JP6032917B2

JP6032917B2 - 錠剤

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Publication number: JP6032917B2
Application number: JP2012078287A
Authority: JP
Inventors: 亮介桜井
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-03-29
Filing date: 2012-03-29
Publication date: 2016-11-30
Anticipated expiration: 2032-03-29
Also published as: JP2013203736A

Description

本発明は、錠剤に関する。より詳細には、本発明は、保形性の悪い成分を含む錠剤に関する。

医薬品や健康食品の剤形として、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等がある。このうち錠剤は、取扱いや服用が容易であるため汎用されている剤形である。

しかし、例えばグルコサミンのような保形性の悪い素材を打錠して錠剤を製造する場合、所望の硬度が得られず錠剤が割れるという問題、打錠できたとしても錠剤の一部が外れるキャッピングと呼ばれる現象が発生するという問題が生じ、製品不良の原因となる。そこで、その様な製品不良を解決する方法として、錠剤の打錠時の保形性を補い、錠剤に適当な硬度を持たせる目的で、錠剤に配合する結合剤や賦形剤等の含量を増やす方法が知られている。しかしながら、その様に錠剤中の結合剤や賦形剤等の含量を増やすと、錠剤中の有効成分の含量は少なくなるため、有効成分の効果を十分に得るためには、多くの錠剤を服用しなければならないという問題が生じる。

かかる問題点を解決する方法として、従来、グルコサミン及び／又はその塩類とＮ−アセチルグルコサミンとの混合物を造粒加工した後に、打錠する方法（特許文献１）、グルコサミン及び／又はその塩類に、これ以外の糖類を含有する溶液を噴霧した後、又は噴霧しながら造粒加工した上で打錠する方法（特許文献２）、グルコサミン等の圧縮成形性に劣る粉末に微細化された造粒用結合剤を均一に付着させた後に、造粒物を打錠する方法（特許文献３）等により、保形性が悪い有効成分を多く含みながらも十分な硬度を備えた錠剤を製造する方法が提案されている。しかしながら、特許文献１では高価なＮ−アセチルグルコサミンを使用するため錠剤の製造原価が高くなるという問題があり、特許文献２及び３ではグルコサミン粉末に別途調製した水溶液等を噴霧して造粒する工程が必須であるため製造工程が複雑になるという問題がある。

特開２００７−２３８４８６号公報特開２００６−３６６４４号公報特開２０１０−２８５３８１号公報

本発明は、保形性の悪い成分を含有しながらも、錠剤として十分な硬度を有し、キャッピングの発生が抑制されてなる錠剤を提供することを目的とする。より好ましくは、保形性の悪い成分を全体の８０質量％以上含有しながらも、上記製剤特性に優れた錠剤を提供することを目的とする。

本発明者は、前記課題を解決すべく検討した結果、保形性の悪い成分と共に、一定以上の平均Ｌ／Ｄ値を有するセルロースを含有させることにより、上記目的に適う製剤特性に優れた錠剤が得られることを見出し、本発明を完成させるにいたった。即ち、本発明は、以下の実施態様を有するものである。

項１．保形性の悪い成分及びセルロースを含有する錠剤であって、当該セルロースの平均Ｌ／Ｄ値が３以上であることを特徴とする錠剤。

項２．前記保形性の悪い成分が、グルコサミン又はその塩、アスコルビン酸又はその塩、及び植物の乾燥粉砕物からなる群より選ばれる少なくとも１種である、前記項１記載の錠剤。

項３．前記保形性の悪い成分を８０質量％以上の割合で含む、前記項１又は２に記載する錠剤。

項４．前記保形性の悪い成分が、（ａ）圧縮成形性に劣る成分、（ｂ）水分含量が１質量％以下である成分、（ｃ）結晶状成分、及び（ｄ）かさ密度が０．８ｇ／ｍｌ以上である成分からなる群より選ばれる少なくとも１種である、前記項１記載の錠剤。

