KR102387742B1 - 잔탄 검 및 아카시아 검의 공-과립 - Google Patents

Abstract

본 발명은 50 ㎛ 내지 1000 ㎛의 평균 직경을 갖는 잔탄 검 및 아카시아 검의 공-과립에 관한 것이다.

Description

잔탄 검 및 아카시아 검의 공-과립{CO-GRANULES OF XANTHAN GUM AND ACACIA GUM}

본 발명의 대상은 지속-방출(prolonged-release)(또한 지연-효과(delayed effect)로서 지칭됨) 정제 형태의 약제 조성물, 식품 보조 조성물 또는 식이 조성물을 제조하기 위해 사용되는, 잔탄 검 및 아카시아 검의 공-과립(co-granule), 및 이를 제조하는 방법이다.

상기 약제 조성물, 식품 보조 조성물 또는 식이 조성물은 약리학적 활성 성분 및/또는 영양제를 함유하고, 예를 들어, 환자에게 짧은 간격으로 반복된 용량을 섭취하기 것을 요구하지 않으면서 환자에게 오랜 기간에 걸쳐 약제를 투여하는 것이 요망될 때 사용된다.

문헌["Handbook of pharmaceutical excipients 7th Edition, 2012"]에는 잔탄 검에 대한 상이한 가능한 적용들이 기재되어 있다. 후자는 증점제로서 널리 사용되고 있다. 매우 높은 점도의 겔을 얻는 것을 가능하게 만드는, 잔탄 검과 갈락토만난(구아 검(guar gum), 로커스트 빈 검(locust bean gum), 카시아 검(cassia gum), 등) 간에 상승적 조합이 강조되었다.

잔탄 검은 지속-방출 정제를 제형화하는데 이의 사용을 위해 약제 및 영양의 분야에서 공지된 부형제이다(또한 친수성 매트릭스(hydrophilic matrix)로서 지칭됨). 저서(book)["Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice. Edited by Hong Wen - Kinam Park. Sept 2010"]에서, 지속-방출 정제의 정의가 제공되어 있다.

이는 활성 성분이 수성 매질에 노출 후 또는 경구 투여 후 규정된 시간에 걸쳐 방출되도록 제형화된 정제이다. 이러한 정제는 일반적으로, 활성 성분, 또는 활성 성분 및/또는 영양제의 혼합물, 또는 영양제, 적어도 하나의 증점 폴리머, 전문적인 첨가제(technological additive), 예를 들어, 희석제, 윤활제, 유동제(flow agent)로 이루어지고, 이의 모든 구성요소들의 혼합물의 직접 압축에 의해 제조된다.

직접 압축은 제한된 수의 작업(operation) 및 구성요소(constituent)를 수반하고, 결과적으로 이를 수행하는 것이 습식 과립화(wet granulation)에 의해 정제를 제조하는 방법에 비해 보다 저가의 설비들을 필요로 하기 때문에, 생약(galenical) 형성을 위한 특히 유리한 방법이다.

문헌["Comparative study on xanthan gum and hydroxypropylmethylcellulose as matrices for controlled-release drug delivery I, Compaction and in vitro drug release behavior", International Journal of Pharmaceutics 129 (1996) 233-241; 및 "Swelling and drug release behaviour of xanthan gum matrix tablets", International Journal of Pharmaceutics 120 (1995) 63- 72]을 통해, 류벤 대학교(University of Louvain)의 모하매드 마히우딘 타쿠다(Mohammad Mahiuddin Takudar)는 증점 폴리머로서 잔탄 검을 사용한 지속-방출 정제의 제형을 폭럽게 연구하였다. 잔탄 검/갈락토만난의 조합물이 또한 다른 과학자들에 의해 시험되었다.

고분자량 다당류인 천연 친수성 검 또는 합성 친수성 검은 약제학적 부형제로서 알려져 있지만, 모든 검들이 정제를 제조하기 위한 건식 압축 방법에서 장기-효과 조성물(prolonged-effect composition)에서 사용되지 못할 수 있다.

