PT2177223E - Tratamento da leucemia mielóide crónica, resistente ou intolerante ao sti571, envolvendo a homoharringtonina isoladamente ou em combinação com outros agentes - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
TRATAMENTO DA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÓNICA, RESISTENTE OU INTOLERANTE AOS INIBIDORES DA PROTEÍNA QUINASE DIFERENTES DO STI571, UTILIZANDO HOMOHARRINGTONINA ISOLADAMENTE OU EM COMBINAÇÃO COM OUTROS AGENTES A invenção refere-se a métodos de tratamento de indivíduos que sofrem de leucemia mielóide crónica, resistente ou intolerante ao tratamento com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, envolvendo o tratamento dos indivíduos com homoharringtonina isoladamente ou combinada com outros inibidores ad proteína quinase diferentes do STI571 e/ou outros agentes antileucémicos. A leucemia mielóide crónica (LMC) é uma doença mieloproliferativa que atinge cerca de 4 500 novos casos por ano nos Estados Unidos e na Europa. A mediana da sobrevivência desta doença é de cerca de três anos sem tratamento. Desde a introdução da terapêutica padrão com interferão alfa (INF), a mediana da sobrevivência desta leucemia atinge cerca de sete anos. Contudo, quando os doentes se tornam resistentes ao interferão, ocorre a progressão para fases agudas. Até há poucos anos havia poucos medicamentos capazes de induzir uma nova remissão. [Ref. 1-5] A homoharringtonina, um alcaloide isolado de plantas do género Cephalotaxus [Ref. 1, 2, 6, 7] e, mais recentemente, o STI571, um produto sintético, são fármacos novos capazes de dar uma nova remissão aos doentes resistentes ao INF. Além disso, o STI571 foi recentemente aprovado nos EUA como uma terapêutica major da LMC. 1 0 STI571 tornou-se a terapêutica padrão para a LMC; estudos clínicos recentes indicam que se obtêm bons resultados em doentes com LMC na fase crónica:>90% de resposta hematológica completa, incluindo 50% de resposta citogenética. Contudo, observam-se resultados limitados na fase acelerada (<40%) e obtém-se uma eficácia baixa na fase blástica (<10% de resposta hematológica completa) , incluindo remissão muito transitória. [Ref. 8] Além disso, verificámos recentemente que, ao fim de 15 meses de tratamento com STI571, o risco actuarial de progressão para a fase acelerada ou a fase blástica era superior a 30% [Ref. 9] (resultados não publicados). Para superar estas limitações terapêuticas, foram recentemente experimentadas combinações de STI571 com a terapêutica padrão baseada nos INFs (incluindo novas formas de INF, como o PEGINF) . A análise preliminar destas combinações indica que a adição de INF ou de PEGINF não altera realmente a eficácia de cada fármaco administrado isoladamente. [Ref. 9] (resultados não publicados).
Deste modo, há necessidade de métodos melhorados de tratar a LMC que proporcionem uma remissão a mais longo prazo. Tendo em vista as limitações do STI571, são precisas terapêuticas que forneçam melhores resultados no tratamento da LMC nas fases acelerada e blástica. 0 artigo de Bell Beverly A et al, Medicai and Pediatric Oncology, US, vol. 37, n°2, 1 Agosto de 2001, páginas 103- 107-XP009131071 descreve a utilização da homoharringtonina em doentes que sofrem de leucemia mieloide aguda que são resistentes a outros agentes antileucémicos. Contudo, a natureza dos agentes antileucémicos não é especificada. Os doentes foram recrutados no estudo apresentado neste 2 documento entre 1987 e 1993. 0 primeiro inibidor da proteína quinase só foi aprovado em 2001. O artigo de Feldman et al, Database Biosis (Online) Biosciences Information Service, Philadelphia, PA, US, 1992, XP002574542 & Leukemia (Basingstoke) vol. 6, n°ll, 1992, páginas 1185-1188, descreve a utilização da homoharringtonina para tratar a leucemia mieloide aguda em doentes apresentando resistência primária à citarabina. A citarabina não é um inibidor da proteína quinase. O artigo de 0'Brien et al, Blood, vol. 86, n°9, 1 Novembro de 1995, páginas 3322-3326, XP002574544 descreve a utilização da homoharringtonina para tratar a leucemia mieloide crónica em doentes apresentando resistência primária ao interferão. O interferão não é um inibidor da proteína quinase. O artigo de Warrell R P JR et al, Database Biosis (Online) Biosciences Information Service, Philadelphia, PA, US, 1985 XP002574543 & Journal of Clinicai Oncology, Vol. 3, n°5, 1985, páginas 617-621, descreve a utilização da homoharringtonina para tratar a leucemia não linfoblástica aguda em doentes anteriormente resistentes à quimioterapia convencional. No entanto, a quimioterapia convencional não é especificada. Este artigo foi publicado em 1985 e, nessa data, não havia inibidores da proteína quinase aprovados para a leucemia mieloide aguda. O artigo de Robin Jean-Pierre et al, Blood, American Society of Hematology, US, n°ll, Part 1, 16 de Novembro de 2000, página 306A, XP009131188 descreve a utilização da homoharringtonina para tratar a leucemia mieloide crónica em doentes com resistência primária ao interferão. O interferão não é um inibidor da protein quinase.
