CN105263526A - 药物组合物 - Google Patents

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M.布吕宁
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Abstract

本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物的药物组合物、制备所述组合物的方法和所述组合物用于治疗或预防疾病的用途。

Description

药物组合物
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物的药物组合物、制备所述组合物的方法和所述组合物用于治疗或预防疾病的用途。
发明背景
本发明涉及含有抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称为酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物的药物组合物。
Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点(也称为纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离[Abrieu A等人，Cell，2001，106，83-93]。每一个分裂细胞必须确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的着丝点处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检验点是一种只要存在未结合的着丝点就处于活化状态的监督机制，并预防有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ，Biochemica et Biophysica Acta，2008，1786，24-31；Musacchio A和Salmon ED，Nat Rev Mol Cell Biol.，2007，8，379-93]。一旦所有的着丝点以正确的双向即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检验点，细胞进入分裂后期并且进行整个有丝分裂。有丝分裂检验点由多种必需蛋白质的复杂网络组成，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD 1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除同源物，Bub 1-3)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B等人，Clinical Cancer Research，2006，12，405-10]。已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号转导中的重要作用[Jelluma N等人，PLos ONE，2008，3，e2415；Jones MH等人，Current Biology，2005，15，160-65；Dorer RK等人，Current Biology，2005，15，1070-76；Schmidt M等人，EMBO Reports，2005，6，866-72]。
有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[Weaver BA和Cleveland DW，Cancer Research，2007，67，10103-5；King RW，Biochimica et Biophysica Acta，2008，1786，4-14]。相反，已确认对有丝分裂检验点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ等人，Nature Reviews Cancer，2005，5，773-85；Schmidt M和Medema RH，Cell Cycle，2006，5，159-63；Schmidt M和Bastians H，Drug Resistance Updates，2007，10，162-81]。
因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检验点的其他组分的药理学抑制取消有丝分裂检验点代表了治疗下列病症的新方法：增殖性病症包括实体肿瘤诸如癌症和肉瘤以及白血病和淋巴系统恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。
WO2011/064328、WO2011/063907、WO2011/063908和WO2013/087579A1涉及[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶及其用于抑制Mps-1激酶的用途。
优选的给药途径是通过口腔。该途径提供给药的最大舒适性和便利性。口服给药后获得的生物利用度是药物的口服剂型的潜在有效性的量度。口服施用后的生物利用度取决于几个因素，诸如活性物质在水性介质中的溶解度、剂量强度、剂型的溶出、整个胃肠道的吸收和首过效应。因此，期望用于口服施用的含有Mps-1抑制剂的固体药物组合物，其导致在哺乳动物中改善的溶出、吸收和暴露、改善的患者间可变性和全面改善的临床功效。
发明概述
现已发现，本发明满足改善的功效、代谢稳定性、溶出、优良的吸收和增加的生物利用度的目标和其他需求(其对于本领域技术人员来说是显而易见的)，其在下面详细描述。
在第一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：
a) 通式(I)的化合物A：
其中：
R1 表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R2 表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R3 表示氢原子；
R4 表示氢原子；
R5 表示氢原子；
R5a 表示选自下列的基团：C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基-；
R5b 表示选自下列的基团：
-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)OR8、R7-S(=O)2-；
R6 表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
其中所述基团任选地被卤素原子或甲基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R7 表示C1-C3-烷基-或环丙基-基团；
R8 表示氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R9 表示选自下列的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8；-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-；
或其盐、水合物或溶剂合物；
和
b) 基质B，所述基质B由以下组成
　i. 70重量%至100重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；
　ii. 0重量%至30重量%的聚乙烯吡咯烷酮；和
　iii. 0重量%至10重量%的水；和
　iv. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中以无溶剂基(solvent-free base)计算的化合物A与基质B的重量比小于20：80。
在第二个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：
a) 上述通式(I)的化合物A或其盐、水合物或溶剂合物；和
b) 基质B，所述基质B由以下组成
　i. 40重量%至60重量%的聚乙烯吡咯烷酮
　ii. 40重量%至60重量%的交联羧甲基纤维素钠；和
　iii. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B的重量比小于20：80。
在第三个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：
a) 上述通式(I)的化合物A或其盐、水合物或溶剂合物；和
b) 基质B，所述基质B由以下组成
　i. 95重量%至100重量%的具有4000至8000的平均分子量的聚乙二醇；和
　ii. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B的重量比小于30：70。
本发明进一步涉及制备药物组合物的方法和所述药物组合物用于治疗或预防疾病的用途。
发明详述
本文中提及的术语优选具有如下含义：
