JP2023542137A - 白斑の局所処置 - Google Patents
白斑の局所処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023542137A JP2023542137A JP2023517314A JP2023517314A JP2023542137A JP 2023542137 A JP2023542137 A JP 2023542137A JP 2023517314 A JP2023517314 A JP 2023517314A JP 2023517314 A JP2023517314 A JP 2023517314A JP 2023542137 A JP2023542137 A JP 2023542137A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- week
- patient
- vitiligo
- ruxolitinib
- cream
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 title claims abstract description 521
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 195
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title abstract description 11
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims abstract description 432
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 claims abstract description 430
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 claims abstract description 430
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 456
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 421
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 260
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 173
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 88
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 69
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 23
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 claims description 20
- 150000004935 Ruxolitinib derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 10
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 3
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 198
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 132
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 86
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 85
- 230000004044 response Effects 0.000 description 64
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 55
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 39
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 39
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 38
- 230000008859 change Effects 0.000 description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 36
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 35
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 33
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 33
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 33
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 30
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 29
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 23
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 21
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 18
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 15
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 15
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 14
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 14
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 13
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 11
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 11
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 210000005010 torso Anatomy 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 9
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 8
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 8
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 7
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 7
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 6
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 5
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 5
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 4
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 3
- 206010040825 Skin depigmentation Diseases 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 3
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 206010035111 pityriasis alba Diseases 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAHFGYDRQSXQEB-PWPYQVNISA-N 4-nle-α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UAHFGYDRQSXQEB-PWPYQVNISA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 2
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000003367 Hypopigmentation Diseases 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010036229 Post inflammatory pigmentation change Diseases 0.000 description 2
- 206010040868 Skin hypopigmentation Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 2
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 2
- 241000746998 Tragus Species 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960005075 afamelanotide Drugs 0.000 description 2
- 108700026906 afamelanotide Proteins 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 2
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 210000004373 mandible Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N ruxolitinib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 2
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- JXNPEDYJTDQORS-HZJYTTRNSA-N (9Z,12Z)-octadecadien-1-ol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO JXNPEDYJTDQORS-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N (9Z,12Z,15Z)-octadecatrien-1-ol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical group OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOWQBDFWEXAXPB-IBGZPJMESA-N 1-O-hexadecyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](O)CO OOWQBDFWEXAXPB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyoctadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 2-{2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy}ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJVKLVGLKNGYGQ-UHFFFAOYSA-N 20-methylhenicosanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HJVKLVGLKNGYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002596 Polyethylene Glycol 900 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N alpha-n-hexadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- JAONZGLTYYUPCT-UHFFFAOYSA-K bismuth subgallate Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C2O[Bi](O)OC2=C1 JAONZGLTYYUPCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- OOWQBDFWEXAXPB-UHFFFAOYSA-N chimyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OOWQBDFWEXAXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011984 electrochemiluminescence immunoassay Methods 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003660 hair regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003317 immunochromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNPEDYJTDQORS-UHFFFAOYSA-N linoleyl alcohol Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCCO JXNPEDYJTDQORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- SQBBOVROCFXYBN-UHFFFAOYSA-N methoxypsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C(OC)=CC2=CC2=C1OC=C2 SQBBOVROCFXYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000990 monobenzone Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229940094543 polyethylene glycol 900 Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CC(O)CO OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 229960002539 ruxolitinib phosphate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229960004247 tofacitinib citrate Drugs 0.000 description 1