項５．錠剤の硬度が１．５ｋｇｆ以上である、前記項１記載の錠剤

本発明によれば、保形性の悪い成分とともに配合するセルロースとして、平均Ｌ／Ｄ値が３以上のセルロースを用いることで、錠剤として十分な硬度を備えるとともに、キャッピングの発生が抑制された錠剤を提供することができる。このため、本発明によれば、錠剤の製品不良の発生を抑えることができる。

また、本発明によれば、錠剤中に上記特定のセルロースを配合することで、保形性の悪い成分を十分な硬度を備えた錠剤として成形することが可能となるため、錠剤の調製に通常必要とされる他の結合剤等の添加剤を配合しないか、またはその配合量を少なくすることができる。このため、保形性の悪い成分を高含量含む錠剤を調製することができる。

従って、有効成分が保形性の悪い成分である場合には、錠剤中の有効成分の含有量を高めることができるので、一錠あたりの剤形の大きさを小さくしたり、または一回服用あたりの錠剤数を減らすことができ、その結果、錠剤を服用する者の負担を軽減することができる。

以下、本発明の錠剤及びその製造方法について説明する。

（１）錠剤
本発明の錠剤は、保形性の悪い成分及びセルロースを含有し、当該セルロースの平均Ｌ／Ｄ値が３以上であることを特徴とする。

（1-1）保形性の悪い成分
本発明の錠剤は、前述するように保形性の悪い成分を含有する。

本発明が対象とする保形性の悪い成分には、少なくとも（ａ）圧縮成形性に劣る成分、（ｂ）水分含量が１質量％以下である成分、（ｃ）結晶状成分、及び（ｄ）かさ密度が０．８ｇ／ｍｌ以上である成分が含まれる。

以下、これらの成分について説明するが、これらの成分のいずれか少なくとも１つに該当する場合、本発明が対象とする「保形性の悪い成分」ということができる。

（ａ）圧縮成形性に劣る成分
圧縮成形性とは、粉末に圧力をかけた際に粉末の粒子同士が相互に結合する性質を示し、無定形の粉末を特定の形状に押し固めることが可能な特性をいう。

圧縮成形性に劣る成分は、成分そのものが相互に結合する性質が本来的に小さく、適当な硬度の錠剤に成形するためには、比較的高い割合で結合剤等を存在させなければならず、その結果、当該成分自体の錠剤中の含有率を向上させることが困難であるものをいう。具体的には、例えば、後述する実験例で示すように、結合剤として平均Ｌ／Ｄ値が２．８以下のセルロースを用いた場合に、錠剤中の含有率を８０質量％を越えて増大させることができない成分は圧縮成形性に劣るものに該当する。

また圧縮成形性に劣る成分としては、圧縮度が２０％以下、好ましくは１５％以下、より好ましくは１０％以下である成分を挙げることができる。ここで圧縮度とは、粉末の流動性や打錠性を表わす流動性指数であり、下記の方法で求めることができる。

（圧縮度の求め方）
本発明の圧縮成形性に劣る成分の圧縮度（％）は次式で示される。

圧縮度（％）＝［（ρP−ρA）／ρP］×１００
（ただし：ρA＝疎充填の状態のかさ密度（g／cm³）、ρP＝タッピング後の密充填した場合のかさ密度（g／cm³））
尚、圧縮度の定義や測定条件等は、日経技術図書株式会社出版、粉体工学会編集「改訂増補、粉体物性図説昭和60年12月発行、第151−152頁記載の方法である。

例えば、圧縮成形性に劣る成分をパウダーテスター（ホソカワミクロン（株）製）で測定することができる。具体的な測定方法としては、直径5.03cm、高さ5.03cm（容積100g／cm³）の円筒容器へ24メッシュの篩いを通して上方から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって疎充填の状態のかさ密度（ρA、見かけのかさ密度）を測定する。次に、この容器の上に円筒キャップをはめ、この上縁まで粉体を加えてタップ高さ1.8cmのタッピングを180回行なう。終了後、キャップを外して容器の上面で粉体をすり切って秤量し、タッピング後の密充填した場合のかさ密度（ρP、タッピング密度）を測定する。得られた数値を上記式に代入することによって圧縮度（％）を求めることができる。

