CN103479641A - 阿昔洛韦组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了阿昔洛韦组合物,它是由包含如下重量配比的原辅料制备而成:阿昔洛韦0.5~1份,7~13份助溶剂;所述助溶剂为烟酰胺、脯氨酸和甘氨酸的混合物。本发明阿昔洛韦组合物同时添加烟酰胺、甘氨酸、脯氨酸后,明显改善了阿昔洛韦的溶解性,其水溶液(或注射液)低温下不易析出晶体,即便经冻融试验,也表现出了良好的复溶性,显著提高了注射液的安全性,为临床用药提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及阿昔洛韦组合物。
背景技术
阿昔洛韦,为一种合成的嘌呤核苷类似物,主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染,可用于初发或复发性皮肤、粘膜,外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。《中国药典》2010年版二部记载,阿昔洛韦在热水中略溶,在氢氧化钠试液中易溶,由此可见,阿昔洛韦在水中溶解性极差。现代制剂研究也发现,阿昔洛韦在不添加助溶辅料的情况下,极难制得合格的注射液,即使在热水中溶解后能获得暂时的制剂,放置后也极易析晶。
由于阿昔洛韦的溶解性问题,目前已上市使用的产品仅有注射用阿昔洛韦和阿昔洛韦注射液。其中,注射用阿昔洛韦中,采用大量氢氧化钠使阿昔洛韦溶解,最终制剂pH高(pH值范围为10.5-11.5),由于注射用阿昔洛韦在使用时需用水溶解后加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中进行滴注,而此时pH将急剧下降,极易形成微小结晶,特别是输注入血液后,在肾小管中析出结晶,从而增加肾毒性的危险性。
阿昔洛韦注射液中,采用烟酰胺和苯丙氨酸对阿昔洛韦有明显的助溶作用,基本解决了阿昔洛韦的溶解性问题,获得了一种可以规模化生产和临床应用的处方。但是,发明人研究发现,该处方(详见本发明说明书表1中1#处方)仍然存在低温时易析晶的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶解性更好的阿昔洛韦组合物及其制备方法。本发明的另一目的在于提供一种溶解性良好的注射液及其制备方法。
本发明提供了阿昔洛韦组合物,它是由包含如下重量配比的原辅料制备而成:
阿昔洛韦0.5~1份,7~13份助溶剂;所述助溶剂为烟酰胺、脯氨酸和甘氨酸的混合物。
进一步地,它是由包含如下重量配比的原辅料制备而成:
阿昔洛韦0.5~1份,烟酰胺2~4份,脯氨酸4~6份,甘氨酸1~3份;优选为阿昔洛韦0.5~1份,烟酰胺3份,脯氨酸5份,甘氨酸2份。
本发明研究发现,将阿昔洛韦和氯化钠、烟酰胺、脯氨酸、甘氨酸组合后,可以明显改善阿昔洛韦的溶解性,其水溶液(或注射液)低温下不易析出晶体,即便经冻融试验,也表现出了良好的复溶性,进一步提高了产品的安全性。
进一步地,若组合物为注射使用,它还包括渗透压调节剂。
更进一步地,所述渗透压调节剂选自8~10份氯化钠或40~60份葡萄糖;优选为9份氯化钠或50份葡萄糖;本发明更优选9份氯化钠。
更进一步地,在某些制剂中,为了保证产品的稳定性,辅料中还含有抗氧剂。
优选地,所述抗氧剂为0.05~0.1份的硫脲或0.5~1份的蛋氨酸;更有选地,蛋氨酸用量为1份。
最终可优选由如下重量配比制备的阿昔洛韦组合物:
阿昔洛韦0.5~1份,氯化钠9份,烟酰胺3份,脯氨酸5份,甘氨酸2份,蛋氨酸1份。
其中,所述组合物为注射液或粉针剂。
进一步地,所述注射液中,每1000ml含有0.5~1g阿昔洛韦;或者使用时,将粉针剂配成每1000ml含0.5~1g阿昔洛韦的输液剂。
更进一步地,所述注射液中,每1000ml注射液中含有如下配比的原辅料:
