JP7023656B2

JP7023656B2 - Ｎ－アセチルグルコサミンと賦形剤の複合粒子

Info

Publication number: JP7023656B2
Application number: JP2017189299A
Authority: JP
Inventors: 昌裕眞霜; 慎司福原
Original assignee: Fancl Corp
Current assignee: Fancl Corp
Priority date: 2017-09-29
Filing date: 2017-09-29
Publication date: 2022-02-22
Anticipated expiration: 2037-09-29
Also published as: JP2019064933A

Description

本発明は、打錠成形性のよいＮ－アセチルグルコサミン粉末とそれを含む錠剤に関する。

Ｎ－アセチルグルコサミン（Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミン、ＧｌｃＮＡｃ）は、グルコースの２位ヒドロキシル基がアセチルアミノ基に置換された単糖である。化学的にはグルコサミンの２位アミノ基をアセチル化することで容易に調製できる。
工業的には、カニ、エビなどの甲殻を水酸化ナトリウム水溶液内で熱処理し、タンパク質を除去したのち、塩酸で灰分を除いて得られるキチンを原料とし、これを塩酸加水分解してグルコサミンを生成させ、次いでこれを無水酢酸でアセチル化することにより製造される。その他の方法としては、アルカリによる脱タンパク工程、及び塩酸による脱カルシウム工程を経て得られるキチンを濃塩酸で加水分解して得る方法（特許文献１参照）、キチンを３０％以上の濃塩酸を用いて、反応温度５℃以上３０℃以下にて加水分解し、反応時間を４８時間以上９６時間以下に設定して、Ｎ－アセチルグルコサミンを得る方法（特許文献２参照）、キチンの酸による部分加水分解後Ｎ－アセチルグルコサミンとキチンオリゴ糖とを９０重量％以上含有する混合物から、冷却晶析によりＮ－アセチルグルコサミンを選択的に得る方法（特許文献３参照）等がある。

Ｎ－アセチルグルコサミンには、関節痛の改善効果や皮膚の保湿性改善などの臨床効果が確認されており、近年、健康食品やサプリメントとして広く利用されている。サプリメント錠剤として利用するためには、Ｎ－アセチルグルコサミンに各種賦形剤を添加して打錠成形することが必要である。
特許文献４には、賦形剤としてセルロース粉末と乳糖を配合し、Ｎ－アセチルグルコサミンを４０質量％含有する錠剤が記載されている。特許文献５には、結晶セルロースとＮ－アセチルグルコサミンを配合し、Ｎ－アセチルグルコサミンを３９．１質量％含有する口腔内速崩壊錠が記載されている。
しかし、Ｎ－アセチルグルコサミンは、非常に成形性の悪い粉体特性を有しており、Ｎ－アセチルグルコサミン含有量の高い錠剤とするためには、賦形剤として乳糖や微結晶セルロースなどの結合剤を３０質量％以上と大量に配合する必要があった。このためＮ－アセチルグルコサミンを含有する錠剤には、自ずとＮ－アセチルグルコサミンの配合量に限界があった。

Ｎ－アセチルグルコサミンを高含有する錠剤が提供できれば、必要量を摂取するための錠剤のサイズを小型化できる。したがって、高齢者や幼児など嚥下能力が低い者に適した錠剤とすることができる。このため、Ｎ－アセチルグルコサミンを成形性のよい粉末とする技術が求められている。

特開２００９－１６７１４０号公報特開２０１２－２１７３９６号公報特開２００９－１９１００１号公報特開２００１－４８７８９号公報特開２０１６－４１６６２号公報

本発明は、Ｎ－アセチルグルコサミンの粉体特性を改良し、打錠成形の容易な粉末を得ることを課題とする。

本発明の主な構成は、次のとおりである。
（１）Ｎ－アセチルグルコサミンの粒子表面に賦形剤の微小粒子とＮ－アセチルグルコサミンの微小粒子が凝集した構造を有する複合粒子。
（２）賦形剤がケイ素、酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、セルロース誘導体、糖、糖アルコールから選択されるいずれかの物質である（１）に記載の複合粒子。
（３）複合粒子中にＮ－アセチルグルコサミンを９６～９９.５質量％含有する（１）又は（２）に記載の複合粒子。
（４）（１）～（３）のいずれかに記載の複合粒子を含む錠剤。

本発明により、打錠成形性の良いＮ－アセチルグルコサミンを主成分とした賦形剤との複合粒子が提供される。この複合粒子は、打錠成形性に優れた粉末であり、容易に打錠して錠剤とすることができる。またＮ－アセチルグルコサミンの含有量９０質量％以上で、且つ、錠剤の硬度が５ｋｇｆ以上、且つ、崩壊時間が１０分以内を有するＮ－アセチルグルコサミン錠を得ることができる。

