JP6038921B2 - デシタビン誘導体製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条の下に、2011年8月30日に出願された米国仮特許出願第61/529,081号の利益を主張するものであり、参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれる。
参照による組み込み
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む製剤が提供される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を実質的に無水の粉末の形態として生成するためのプロセスを提供し、該プロセスは、上述の化合物またはその塩をDMSOに溶解してDMSO中の溶液を生成することと、次いで、上述の溶液を凍結乾燥して上述の化合物またはその塩を実質的に無水の粉末として提供することとを含む。上述の実質的に無水の粉末は、例えば、上述の式I−1の化合物1g当たり、約2000mgまで、約1000mgまで、約600mgまで、約500mgまで、約400mgまで、約300mgまで、または約200〜約300mgの量のDMSOを含むことができる。いくつかの実施形態において、粉末は、約200%w/wまで、約100%w/wまで、約60%w/wまで、約50%w/wまで、約40%w/wまで、約30%w/wまで、または約20%〜約30%w/wのDMSO/式I−1の化合物を含む。
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、およびDMSOから本質的になる、実質的に無水の粉末を提供し、DMSOは、約200%w/wまでのDMSO/式I−1の化合物の量で存在する。一実施形態において、DMSOは、約100%w/wまで、約60%w/wまで、約50%w/wまで、約40%w/wまで、または約30%w/wまでのDMSO/式I−1の化合物の量で存在する。いくつかの実施形態において、DMSOは、約20〜約30%w/wのDMSO/式I−1の化合物の量で存在する。いくつかの実施形態において、粉末の塩は、ナトリウム塩である。
いくつかの実施形態において、本発明は、a)式I
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩と、b)約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤を提供する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩、b)約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールを含み、実質的に無水である溶媒、ならびにc)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤を含む製剤を提供する。
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩と、b)約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、b)約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩を含む製剤を提供する。
であり、式中、R1およびR2は、独立して、H、OH、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり;R3はHであるか、またはR3は、R3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し;R4はHであるか、またはR4は、R4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し;Xは、Xが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する。
および上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本明細書に記載される製剤は、高い溶解性、少ない注射体積、ならびに良好な化学的安定性および保存期間を有する形態で、本明細書に記載される任意の化合物を含む薬学的に有用な組成物を提供する。これらの特性は、たとえ長期間にわたって室温以下で保存した後でも、高い割合の初期有効性を保持し、治療有効量の化合物を送達する製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式I:
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩を含む製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、a)式I:
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩と、b)約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤を提供する。本発明の製剤中に使用するのに好適な化合物の非限定的な例として、式Iの化合物(式中、Lは式IIのLである)が挙げられる。本発明の製剤中に使用するのに好適な化合物の非限定的な例として、I−(1〜44)の化合物が挙げられる。
本発明に従う溶媒としてのDMSOの使用は、バルク溶液の体積および充填体積を減少させることができ(バルク体積および充填体積のどちらも、水系とともに使用されるものの1/5に減少される)、スケールアップに対する時間および温度の制限を除去することができる。さらに、実質的に無水のDMSOの使用により安定性が大きく増加する:水濃度の増加は、安定性の低下と相関している(25℃/60%相対湿度で24時間DMSOまたはDMSO/水(注射用水「WFI」)中に保存したときの、式I−1の化合物のナトリウム塩の類縁物質総量における変化の割合(%)を示す図4に示される通りである)。
実施形態1。a)式I:
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩と、b)約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、製剤。