圧縮成形性に劣る成分として、例えば、グルコサミン又はその塩、カルシウム、キトサン、キチン、コンドロイチン硫酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、ＭＳＭ、西洋ヤナギ、アミノ酸（アルギニン、タウリン、グルタミン酸、ヒスチジン、分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン））、クエン酸、酢酸、キチンダイマー、キチンペンタマー、キトサンヘキサマー、オリゴグルコサミン、トウガラシ、高麗人参、ビール酵母、パン酵母、酵母亜鉛、酵母セレン等を挙げることができる。

ここで、グルコサミンは、グルコースの２位の水酸基がアミノ基に置換した２−アミノグルコースであり、生体成分である糖蛋白質、糖脂質、ムコ多糖類等の重要な生体成分中に幅広く分布する代表的な天然アミノ糖である。グルコサミンの塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、その限りにおいて特に制限されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸との塩；クエン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸または乳酸等の有機酸との塩を例示することができる。好ましくはグルコサミン塩酸塩やグルコサミン硫酸塩等のグルコサミンの無機酸塩である。

グルコサミンまたはその塩には、関節痛の緩和効果、血流促進効果、及び美肌効果があることが知られている。このため、グルコサミンまたはその塩は、上記作用機能を有するサプリメント（食品）、医薬部外品または医薬品の有効成分として有用である。

（ｂ）水分含量が１質量％以下である成分
水分含量が１質量％以下である成分は、ゲル化力、粘着力等が十分に発揮されず、一般的に保形性が悪い。

成分中の水分含量は、下記の方法により測定することができる。

（水分含量の測定方法）
まず、対象とする試料成分を温度２５℃、相対湿度４０％下で、成分中の水分が平衡に達する日数（１日間）放置する。次いで、得られた試料１ｇについて各々重量（湿重量）を測定した後、第１６改正日本薬局方に規定の一般試験方法「乾燥減量試験方法」に従って、常圧条件下、１０５℃で４時間加熱処理し、再び重量（乾燥重量）を測定する。かかる試験法において得られた湿重量から乾燥重量を差し引いて、下式により乾燥減量（％）を算出する。

乾燥減量（％）＝
［（試料成分の湿重量−試料成分の乾燥重量）／試料成分の湿重量］×100

斯くして得られる乾燥減量（％）を、試料成分の水分含量（１ｇ、１０５℃、４時間）と規定することができる。この試験方法によれば、例えば、温度２５℃、相対湿度４０％下で１日間放置した試料成分の重量約１ｇを精密に量り、１０５℃で４時間乾燥するとき、その減量が成分１ｇにつき１０ｍｇ以下である場合に、水分含量が１質量％以下と判断することができる。

水分含量が１質量％以下である成分としては、例えば、前述するグルコサミン又はその塩の他、植物の乾燥粉砕物、ドロマイト等が挙げられる。

ここで、植物の乾燥粉砕物としては、植物体の乾燥物を適切な大きさに細砕し粉末化したもの、または植物体の細砕物を定法に従って乾燥したものを例示することができる。ここで乾燥方法は、特に制限されず、噴霧乾燥、真空乾燥、凍結乾燥等を用いることができる。また、本発明の植物の乾燥粉砕物には、植物の搾汁または抽出液を、上記噴霧乾燥、真空乾燥または凍結乾燥等の乾燥処理により粉末化したものも含まれる。

（ｃ）結晶状成分
結晶状成分は、塑性変形性が悪いという理由から、一般に保形性が悪い。結晶状成分の中でも、針状結晶構造、角柱状結晶構造、または板状結晶構造を有する成分は、特に保形性が悪い。

対象物が結晶状成分であるか否かは、通常、走査型電子顕微鏡等による顕微鏡観察で判断することができる。

結晶状成分としては、例えば、アスコルビン酸又はその塩、アミノ酸等が挙げられる。特に、アスコルビン酸又はその塩は針状結晶構造を有する。

ここでアスコルビン酸としては、Ｄ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−アスコルビン酸の別を問わないが、好ましくはＬ−アスコルビン酸である。また、アスコルビン酸の塩としては、アスコルビン酸の薬学的に許容される塩であればよく、その限りにおいて特に制限されるものではないが、具体的にアスコルビン酸ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。

