CN104739778A - 一种注射用阿扎胞苷及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用阿扎胞苷，由阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐组成。同时，还公开了注射用阿扎胞苷的制备方法。本发明专利技术方案所制得的产品杂质更少，稳定性更高。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种注射用阿扎胞苷及其制备方法。
背景领域
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组以造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，会导致造血功能衰竭，并有进展为急性髓细胞样白血病(AML)的高危险性。该病分为5种类型，即难治性贫血（RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多-转变型（RAEB-T）及慢性粒-单核细胞白血病（CMML）。
在欧美，骨髓增生异常综合征的发病率每年为十万分之四，为急性髓细胞样白血病发病率的2倍，在70岁以上的老年人群中，则该发病率可达到十万分之二十。而在我国，由于平均寿命的延长以及人口的老龄化，该疾病的发病率有增长的趋势。通常，对低危骨髓增生异常综合征患者使用支持疗法控制疾病的进程，而对于高危患者来说，由于预后不良，因此，需要使用有效的药物或疗法进行治疗。
阿扎胞苷(Azacitidine)为DNA甲基转移酶抑制剂，由美国Pharmion制药公司研制开发。2004年5月FDA批准该药上市，是第一个被美国FDA批准用于MDS治疗的药物。
结构式如下：
阿扎胞苷通过和胞苷相同的核酸运输系统快速进入细胞内以后，经过和胞苷相同的3阶段的细胞内磷酸化过程，形成阿扎胞苷三磷酸（Aza-CTP）进入RNA。另一方面，阿扎胞苷通过核苷酸还原酶经向脱氧体转换的转换反应，形成阿扎脱氧胞苷三磷酸（Aza-dCTP）进入DNA。一旦阿扎胞苷被纳入新合成的DNA，与DNA甲基转移酶不可逆性结合成复合体，表现出非竞争性抑制酶作用，直到游离DNA甲基转移酶耗尽。通过抑制没有吸纳阿扎胞苷的DNA链的甲基化来表现出细胞分化的诱导作用以及增殖抑制作用。MDS，与肿瘤抑制基因CDKN2B和SOCS-1的启动子区域的高度甲基化有关。而给药阿扎胞苷后，MDS患者的骨髓细胞DNA甲基化明显减少。
阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，在水中极易水解，使得冻干制剂有关物质很难控制，储存期间产品稳定性差，因而对于临床用药安全和有效性造成了潜在的影响。
专利CN103251564A提供了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，主要通过使用盐酸或氢氧化钠控制阿扎胞苷水溶液的pH值，降低冻干后产品的有关物质。虽然pH值可在一定程度上影响阿扎胞苷的稳定性，但不是抑制水解的关键因素，不能从根本上解决药液的稳定性问题。
专利CN101632643A也同样提供了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，通过使用维生素C作为稳定剂，试图增加本品在水溶液中的稳定性。维生素C作为还原保护剂，可在一定程度上提高本品的稳定性，却不能抑制本品在水中分解，同样难以解决本品的稳定性难题。
上述专利CN103251564A和CN101632643A其主药浓度为4mg/ml分别为3.3mg/ml，相当于每瓶装量为25ml和30ml，造成冻干困难，周期加长，间接降低了本品的稳定性。
发明内容：
基于以上现有技术的弊端和本品的研发难点，本发明主要提供一种更加稳定的注射用阿扎胞苷及其制备方法。
本发明提供一种注射用阿扎胞苷，由阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐组成。
本发明提供的一种注射用阿扎胞苷，其中，阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐的质量比例为1:(0.5～1.5)：(0.01～0.1)；优选为1:1:0.05。
本发明提供的一种注射用阿扎胞苷，其中，磷酸缓冲盐由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组成；其质量比例为1:（0.8～1.2），优选为1:1。
本发明提供一种制备上述注射用阿扎胞苷的方法，该方法可以通过以下措施实现：
1）称取处方量的阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解；
2）将活性炭加入到上述溶液中，搅拌5～30分钟；脱炭后，用0.22μm滤器除菌过滤，得滤液；
3）将步骤2）所得滤液按所需体积灌装于西林瓶中，半加塞；
4）将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，预冻至-20～-50℃，保持2～6h；搁板温度以10℃/h升温至-20℃，保持2～4h；以5℃/h升温至-10℃，保持15～25h；以5℃/h
的升温速度升温至30℃时保温4～10h，压塞出箱，轧盖包装即得。
其中，冻干前药液中阿扎胞苷的浓度为5mg/ml～15mg/ml，优选其浓度为8mg/ml～12mg/ml，特别优选为10mg/ml。活性炭的加入量为冻干制剂中常用的量，一般为0.02-2g每100ml药液，本发明中采用优选为0.05g每100ml药液。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1）由于本品冻干单位产品溶液体积小仅需10ml，不超过20ml，最优体积时仅需10ml，远远低于现有技术中所需要的25ml和30ml，冻干周期大大缩短的同时，一定程度上提高了产品稳定性；
2）本发明专利技术方案所制得的产品杂质更少，稳定性更高。
具体实施方式：
下面通过实施例来进一步说明本发明。需要说明的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