Recentemente, foi publicado que a combinação de homoharringtonina e STI571 mostra um efeito citotóxico 3 aditivo ou sinérgico in vitro [Ref. 10-13] que permite o seu uso clinico enquanto combinação. Noutro estudo preliminar, foi indicado que a homoharringtonina manifesta actividade numa linha celular mielóide padrão tornada resistente in vitro ao STI571.
Descobrimos recentemente que as células provenientes de doentes com leucemia mielóide crónica resistente ao STI571 exibiam uma boa sensibilidade à homoharringtonina [14] (resultados não publicados]. Verificámos igualmente que os doentes resistentes ou intolerantes ao STI571 revelam resposta hematológica à homoharringtonina, e, além disso, que esta resposta é por vezes transitória (Robin JP et al., resultados não publicados). Este achado podia ser explicado pelo aparecimento rápido de novos clones malignos nos quais se «descobriu» um mecanismo alternativo de inibição da apoptose por um processo de mutação-selecção das células leucémicas.
Este mecanismo foi confirmado em artigos recentes que indicam que os dois fármacos induzem uma libertação da inibição da caspase (um sinal molecular determinante no desencadear da apoptose) segundo duas vias alternativas diferentes: — Primeira, para a homoharringtonina, independente da produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS), [Ref. 15] - Segunda, para o STI, dependente das ROS; [Ref. 16)
Além disso, a Ara-C, um quarto agente correntemente combinado com o INF e a homoharringtonina, e mais recentemente o STI571, induzem apoptose segundo um mecanismo dependente das ROS [Ref. 17]. (Alguns achados indicam que a citotoxicidade 4 do interferao alfa actuaria segundo um mecanismo dependente das ROS [Ref. 18].
Isto indica que se pode usar a homoharringtonina como um novo tratamento de doentes resistentes à LMC, mas também que os métodos de tratamento padrão, que envolvem a retirada da terapêutica resistente existente e a sua substituição pela nova, supostamente activa, deviam ser melhorados. A presente invenção baseia-se na descoberta de que o tratamento da LMC utilizando a combinação de STI571 e homoharringtonina produziu melhores resultados, e que o tratamento com homoharringtonina constitui um tratamento eficaz da LMC resistente ou intolerante ao STI571. A invenção baseia-se igualmente na descoberta de que o tratamento da LMC utilizando primeiro o STI571 e depois a homoharringtonina na ausência de STI571 pode levar a uma resposta transitória. A invenção proporciona uma terapêutica inovadora com base na homoharringtonina para ser utilizada no tratamento de doentes com leucemia mielóide crónica, outras doenças mieloproliferativas relacionadas e leucemia linfocítica aguda Ph-positiva, com o objectivo de superar a resistência primária ou secundária e/ou intolerância ao STI571, e capaz de induzir ou melhorar a resposta hematológica e/ou a resposta citogenética e, consequentemente, a sobrevivência, com uma toxicidade não hematológica ligeira. A homoharringtonina é combinada, de preferência, com um ou vários agentes antileucémicos, incluindo inibidores da proteína quinase diferentes do próprio STI571. Noutras formas de realização, a homoharringtonina é combinada simultaneamente com um ou vários outros agentes antileucémicos, incluindo inibidores da proteína quinase 5 diferentes do próprio STI571 que é continuado. Noutros aspectos, a homoharringtonina pode ser combinada sequencialmente com um ou vários outros agentes antileucémicos, incluindo opcionalmente inibidores da proteína quinase diferentes do próprio STI571 que é continuado. Noutros aspectos destes métodos, a homoharringtonina pode ser combinada sequencialmente, por adição, a uma terapêutica existente com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, inclusivamente em doentes que perderam a sua resposta, ou que não respondem, a este agente, utilizando os seguintes passos (a) a (d), e opcionalmente (e): (a) doentes com leucemia mielóide crónica, eventualmente resistentes à terapêutica padrão com interferão alfa, são tratados com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 (400 a 800 mg diários, permanentemente) até se obter uma resposta citogenética completa (para doentes de novo) ou pelo menos uma resposta hematológica completa (para todas as outras fases mais avançadas); (b) nestes doentes parcialmente resistentes aos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, este agente não é retirado, mas apenas reduzido para 300 ou 400 mg diários, naqueles que não apresentam uma resposta citogenética ou hematológica completa, ou que perderam a sua; (c) a homoharringtonina é administrada por via subcutânea e/ou intravenosa ou/e oral, em doses de 0,25 a 5 mg/m2, de preferência em doses de 2,5 mg/m2, de preferência 2 a 14 dias por ciclo de 28 dias; (d) finalmente, a dose de homoharringtonina e/ou os inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 são ajustados de acordo com a citopenia e/ou os efeitos laterais; (e), opcionalmente, pode ser adicionado à homoharringtonina, simultaneamente ou de um modo sequencial, um nucleosídeo subcutâneo, ou intravenoso ou oral, sinérgico com a homoharringtonina, de preferência a citarabina. 