术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的线性或支化的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选意指线性或支化的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，并且其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被卤素原子代替。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指式-O-(C1-C6-烷基)的线性或支化的饱和一价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的线性或支化的饱和一价C1-C6-烷氧基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被如上所定义的C1-C6-烷氧基代替的如上所定义的线性或支化的饱和一价C1-C6-烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的线性或支化的饱和一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选意指线性或支化的一价烃基，其含有一个或多个双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解，在所述烯基含有多于一个双键的情况下，则所述双键可相互分离或共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选意指线性或支化的一价烃基，其含有一个或多个三键，并且其含有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为优选意指饱和的一价单环或双环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子。所述C3-C6-环烷基是例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者双环烃环。所述环烷基环可以任选地含有一个或多个双键，例如环烯基，诸如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，其中在所述环与分子的其余部分之间的键可以连接到所述环的任何碳原子，无论它是饱和的还是不饱和的。
例如在本文定义的通式(I)的化合物的定义中使用的，用于术语“4-、5-或6-元杂环”或“4-至6-元杂环”或“4-至5-元杂环”中的术语“杂环”应理解为意指饱和的单环含氮原子环，所述氮原子为所述杂环与分子其余部分的连接点。所述含氮原子环任选地进一步含有1或2个选自O和C(=O)的含杂原子基团。特别地，但不限于此，所述含氮原子环可以是4-元环，例如，诸如氮杂环丁烷基环，或5-元环，例如，诸如吡咯烷基环或噁唑烷酮基环，或6-元环，例如，诸如哌啶基环或吗啉基环；需要重申的是，上述含氮原子环中的任一个可以进一步含有1或2个选自O和C(=O)的含杂原子基团。
如上所述，所述含氮原子环可以是部分不饱和的，即，其可以含有一个或多个双键，例如但不限于诸如2,5-二氢-1H-吡咯基环。
术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为意指饱和的一价单环烃环，其含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、NR”的含杂原子基团，其中R”表示C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、-C(＝O)-(C1-C6-烷基)或-C(＝O)-(C1-C6-环烷基)。特别地，所述环可以含有2、3、4或5个碳原子和一个或多个上述含杂原子基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述环可以含有4或5个碳原子和一个或多个上述含杂原子基团(“5-至6-元杂环烷基”)。所述杂环烷基环是例如单环杂环烷基环，诸如环氧乙烷基(oxyranyl)、氧杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基或喹宁环基(chinuclidinyl)。
术语“芳基”应理解为意指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环或双环或三环烃环(“C6-C14-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)，例如苯基，或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)，例如四氢化萘基(tetralinyl)、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)，例如蒽基。
术语“杂芳基”应理解为优选意指一价芳族单环或双环芳族环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是具有5或6或9或10个原子，且其含有至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是诸如氧、氮或硫)，并且可以是单环、双环或三环的，另外在每种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等及其苯并衍生物，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，例如，喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。更特别地，杂芳基选自吡啶基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、吲唑基、喹唑啉基、噻吩基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基或呋喃基。
术语“亚烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的任选取代的烃链(或“链”)，即，任选取代的-CH2-(“亚甲基”或“一元链”，或例如-C(CH3)2-)、-CH2-CH2-(“亚乙基”、“亚二甲基”或“二元链”，例如-C(CH3)2-C(CH3)2-)、-CH2-CH2-CH2-(“亚丙基”、“亚三甲基”或“三元链”，例如-CH2-C(H)(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚丁基”、“亚四甲基”或“四元链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚戊基”、“亚五甲基”或“五元链”)或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚己基”、“亚六甲基”或“六元链”)基团。特别地，所述亚烷基链具有1、2、3、4或5个碳原子，更特别地1或2个碳原子。
如本文通篇使用，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中使用的术语“C1-C6”应理解为意指具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应理解为包含于其中的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下，甚至更特别地是C1-C2。
相似地，如本文所用，本文中通篇使用的，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的上下文中使用的术语“C2-C6”应理解为意指具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应理解为包含于其中的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
另外，如本文所用，本文中通篇使用的，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的上下文中使用的术语“C3-C6”应理解为意指具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C6”应理解为包含于其中的任何子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
如本文所用，术语“离去基团”是指在化学反应中被取代为稳定物质，携带成键电子的原子或原子团。优选地，离去基团选自：卤素(特别为氯、溴或碘)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。
如本文所用，术语“PG1”是指羟基的保护基，例如，在例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，Wiley 1999中描述的TMS基团或TBDPS基团(TMS=三甲基甲硅烷基，TBDPS=叔丁基二苯基甲硅烷基)。
如本文所用，术语“PG2”是指氨基的保护基，例如，在例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，Wiley 1999中描述的Boc基团(Boc=叔丁氧羰基)。
