CN109310640A - 用于动物的缓释制剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种旨在用于动物用途的缓释制剂组合物，其包含药物、糖、蜡和水溶性聚合物。

Description

用于动物的缓释制剂组合物
技术领域
本发明提供一种旨在用于动物用途的缓释组合物。例如，本发明涉及一种新的唑尼沙胺缓释制剂。
背景技术
对于动物监护人来说，给患有慢性疾病的宠物动物服药是很繁重的。特别是，当需要一天几次给予药物时，动物监护人可能被迫在日常生活中承受沉重负担，且可能很难达到服药的顺应性。
为了将用于人的口服药物的给予频率从一天多次减少到一天一次，通常首先选择制剂中的缓释技术。也就是说，这种技术通过在给予后从胃肠道中的制剂逐渐释放活性成分并使释放的活性成分长时间吸收到胃肠道中，而使得每天一次治疗成为可能。然而，这种缓释机制需要制剂在胃肠道中长时间移动。因此，认为难以将该技术应用于具有相对短的胃肠道的食肉目例如狗和猫。
例如，在狗的胃肠道中，取决于狗的类型，但通常给予的固体药物通过上部胃肠道，其在有限的短时间内在吸收功能中起中心作用。因此，即使给予一般的缓释制剂，该制剂会在释放所有活性成分之前排泄，即难以获得有用的生物利用率。相反，即使尝试具有快速释放速率的缓释制剂以获得有用的生物利用率，也很难在如此短的时间内受控释放速率，即，释放最终将变成突发状，这与普通制剂并无差异。以这种方式，难以实现用于狗等的缓释制剂。
特别地，癫痫是慢性疾病之一，其症状需要在宠物动物如狗中被抑制。癫痫在正常时间下不会使某人出现异常行为，但一旦癫痫发作开始，就可出现痉挛和晕厥等严重症状。因此，其患者必须每天服用抗癫痫药物以防止发作。作为旨在用于狗的抗癫痫药物，唑尼沙胺已经商业化供应，但唑尼沙胺需要一天服用两次。因此，希望开发一种新的药物制剂，它使得每天一次服药成为可能，以减少监护人的负担。
现有技术
[专利参考文献]
[专利文献1] JP S54-163823 A
[专利文献2] JP 2003-509349 A
[专利文献3] JP 2006-507251 A
[专利文献4] JP 2013-147513 A
[非专利参考文献]
[非专利文献1] CONSAVETM的包装说明书, DS Pharma Animal Health Co., LTD。
发明内容
(技术问题)
本发明的目的在于提供一种旨在用于具有相对短的胃肠道的宠物动物如狗和猫的缓释制剂。例如，在于提供含有唑尼沙胺的制剂，其使得一天一次服药成为可能，以减少监护人的负担，所述唑尼沙胺是一种需要一天两次服药的抗癫痫药物。
(问题的解决方案)
本发明人已经进行广泛的研究以达到上述目的，即找到一种理想的制剂以在短时间内以并非突发状释放的线性(lenear)释放模式(零级释放)完成药物溶解，且然后发现包含药物、糖、蜡和水溶性聚合物的药物组合物可以在给定的短时间内以假零级释放模式完成药物整体的溶解，且已经证明该药物组合物在用狗进行的实际药代动力学试验中在不降低生物利用率的情况下在缓释方面取得成功。基于该新发现，完成本发明。
本发明可以显示如下。
(第1项)
一种旨在用于动物用途的缓释组合物，其包含(i)药物、(ii)糖、(iii)蜡和(iv)水溶性聚合物。
(第2项)
第1项的缓释组合物，其中(ii)糖是选自异麦芽酮糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇中的一种或多种。
糖的优选实例包括异麦芽酮糖醇、甘露醇和乳糖，更优选异麦芽酮糖醇。
(第3项)
第1或2项的缓释组合物，其中(iii)蜡是选自氢化蓖麻油、氢化菜籽油、巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠中的一种或多种。
蜡的优选实例包括氢化蓖麻油。
(第4项)
第1-3项中任一项的缓释组合物，其中(iv)水溶性聚合物是选自阿拉伯胶、黄原胶、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)中的一种或多种。