按如下配方制备阿扎胞苷制剂：
称取处方量的阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。称取0.5g活性炭，加入到上述溶液中，搅拌15分钟。脱炭后，用0.22μm滤器除菌过滤，取样，测定中间体含量。根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，预冻至-40℃，保持4h；搁板温度以10℃/h升温至-20℃，保持2h；以5℃/h升温至-10℃，保持20h；以5℃/h升温，升温至30℃时保温8h，压塞出箱，轧盖包装即得。
实施例2
按如下配方制备阿扎胞苷制剂：
称取处方量的阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。称取0.5g活性炭，加入到上述溶液中，搅拌15分钟。脱炭后，用0.22μm滤器除菌过滤，取样，测定中间体含量。根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，预冻至-40℃，保持4h；搁板温度以10℃/h升温至-20℃，保持2h；以5℃/h升温至-10℃，保持24h；以5℃/h升温，升温至30℃时保温10h，压塞出箱，轧盖包装即得。
实施例3
按如下配方制备阿扎胞苷制剂：
称取处方量的阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。称取0.35g的活性炭，加入到上述溶液中，搅拌15分钟。脱炭后，用0.22μm滤器除菌过滤，取样，测定中间体含量。根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，预冻至-40℃，保持3h；搁板温度以10℃/h升温至-20℃，保持2h；以5℃/h升温至-10℃，保持16h；以5℃/h升温，升温至30℃时保温8h，压塞出箱，轧盖包装即得。
实施例4
按如下配方制备阿扎胞苷制剂：
称取处方量的阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。称取0.6g活性炭，加入到上述溶液中，搅拌15分钟。脱炭后，用0.22μm滤器除菌过滤，取样，测定中间体含量。根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，预冻至-40℃，保持4h；搁板温度以10℃/h升温至-20℃，保持2h；以5℃/h升温至-10℃，保持24h；以5℃/h升温，升温至30℃时保温10h，压塞出箱，轧盖包装即得。
对比实施例1
按照中国专利CN103251564A最佳实施例4制备。
对比实施例2
按照中国专利CN101632643A最佳实施例1制备。
验证实施例
将实施例1和对比实施例1、2制备得到的样品置于40℃下进行加速考察，结果见下表：
由于本品冻干单位产品溶液体积小，最优体积时仅需10ml，远远低于专利CN103251564A、CN101632643A所需要的25ml和30ml，冻干周期大大缩短的同时，一定程度上提高了产品稳定性；还原剂和传统pH调节剂均不能减少本品的水解，也不能减少有关物质的产生。可以看出，本发明技术方案所制得的产品质量好，稳定性更高。
Claims (10)
1.一种注射用阿扎胞苷制剂，其特征在于，该制剂由阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐组成。
2.如权利要求1所述的一种注射用阿扎胞苷制剂，其特征在于，所述的磷酸缓冲盐由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组成。
3.如权利要求1所述的一种注射用阿扎胞苷制剂，其特征在于，所述的阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐的质量比例为1:(0.5～1.5)：(0.01～0.1)。
4.如权利要求1所述的一种注射用阿扎胞苷制剂，其特征在于，所述的阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐的质量比例为1:1:0.05。
5.如权利要求2所述的一种注射用阿扎胞苷制剂，其特征在于，所述的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠质量比例为1:（0.8～1.2）。
6.如权利要求5所述的一种注射用阿扎胞苷制剂，其特征在于，所述的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠质量比例为1:1。
7.一种如权利要求1-6任一权利要求所述的注射用阿扎胞苷制剂的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
1）称取处方量的阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解；
2）将活性炭加入到上述溶液中，搅拌5～30分钟；脱炭后，用0.22μm滤器除菌过滤，得滤液；
3）将步骤2）所得滤液按所需体积灌装于西林瓶中，半加塞；
4）将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，预冻至-20～-50℃，保持2～6h；搁板温度以10℃/h升温至-20℃，保持2～4h；以5℃/h升温至-10℃，保持15～25h；以5℃/h的升温速度升温至30℃时保温4～10h，压塞出箱，轧盖包装即得。
8.一种如权利要求7所述的注射用阿扎胞苷制剂的制备方法，其特征在于，步骤1）中冻干前药液中阿扎胞苷而得浓度为5mg/ml～15mg/ml。
9.一种如权利要求8所述的注射用阿扎胞苷制剂的制备方法，其特征在于，步骤1）中冻干前药液中阿扎胞苷而得浓度为8mg/ml～12mg/ml。
10.一种如权利要求9所述的注射用阿扎胞苷制剂的制备方法，其特征在于，步骤1）中冻干前药液中阿扎胞苷而得浓度为10mg/ml。
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