如本文所用，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中，术语“一次或多次”应理解为意指“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得光学异构体，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放光学活性碱或酸。不同的分离光学异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Diacel生产，例如，Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用光学活性原料的手性合成来获得本发明的光学活性化合物。
为了将不同类型的异构体彼此限定，参考了IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45，11-30，1976)。
本发明还包括本发明的化合物所有适合的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中常见的或主要存在的原子质量的原子代替。可以引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别诸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如，其中引入一个或多个诸如3H或14C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14(即，14C)同位素。此外，被诸如氘的同位素取代可以提供某些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下可能是优选的。本发明的化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，诸如通过例示性方法或使用适合的试剂的适当的同位素变体通过下文实施例中描述的制备。
另外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。例如，含有吡唑基团作为杂芳基的任何本发明的化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任何量的两种互变异构体的混合物的形式存在，或者三唑基团例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在或甚至以任何量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在，即：
本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，其是单独的互变异构体或所述互变异构体的任何比例的任何混合物的形式。
此外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明的化合物的至少一个氮是氧化的。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
化合物 A
本发明的药物组合物包含通式(I)的化合物A：
其中：
R1 表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R2 表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R3 表示氢原子；
R4 表示氢原子；
R5 表示氢原子；
R5a 表示选自下列的基团：C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基-；
R5b 表示选自下列的基团：
-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)OR8、R7-S(=O)2-；
R6 表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
其中所述基团任选地被卤素原子或甲基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R7 表示C1-C3-烷基-或环丙基-基团；
R8 表示氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R9 表示选自下列的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8；-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-；
或其盐、水合物或溶剂合物。
化合物A是根据本发明的药物组合物的活性成分。通式(I)的化合物A是Mps-1激酶的非常有效的抑制剂，其在本文中示出。
在一个优选的实施方案中，R1表示选自下列的基团：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R1表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R1表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R1表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R2表示选自下列的基团：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R2表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R2表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R2表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R2表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R2表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R2表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R5a表示选自下列的基团：
C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R5a表示选自下列的基团：
C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-、C1-C2-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R5a表示选自下列的基团：
C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，R5a表示选自下列的基团：
C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，R5a表示甲氧基-或乙氧基-基团，其任选地被卤素原子相同或不同地取代一次或多次。优选的卤素原子是F。
在另一个优选的实施方案中，R5a表示选自下列的基团：甲氧基-、乙氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一个优选的实施方案中，R5a表示选自下列的基团：甲氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一个优选的实施方案中，R5a表示甲氧基-。
在另一个优选的实施方案中，R5a表示F3C-CH2-O-。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示R7-S(=O)2-；其中R7表示C1-C3-烷基-基团。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示R7-S(=O)2-基团；其中R7表示甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示-C(=O)N(H)R8；其中R8表示氢原子或C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团，其中所述C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次。优选的卤素原子是F。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示-C(=O)N(H)R8；其中R8表示氢原子或C1-C3-烷基-基团，其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次。优选的卤素原子是F。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示-C(=O)N(H)R8；其中R8表示选自下列的基团：-CH3、-CF3、-C2H5、-CH2CF3。