6 A presente invenção refere-se a um método de tratar a leucemia mielóide crónica, uma perturbação mieloproliferativa relacionada ou uma leucemia linfocitica aguda Ph-positiva num animal, compreendendo: a) seleccionar ou identificar um animal que sofra de leucemia mielóide crónica ou de uma doença mieloproliferativa relacionada e que apresente resistência ou intolerância ao tratamento com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571; e b) administrar homoharringtonina ao animal. A presente invenção diz respeito ainda a um método de tratar a leucemia mielóide crónica ou uma doença mieloproliferativa relacionada num animal, compreendendo (a) seleccionar ou identificar um animal que sofra de leucemia mielóide crónica ou de uma doença mieloproliferativa relacionada ou de leucemia linfocitica aguda Ph-positiva e que apresente resistência ou intolerância ao tratamento com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571; e (b) administrar homoharringtonina ao animal numa quantidade eficaz para inibir a proliferação de células mielóides. Em certos modos de realização, a homoharringtonina, os inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 e/ou outros agentes antileucémicos são administrados em combinação, sendo de preferência a homoharringtonina adicionada a um regime terapêutico compreendendo inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 sem interromper o tratamento com os inibidores da proteína quinase diferentes do STI571. Noutros modos de realização, a homoharringtonina e os inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 e/ou outros agentes antileucémicos são administrados num tratamento sequencial. 7
Num modo de realização preferido, a homoharringtonina é combinada com um ou vários agentes antileucémicos, incluindo inibidores da proteína quinase diferentes do STI571. De preferência, a homoharringtonina é combinada simultaneamente com um ou vários outros agentes antileucémicos, incluindo inibidores da proteína quinase diferentes do STI571. Num modo de realização particularmente preferido, a homoharringtonina é combinada simultaneamente com um ou vários outros agentes antileucémicos, incluindo inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, em que os inibidores da proteína quinase diferentes do STI521 são continuados do tratamento anterior. Noutro modo de realização preferido, a homoharringtonina é combinada de um modo sequencial com um ou vários outros agentes antileucémicos. De preferência a homoharringtonina é combinada sequencialmente com um ou vários outros agentes antileucémicos, incluindo os inibidores da proteína quinase diferentes do próprio STI571 que são continuados. A presente invenção também se refere a um método de inibir a proliferação de uma célula mielóide hiperproliferativa, bem como um método de tratar a LMC ou uma perturbação mieloproliferativa relacionada num animal, compreendendo: a) colocar em contacto a referida célula com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 ou administrar estes agentes ao animal; e b) colocar em contacto a referida célula com homoharringtonina ou administrar este agente ao animal. Assim, a invenção diz respeito também a um método de prevenir a resistência aos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, num animal que sofra de LMC ou de uma doença mieloproliferativa relacionada. Noutros modos de realização preferidos, os métodos da invenção compreendem o tratamento da referida célula mielóide hiperproliferativa ou do referido 8 animal com um ou vários outros compostos terapêuticos antileucémicos, de preferência em tratamento sequencial. Referem-se aqui diversos exemplos de compostos adequados. Os inibidores da proteina quinase diferentes do STI571 e a homoharrinqtonina serão administrados de preferência numa quantidade eficaz para inibir a proliferação de células mielóides.