実施例１の複合体粉末を構成する粒子の、走査型電子顕微鏡による５０倍、１０００倍、４０００倍（左から）の観察画像である。実施例１で使用したＮ－アセチルグルコサミン粒子の、走査型電子顕微鏡による５０倍、１０００倍、４０００倍（左から）の観察画像である。実施例２の複合粒子に賦形剤を添加した場合と、市販のＮ－アセチルグルコサミンに賦形剤を添加した場合の打錠適性を比較した試験結果を示すグラフである。

本発明は、Ｎ－アセチルグルコサミンの粒子表面に賦形剤の微小粒子とＮ－アセチルグルコサミンの微小粒子が凝集した構造を有する複合粒子に関する。
また、本明細書でいう凝集した構造とは、微小粒子からなるＮ－アセチルグルコサミンと賦形剤が、核となるＮ－アセチルグルコサミン粒子の表面に凝集付着し、物理的に結合している状態をいう。
Ｎ－アセチルグルコサミンは、通常甲殻類の殻を構成するキチンを化学的又は酵素的に加水分解して生産される。結晶の粒度が５０メッシュ以下のものが広く用いられる。このようなＮ－アセチルグルコサミンは、市販品（例えば三菱ケミカルフーズ株式会社製など）として入手することができる。また水をバインダーとする公知の造粒操作により顆粒としてもよい。
なお、本発明でいう複合粒子とは、複数の粒子が物理的な力で結合した状態を呈しているものをいう。

本発明で使用する賦形剤としては、例えば、シリカ（酸化ケイ素、二酸化ケイ素）、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウムなどの微細粒や珪灰石、ゼオライト等の天然無機物、人工ゼオライト等の多孔性の人工無機物、繊維状粒子の粒子構造を有するセルロースやヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、エリスリトールやキシリトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、ソルビトールなどの糖アルコール、乳糖やブドウ糖、麦芽糖などの糖が挙げられる。これらを単独で用いてもよく、また、二種類以上を適宜混合して用いてもよい。本発明においては、歴史的に製剤原料として多用されているシリカ、リン酸カルシウムの微細粒や結晶セルロースやヒドロキシプロピルセルロースの繊維状の粉末が好ましく、特に好ましくは食品添加物として利用される非結晶性のシリカ末である。シリカは、「無水ケイ酸」あるいは「二酸化ケイ素」とも呼ばれ、不溶性で、体内で消化吸収されず排出されるため身体に害はない。
なお、本発明においては、製剤用に用いられる場合の用語である「酸化ケイ素、又は、二酸化ケイ素」をシリカと同義で用いる。
本発明の原料として用いる賦形剤は、その平均粒子径１００μｍ以下であることが好ましい。

本発明の複合粒子は、上記したＮ－アセチルグルコサミンの粉末と賦形剤の混合物に衝撃、圧縮、せん断の力を繰り返し作用させて、Ｎ－アセチルグルコサミン及び賦形剤を微小粒子に粉砕するとともに、Ｎ－アセチルグルコサミンの結晶又は粒子の表面に微小粒子に粉砕されたＮ－アセチルグルコサミン及び賦形剤を凝集（複合化）させる。Ｎ－アセチルグルコサミンと賦形剤はＮ－アセチルグルコサミン９６～９９.５質量％、賦形剤４～０．５質量％の比率とし、予め混合した後、複合体化する。
また、衝撃、圧縮、せん断の繰り返しによって微小粒子を調製しながら同時に複合化する装置は、乾式複合化装置の名称で市販されており、この装置を使用することができる。乾式複合化装置としては、ホソカワミクロン株式会社製の「ノビルタＮＯＢ（製品名）」を例示することができる。ノビルタＮＯＢは、混合容器内でロータが高速回転しながら、原料に衝撃、圧縮、せん断の力を作用させ、原料を微細化し、この微細化粒子の表面形状を加工しながら自動的に複合粒子を製造する装置である（特開２０１０－１８００９９号公報参照）。

Ｎ－アセチルグルコサミンの粒子からなる粉末と賦形剤の複合粒子は、微小粒子からなるＮ－アセチルグルコサミン及び微小粒子からなる賦形剤が、Ｎ－アセチルグルコサミンの粒子表面に強く物理的な力で結合した構造を有する複合粒子である。Ｎ－アセチルグルコサミンの粒子表面に凝集したＮ－アセチルグルコサミン及び賦形剤（例えば酸化ケイ素）両粒子は、その粒子の定方向最大径が０．１～２．８μｍであり、この粒子が物理的な力でＮ－アセチルグルコサミンの粒子表面に結合している。複合粒子を走査型電子顕微鏡で観察すると、この構造を確認することができる。