（ｄ）かさ密度が０．８ｇ／ｍｌ以上である成分
かさ密度は、単位かさ体積あたりの試料成分の質量を意味する。より具体的には、第１６改正日本薬局方に規定されるように、タップしない（ゆるみ）状態での試料成分の質量と粒子間空隙容積の因子を含んだ試料成分の体積との比である。

当該かさ密度は、体積が既知の容器に試料成分を充填して、その質量を測定することにより決定することができる。具体的には、第１６改正日本薬局方に規定される一般試験方法「かさ密度測定方法」のうち、第１法（メスシリンダーを用いる方法）を用いて測定し決定することができる。

本発明において、かさ密度が０．８ｇ／ｍｌ以上の範囲にある成分は、保形性の悪い成分ということができる。成分のかさ密度が０．８ｇ／ｍｌを超えると、錠剤に成形する際に粒子間の隙間が大きくなり、錠剤中に配合する保形性の悪い成分の含有率を十分に向上させることが困難になる傾向がある。

以上説明するように、上記（ａ）圧縮成形性に劣る成分、（ｂ）水分含量が１質量％以下である成分、（ｃ）結晶状成分、（ｄ）かさ密度が０．８ｇ／ｍｌ以上である成分のいずれか少なくとも１つに該当すれば、当該成分は本発明でいう保形性が悪い成分に該当する。このような成分としては、前述するように、グルコサミン又はその塩、アスコルビン酸又はその塩、植物の乾燥粉砕物、ドロマイト、カルシウム、キトサン、キチン、コンドロイチン硫酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、ＭＳＭ、西洋ヤナギ、アミノ酸（アルギニン、タウリン、グルタミン酸、ヒスチジン、分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン））、クエン酸、酢酸、キチンダイマー、キチンペンタマー、キトサンヘキサマー、オリゴグルコサミン、トウガラシ、高麗人参、ビール酵母、パン酵母、酵母亜鉛、酵母セレン等を挙げることができる。

なお、本発明の錠剤は、これらの保形性が悪い成分を１種含むものであってもよいし、また２種以上の保形性が悪い成分を任意に組み合わせて含むものであってもよい。

保形性が悪い成分の平均粒度
本発明が対象とする保形性が悪い成分は、上記例示される成分のいずれか少なくとも一つに該当すれば、その形状は問わず、粉末状、粉砕状または顆粒状を有するものであっても良い。

これらの大きさ（粒度）は、特に制限されないが、その平均粒子径として、好ましくは１〜２０００μｍを挙げることができる。好ましくは５〜１５００μｍであり、より好ましくは１０〜１０００μｍである。

ここで平均粒子径とは、レーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％での粒子径を意味する。レーザー回折・散乱法とは、粒子に対してレーザー光を当てたときに粒子サイズによって回折散乱光の光強度分布が異なることを利用して粒子サイズを測定する方法であり、通常、レーザー回折式の粒度分布測定装置（例えば、株式会社島津製作所製「レーザー式粒度分析計SALD-2200」）を用いることにより求めることができる。

保形性が悪い成分の含有割合
保形性の悪い成分は、成形された錠剤中にできるだけ密に充填されることが好ましい。

当該保形性の悪い成分の本発明の錠剤における含有割合は、特に制限されないものの、それが錠剤の有効成分である場合、７０質量％以上、更には８０質量％以上であることが好ましい。より好ましくは８５質量％以上であり、更に好ましくは９０質量％以上、特に好ましくは９５質量％以上である。

なお、有効成分は、人体に投与または摂取された後に、体内で意図される生理作用または薬理活性を発揮する物質であり、その意味で機能性物質とも称される。

（1-2）平均Ｌ／Ｄ値が３以上のセルロース
本発明の錠剤で用いるセルロースは、平均Ｌ／Ｄ値が３以上である。このセルロースは、本発明の錠剤中で、上記保形性の悪い成分の結合剤として機能する。