Por consequinte, a presente invenção diz respeito também a um método de tratamento no qual a homoharrinqtonina é combinada de um modo sequencial, por adição com a terapêutica existente com inibidores da proteina quinase diferentes do STI571, inclusivamente em doentes que perderam a sua resposta aos inibidores da proteina quinase diferentes do STI571 ou que não respondem a estes agentes, compreendendo os seguintes passos (a) a (d), e opcionalmente (e): (a) administrar inibidores da proteina quinase diferentes STI571 (400 a 800 mg diários, permanentemente) a doentes com leucemia mielóide crónica, opcionalmente resistentes à terapêutica padrão com interferão alfa, até se obter uma resposta citogenética completa (de preferência para doentes de novo) ou pelo menos uma resposta hematológica completa (de preferência para todas as outras fases mais avançadas); (b) nestes doentes parcialmente resistentes aos inibidores da proteina quinase diferentes do STI571, reduzir o tratamento com este agente para 300 ou 400 mg diários, mas não o retirar, naqueles que não apresentam uma resposta citogenética ou hematológica completa, ou que perderam a sua; (c) administrar homoharringtonina por via subcutânea e/ou intravenosa ou/e oral, em doses de 0,25 a 5 mg/m2, de 9 preferência em doses de 2,5 mg/m2, de preferência durante 2 a 14 dias por ciclo de 28 dias; (d) ajustar a dose de homoharringtonina e/ou de inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 de acordo com a citopenia e/ou os efeitos laterais; (e) opcionalmente, administrar um nucleosídeo subcutâneo, ou intravenoso ou oral, sinérgico com a homoharringtonina, em que o referido nucleosídeo oral pode ser adicionado simultaneamente ou de modo sequencial à homoharringtonina.
Num modo de realização preferido, o referido nucleosídeo oral no passo (e) é a citarabina, em que esta pode ser adicionada simultaneamente ou sequencialmente à homoharringtonina.
Noutro modo de realização, a presente invenção refere-se a um método de inibir a proliferação de uma célula mielóide hiperproliferativa resistente aos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, compreendendo: a) colocar em contacto a célula com os inibidores da proteína quinase diferentes do STI571; e b) colocar em contacto a célula com homoharringtonina, em que os inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 e a homoharringtonina são dados em quantidades eficazes para inibir a proliferação da referida célula mielóide.
Num outro modo de realização, a presente invenção diz respeito a um método de tratar a leucemia mielóide crónica, uma perturbação mieloproliferativa relacionada ou uma leucemia linfocítica aguda Ph-positiva num animal: a) administrando ao animal, num primeiro tratamento, inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, em 10 que a referida LMC exibe resistência e/ou intolerância aos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571; b) administrando ao animal, num segundo tratamento, uma combinação de homoharringtonina e inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 numa quantidade eficaz para inibir a proliferação de células mielóides. A célula mielóide (hiperproliferativa) ou a perturbação mieloproliferativa serão de preferência caracterizadas como resistentes e/ou intolerantes aos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, ou seja, aos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 quando não combinados com a homoharringtonina. De preferência, a eficácia da terapêutica é aumentada através dos efeitos sinérgicos dos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 e da homoharringtonina.
De preferência, o tratamento com a presente invenção é capaz de vencer a resistência e/ou a intolerância aos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571.
Num modo especialmente preferido, o referido tratamento induz uma resposta hematológica e/ou uma resposta citogenética e/ou sobrevivência, com fraca toxicidade não hematológica.
Num modo de realização preferido, a eficácia da terapêutica é aumentada através de efeitos sinérgicos dos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 e da homoharringtonina.
De preferência, os outros agentes antileucémicos são o interferão alfa e/ou um ou vários nucleosídeos e/ou um inibidor da farnesil transferase (IFT). 11 outro agente
Num modo especialmente preferido, o antileucémico é o interferão alfa ou o peg-interferão.
