している組み合わせを意味する。換言すれば、共顆粒物の必須構成成分は少なくとも物理的に互いに結合している。

本発明の共顆粒物は、アカシアガム溶液とキサンタンガムの固形粒子とを接触させるために利用可能な任意の手段（造粒機、空気流動床、噴霧器、回転式ドラム、噴霧乾燥塔等）によって調製し得る。

共顆粒物の調製については、数多くの方法が文献に記載されている。

これらの公知の方法の中では、２つのガムの粉末混合物の水溶液を傾斜プレート又はディスク造粒機に噴霧することによるキサンタンガムとローカストビーンガムとの共顆粒物の調製方法を記載している米国特許第３，５５１，１３３号明細書を挙げることができる。

英国特許第２０８６２０４号明細書が同種の方法を記載している。

ＥＰ−２０６３６８号明細書によれば、ガムの溶液がガムの流動床に噴霧される。

好ましい造粒方法は、本発明によれば、アカシアガムの溶液が流動床においてガス流を用いてキサンタンガムに噴霧され、乾燥することによって顆粒が得られる方法である。

しかしながら、持続放出錠はまた、１つ以上の薬学的及び／又は栄養学的に許容可能な賦形剤、より詳細には希釈剤、結合剤、滑沢剤も含み得る。

持続放出錠に配合し得る希釈剤の中では、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、イソマルト、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、デンプン、より詳細にはアルファ化デンプン、炭酸カルシウム及びマグネシウム等を挙げることができる。

持続放出錠に配合し得る滑沢剤の中では、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化植物油、ステアリン酸等を挙げることができる。

本発明は、経口投与が意図されるあらゆる薬剤クラスに属する栄養剤及び活性成分の直接圧縮に用いられ得る。

本発明に係る組成物に使用される活性成分の中では、非ステロイド系抗炎症薬及び抗リウマチ薬（ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、アロプリノール等）、鎮痛薬（パラセタモール、フェナセチン、アスピリン等）、鎮咳薬（コデイン、コデチリン、アリメマジン等）、ステロール類（ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プロゲステロン、テストステロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、フルオシノロン、ベクロメタゾン等）、バルビツール酸系薬（バルビタール、アロバルビタール、フェノバルビタール、ペントバルビタール、アモバルビタール等）、抗菌薬（ペフロキサシン、スパルフロキサシン、及びキノロンクラスの誘導体、テトラサイクリン系、ストレプトグラミン系、メトロニダゾール等）、アレルギー治療用の薬剤、抗喘息薬、ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＥ、Ｄ群のビタミン類、ビタミンＫ）、鎮痙薬及び抗分泌剤（オメプラゾール）、心血管系薬剤及び脳血管拡張薬（キナカイノール、オクスプレノロール、プロパノロール、ニセルゴチン（ｎｉｃｅｒｇｏｔｉｎｅ）等）、脳保護剤、肝保護剤、胃腸管治療剤、ワクチン、抗高血圧薬及び心保護剤、例えばβ遮断薬及びニトロ誘導体を挙げることができる。本発明に係る組成物に使用される栄養剤の中では、無機塩類（カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、ナトリウム、カリウム、銅、マンガン等）、植物抽出物（ゴボウ、ルリヂサ、レモンバーム、ホップ、ラベンダー、オドリコソウ、サクランボの茎、セイヨウナツユキソウ、チョウセンニンジン、ガラナ、ショウガ、トケイソウ、カノコソウ、サンザシ、ライム、バーベナ等）及び脂肪酸（ｏｍｅｇａ３、ｏｍｅｇａ６）を挙げることができる。

本発明によれば、賦形剤と活性成分又は栄養剤との混合後の圧縮操作は、概して、６〜２０ｋＮ（圧縮ローラで計測する）、好ましくは８〜１２ｋＮ程度の範囲であり得る力の下で行われる。

この圧縮操作は、好ましくはその前に０．５〜２．５ｋＮの範囲であり得る力の下で予圧が行われる。

本発明に係る方法のおかげで高圧縮速度を達成することができ、しかし錠剤の品質に悪影響が及ぶことはない。特に、割れを生じることなく毎時１５０，０００錠より高い速度を達成することが可能である。

本発明により得られる錠剤は、任意選択で従来方法によりフィルムコーティングされ得ることが理解される。フィルムコーティング操作は、操作中に割れが発生しないという事実によって促進される。

以下の文章又は上記の文章において、特に指示がない限り、パーセンテージ及び部数は重量基準である。

以下の例は本発明を例示するが、しかしながらそれを限定するものではない。

錠剤の調製手順：
活性成分、この場合合成カフェインと、様々なマトリックス構成成分、即ちキサンタンガム−アカシアガム共顆粒物、及び任意選択で他の賦形剤、例えばリン酸二カルシウムとからなる７００ｇの粉末混合物を、Ｔｕｒｂｕｌａ Ｔ２Ｃタイプのミキサーで予め混合する。この粉末混合物はまた、前記混合物に対して１重量％で計量した滑沢剤、即ちステアリン酸マグネシウムも含有する。

