IT202000006127A1 - Formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione - Google Patents

Formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione Download PDF

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Description

DESCRIZIONE
FORMULAZIONE FARMACEUTICA, DIETETICA E/O ALIMENTARE A BASE ADEMETIONINA E PROCESSO DI REALIZZAZIONE DI DETTA FORMULAZIONE
La presente invenzione ha per oggetto una formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione del tipo precisato nel preambolo della prima rivendicazione.
In particolare, la presente invenzione ha per oggetto una formulazione che include ademetionina, altres? nota come SAMe o S-adenosil metionina, stabilizzata e relativo processo di realizzazione, per la realizzazione di prodotti in forma granulare e/o capsulare e/o in forma compressa.
Come noto, l?ademetionina ? una materia prima altamente igroscopica che, entrando in contatto con l?umidit? relativa dell?ambiente, si degrada velocemente. Questa caratteristica rende molto difficoltosa, se non impossibile, la lavorazione della stessa ed il mescolamento con altre sostanze in condizioni ambientali standard.
Pertanto, un importante inconveniente della tecnica nota ? dato dal fatto che realizzare formulazioni includenti sali di ademetionina ? estremamente difficoltoso. Inoltre, non sono noti procedimenti atti a consentire la realizzazione di formulazioni granulari o capsulari o compresse che consentano di stabilizzare in maniera efficace l?adementionina senza l?aggiunta di particolari sostanze additive.
Infatti, ad esempio, la domanda di brevetto EP-B-1971370 descrive un procedimento di stabilizzazione dell?ademetionina che comprende l?aggiunta di inositolo e/o suoi derivati per stabilizzare la formulazione includente ademetionina. Tuttavia, tale domanda di brevetto, riconosce che in assenza di tale additivo ? necessario ricorrere a procedure particolarmente gravose che comportano lo stretto controllo dell?umidit?, delle impurezze e la realizzazione di filmature o rivestimenti per proteggere la formulazione, ad esempio quando allo stato di compressa.
In questa situazione il compito tecnico alla base della presente invenzione ? ideare una formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione in grado di ovviare sostanzialmente ad almeno parte degli inconvenienti citati.
Nell'ambito di detto compito tecnico ? un importante scopo dell'invenzione ottenere una formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare e processo di realizzazione di detta formulazione che consentano di definire prodotti pi? stabili, con miglior lavorabilit? ed una miglior palatabilit? che ne possa favorire l'assunzione orale, dato che uno dei migliori siti di assorbimento ? la mucosa buccale.
Un altro importante scopo dell'invenzione ? realizzare una formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare e processo di realizzazione di detta formulazione che sia economica e che implichi fasi di realizzazione semplificate. Il compito tecnico e gli scopi specificati sono raggiunti da una formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione come rivendicato nella annessa rivendicazione 1.
Soluzioni tecniche preferite sono evidenziate nelle rivendicazioni dipendenti.
Nel presente documento, le misure, i valori, le forme e i riferimenti geometrici (come perpendicolarit? e parallelismo), quando associati a parole come "circa" o altri simili termini quali "pressoch?" o "sostanzialmente", sono da intendersi come a meno di errori di misura o imprecisioni dovute a errori di produzione e/o fabbricazione e, soprattutto, a meno di una lieve divergenza dal valore, dalla misura, dalla forma o riferimento geometrico cui ? associato. Ad esempio, tali termini, se associati a un valore, indicano preferibilmente una divergenza non superiore al 10% del valore stesso.
Inoltre, quando usati, termini come ?primo?, ?secondo?, ?superiore?, ?inferiore?, ?principale? e ?secondario? non identificano necessariamente un ordine, una priorit? di relazione o posizione relativa, ma possono essere semplicemente utilizzati per pi? chiaramente distinguere tra loro differenti componenti.
Le misurazioni e i dati riportati nel presente testo sono da considerarsi, salvo diversamente indicato, come effettuati in Atmosfera Standard Internazionale ICAO (ISO 2533:1975).
La formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina oggetto della presente invenzione pu? essere utilizzata per la realizzazione di semilavorati e/o prodotti finiti, siano essi costituiti da conformazioni granulari o capsulari o compresse della formulazione stessa.