Num modo especialmente preferido, o outro agente antileucémico é um nucleosídeo. Num modo especialmente preferido, os nucleosideos são a citarabina (Ara-C) e/ou a decitabina e/ou a troxacitabina. Num modo especialmente preferido, o nucleosideo é a citarabina (Ara-C).
Num modo especialmente preferido, o outro agente antileucémico é o inibidor da farnesil transferase (IFT).
Num modo especialmente preferido, os outros agentes são uma combinação de interferão alfa e citarabina.
Num modo de realização preferido, o animal tratado pela presente invenção é um ser humano. A presente invenção também abrange o uso da homoharringtonina com outro agente quimioterapêutico, em particular os inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, como preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapêutica da LMC ou para o tratamento de uma perturbação mieloproliferativa relacionada, vantajosamente para o tratamento da LMC ou de uma perturbação mieloproliferativa relacionada num animal, vantajosamente um ser humano, apresentando resistência ou intolerância ao tratamento com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571.
Conforme foi referido, os inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 e a homoharringtonina podem ser administrados no mesmo tratamento ou ciclo de tratamentos. Num modo de realização podem ser co-administrados, em opção, 12 essencialmente em simultâneo ou como uma composição farmacêutica única. Os métodos da invenção podem também envolver a administração de inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 e homoharringtonina a um animal, nomeadamente um doente humano, que não tenha sido tratado anteriormente com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571. Contudo, de preferência, os inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 e a homoharringtonina são administrados a um animal que recebeu um primeiro tratamento ou ciclo de tratamentos para a perturbação mieloproliferativa. Em aspectos relacionados, as invenções compreendem também métodos de tratamento em que se efectua mais de um ciclo de tratamentos. Neles se inclui um método de tratar a LMC ou uma perturbação mieloproliferativa relacionada ou a leucemia linfocítica aguda Ph-positiva num animal, compreendendo: a) administrar ao animal inibidores da proteína quinase diferentes STI571 num primeiro tratamento ou ciclo de tratamento; e b) administrar ao animal, num segundo tratamento ou ciclo de tratamento, uma combinação de homoharringtonina e inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 numa quantidade eficaz para inibir a proliferação da célula. De um modo geral, utilizar-se-á este método quando o referido sujeito manifesta resistência ou intolerância ao tratamento com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 no primeiro tratamento ou ciclo de tratamento.
Os referidos outros agentes antileucémicos que podem ser usados em combinações terapêuticas da invenção com a homoharringtonina podem incluir o interferão alfa (incluindo o interferão alfa ou o peg-interferão) e/ou um ou vários nucleosídeos (incluindo a citarabina (ARA-C) e/ou a decitabina e/ou a troxacitabina) e/ou um inibidor da farnesil transferase (IFT). Em modos de realização preferidos dos 13 métodos de tratamento, os outros agentes sao uma combinação de interferão alfa e citarabina.
Embora se faça geralmente referência ao STI571 que está actualmente disponível no mercado como um produto farmacêutico aprovado, e para o qual se obtiveram resultados particularmente surpreendentes utilizando os métodos da invenção, deve ter-se presente que a invenção também se aplica a outros agentes relacionados, designadamente outros inibidores da proteina quinase, com preferência especial para os inibidores da proteina tirosina quinase, como os inibidores da Bcr-Abl quinase, ou mais preferencialmente outros compostos do tipo 2-fenilaminopirimidina. A homoharringtonina é administrada com vantagem por via subcutânea, como está descrito no pedido de patente US 09/801 751. A homoharringtonina é administrada com vantagem na forma de um sal, como está descrito no pedido de patente US 09/801 751. A invenção é ilustrada pelas figuras seguintes: A Figura 1 é um plano de um exemplo de estudos de um só braço da adição sequencial de HHT em doentes num tratamento em curso com STI571 para a fase crónica (FC) , a fase acelerada (FA) ou a fase blástica (FB) de LMC que perderam, ou não tiveram, uma resposta hematológica major. A Figura 2 é um gráfico da contagem de glóbulos brancos (GB) ao longo do tempo