- SYIKUFDOYJFGBQ-YLAFAASESA-N tofacitinib citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 SYIKUFDOYJFGBQ-YLAFAASESA-N 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本開示は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を使用した白斑の局所処置に関する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年9月16日に出願の米国通常出願第17/023269号の優先権を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年9月16日に出願の米国通常出願第17/023269号の優先権を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を使用した白斑(尋常性白斑)の局所処置に関する。
白斑は、メラニンを生成する細胞が死ぬか、または機能しなくなる場合に発生し、皮膚色素沈着の斑状の消失をもたらす。非分節型白斑では、全身の皮膚で色素が斑状に消失する。色素消失は、通常、顔面、頸部、及び頭皮、ならびに体の開口部周辺で発生する。色素沈着の消失は、手及び腕などの摩擦、衝撃、または他の外傷を受けやすい領域においても頻繁に観察される。分節型白斑は、身体の片側の限られた領域に現れる脱色した皮膚のより小さな斑点を伴う。
世界人口の0.5%~2%が白斑に罹患していると推定される(Kruger C,Schallreuter KU.A review of the worldwide prevalence of vitiligo in children/adolescents and adults.Int J Dermatol 2012;51:1206-1212)。有病率は男性と女性との間で同程度であり、皮膚タイプまたは人種による症状の差は知られていない。患者のほぼ50%が20歳前に発症し、多数の患者が10歳前に発症する(Rodrigues M,Ezzedine K,Hamzavi I,Pandya AG,Harris JE,Vitiligo Working Group.New discoveries in the pathogenesis and classification of vitiligo.J Am Acad Dermatol 2017;77:1-13)。汎発型(非分節型)白斑は、最も多い種類であり、症例の最大90%を占める(Taieb A,Picardo M.Clinical practice.Vitiligo.N Engl J Med 2009;360:160-169)。白斑は、サットン母斑、甲状腺障害、若年性糖尿病、悪性貧血、及びアジソン病などの自己免疫疾患と関連している。疾患の自然経過は、一般に予測不可能であるが、多くの場合、進行性である。ある程度の自発的な色素回復が10%~20%の患者で生じる場合があるが、通常、外見上受け入れられるものではない(Castanet J,Ortonne JP.Pathophysiology of vitiligo.Clin Dermatol 1997:15:845-851)。
白斑は、患者の日々の生活機能に大きな心理学的影響を及ぼし、処置されないままだと進行性の経過をたどるため、深刻な疾患である。研究により、白斑が生活の質、特に心理的障害に及ぼす影響は、乾癬及びアトピー性皮膚炎(AD)などの他の皮膚疾患と同程度であることが示されている(Linthorst Homan MW,Spuls PI,de Korte J,Bos JD,Sprangers MA,van der Veen JP.The burden of vitiligo:patient characteristics associated with quality of life.J Am Acad Dermatol 2009;61:411-420)。顔面及び手などの露出する皮膚の病変は、自尊心に強い影響を及ぼし得、最終的に心理的負担及び生活の質につながり得る(Silverberg JI,Silverberg NB.Association between vitiligo extent and distribution and quality of life impairment.JAMA Dermatol 2013;149:159-164)。一部の社会では、罹患者に対する差別が起きるほどこの疾患に対する受け入れが悪く、理解が乏しい(Yazdani Abyaneh MA,Griffith R,Falto-Aizpurua L,Nouri K.The dark history of white spots.JAMA Dermatol 2014;150:936)。約75%の白斑患者は、中等度から重度まで外観に耐えられないと感じており、41%の患者は、状態を改善するためにできることはほとんどないと感じており、絶望感は時間と共に増大する(Salzer BA,Schallreuter KU.Investigation of the personality structure in patients with vitiligo and a possible association with impaired catecholamine metabolism.Dermatology 1995;190:109-115)。研究では、66%の患者が自分の疾患に苦しんでいると報告し、92%が汚名を着せられた経験があった(Kruger C,Panske A,Schallreuter KU.Disease-related behavioral patterns and experiences affect quality of life in children and adolescents with vitiligo.Int J Dermatol 2014;53:43-50)。当惑感及び拒絶への恐れは、白斑患者を引きこもらせ得、個人的関係及び職業上の関係の両方において社会的孤立につながり得る。白斑を有する患者の大多数は、見知らぬ人に会うとき、または新しい性的関係を始めるときの不安感及び当惑感を報告している(Porter J,Beuf A and Lerner A et al.The effect of vitiligo on sexual relationship.J Am Acad Dermatol 1990;22:221-222)。加えて、臨床的うつ病または抑うつ症状は白斑と関連している。白斑を有する患者は、健常な対照よりもうつ病に罹患する可能性が約5倍高かった(Lai YC,Yew YW,Kennedy C,Schwartz RA.Vitiligo and depression:a systematic review and meta-analysis of observational studies.Br J Dermatol 2017;177:708-718、Osinubi O,Grainge MJ,Hong L,et al.The prevalence of psychological comorbidity in people with vitiligo:a systematic review and meta-analysis.Br J Dermatol 2018;178:863-878)。最近の分析により、17の固有の集団(n=1711)にわたるうつ病のプールされた有病率が29%であったことが示された(Wang G,Qiu D,Yang H,Liu W.The prevalence and odds of depression in patients with vitiligo:a meta-analysis[印刷前に2017年12月9日にオンラインで公開].J Eur Acad Dermatol Venereol.doi:10.1111/jdv.14739)。
研究は、小児期に始まる白斑の発症が、自尊心に長期的な影響を及ぼし得る重大な心的外傷と関連している可能性があることも示唆している。白斑の程度は、小児及び青年における生活の質(QOL)の障害、特に自意識過剰と関連しているが、いじめ及びからかいとも関連している。15~17歳のティーンエイジャーは、全ての小児年齢層の中で最も自意識過剰を経験するようである(Silverberg、前出)。小児白斑の若年成人患者の社会的発達及び健康に関連した生活の質を健常な対照と比較した研究では、小児期のネガティブな経験を報告した白斑患者は、ネガティブな経験を報告しなかった患者と比べて社会的発達における有意に多くの問題を報告した。小児期のネガティブな経験は、成人期初期の健康に関連した生活の質のより大きな障害と有意に関連していた(Linthorst Homan MW,De Korte J,Grootenhuis MA,Bos JD,Sprangers MA,Van Der Veen JP.Impact of childhood vitiligo on adult life.Br J Dermatol 2008;159(4):915-20)。白斑は、皮膚科において最も心理的に重篤な疾患の1つとみなされている。