であり、式中、R1およびR2は、独立して、H、OH、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり;R3はHであるか、またはR3は、R3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し;R4はHであるか、またはR4は、R4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し;Xは、Xが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する、実施形態1に記載の製剤。
である、実施形態1〜6のいずれか一つに記載の製剤。
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、b)約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、製剤。
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩と、b)約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、方法。
であり、式中、R1およびR2は、独立して、H、OH、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり;R3はHであるか、またはR3は、R3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し;R4はHであるか、またはR4は、R4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し;Xは、Xが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する、実施形態17に記載の方法。
である、実施形態17〜22のいずれか一つに記載の方法。
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、b)約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、方法。
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩と、b)約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、使用。
であり、式中、R1およびR2は、独立して、H、OH、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり;R3はHであるか、またはR3は、R3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し;R4はHであるか、またはR4は、R4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し;Xは、Xが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する、実施形態36に記載の使用。
である、実施形態36〜41のいずれか一つに記載の使用。
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、b)約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、使用。
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩を含み、約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒中に、任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とともに提供される、化合物。
であり、式中、R1およびR2は、独立して、H、OH、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり;R3はHであるか、またはR3は、R3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し;R4はHであるか、またはR4は、R4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し;Xは、Xが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する、実施形態55に記載の化合物。
である、実施形態55〜60のいずれか一つに記載の化合物。
またはその薬学的に許容される塩を有し、約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールを含み、実質的に無水である溶媒中に提供され、任意選択的に薬学的に許容される賦形剤を含む、化合物。
本発明の製剤の用量は、当該技術分野で既知の方法によって対象に投与することができる。投与方法の非限定的な例として、皮下注射、静脈内注射、および点滴が挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、製剤を必要とするかまたは所望する。
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩を含む剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、a)式I:
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩と、b)約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む剤形を提供する。本発明の剤形において使用するのに好適な化合物の非限定的な例として、式Iの化合物(式中、Lは式IIのLである)が挙げられる。本発明の剤形において使用するのに好適な化合物の非限定的な例として、化合物I−(1〜44)が挙げられる。
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩を含む剤形を投与する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、a)式I:
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩と、b)約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む剤形を投与する方法を提供する。投与に好適な化合物の非限定的な例として、式Iの化合物(式中、Lは式IIのLである)が挙げられる。投与に好適な化合物の非限定的な例として、化合物I−(1〜44)が挙げられる。