当該セルロースは、上記平均Ｌ／Ｄ値を満たすものであれば、その形態を特に問うものではないが、形状としては、粉末状、粒子状及び結晶状を挙げることができる。

セルロースの平均Ｌ／Ｄ値は、粉末状、粒子状または結晶状を有するセルロースの長径（Ｌ）（長軸の長さ）と短径（Ｄ）（短軸の長さ）との比であり、走査型電子顕微鏡（例えば、（株）日立製作所社製、S-800A型）を用いた顕微鏡観察により、長径（Ｌ）と短径（Ｄ）を測定することで求めることができる。

具体的には、先ず、対象とするセルロース（粒子状、粉末状等）を検鏡用試料台に載物し、イオンスパッタ装置等により金や白金等の金属を蒸着して検鏡試料とする。次いで、この検鏡試料を例えば加速電圧５KVで拡大倍率3000倍で観察し、得られた画像から、無作為抽出した５０個の粒子の長径（Ｌ）及び短径（Ｄ）を測定し、Ｌ／Ｄ値を算出して、その平均値を採用する。或いは、無作為抽出した５０個の粒子の長径（Ｌ）及び短径（Ｄ）を測定し、それらの平均値（平均長径（Ｌ）、平均短径（Ｄ））から平均Ｌ／Ｄ値を算出する。

本発明の錠剤で使用するセルロースは、その平均Ｌ／Ｄ値が３以上であればよく、その上限値は特に制限されるものではないが、上限値としては５程度が好ましい。セルロースの平均Ｌ／Ｄ値として、好ましくは３〜４であり、より好ましくは３〜３．５である。また本発明の錠剤で使用するセルロースは、平均Ｌ／Ｄ値が３以上であればよく、その限りにおいて、その大きさ（粒子径）を特に制限するものではないが、平均粒子径として、通常１０〜２５０μｍ程度、好ましくは２５〜２００μｍ程度、より好ましくは４０〜１００μｍ程度を挙げることができる。なお、平均粒子径の定義並びに測定方法は、前述した通りである。

本発明の錠剤中の上記セルロースの含有割合としては、制限されないが、前述する保形性の悪い成分の含有割合との関係で、通常３０質量％以下を挙げることができる。好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１５質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下、特に好ましくは５質量％以下である。尚、本発明の錠剤に含まれる当該セルロースの含有量の下限値は、４質量％程度が好ましい。

また、当該セルロースは、本発明の錠剤に含まれる保形性の悪い成分１００質量部に対して、制限されないものの、４〜２５質量部程度の割合で配合することが好ましい。より好ましい割合として５〜１５質量部程度、特に好ましい割合として６〜１０質量部程度を挙げることができる。

その他の成分
本発明の錠剤には、本発明の効果を損なわないことを限度として、上記成分（保形性の悪い成分、平均Ｌ／Ｄが３以上のセルロース）以外の成分を配合することもできる。かかる他の成分としては、例えば、前述する保形性の悪い成分以外の機能性物質、錠剤の製造に際して使用される薬剤的に許容される担体または添加剤を挙げることができる。

ここで、機能性物質としては、例えば、ヒアルロン酸、セラミド、コラーゲン、赤しょうがエキス、各種ポリフェノール（りんご由来、茶由来、グァバ由来、松由来、ブドウ由来等）、等も併用することができる。その他、オクタコサノール、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等などが挙げられる。

また、薬剤的に許容される担体または添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、コーティング剤、抗酸化剤等を含むことができる。これらの担体または添加剤に該当する各種成分は公知であり、これらを任意に選択し、使用することができる。例えば、滑沢剤としては、タルク、精製タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物硬化油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、及びショ糖脂肪酸エステルを挙げることができる。好ましくはステアリン酸マグネシウムである。

上記その他の成分の錠剤中の含有量は、前述するように、本発明の効果（保形性の悪い成分を多く含有する、十分な硬度を有する、キャッピングの発生が抑制される等）を妨げない範囲であればよく、通常３０質量％程度以下、好ましくは２０質量％程度以下、より好ましくは１０質量％程度以下である。

