KR20160018513A - 제약 조성물 - Google Patents

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KR20160018513A
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amino
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pyridin
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볼커 슐체
미카엘 브뤼닝
데틀레프 스퇴키그트
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바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환된 트리아졸로피리딘 화합물의 제약 조성물, 상기 조성물을 제조하는 방법, 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환된 트리아졸로피리딘 화합물의 제약 조성물, 상기 조성물을 제조하는 방법, 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 Mps-1 (단극성 스핀들 1) 키나제 (티로신 트레오닌 키나제, TTK로도 공지되어 있음)를 억제하는 화학적 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
Mps-1은 유사분열 체크포인트 (스핀들 체크포인트, 스핀들 어셈블리 체크포인트로도 공지되어 있음)의 활성화에서 주요 역할을 함으로써 유사분열 동안 적절한 염색체 분리를 보장하는 이중 특이성 Ser/Thr 키나제이다 [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. 모든 분열 세포는 복제된 염색체의 2개의 딸세포로의 동등한 분리가 보장되어야 한다. 유사분열로의 진입 시에, 염색체는 그의 동원체에서 스핀들 장치의 미세관에 부착된다. 유사분열 체크포인트는, 미부착 동원체가 존재하는 한 활성이며 미부착 염색체가 있는 채로 유사분열 세포가 후기로 진입하여 세포 분열이 완료되는 것을 방지하는 감시 메카니즘이다 [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. 모든 동원체가 유사분열 방추와 정확한 암피텔릭 방식, 즉 양극 방식으로 부착되면, 체크포인트가 충족되고, 세포는 후기에 진입하여 유사분열을 통해 진행된다. 유사분열 체크포인트는 MAD (유사분열 정지 결핍, MAD 1-3) 및 Bub (벤즈이미다졸에 의해 탈억제된 출아, Bub 1-3) 패밀리의 구성원, 운동 단백질 CENP-E, Mps-1 키나제 뿐만 아니라 다른 성분을 포함하는 수많은 필수 단백질의 복합 네트워크로 구성되며, 이들 중 다수는 증식성 세포 (예를 들어, 암 세포) 및 조직에서 과다-발현된다 [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. 유사분열 체크포인트 신호전달에서 Mps-1 키나제 활성의 본질적인 역할은 Mps-1 키나제의 shRNA-침묵, 화학적 유전학 뿐만 아니라 화학적 억제제에 의해 밝혀진 바 있다 [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
감소되었지만 불완전한 유사분열 체크포인트 기능이 이수성 및 종양발생과 연관된다는 충분한 증거가 존재한다 [Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. 대조적으로, 유사분열 체크포인트의 완전한 억제는 심각한 염색체 오분리 및 종양 세포에서의 아폽토시스 유도를 유발하는 것으로 인식되어 있다 [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81].
따라서, Mps-1 키나제 또는 유사분열 체크포인트의 다른 성분의 약리학적 억제를 통한 유사분열 체크포인트 폐기는 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프성 악성종양을 비롯한 증식성 장애, 또는 비제어된 세포 증식과 연관된 다른 장애의 치료를 위한 새로운 접근법을 제시한다.
WO2011/064328, WO2011/063907, WO2011/063908 및 WO2013/087579A1은 [1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a]-피리딘 및 Mps-1 키나제의 억제를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
약물 투여의 바람직한 경로는 구강을 통하는 것이다. 상기 경로는 투여의 최대의 편안함과 편의를 제공한다. 경구 투여 후에 얻어지는 생체이용률은 약물의 경구 투여 형태의 잠재적 유용성에 대한 척도이다. 경구 적용 후의 생체이용률은 수성 매질 중 활성 성분의 용해도, 용량 강도, 투여 형태의 용해, 위장관을 통한 흡수 및 일차 통과 효과와 같은 여러 요인에 따라 달라진다. 따라서, 포유동물에서의 개선된 용해, 흡수 및 노출, 개선된 환자간 변동성, 및 임상에서의 개선된 전반적 효능을 유도하는, Mps-1 억제제를 함유하는 경구 적용을 위한 고체 제약 조성물이 바람직하다.
본 발명에 이르러, 통상의 기술자에게 명백해지는, 개선된 효능, 대사 안정성, 용해, 우월한 흡수 및 증가된 생체이용률 및 다른 요구의 목표가 하기 상세히 기재된 본 발명에 의해 충족된다는 것이 밝혀졌다.
제1 측면에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 I의 화합물 A, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물
<화학식 I>
Figure pct00001
(상기 식에서,
R1은
Figure pct00002
을 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는
Figure pct00003
을 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R3은 수소 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R5a는 C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
R5b는 -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은
Figure pct00004
기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
여기서 상기 기는 할로겐 원자 또는 메틸- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 C1-C3-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R9는 C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)-C1-C3-알킬-, N(R7)(R8)-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타냄);
및
b) i. 70 중량% 내지 100 중량%의, 100 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
ii. 0 중량% 내지 30 중량%의 폴리비닐피롤리돈; 및
iii. 0 중량% 내지 10 중량%의 물; 및
iv. 0 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진 매트릭스 B
를 포함하며,
여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 20 : 80 미만인
제약 조성물을 제공한다.
제2 측면에서, 본 발명은
a) 상기 화학식 I의 화합물 A, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물; 및
b) i. 40 중량% 내지 60 중량%의 폴리비닐피롤리돈;
ii. 40 중량% 내지 60 중량%의 크로스카르멜로스 소듐; 및
iii. 0 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진 매트릭스 B
를 포함하며;
여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 20 : 80 미만인
제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은
a) 상기 화학식 I의 화합물 A, 또는 그의 염 수화물 또는 용매화물; 및
b) i. 95 중량% 내지 100 중량%의, 4000 내지 8000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜; 및
ii. 0 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진 매트릭스 B
를 포함하며;
여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 30 : 70 미만인
제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약 조성물을 제조하는 방법, 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 상기 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본문에 언급된 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로-"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C1-C4-알킬") (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기), 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬") (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기)를 갖는다.