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示-C(=O)NR8R7；其中R7和R8与它们所连接的N原子一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤素原子、C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示-C(=O)NR8R7；其中R7和R8与它们所连接的N原子一起表示4-元杂环，所述杂环任选地被卤素原子、C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示-C(=O)NR8R7；其中R7和R8与它们所连接的N原子一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤素原子相同或不同地取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示-C(=O)NR8R7；其中R7和R8与它们所连接的N原子一起表示4-元杂环，所述杂环任选地被氟原子取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示-N(R7)C(=O)OR8；其中R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤素原子、C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示-N(R7)C(=O)OR8；其中R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示5-元杂环，所述杂环任选地被卤素原子、C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-基团相同或不同地取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示-N(R7)C(=O)OR8；其中R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示5-元杂环。
在另一个优选的实施方案中，R5b选自：
H3C-S(O)2-、H2N-C(O)-、(CH3)2N-C(O)-、
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示
H3C-S(O)2-。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R5b表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R6表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，R7表示C1-C3-烷基-基团。
在另一个优选的实施方案中，R7表示甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，R8表示氢原子或C1-C6-烷基-基团，其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，R8表示氢原子或C1-C3-烷基-基团，其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次。
在另一个优选的实施方案中，R9表示选自下列的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R9表示选自下列的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；其中R10表示氢原子或甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，R9表示选自下列的基团：甲基-、羟基-C1-C2-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；其中R10表示氢原子或甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，R9表示选自下列的基团：甲基-、HO-CH2-、H2N-CH2-、-NH2。
在另一个优选的实施方案中，R9表示选自下列的基团：甲基-、HO-CH2-、-NH2。
在另一个优选的实施方案中，R9表示甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，R9表示HO-CH2-基团。
在另一个优选的实施方案中，R9表示-NH2基团。
如本领域普通技术人员已知的，化合物的分子量常常影响生物利用度；参见例如Lipinski`s Rule of five (Lipinski，C.A.；Lombardo，F.；Dominy，B.W.；Feeney，P.J.；Adv. Drug Deliver. Rev. 1997，23，3)。如实验证明的，在500的分子量下，没有将生物利用度差的化合物与具有可接受的值的那些化合物分开的明显界限(clear cutoff)—然而，已证明，较高生物利用度的确与较低分子量有关(参见例如Veber等人，J. Med. Chem. 2002，45，2615-2623)。在一个优选的实施方案中，上述式(I)的化合物的分子量小于655。在另一个优选的实施方案中，上述式(I)的化合物的分子量小于630，更优选小于600，最优选小于590。
应理解，本发明还涉及本文所述的优选实施方案的任何组合。
更特别的是，本发明涵盖含有下文的实施例部分中公开的化合物A的药物组合物。
因此，在一个优选的实施方案中，化合物A选自：
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}­[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(2R)-N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺、
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)­苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]­吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺、
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]­吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺、
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)­[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺、
(2R)-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}­[1,2,4]­三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺、
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(-)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺、
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺、
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}丙酰胺、
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(2S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酰胺、
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
(2R)-2-氨基-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺，和
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
或其盐、水合物或溶剂合物。
在另一个优选的实施方案中，化合物A为(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺。
在另一个优选的实施方案中，化合物A为(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺。
在另一个优选的实施方案中，化合物A为(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺。
在另一个优选的实施方案中，化合物A为(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}-氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)-丙酰胺。
通式(I)的化合物A或其盐、水合物或溶剂合物可以部分地或完全地以无定形形式和/或热力学亚稳定的晶体变体形式存在于根据本发明的药物组合物中。根据本发明的药物组合物优选包含基于存在的活性成分的总量至少50%，特别优选大于50%，尤其至少90%的量的无定形形式和/或亚稳定的晶体变体形式的活性成分。
基质 B
本发明的药物组合物包含基质B。如本文所用，术语“基质”是指能够溶解或分散化合物A的聚合赋形剂、非聚合赋形剂及其组合。
