CN101125124A - 一种亲脂性药物固体分散体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种亲脂性药物固体分散体的新的制备方法。它解决了亲脂性药物水溶性差、不稳定，制备固体分散体困难的问题。它是以叔丁醇作为亲脂性药物的溶剂，制备工艺过程包括以下步骤：首先将亲脂性药物和水溶性载体材料分别溶于叔丁醇和水相中，然后以适合的比例混合上述两种溶液，得到单相溶液，随后将此溶液干燥，得到亲脂性药物固体分散体的干粉。根据需要可制得粉针剂、注射剂、片剂或胶囊剂等。本发明工艺过程简单、操作方便、周期短、能耗低、有机溶剂无残留，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种亲脂性药物固体分散体的制备方法。
背景技术：
难溶性药物的溶出是其口服吸收的限制步骤。对于吸收好而溶解性差的药物，由于药物溶解缓慢、溶解量低，导致药物口服后吸收差，个体差异显著。增加溶出速率可提高难溶性药物的口服生物利用度。固体分散是20世纪60年代初由Sekiguchi首先提出的一种新技术，即通过引入无生理活性的水溶性载体，经一定的制备工艺将药物高度分散于载体材料中。药物在载体材料中以分子态、微晶态或胶晶态形式存在，由于载体材料增加了药物在水性介质中的可湿性，增大了药物表面积，并且，大多数情况下，药物以高能状态无定形形式分散于载体中，从而提高了药物溶解度，加快了药物溶出速率。另外，由于载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和味道，使液体药物固体化。
固体分散体常用的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法三种。熔融法系将药物与载体混匀，水浴或油浴加热至熔融，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却固化。然而，有些药物和载体不相容，在熔融或冷却过程中容易产生相分离。有时药物与载体材料即使熔融态下混溶，但在冷却过程中又会分离为两相，导致药物结晶。而且不耐热的药物和载体不适宜用此法制备固体分散体。溶剂法，即将药物和载体同时溶于有机溶剂，溶剂除去后得到固体分散体。由于制备固体分散体的药物通常为疏水性，而载体材料为亲水性，共用溶剂的选择非常困难。用水作溶剂得到的溶液药物浓度低，溶剂用量大，除去溶剂消耗能源高，不切实际。如果在水溶液中加入助溶剂，如吐温80或环糊精等虽然可以提高药物溶解度，然而加入过多的助溶剂，不仅影响产品的质量，而且很多助溶剂有毒性。有机溶剂如氯仿、二氯甲烷等虽然可以溶解个别的载体如聚乙烯吡咯烷酮，但在真空干燥或喷雾干燥除去溶剂过程中药物与载体容易相分离，且有机溶剂成本高，难以除尽，且不利人体健康。溶剂熔融法是将药物用有机溶剂溶解，然后把药物溶液加入熔融的载体材料中，混合均匀，除去有机溶剂，固化。以上的这几种制备方法，其加热速率、控温方式、冷却固化方法、冷却速率、粉碎方法等均对产品的性质、药物的分散状态、粒径有影响，往往导致药物在介质中溶出速率不同，因而在生产中质量很难控制。近年来，有些学者采用超临界CO2溶解药物和载体制备固体分散体，但是由于许多药物在超临界CO2中溶解性能差，容易出现再结晶。于是，人们想到采用共溶剂系统溶解药物和载体，如水-乙醇，二氯甲烷-乙醇，但是在除去溶剂过程中，药物经常会发生结晶现象。固体分散体技术虽然能有效地提高药物的水溶解度和溶出速率，但由于制备方法局限，重现性差，很多技术工艺只适于实验室制备，不适合于放大生产，所以它的实际应用受到限制，已上市的固体分散体产品很少。因此，开发新的制备难溶性药物固体分散体的简单，经济，容易工业化的制备技术显得尤为必要。
叔丁醇蒸汽压高(26.8mmHg 20℃)、熔点高(24℃)，因而适合于冷冻干燥。叔丁醇的高蒸汽压使其在冻干过程中能够除去完全。由于叔丁醇的高熔点及自身的晶态，在冷冻过程中，水形成了针状的结晶，大大增加了表面积(增加13倍)，这有利于快速干燥除去溶剂，在干燥过程中叔丁醇升华除去带走热量，降低了样品温度，保证了样品保持低温而低于坍塌温度。加入叔丁醇使样品在冻干过程中表面阻力减小，进一步加速了升华速率，减少了冷冻干燥时间。
一些药物在叔丁醇-水共溶剂系统中的稳定性明显提高，如采用叔丁醇-水共溶剂体系制备的前列腺素E1冻干粉的稳定性较原药大大提高。目前对叔丁醇-水共溶剂系统的研究已涉及脂质体和固体纳米粒等技术领域。
发明内容：
本发明的目的是为了弥补现有技术的不足，提供一种新的亲脂性药物的固体分散体的制备方法。以解决亲脂性药物水溶性差、不稳定，制备固体分散体中所面临的难题。