錠剤の硬度・形状・大きさ
本発明の錠剤は、前記保形性の悪い成分の含有量が高いにもかかわらず、錠剤として十分な硬度を有していることを特徴とする。

本発明の錠剤の硬度は、含まれる保形性の悪い成分の種類にも因るが、１．５ｋｇｆ程度以上であることが好ましい。より好ましくは５〜１５ｋｇｆ程度であり、更に好ましくは８〜１２ｋｇｆ程度である。

具体的には、保形性の悪い成分として、例えばグルコサミン又はその塩を用いた場合には、それを含む錠剤の硬度は、２ｋｇｆ程度以上であることが好ましい。より好ましくは５〜１５ｋｇｆ程度、さらに好ましくは８〜１２ｋｇｆ程度である。また、保形性の悪い成分として、例えばアスコルビン酸又はその塩を用いた場合には、それを含む錠剤の硬度は、１．５ｋｇｆ程度以上であることが好ましい。より好ましくは、３〜１０ｋｇｆ程度、更に好ましくは、６〜８．５ｋｇｆ程度である。

錠剤硬度が上記範囲内であれば、製造中、輸送中、服用摂取時等に錠剤の剤形が崩れることなく、十分な剤形維持性を有し、ＰＴＰ包装にも対応可能である。錠剤の硬度は、ロードセル式硬度計を用いて、複数個（例えば１０個）の錠剤の硬度を測定し、その平均値を求めることで決定することができる。

本発明の錠剤は、その形状、大きさ等について特に制限はされない。形状については、例えば、丸型、楕円型、三角型、四角型等のあらゆる形状を挙げることができる。大きさについては、例えば、直径５ｍｍ〜２０ｍｍ、好ましくは７〜１０ｍｍ；重量１００ｍｇ〜２０００ｍｇの剤形とすることができる。

また本発明の錠剤は、素錠（裸錠）であってもよいし、薬剤の安定化、及び矯味や矯臭等の目的で表面にコーティングを施したコーティング錠であってもよい。コーティング錠には糖衣錠や、水溶性、腸溶性または胃溶性の高分子基剤を含むフィルムで被覆したフィルムコーティング剤（胃溶錠、腸溶錠）が含まれる。

さらに本発明の錠剤は、その用途を限定されず、医薬品であっても、医薬部外品であっても、また食品であってもよい。さらに用法も限定されず、内服用錠剤、口腔用錠剤（トローチ錠、バッカル錠、舌下錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠）、外用錠剤であってもよい。

（２）錠剤の製造方法
本発明の錠剤は、当業界の慣用法に従って、直接打錠法または顆粒打錠法によって製造することができる。好ましくは、混合した原料を一旦顆粒にしてから打錠する顆粒打錠法である。

直接打錠法により錠剤を製造する場合、制限されないが、まず保形性の悪い成分とセルロース（平均Ｌ／Ｄ値は３以上である）とを、打錠機の回転盤の臼中に供し、上杵及び下杵で圧縮することにより製造することができる。前記混合物には、前述する「その他の成分」、例えば機能性物質、または薬学的に許容された担体または添加剤（前記セルロース以外の結合剤、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤等）を任意成分として配合してもよい。

顆粒打錠法により錠剤を製造する場合、制限されないが、まず保形性の悪い成分とセルロース（平均Ｌ／Ｄ値は３以上である）との混合粉体に、水及び／又は有機溶媒を加えて一旦造粒し、必要に応じて整粒した後、調製した顆粒を打錠機に供し、上杵及び下杵で圧縮（打錠）することにより製造することができる。前記混合粉体には、前述する「その他の成分」、例えば機能性物質、または薬学的に許容された担体または添加剤（前記セルロース以外の結合剤、賦形剤、及び崩壊剤等）を任意成分として配合してもよく、また整粒後、打錠前に薬学的に許容された担体または添加剤（前記セルロース以外の結合剤、賦形剤、及び崩壊剤等）を任意成分として配合してもよい。