基质的任务是保持化合物A分别在水溶性状态或其中化合物A可溶于生理学介质的状态。推测溶解或分散在根据本发明的介质中的化合物A保持无定形形式和/或亚稳定的晶体变体形式并防止形成热力学稳定的结晶变体：只要药物组合物中存在的最大比例量的化合物A不形成热力学稳定的结晶变体，而保持无定形形式或亚稳定的晶体变体形式，其是足够水溶性的(可溶于生理学介质)以作为药物组合物中的活性成分。
基于 PEG/PVP 的组合物
在第一个方面，基质B由以下组成
i. 70重量%至100重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；
ii. 0重量%至30重量%的聚乙烯吡咯烷酮；
iii. 0重量%至10重量%的水；和
iv. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
显而易见的是，组分i、ii和iii的重量百分比的总和必须是100%。所以，当例如所述基质B由100重量%的聚乙二醇组成时，其含有0%的聚乙烯吡咯烷酮、0%的水和0%的其他药学上可接受的赋形剂。当例如所述基质B由80重量%的聚乙二醇和20重量%的聚乙烯吡咯烷酮组成时，其含有0%的水和0%的其他药学上可接受的赋形剂。
在一个优选的实施方案中，所述基质B由以下组成
i. 70重量%至90重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；
ii. 10重量%至30重量%的聚乙烯吡咯烷酮；
iii. 0重量%至10重量%的水；和
iv. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个优选的实施方案中，所述基质B由以下组成
i. 80重量%至95重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；
ii. 0重量%至20重量%的聚乙烯吡咯烷酮；和
v. 0重量%至10重量%的水；和
vi. 0重量%至3重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个优选的实施方案中，所述基质B由以下组成
i. 80重量%至95重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；
ii. 0重量%至20重量%的聚乙烯吡咯烷酮；和
iii. 0重量%至3重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个优选的实施方案中，所述基质B由以下组成
i. 75重量%至85重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；
ii. 15重量%至25重量%的聚乙烯吡咯烷酮。
在另一个优选的实施方案中，所述基质B由以下组成
i. 80重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；
ii. 20重量%的聚乙烯吡咯烷酮。
在另一个优选的实施方案中，所述基质B由以下组成
i. 97重量%至100重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；
ii. 0重量%至3重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个优选的实施方案中，所述基质B由100%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇组成。
在另一个优选的实施方案中，所述聚乙二醇具有200至600的平均分子量。
在另一个优选的实施方案中，所述聚乙二醇具有300至500的平均分子量。
在另一个优选的实施方案中，所述聚乙二醇具有350至550的平均分子量。
在另一个优选的实施方案中，所述聚乙二醇具有400的平均分子量。
历史上，难以确定聚乙烯吡咯烷酮的分子量。因此，采用K-值来分类不同分子量的PVP聚合物。K-值，一种聚合物的平均聚合度和固有粘度的函数，由水性聚合物溶液的运动粘度计算得到。不同K-值的产品是可商购的，例如K12、K17、K25、K30和K90。BASF以商标名Kollidon®销售这些产品。
本发明的药物组合物中所用的聚乙烯吡咯烷酮具有23至27的K-值。
在一个优选的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有24至26的K-值。
在另一个优选的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮为PVP K25。
根据本发明的第一个方面，所述药物组合物包含上述通式(I)的化合物A或其盐、水合物或溶剂合物，和如上文所定义的基质B；其中以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比小于20：80。
在一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至20：80。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至15：85。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至10：90。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至5：95。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至3：97。
所述基质B包含聚乙二醇；它任选包含聚乙烯吡咯烷酮(高达20重量%)和水(高达10重量%)。基质B的目标是保持活性成分在这样一种状态，其中所述活性成分分别是水溶性的或可溶于生理学介质。所以，所述基质B被认为对无定形或不稳晶(meta-crystalline)形式的活性成分(化合物A)具有稳定效果。
在特别优选的实施方案中，所述药物组合物由2重量%至3重量%的上述通式(I)的化合物A或其盐、水合物或溶剂合物、76重量%至79重量%的PEG 400和18重量%至22重量%的PVP组成，条件是所述成分的重量百分比的总和为100。
可以加入一种或多种其他药学上可接受的赋形剂到基质B中而不失去基质B的稳定效果。
此类药学上可接受的赋形剂可以是例如抗氧化剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、甜味剂等。
药学上可接受的赋形剂是本领域普通技术人员熟知的并尤其描述在以下参考文献中，其各自通过引用并入本文：Powell，M.F.等人，“Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999，53(6)，324-349；和Nema，S. 等人，“Excipients and Their Use in Injectable Products”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997，51(4)，166-171。
可加入到基质B中而不损失稳定效果的其他药学上可接受的赋形剂的最大量可通过常规实验来确定。认为通常高达5重量%的量的其他药学上可接受的赋形剂对基质B的稳定效果没有作用或仅有可忽略的作用。
共沉淀物
在第二个方面，所述基质B由以下组成
i. 40重量%至60重量%的聚乙烯吡咯烷酮；
ii. 40重量%至60重量%的交联羧甲基纤维素钠；和
iii. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
显而易见的是，组分i、ii和iii的重量百分比的总和必须是100%。所以，当例如所述基质B由40重量%的聚乙烯吡咯烷酮和60重量%的交联羧甲基纤维素钠组成时，其必须含有0%的其他药学上可接受的赋形剂。
在一个优选的实施方案中，所述基质B由以下组成
i. 40重量%至50重量%的聚乙烯吡咯烷酮；
ii. 50重量%至60重量%的交联羧甲基纤维素钠；和
iii. 0重量%至4重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个优选的实施方案中，所述基质B由以下组成
i. 45重量%至49重量%的聚乙烯吡咯烷酮；
ii. 51重量%至55重量%的交联羧甲基纤维素钠；和
iii. 0重量%至3重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个优选的实施方案中，所述基质B由以下组成
i. 46重量%至48重量%的聚乙烯吡咯烷酮；
ii. 52重量%至54重量%的交联羧甲基纤维素钠；和
iii. 0重量%至2重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的第二个方面，所述药物组合物包含上述通式(I)的化合物A或其盐、水合物或溶剂合物，和如上文所定义的基质B；其中以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比小于20：80。