本発明に従う薬学的製剤は、本明細書に記載するものを含む、デシタビンを用いた治療に感受性を示す様々な疾患を治療するために使用することができる。
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法を提供し、該方法は、製剤を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含み、該製剤は、a)治療有効量の式I:
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩と、b)約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む。投与に好適な化合物の非限定的な例として、式Iの化合物(式中、Lは式IIのLである)が挙げられる。投与に好適な化合物の非限定的な例として、化合物I−(1〜44)が挙げられる。
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩と、b)約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤を提供する。
であり、式中、R1およびR2は、独立して、H、OH、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり;R3はHであるか、またはR3は、R3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し;R4はHであるか、またはR4は、R4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し;Xは、Xが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する。
である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、b)約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤を提供する。
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基) (I)
の化合物(式中、Lはリン含有リンカーであり、L中のリン原子の数は1である)またはその薬学的に許容される塩と、b)約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、方法を提供する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、b)約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、c)任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
細胞ベースの緑色蛍光タンパク質(GFP)アッセイにおいて、本発明の化合物の脱メチル化活性を試験した。このアッセイでは、メチル化阻害剤への暴露によって引き起こされたメチル化の低下によりGFPの発現がもたらされ、直ちにスコア化された。
種々の保存条件下にある種々の製剤中の本発明の化合物の安定性を検討した。安定性は、所定の時間間隔でHPLCにより決定した。化合物I−1
のナトリウム塩を含む製剤についての結果を表2に要約する。
化合物I−1のナトリウム塩と同等の100mg/mLの遊離塩基を含有する実施例2のグリコール/グリセリン/エタノール(65:25:10)製剤を生きた動物に投与した。類似するデシタビン製剤を比較のために用いた(輸液バッグ中で希釈することにより輸液として注射および投与するために、水を用いて10mg/mLに再構成した50mgの凍結乾燥デシタビン粉末のバイアル)。
第一の容器:注射用の式I−1の化合物(100mg)
式
の化合物のナトリウム塩を、1s(式中、R1=カルバメート保護基)を、ホスホラミダイトのビルディングブロック1d
とカップリングさせることにより、米国特許第7700567号(参照により、その内容が本明細書に組み込まれる)に記載される通りに調製した。
(式中、X+=トリエチルアンモニウム)のESI−MS(−ve)(中性化合物C18H24N9O10Pの計算精密質量は557.14であった)は、m/z556.1[M−H]-、および[2M−H]-では1113.1を示した(米国特許第7700567号の図31の質量スペクトルを参照のこと)。
1.式I−1の化合物のナトリウム塩のロットのアッセイ値に基づいて、必要な塩およびDMSOの量を算出し、意図するバッチスケールに適切であるように計量した。
1.以下のサイクルパラメータを使用してバイアルを凍結乾燥した。
承認された内容物ごとに各バイアルのラベル付けを行い、ヒートシールされたアルミニウムホイル袋内に真空下で乾燥剤と共に個別に梱包した。製品バイアルに使用したものと同じラベルでホイル袋の外側にラベル付けを行った。ラベル付けされ、梱包されたバイアルは、さらなる配布まで2〜8℃で保存した。
上述したのと同じプロセスを使用して、同じスケールの3000バイアル/バッチを4バッチ調製した。以下の残留レベルになるまで終始DMSOを除去して固体の白色粉末を得たことから、上述のようなDMSOを含まない式I−1の化合物のナトリウム塩の凍結乾燥により、安全かつ化学的に安定した式I−1の化合物のナトリウム塩が粉末として得られることが実証された。
バルク製剤の調合および充填
1.算出した量のプロピレングリコール、エタノール、およびグリセリン(下の表を参照)を、オーバーヘッド攪拌機を備えた適当なサイズのステンレススチール製容器内に前述の順序で加えた。
承認された内容物ごとに各希釈剤のバイアルのラベル付けを行った。ラベル付けされたバイアルは、さらなる配布まで2〜30℃で保存した。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕約45%〜約85%プロピレングリコール、約5%〜約45%グリセリン、および0%〜約30%エタノールを含む、実質的に無水の溶媒(b)に溶解された、
(a)式
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、製剤。
〔2〕前記溶媒は、約65%〜約70%プロピレングリコール、約25%〜約30%グリセリン、および0%〜約10%エタノールを含む、前記〔1〕に記載の製剤。