圧縮はＰｉｃｏｌａ Ｎｏｖａタイプの回転機械を使用して８．５ｋＮ（圧縮ローラで計測する）の力の下で行い、これにより粉末混合物から各５００ｍｇの錠剤を１０００錠作製することが可能となる。

実施例１：
重量基準で種々の割合のキサンタンガム及びアカシアガムを含有する共顆粒物を製造した。

これらの共顆粒物で以下の組成に従い持続放出錠を調製した：

錠剤の破壊強度は、欧州薬局方、第８版 ２０１４年の方法（方法２．９．８．）に従い検査した。

共顆粒物中少なくとも２０％のアカシアガムにより、９０Ｎより高い破壊強度の錠剤を得ることが可能になる。

実施例２：
２種類の市販のガムで持続放出錠を製剤化した：
−キサンタンガム粉末（平均粒径：７４μｍ）
−顆粒状キサンタンガム（平均粒径：１８５μｍ）

並行して、平均直径：１５０μｍのキサンタンガムとアカシアガムとの共顆粒物（７５／２５ｐ／ｐ）で持続放出錠を製造した。

同じ圧縮配合を用いた：

この混合物をＰｉｃｏｌａ Ｎｏｃａ回転式プレスで以下のパラメータによって圧縮した：
−直径１１ｍｍの８本の杵
−目標重量：５００ｍｇ／錠

様々な圧縮力を試験した。

錠剤の破壊強度及びそれらの摩損度は、欧州薬局方、第８版 ２０１４年の方法（方法２．９．７及び２．９．８．）に従い検査した。

キサンタンガム粉末で以下の結果が得られた：

顆粒状キサンタンガムでの結果：

キサンタン／アカシア（７５／２５）共顆粒物での結果：

これは、対照のキサンタンガム（粉末又は顆粒状）の粒度とは無関係に当てはまる。

実施例３：
重量基準で種々の割合のキサンタンガム及びアカシアガムを含有する共顆粒物を製造した。これらの共顆粒物で以下の組成により錠剤を調製した：

錠剤の崩壊時間は、欧州薬局方、第８版 ２０１４年の方法（方法２．９．１．）に従い検査した。

共顆粒物中少なくとも５０％のキサンタンガムにより、持続放出錠を得ることが可能になる。

Claims (12)

1. キサンタンガムとアカシアガムのみからなる共顆粒物であって、当該共顆粒物が５０μｍ〜１０００μｍの平均直径を有し、前記キサンタンガムと前記アカシアガムとの重量比が４／１から１／１まで異なることを特徴とする、共顆粒物。
2. １００μｍ〜３００μｍ、好ましくは約１５０μｍに等しい平均直径を有する、請求項１に記載の共顆粒物。
3. 前記共顆粒物の粒子の高々４重量％が５００μｍより大きい平均直径を有し、且つ前記共顆粒物の粒子の６５〜９０重量％が８０μｍより大きい平均直径を有することを特徴とする、請求項１及び２のいずれかに記載の共顆粒物。
4. ０．３ｍｇ／ｍｌ〜０．８ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．３５ｍｇ／ｍｌ〜０．７ｍｇ／ｍｌの密度を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の共顆粒物。
5. 前記キサンタンガムと前記アカシアガムとの重量比が３／１に等しいことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の共顆粒物。
6. 少なくとも１つの活性成分及び／又は少なくとも１つの栄養剤を含有する少なくとも１つの錠剤を含む組成物であって、前記錠剤が１５〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％の請求項１〜５のいずれか一項に記載の共顆粒物を含むことを特徴とする、組成物。
7. 前記錠剤が、少なくとも：希釈剤、滑沢剤、結合剤から選択される少なくとも１つの賦形剤もさらに含むことを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
8. その重量の１００％当たり２０〜３５重量％の請求項１〜５のいずれか一項に記載の共顆粒物と、０．１〜６０重量％の活性成分及び／又は栄養剤と、１０〜５０重量％の希釈剤又は結合剤と、０．５〜３重量％の滑沢剤とを含むことを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
9. 持続放出効果を有する、医薬、栄養補助又はダイエタリー組成物であることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物の調製方法であって、重量基準で１５％〜４０重量％、好ましくは２０％〜４０重量％の請求項１〜５のいずれか一項に記載の共顆粒物と、少なくとも１つの活性成分及び／又は少なくとも１つの栄養剤とを含む混合物を直接圧縮する少なくとも１つのステップを含む方法。
11. 前記組成物が、少なくとも：希釈剤、滑沢剤、結合剤から選択される少なくとも１つの賦形剤もさらに含む、請求項１０に記載の方法。
12. 請求項６〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物又は栄養補助若しくはダイエタリー組成物を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの共顆粒物の使用。

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