용어 "할로-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있고 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알킬 기는 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 또는 -CH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있는 화학식 -O-(C1-C6-알킬)의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시 또는 n-헥속시 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시 기는 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 또는 -OCH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 수소 원자 중 하나 이상이 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알콕시 기에 의해 동일하거나 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알킬 기, 예를 들어 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬, sec-부톡시알킬, 펜틸옥시알킬, 이소-펜틸옥시알킬, 헥실옥시알킬 기 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기는 예를 들어 -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, 또는 -CH2CH2OCH2CF3이다.
용어 "C2-C6-알케닐"은 바람직하게는 1개 이상의 이중 결합을 함유하며 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 ("C2-C3-알케닐") 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우에는, 상기 이중 결합이 서로 분리되어 있거나 또는 공액되어 있을 수 있는 것으로 이해된다. 상기 알케닐 기는 예를 들어 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐 또는 메틸헥사디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 1개 이상의 삼중 결합을 함유하며 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 ("C2-C3-알키닐") 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C2-C6-알키닐 기는 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "C3-C6-시클로알킬"은 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 비시클릭 탄화수소 고리이다. 상기 시클로알킬 고리는 1개 이상의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있으며 (예를 들어, 시클로알케닐, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 기), 여기서 상기 고리와 분자의 나머지 부분 사이의 결합은 상기 고리의 임의의 탄소 원자에 대한 것일 수 있고, 이는 포화 또는 불포화이다.
용어 "4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리" 또는 "4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리" 또는 "4- 내지 5-원 헤테로시클릭 고리"에 사용된 바와 같은, 예를 들어 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 정의에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릭 고리"는 포화 모노시클릭 질소 원자-함유 고리를 의미하며, 상기 질소 원자는 상기 헤테로시클릭 고리와 분자의 나머지 부분의 부착 지점인 것으로 이해되어야 한다. 상기 질소 원자-함유 고리는 임의로 O 및 C(=O)로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자-함유 기를 추가로 함유한다. 특히, 비제한적으로, 상기 질소 원자-함유 고리는 4-원 고리, 예컨대 예를 들어 아제티디닐 고리, 또는 5-원 고리, 예컨대 예를 들어 피롤리디닐 고리 또는 옥사졸리디노닐 고리, 또는 6-원 고리, 예컨대 예를 들어 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리일 수 있고; 임의의 상기 언급된 질소 원자-함유 고리는 O 및 C(=O)로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자-함유 기를 추가로 함유할 수 있음이 반복된다.
상기 언급된 바와 같이, 상기 질소 원자-함유 고리는 부분 불포화일 수 있는데, 즉 이는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 예컨대 예를 들어, 비제한적으로, 2,5-디히드로-1H-피롤릴 고리일 수 있다.
용어 "3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NH, NR" (여기서 R"은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, -C(=O)-(C1-C6-알킬) 또는 -C(=O)-(C1-C6-시클로알킬)을 나타냄)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 고리는 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 하나 이상을 함유할 수 있고 ("3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"), 보다 특히 상기 고리는 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 하나 이상을 함유할 수 있다 ("5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"). 상기 헤테로시클로알킬 고리는 예를 들어 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐 또는 키누클리디닐 기이다.
용어 "아릴"은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 1가, 방향족 또는 부분 방향족, 모노- 또는 비- 또는 트리시클릭 탄화수소 고리 ("C6-C14-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C6-아릴" 기), 예를 들어 페닐 기 또는 비페닐 기, 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C9-아릴" 기), 예를 들어 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C10-아릴" 기), 예를 들어 테트랄리닐, 디히드로나프틸 또는 나프틸 기, 또는 13개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C13-아릴" 기), 예를 들어 플루오레닐 기, 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C14-아릴" 기), 예를 들어 안트라닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 가지며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 1가, 방향족, 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해되고, 이는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 또한 각 경우에 벤조축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다. 보다 특히, 헤테로아릴은 피리딜, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 피라졸릴 또는 푸라닐로부터 선택된다.
용어 "알킬렌"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 탄화수소 쇄 (또는 "테더"), 즉 임의로 치환된 -CH2- ("메틸렌" 또는 "단일 원 테더", 또는 예를 들어 -C(CH3)2-), -CH2-CH2- ("에틸렌", "디메틸렌" 또는 "2-원 테더", 예를 들어 -C(CH3)2-C(CH3)2-), -CH2-CH2-CH2- ("프로필렌", "트리메틸렌" 또는 "3-원 테더", 예를 들어 -CH2-C(H)(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-), -CH2-CH2-CH2-CH2- ("부틸렌", "테트라메틸렌" 또는 "4-원 테더"), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("펜틸렌", "펜타메틸렌" 또는 "5-원 테더") 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("헥실렌", "헥사메틸렌" 또는 6-원 테더") 기를 의미하는 것으로 이해된다. 특히, 상기 알킬렌 테더는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 보다 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다.
본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-알콕시" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 경우에는 보다 더 특히 C1-C2로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
유사하게, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C6-알케닐" 및 "C2-C6-알키닐"의 정의의 문맥에서 사용된, 본원에 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
또한, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된, 본원에 사용된 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C3-C6"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; 특히 C3-C6으로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 갖는 채로 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 바람직하게는, 이탈기는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 아이오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 및 (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "PG1"은 히드록시 기에 대한 보호기, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999]에 기재된 TMS 기 또는 TBDPS 기를 지칭한다 (TMS = 트리메틸실릴, TBDPS = tert-부틸디페닐실릴).
본원에 사용된 용어 "PG2"는 아미노 기에 대한 보호기, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999]에 기재된 Boc 기를 지칭한다 (Boc = tert-부틸옥시카르보닐).