Sostanzialmente, con il termine semi-lavorato ci si riferisce alla formulazione predisposta per essere successivamente miscelata con altri componenti o rielaborata con metodi di lavorazione, ad esempio noti.
Con il termine ?prodotto finito? ci si riferisce, invece, alla formulazione pronta per la compressione, l?incapsulamento o l?imbustinatura.
Pertanto, il prodotto finito ? il prodotto definito con la formulazione secondo l?invenzione pronto per essere utilizzato da un consumatore qualsiasi, il semilavorato ? definito dalla formulazione secondo l?invenzione pronta per essere successivamente lavorata e/o mescolata con altri componenti per realizzare il prodotto finito.
I prodotti finiti realizzati con la presente formulazione sono preferibilmente utilizzati per la cura di depressione, disfunzioni cognitive, demenza senile, problemi epatici, problemi osteoarticolari.
La formulazione secondo la presente invenzione costituisce preferibilmente un prodotto semi-lavorato. Inoltre, la formulazione secondo l?invenzione ? preferibilmente anche almeno parte di un prodotto finito. La formulazione potrebbe anche essere essa stessa il prodotto finito.
La formulazione comprende preferibilmente una pluralit? di componenti. In particolare, la formulazione comprende preferibilmente almeno una sostanza o materia prima principale, un legante basso-fondente ed un adiuvante anti-acido. Preferibilmente, la sostanza principale ? costituita da ademetionina o suoi sali. L?ademetionina, altres? nota come SAMe o S-adenosil metionina, ? sostanzialmente un coenzima coinvolto nel trasferimento di gruppi metile. Come noto, la molecola ? sintetizzata dalla metionina adenosiltransferasi a partire da adenosina trifosfato (ATP) e metionina.
In generale, l?ademetionina ? una sostanza dal sapore fortemente acido e sgradevole ed altamente igroscopica che, entrando in contatto con l?umidit? relativa dell?ambiente, si degrada velocemente.
La formulazione comprende, in dettaglio, preferibilmente SAMe disolfato p-toluensolfonato.
Il legante basso-fondente ?, invece, preferibilmente costituito da grassi vegetali. Ancora pi? in dettaglio, i grassi vegetali possono includere stearina vegetale o acido stearico.
La stearina vegetale, o acido stearico, ? una sostanza multicomponente di acidi grassi, a prevalenza C16 ? C18. Essa ? una sostanza UVCB, identificata dal numero di CAS 6701-03-5 (associato al numero di Registrazione REACH). A tale numero di CAS non ? associato un nome INCI: per convenzione viene associato il nome INCI di ?Stearic Acid?.
In generale, la stearina ha sostanzialmente un punto di fusione compreso tra 53 e 59?C ed ? particolarmente resistente ed impermeabile all?acqua.
L?adiuvante anti-acido ?, preferibilmente, costituito da magnesio idrossido, o Mg(OH)2. Il magnesio idrossido ? un composto inorganico derivante, in natura, da minerale brucite ed ampiamente noto allo stato della tecnica attuale.
Pertanto, preferibilmente, la formulazione comprendente una base di granuli.
La base di granuli preferibilmente comprende ademetionina o suoi Sali, magnesio idrossido o suoi sali e grassi vegetali.
L?ademetionina ? preferibilmente compresa nella formulazione in quantit? compresa tra il 40% ed il 49% in peso della formulazione stessa.
L?adiuvante anti-acido ? preferibilmente compreso nella formulazione in quantit? compresa tra il 31% ed il 41% in peso della formulazione stessa.
I grassi vegetali sono preferibilmente compresi nella formulazione in quantit? compresa tra il 10% ed il 20% in peso della formulazione stessa.
Ancora pi? in dettaglio, la base granulare pu? essere essenzialmente costituita da ademetionina o suoi Sali, adiuvante anti-acido e da grassi vegetali.
Inoltre, i granuli possono anche essere formati da un nucleo interno e da un rivestimento.
In quest?ultima configurazione, preferibilmente, il nucleo interno comprende ademetionina o suoi sali e magnesio idrossido o suoi Sali, mentre il rivestimento esterno comprendente grassi vegetali.
L?ademetionina o suoi Sali, il magnesio idrossido ed i grassi vegetali possono quindi essere ricompresi, in questa forma di realizzazione, nelle quantit? precedentemente descritte.