現在、白斑に対する承認された薬物療法は存在しない。薬物が適応外使用されているが、生成された臨床的証拠は、少数の小規模な無作為化対照試験により成り立っている。白斑に対して使用されてきた適応外局所処置としては、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、及びビタミンD類似体が挙げられる。他の治療法としては、経口薬、光線療法、及び幾つかの外科的方法(例えば、色素脱失した病変部へのメラノサイトの移植)が挙げられる。これらの処置法のいずれも証拠レベルが低いため、白斑の治療に関する最終的な臨床的推奨を掲示することはできず、白斑の管理は経験的なものであり、最新のコンセンサスガイドラインに基づいている。
白斑の病因には、メラノサイト内の内因性の欠陥及びこれらの細胞を標的とする自己免疫が関与する。メラノサイトがストレスを受けると、それらは自然免疫を活性化する炎症性シグナルを放出し、このことが白斑の初期事象となる可能性がある。Janusキナーゼは、白斑の病因に関係付けられる重要な炎症性サイトカインの下流で作用する細胞内シグナル伝達酵素である。次いで、酸化ストレス、細胞障害、及び自然免疫細胞から分泌されるサイトカインが皮膚細胞によるCXCL10放出を引き起こし、これにより、CD8+T細胞を部位にその動員する。活性化CD8+T細胞は、IFN-γ及び他の炎症性メディエーターを生成して、メラノサイトを標的とし、これを破壊する(Frisoli ML,Harris JE.Vitiligo:mechanistic insights lead to novel treatments.J Allergy Clin Immunol 2017;140:654-662)。IFN-γシグナル伝達は、Janusキナーゼ/シグナル伝達性転写因子(JAK-STAT)経路を利用する。JAKシグナル伝達の阻害は、白斑の処置に役立ち得る。白斑患者にJAK阻害剤を投与した症例報告には、円形脱毛症及び白斑の両方を有し、20mg BIDのルキソリチニブを20週間経口投与された後、白斑に罹患した領域の毛髪再生及び色素回復が見られた患者が含まれる(Harris JE,Rashighi M,Nguyen N,et al.Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with coexistent vitiligo and alopecia areata(AA).J Am Acad Dermatol 2016;74:370-371)。別の報告では、広範囲かつ進行性の白斑を有し、局所ステロイド、タクロリムス軟膏、及びNB-UVB光線療法で効果がなかった患者が、5mg QDのトファシチニブを経口投与され、5か月の処置後にほぼ完全な再色回復がもたらされた(Craiglow BG,King BA.Tofacitinib citrate for the treatment of vitiligo:a pathogenesis-directed Therapy.JAMA Dermatol 2015;151:1110-1112)。最低1%のBSAが罹患した白斑を有する12人の参加者での局所ルキソリチニブクリームを使用した20週間の非盲検試験が行われた。結果は、試験を完了した9人の参加者のうちの7人で顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI)における76%の改善及び全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI)における26%の改善を示した(Rothstein B,Joshipura D,Saraiya A,et al.Treatment of vitiligo with the topical Janus kinase inhibitor ruxolitinib.J Am Acad Dermatol 2017;76:1054-1060)。同じグループが、オプションのNB-UVB処置を用いた追加の32週間の継続試験を実施した(Joshipura D,Alomran A,Zancanaro P,Rosmarin D.Treatment of vitiligo with the topical Janus kinase inhibitor ruxolitinib:a 32-week open-label extension study with optional narrow-band ultraviolet B.J Am Acad Dermatol 2018;78:1205-1207)。5人の参加者が試験を完了し、そのうちの3人がNB-UVB処置を受けた。52週目(20週間+32週間)の時点で、結果は、F-VASIにおける92%の改善及びT-VASIにおける37%の改善を示した。結果は、体幹病変に対する光線療法及び局所クリーム単独療法による前治療が無効であった2人の参加者が併用療法後に効果を示したことも示した。更に、参加者は処置中止の6ヶ月後に追跡調査され、5人の参加者全員が最大40週間超の期間効果を維持した。しかしながら、この結果は、非盲検試験によるものであり、非常に少ない症例数によるものであった。従って、異なる治療レジメンを除外した無作為化二重盲検ビヒクル対照試験での白斑の処置におけるルキソリチニブクリームの有効性は、まだ臨床的に実証されていない。
従って、本発明はとりわけ、0.15% QD、0.5% QD、1.5% QD、または1.5% BIDのルキソリチニブクリームにより白斑に罹患している患者を処置する方法を提供する。
本開示は、本明細書に記載される方法のいずれかに使用されるルキソリチニブ組成物またはクリームを更に提供する。
本開示は、本明細書に記載される方法のいずれかに使用される薬剤の製造のためのルキソリチニブ組成物またはクリームの使用も提供する。
本開示は、患者の白斑を持続的に処置する方法であって、処置を必要とする当該患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%(w/w)のルキソリチニブまたは薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、当該方法を更に提供する。
本開示は、白斑を有する患者の皮膚を持続的に色素回復させる方法であって、色素回復を必要とする当該患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%(w/w)のルキソリチニブまたは薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、当該方法も提供する。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細は、添付の図及び下記の詳細な説明に記載される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、詳細な説明及び図面、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
以下に示される構造を有するルキソリチニブ((R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル)(場合により、INCB018424と称される)及びその薬学的に許容される塩は、以前に米国特許第7,598,257号に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ルキソリチニブリン酸塩は、米国特許第8,722,693号に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示は、とりわけ、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を使用して汎発型白斑を処置する方法を記載する。
処置方法
従って、本発明は、0.15% QD、0.5% QD、1.5% QD、または1.5% BIDのルキソリチニブクリームによる白斑に罹患している患者の処置法を提供する。全ての百分率は、クリーム中の遊離塩基ベースでのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩(例えば、ルキソリチニブリン酸塩)の重量/重量(w/w)ベースでの百分率である。