本发明的亲脂性药物固体分散体制备是在叔丁醇-水共溶剂体系中进行的，工艺过程包括以下步骤：将亲脂性药物溶于叔丁醇，水溶性载体材料溶于水相，然后将两溶液以适合的比例混匀，得到含有药物和载体材料的溶液，经0.22um微孔滤膜过滤除菌、冷冻干燥，得到亲脂性药物固体分散体的冻干粉。
叔丁醇的加入量要求至少能够完全溶解亲脂性的药物，水的加入量也要求至少能够完全溶解水溶性载体材料。
亲脂性药物是指按照《中国药典》2005版凡例规定的室温下在水中略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的药物。
水溶性载体材料是指常用的聚乙二醇类(聚乙二醇400，聚乙二醇1000，聚乙二醇1500，聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000等)、聚乙烯吡咯烷酮、普朗尼克、蔗糖、菊糖、海藻糖等。水溶性载体材料的加入量直接影响固体分散体的载药量，加入量越高，制备得到的亲脂性药物固体分散体在水性介质中溶出速率越快。
水相是指水、生理盐水、缓冲液或含有赋形剂的水溶液。赋形剂是指在制备亲脂性药物制剂时需要加入的水溶性辅料。赋形剂可以是山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖等。
本发明是亲脂性药物与水溶性载体材料在叔丁醇-水单相溶液中进行，根据需要在制备过程中也可加入其他药用辅料。如在水溶液中加入羟丙基甲基纤维素等制成缓释制剂，在水溶液中加入支持剂，加入氯化钠或葡萄糖调节等渗等。还可以进一步对干燥后的干粉进行再加工，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉剂等各种临床可接受的剂型。
本发明的优点主要是工艺过程简单、操作方便、周期短、能耗低、有机溶剂无残留，适合工业化生产。通过本发明方法制成的亲脂性药物固体分散体，可明显提高药物的溶解性和稳定性，弥补了难溶性药物口服吸收差，生物利用度低的不足。一些难于制成溶液型制剂的药物由于溶解度大大增加可制备成注射剂。
本发明的具体制备方法由下列实施例列举说明，但本发明的范围不限于此。
具体实施方式：
实施例1
称取尼莫地平10克溶于叔丁醇500ml，称取相应处方量的甘露醇(90g)溶于水500ml，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-50℃冷冻6h，打开真空泵，样品在-50℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。
实施例2
称取尼莫地平10克溶于叔丁醇500ml，称取相应处方量的蔗糖(90g)溶于600ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um聚碳酸脂膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-50℃冷冻6h，打开真空泵，样品在-50℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。
实施例3
称取β-榄香烯10克溶于叔丁醇100ml，称取相应处方量的蔗糖(30g)溶于100ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um聚碳酸脂膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-50℃冷冻6h，打开真空泵，样品在-50℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。
实施例4
称取尼莫地平10克溶于叔丁醇500ml，称取相应处方量的聚乙烯吡咯烷酮(40g)溶于水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-50℃冷冻6h，打开真空泵，样品在-50℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，样品盖塞。
实施例5
称取辅酶Q105克溶于叔丁醇20ml，称取相应处方量的蔗糖(30g)溶于50ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um聚碳酸脂膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-50℃冷冻6h，打开真空泵，样品在-50℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。