예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서, 본원에 사용된 용어 "1회 이상"은 "1, 2, 3, 4 또는 5회, 특히 1, 2, 3 또는 4회, 보다 특히 1, 2 또는 3회, 보다 더 특히 1 또는 2회"를 의미하는 것으로 이해된다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 일으키는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유결합 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기반하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별적 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산이 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 디아셀(Diacel)에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ이며, 모두 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 마찬가지로, 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
서로 상이한 유형의 이성질체를 제한하기 위해, 문헌 [IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)]을 참조한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1종 이상의 방사성 동위 원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 절차에 의해, 예컨대 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 예시적 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 2종의 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 모이어티를 함유하는 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다:
Figure pct00005
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 1개 이상의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 N-옥시드를 포함한다.
화합물 A
본 발명의 제약 조성물은 하기 화학식 I의 화합물 A, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은
Figure pct00007
을 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는
Figure pct00008
을 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R3은 수소 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R5a는 C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
R5b는 -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은
Figure pct00009
기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
여기서 상기 기는 할로겐 원자 또는 메틸- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 C1-C3-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R9는 C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)-C1-C3-알킬-, N(R7)(R8)-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타낸다.
화합물 A는 본 발명에 따른 제약 조성물의 활성 성분이다. 화학식 I의 화합물 A는 본원에 나타낸 바와 같이 Mps-1 키나제의 매우 효과적인 억제제이다.
바람직한 실시양태에서, R1은
Figure pct00010
Figure pct00011
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1은
Figure pct00012
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1은
Figure pct00013
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1은
Figure pct00014
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00015
Figure pct00016
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00017
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00018
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00019
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00020
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00021
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00022
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5a는 C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5a는 C1-C2-알콕시-, 할로-C1-C2-알콕시-, C1-C2-알킬-로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5a는 C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5a는 C1-C2-알콕시-, 할로-C1-C2-알콕시-로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5a는 메톡시- 또는 에톡시- 기를 나타내고, 이는 할로겐 원자로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된다. 바람직한 할로겐 원자는 F이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5a는 메톡시-, 에톡시-, F3C-CH2-O-로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5a는 메톡시-, F3C-CH2-O-로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5a는 메톡시-를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5a는 F3C-CH2-O-를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 R7-S(=O)2-를 나타내고; 여기서 R7은 C1-C3-알킬- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 R7-S(=O)2- 기를 나타내고; 여기서 R7은 메틸- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 -C(=O)N(H)R8을 나타내고; 여기서 R8은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C3-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환된다. 바람직한 할로겐 원자는 F이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 -C(=O)N(H)R8을 나타내고; 여기서 R8은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환된다. 바람직한 할로겐 원자는 F이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 -C(=O)N(H)R8을 나타내고; 여기서 R8은 -CH3, -CF3, -C2H5, -CH2CF3으로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 -C(=O)NR8R7을 나타내고; 여기서 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬- 또는 할로-C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 -C(=O)NR8R7을 나타내고; 여기서 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬- 또는 할로-C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 -C(=O)NR8R7을 나타내고; 여기서 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 -C(=O)NR8R7을 나타내고; 여기서 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 플루오린 원자로 1회 이상 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 -N(R7)C(=O)OR8을 나타내고; 여기서 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬- 또는 할로-C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 -N(R7)C(=O)OR8을 나타내고; 여기서 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬- 또는 할로-C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 -N(R7)C(=O)OR8을 나타내고; 여기서 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는
H3C-S(O)2-, H2N-C(O)-, (CH3)2N-C(O)-,
Figure pct00023
Figure pct00024
로부터 선택되고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는 H3C-S(O)2-를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는
Figure pct00025
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는
Figure pct00026
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는
Figure pct00027
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5b는
Figure pct00028
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R6은
Figure pct00029
기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R7은 C1-C3-알킬- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R7은 메틸- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R8은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R8은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는 C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, -N(H)R8, N(H)(R8)-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는 C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, -N(R10)R10, -C1-C2-알킬-N(R10)R10으로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 R10은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는 메틸-, 히드록시-C1-C2-알킬-, -N(R10)R10, -C1-C2-알킬-N(R10)R10으로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 R10은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는 메틸-, HO-CH2-, H2N-CH2-, -NH2로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는 메틸-, HO-CH2-, -NH2로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는 메틸- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는 HO-CH2- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는 -NH2 기를 나타낸다.
통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이, 화합물의 분자량은 매우 종종 생체이용률에 영향을 미치며; 예를 들어, 리핀스키(Lipinski)의 5의 규칙을 참조한다 (Lipinski, C.A.; Lombardo, F.; Dominy, B.W.; Feeney, P.J.; Adv. Drug Deliver. Rev. 1997, 23, 3). 실험적으로 입증된 바와 같이, 분자량 500에서 불량한 생체이용률을 갖는 화합물을 허용되는 값을 갖는 화합물로부터 분리하는 명확한 컷오프는 존재하지 않지만 - 보다 높은 생체이용률이 실제로 보다 낮은 분자량과 연관된다는 것이 입증되었다 (예를 들어, 문헌 [Veber et al.,J. Med. Chem. 2002, 45, 2615-2623] 참조). 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 분자량은 655 미만이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 분자량은 630 미만, 보다 바람직하게는 600 미만, 가장 바람직하게는 590 미만이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바람직한 실시양태의 임의의 조합에 관한 것임을 이해해야 한다.
보다 더 구체적으로, 본 발명은 본문의 하기 실시예 섹션에 개시되어 있는 화합물 A를 함유하는 제약 조성물을 포괄한다.
따라서, 바람직한 실시양태에서, 화합물 A는
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(2R)-N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시벤즈아미드,
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드,
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
(2R)-N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(-)-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}프로판아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로판아미드,
(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
(2R)-2-아미노-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드,
(2R)-2-아미노-N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드,
(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
(2R)-2-아미노-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드, 및
(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물 A는 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물 A는 (2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물 A는 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물 A는 (2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}-아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-프로판아미드이다.
화학식 I의 화합물 A, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물은 본 발명에 따른 제약 조성물 내에 부분 또는 완전 무정형 형태 및/또는 열역학적 준안정 결정 변형체로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는, 존재하는 활성 성분 총량을 기준으로 하여, 무정형 형태 및/또는 준안정 결정 변형체 형태의 활성 성분을 50% 이상, 특히 바람직하게는 50% 초과, 특히 90% 이상의 양으로 포함한다.