〔3〕前記溶媒は、65%〜70%プロピレングリコールおよび25%〜30%グリセリンを含み、残りの割合はエタノールが占める、前記〔1〕に記載の製剤。
〔4〕前記溶媒は、約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールを含む、前記〔1〕に記載の製剤。
〔5〕前記溶媒は、65%プロピレングリコール、25%グリセリン、および10%エタノールである、前記〔4〕に記載の製剤。
〔6〕前記溶媒は、約70%プロピレングリコールおよび約30%グリセリンを含み、エタノールを含まない、前記〔2〕に記載の製剤。
〔7〕前記溶媒は、
(a)45%〜85%プロピレングリコール、5%〜45%グリセリン、および0%〜30%エタノール、または
(b)65%〜70%プロピレングリコール、25%〜30%グリセリン、および0%〜10%エタノールを含む、前記〔1〕に記載の製剤。
〔8〕前記塩は、ナトリウム塩である、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔9〕前記化合物は、約80mg/mL〜約110mg/mL、任意選択的に約100mg/mLの濃度で存在する、前記〔1〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔10〕任意選択的に、約2:約1、約1:約1、約0.5:約1、約0.3:約1、または約0.2〜約0.3:約1のDMSO:化合物の比率でDMSOをさらに含む、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔11〕皮下注射による投与に好適な、前記〔1〕〜〔10〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔12〕(a)前記〔1〕または前記〔8〕において定義される化合物を収容する第一の容器と、
(b)前記〔1〕〜〔7〕のいずれか一項において定義される実質的に無水の溶媒を収容する第二の容器と、を備えるキット。
〔13〕前記化合物は、実質的に無水の粉末の形態である、前記〔12〕に記載のキット。
〔14〕前記化合物は、凍結乾燥される、前記〔13〕に記載のキット。
〔15〕前記第一の容器は、約80mg〜約110mgの前記化合物を収容する、前記〔12〕〜〔14〕のいずれか一項に記載のキット。
〔16〕前記第一の容器は、約100mgの前記化合物を収容する、前記〔12〕〜〔15〕のいずれか一項に記載のキット。
〔17〕皮下注射による投与のための使用説明書をさらに備える、前記〔12〕〜〔16〕のいずれか一項に記載のキット。
〔18〕前記〔1〕〜〔7〕のいずれか一項において定義される実質的に無水の溶媒に、前記〔1〕または前記〔8〕において定義される化合物を溶解することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
〔19〕(a)前記化合物をDMSOに溶解して、DMSO中の前記化合物の溶液を生成するステップと、
(b)ステップ(a)の前記溶液を凍結乾燥して、前記化合物を実質的に無水の粉末として提供するステップと、をさらに含む、前記〔18〕に記載のプロセス。
〔20〕式
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、実質的に無水の粉末の形態として生成するためのプロセスであって、前記化合物またはその塩をDMSOに溶解して、DMSO中の溶液を生成することと、次いで、前記溶液を凍結乾燥して、前記化合物またはその塩を実質的に無水の粉末として提供することと、を含む、プロセス。
〔21〕前記実質的に無水の粉末は、残留DMSOを含む、前記〔20〕に記載のプロセス。
〔22〕前記残留DMSOは、前記式I−1の化合物1g当たり約2000mgまでの量で存在する、前記〔21〕に記載のプロセス。
〔23〕前記残留DMSOは、前記式I−1の化合物1g当たり約1000mgまで、約600mgまで、約500mgまで、約400mgまで、約300mgまで、または約200〜約300mgの量で存在する、前記〔22〕に記載のプロセス。
〔24〕前記残留DMSOは、前記式I−1の化合物1g当たり約200〜約300mgの量で存在する、前記〔23〕に記載のプロセス。
〔25〕式
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびDMSOから本質的になり、前記DMSOは、約200%w/wまでの量で存在する、実質的に無水の粉末。
〔26〕前記DMSOは、約100%w/wまで、約60%w/wまで、約50%w/wまで、約40%w/wまで、または約30%w/wまでのDMSO/式I−1の化合物の量で存在する、前記〔25〕に記載の粉末。
〔27〕前記DMSOは、約20〜約30%w/wのDMSO/式I−1の化合物の量で存在する、前記〔26〕に記載の粉末。
〔28〕前記塩は、ナトリウム塩である、前記〔18〕〜〔24〕のいずれか一項に記載のプロセス、または前記〔25〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の粉末。
〔29〕前記〔18〕〜〔24〕または前記〔28〕のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる、薬学的組成物。
〔30〕前記〔1〕〜〔11〕のいずれか一項に記載の製剤、前記〔12〕〜〔17〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔25〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の粉末、または前記〔29〕に記載の組成物を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含む、癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療するための方法。
〔31〕癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用するための、前記〔1〕〜〔11〕のいずれか一項に記載の製剤、前記〔12〕〜〔17〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔25〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の粉末、または前記〔29〕に記載の組成物であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記製剤、キット、粉末、または組成物。