Ancora pi? in dettaglio, anche in questo caso, il nucleo interno della base granulare pu? essere essenzialmente costituito da ademetionina o suoi sali e adiuvante antiacido ed il rivestimento esterno pu? essere essenzialmente costituito da grassi vegetali.
La formulazione, come gi? detto, pu? essere parte di un prodotto finito.
Il prodotto finito pu?, quindi, includere la formulazione ed altre sostanze additive. In particolare, preferibilmente, il prodotto finito include la formulazione in quantit? compresa tra il 37% ed il 77% in peso del prodotto finito.
Tale percentuale, in particolare, varia a seconda della tipologia di prodotto finito che si intende realizzare a partire dal prodotto semi-lavorato costituito dalla formulazione stessa.
Ad esempio, il prodotto finito ? allo stato granulare e la formulazione ? in quantit? compresa tra il 39% ed il 47% in peso del prodotto finito.
Preferibilmente, la formulazione ?, ancora pi? opportunamente, presente in quantit? compresa tra il 41% ed il 45% in peso del prodotto finito. Ancora pi? opportunamente, la formulazione ? presente in quantit? circa pari al 43% in peso del prodotto finito.
In una forma di realizzazione capsulare o compressa del prodotto finito, invece, preferibilmente la formulazione ? in quantit? compresa tra il 67% ed il 75% in peso del prodotto finito.
Preferibilmente, la formulazione ?, ancora pi? opportunamente, presente in quantit? compresa tra il 69% ed il 73% in peso del prodotto finito. Ancora pi? opportunamente, la formulazione ? presente in quantit? circa pari al 71% in peso del prodotto finito.
Come gi? detto, il prodotto finito include, preferibilmente, una o pi? sostanze additive in aggiunta alla formulazione, ovvero al prodotto semi-lavorato includente alla materia prima principale, adiuvante anti-acido e legante basso-fondente.
In particolare, preferibilmente, la formulazione pu? includere, in qualunque forma di realizzazione, biossido di silicio in quantit? compresa tra il 0,2% ed il 4% in peso della formulazione.
A seconda della forma di realizzazione, inoltre, possono essere previsti altri additivi. Ad esempio, nella forma di realizzazione granulare, preferibilmente la formulazione include xilitolo in quantit? compresa tra il 43% ed il 63% in peso della formulazione. Nella forma di realizzazione capsulare o complessa, preferibilmente, la formulazione pu? comprendere calcio fosfato acido in quantit? compresa tra il 15% ed il 25% in peso della formulazione e cellulosa a basso tenore di umidit? MCC112 in quantit? compresa tra il 20% ed il 30% in peso della formulazione.
Alcuni esempi specifici di realizzazioni di prodotti finiti includenti la formulazione secondo l?invenzione sono descritti nelle seguenti tabelle.
Tabella 1 - Granulato orosolubile
Tabella 2 - Compressa oblunga
In particolare, come si evince dalle tabelle, l?ademetionina, gli adiuvanti anti-acidi ed i grassi vegetali compaiono come pre-miscelati. Gli additivi vengono quindi preferibilmente aggiunti successivamente alla realizzazione della miscela. Tra gli additivi, potrebbe inoltre essere compresa una quantit? di ademetionina non premiscelata.
Al fine di ottenere la formulazione sopra descritta, l?invenzione comprende un nuovo processo di realizzazione della formulazione comprendente almeno due fasi distinte di miscelazione degli ingredienti.
In particolare, il processo secondo l?invenzione comprende il pre-riscaldamento di un contenitore dalla temperatura ambiente ad una prima temperatura predeterminata.
Il contenitore ?, ad esempio, un contenitore in acciaio di tipo bin includente una camicia di raccolta dei componenti da lavorare.
Ad esempio, nella fase di pre-riscaldamento, il contenitore pu? essere scaldato fino a temperature pari a circa 50?C.
Inoltre, il processo include una fase di miscelazione di adementionina o suoi sali, adiuvante anti-acido e grassi vegetali all?interno del contenitore in modo tale da realizzare una miscela di base. Preferibilmente, la miscelazione avviene tramite una pala rotante per un tempo necessario a far raggiungere alla miscela una seconda temperatura pre-determinata.
Opportunamente, la seconda temperatura pre-determinata coincide almeno con il punto di fusione dei grassi vegetali. Ad esempio, pertanto, la seconda temperatura pre-determinata pu? essere superiore a 50?C, in particolare compresa tra 53?C e 59?C.