매트릭스 B
본 발명의 제약 조성물은 매트릭스 B를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "매트릭스"는 화합물 A를 용해 또는 분산시킬 수 있는 중합체 부형제, 비-중합체 부형제 및 그의 조합을 지칭한다.
매트릭스의 역할은 화합물 A를 수용성 상태로 또는 화합물 A가 생리학적 매질에 가용성인 상태로 각각 유지하는 것이다. 본 발명에 따른 매트릭스 중에 용해 또는 분산된 화합물 A는 무정형 형태 및/또는 준안정 결정 변형체로 유지되며, 열역학적으로 안정한 결정질 변형체가 형성되는 것을 방지하는 것으로 가정된다: 제약 조성물 중에 존재하는 화합물 A의 양의 최대 비율이, 열역학적으로 안정한 결정질 변형체를 형성하는게 아니라 무정형 형태 또는 준안정 결정 변형체로 유지되는 한, 이는 제약 조성물에서 활성 성분으로서 작용하기에 충분히 수용성 (생리학적 매질 중에 가용성)이다.
PEG/PVP 기재 조성물
제1 측면에서, 매트릭스 B는
i. 70 중량% 내지 100 중량%의, 100 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
ii. 0 중량% 내지 30 중량%의 폴리비닐피롤리돈;
iii. 0 중량% 내지 10 중량%의 물; 및
iv. 0 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진다.
명백히, 성분 i, ii 및 iii 중량 백분율의 합은 100%여야 한다. 따라서, 예를 들어 매트릭스 B가 100 중량%의 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 경우에, 이는 0% 폴리비닐피롤리돈, 0% 물 및 0%의 추가의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다. 예를 들어 매트릭스 B가 80 중량%의 폴리에틸렌글리콜 및 20 중량%의 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 경우에, 이는 0% 물 및 0%의 추가의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는
i. 70 중량% 내지 90 중량%의, 100 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
ii. 10 중량% 내지 30 중량%의 폴리비닐피롤리돈;
iii. 0 중량% 내지 10 중량%의 물; 및
iv. 0 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는
i. 80 중량% 내지 95 중량%의, 100 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
ii. 0 중량% 내지 20 중량%의 폴리비닐피롤리돈; 및
v. 0 중량% 내지 10 중량%의 물; 및
vi. 0 중량% 내지 3 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는
i. 80 중량% 내지 95 중량%의, 100 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
ii. 0 중량% 내지 20 중량%의 폴리비닐피롤리돈; 및
iii. 0 중량% 내지 3 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는
i. 75 중량% 내지 85 중량%의, 100 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
ii. 15 중량% 내지 25 중량%의 폴리비닐피롤리돈
으로 이루어진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는
i. 80 중량%의, 100 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
ii. 20 중량%의 폴리비닐피롤리돈
으로 이루어진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는
i. 97 중량% 내지 100 중량%의, 100 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
ii. 0 중량% 내지 3 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는 100%의, 100 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 200 내지 600의 평균 분자량을 갖는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 300 내지 500의 평균 분자량을 갖는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 350 내지 550의 평균 분자량을 갖는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 400의 평균 분자량을 갖는다.
역사상, 폴리비닐피롤리돈의 분자량을 결정하는 것은 어려웠다. 따라서, PVP 중합체의 다양한 분자량을 분류하기 위해 K-값을 채택하였다. 평균 중합도와 중합체의 고유 점도의 함수인 K-값은 수성 중합체 용액의 동점도로부터 계산된다. 다양한 K-값의 제품이 상업적으로 입수가능하며, 예를 들어 K12, K17, K25, K30 및 K90이 있다. 바스프(BASF)는 상표명 콜리돈(Kollidon)® 하에 이들 제품을 시판한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용된 폴리비닐피롤리돈은 23 내지 27의 K-값을 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 폴리비닐피롤리돈은 24 내지 26의 K-값을 갖는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리비닐피롤리돈은 PVP K25이다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 제약 조성물은 상기 화학식 I의 화합물 A 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물, 및 상기 정의된 바와 같은 매트릭스 B를 포함하고; 여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 20 : 80 미만이다.
바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 20 : 80이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 15 : 85이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 10 : 90이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 5 : 95이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 3 : 97이다.
매트릭스 B는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고; 이는 임의로 폴리비닐피롤리돈 (20 중량% 이하) 및 물 (10 중량% 이하)을 포함한다. 매트릭스 B의 목적은 활성 성분을 수용성 또는 생리학적 매질 중에 가용성인 상태로 각각 유지하는 것이다. 따라서, 매트릭스 B는 무정형 또는 메타-결정질 형태의 활성 성분 (화합물 A)에 대한 안정화 효과를 갖는 것으로 간주된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 2 내지 3 중량 퍼센트의 상기 화학식 I의 화합물 A 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물, 76 내지 79 중량 퍼센트의 PEG 400 및 18 내지 22 중량 퍼센트의 PVP로 이루어지며, 단 성분의 중량 백분율의 합은 100이다.
매트릭스 B의 안정화 효과를 손실시키지 않으면서 매트릭스 B에 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제를 첨가하는 것이 가능하다.
이러한 제약상 허용되는 부형제는 예를 들어 항산화제, 완충제, 착색제, 향미제, 감미제 등일 수 있다.
제약상 허용되는 부형제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 특히 하기 참고문헌에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
안정화 효과를 손실시키지 않으면서 매트릭스 B에 첨가될 수 있는 추가의 제약상 허용되는 부형제의 최대량은 상용 실험에 의해 결정될 수 있다. 통상적으로 5 중량% 이하의 추가의 제약상 허용되는 부형제의 양이 매트릭스 B의 안정화 효과에 영향을 미치지 않거나 단지 무시해도될 정도의 효과만을 갖는 것으로 간주된다.