水溶性聚合物的优选实例包括阿拉伯胶、羟丙基纤维素(HPC)和甲基纤维素(MC)，更优选阿拉伯胶、羟丙基纤维素(HPC)，甚至更优选阿拉伯胶。
(第5项)
第1-4项中任一项的缓释组合物，其中(i)药物的含量为10wt%-90wt%，(ii)糖的含量为5wt%-90wt%，(iii)蜡的含量为0.5wt%-70wt%，且(iv)水溶性聚合物的含量为2wt%-80wt%。
(第6项)
第1-4项中任一项的缓释组合物，其中(i)药物的含量为15wt%-80wt%，(ii)糖的含量为10wt%-80wt%，(iii)蜡的含量为1wt%-60wt%，且(iv)水溶性聚合物的含量为4wt%-70wt%。
(第7项)
第1-4项中任一项的缓释组合物，其中(i)药物的含量为20wt%-70wt%，(ii)糖的含量为15wt%-70wt%，(iii)蜡的含量为1.5wt%-50wt%，且(iv)水溶性聚合物的含量为6wt%-60wt%。
(第8项)
第1-7项中任一项的缓释组合物，其中所述动物属于食肉目。
属于食肉目的动物包括，例如，常规喜欢吃肉的宠物动物，更具体地是狗和猫，更优选狗。
(第9项)
第1-8项中任一项的缓释组合物，其制剂是片剂。
(第10项)
第1-9项中任一项的缓释组合物，其中(1)药物是唑尼沙胺。
(第11项)
权利要求1-10中任一项的缓释组合物，其还包含润滑剂。
(第12项)
权利要求1-11中任一项的缓释组合物，其中所述组合物在溶解试验中的溶解率显示假零级释放1-9小时。
本文的溶解试验旨在进行以下实施例中所示的溶解试验。优选地，它显示1.5-6小时的假零级释放，更优选2-5小时的假零级释放。
(发明效果)
普通的快速释放制剂在早期溶解中产生突发状释放。另一方面，普通的缓释制剂在早期溶解中根据片剂的大小产生受控释放速率，但是释放速率趋于在后期溶解中逐渐延迟，这是因为片剂的表面积减少，从而早期溶解中的释放速率不能在后期溶解中保持。另外，膜控型缓释制剂的溶解通常因膜内外之间的浓度差异而受到控制，但由于内部浓度降低，在后期溶解中其释放速率也趋于逐渐延迟。
本发明的组合物在早期溶解中不产生突发状释放，且不会在后期溶解中产生延迟，即，本发明的组合物可以实现假零级释放，这可以使其中的药物以与时间过程无关的恒定速率溶解，并使所有药物在给定时间内溶解掉。另外，可以通过调节每种成分的组成、组成量和混合比来控制假零级释放的速率。例如，可以制备能够在约3小时或另一时间内完成溶解的药物制剂，这表示可以制备适合于每种动物类型的任何理想组合物。
据推测，本发明的上述效果可以通过添加剂类型中的溶解度差异来实现，如下所述：在早期溶解中，片剂中易溶的部分崩解/溶解以使片剂表面的药物在恒定速率下溶解；随着溶解的进行，片剂内的药物也溶解；在后期溶解中，片剂中难溶的添加剂逐渐削弱，且最终整个片剂完全崩解以溶解掉所有药物。在本发明中，推测通过适当地指定每种成分的组成、组成量和混合比，使溶解行为变为假零级释放。
附图说明
图1显示使用用于溶解试验的第二流体(pH 6.8缓冲液)的溶解试验中的比较例1-3的结果。
图2显示使用用于溶解试验的第二流体(pH 6.8缓冲液)的溶解试验中的实施例1-3的结果。
图3显示使用用于溶解试验的第二流体(pH 6.8缓冲液)的溶解试验中的实施例4和5的结果。
图4显示使用用于溶解试验的第二流体(pH 6.8缓冲液)的溶解试验中的实施例6-8的结果。
图5显示使用用于溶解试验的第二流体(pH 6.8缓冲液)的溶解试验中的实施例9和10的结果。
图6显示使用用于溶解试验的第二流体(pH 6.8缓冲液)的溶解试验中的实施例11-13的结果。
图7显示使用用于溶解试验的第二流体(pH 6.8缓冲液)的溶解试验中的实施例14-16的结果。
图8显示使用用于溶解试验的第二流体(pH 6.8缓冲液)的溶解试验中的实施例17-19的结果。
图9显示使用pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8缓冲液和水作为试验介质的溶解试验中的实施例20的结果。