在一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至20：80。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至15：85。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至12：88。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至10：80。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至9：91。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为2：98至8：92。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为3：97至7：93。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为4：96至6：94。
所述基质B包含聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。基质B的目标是保持活性成分在这样一种状态，其中所述活性成分分别是水溶性的或可溶于生理学介质。所以，所述基质B被认为对无定形或不稳晶形式的活性成分(化合物A)具有稳定效果。
可以加入一种或多种其他药学上可接受的赋形剂到基质B中而不损失基质B的稳定效果。
此类药学上可接受的赋形剂可以是例如抗氧化剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、甜味剂等。
药学上可接受的赋形剂是本领域普通技术人员熟知的并尤其描述在以下参考文献中，其各自通过引用并入本文：Powell，M.F.等人，“Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999，53(6)，324-349；和Nema，S. 等人，“Excipients and Their Use in Injectable Products”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997，51(4)，166-171。
可加入到基质B中而不损失稳定效果的其他药学上可接受的赋形剂的最大量可通过常规实验来确定。认为通常高达5重量%的量的其他药学上可接受的赋形剂对基质B的稳定效果没有作用或仅有可忽略的作用。
PEG 熔体
在第三个方面，所述基质B由75重量%至100重量%的具有4000至8000的平均分子量的聚乙二醇和25%至0%的聚乙烯吡咯烷酮，优选Kollidon 25组成。
在一个优选的实施方案中，所述基质B由95重量%至100重量%的具有4000至8000的平均分子量的聚乙二醇组成。
在另一个优选的实施方案中，所述基质B由97重量%至100重量%的聚乙二醇组成。
在另一个优选的实施方案中，所述聚乙二醇具有4500至7500的平均分子量。
在另一个优选的实施方案中，所述聚乙二醇具有5000至7000的平均分子量。
在另一个优选的实施方案中，所述聚乙二醇具有5500至6500的平均分子量。
在另一个优选的实施方案中，所述聚乙二醇具有6000的平均分子量。
根据本发明的第三个方面，所述药物组合物包含上述通式(I)的化合物A或其盐、水合物或溶剂合物，和如上文所定义的基质B；其中以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比小于30：70。
在一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至30：70。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为1：99至25：75。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为2：98至24：76。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为3：97至23：77。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为4：96至22：78。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为5：95至21：79。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为5：95至20：80。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为6：94至17：83。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为7：93至16：84。
在另一个优选的实施方案中，以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为7：93至15：85。
所述基质B主要由聚乙二醇组成。基质B的目标是保持活性成分在这样一种状态，其中所述活性成分分别是水溶性的或可溶于生理学介质。所以，所述基质B被认为对无定形或不稳晶形式的活性成分(化合物A)具有稳定效果。
可以加入一种或多种其他药学上可接受的赋形剂到基质B中而不失去基质B的稳定效果。
此类药学上可接受的赋形剂可以是例如抗氧化剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、甜味剂等。
药学上可接受的赋形剂是本领域普通技术人员熟知的并尤其描述在以下参考文献中，其各自通过引用并入本文：Powell，M.F.等人，“Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999，53(6)，324-349；和Nema，S. 等人，“Excipients and Their Use in Injectable Products”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997，51(4)，166-171。
可加入到基质B中而不损失稳定效果的其他药学上可接受的赋形剂的最大量可通过常规实验来确定。认为通常高达5%的量的其他药学上可接受的赋形剂没有作用或仅有可忽略的作用。
药物组合物
本发明的药物组合物根据本领域已知的用于制造固体分散体的方法，诸如熔化(fusion)/熔融(melt)技术、热熔挤出、共沉淀等来制备。
所述药物组合物将通过口服给予需要其的患者来用于获得期望的药理学作用，并且就在哺乳动物内的药物释放、生物利用度、患者间可变性和/或功效而言，其将优于常规制剂。
为了本发明的目的，患者为需要治疗特定疾病状态或疾病，包括预防性治疗的哺乳动物，包括人。
对于口服给药而言，本文所述的固体分散体可以配制成固体或液体制剂，诸如散剂、颗粒剂、小丸剂、片剂、胶囊剂、糖衣丸(dragee)、咀嚼片、泡腾片、分散片、糖锭(troche)、锭剂(lozenge)、熔体、溶液、混悬剂或乳剂，并可根据本领域已知的用于制造药物组合物的方法来制备。为此目的，所述固体分散体可以与常规赋形剂混合，所述赋形剂例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、增稠剂和稳定剂、助流剂和润滑剂、包衣物质以及甜味剂、调味剂和着色剂。
相信本领域技术人员利用前述信息可以最大程度地利用本发明。式(I)的化合物A 或其盐、水合物或溶剂合物的口服制剂是指宽范围的剂量，诸如每日给药1 mg、10 mg、100 mg或甚至1 g和更多。这将例如通过调节所述片剂或胶囊剂的组成和大小，和/或通过每日给予需要其的患者多个片剂或胶囊剂来实现。或者，所述固体分散体制剂也可以以诸如散剂、颗粒剂、咀嚼片、泡腾片或分散片的形式给药，或者例如如果最佳给药方案不再与合适片剂或胶囊剂大小一致，则可以通过在使用前任何适当的固体制剂于合适的液体中的分散体来给药。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明还涉及使用本发明的新口服药物组合物治疗包括癌症在内的哺乳动物过度增殖性病症的方法。该方法包括给予需要其的包括人在内的哺乳动物有效治疗所述病症的量的固体分散体形式的药物组合物。
术语“过度增殖性病症”和/或“癌症”不仅是指实体瘤，诸如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移，也包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和小叶原位癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌/下咽癌/鼻咽癌/口咽癌以及唇癌和口腔癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病和毛细胞性白血病。
这些病症已在人中得到良好表征，也在其他哺乳动物诸如犬科动物和猫科动物中以类似的病因学存在，并且可通过给予本发明的药物组合物来治疗。
使用本发明的药物组合物经由口服途径给予的活性成分(化合物A)的总量将通常在每天约0.01 mg/kg至约50 mg/kg体重的范围。基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试和通过标准药理学测定，其用于确定对哺乳动物中上述确定的疾病状态的治疗，并通过比较这些结果与用于治疗这些疾病状态的已知药物的结果，本发明的药物组合物的有效剂量可容易地由本领域技术人员确定。所给予的活性成分的量可根据如下考虑因素在很大程度上改变：所采用的具体化合物和剂量单位、给药方式和时间、治疗期、所治疗的患者的年龄、性别和一般状况、所治疗的疾病状态的性质和程度、药物代谢和排泄的速率、潜在的药物组合和药物-药物相互作用等。