上記造粒は、通常、慣用の造粒機を用いて行われる。かかる造粒機としては、例えば、流動層造粒機、撹拌造粒機、押出し造粒機等を挙げることができる。造粒は、特に制限されないが、例えば、上記造粒機の造粒槽内で、上記保形性の悪い成分とセルロースとを混合し、その混合物に、水やエタノール等のバインダーを均一に噴霧しながら行うことができる。この際、造粒槽中の吸気温度、噴霧液の温度等の造粒時の条件は適宜設定できるが、通常、吸気温度は４０〜９０℃が好ましく、４０〜７０℃がより好ましい。また、噴霧液の温度は１０〜８０℃が好ましく、２０〜６０℃がより好ましい。

この様にして得られた造粒物（顆粒）は、必要に応じて乾燥し、含有する水や有機溶媒を除去する。ここで乾燥温度は、２０〜９０℃が好ましい。より好ましくは３０〜８５℃であり、６５〜８０℃が更に好ましい。斯くして顆粒の水分含量が、好ましくは３質量％以下になるように、より好ましくは２質量％以下になるように乾燥する。

乾燥した顆粒は、必要に応じて、例えば１８〜２２メッシュ、好ましくは１２〜２０メッシュとなるように適宜整粒を行うことができる。

次いで上記顆粒を打錠して、錠剤の形状に成形する。打錠は、例えば、上記顆粒を筒状の臼に充填し、充填された顆粒をすりきり板で一定量にすりきり、上下の杵で圧縮して行われる。打錠機は、高速回転式錠剤機等の公知の装置を制限なく使用することができる。

打錠圧等の操作条件については、製造する錠剤の形状、大きさ等により異なるので、特に限定はされないが、例えば、直径５〜２０ｍｍ、曲率半径６〜２４ｍｍの杵を装着した打錠機を使用し、上記保形性の悪い成分及びセルロースを含む混合物の顆粒を打錠加工する。例えば１００〜２０００ｍｇ／錠の丸型錠剤を製造する場合、打錠圧を６００〜２５００ｋｇｆ／ｃｍ^２の条件で、打錠成形することが好ましい。

この様にして製造される錠剤は、上記保形性の悪い成分を含みながらも、錠剤硬度として１．５〜１５ｋｇｆ程度を保持することが可能である。より好ましい本発明の錠剤は、上記保形性の悪い成分を７０質量％以上、好ましくは８０質量％以上含みながらも、錠剤の硬度として１．５〜１５ｋｇｆ程度を保持することが可能である。

以下、実施例及び比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。

実験例
（１）錠剤成分
グルコサミン：プロテインケミカル（株）製のグルコサミンＧＭ−Ｃ、平均粒子径１００μｍ、かさ密度０．３ｇ／ｍｌ
ＶＣ（アスコルビン酸）：ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製のアスコルビン酸微粉末、平均粒子径８０μｍ、かさ密度０．７ｇ／ｍｌ
セルロースＡ：旭化成ケミカルズ（株）製のセルロースST-100、平均Ｌ／Ｄ値３．５、平均粒子径５０μｍ
セルロースＢ：旭化成ケミカルズ（株）製のセルロースST-02、平均Ｌ／Ｄ値２．８、平均粒子径５０μｍ
ステアリン酸カルシウム：滑沢剤、日油（株）製のオーブライトCA-65、平均粒子径８μｍ
セルロースの平均Ｌ／Ｄ値（長径（Ｌ）と短径（Ｄ）との比）
セルロースＡ（ST-100、平均Ｌ／Ｄ値３．５）及びセルロースＢ（ST-02、平均Ｌ／Ｄ値２．８）の混合比から、錠剤中に含まれるセルロースの平均Ｌ／Ｄ値を算出した。

（２）錠剤の調製
表１にグルコサミンを有効成分とする錠剤（実施例Ａ１〜Ａ１２、及び比較例ａ１〜ａ３）の組成を、また表２にアスコルビン酸を有効成分とする錠剤（実施例Ｂ１〜Ｂ１２、及び比較例ｂ１〜ｂ３）の組成を記載する。なお、錠剤は、顆粒打錠法に従って製造した。