no caso de um doente tratado com homoharringtonina mais citarabina durante um período de um ano após uma intolerância grave ao 14 STI571: La Roche-Sur-Yon; Doente #14, Tar. Fr., M, Idade 43; Leucemia Mielóide Crónica na fase acelerada (Diagn.:>15% periférica, resistente a INF+Ara-C, HU, BCNU depois Citólise Hepática Grave quando tratado com STI571). Acompanhamento da Contagem Leucocitária A Figura 3 é um gráfico da contagem de glóbulos brancos (GB) ao longo do tempo no caso de um doente sucessivamente resistente a cinco fármacos, incluindo o STI571, tratado com homoharringtonina: Doente #15, MG, H, Idade 44, tratado com homoharringtonina. LMC na fase crónica (Diagn.: Resistente ao INF 5MU/Dia+Ara-C 200mg/m2/D; HU; Inibidor da farnesil transferase (IFT); depois STI571 a 600 mg depois 800 mg/dia: falência hematológica). Acompanhamento da Contagem de Glóbulos Brancos A Figura 4 é um plano de um estudo controlado de Fase III multicêntrico da adição de HHT à terapêutica existente com STI571, em doentes com a FC da LMC que perderam, ou não tiveram, resposta citogénica completa (RC), com terapêutica de STI571. A Figura 5 é um plano de um estudo de um só braço de Fase II multicêntrico da adição sequencial de HHT, em doentes com um tratamento em curso com STI571 para a FA da LMC, que perderam, ou não tiveram, uma resposta hematológica major. O aspecto principal desta invenção baseia-se no tratamento com homoharringtonina e a sua combinação com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 mais, eventualmente, um terceiro fármaco, como a Ara-C, e mais, eventualmente, um 15 quarto fármaco, como o interferão alfa, para induzir uma remissão ou melhorar o nível existente de resposta hematológica e/ou citogenética e, finalmente, a sobrevivência em doentes (em particular humanos) com leucemia mielóide crónica, ou com outra doença mieloproliferativa relacionada ou com leucemia linfocítica aguda Ph-positiva que perderam a sua resposta, ou que não respondem, ou que são intolerantes aos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571.
Além disso, esta invenção descreve um novo regime de uso da homoharringtonina, baseado na adição sequencial de homoharringtonina ao tratamento existente baseado em inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 mais eventualmente outro fármaco como o interferão alfa e/ou Ara-C, sem suspender o tratamento existente ao qual o doente é resistente, capaz de induzir uma nova remissão ou melhorar o nível existente de resposta hematológica e/ou citogenética em doentes com leucemia mielóide crónica que não tiveram, ou perderam, ou diminuíram, o seu nível de resposta hematológica e/ou citogenética ao referido tratamento existente. A invenção descreve também um novo método terapêutico baseado em combinações substitutivas sequenciais de inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 com base na homoharringtonina, capazes de induzirem uma nova remissão em doentes com leucemia mielóide crónica que não tiveram, ou que perderam, resposta biológica e/ou clínica.
Descobrimos que células leucémicas de doentes com crise blástica de leucemia mielóide crónica que recidivam após tratamento com STI571 ou outros inibidores da proteína quinase são sensíveis à homoharringtonina: não há resistência 16 cruzada entre a homoharringtonina e o STI571 ou outros inibidores da proteína quinase.
Além disso, seleccionámos duas linhas celulares resistentes ao STI571 para analisar a combinação dos dois fármacos: K562-s e LAMA84-S, duas linhas celulares humanas que exibem o aspecto da leucemia mielóide crónica. Determinou-se também o efeito da homoharringtonina nas suas homólogas resistentes ao STI571, a K562-S e a LAMA84-S, respectivamente. A homoharringtonina revelou-se aparentemente aditiva, se não mesmo ligeiramente antagonista, na K562-S e na LAMA84-s, mas, surpreendentemente, claramente sinérgica nas suas homólogas resistentes ao STI571, a K562-r e a LAMA84-r (ver Tabela II do Exemplo 2). Por outras palavras, quanto mais resistente for uma linha celular, mais sinérgica é a adição de homoharringtonina ao STI571 existente. Esta observação é inesperada, dado que, habitualmente, o efeito sinérgico não está relacionado com a resistência cruzada. A consequência desta observação é um dos aspectos fundamentais da nossa invenção: a combinação homoharringtonina-STI571 é mais eficiente em doentes resistentes ao STI571 do que nos doentes sensíveis a este produto, e este efeito será mais elevado se o STI571 for mantido durante a administração de homoharringtonina.