공동-침전물
제2 측면에서, 매트릭스 B는
i. 40 중량% 내지 60 중량%의 폴리비닐피롤리돈;
ii. 40 중량% 내지 60 중량%의 크로스카르멜로스 소듐; 및
iii. 0 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진다.
명백히, 성분 i, ii 및 iii의 중량 백분율의 합은 100%여야 한다. 따라서, 예를 들어 매트릭스 B가 40 중량%의 폴리비닐피롤리돈 및 60 중량%의 크로스카르멜로스 소듐으로 이루어진 경우에, 이는 0%의 추가의 제약상 허용되는 부형제를 함유하여야 한다.
바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는
i. 40 중량% 내지 50 중량%의 폴리비닐피롤리돈;
ii. 50 중량% 내지 60 중량%의 크로스카르멜로스 소듐; 및
iii. 0 중량% 내지 4 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는
i. 45 중량% 내지 49 중량%의 폴리비닐피롤리돈;
ii. 51 중량% 내지 55 중량%의 크로스카르멜로스 소듐; 및
iii. 0 중량% 내지 3 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는
i. 46 중량% 내지 48 중량%의 폴리비닐피롤리돈;
ii. 52 중량% 내지 54 중량%의 크로스카르멜로스 소듐; 및
iii. 0 중량% 내지 2 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
로 이루어진다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 제약 조성물은 상기 화학식 I의 화합물 A 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물, 및 상기 정의된 바와 같은 매트릭스 B를 포함하고; 여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 20 : 80 미만이다.
바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 20 : 80이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 15 : 85이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 12 : 88이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 10 : 80이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 9 : 91이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 2 : 98 내지 8 : 92이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 3 : 97 내지 7 : 93이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 4 : 96 내지 6 : 94이다.
매트릭스 B는 폴리비닐피롤리돈 및 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다. 매트릭스 B의 목적은 활성 성분을 수용성 또는 생리학적 매질 중에 가용성인 상태로 각각 유지하는 것이다. 따라서, 매트릭스 B는 무정형 또는 메타-결정질 형태의 활성 성분 (화합물 A)에 대한 안정화 효과를 갖는 것으로 간주된다
매트릭스 B의 안정화 효과를 손실시키지 않으면서 매트릭스 B에 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제를 첨가하는 것이 가능하다.
이러한 제약상 허용되는 부형제는 예를 들어 항산화제, 완충제, 착색제, 향미제, 감미제 등일 수 있다.
제약상 허용되는 부형제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 특히 하기 참고문헌에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
안정화 효과를 손실시키지 않으면서 매트릭스 B에 첨가될 수 있는 추가의 제약상 허용되는 부형제의 최대량은 상용 실험에 의해 결정될 수 있다. 통상적으로 5 중량% 이하의 추가의 제약상 허용되는 부형제의 양이 매트릭스 B의 안정화 효과에 영향을 미치지 않거나 단지 무시해도될 정도의 효과만을 갖는 것으로 간주된다.
PEG 용융물
제3 측면에서, 매트릭스 B는 75 중량% 내지 100 중량%의, 4000 내지 8000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 및 25% 내지 0%의 폴리비닐피롤리돈, 바람직하게는 콜리돈 25로 이루어진다.
바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는 95 중량% 내지 100 중량%의, 4000 내지 8000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 매트릭스 B는 97 중량% 내지 100 중량%의 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 4500 내지 7500의 평균 분자량을 갖는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 5000 내지 7000의 평균 분자량을 갖는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 5500 내지 6500의 평균 분자량을 갖는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 6000의 평균 분자량을 갖는다.
본 발명의 제3 측면에 따르면, 제약 조성물은 상기 화학식 I의 화합물 A 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물, 및 상기 정의된 바와 같은 매트릭스 B를 포함하고; 여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 30 : 70 미만이다.
바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 30 : 70이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 1 : 99 내지 25 : 75이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 2 : 98 내지 24 : 76이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 3: 97 내지 23 : 77이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 4 : 96 내지 22 : 78이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 5 : 95 내지 21 : 79이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 5 : 95 내지 20 : 80이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 6 : 94 내지 17 : 83이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 7 : 93 내지 16 : 84이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비는 7 : 93 내지 15 : 85이다.
매트릭스 B는 주로 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진다. 매트릭스 B의 목적은 활성 성분을 수용성 또는 생리학적 매질 중에 가용성인 상태로 각각 유지하는 것이다. 따라서, 매트릭스 B는 무정형 또는 메타-결정질 형태의 활성 성분 (화합물 A)에 대한 안정화 효과를 갖는 것으로 간주된다
매트릭스 B의 안정화 효과를 손실시키지 않으면서 매트릭스 B에 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제를 첨가하는 것이 가능하다.
이러한 제약상 허용되는 부형제는 예를 들어 항산화제, 완충제, 착색제, 향미제, 감미제 등일 수 있다.
제약상 허용되는 부형제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 특히 하기 참고문헌에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
안정화 효과를 손실시키지 않으면서 매트릭스 B에 첨가될 수 있는 추가의 제약상 허용되는 부형제의 최대량은 상용 실험에 의해 결정될 수 있다. 통상적으로 5 중량% 이하의 추가의 제약상 허용되는 부형제의 양이 매트릭스 B의 안정화 효과에 영향을 미치지 않거나 단지 무시해도될 정도의 효과만을 갖는 것으로 간주된다.
제약 조성물
본 발명의 제약 조성물은 고체 분산체의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 융합/용융 기술, 핫 멜트 압출, 공동침전 등에 따라 제조된다.
제약 조성물은 목적하는 약리학적 효과를 달성하기 위해 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여에 의해 사용될 것이며, 포유동물에서의 약물 방출, 생체이용률, 환자간 변동성 및/또는 효능의 관점에서 통상의 제제에 유리할 것이다.
본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료, 예를 들어 예방적 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간이다.