Durante la miscelazione, la pala rotante, o impeller, pu? essere azionata con velocit? comprese tra 50 rpm e 100 rpm, ad esempio 80 rpm. La fase di miscelazione pu?, inoltre, includere la frantumazione dei componenti della miscela di base tramite un frantumatore, o chopper, agente a velocit? comprese tra 650 rpm e 750 rpm, ad esempio 700 rpm.
La miscela di base, preferibilmente, include i componenti della formulazione, ossia preferibilmente ademetionina o suoi sali in quantit? compresa tra il 40% ed il 49% in peso della miscela di base, adiuvante anti-acido in quantit? compresa tra il 31% ed il 41% in peso della miscela di base ed i grassi vegetali in quantit? compresa tra il 10% ed il 20% in peso della miscela di base.
Ancora pi? in dettaglio, la miscela di base pu? comprendere opportunamente ademetionina o suoi sali in quantit? pari a circa il 47% in peso della miscela di base, adiuvante anti-acido in quantit? pari a circa il 37% in peso della miscela di base ed i grassi vegetali in quantit? pari a circa il 16% in peso della miscela di base.
Il processo comprende, quindi, una fase di impasto della miscela di base. La miscela di base viene preferibilmente impastata fino ad omogeneizzazione facendo decrescere la temperatura del contenitore in modo tale da mantenere la miscela di base stabilmente ad una temperatura prossima alla seconda temperatura predeterminata.
Con il termine ?prossima? si intende che la temperatura rimane entro tolleranze di ? 10?C rispetto alla seconda temperatura pre-determinata.
Anche durante l?impasto, la miscela di base viene sottoposta all?azione della pala rotante e del frantumatore. Al fine di impastare in maniera opportuna la miscela di base, preferibilmente, la pala rotante pu? assumere velocit? comprese tra 100 rpm e 200 rpm, ad esempio 150 rpm. Il frantumatore pu? continuare a frantumare i componenti della miscela a velocit? identiche o simili alla fase di miscelazione. Il processo comprende quindi una fase di raffreddamento fino a temperatura ambiente. In questa fase, la miscela nel contenitore pu? essere lasciata a riposo, oppure, preferibilmente, pu? essere sottoposta all?azione della pala rotante a velocit? contenute. Preferibilmente, la pala rotante ha, in questa fase, una velocit? inferiore a 50 rpm, ad esempio 20 rpm.
Il processo include, quindi, una fase di molitura atta a consentire la trasformazione della miscela di base nella base di granuli inclusa nella formulazione.
Al termine della fase di molitura la formulazione si trova allo stato di prodotto finito o di prodotto semi-lavorato.
Quando la formulazione ? utilizzata per realizzare un prodotto finito con aggiunta di sostanze additive, opportunamente, il processo include una fase di aggiunta. Nella fase di aggiunta, preferibilmente, le sostanze additive sono aggiunte alla base granulare in modo tale da realizzare il prodotto finito. Tra le sostanze additive, come gi? detto, pu? essere anche prevista una quantit? non pre-miscelata di ademetionina.
Tale fase pu? avviene preferibilmente, ma non necessariamente, nello stesso contenitore.
In conclusione, il processo include una fase di miscelazione ausiliaria, entro il contenitore, della formulazione in modo da realizzare il prodotto finito.
Il prodotto finito potrebbe essere, ad esempio, un prodotto come descritto nelle tabelle 1-2.
Tale fase di miscelazione ausiliaria pu? avvenire secondo diverse durate e modalit?. Ad esempio, la miscelazione ausiliaria pu? avvenire in due fasi distinte in cui la formulazione subisce una rotazione in versi opposti. Tali fasi possono avere, ad esempio, durate di 40 minuti circa ciascuna.
In ogni caso, i contenitori, le pale rotanti, i frantumatori, eventuali apparati di riscaldamento e raffreddamento, i contenitori rotanti per la miscelazione ausiliaria, sono dispositivi noti al tecnico del ramo e non presentano particolari accorgimenti se non dipendenti dalla tipologia di macchinario in uso.
Ad esempio, il processo secondo l?invenzione, o parte di esso pu? essere realizzato con una macchina HSMG ROTOCUBE 120 commercializzata da IMA?.