이러한 다당류는 미생물 기원으로서, 이러한 경우에, 적합한 미생물에 의해 동화(assimilate)될 수 있는 탄수화물의 발효에 의해 얻어지거나(예를 들어, 잔토모나스 캄페시리스(Xanthomonas campesiris)로부터 얻어진 잔탄 검), 예를 들어, 구아 검 및 로커스트 빈 검과 같이, 천연 기원이다.

잔탄 검은 또한, 약제 분야에서 이의 가능한 사용을 위해, 특히 제어-방출 형태의 제조를 위해 의도된 매트릭스를 구성하기 위해 공지된 부형제이다. 그러나, 일반적으로 친수성 검, 및 특히 잔탄 검은 일반적으로, 사전-과립화 상태(pre-granulate state)에서 사용되지 않는다.

EP 0805676호에는 친수성 매트릭스를 야기시키는, 특히, 높은 함량으로(일반적으로, 정제의 총 중량 100%에 대하여, 대략 30중량%의 함량으로) 잔탄 검의 사용이 기재되어 있는데, 그렇더라도 이는 불량한 기계적 성질들, 등과 같은 여러 결함들을 갖는다.

본 발명의 하나의 목적은 직접 압축에 의해 용이하게 제조될 수 있고 활성 성분의 양호한 방출 성질, 및 종래 기술, 예를 들어, 특허 EP 0805676호에 기술된 것 보다 더욱 양호한 기계적 성질을 갖는 지연-효과 정제를 제조하기 위한 것이다.

이러한 이유로, 본 발명의 대상은 50 ㎛ 내지 1000 ㎛의 평균 직경을 갖는, 잔탄 검 및 아카시아 검의 공-과립이다.

본 발명의 대상인 생성물에서, 잔탄 검은 잔토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris) 속의 박테리아에 의한 호기성 발효(aerobic fermentation)에 의해 얻어진, 단당류 및 우론산의 헤테로폴리머를 나타내기 위해 사용된다. 이의 구조는 1번 탄소 및 4번 탄소에 의해 서로 연결된 β-D-글루코오스 단위들의 주쇄로 이루어진다.

주쇄에는 두 개의 글루코오스 단위 마다 하나의 분지된 삼당류가 규칙적인 교대 방식으로 존재한다. 각 분기(branch)는 β-d-Manp-(1 → 4)-β-d-GlcAp-(1 → 2)-α-d-Manp-(1 → 3) 타입의, 두 개의 만노오스 및 글루쿠론산으로 이루어진 삼당류로 이루어진다.

잔탄 검은 소듐, 칼륨 또는 칼슘의 염 형태로 입수 가능하고, 1,000,000 내지 50,000,000의 분자량에 의해 특징된다.

잔탄 검은 예를 들어, Rhodia Chimie에 의한 상품명 Rhodicare™로 및 CP-KELCO에 의한 상표명 Keltrol™ CG-T로 판매되는 제품으로 나타낸다.

본 발명의 대상인 생성물에서, 아카시아 검은 단당류 및 우론산의 복잡한 분지된 헤테로폴리머를 나타내기 위해 사용되며, 이의 주쇄는 1번 탄소 및 3번 탄소에 의해 서로 연결된 β-D-갈락토오스 단위로 이루어진다.

주쇄에 분지된 사슬들은 1번 탄소 및 6번 탄소에 의해 서로 연결된 β-D-갈락토오스 단위로 이루어지고, 또한 α-아라비노오스 단위 및 보다 적은 정도의 β-글루코로노실 단위를 지닌다. 주쇄 및 펜던트 사슬 둘 모두는 α-L-아라비노실, α-L-람노피라노실, β-D-글루쿠로노피라노실 및 4-O-메틸-β-D-글루쿠로노피라노실 단위를 함유한다.

아카시아 검은 이름 "검 아라빅(gum arabic)"으로 표현되는데, 이는 자연적으로 또는 절개에 의해 아카시아 과(acacia family) 나무의 몸통(trunk) 및 아래 부분(base)에 합쳐지는, 체관부 수액(phloem sap)의 고형화된 삼출물이다.