〔32〕癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用される薬物を製造するための、前記〔1〕〜〔11〕のいずれか一項に記載の製剤、前記〔12〕〜〔17〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔25〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の粉末、または前記〔29〕に記載の組成物の使用であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記使用。
〔33〕前記方法は、本明細書に記載されるものから選択される疾患を治療することを含む、前記〔30〕〜〔32〕のいずれか一項に記載の方法、製剤、組成物、キット、粉末、または使用。
〔34〕前記投与は、皮下投与である、前記〔30〕〜〔33〕のいずれか一項に記載の方法、製剤、組成物、キット、粉末、または使用。
本発明の更にまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1'〕約60%〜約70%プロピレングリコール、約20%〜約30%グリセリン、および約5%〜約15%エタノールを含む(w/w/w)、実質的に無水の溶媒(b)に溶解された、
(a)式
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、製剤。
〔2'〕前記溶媒は、60%〜70%プロピレングリコール、20%〜30%グリセリン、および5%〜15%エタノールを含む(w/w/w)、前記〔1'〕に記載の製剤。
〔3'〕前記溶媒は、約60%〜約70%プロピレングリコール、約20%〜約30%グリセリン、および約5%〜約15%エタノールである(w/w/w)、前記〔1'〕に記載の製剤。
〔4'〕前記溶媒は、60%〜70%プロピレングリコール、20%〜30%グリセリン、および5%〜15%エタノールである(w/w/w)、前記〔1'〕に記載の製剤。
〔5'〕前記溶媒は、約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールを含む(w/w/w)、前記〔1'〕に記載の製剤。
〔6'〕前記溶媒は、65%プロピレングリコール、25%グリセリン、および10%エタノールを含む(w/w/w)、前記〔1'〕に記載の製剤。
〔7'〕前記溶媒は、約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールから本質的になる(w/w/w)、前記〔1'〕に記載の製剤。
〔8'〕前記溶媒は、約65%プロピレングリコール、約25%グリセリン、および約10%エタノールである(w/w/w)、前記〔1'〕に記載の製剤。
〔9'〕前記溶媒は、65%プロピレングリコール、25%グリセリン、および10%エタノールである(w/w/w)、前記〔1'〕に記載の製剤。
〔10'〕前記塩は、ナトリウム塩である、前記〔1'〕〜〔9'〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔11'〕前記化合物は、約80mg/mL〜約110mg/mLの濃度で存在する、前記〔1'〕〜〔10'〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔12'〕前記化合物は、約100mg/mLの濃度で存在する、前記〔11'〕に記載の製剤。
〔13'〕任意選択的に、約2:約1、約1:約1、約0.5:約1、約0.3:約1、または約0.2〜約0.3:約1のDMSO:化合物の比率でDMSOをさらに含む、前記〔1'〕〜〔12'〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔14'〕皮下注射による投与に好適な、前記〔1'〕〜〔13'〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔15'〕(a)前記〔1'〕または前記〔10'〕において定義される化合物を収容する第一の容器と、
(b)前記〔1'〕〜〔9'〕のいずれか一項において定義される実質的に無水の溶媒を収容する第二の容器と、を備えるキット。
〔16'〕前記化合物は、実質的に無水の粉末の形態である、前記〔15'〕に記載のキット。
〔17'〕前記化合物は、凍結乾燥されている、前記〔16'〕に記載のキット。
〔18'〕前記第一の容器は、約80mg〜約110mgの前記化合物を収容する、前記〔15'〕〜〔17'〕のいずれか一項に記載のキット。
〔19'〕前記第一の容器は、約100mgの前記化合物を収容する、前記〔15'〕〜〔18'〕のいずれか一項に記載のキット。
〔20'〕皮下注射による投与のための使用説明書をさらに備える、前記〔15'〕〜〔19'〕のいずれか一項に記載のキット。
〔21'〕前記実質的に無水の粉末は、前記化合物とDMSOとを含み、前記化合物に対し、前記DMSOが約200%w/wまでの量で存在する、前記〔16'〕〜〔20'〕のいずれか一項に記載のキット。
〔22'〕前記DMSOが、約100%w/wまで、約60%w/wまで、約50%w/wまで、約40%w/wまで、または約30%w/wまでのDMSO/化合物の量で存在する、前記〔21'〕に記載のキット。
〔23'〕前記DMSOが、約20〜約30%w/wのDMSO/化合物の量で存在する、前記〔22'〕に記載のキット。
〔24'〕前記〔1'〕〜〔9'〕のいずれか一項において定義される実質的に無水の溶媒に、前記〔1'〕もしくは前記〔10'〕において定義される化合物又は前記〔16'〕及び〔21'〕〜〔23'〕のいずれかにおいて定義される実質的に無水の粉末を溶解することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
〔25'〕(a)前記化合物をDMSOに溶解して、DMSO中の前記化合物の溶液を生成するステップと、
(b)ステップ(a)の前記溶液を凍結乾燥して、前記化合物を実質的に無水の粉末として提供するステップと、をさらに含む、前記〔24'〕に記載のプロセス。
〔26'〕前記〔24'〕または〔25'〕に記載のプロセスによって得られる、薬学的組成物。
〔27'〕癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療するための薬学的組成物であって、
(a)前記〔1'〕または前記〔10'〕において定義される化合物、及び
(b)前記〔1'〕〜〔9'〕のいずれか一項において定義される実質的に無水の溶媒