图10显示试验1中血浆中唑尼沙胺的浓度变化，其中给予快速释放的唑尼沙胺片剂100mg×1片剂(100mg单次)。
图11显示试验1中血浆中唑尼沙胺的浓度变化，其中给予缓释唑尼沙胺片剂50mg×4片剂(200mg单次)。
图12显示试验1中血浆中唑尼沙胺浓度变化的模拟，其中缓释的200mg片剂一天一次重复给予。
图13显示试验1中血浆中唑尼沙胺浓度变化的模拟，其中快速释放100mg片剂一天两次重复给予。
图14显示试验1中血浆中唑尼沙胺浓度变化的模拟，其中快速释放200mg片剂一天一次重复给予。
具体实施方式
在下文中，解释本发明，显示本文使用的术语的含义及其实施方案。
本文使用的药物包括用于宠物动物如狗中的慢性疾病的药物，其可通过每天给予来抑制慢性疾病的症状。它包括，例如，抗癫痫剂如唑尼沙胺和伊匹妥英(imepitoin)，用于治疗心力衰竭的药剂如匹莫苯丹(pimobendan)和阿拉普利(alacepril)，以及肠胃蠕动促进剂(prokinetic agent)如莫沙必利(mosapride)；优选地，它是抗癫痫剂，特别是唑尼沙胺。然而，在本发明中，不应将其解释为限于这些药物。本文中可以使用任何药物，只要它们是通过每天给予来抑制慢性疾病的症状的旨在用于动物用途的药物即可。
本发明中药物的量可以选自其制剂总重量的10wt%-90wt%，且优选15wt%-80wt%，更优选20wt%-70wt%。
本文所用的糖不应受到限制，只要它是用作药物添加剂的普通糖即可，且它包括，例如，选自异麦芽酮糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇中的一种或多种；优选异麦芽酮糖醇、甘露醇和乳糖；更优选异麦芽酮糖醇。
更详细地，异麦芽酮糖醇包括Galen IQ720 (HIGUCHI INC.)、Galen IQ721(HIGUCHI INC.)、Galen IQ800 (HIGUCHI INC.)、Galen IQ810 (HIGUCHI INC.)和用于直接压片的异麦芽酮糖醇粉末(MICROFOODS JAPAN)。
本发明中糖的量可以选自其制剂总重量的5wt%-90wt%，且优选10wt%-80wt%，更优选15wt%-70wt%。
本文使用的蜡不应受到限制，只要它是用作药物添加剂的普通蜡即可，且它包括，例如，选自氢化蓖麻油，氢化菜籽油，巴西棕榈蜡，硬脂酸和硬脂酰富马酸钠中的一种或多种；优选氢化蓖麻油。
更详细地，氢化蓖麻油包括Libriwax 101 (FREUND CORPORATION)，氢化菜籽油包括Libriwax 103 (FREUND CORPORATION)，巴西棕榈蜡包括Polidhing wax 105 (FREUNDCORPORATION)，硬脂酸包括由Mallinckrodt Pharmaceuticals提供的硬脂酸，且硬脂酰富马酸钠包括PRUV (Kimura Sangyo Co.,Ltd)。
本发明中蜡的量可以选自其制剂总重量的0.5wt%-70wt%，且优选1wt%-60wt%，更优选1.5wt%-50wt%。
本文使用的水溶性聚合物不应受到限制，只要它是用作药物添加剂的普通水溶性聚合物即可，且它包括，例如，选自阿拉伯胶、黄原胶、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)中的一种或多种；优选阿拉伯胶、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)；更优选阿拉伯胶、羟丙基纤维素(HPC)；甚至更优选阿拉伯胶。另外，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、葡聚糖、支链淀粉、果胶等也可用作本发明的水溶性聚合物。