본 발명에서 사용되는 아카시아 검은 예를 들어, Colloides Naturels International에 의해 상품명 Efficacia™ M으로 판매되는 제품으로 나타낸다.

특정 양태에 따르면, 본 발명의 대상은

- 100 ㎛ 내지 300 ㎛, 바람직하게, 대략 150 ㎛의 평균 직경을 갖는, 상기 규정된 바와 같은 공-과립,

- 공-과립의 입자 중 최대 4중량%가 500 ㎛ 보다 큰 평균 직경을 가지며 공-과립의 입자 중 65 내지 90중량%가 80 ㎛ 보다 큰 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 규정된 바와 같은 공-과립(유럽 약전, 8th Edition 2014 (method 2.9.38.)),

- 0.3 mg/ml 내지 0.8 mg/ml 및 바람직하게, 0.35 mg/ml 내지 0.7 mg/ml의 밀도를 갖는, 상기 규정된 바와 같은 공-과립(유럽 약전, 8th Edition 2014 (method 2.9.34.)),

- 잔탄 검과 아카시아 검 간의 중량 비율이 4/1 내지 1/1로 달라지고 바람직하게 3/1인 것을 특징으로 하는, 상기 규정된 바와 같은 공-과립이다.

본 발명의 다른 대상은

- 정제가 15 내지 50중량%, 및 바람직하게 20% 내지 40%의 상기 규정된 바와 같은 공-과립을 포함하는 것을 특징으로 하는, 적어도 하나의 활성 성분 및/또는 적어도 하나의 영양제를 함유하는 적어도 하나의 정제를 포함하는 조성물,

- 정제가 또한, 적어도 희석제, 윤활제, 응집제로부터 선택된 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 규정된 바와 같은 조성물,

- 이의 중량 100%에 대하여, 20 내지 35중량%의 상기 규정된 바와 같은 공-과립, 0.1 내지 60중량%의 활성 성분 및/또는 영양제, 10 내지 50중량%의 희석제 또는 응집제, 및 0.5 내지 3중량%의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 규정된 바와 같은 조성물,

- 지속-방출 효과를 갖는, 약제 조성물, 식품 보조 조성물 또는 식이 조성물인 것을 특징으로 하는 상기 규정된 바와 같은 조성물이다.

본 발명의 다른 대상은

- 15중량% 내지 50중량%, 바람직하게 20% 내지 40%의 상기 규정된 바와 같은 공-과립, 및 적어도 하나의 활성 성분 및/또는 적어도 하나의 영양제를 포함하는 혼합물의 적어도 하나의 직접 압축 단계를 포함하는, 상기 규정된 바와 같은 조성물을 제조하는 방법,

- 상기 조성물이 또한, 적어도, 희석제, 윤활제, 응집제로부터 선택된 적어도 하나의 부형제를 포함하는 상기 규정된 바와 같은 방법이다.

본 발명의 다른 대상은

상기 규정된 바와 같은 약제 조성물 또는 식품 보조 조성물 또는 식이 조성물의 제조를 위한, 상기 규정된 바와 같은 적어도 하나의 공-과립의 용도이다.

본 발명의 대상인 조성물의 정제는

- 가능한 한 높은 파괴 강도(이상적으로, > 90 N);

- 가능한 한 낮은 마손도(friability)(이상적으로, < 0.5%);

- 수성 매질에 노출 후 활성 성분의 점진적 방출(정제의 분해 시간 > 1 h)에 의해 특징된다.

잔탄 검 및 아카시아 검을 포함하는 공-과립으로 형성된 지속-방출 정제는 단지 분말 형태의 잔탄 검으로 제조된 지속-방출 정제 또는 단지 과립화된 잔탄 검으로 제조된 지속-방출 정제에 비해 현저하게 보다 양호한 기계적 성질을 갖는다(예를 들어, 실시예 2).

본 발명의 공-과립은 이의 중량 100%에 대하여, 적어도 20중량%의 아카시아 검, 및 이에 따라 최대 80중량%의 잔탄 검을 함유할 것이다.