In breve, il macchinario ROTOCUBE 120 ? un macchinario che permette, utilizzando gli accorgimenti descritti per il processo secondo l?invenzione, la lavorazione di polveri e miscele di polveri al fine di ottenere granulati con migliori caratteristiche tecnologiche di scorrevolezza, indice di comprimibilit? ed altre caratteristiche rilevanti per le sostanze similari.
Il suddetto macchinario permette vari tipi di lavorazioni: wet granulation, melt granulation, formazione di pellet.
Tali lavorazioni sono realizzate all?interno di un contenitore chiuso, a temperatura controllata, in cui le polveri subiscono i processi di miscelazione, bagnatura, granulazione ed asciugatura a bassa temperatura.
In particolare, il processo di asciugatura ? realizzato in condizioni di vuoto, con raffreddamento e successiva molitura.
Il processo secondo l?invenzione prevede sostanzialmente una procedura di melt granulation.
Le fasi precedentemente descritte per la realizzazione del processo di realizzazione della formulazione sono preferibilmente realizzate nell?ordine in cui sono descritte. Tuttavia, potrebbero anche essere previste delle variazioni dipendenti dal tipo di additivo che si vuole aggiungere alla base di granuli.
Vengono di seguito riportati alcuni parametri di rilievo che definiscono le fasi di processo realizzati con il suddetto macchinario ROTOCUBE 120.
x Fase di pre-riscaldamento:
- Tempo di riscaldamento (min): 20,
- Temperatura iniziale del contenitore (?C): 23.8,
- Temperatura finale del contenitore (?C): 50, x Fase di miscelazione
- Tempo di miscelazione (min): 5,
- Velocit? pala rotante (rpm): 80,
- Velocit? frantumatore o chopper (rpm): 700,
- Temperatura interna iniziale della miscela di base (?C): 39.1, - Temperatura interna finale della miscela di base (?C): 57.8, - Temperatura iniziale camicia del contenitore (?C): 77.5,
- Temperatura finale camicia del contenitore (?C): 82.6,
x Fase di impasto
- Tempo di impasto (min): 9,
- Velocit? pala rotante (rpm):150,
- Velocit? frantumatore (rpm): 700,
- Temperatura interna iniziale della miscela di base (?C): 58.3, - Temperatura interna finale della miscela di base (?C): 66.3, - Temperatura iniziale camicia del contenitore (?C): 79.5,
- Temperatura finale camicia del contenitore (?C): 72.9,
x Fase di raffreddamento
- Tempo di raffreddamento (min): 30,
- Velocit? pala rotante (rpm):20,
- Temperatura interna iniziale della miscela di base (?C): 64.8, - Temperatura interna finale della miscela di base (?C): 45.6, - Temperatura iniziale camicia del contenitore (?C): 72.9,
- Temperatura finale camicia del contenitore (?C): 24.6.
La formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base adementionina e processo di realizzazione di detta formulazione secondo l?invenzione conseguono importanti vantaggi.
Infatti, i prodotti finiti realizzati con la formulazione ed il relativo processo sono efficacemente lavorabili dato che le problematiche relative alla igroscopicit? della ademetionina sono risolte dal metodo secondo l?invenzione.
Inoltre, la presenza dell?adiuvante acido nella formulazione incrementa sensibilmente la compliance da parte dell?utente, soprattutto in termini di gradevolezza o palatabilit?, che non risente delle comuni problematiche legate all?uso dell? ademetionina.
Tuttavia, l?adiuvante anti-acido non pregiudica l?efficacia della formulazione sia utilizzata come prodotto semi-lavorato per la realizzazione di successivi prodotti finiti includenti sostanze additive, sia nel caso in cui la formulazione sia essa stessa il prodotto finito.
Inoltre, il processo pu? essere realizzato in maniera semplice ed economica e, pertanto, il processo e la conseguente formulazione risultano essere poco onerose, seppur a fronte dei vantaggi citati.
In particolare, i vantaggi citati si estendono a qualsiasi prodotto finito secondo l?invenzione, sia esso costituito dalla formulazione o includente la formulazione e sostanze additive, soprattutto relativamente a usi terapici per la cura di depressione, disfunzioni cognitive, demenza senile, problemi epatici e problemi osteoarticolari. L?invenzione ? suscettibile di varianti rientranti nell'ambito del concetto inventivo definito dalle rivendicazioni.