を含む、前記薬学的組成物。
〔28'〕癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用するための、前記〔1'〕〜〔14'〕のいずれか一項に記載の製剤、前記〔15'〕〜〔23'〕のいずれか一項に記載のキット、または前記〔26'〕に記載の組成物であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記製剤、キット、または組成物。
〔29'〕癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用される薬物を製造するための、前記〔1'〕〜〔14'〕のいずれか一項に記載の製剤、前記〔15'〕〜〔23'〕のいずれか一項に記載のキット、または前記〔26'〕に記載の組成物の使用であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記使用。
〔30'〕前記投与は、皮下投与である、前記〔27'〕〜〔29'〕のいずれか一項に記載の製剤、組成物、キット、または使用。
Claims (31)
- 60%〜70%プロピレングリコール、20%〜30%グリセリン、および5%〜15%エタノールを含む(w/w/w)、無水の溶媒(b)に溶解された、
(a)式
- 前記溶媒は、60%〜70%プロピレングリコール、20%〜30%グリセリン、および5%〜15%エタノールである(w/w/w)、請求項1に記載の製剤。
- 前記溶媒は、65%プロピレングリコール、25%グリセリン、および10%エタノールを含む(w/w/w)、請求項1に記載の製剤。
- 前記溶媒は、65%プロピレングリコール、25%グリセリン、および10%エタノールである(w/w/w)、請求項1に記載の製剤。
- 前記塩は、ナトリウム塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記化合物は、80mg/mL〜110mg/mLの濃度で存在する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記化合物は、100mg/mLの濃度で存在する、請求項6に記載の製剤。
- 任意選択的に、2:1、1:1、0.5:1、0.3:1、または0.2〜0.3:1のDMSO:化合物の比率でDMSOをさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 皮下注射による投与に好適な、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製剤。
- (a)請求項1または請求項5において定義される化合物を収容する第一の容器と、
(b)請求項1〜4のいずれか一項において定義される無水の溶媒を収容する第二の容器と、を備えるキット。 - 前記化合物は、無水の粉末の形態である、請求項10に記載のキット。
- 前記化合物は、凍結乾燥されている、請求項11に記載のキット。
- 前記第一の容器は、80mg〜110mgの前記化合物を収容する、請求項10〜12のいずれか一項に記載のキット。
- 前記第一の容器は、100mgの前記化合物を収容する、請求項10〜13のいずれか一項に記載のキット。
- 皮下注射による投与のための使用説明書をさらに備える、請求項10〜14のいずれか一項に記載のキット。
- 前記無水の粉末は、前記化合物とDMSOとを含み、前記化合物に対し、前記DMSOが200%w/wまでの量で存在する、請求項11〜15のいずれか一項に記載のキット。
- 前記DMSOが、100%w/wまでのDMSO/化合物の量で存在する、請求項16に記載のキット。
- 前記DMSOが、60%w/wまでのDMSO/化合物の量で存在する、請求項16に記載のキット。
- 前記DMSOが、50%w/wまでのDMSO/化合物の量で存在する、請求項16に記載のキット。
- 前記DMSOが、40%w/wまでのDMSO/化合物の量で存在する、請求項16に記載のキット。
- 前記DMSOが、30%w/wまでのDMSO/化合物の量で存在する、請求項16に記載のキット。
- 前記DMSOが、20〜30%w/wのDMSO/化合物の量で存在する、請求項17〜21のいずれか一項に記載のキット。
- 請求項1〜4のいずれか一項において定義される無水の溶媒に、請求項1もしくは請求項5において定義される化合物又は請求項11及び16〜22のいずれかにおいて定義される無水の粉末を溶解することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
- (a)前記化合物をDMSOに溶解して、DMSO中の前記化合物の溶液を生成するステップと、
(b)ステップ(a)の前記溶液を凍結乾燥して、前記化合物を無水の粉末として提供するステップと、をさらに含む、請求項23に記載のプロセス。 - 癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療するための薬学的組成物であって、
(a)請求項1または請求項5において定義される化合物、及び
(b)請求項1〜4のいずれか一項において定義される無水の溶媒
を含む、前記薬学的組成物。 - 癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製剤、請求項10〜22のいずれか一項に記載のキット、または請求項25に記載の組成物であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記製剤、キット、または組成物。
- 癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用される薬物を製造するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製剤、請求項10〜22のいずれか一項に記載のキット、または請求項25に記載の組成物の使用であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記使用。
- 前記投与は、皮下投与である、請求項26に記載の製剤。
- 皮下投与用に製剤化されている、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 皮下投与用に製剤化されている、請求項10〜22のいずれか一項に記載のキット。
- 前記投与は、皮下投与である、請求項27に記載の使用。
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