이러한 20중량%의 최소 함량의 아카시아 검은 제조된 지속-방출 정제가 높은 파괴 강도를 갖는 것을 보장할 수 있게 한다(예를 들어, 실시예 1).

본 발명의 공-과립은 이의 중량 100%에 대하여, 적어도 50중량%의 잔탄 검을 함유할 것이다. 이러한 50중량%의 최소 함량의 잔탄 검은 수성 매질에 노출 후 활성 성분의 점진적인 방출을 보장할 수 있게 한다(예를 들어, 실시예 3).

본 발명의 문맥 내에서, 용어 "공-과립"은 적어도 두 개의 화합물의 단순 혼합물을 의미하지 않고, 화합물들이 단단히 연결된 조합물을 의미한다. 다시 말해서, 공-과립의 필수 구성성분들은 서로 적어도 물리적으로 연결된다.

본 발명의 공-과립은 아카시아 검 용액 및 잔탄 검의 고체 입자를 접촉시키기 위해 이용 가능한 임의 수단(과립기(granulator), 유동화 공기층(fluidized air bed), 분무기(atomizer), 회전 드럼(rotary drum), 분무-건조 타워(spray-drying tower), 등)에 의해 제조될 수 있다.

공-과립을 제조하기 위한 여러 방법들이 문헌에 기술되어 있다.

이러한 공지된 방법들 중에서, 잔탄 검과 로커스트 빈 검의 분말 혼합물의 수용액을 경사판(inclined plate) 또는 디스크 과립기 상에 분무시킴으로써 잔탄 검과 로커스트 빈 검의 공-과립을 제조하는 방법을 기술하는 US 3,551,133호가 언급될 수 있다.

GB-2086204호에는 동일한 타입의 방법이 기재되어 있다.

EP-206 368호에 따르면, 검의 용액은 검의 유동층 상에 분무된다.

바람직한 과립화 방법은 본 발명에 따르면, 아카시아 검의 용액을 유동층에서 가스 스트림에 의해 잔탄 검 상에 분무시키고 과립을 건조에 의해 수득하는 방법이다.

그러나, 지속-방출 정제는 또한, 하나 이상의 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제, 보다 특히, 희석제, 응집제, 윤활제를 포함할 수 있다.

지속-방출 정제에 조합될 수 있는 희석제들 중에는, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 자일리톨, 이소말트, 칼슘 수소 포스페이트, 미정질 셀룰로오스, 전분, 및 보다 특히, 사전젤라틴화된 전분, 칼슘 카보네이트 및 마그네슘 카보네이트, 등이 언급될 수 있다.

지속-방출 정제에 조합될 수 있는 윤활제들 중에는, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 수소화된 식물성 오일, 스테아르산, 등이 언급될 수 있다.

본 발명은 영양제, 및 경구 투여를 위해 의도된 모든 약제 부류에 속하는 활성 성분의 직접 압축을 위해 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물에서 사용되는 활성 성분들 중에는, 비스테로이드성 항염증제 및 항류머티즘약(antirheumatics)(케토프로펜, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 페닐부타존, 알로푸리놀, 등), 진통제(파라세타몰, 페나세틴, 아스피린, 등), 기침약(코데인, 코데틸린, 알리메마진, 등), 스테롤(히드로코르티손, 코르티손, 프로게스테론, 테스토스테론, 트리암시놀론, 덱사메타존, 베타메타존, 파라메타존, 플루오시놀론, 베클로메타존, 등), 신경안정제(barbiturate)(바르비탈, 알로바르비탈, 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 아모바르비탈, 등), 항균제(페플록사신, 스파르플록사신, 및 퀴놀론, 테트라시클린, 시네르기스틴, 메트로니다졸의 부류의 유도체, 등), 알레르기를 치료하기 위해 의도된 약제, 천식약, 비타민(비타민 A, 비타민 E, D 군의 비타민, 비타민 K), 진경제 및 항분비제(오메프라졸), 심혈관제 및 뇌 혈관확장제(퀴나카이놀, 옥스프레놀롤, 프로파놀롤, 니세르고틴, 등), 신경세포 보호제, 간보호제, 위장관을 위한 치료제, 백신, 항고혈압제 및 심장보호제, 예를 들어, 베타 차단제(beta blocker) 및 니트로 유도체가 언급될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에서 사용되는 영양제들 중에서, 미네랄 염(칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 소듐, 칼륨, 구리, 망간, 등), 식물 추출물(우엉(burdock), 보리지(borage), 레몬밤(lemon balm), 홉(hops), 라벤더(lavender), 광대수염(white deadnettle), 체리 줄기(cherry stalk), 메도스위트(meadowsweet), 인삼(ginseng), 과라나(guarana), 생강(ginger), 시계꽃(passion flower), 쥐오줌풀(valerian), 산사나무(hawthorn), 라임(lime), 버베나(verbena), 등) 및 지방산(오메가 3, 오메가 6)이 언급될 수 있다.