In tale ambito tutti i dettagli sono sostituibili da elementi equivalenti ed i materiali, le forme e le dimensioni possono essere qualsiasi.

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina in forma granulare o capsulare o compressa comprendente una base di granuli, in cui detti granuli comprendono ademetionina o suoi sali in quantit? compresa tra il 40% ed il 49% in peso della formulazione, un adiuvante anti-acido in quantit? compresa tra il 31% ed il 41% in peso della formulazione, e grassi vegetali in quantit? compresa tra il 10% ed il 20% in peso della formulazione.
  2. 2. Formulazione secondo la rivendicazione 1, in cui detta base di granuli ? essenzialmente costituita da ademetionina o suoi Sali, detto adiuvante anti-acido e detti grassi vegetali.
  3. 3. Formulazione secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detti granuli sono formati da un nucleo interno, comprendente detta ademetionina o suoi sali e detto adiuvante anti-acido, e da un rivestimento esterno comprendente detti grassi vegetali.
  4. 4. Formulazione secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detto adiuvante anti-acido ? costituito da magnesio idrossido o suoi sali.
  5. 5. Formulazione secondo una qualunque rivendicazione precedente, in cui detti grassi vegetali sono costituiti da stearina vegetale od acido stearico.
  6. 6. Prodotto finito includente una formulazione secondo una qualunque rivendicazione precedente in quantit? compresa tra il 37% ed il 77% in peso del prodotto finito e sostanze additive.
  7. 7. Prodotto secondo la rivendicazione 6, in cui dette sostanze additive comprendono biossido di silicio in quantit? compresa tra il 0,2% ed il 4% in peso del prodotto.
  8. 8. Prodotto secondo una qualunque delle rivendicazioni 6-7, in forma granulare in cui detta formulazione ? presente in quantit? compresa tra il 39% ed il 47% in peso della formulazione.
  9. 9. Prodotto secondo la rivendicazione 8, in cui dette sostanze additive comprendono xilitolo in quantit? compresa tra il 43% ed il 63% in peso del prodotto.
  10. 10. Prodotto secondo una qualunque delle rivendicazioni 6-7, in forma capsulare o compressa in cui detta formulazione ? presente in quantit? compresa tra il 67% ed il 77% in peso della formulazione.
  11. 11. Prodotto secondo la rivendicazione 10, in cui dette sostanze additive comprendono calcio fosfato acido in quantit? compresa tra il 15% ed il 25% in peso del prodotto e cellulosa microcristallina in quantit? compresa tra il 20% ed il 30% in peso del prodotto.
  12. 12. Processo di realizzazione di una formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare granulare o capsulare o compressa secondo una qualunque rivendicazione 1-4, comprendente: - pre-riscaldamento di un contenitore da temperatura ambiente ad una prima temperatura pre-determinata; - miscelare entro detto contenitore detta ademetionina o suoi sali, detto adiuvante anti-acido e detti grassi vegetali, in modo tale da definire una miscela di base, tramite pala rotante per un tempo necessario a far raggiungere a detta miscela di base una seconda temperatura pre-determinata coincidente con il punto di fusione di detti grassi vegetali; - impastare detta miscela di base fino ad omogeneizzazione facendo decrescere la temperatura di detto contenitore in modo tale da mantenere detta miscela di base stabilmente ad una temperatura prossima a detta seconda temperatura predeterminata; - raffreddare detto contenitore fino a temperatura ambiente; - molire detta miscela di base in modo tale da realizzare detta base di granuli.
  13. 13. Processo secondo la rivendicazione precedente, in cui detta miscela di base include detta ademetionina o suoi sali in quantit? compresa tra il 40% ed il 49% in peso della miscela di base, detto adiuvante anti-acido in quantit? compresa tra il 31% ed il 41% in peso della miscela di base e detti grassi vegetali in quantit? compresa tra il 10% ed il 20% in peso della miscela di base.
  14. 14. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 12-13, comprendente ulteriormente: - aggiungere sostanze additive a detta formulazione in un secondo contenitore; - miscelare ulteriormente, in una fase di miscelazione ausiliaria, detta formulazione e dette sostanze additive entro detto secondo contenitore in modo tale da realizzare un prodotto finito secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6-11.
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