顆粒の調製
グルコサミン粉末又はアスコルビン酸を、混合して、顆粒（造粒物）を調製した。造粒には、攪拌造粒装置（株式会社パウレック社製、VG-300型、仕込み量：粉体で200kg）を用い、チョッパー：３６００ｒｐｍ、ブレード：１４０ｒｐｍ、温度：２５℃の条件で造粒した。グルコサミンについては、加水率３．０質量％で造粒した。ＶＣ（アスコルビン酸）については混合のみを行った。

得られた造粒末を、コーミル（株式会社パウレック社製、１．０φスクリーン、３０Ｈｚ）で整粒した。

コンテナミキサーにて混合した（２０ｒｐｍ）。

錠剤の調製
顆粒に、表１及び２に示す配合量となる様に、セルロース（ST-100、ST-02）及び滑沢剤としてステアリン酸カルシウム（St-Ca）を混合して打錠末を得た。打錠機（畑鉄工所製「ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−Ｕ」）を用いて、油圧プレス機にて２．０ｔの圧力をかけて、打錠末を専用の金型（菊水製作所製）で打錠加工し、８ｍｍ丸φ２５０ｍｇの錠剤を得た。

（３）錠剤の評価試験
錠剤の硬度の測定
ロードセル式錠剤硬度計（岡田精工（株）製、ポータブルチェッカーPC-30型）を用いて、得られた錠剤の硬度を、室温２５℃、湿度４０％の条件下で、打錠後すぐ測定した（ｎ＝３）。結果を表１及び２に併せて示す。

錠剤のキャッピング発生率の測定
摩損度試験機（富山産業（株）製、TFT-1200型）を用い、室温２５℃、湿度４０％、４５ｒｐｍ、３分の条件で、打錠後すぐに得られた錠剤のキャッピングの発生率を測定した。キャッピング発生率から、錠剤製品としての許容性を下記の基準に従って評価した。結果を表１及び２に併せて示す。

◎：キャッピングが発生しない（発生率０％）。
○：キャッピングの発生率が３５％未満であり、錠剤製品として許容できる。
△：キャッピングの発生率が３５％以上〜６５％未満であり、錠剤製品として不良である。
×：キャッピングの発生率が６５％以上であり、錠剤製品として不良である。

総合評価
下記の基準により、調製した錠剤（実施例Ａ１〜Ａ１２及びＢ１〜Ｂ１２、比較例ａ１〜ａ３及びｂ１〜ｂ３）を総合評価した。結果を表１及び２に併せて示す。

Ａ：硬度が８kgf以上であり、キャッピング発生率の評価が◎である。
Ｂ：硬度が５〜８kgf未満であり、キャッピング発生率の評価が◎または○である。
Ｃ：硬度が１．５〜５kgf未満であり、キャッピング発生率の評価が◎または○である。
Ｄ：硬度が１．５kgf未満であるか、またはキャッピング発生率の評価が△または×である。

保形性の悪い成分としてグルコサミンを使用した実施例を表１に示し、保形性の悪い成分としてアスコルビン酸を使用した実施例を表２に示す。

＜考察＞
表１及び２に示すように、試験結果から、グルコサミンやアスコルビン酸のように保形性の悪い成分を８０質量％以上含む場合であっても、平均Ｌ／Ｄ値が３以上のセルロースを用いることで、他に結合剤などの担体や添加剤を配合しなくても、硬度１．５ｋｇｆ以上の錠剤として好ましい硬度を有し、かつキャッピングの発生が抑えられた錠剤を製造することができた（実施例Ａ１〜１２及び実施例Ｂ１〜１２）。これに対して、比較例ａ１〜ａ３及びｂ１〜ｂ３に示すように、平均Ｌ／Ｄ値が２．８以下のセルロースでは、上記のような特性を備えた錠剤を製造することはできなかった。

Claims

保形性の悪い成分及びセルロースを含有する錠剤の十分な硬度を得る、及び／又は、キャッピングの発生を抑制する方法であって、当該保形性の悪い成分がグルコサミン又はその塩であり、当該セルロースの平均Ｌ／Ｄ値が３以上であることを特徴とする方法。
前記保形性の悪い成分を８０質量％以上の割合で含む、請求項１に記載の方法。