본 발명에 따르면, 부형제 및 활성 성분 또는 영양제를 혼합한 후 압축 작업은 일반적으로 6 내지 20 kN(압축 롤러에서 측정하는 경우), 및 바람직하게, 8 내지 12 kN 정도의 범위일 수 있는 힘(force) 하에서 수행된다.

이러한 압축 작업은 바람직하게, 0.5 내지 2.5 kN의 범위일 수 있는 힘 하에서의 사전-압축이 선행된다.

높은 압축률은 정제의 품질에 악영향을 미치지 않으면서, 본 발명에 따른 방법에 의해서 달성될 수 있다. 특히, 임의 분할을 야기시키지 않으면서, 시간 당 150,000개 초과의 정제의 속도를 달성하는 것이 가능하다.

본 발명에 따라 수득된 정제가 통상적인 방법에 따라 선택적으로 막-코팅될 수 있는 것으로 이해된다. 막-코팅 작업은 작업 동안 분할이 일어나지 않는다는 사실에 의해 촉진된다.

하기 내용(text) 또는 상기 내용에서, 달리 명시하지 않는 한, 백분율 및 부(part)는 중량 기준이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 본 발명을 한정하지 않는다.

정제를 제조하기 위한 절차:

700 g의, 활성 성분, 이러한 경우에, 합성 카페인, 및 다양한 매트릭스 구성요소, 즉 잔탄 검-아카시아 검 공-과립, 및 선택적으로, 다른 부형제, 예를 들어, 디칼슘 포스페이트로 이루어진 분말 혼합물을 Turbula T2c 타입 믹서에서 사전에 혼합하였다. 분말 혼합물은 또한, 윤활제, 즉, 상기 혼합물에 대해 1중량%로 계량된 마그네슘 스테아레이트를 함유한다.

압축은 Picola Nova 타입의 회전 기계를 이용하여 8.5 kN(압축 롤러에서 측정하는 경우)의 힘 하에서 수행되는데, 이는 분말 혼합물로부터, 각각 500 mg인 1000개의 정제를 형성시키는 것을 가능하게 만든다.

실시예 :

실시예 1:

상이한 중량 비율의 잔탄 검 및 아카시아 검을 함유한 공-과립을 제조하였다.

지속-방출 정제를 하기 조성에 따라 이러한 공-과립과 함께 제조하였다:

정제의 파괴 강도를 유럽 약전(European Pharmacopeia, 8th Edition 2014 (method 2.9.8.))의 방법에 따라 조절하였다.

공-과립 중의 적어도 20%의 아카시아 검은 90 N보다 큰 파괴 강도를 갖는 정제를 수득하는 것을 가능하게 만든다.

실시예 2:

2 가지 타입의 상업적으로 입수 가능한 검을 갖는 지속-방출 정제를 제형화하였다:

- 잔탄 검 분말(평균 입자 직경: 74 ㎛)

- 과립화된 잔탄 검(평균 입자 직경: 185 ㎛)

병행하여, 지속-방출 정제를 평균 직경 150 ㎛의 잔탄 검 및 아카시아 검(75/25 w/w)의 공-과립과 함께 제조하였다.