本発明の複合粒子は、上記した乾式複合化装置により調製され、これを篩い分けすることによって所望の粒径を有する粉末あるいは顆粒として得ることができる。
また、通常の造粒法により再度造粒して用いることもできる。
打錠法による製剤の原料とするためには、粒径が１０～７５０μｍになるように篩い分けして分級し、薬効成分とその他の成分を添加・混合し、打錠して速崩壊錠を得ることができる。本発明の複合粒子の粉末は、粉末の構成粒子の粒径を１０～７５０μｍに調製できる。

本発明の複合粒子を錠剤とする場合は、必要に応じてセルロースやステアリン酸カルシウムなどの賦形剤や滑沢剤、その他の有効成分（生理活性成分）を添加することもできる。
打錠は、錠剤の製造に用いるロータリー式打錠機など一般的な打錠成形装置であれば良い。なお直径８～９ｍｍの錠剤の場合、打錠する際の打錠圧力は、１０００ｋｇｆが望ましい。なお、本発明の複合粒子を配合した錠剤は、生産時にキャッピング等の打錠障害が発生しない。

以下、本発明を実施例、比較例によりさらに具体的に説明する。
＜Ｎ－アセチルグルコサミンの粒子表面に、微小粒子からなるＮ－アセチルグルコサミン及び微小粒子からなる賦形剤が凝集した構造を有する複合粒子の製造＞
市販されているＮ－アセチルグルコサミンを用いて、これを複合粒子に調製した。

使用原料
Ｎ－アセチルグルコサミン粉末：Ｎ－アセチルグルコサミン平均粒径（メジアン径）１２２．８μｍ（甲陽ケミカル株式会社）
酸化ケイ素（二酸化ケイ素、微粒二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸）：サイロページ７２０平均粒径（メジアン径）４．２μｍ（富士シリシア化学株式会社）
結晶セルロース；セオラスＳＴ１００（旭化成株式会社）
ヒドロキシプロピルセルロース：セルニーＳＳＬＳＦＰ（日本曹達株式会社）
マルチトール：アマルティＭＲ－５０（三菱商事フードテック株式会社）

使用装置
ノビルタＮＯＢ－ＭＩＮＩ（製造装置）

方法
Ｎ－アセチルグルコサミンと各種賦形剤を下記表１の配合割合％で粉混合し、この混合物を複合体製造装置にて処理することで、Ｎ－アセチルグルコサミン粒子表面に、微小粒子からなるＮ－アセチルグルコサミン及び微小粒子からなる賦形剤が凝集した複合粒子を製造した。
なお、製造装置としてホソカワミクロン株式会社製乾式複合化装置「ノビルタＮＯＢ－ＭＩＮＩ」を使用した。「ノビルタＮＯＢ－ＭＩＮＩ」は、水平円筒状の混合容器内で、ブレードを有するロータが周速４０ｍ／ｓ以上の高速で回転して、衝撃、圧縮、せん断の力が粒子個々に均一に作用するように設計されている。回転数と運転時間の調節により、微粒子化と複合化を同時に進行させることが可能な装置である。本体ケーシングは水冷ジャケット構造になっており、高いエネルギーを加えても品温の上昇を抑制できる。この装置の使用マニュアルに従い、ジャケット温度１５℃、負荷量０．０１ｋＷ・ｍｉｎ/ｇの処理条件で、衝撃、圧縮、せん断を繰り返し、複合粒子を調製した。負荷量とは、処理装置に投入された原料１ｇに加えられたエネルギー量、又は、電力量（Ｗ・ｍｉｎ）を示している。
なお、ここでいう負荷量は原料にどの程度エネルギーをかけたかの指標となる。