更详细地，阿拉伯胶包括阿拉伯胶喷雾(NIPPON FUNMATSU YAKUHIN Co.，LTD.)和Arabic kohl SS (SAN-EI YAKUHIN BOEKI CO.，LTD)；黄原胶包括由DSP GOKYO FOOD＆CHEMICAL CO.，LTD.提供的黄原胶；羟丙基纤维素包括HPC-LFP (NIPPON SODA CO.,LTD.)、HPC-SSL (NIPPON SODA CO., LTD.)、HPC-L(NIPPON SODA CO., LTD.)、HPC-M(NIPPON SODA CO., LTD.)和HPC-H (NIPPON SODA CO., LTD.)；羟丙基甲基纤维素包括HPMC和TC5-R(Shin-Etsu Chemical Co.，LTD.)；且甲基纤维素包括SM-4、SM-15、SM-25、SM-100、SM-400、SM-1500、SM-4000、60SH-50、60SH-4000、60SH-10000、65SH-50、65SH-400、65SH-4000、90SH-100SR、90SH-4000SR、90SH-15000SR和90SH-100000SR。
本发明中水溶性聚合物的量可以选自其制剂总重量的2wt%-80wt%，且优选4wt%-70wt%，更优选6wt%-60wt%。
另外，除非零级释放行为受到不利影响，本发明的组合物可包含用于药物产品的普通添加剂，所述添加剂包括例如润滑剂、载体、粘合剂、香料、缓冲剂、增稠剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂和防腐剂。
本文广泛使用的润滑剂包括轻质无水硅酸、硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠；且更详细地，轻质无水硅酸包括Aerosil 200 (NIPPON AEROSIL CO., LTD)；硬脂酸镁包括硬脂酸镁(植物级)(Taihei Chemical Industrial Co.，LTD.)；和硬脂酰富马酸钠包括PRUV(Kimura Sangyo Co., Ltd)。
“动物用途”中的动物旨在用于具有相对短的胃肠道的食肉目，其包括例如宠物动物，例如狗和猫，优选狗。然而，它不应限于这些动物，且它可以用于其他动物。
本发明中的“缓释组合物”旨在是口服固体制剂，其包括例如片剂、胶囊和颗粒，优选片剂。片剂可以是薄膜包衣的。
本发明中的“缓释组合物”可以以制剂制造的标准方式制备。优选地，片剂包括素片(plain tablet)。片剂的制造包括，例如，在合适的混合器中混合每种成分，并使用合适的冲头用压片机压片混合物。作为另一种制造，片剂也可以如下制备；在造粒机中对部分或全部成分进行湿法制粒，如果存在其他成分则将其他成分加入到颗粒状混合物中且将其混合，并用压片机将其压片。然而，不应局限于这些制造。
本发明中的“零级释放”是指溶解试验中的溶解率随时间线性增加，且例如，如果在100分钟内建立100%溶解，则25%、50%和75%溶解分别在25、50和75分钟内建立。因此，零级释放表示制剂产品在早期溶解中不会产生突发状释放，而在后期溶解中截然地(sharply)完成溶解，且假零级释放显示与其类似的溶解行为。
实施例
为了显示本发明的效果，比较例、实施例和试验例在下面仅作为示例示出，但是本发明在任何情况下都不应限于此。技术人员可任选地通过修改以下工作实施例中限定的条件来实施本发明，且这种修改应包含在本申请的权利要求中。
比较例1-3
(制备)
下表中列出的每种成分均称重。将经称重的氢化蓖麻油和硬脂酸镁用30目筛筛分，并将经筛分的成分与其他成分在聚乙烯袋中混合。将经制备的粉末用液压压片机压片，其中冲头的直径为6mm，且压片压力为5kN。
(溶解试验)
根据日本药典第16版中的溶解试验<6.10>(桨法 100rpm，溶解介质：用于溶解试验的第二流体(pH 6.8缓冲液))进行每种试验片剂的溶解试验。根据日本药典第16版中的液相色谱(HPLC)<2.01>进行试验样品中活性成分(唑尼沙胺)的测定，且测定的详细条件基于日本药典外药品标准(Japanese Pharmaceutical Codex)(2002)中的“唑尼沙胺”的测定。以下所示的实施例1-20的溶解试验以相同的方式进行。对于实施例20，还进行另外的溶解试验，其中用于溶解试验的第一流体(pH 1.2缓冲液)、pH 4.0缓冲液和水作为溶解介质。