従って、本発明は、0.15% QD、0.5% QD、1.5% QD、または1.5% BIDのルキソリチニブクリームによる白斑に罹患している患者の処置法を提供する。全ての百分率は、クリーム中の遊離塩基ベースでのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩(例えば、ルキソリチニブリン酸塩)の重量/重量(w/w)ベースでの百分率である。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約0.15%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日1回投与することを含む、当該方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約0.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日1回投与することを含む、当該方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日1回投与することを含む、当該方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含む、当該方法を提供する。
幾つかの実施形態では、患者は、1.5% BIDのルキソリチニブクリームを最長24週間投与される。
幾つかの実施形態では、患者は、1.5% BIDのルキソリチニブクリームを最長52週間投与される。
幾つかの実施形態では、患者は、1.5% QDのルキソリチニブクリームを最長24週間投与される。
幾つかの実施形態では、患者は、1.5% QDのルキソリチニブクリームを最長52週間投与される。
幾つかの実施形態では、患者は、0.5% QDのルキソリチニブクリームを最長24週間投与される。
幾つかの実施形態では、患者は、0.5% QDのルキソリチニブクリームを最長52週間投与される。
幾つかの実施形態では、患者は、0.15% QDのルキソリチニブクリームを最長24週間投与される。
幾つかの実施形態では、患者は、0.15% QDのルキソリチニブクリームを最長52週間投与される。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有するクリームを1日2回投与することを含む、当該方法を提供する。幾つかの実施形態では、クリームは、遊離塩基ベースで1.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、0(白斑なし)または1(軽度)の顔面白斑患者総合評価の奏効及びベースラインからの少なくとも1点の減少を達成する。患者は、0(消失)または1(ほとんど消失)の顔面白斑医師総合評価を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、0(消失)または1(ほとんど消失)の全身白斑医師総合評価を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、1(非常に改善した)または2(かなり改善した)の患者による白斑に関する全般印象度の変化を達成する。
更なる実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有するクリームを1日1回投与することを含む、当該方法を提供する。
幾つかの実施形態では、クリームは、遊離塩基ベースで1.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、0(白斑なし)または1(軽度)の顔面白斑患者総合評価の奏効及びベースラインからの少なくとも1点の減少を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、0(消失)または1(ほとんど消失)の顔面白斑医師総合評価を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、0(消失)または1(ほとんど消失)の全身白斑医師総合評価を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、1(非常に改善した)または2(かなり改善した)の患者による白斑に関する全般印象度の変化を達成する。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約0.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有するクリームを1日1回投与することを含む、当該方法を提供する。幾つかの実施形態では、クリームは、遊離塩基ベースで0.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、0(白斑なし)または1(軽度)の顔面白斑患者総合評価の奏効及びベースラインからの少なくとも1点の減少を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、0(消失)または1(ほとんど消失)の顔面白斑医師総合評価を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、0(消失)または1(ほとんど消失)の全身白斑医師総合評価を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、1(非常に改善した)または2(かなり改善した)の患者による白斑に関する全般印象度の変化を達成する。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約0.15%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有するクリームを1日1回投与することを含む、当該方法を提供する。幾つかの実施形態では、クリームは、遊離塩基ベースで0.15%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、0(白斑なし)または1(軽度)の顔面白斑患者総合評価の奏効及びベースラインからの少なくとも1点の減少を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、0(消失)または1(ほとんど消失)の顔面白斑医師総合評価を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、0(消失)または1(ほとんど消失)の全身白斑医師総合評価を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、1(非常に改善した)または2(かなり改善した)の患者による白斑に関する全般印象度の変化を達成する。
更なる実施形態では、本開示は、患者の白斑の処置であって、医薬組成物(例えば、クリーム)を当該患者の皮膚患部に局所投与することを含み、当該組成物が、当該組成物(またはクリーム)の重量に対して、遊離塩基ベースで約0.15%、約0.5%、または約1.5%(w/w)のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む、当該処置を提供する。
幾つかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。幾つかの実施形態では、組成物は、クリームである。
幾つかの実施形態では、組成物(またはクリーム)は、遊離塩基ベースで0.15%のルキソリチニブリン酸塩を含み、患者の皮膚に1日1回(QD)投与される。
幾つかの実施形態では、組成物(またはクリーム)は、遊離塩基ベースで0.5%のルキソリチニブリン酸塩を含み、患者の皮膚に1日1回(QD)投与される。
幾つかの実施形態では、組成物(またはクリーム)は、遊離塩基ベースで1.5%のルキソリチニブリン酸塩を含み、患者の皮膚に1日1回(QD)投与される。
幾つかの実施形態では、組成物(またはクリーム)は、遊離塩基ベースで1.5%のルキソリチニブリン酸塩を含み、患者の皮膚に1日2回(BID)投与される。
幾つかの実施形態では、60グラム以下の組成物(またはクリーム)が4日間投与される。
幾つかの実施形態では、患者の皮膚患部は、患者の顔面の罹患した皮膚である。