동일한 압축 포뮬러(compression formula)를 사용하였다:

혼합물을 Picola Noca 회전 프레스 상에서 하기 파라미터로 압축시켰다:

- 직경이 11 mm인 8개의 펀치(punch)

- 타겟화된 중량: 500 mg/정제

다양한 압축력을 시험하였다.

정제의 파괴 강도 및 이의 마손도(friability)를 유럽 약전(European Pharmacopeia, 8th Edition 2014 (methods 2.9.7 and 2.9.8.))의 방법에 따라 조절하였다.

하기 결과는 잔탄 검 분말을 갖는 경우에 대하여 획득된 것이다:

과립화된 잔탄 검을 갖는 경우에 대한 결과:

잔탄/아카시아(75/25) 공-과립을 갖는 경우에 대한 결과:

도 1(압축력에 따른 정제의 경도) 및 도 2(압축력에 따른 정제의 마손도)는, 동일한 압축력에서, 잔탄/아카시아 공-과립과 함께 제조된 정제가 잔탄 검과 함께 제조된 정제에 비해 보다 양호한 기계적 성질, 즉, 보다 높은 파괴 강도 및 보다 낮은 마손도를 갖는다는 것을 예시한다.

이는 대조군 잔탄 검(분말 또는 과립화됨)의 입자 크기와는 무관하게 적용된다.

실시예 3:

상이한 중량 비율의 잔탄 검 및 아카시아 검을 함유한 공-과립을 제조하였다. 정제를 하기 조성에 따라 이러한 공-과립과 함께 제조하였다:

정제의 분해 시간(disaggregation time)을 유럽 약전(European Pharmacopeia, 8th Edition 2014 (method 2.9.1.))의 방법에 따라 조절하였다.

공-과립 중의 적어도 50% 잔탄 검은 지속-방출 정제를 수득하는 것을 가능하게 만든다.

Claims (12)

1. 50 ㎛ 내지 1000 ㎛의 평균 직경을 갖는, 잔탄 검 및 아카시아 검의 공-과립(co-granule)으로서, 잔탄 검 대 아카시아 검의 중량 비율이 4/1 내지 1/1의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 공-과립.
2. 제1항에 있어서, 100 ㎛ 내지 300 ㎛, 또는 150 ㎛의 평균 직경을 갖는 공-과립.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공-과립의 입자들 중 최대 4중량%가 500 ㎛보다 큰 평균 직경을 가지며, 공-과립의 입자들 중 65 내지 90중량%가 80 ㎛보다 큰 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 공-과립.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.3 mg/ml 내지 0.8 mg/ml, 또는 0.35 mg/ml 내지 0.7 mg/ml의 밀도를 갖는 공-과립.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 잔탄 검과 아카시아 검 간의 중량 비율이 3/1인 것을 특징으로 하는 공-과립.
6. 적어도 하나의 활성 성분 또는 적어도 하나의 영양제 또는 이들 둘 다를 함유하는 적어도 하나의 정제를 포함하는 조성물로서, 상기 정제가, 15 내지 50중량%, 또는 20% 내지 40%의 제1항 또는 제2항의 공-과립을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 제6항에 있어서, 정제가 또한, 적어도 희석제, 윤활제, 응집제로부터 선택된 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
8. 제7항에 있어서, 조성물의 중량 100%에 대하여, 20 내지 35중량%의 상기 공-과립, 0.1 내지 60중량%의 활성 성분 또는 영양제 또는 이들 둘 다, 10 내지 50중량%의 희석제 또는 응집제, 및 0.5 내지 3중량%의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
9. 제6항에 있어서, 지속-방출 효과(prolonged-release effect)를 갖는, 약제 조성물, 식품 보조 조성물 또는 식이 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
10. 제6항의 조성물을 제조하는 방법으로서, 15중량% 내지 40중량%, 또는 20% 내지 40%의 상기 공-과립, 및 적어도 하나의 활성 성분 또는 적어도 하나의 영양제 또는 이들 둘 다를 포함하는 혼합물의 적어도 하나의 직접 압축 단계를 포함하는, 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 조성물이 또한 적어도 희석제, 윤활제, 응집제로부터 선택된 적어도 하나의 부형제를 포함하는 방법.
12. 삭제

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