(结果)
用试验片剂进行溶解试验的结果在图1中显示。
作为基本上由唑尼沙胺组成的片剂的比较例1表现出可观的缓释性质，但其片剂硬度为实际0N(牛顿)，这表示它不具有实用片剂的品质。作为包含唑尼沙胺和糖的制剂型的比较例2表现出极快的溶解速率。然而，通过向唑尼沙胺加入糖，其片剂硬度变得可行。作为包含唑尼沙胺和蜡的制剂型的比较例3表现出极迟的溶解速率。
实施例1-3
(制备)
下表中列出的每种成分均称重。将经称重的氢化蓖麻油和硬脂酸镁用30目筛网筛分，并将经筛分的成分与其他成分在聚乙烯袋中混合。将经制备的粉末用液压压片机压片，其中冲头的直径为7mm，且压片压力为6kN。
(结果)
用试验片剂进行溶解试验的结果在图2中显示。
在该试验中，在包含异麦芽酮糖醇+氢化蓖麻油+阿拉伯胶作为添加剂的制剂型中研究作为蜡加入的氢化蓖麻油的定量影响。实施例1中制备的制剂在3小时内基本上表现出目标零级释放性质。本发明的制剂的性质是在零级释放结束时完成药物的几乎100%溶解。这是为了防止狗中因为它们的胃肠道长度有限而导致的胃肠道吸收不足。在实施例1中完成本发明的概念。另外，已经发现蜡比率的增加使得可以自由地控制溶解的终止时间，如实施例2和实施例3。
实施例4和5
(制备)
下表中列出的每种成分均称重。将经称重的氢化蓖麻油和硬脂酸镁用30目筛网筛分，并将经筛分的成分与其他成分在聚乙烯袋中混合。将经制备的粉末用液压压片机压片，其中冲头的直径为7mm，且压片压力为6kN。
(结果)
用试验片剂进行溶解试验的结果在图3中显示。
在该试验中，在包含异麦芽酮糖醇+氢化蓖麻油+阿拉伯胶作为添加剂的制剂型中研究作为水溶性聚合物加入的阿拉伯胶的定量影响。在具有不同量的阿拉伯胶的实施例2、4和5的溶解结果中没有太大差异。认为作为水溶性聚合物的阿拉伯胶充当溶解调节剂，其可通过缓和极端变化而使(包含糖和蜡的片剂的)溶解成为自然的零级释放。
实施例6-8
(制备)
下表中列出的每种成分均称重。将经称重的巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁用30目筛筛分，并将经筛分的成分与其他成分在聚乙烯袋中混合。将经制备的粉末用液压压片机压片，其中冲头的直径为7mm，且压片压力为6kN。
(结果)
用试验片剂进行溶解试验的结果在图4中显示。
在该试验中，在包含异麦芽酮糖醇+蜡+阿拉伯胶作为添加剂的制剂型中研究蜡的类型对溶解分布的影响(用巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠)。溶解试验中的每个终点都得到很好的控制，其根据每种蜡的性质而改变。
实施例9和10
(制备)
下表中列出的每种成分均称重。经称重的羟丙基纤维素(HPC LFP和HPC SSL)、氢化蓖麻油和硬脂酸镁用30目筛筛分，并将经筛分的成分与其他成分在聚乙烯袋中混合。将经制备的粉末用液压压片机压片，其中冲头的直径为7mm，且压片压力为6kN。
(结果)
用试验片剂进行溶解试验的结果在图5中显示。
在该试验中，在包含异麦芽酮糖醇+氢化蓖麻油+水溶性聚合物作为添加剂的制剂型中研究作为水溶性聚合物(用HPC-LFP和HPC-SSL)加入的羟丙基纤维素(HPC)类型的影响。两个实施例都表现出接近零级释放的溶解行为，如同阿拉伯胶的情况，其中终止点(约3小时)的溶解率几乎为100%。
实施例11-13
(制备)
下表中列出的每种成分均称重。将经称重的氢化蓖麻油和硬脂酸镁用30目筛网筛分，并将经筛分的成分与其他成分在聚乙烯袋中混合。对于实施例11-12，将经制备的粉末用旋转压片机压片，其中冲头的直径为6mm，且压片压力为5kN。对于实施例13，将经制备的粉末用液压压片机压片，其中冲头的直径为6mm，且压片压力为5kN。
(结果)
用试验片剂进行溶解试验的结果在图6中显示。
对于包含糖+氢化蓖麻油+阿拉伯胶作为添加剂的制剂型，其中糖是乳糖(SUPERTAB 11SD)，在实施例11-12中零级释放的终止点被控制在约3小时，且在实施例13中被控制在稍后。可以通过调节本文所用的氢化蓖麻油的量来控制零级释放的终止点。