本发明的药物组合物可以作为单一药剂或与一种或多种其它治疗组合给予，其中所述组合不引起不能接受的副作用。例如，它们可以与细胞毒性剂、信号转导抑制剂或与其它抗癌药剂或治疗以及与其混合物及组合来组合。
实验部分
通式(I)的化合物的制备
通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物根据WO2013/087579A1和WO2014/009219(A1)中描述的方法来制备。
生物数据
用于测定通式(I)的化合物的生物数据的测定描述在WO2013/087579A1中。
通式(I)的化合物的特征在于以下属性(更多细节参见WO2013/087579A1)：
- 在10 µM ATP的浓度下进行的Mps-1激酶测定中测得的IC50小于或等于1 nM。
- 在2 mM ATP的浓度下进行的Mps-1激酶测定中测得的IC50小于10 nM。优选的化合物的IC50甚至小于5 nM。更优选的化合物的IC50甚至小于3 nM。最优选的化合物的IC50甚至小于2 nM。
- 大鼠中的最大口服生物利用度(Fmax)(通过大鼠肝微粒体测得)高于50%。优选的化合物的Fmax甚至高于70%。更优选的化合物的Fmax甚至高于80%。
- 犬中的最大口服生物利用度(Fmax)(通过犬肝微粒体测得)高于45%。优选的化合物的Fmax甚至高于52%。更优选的化合物的Fmax甚至高于70%。
- 人中的最大口服生物利用度(Fmax)(通过人肝微粒体测得)高于45%。优选的化合物的Fmax甚至高于60%。更优选的化合物的Fmax甚至高于85%。
- HeLa细胞增殖测定中测得的IC50小于600 nM。优选的化合物的IC50甚至小于400 nM。更优选的化合物的IC50甚至小于200 nM。最优选的化合物的IC50甚至小于100 nM。
本发明的药物组合物
基于 PEG/PVP 的组合物
实施例：
将PEG400和PVP(Kollidon® 25)以80:20(w/w)的比例一起加入并用磁力搅拌器混合直至获得澄清溶液。
将1份的(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺加入到20-200份的PEG400/PVP溶液中。将混合物用磁力搅拌器搅拌直至获得澄清溶液。
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺在基于PEG400的LSF(Liquide Service Formulation：PEG400/Tween 80/L-薄荷醇 97:2,5:0,5)中的溶解度达(amount to)大约25 mg/ml。在25和40℃下在基于PEG400的LSF中进行的九个月稳定性研究没有显示出显著的依赖于时间的不稳定性。
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺在PEG400/PVP/水8:1:1和PEG400/PVP 8:2中的溶解度达大约25 mg/ml。
共沉淀物
实施例：
将(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺溶于80:20(w/w)的丙酮/乙醇混合物。向1份溶解的(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺中加入4份PVP和5份AcDiSol。将混合物用磁力搅拌器搅拌直至获得澄清溶液。在大约70℃下使用旋转真空蒸发仪移除溶剂。从蒸发烧瓶中移除干燥的残留物并研碎。
PEG 熔体
实施例：
将9份的PEG6000在铝杯(70至90℃)中熔融。将1份的(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺加入到PEG 6000熔体中。在大约90℃下用玻璃棒搅拌混合物。(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺完全溶解后，通过将杯子包埋在冰-水/NaCl混合物中几分钟来使熔体冷却。将固化的熔体研碎。(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺在具有20%药物负载的PEG6000熔体中在室温下稳定最低两个月。
口服生物利用度
概述
Tylose® MH 300(Sigma)(下文称为Tylose)为甲基-羟基乙基纤维素醚，其为材料中所用的水溶性非离子聚合物以提供保水、粘合、增稠、成膜和胶体性质。必须将Tylose®在纯水(w/v)中搅拌和溶胀大约12 h，产生粘稠的混合物。必须将药物物质在粘稠的混合物中研磨，产生所述药物物质的Tylose®悬浮液。
Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)为交联的羧甲基纤维素钠。
Solutol HS 15(BASF)为非离子增溶剂和乳化剂，其通过使15摩尔的环氧乙烷与1摩尔的12-羟基硬脂酸反应获得。主要的应用是作为非离子增溶剂用于制造水性肠胃外制剂。
口服生物利用度研究中所用的化合物A为(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺。
研究
为了研究化合物A的相对生物利用度，在Wistar大鼠(220-290 g；6-8周龄)中进行不同的研究。他们中的三只将在下面报告，其中给予水性Tylose悬浮液、基于LSF的PEG400溶液和水中的盐悬浮液。他们中的每个称为游离碱在PEG400/EtOH/Solutol HS 15 (70/5/25)中的制剂。
在第一项研究中，0.5% Tylose®(w/v)的微晶水性悬浮液、参考溶液(PEG400/EtOH/Solutol = 70/5/25)和Ac-Di-Sol/PVP共沉淀物的水性悬浮液已经以1.0 mg/kg给予雌性 Wistar大鼠(每个n = 3)。
通过留置颈静脉导管收集大约0.4 mL的全血。将血液样品离心(大约5 min.)以获得血浆，然后将其转移到适当标记的小瓶中并冷冻储存(-20℃)直到用于母体药物的分析。通过LC/MS/MS使用KinEx分析血浆样品的母体药物浓度和药代动力学参数。结果总结于表A中。
图1显示以1.0 mg/kg的化合物A的剂量口服给予雌性大鼠Tylose悬浮液(0.5%的NaCl水溶液)、参考溶液(PEG400/Solutol/EtOH=70/25/5)和共沉淀物悬浮液(AcDiSol/PVP/化合物A = 50/45/5)后的血浆浓度。
给予这些制剂后血浆浓度-时间路线几乎平行运行(图1)。在Tylose悬浮液中观察到略微滞后的吸收和在共沉淀物中略微增加的半衰期。分别给予Tylose悬浮液、参考溶液和共沉淀物后在7、4和4 h观察到峰血浆浓度。Cmax,norm(0.018、0.11和0.068 kg/L)和AUC(0-tlast)norm(0.35、1.9和1.4 kg h/L)在这些制剂中不同，其中相应的相对生物利用度分别达18%、100%和74%。
为了找到合适的替代制剂，将1.9 mg/kg的化合物A在参考溶液(PEG400/Solutol/EtOH = 70/25/5)、PEG400/PVP/水(80/10/10)的溶液、悬浮于水中的PEG6000/化合物A(70/30)熔体和基于LSF的PEG400溶液中给予雌性Wistar大鼠(n = 3)。结果总结于表B中。
图2显示口服给予雌性Wistar大鼠(n = 3) 1.9 mg/kg在参考溶液(PEG400/Solutol/EtOH = 70/25/5)、PEG400/PVP/水(80/10/10)的溶液、悬浮于水中的PEG6000/化合物A(70/30)熔体的悬浮液和基于LSF的PEG400溶液中的化合物A后的血浆浓度。
给予这些制剂后血浆浓度-时间路线几乎平行运行(图2)。相对于所有其他制剂的4 h，基于LSF的PEG400制剂的2 h后的峰血浆浓度表明略微加速的吸收。Cmax,norm (0.11、0.12、0.052和0.15 kg/L)和AUC(0-tlast)norm (1.3、1.3、0.73和1.5 kg h/L)在所用的制剂中不同，其中PEG400/PVP/水、PEG6000熔体和基于LSF的PEG400的相应的相对生物利用度分别达100%、56.2%和115%。

Claims (16)

1.一种药物组合物，其包含：
a) 通式(I)的化合物A：
其中：
R1 表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R2 表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R3 表示氢原子；
R4 表示氢原子；
R5 表示氢原子；
R5a 表示选自下列的基团：C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基；
R5b 表示选自下列的基团：
-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)OR8、R7-S(=O)2-；
R6 表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