경구 투여를 위해, 본원에 기재된 고체 분산체는 고체 또는 액체 제제, 예컨대 분말, 과립, 펠릿, 정제, 캡슐, 당의정, 츄어블 정제, 발포 정제, 분산 정제, 트로키, 로젠지, 용용물, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 고체 분산체는 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 용매, 계면활성제, 유화제, 증점제 및 안정화제, 활택제 및 윤활제, 코팅 물질 뿐만 아니라 감미제, 향미제 및 착색제와 배합될 수 있다.
선행 정보를 사용하는 통상의 기술자라면 본 발명을 충분히 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 화학식 I의 화합물 A 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물의 경구 제제는 넓은 범위의 투여량 예컨대 1 mg, 10 mg, 100 mg 또는 심지어 1 g 1일 용량 및 그 초과를 지칭한다. 이는 예를 들어 정제 또는 캡슐의 조성 및 크기를 변형시킴으로써 및/또는 하루에 다수의 정제 또는 캡슐을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 달성될 것이다. 대안적으로, 고체 분산 제제는 또한, 예를 들어 더이상 최적 용량 요법이 실현가능한 정제 또는 캡슐 크기에 부합하지 않는 경우에 분말, 과립, 츄어블, 발포 또는 분산 정제와 같은 형태로, 또는 임의의 적당한 고체 제제를 사용 전에 적합한 액체 중에 분산시킴으로써 투여될 수 있다.
과다증식성 장애를 치료하는 방법
본 발명은 또한 포유동물 과다증식성 장애, 예를 들어 암을 치료하기 위해 본 발명의 신규의 경구 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 장애를 치료하는데 유효한 양의 고체 분산체 형태의 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
용어 "과다증식성 장애" 및/또는 "암"은 고형 종양, 예컨대, 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암 및 그의 원격 전이를 지칭할 뿐만 아니라, 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관상피내 암종 및 상피내 소엽성 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기도의 암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암 및 요도암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종), 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암 / 하인두암 / 비인두암 / 구인두암, 및 구순암 및 구강 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨병 및 중추신경계 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직의 육종, 섬유육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
인간에서의 이들 장애는 잘 특성화되어 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물, 예컨대 개 및 고양이에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물을 사용하여 경구 경로를 통해 투여되는 활성 성분 (화합물 A)의 총량은 일반적으로 1일당 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중 범위일 것이다. 과다증식성 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과를 이들 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 의약의 결과와 비교함으로써, 본 발명의 제약 조성물의 유효 투여량은 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투여되는 활성 성분의 양은 사용될 특정 화합물 및 투여 단위, 투여 방식 및 시간, 치료 기간, 치료될 환자의 연령, 성별 및 전반적 상태, 치료될 증상의 특성 및 정도, 약물 대사 및 배출 속도, 가능한 약물 조합 및 약물-약물 상호작용 등과 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 단독 작용제로서, 또는 조합이 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 이들은 세포독성제, 신호 전달 억제제와, 또는 다른 항암제 또는 요법과, 뿐만 아니라 그의 혼합 및 조합과 조합될 수 있다.
실험 섹션
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 치환된 트리아졸로피리딘 화합물을 WO2013/087579A1 및 WO2014/009219(A1)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
생물학적 데이터
화학식 I의 화합물의 생물학적 데이터를 결정하기 위한 검정은 WO2013/087579A1에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 속성을 특징으로 한다 (보다 상세한 내용에 대해서는 WO2013/087579A1 참조):
- 10 μM ATP의 농도로 Mps-1 키나제 검정에서 결정된 IC50은 1 nM 이하이다.
- 2 mM ATP의 농도로 Mps-1 키나제 검정에서 결정된 IC50은 10 nM 미만이다. 바람직한 화합물의 IC50은 심지어 5 nM 미만이다. 보다 바람직한 화합물의 IC50은 심지어 3 nM 미만이다. 가장 바람직한 화합물의 IC50은 심지어 2 nM 미만이다.
- 래트에서의 최대 경구 생체이용률 (Fmax) (래트 간 마이크로솜에 의해 결정됨)은 50% 초과이다. 바람직한 화합물의 Fmax는 심지어 70% 초과이다. 보다 바람직한 화합물의 Fmax는 심지어 80% 초과이다.
- 개에서의 최대 경구 생체이용률 (Fmax) (개 간 마이크로솜에 의해 결정됨)은 45% 초과이다. 바람직한 화합물의 Fmax는 심지어 52% 초과이다. 보다 바람직한 화합물의 Fmax는 심지어 70% 초과이다.
- 인간에서의 최대 경구 생체이용률 (Fmax) (인간 간 마이크로솜에 의해 결정됨)은 45% 초과이다. 바람직한 화합물의 Fmax는 심지어 60% 초과이다. 보다 바람직한 화합물의 Fmax는 심지어 85% 초과이다.
- HeLa 세포 증식 검정에서 결정된 IC50은 600 nM 미만이다. 바람직한 화합물의 IC50은 심지어 400 nM 미만이다. 보다 바람직한 화합물의 IC50은 심지어 200 nM 미만이다. 가장 바람직한 화합물의 IC50은 심지어 100 nM 미만이다.
본 발명의 제약 조성물
PEG/PVP 기재 조성물
실시예:
PEG400 및 PVP (콜리돈® 25)를 80:20 (w/w)의 비로 함께 첨가하고, 자기 교반기를 이용하여 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합하였다.
1부의 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드를 20-200부의 PEG400 / PVP 용액에 첨가하였다. 자기 교반기를 이용하여 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 교반하였다.
PEG400 기재 LSF (액체 서비스 제제: PEG400/트윈(Tween) 80/L-멘톨 97:2.5:0.5) 중 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드의 용해도는 대략 25 mg/ml에 달한다. PEG400 기재 LSF에서의 25 및 40℃에서의 9개월 안정성 연구를 수행하였고, 이는 어떠한 유의한 시간 의존 불안정성도 나타내지 않았다.
PEG400 / PVP / 물 8:1:1 및 PEG400 / PVP 8:2 중 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드의 용해도는 대략 25 mg/ml에 달한다.