实施例14-16
(制备)
下表中列出的每种成分均称重。将经称重的氢化蓖麻油和硬脂酸镁用30目筛网筛分，并将经筛分的成分与其他成分在聚乙烯袋中混合。对于实施例14，将经制备的粉末用液压压片机压片，其中冲头的直径为6mm，且压片压力为5kN。对于实施例15和16，经制备的粉末用液压压片机压片，其中冲头的直径为7mm，且压片压力为6kN。
(结果)
用试验片剂进行溶解试验的结果在图7中显示。
在该试验中，在包含糖+氢化蓖麻油+阿拉伯胶作为添加剂的制剂型中，通过使用由不同供应商提供的作为糖的两种异麦芽酮糖醇(Galen IQ800，和用于直接压片的异麦芽酮糖醇粉末)和D-甘露醇(PEARLITOL 100SD)研究糖的类型的影响。在均包含异麦芽酮糖醇的实施例14和15中，控制溶解速率以在约3小时内完成溶解。使用D-甘露醇的实施例16表现出少许快速溶解，但所述溶解得到控制。
实施例17-19
(制备)
下表中列出的每种成分均称重。将经称重的氢化蓖麻油和硬脂酸镁用30目筛网筛分，并将经筛分的成分与其他成分在V型掺合器中混合。经制备的粉末用液压压片机压片，其中对于50mg、100mg或200mg片剂，冲头的直径分别为7mm、9mm或12mm，且对于50mg、100mg或200mg片剂，压片压力分别为6kN、9kN或14kN。
(结果)
用试验片剂进行溶解试验的结果在图8中显示。
制备包含异麦芽酮糖醇+氢化蓖麻油+阿拉伯胶作为添加剂的制剂，其中片剂大小在50mg片剂至200mg片剂之间变化。溶解试验中的每个终止时间被控制在约3小时。
实施例20
(制备)
下表中列出的每种成分均称重。将经称重的氢化蓖麻油和硬脂酸镁用30目筛网筛分，并将经筛分的成分与其他成分在聚乙烯袋中混合。对于实施例20，将经制备的粉末用旋转压片机压片，其中冲头的直径为7mm，且压片压力为6kN。
(结果)
用试验片剂进行溶解试验的结果在图9中显示。
使用实施例20的片剂，用pH 1.2缓冲液、pH 4.0缓冲液、pH 6.8缓冲液和水作为溶解介质进行溶解试验。
该结果表明，本发明的唑尼沙胺缓释片剂几乎不受溶解试验介质的影响。
试验1(通过单次给予到狗的药代动力学研究)
将唑尼沙胺的快速释放商业片剂或本文制备的缓释片剂(实施例20)口服给予狗，并试验各药代动力学(下文称为“PK”)。具体而言，首先，制备用作参照药物的100mg唑尼沙胺的快速释放片剂(其相当于商业产品片剂)，并将快速释放片剂连同10mL水给予到给予(每只狗100mg×1片剂)前禁食至少16小时的4只比格犬。给予后30分钟、1、2、3、4、6、9、12、24、36、48和72小时，每约2mL血液作为全血收集。给予后4小时，给狗喂食。之后，在固定时间一天喂狗一次。从每个收集的血液中分离血浆，并通过液相色谱(HPLC)测量每个血浆的药物浓度。
在用参照药物进行试验后，给予相同的比格犬2周洗脱期，且然后将实施例20中制备的50mg唑尼沙胺的缓释片剂连同10mL水给予到给予(每只狗50mg×4片剂)前禁食至少16小时的比格犬。给予后1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48和72，每约2mL血液作为全血收集。给予后，与快速释放片剂试验的情况一样喂养狗。与快速释放片剂试验的情况一样，还通过液相色谱法(HPLC)测量药物浓度。
(结果)
对于快速释放片剂和缓释片剂的结果，唑尼沙胺在血浆中24小时的浓度变化显示在图10和11中(其中数据是来自每四只狗的平均值)。对于单次给予中的每个PK参数，最大血浆浓度(Cmax)，到最大血浆浓度的时间(Tmax)，血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC∞)，血浆浓度的消除速率常数(Kel)，半衰期(T1/2)和平均保留时间(MRT)从浓度变化评估。且相对利用率由缓释片剂和快速释放片剂的AUC比率评估。这些参数在下表中显示。