Utiliza-se o seguinte método terapêutico: - os doentes com leucemia mielóide crónica, resistentes ou não à terapêutica padrão baseada no interferão, são tratados com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 até se obter uma resposta hematológica completa; 17 - depois, os doentes que não tiveram, ou perderem, a sua resposta hematológica são tratados com homoharringtonina usando o regime habitual (2,5 mg/m2, 5 a 7 dias por ciclo de 28 dias), mas, ao contrário da prática habitual em quimioterapia, o primeiro fármaco ao qual o doente é parcialmente resistente (STI571) não é retirado, para permitir a ocorrência do efeito sinérgico; - depois, os doentes que não tiveram, ou perderam, a sua resposta hematológica podem ser tratados por um terceiro agente, de preferência a citarabina (ARA-C).
Este novo método aditivo sequencial de terapêutica pode proporcionar uma alta taxa de resposta hematológica e a mediana da sobrevivência resultante atingirá um tempo nunca alcançado antes da resposta hematológica da presente invenção, e a sobrevivência média resultante atingirá um tempo nunca alcançado. «Perturbações celulares proliferativas» refere-se a perturbações em que ocorre proliferação celular indesejável de um ou vários subconjuntos de células num organismo multicelular, que vai resultar em prejuízo (por exemplo, desconforto ou diminuição da esperança de vida) para o organismo celular. As perturbações celulares proliferativas podem ocorrer em diferentes tipos de animais e nos seres humanos. Entre as perturbações celulares proliferativas encontram-se as doenças mieloproliferativas como a LMC.
Um «efeito terapêutico» refere-se geralmente à inibição, em certa medida, do crescimento das células, que provoca, ou contribui para, uma perturbação celular proliferativa. Um efeito terapêutico alivia, em certa medida, um ou vários dos sintomas de perturbação celular proliferativa. Em referência 18 ao tratamento de uma perturbação mieloproliferativa, um efeito terapêutico pode envolver, sem que esteja limitado a eles, os seguintes aspectos: 1) redução do número de células cancerosas (p. ex., leucemia); 2) resposta hematológica; 3) resposta citogenética; e/ou 4) alivio, em certa medida, de um ou vários dos sintomas associados à perturbação.
Os compostos desta invenção podem ser administrados isoladamente ou numa composição farmacêutica compreendendo o composto activo e um veículo ou excipiente. Formulações, dosagens e métodos de administração para os compostos preferidos individualmente estarão já disponíveis, p. ex. o uso comercial generalizado do STI571, e os estudos anteriores efectuados com a homoharringtonina, e os métodos de administração podem ser realizados utilizando qualquer maneira conhecida na técnica, ou conforme está descrito nos exemplos. No entanto, os compostos ou composições farmacêuticas podem ser administrados por diferentes vias, em diferentes formulações ou dosagens, etc., incluindo, mas não estando limitadas a estas, por via intravenosa, subcutânea, oral ou tópica.
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Claims (23)
- REIVINDICAÇÕES 1. Homoharringtonina para utilização no tratamento da leucemia mielóide crónica, de uma perturbação mieloproliferativa relacionada ou de uma leucemia linfocitica aguda Ph-positiva num sujeito animal apresentando resistência ou intolerância ao tratamento com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571.
- 2. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 1 em que a homoharringtonina é combinada com um ou vários outros agentes antileucémicos incluindo inibidores da proteína quinase diferentes do STI571.
- 3. Homoharringtonina para utilização de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em que a homoharringtonina é administrada simultaneamente com um ou vários outros agentes antileucémicos, incluindo inibidores da proteína quinase diferentes do STI571.
- 4. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 3 em que o inibidor da proteína quinase diferente do STI571 é continuado de um tratamento anterior.
- 5. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 2 em que a homoharringtonina é administrada de um modo sequencial com um ou vários agentes antileucémicos diferentes do STI571.
- 6. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 5 em que a homoharringtonina é administrada de um modo sequencial com um ou vários outros agentes 1 antileucémicos, incluindo inibidores da proteina quinase diferentes do STI571 que são continuados.