阿昔洛韦0.5~1g,氯化钠8~10g,烟酰胺2~4g,脯氨酸4~6g,甘氨酸1~3g,余量为注射用水。
优选地,每1000ml注射液中含有如下配比的原辅料:
阿昔洛韦0.5~1g,氯化钠9g,烟酰胺3g,脯氨酸5g,甘氨酸2g,余量为注射用水。
更进一步优选地,为了保证注射液的稳定性,所述注射液中还含有0.05~0.1g硫脲或0.5~1g蛋氨酸;优选地,注射液中含有1g蛋氨酸。
本发明还提供了上述阿昔洛韦组合物的制备方法,它包括如下操作步骤:
(1)按重量配比称取原辅料;
(2)将原辅料混合、干燥即得组合物;
或,将原辅料溶解后,即得组合物;
或,将原辅料溶解后,冻干,即得组合物。
本发明还提供了上述阿昔洛韦注射液的制备方法,它包括如下步骤:
(1)按处方配比称取原辅料;
(2)取渗透压调节剂加适量注射用水溶解,加入活性炭煮沸,冷却至50℃以下,加入烟酰胺搅拌,滤过除炭,滤液A备用;
(3)另取阿昔洛韦、脯氨酸、甘氨酸和抗氧剂加注射用水总量的50%,加热溶解完全,加入滤液A,加注射用水至全量,再加入活性炭搅拌吸附,滤过除炭,调节pH值至4.0~7.0,精滤,灌装,热压灭菌,即得阿昔洛韦注射液。
更进一步地,调节pH至5.5~6.5。
其中,使用NaOH水溶液调节pH。NaOH水溶液浓度可以是10%。
更进一步地,步骤(2)中,活性炭用量为溶液的0.1%g/ml;步骤(3)中,活性炭用量为溶液的0.01%g/ml。
更进一步地,步骤(2)中,加入活性炭后煮沸10min;步骤(3)中,加入活性炭搅拌吸附15min。
更进一步地,热压灭菌的温度为115℃,灭菌时间为30min。
本发明还提供了上述阿昔洛韦组合物或上述阿昔洛韦注射液在制备抗病毒药物中的用途。
本发明阿昔洛韦组合物中,同时添加烟酰胺、甘氨酸、脯氨酸后,明显改善了阿昔洛韦的溶解性,其水溶液(或注射液)低温下不易析出晶体,即便经冻融试验,也表现出了良好的复溶性,显著提高了注射液或粉针剂的安全性,为临床用药提供了新的选择。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明组合物的制备方法
处方:
制备方法:将上述处方中的原辅料,混匀,干燥,包装即可。使用时,将组合物取出,加水溶解即可。
实施例2本发明组合物的制备方法
处方:
制备方法:按照上述处方的重量配比,称取无菌原辅料,加注射用水溶解后,活性炭吸附,精滤,滤液灌装后,冷冻干燥,即得本发明组合物。使用时,将组合物加水复溶,即可。
实施例3本发明注射液的制备方法
处方:
制备方法:
按处方量精确称取各原辅料;氯化钠加注射用水适量溶解,加入注射用活性炭0.1%(g/v)煮沸10分钟,冷却至50℃以下,加入烟酰胺搅拌10分钟,滤过除炭,滤液备用;阿昔洛韦、脯氨酸、甘氨酸和蛋氨酸加注射用水至总量的50%,加热溶解完全,加入上述氯化钠与烟酰胺的浓配液,加注射用水至全量,加入0.01%(g/v)注射用活性炭搅拌吸附约15分钟,滤过除炭,用10%NaOH水溶液调节pH至5.5-6.5,精滤至澄明,灌装,115℃热压灭菌30分钟,即得。
本发明注射液pH值在4.0~7.0范围之内质量均较稳定,其成品pH值范围规定为4.0~7.0,半成品pH值为5.5~6.5。
实施例4本发明注射液的制备方法
处方:
制备方法:
按处方量精确称取各原辅料;氯化钠加注射用水适量溶解,加入注射用活性炭0.1%(g/v)煮沸10分钟,冷却至50℃以下,加入烟酰胺搅拌10分钟,滤过除炭,滤液备用;阿昔洛韦、脯氨酸、甘氨酸和蛋氨酸加注射用水至总量的50%,加热溶解完全,加入上述氯化钠与烟酰胺的浓配液,加注射用水至全量,加入0.01%(g/ml)注射用活性炭搅拌吸附约15分钟,滤过除炭,用10%NaOH水溶液调节pH至5.5-6.5,精滤至澄明,灌装,115℃热压灭菌30分钟,即得。
实施例5本发明注射液的制备方法
处方:
制备方法:
按处方量精确称取各原辅料;氯化钠加注射用水适量溶解,加入注射用活性炭0.1%(g/v)煮沸10分钟,冷却至50℃以下,加入烟酰胺搅拌10分钟,滤过除炭,滤液备用;阿昔洛韦、脯氨酸、甘氨酸和蛋氨酸加注射用水至总量的50%,加热溶解完全,加入上述氯化钠与烟酰胺的浓配液,加注射用水至全量,加入0.01%(g/v)注射用活性炭搅拌吸附约15分钟,滤过除炭,用10%NaOH水溶液调节pH至5.5-6.5,精滤至澄明,灌装,115℃热压灭菌30分钟,即得。
实施例6本发明注射液的制备方法
处方:
制备方法:
按处方量精确称取各原辅料;氯化钠加注射用水适量溶解,加入注射用活性炭0.1%(g/v)煮沸10分钟,冷却至50℃以下,加入烟酰胺搅拌10分钟,滤过除炭,滤液备用;阿昔洛韦、脯氨酸、甘氨酸和蛋氨酸加注射用水至总量的50%,加热溶解完全,加入上述氯化钠与烟酰胺的浓配液,加注射用水至全量,加入0.01%(g/v)注射用活性炭搅拌吸附约15分钟,滤过除炭,用10%NaOH水溶液调节pH至5.5-6.5,精滤至澄明,灌装,115℃热压灭菌30分钟,即得。
实施例7本发明注射液的制备方法
处方:
制备方法:
按处方量精确称取各原辅料;葡萄糖加注射用水适量溶解,加入注射用活性炭0.1%(g/v)煮沸10分钟,冷却至50℃以下,加入烟酰胺搅拌10分钟,滤过除炭,滤液备用;阿昔洛韦、脯氨酸、甘氨酸和蛋氨酸加注射用水至总量的50%,加热溶解完全,加入上述氯化钠与烟酰胺的浓配液,加注射用水至全量,加入0.01%(g/ml)注射用活性炭搅拌吸附约15分钟,滤过除炭,用10%NaOH水溶液调节pH至5.5-6.5,精滤至澄明,灌装,115℃热压灭菌30分钟,即得。
实施例8处方的筛选
1.助溶剂筛选
从降低生产成本、提高产品质量的角度出发,将原处方中所用助溶剂的品种及用量进行调整,并替换其中溶解性较差的助溶剂。针对本品水溶性差、低温易析晶的特点,分别以低温试验、冻融试验为处方筛选过程中主要考察指标,共计进行了60多个处方的筛选,其中几个较好的处方试验结果见表1。
表1处方筛选试验(1000ml溶液)
注:1#处方是本发明要改进的原有处方。
各处方低温放置10天均没有析晶;但按照冻融试验,继续维持低温或冷冻,除3#处方外,均会在不同时间点析出晶体,继续对析出晶体进行复溶试验,其中,仅有2#、5#、7#的晶体有良好的复溶性;其他处方析出晶体不再复溶。
由以上试验结果可见,在处方中有甘氨酸时,更有利于阻止阿昔洛韦的析晶,故未选择1#与4#处方;处方中加入葡甲胺生产成本最低,且完全不析晶,但其pH值要求太高(>9.2),不宜制备注射液,因此本发明亦未选择。而2#处方中,仍沿用了苯丙氨酸,但苯丙氨酸的水溶性不及脯氨酸,为了进一步确保产品的安全性,最终选择了处方5#、7#。
小结:
通过上述筛选试验,本发明最终确定组合物的处方配比为:
阿昔洛韦0.5~1份,氯化钠9份,烟酰胺3份,脯氨酸5份,甘氨酸2份。
2.抗氧剂的选择
在某些制剂中,为了保证稳定性,需要添加抗氧剂,如注射液等。在“1”项确定的处方基础上,分别加入硫脲、焦亚硫酸钠、蛋氨酸等作为抗氧剂,配制阿昔洛韦氯化钠溶液,并采用115℃多次热压灭菌,主要根据溶液颜色、pH值及有关物质的变化,对适用于本品的抗氧剂进行筛选(见表2)
。
表2抗氧剂筛选试验结果(1000ml溶液)
由上述试验可知,硫脲及蛋氨酸均可用于溶液抗氧剂。
小结:
通过上述筛选试验,本发明最终确定添加抗氧剂的组合物处方为:
阿昔洛韦0.5~1份,氯化钠9份,烟酰胺3份,脯氨酸5份,甘氨酸2份,硫脲0.05~0.1份;
或,阿昔洛韦0.5~1份,氯化钠9份,烟酰胺3份,脯氨酸5份,甘氨酸2份,蛋氨酸0.5~1份;
根据两种抗氧剂的安全性评价可知,硫脲毒性小,在用量0.1%以下认为是安全的,大鼠腹腔注射LD50为436mg/kg;而蛋氨酸无毒,在多种氨基酸注射液中均有使用,大鼠腹腔注射LD50为29g/kg。综合安全性比较,若为注射用制剂,本品可优选蛋氨酸作为抗氧剂,其注射液的处方为:
每1000ml注射液中含有阿昔洛韦0.5~1g,氯化钠9g,烟酰胺3g,脯氨酸5g,蛋氨酸0.5~1g,甘氨酸2g,余量为注射用水。
其中,蛋氨酸用量优选为1g。
实施例9稳定性试验
根据本发明确定的最佳处方,采用实施例1或2的方法制备成不同规格的注射后,进行加速稳定性和长期稳定性试验。
1、稳定性加速试验数据:
表3阿昔洛韦注射液40℃加速试验结果(100ml:0.1g阿昔洛韦)
表4阿昔洛韦注射液40℃加速试验结果(250ml:0.25g阿昔洛韦)
表5阿昔洛韦注射液40℃加速试验结果(500ml:0.25g阿昔洛韦)
结果表明:本品经40℃加速试验六个月时各考察项目均符合规定,表明本品在40℃条件下放置六个月,质量基本稳定。
2、长期稳定性试验数据
表6阿昔洛韦注射液25℃长期试验结果(100ml:0.1g阿昔洛韦)
表7阿昔洛韦注射液25℃长期试验结果(250ml:0.25g阿昔洛韦)
表8阿昔洛韦注射液25℃长期试验结果(500ml:0.25g阿昔洛韦)
结果表明:本品经25℃长期稳定性试验6个月后样品各项指标均符合规定,表明本品长期试验6个月,质量基本稳定。
综上所述,
本发明阿昔洛韦组合物中,同时添加烟酰胺、甘氨酸、脯氨酸后,明显改善了阿昔洛韦的溶解性,其水溶液(或注射液)低温下不易析出晶体,即便经冻融试验,也表现出了良好的复溶性,显著提高了注射液或粉针剂的安全性,为临床用药提供了新的选择。
Claims (10)
1.阿昔洛韦组合物,其特征在于:它是由包含如下重量配比的原辅料制备而成:
阿昔洛韦0.5~1份,7~13份助溶剂;所述助溶剂为烟酰胺、脯氨酸和甘氨酸的混合物。
2.根据权利要求1所述的阿昔洛韦组合物,其特征在于:它是由包含如下重量配比的原辅料制备而成:
阿昔洛韦0.5~1份,烟酰胺2~4份,脯氨酸4~6份,甘氨酸1~3份;优选为阿昔洛韦0.5~1份,烟酰胺3份,脯氨酸5份,甘氨酸2份。
3.根据权利要求1或2所述的阿昔洛韦组合物,其特征在于:它还包括渗透压调节剂。
4.根据权利要求3所述的阿昔洛韦组合物,其特征在于:所述渗透压调节剂选自8~10份氯化钠或40~60份葡萄糖;优选为9份氯化钠或50份葡萄糖。
5.根据权利要求1~4任意一项所述的阿昔洛韦组合物,其特征在于:它还包括抗氧剂;所述抗氧剂为0.05~0.1份硫脲或0.5~1份的蛋氨酸。
6.根据权利要求1~5任意一项所述的阿昔洛韦组合物,其特征在于:所述组合物为注射液或粉针剂。
7.根据权利要求6所述的阿昔洛韦组合物,其特征在于:所述注射液中,每1000ml含有0.5~1g阿昔洛韦。
8.权利要求1~5任意一项所述阿昔洛韦组合物的制备方法,其特征在于:它包括如下操作步骤:
(1)按重量配比称取原辅料;
(2)将原辅料混合、干燥即得组合物;
或,将原辅料溶解后,即得组合物;
或,将原辅料溶解后,冻干,即得组合物。
9.权利要求6或7所述注射液的制备方法,其特征在于:它包括如下步骤:
(1)按处方配比称取原辅料;
(2)取渗透压调节剂加适量注射用水溶解,加入活性炭煮沸,冷却至50℃以下,加入烟酰胺搅拌,滤过除炭,滤液A备用;
(3)另取阿昔洛韦、脯氨酸、甘氨酸和抗氧剂加注射用水总量的50%,加热溶解完全,加入滤液A,加注射用水至全量,再加入活性炭搅拌吸附,滤过除炭,调节pH值至4.0~7.0,精滤,灌装,热压灭菌,即得阿昔洛韦注射液。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,活性炭用量为溶液的0.1%g/ml,加入活性炭后煮沸10min;步骤(3)中,活性炭用量为溶液的0.01%g/ml,加入活性炭搅拌吸附15min;热压灭菌的温度为115℃,灭菌时间为30min。
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