공동-침전물
실시예:
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드를 아세톤/에탄올 (w/w)의 80:20 혼합물 중에 용해시켰다. 1부의 용해된 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드에, 4부의 PVP 및 5부의 AcDiSol을 첨가하였다. 자기 교반기를 이용하여 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 교반하였다. 회전 진공 증발기를 이용하여 대략 70℃에서 용매를 제거하였다. 건조 잔류물을 증발 플라스크로부터 꺼내어 막자로 찧었다.
PEG 용융물
실시예:
9부의 PEG6000을 알루미늄 컵 (70° 내지 90℃)에서 용융시켰다. 1부의 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드를 PEG 6000 용융물에 첨가하였다. 혼합물을 대략 90℃에서 유리 스틱을 사용하여 교반하였다. (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드의 완전한 용해 후, 빙수/NaCl 혼합물 중에 컵을 매립시켜 용융물을 수 분 동안 냉각시켰다. 응고된 용융물을 막자로 찧었다. (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드는 실온에서 최소한 2개월 동안 20% 약물 부하를 갖는 PEG6000 용융물에서 안정하였다.
경구 생체이용률
일반사항
이하 틸로스(Tylose)로서 지칭되는 틸로스® MH 300 (시그마(Sigma))은 수분 저류, 결합, 증점, 필름 성형 및 콜로이드 특성을 제공하기 위한 물질에 사용되는 수용성 비-이온성 중합체인 메틸-히드록시에틸 셀로스 에테르이다. 틸로스®를 순수한 물 (w/v) 중에서 대략 12시간 동안 교반하고 팽윤시켜, 점성 혼합물을 생성해야 한다. 약물 물질을 점성 혼합물 중에서 분쇄하여 약물 물질의 틸로스® 현탁액을 생성해야 한다.
Ac-Di-Sol (크로스카르멜로스 소듐)은 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스이다.
솔루톨(Solutol) HS 15 (바스프)는 15 mol의 에틸렌 옥시드를 1 mol의 12-히드록시 스테아르산과 반응시킴으로써 얻어지는 비이온성 가용화제 및 유화제이다. 주요 용도는 수성 비경구 제제의 제조를 위한 비이온성 가용화제로서의 용도이다.
경구 생체이용률 연구에 사용된 화합물 A는 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드였다.
연구
화합물 A의 상대적 생체이용률을 조사하기 위해, 다양한 연구를 위스타(Wistar) 래트 (220-290 g; 6-8 주령)에서 수행하였다. 이들 중, 특히 수성 틸로스 현탁액, LSF-기반 PEG400 용액, 및 물 중 염 현탁액의 투여의 3가지를 하기에 보고할 것이다. 이들 각각은 PEG400/EtOH/솔루톨 HS 15 (70/5/25) 중 유리 염기의 제제를 참조물로 하였다.
제1 연구에서, 0.5% 틸로스® (w/v)의 미세결정질 수성 현탁액, 참조 용액 (PEG400/EtOH/솔루톨 = 70/5/25), 및 Ac-Di-Sol/PVP 공동-침전물의 수성 현탁액을 1.0 mg/kg으로 암컷 위스타 래트 (각각 n = 3마리)에 투여하였다.
대략 0.4 mL의 전혈을 유치 경정맥 카테터를 통해 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리하여 (대략 5분) 혈장을 수득하고, 이어서 이를 적절하게 표지된 바이알로 옮기고, 모 약물에 대한 분석시까지 동결 (-20℃) 보관하였다. 혈장 샘플을 LC/MS/MS를 통해 모 약물 농도 및 KinEx를 이용하여 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. 결과를 표 A에 요약하였다.
도 1은 틸로스 현탁액 (수성 NaCl 중 0.5%), 참조 용액 (PEG400/솔루톨/EtOH=70/25/5) 및 공동-침전물 현탁액 (AcDiSol/PVP/화합물 A = 50/45/5)을 1.0 mg/kg의 화합물 A의 용량으로 암컷 래트에게 p.o. 투여한 후의 혈장 농도를 보여준다.
혈장 농도-시간 경과는 이들 제제의 투여 후에 거의 평행하게 진행된다 (도 1). 틸로스 현탁액에서 약간 지연된 흡수가 관찰되었고, 공동-침전물에서 약간 증가된 반감기가 관찰되었다. 최대 혈장 농도는 틸로스 현탁액, 참조 용액 및 공동-침전물에 대해 각각 투여 7, 4 및 4시간 후에 관찰되었다. Cmax,norm (0.018, 0.11 및 0.068 kg/L) 및 AUC(0-tlast)norm (0.35, 1.9 및 1.4 kg h/L)은 이들 제제에 걸쳐 상이하였고, 상응하는 상대적 생체이용률은 각각 18%, 100% 및 74%에 달했다.
적합한 대안적 제제를 발견하기 위해, 1.9 mg/kg의 화합물 A를 참조 용액 (PEG400/솔루톨/EtOH = 70/25/5), PEG400/PVP/물 (80/10/10)의 용액, 물 중에 현탁된 PEG6000/화합물 A (70/30) 용융물 및 LSF-기반 PEG400의 용액 중에서 암컷 위스타 래트 (n = 3마리)에게 투여하였다. 결과를 표 B에 요약하였다.
도 2는 참조 용액 (PEG400/솔루톨/EtOH = 70/25/5), PEG400/PVP/물 (80/10/10)의 용액, 물 중에 현탁된 PEG6000/화합물 A (70/30) 용융물의 현탁액 및 LSF-기반 PEG400의 용액 중에서 1.9 mg/kg의 화합물 A를 암컷 위스타 래트 (n = 3마리)에게 p.o. 투여한 후의 혈장 농도를 보여준다.
혈장 농도-시간 경과는 이들 제제의 투여 후에 거의 평행하게 진행된다 (도 2). 다른 모든 제제의 경우에 4시간 후에 최대 혈장 농도를 가졌던 것과 대조적으로, LSF-기반 PEG400 제제는 2시간 후에 최대 혈장 농도를 가짐으로써 약간 가속된 흡수를 나타내었다. Cmax,norm (0.11, 0.12, 0.052 및 0.15 kg/L) 및 AUC(0-tlast)norm (1.3, 1.3, 0.73 및 1.5 kg h/L)은 사용된 제제에 걸쳐 상이하였고, 상응하는 상대적 생체이용률은 PEG400/PVP/물, PEG6000 용융물 및 LSF-기반 PEG400에 대해 각각 100%, 56.2% 및 115%에 달했다.