- 7. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a homoharringtonina é administrada de modo sequencial por adição à terapêutica existente com inibidores da proteina quinase diferentes do STI571, incluindo a doentes que perderam a resposta, ou que não respondem, aos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, segundo os seguintes passos (a) a (d), e opcionalmente (e): (a) administrar aos doentes com leucemia mielóide crónica, opcionalmente resistentes à terapêutica padrão com interferão alfa, inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, até se obter uma resposta citogenética completa, ou pelo menos uma resposta hematológica completa, (b) nestes doentes parcialmente resistentes aos inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, reduzir para 300 a 400 mg diários, mas não retirar, o tratamento com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, nos doentes que não têm ou perderam a sua resposta citogenética ou hematológica completa; (c) administrar homoharringtonina por via subcutânea e/ou intravenosa ou/e por via oral, numa dose de 0,25 a 5 mg/m2, (d) ajustar a dose de homoharringtonina e/ou a dose de inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 de acordo com a citopenia e/ou os efeitos secundários; 2 (e) opcionalmente, administrar, por via subcutânea ou intravenosa, ou oral um nucleosideo sinérgico com a homoharringtonina, em que o referido nucleosideo pode ser adicionado simultaneamente ou de maneira sequencial à homoharringtonina.
- 8. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o referido nucleosideo oral no passo (e) é a citarabina, em que a citarabina pode ser adicionada simultaneamente ou de um modo sequencial à homoharringtonina.
- 9. Preparação combinada de homoharringtonina e de inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 para utilização simultânea, separada ou sequencial destinado a inibir a proliferação de uma célula mielóide hiperproliferativa resistente aos inibidores da proteína quinase diferentes STI571, em que: a célula começa por ser posta em contacto com inibidores da proteína quinase diferentes do STI571, antes de estar em contacto com a homoharringtonina, e em que os inibidores da proteína quinase diferentes STI571 e a homoharringtonina são fornecidos numa quantidade eficaz para inibir a proliferação da referida célula mielóide.
- 10. Preparação combinada da homoharringtonina e de inibidores da proteína quinase diferentes do STI571 para utilização simultânea, separada ou sequencial, destinada a tratar a leucemia mielóide crónica, uma perturbação mieloproliferativa relacionada ou uma leucemia linfocítica aguda Ph-positiva num sujeito animal apresentando resistência e/ou intolerância aos inibidores da proteína quinase 3 diferentes do STI571 após um primeiro tratamento com inibidores da proteina quinase diferentes do STI571, em que a preparação é administrada ao doente num segundo tratamento numa quantidade eficaz para inibir a proliferação de células mielóides.
- 11. Homoharringtonina para utilização de acordo com as reivindicações 1 a 6, capaz de vencer a resistência e/ou a intolerância aos inibidores da proteina quinase diferentes do STI571.
- 12. Homoharringtonina para utilização de acordo com as reivindicações 1 a 6, que induz uma resposta hematológica, e/ou uma resposta citogenética e/ou a sobrevivência, com uma toxicidade não hematológica fraca.
- 13. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que a respectiva eficácia é aumentada pelos efeitos sinérgicos dos inibidores da proteina quinase diferentes do STI571 e da homoharringtonina.
- 14. Homoharringtonina para utilização de acordo com as reivindicações 2 a 6, em que os outros agentes antileucémicos são o interferão alfa e/ou um ou vários nucleosideos e/ou um inibidor da farnesil transferase (IFT).
- 15. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que os outros agentes antileucémicos são o interferão alfa ou o peg-interferão.
- 16. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que os outros agentes antileucémicos são um nucleosideo. 4
- 17. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 14, em que os outros agentes antileucémicos são um inibidor da farnesil transferase (IFT).
- 18. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 16, em que os nucleosídeos são a citarabina (Ara-C) e/ou a decitabina e/ou a troxacitabina.
- 19. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 18, em que um nucleosideo é a citarabina (Ara-C) .
- 20. Homoharringtonina para utilização de acordo com a reivindicação 14, em que os outros agentes são uma combinação de interferão alfa e citarabina.
- 21. Homoharringtonina para utilização de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que o animal é um ser humano.
- 22. Homoharringtonina para utilização de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que os inibidores da proteina tisosina quinase diferentes do STI571 são inibidores da quinase Bcr-Abl diferentes do STI571.
- 23. Homoharringtonina para utilização de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que os inibidores da proteina quinase diferentes do STI571 são do tipo 2-fenilaminopirimidina. 11-05-2012 5
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