根据狗PK试验中单次给予的结果，已发现与快速释放片剂相比，缓释片剂的Tmax和其他参数被延迟。AUC的相对比率为1.05，这表示缓释片剂中药物的相对生物利用率不降低。
(通过重复给予的模拟的血浆中浓度参数的推定)
进一步对于上述实验，为了评估其中药物重复给予的稳态中的PK，其中一天一次给予200mg唑尼沙胺的缓释片剂的血浆中唑尼沙胺的浓度变化的模拟在图12中显示，其中一天两次给予100mg唑尼沙胺的快速释放片剂作为参照药物的血浆中唑尼沙胺的浓度变化的模拟在图13中显示，且其中一天一次给予200mg唑尼沙胺的快速释放片剂作为另一种参照药物的血浆中唑尼沙胺的浓度变化的模拟在图14中显示。
且从单次给予中血浆水平的拟合，评估消除速率常数ke(h-1)和吸收速率常数ka(h-1)，评估其中重复给予药物的稳态中的血浆水平，并评估稳态中的最大血浆水平(CSS,max)、最小血浆水平(CSS,min)和AUCSS,0-24h。另外，稳态中的血浆水平的日变化(DVSS,24h)由CSS,max/CSS,min评估，其中缓释性质的标准是2.0或更低。且从稳态中的缓释片剂和快速释放片剂之间的AUC比率，评估其中重复给予药物的稳态中的相对利用率。结果在下表中显示。
其中一天一次给予200mg唑尼沙胺的缓释片剂的AUCSS,0-24h (稳态，24小时)和其中一天两次给予100mg唑尼沙胺的快速释放片剂的AUCSS,0-24h之间的比率是1.15。该结果表明，与快速释放片剂相比，缓释片剂的生物利用率没有降低。
该模拟的稳态下的血浆水平中的日变化的比率DVSS,24h (CSS, max/CSS, min)对于一天两次给予100mg唑尼沙胺的快速释放片剂为1.53，对于一天一次给予200mg唑尼沙胺的快速释放片剂为2.62，且对于一天一次给予200mg唑尼沙胺的缓释片剂为1.90。在本发明中，如上所述，本发明制剂的日变化的标准是2.0或更低。因此，由于该比率低于标准，本发明已实现缓释的目的。
如上所见，重复给予的模拟表明，在不降低生物利用率的情况下，已经在本发明中实现缓释的目的。因此，已经发现本发明的制剂可以使一天一次给予成为可能。

Claims (10)

1.一种旨在用于动物用途的缓释组合物，其包含(i)药物、(ii)糖、(iii)蜡和(iv)水溶性聚合物。
2.权利要求1的缓释组合物，其中(ii)糖是选自异麦芽酮糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇中的一种或多种。
3.权利要求1或2的缓释组合物，其中(iii)蜡是选自氢化蓖麻油、氢化菜籽油、巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠中的一种或多种。
4.权利要求1-3中任一项的缓释组合物，其中(iv)水溶性聚合物是选自阿拉伯胶、黄原胶、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)中的一种或多种。
5.权利要求1-4中任一项的缓释组合物，其中(i)药物的含量为10wt%-90wt%，(ii)糖的含量为5wt%-90wt%，(iii)蜡的含量为0.5wt%-70wt%，且(iv)水溶性聚合物的含量为2wt%-80wt%。
6.权利要求1-4中任一项的缓释组合物，其中(i)药物的含量为15wt%-80wt%，(ii)糖的含量为10wt%-80wt%，(iii)蜡的含量为1wt%-60wt%，且(iv)水溶性聚合物的含量为4wt%-70wt%。
7.权利要求1-4中任一项的缓释组合物，其中(i)药物的含量为20wt%-70wt%，(ii)糖的含量为15wt%-70wt%，(iii)蜡的含量为1.5wt%-50wt%，且(iv)水溶性聚合物的含量为6wt%-60wt%。
8.权利要求1-7中任一项的缓释组合物，其中所述动物属于食肉目。
9.权利要求1-8中任一项的缓释组合物，其制剂是片剂。
10.权利要求1-9中任一项的缓释组合物，其中(1)药物是唑尼沙胺。
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