표 A: 틸로스 현탁액 (수성 NaCl 중 0.5%), 참조 용액 (PEG400/솔루톨/EtOH=70/25/5) 및 공동-침전물 현탁액 (AcDiSol/PVP/화합물 A = 50/45/5)을 1.0 mg/kg의 화합물 A의 용량으로 암컷 래트에게 p.o. 투여한 후의 약동학적 파라미터.
Figure pct00030
표 B: 참조 용액 (PEG400/솔루톨/EtOH = 70/25/5, V투여 = 2 mL/kg), PEG400/PVP/물 (80/10/10)의 용액, 물 중에 현탁된 PEG6000/화합물 A (70/30) 용융물 및 LSF-기반 PEG400의 용액 중에서 1.9 mg/kg의 화합물 A를 암컷 위스타 래트 (n = 3마리)에게 p.o. 투여한 후의 약동학적 파라미터.
Figure pct00031

Claims (16)

  1. a) 하기 화학식 I의 화합물 A, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물
    <화학식 I>
    Figure pct00032

    (상기 식에서,
    R1은
    Figure pct00033
    을 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는
    Figure pct00034
    을 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R3은 수소 원자를 나타내고;
    R4는 수소 원자를 나타내고;
    R5는 수소 원자를 나타내고;
    R5a는 C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, C1-C4-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
    R5b는 -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R6은
    Figure pct00035
    기를 나타내고;
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    여기서 상기 기는 할로겐 원자 또는 메틸- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    R7은 C1-C3-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;
    R8은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
    여기서 상기 C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환되거나;
    또는
    R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    R9는 C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)-C1-C3-알킬-, N(R7)(R8)-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타냄);
    및
    b1) i. 70 중량% 내지 100 중량%의, 100 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜;
    ii. 0 중량% 내지 30 중량%의 폴리비닐피롤리돈; 및
    iii. 0 중량% 내지 10 중량%의 물; 및
    iv. 0 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
    로 이루어진 매트릭스 B1
    (여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화합물 A 대 매트릭스 B1의 중량비는 20 : 80 미만임);
    또는
    b2) iv. 40 중량% 내지 60 중량%의 폴리비닐피롤리돈;
    v. 40 중량% 내지 60 중량%의 크로스카르멜로스 소듐; 및
    vi. 0 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
    로 이루어진 매트릭스 B2
    (여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화합물 A 대 매트릭스 B2의 중량비는 20 : 80 미만임);
    또는
    b3) iii. 95 중량% 내지 100 중량%의, 4000 내지 8000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜; 및
    iv. 0 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
    로 이루어진 매트릭스 B3
    (여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화합물 A 대 매트릭스 B3의 중량비는 30 : 70 미만임)
    을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 매트릭스 B1을 포함하며, 여기서 매트릭스 B1이
    iii. 80 중량% 내지 95 중량%의 폴리에틸렌 글리콜;
    iv. 0 중량% 내지 20 중량%의 폴리비닐피롤리돈; 및
    vii. 0 중량% 내지 10 중량%의 물; 및
    viii. 0 중량% 내지 3 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
    로 이루어지고;
    여기서 폴리에틸렌 글리콜이 300 내지 500의 평균 분자량을 갖고; 여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B1의 중량비가 1 : 99 내지 9 : 91인
    제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 매트릭스 B2를 포함하며, 여기서 매트릭스 B2가
    iv. 45 중량% 내지 49 중량%의 폴리비닐피롤리돈;
    v. 51 중량% 내지 55 중량%의 크로스카르멜로스 소듐; 및
    vi. 0 중량% 내지 3 중량%의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
    로 이루어지고;
    여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B2의 중량비가 1 : 99 내지 9 : 91인
    제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 매트릭스 B3을 포함하며, 여기서 매트릭스 B3이 97 중량% 내지 100 중량%의 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지고; 여기서 폴리에틸렌 글리콜이 5500 내지 6500의 평균 분자량을 갖고; 여기서 용매-무함유 염기로서 계산된 화학식 I의 화합물 A 대 매트릭스 B의 중량비가 5 : 95 내지 20 : 80인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 2 중량% 내지 3 중량%의 화학식 I의 화합물 A 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물, 76 중량% 내지 79 중량%의, 300 내지 500의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 및 18 중량% 내지 22 중량%의 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지고, 단 성분들의 중량 백분율의 합이 100인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이
    Figure pct00036
    기를 나타내고; 여기서 *가 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
    제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 메틸-, 히드록시-C1-C2-알킬-, -NH2, -N(R10)R10, -C1-C2-알킬-N(R10)R10으로부터 선택된 기를 나타내고;
    R10이 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내는 것인
    제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 메틸-, 히드록시-메틸-, -NH2로부터 선택된 기를 나타내는 것인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5b가 -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7로부터 선택된 기를 나타내고;
    R7이 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
    R8이 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
    여기서 상기 C1-C3-알킬- 기가 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환되거나;
    또는
    R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이것이 할로겐 원자로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
    제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5b가 -N(R7)C(=O)OR8 기를 나타내고, R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 것인 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5b가 R7-S(=O)2- 기를 나타내고, R7이 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
    (2R)-N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
    4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
    4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시벤즈아미드,
    4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드,
    (2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
    (2R)-N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
    (-)-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
    (2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
    4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
    (2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}프로판아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
    (2S)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로판아미드,
    (2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
    (2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
    (2R)-2-아미노-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드,
    (2R)-2-아미노-N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드,
    (2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
    (2R)-2-아미노-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드, 및
    (2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
    또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  14. 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
  15. 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환이고, 보다 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종 및/또는 그의 전이인 용도.
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