实施例6
称取鱼腥草素10克溶于叔丁醇100ml，称取相应处方量的海藻糖(80g)溶于500ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um聚碳酸脂膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-50℃冷冻6h，打开真空泵，样品在-50℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。
实施例7
称取吲哒帕胺20克溶于叔丁醇40ml，称取相应处方量的甘露醇(60g)溶于300ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um聚碳酸脂膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-50℃冷冻6h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。
实施例8
称取尼莫地平10克溶于叔丁醇500ml，称取相应处方量的聚乙二醇1500(90g)溶于水，水中加入氯化纳作渗透压调节剂，将水溶液和叔丁醇溶液混合，冷冻干燥，得尼莫地平聚乙二醇1500固体分散体。
尼莫地平原料药，尼莫地平与水溶性载体材料的物理混合物和尼莫地平固体分散体溶解度结果表明，尼莫地平与载体材料形成的物理混合物与原料药相比，溶解度有所增加。尼莫地平原料药在37℃时的溶解度为3.2ug/ml。尼莫地平与聚乙烯吡咯烷酮形成的物理混合物使药物溶解度增加最为明显，增加了12.9倍。尼莫地平与聚乙烯吡咯烷酮形成的固体分散体使药物溶解度增加15.73倍，与物理混合物相比，存在显著性差异。
体外溶出度实验按《中国药典》(2005年版二部)附录中规定的桨法测定。转速为(100±1)r/rain，温度恒温在(37±0.5)℃，溶出介质为水(含10％乙醇)900ml。精密称取聚乙二醇固体分散体(约相当于10mg尼莫地平)，直接置入溶出杯中，即开始计时，分别于一定时间取样5ml，立即补充等温等体积溶出介质，滤液经0.45um微孔滤膜过滤后，于波长239nm处测定吸光度A，以标准曲线方程计算累积释药百分率(％)。在对数正态分布概率纸上作图，并求得t50。结果显示尼莫地平原料药t50大于1000min，尼莫地平固体分散体的体外溶出度明显快于其物理混合物，t50分别为19.90和1000min，差异有显著性(P＜0.01)。
Claims (8)
1.一种亲脂性药物固体分散体的制备方法，其特征在于：按下述步骤进行，
(1)亲脂性药物溶于叔丁醇；
(2)水溶性载体材料溶于水相；
(3)将含药叔丁醇溶液和含水溶性载体材料的水溶液混合，得到单相溶液；
(4)将得到的单相溶液干燥，得到亲脂性药物固体分散体的冻干粉。
2.根据权利要求1所述的一种亲脂性药物固体分散体的制备方法，其特征在于：叔丁醇的加入量要求至少能够完全溶解亲脂性的药物，水的加入量也要求至少能够完全溶解水溶性载体材料。
3.根据权利要求1所述的一种亲脂性药物固体分散体的制备方法，其特征在于：亲脂性药物是指在水中略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的药物。
4.根据权利要求1所述的亲脂性药物固体分散体的制备方法，其特征在于：水溶性载体材料是指常用的聚乙二醇类，聚乙二醇400，聚乙二醇1000，聚乙二醇1500，聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、普朗尼克、尿素、枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、菊糖、海藻糖等。
5.根据权利要求1所述的亲脂性药物固体分散体的制备方法，其特征在于：水相是指水、生理盐水、缓冲液或含有赋形剂的水溶液。
6.根据权利要求1所述的亲脂性药物固体分散体的制备方法，其特征在于：干燥方法为冷冻干燥。
7.根据权利要求1所述的亲脂性药物固体分散体的制备方法，其特征在于：含有药物和水溶性载体材料的溶液可过滤除菌。
8.根据权利要求1所述的亲脂性药物固体分散体的制备方法，其特征在于：制备的亲脂性药物固体分散体可以制成片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂或冻干粉剂。
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