比較として、Ｎ－アセチルグルコサミンと各種賦形剤を下記表２の割合％で粉混合し、３２メッシュのふるいを通過させた後、再び粉混合した粉末を調製した。

＜走査型電子顕微鏡による構造観察＞
上記で得られた複合粒子を走査型電子顕微鏡Ｓ－３４００（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で観察し、その構造を評価した。図１に実施例１のＮ－アセチルグルコサミンと酸化ケイ素の複合粒子の５０倍、１０００倍、４０００倍の観察画像を示す。また、構造を評価するために、図２に実施例１で使用したＮ－アセチルグルコサミンの５０倍、１０００倍、４０００倍の観察画像を示す。
図１、図２を対比すれば理解できるように、本発明の複合粒子は、微小粒子からなる凝集物の粉末及び微小粒子が表面に結合した構造を有している。一方原料としたＮ－アセチルグルコサミンの粒子は、表面が平滑な状態を呈していた。
Ｎ－アセチルグルコサミン粒子表面に微小粒子が凝集しているが、微小粒子は、複合体化処理によって微細に粉砕されたＮ－アセチルグルコサミンと賦形剤であることが確認されている。Ｎ－アセチルグルコサミンの微小粒子の粒子径は１μｍ程度であることから、マイクロレベルで混合されていることが予想される。
従って、本発明の複合粒子は、Ｎ－アセチルグルコサミンの粒子表面に微小粒子からなるＮ－アセチルグルコサミンと微小粒子からなる各賦形剤が凝集した構造を有していることが確認された。

＜微小粒子の粒子径評価＞
本発明の複合粒子にみられる微小粒子の粒子径を定方向最大径により測定した。図１の実施例１のＮ－アセチルグルコサミンと酸化ケイ素の複合体の４０００倍の観察画像中の任意の粒子３００個について、画像解析ソフトウェアＷｉｎＲＯＯＦ（三谷商事株式会社製）を使用して定方向最大径を算出した。測定結果を下記表３に示した。

表３より、本発明の複合粒子に観察される微小粒子の定方向最大径は０．１２～２．７５μｍであることが確認された。

＜錠剤加工適性の評価(1)＞
実施例及び比較例の各粉末９９質量％に滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを１質量％添加して、粉混合した後、単発打錠機Ｎ－３０Ｅ（岡田精工株式会社製）で打錠成形した。錠剤形状は８ｍｍ、１０Ｒ、２００ｍｇ／錠、打錠圧力は６００、９００、１２００ｋｇｆとした。得られた錠剤の硬度及び崩壊時間を測定した。硬度の測定はニュースピードチェッカーＴＳ－７５Ｎ（岡田精工株式会社製）を使用した。崩壊時間は、硬度が約７ｋｇｆになるように打錠成形された錠剤について、日本薬局方「崩壊試験方法」に記載された方法に従い、水中における崩壊時間を測定した。測定結果を下記表４、５に示す。

実施例（本発明品）は、同組成の比較例の粉末を使用した錠剤と比較して、賦形剤を使用して複合体とすることで劇的な硬度の上昇が確認された。また、実施例の複合粒子を使用した錠剤の崩壊時間は１０分以内と優れた崩壊性を示した。一方、比較例の粉末を使用した錠剤は、硬度７ｋｇｆが得られなかったため、崩壊時間の測定を省いた。
比較例１の賦形剤を配合せずに複合体化処理した粒子を使用した錠剤は、硬度の上昇が確認されなかった。
本試験から、本発明のＮ－アセチルグルコサミンと賦形剤からなる複合粒子は好ましい錠剤加工適性を有することが確認できた。

＜錠剤加工適性の評価(2)（賦形剤との比較試験）＞
本発明の複合粒子の効果を評価するため、実施例２の複合粒子９９質量％に、滑沢剤として、ステアリン酸カルシウム１質量％の割合で粉混合した粉末から成形された錠剤、及び、下記の表６に示す組成の配合で粉混合した粉末から成形された錠剤の硬度を同様に測定し、測定結果を図３に示した。

図３から明らかなように実施例２の複合粒子に賦形剤を添加した粉末（賦形剤として約３％相当）を使用した場合、賦形剤２３％添加の粉末と同等の錠剤硬度を示した。

以上の実施例、比較例から本発明のＮ－アセチルグルコサミンと賦形剤からなる複合粒子は、打錠成形に必要な賦形剤を２０％以上低減することができることが明らかとなった。したがって、錠剤のサイズを小さくすることができ、さらにその他の生理活性成分をＮ－アセチルグルコサミン含有量に影響を及ぼさずに添加することが可能となる。

Claims

Ｎ－アセチルグルコサミンの粒子表面に賦形剤の微小粒子とＮ－アセチルグルコサミンの微小粒子が凝集した構造を有する複合粒子であって、
複合粒子中にＮ－アセチルグルコサミンを９６～９９.５質量％含有し、
賦形剤がケイ素、酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、糖、糖アルコールから選択されるいずれかの物質であることを特徴とする複合粒子。
複合粒子の定方向最大径が０．１～２．８μｍであることを特徴とする請求項１記載の複合粒子。
請求項１又は２に記載の複合粒子を含む錠剤。
錠剤硬度７における崩壊時間が１０分以下であることを特徴とする請求項３記載の錠剤。