其中所述基团任选地被卤素原子或甲基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R7 表示C1-C3-烷基-或环丙基-基团；
R8 表示氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团相同或不同地取代一次或多次；
R9 表示选自下列的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8；-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-；
或其盐、水合物或溶剂合物；
和
b1) 基质B1，所述基质B1由以下组成
　i. 70%至100重量%的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇；
　ii. 0重量%至30重量%的聚乙烯吡咯烷酮；和
　iii. 0重量%至10重量%的水；和
　iv. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B1的重量比小于20：80；
或
b2) 基质B2，所述基质B2由以下组成
　iv. 40重量%至60重量%的聚乙烯吡咯烷酮
　v. 40重量%至60重量%的交联羧甲基纤维素钠；和
　vi. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B2的重量比小于20：80；
或
b3) 基质B3，所述基质B3由以下组成
　iii. 95重量%至100重量%的具有4000至8000的平均分子量的聚乙二醇；和
　iv. 0重量%至5重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中以无溶剂基计算的化合物A与基质B3的重量比小于30：70。
2.根据权利要求1的药物组合物，其包含基质B1；其中所述基质B1由以下组成
iii. 80重量%至95重量%的聚乙二醇；
iv. 0重量%至20重量%的聚乙烯吡咯烷酮；和
vii. 0重量%至10重量%的水；和
viii. 0重量%至3重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中所述聚乙二醇具有300至500的平均分子量；并且其中以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B1的重量比为1：99至9：91。
3.根据权利要求1的药物组合物，其包含基质B2；其中所述基质B2由以下组成
iv. 45重量%至49重量%的聚乙烯吡咯烷酮；
v. 51重量%至55重量%的交联羧甲基纤维素钠；和
vi. 0重量%至3重量%的一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B2的重量比为1：99至9：91。
4.根据权利要求1的药物组合物，其包含基质B3；其中所述基质B3由97重量%至100重量%的聚乙二醇组成；其中所述聚乙二醇具有5500至6500的平均分子量；并且其中以无溶剂基计算的式(I)的化合物A与基质B的重量比为5：95至20：80。
5.根据权利要求1的药物组合物，其由2重量%至3重量%的通式(I)的化合物A或其盐、水合物或溶剂合物、76重量%至79重量%的具有300至500的平均分子量的聚乙二醇和18重量%至22重量%的聚乙烯吡咯烷酮组成，条件是成分的重量百分比的总和为100。
6.根据权利要求1至5中任一项的药物组合物，其中R6表示
基团；其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
7.根据权利要求1至6中任一项的药物组合物，其中
R9 表示选自下列的基团：
甲基-、羟基-C1-C2-烷基-、-NH2、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；且
R10 表示氢原子或甲基-基团。
8.根据权利要求1至7中任一项的药物组合物，其中R9表示选自下列的基团：甲基-、羟基-甲基-、-NH2。
9.根据权利要求1至8中任一项的药物组合物，其中
R5b 表示选自下列的基团：
-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7；
R7 表示C1-C3-烷基-基团；
R8 表示氢原子或C1-C3-烷基-基团；
其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤素原子相同或不同地取代一次或多次。
10.根据权利要求1至7中任一项的药物组合物，其中R5b表示-N(R7)C(=O)OR8基团且R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环。
11.根据权利要求1至7中任一项的药物组合物，其中R5b表示R7-S(=O)2-基团且R7表示C1-C3-烷基-基团。
12.根据权利要求1至5中任一项的药物组合物，其中化合物A选自：
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}­[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(2R)-N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺、
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)­苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺、
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]­吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺、
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]­吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺、
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)­[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺、
(2R)-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}­[1,2,4]­三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺、
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)­苯基]­氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(-)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)­苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺、
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺、
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}丙酰胺、
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(2S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、
(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酰胺、
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
(2R)-2-氨基-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺，和
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
或其水合物、溶剂合物或盐。
13.用于治疗或预防疾病的根据权利要求1至12中任一项的药物组合物。
14.权利要求1至12中任一项的药物组合物用于预防或治疗疾病的用途。
15.权利要求1至12中任一项的药物组合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。
16.根据权利要求13、14或15的用途，其中所述疾病为不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应由Mps-1介导，更特别是其中不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈肿瘤，包括脑肿瘤和脑转移，胸部肿瘤，包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳房和其他妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。
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