幾つかの実施形態では、患者の皮膚患部は、患者の顔面及び身体の皮膚患部である。
幾つかの実施形態では、患者の皮膚患部は、患者の胴体の罹患した皮膚である。
幾つかの実施形態では、患者の皮膚患部は、上肢の罹患した皮膚である。
幾つかの実施形態では、患者の皮膚患部は、下肢の罹患した皮膚である。
幾つかの実施形態では、患者の皮膚患部は、手の罹患した皮膚である。
幾つかの実施形態では、患者の皮膚患部は、足の罹患した皮膚である。
幾つかの実施形態では、患者の皮膚患部は、頭頸部の罹患した皮膚である。
幾つかの実施形態では、患者は、頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、汎発型白斑に罹患している。
幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患している。
幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける90%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける90%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける90%以上の改善を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、分節型白斑に罹患しており、4週目または8週目または12週目または18週目または24週目または28週目または34週目または40週目または46週目または52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける90%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、白人である。
幾つかの実施形態では、患者は、白人ではない。
幾つかの実施形態では、患者は、女性である。
幾つかの実施形態では、患者は、男性である。
幾つかの実施形態では、患者は、フィッツパトリック尺度によるタイプI、II、またはIIIの皮膚タイプを有する。
幾つかの実施形態では、患者は、ベースライン時に1.5%以下の顔面BSAを有する。
幾つかの実施形態では、患者は、ベースライン時に0.75~1.5未満のF-VASIスコアを有する。
幾つかの実施形態では、患者は、ベースライン時に安定期白斑を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、ベースライン時に進行性白斑を有する。例えば、進行性白斑を有する患者は、新たな病変及び/または活動性疾患の他の客観的な臨床徴候(例えば、紙吹雪様斑及び/または三色病変)を経験する。
幾つかの実施形態では、患者は、ベースライン時に少なくとも5年の罹患期間を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、ベースライン時に少なくとも10年の罹患期間を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、ベースライン時に少なくとも20年の罹患期間を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、以前に局所コルチコステロイドで処置されたこがある。
幾つかの実施形態では、患者は、20%以下の総BSAを有する。
幾つかの実施形態では、患者は、10%以上の総BSAを有する。幾つかの実施形態では、患者は、10%超の総BSAを有する。
幾つかの実施形態では、患者は、15%以上の総BSAを有する。幾つかの実施形態では、患者は、15%超の総BSAを有する。
幾つかの実施形態では、患者は、20%以上の総BSAを有する。幾つかの実施形態では、患者は、20%超の総BSAを有する。
幾つかの実施形態では、患者は、長期にわたる白斑を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、1.5%超の白斑に罹患した%顔面体表面積(F-BSA)を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、1.5%超の白斑に罹患した%顔面体表面積(F-BSA)を有し、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、(i)顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面領域の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)10%のBSAを超過しない全身の色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患している。
幾つかの実施形態では、患者は、(i)顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面領域の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)20%のBSAを超過しない全身の色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患している。
白斑に罹患した%総BSA(顔面及び非顔面領域を含む)は、手掌法を指針として使用し、指を互いに寄せ、親指を側面に寄せた状態(手形)の手掌及び5本の指を1%のBSAとして、ならびに親指を0.1%のBSAとして使用して0.1%単位で概算され得る。
幾つかの実施形態では、患者は、12歳以上の個体である。
幾つかの実施形態では、患者は、50歳以下の個体である。
幾つかの実施形態では、患者は、12歳~50歳の個体である。
幾つかの実施形態では、患者は、成人である。
幾つかの実施形態では、患者は、青年である。
幾つかの実施形態では、患者は、フィッツパトリック尺度によるタイプIまたはIIの皮膚タイプを有する。
幾つかの実施形態では、患者は、フィッツパトリック尺度によるタイプIII、IV、V、またはVIの皮膚タイプを有する。
幾つかの実施形態では、患者は、
(i)罹患した顔面領域内に色素沈着した毛を有さない患者ではなく、
(ii)非汎発型の白斑(限定されるものではないが、分節型白斑が含まれる)または白斑の他の鑑別診断もしくは他の皮膚色素脱失障害(限定されるものではないが、斑症、白色粃糠疹、ハンセン病、炎症後色素脱失、進行性斑状メラニン減少症、貧血性母斑、化学白斑、及び癜風が含まれる)を有する患者ではなく、
(iii)白斑または他の色素沈着した領域の過去の処置に漂白以外の脱色処置を以前に使用した患者ではなく、
(iv)(a)活動性の細菌性、真菌性、またはウイルス性の急性皮膚感染、(b)血栓症の病歴(深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症(PE)、または動脈血栓症が含まれる)、(c)不安定狭心症、治験薬投与の1日目から6ヵ月以内の急性心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会が定めたクラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、及び治療を必要とする不整脈またはコントロール不能な高血圧(150/90mmHg超の血圧)が含まれる、臨床的に問題となるか、またはコントロール不能な心臓病、(d)罹患中の肝疾患(肝臓または胆管の異常を伴う既知のB型肝炎またはC型肝炎が含まれる)、(e)スクリーニング前の1年以内のアルコール依存症もしくは薬物嗜癖の病歴、または投与計画及び処置の評価を遵守する参加者の能力を妨げると医師が判断する現在のアルコール摂取もしくは薬物使用、及び(f)司法当局または行政機関のいずれかにより出された命令による精神衛生施設を以前に使用した患者ではなく、
(v)(a)ヘモグロビン(10g/dL未満)の臨床検査値、(b) 肝臓機能検査:正常値上限の2倍以上のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ;もしくは正常値上限の1.5倍超のアルカリホスファターゼ及び/またはビリルビンの臨床検査値、(c)透析施行中の重度の腎疾患(2mg/dL超の血清クレアチニン)の臨床検査値、(d)スクリーニング時の医師による判断で臨床的に問題となる異常な甲状腺刺激ホルモンもしくは遊離T4の臨床検査値、または(e)スクリーニング時のHIV抗体についての陽性の血清検査結果の臨床検査値のいずれかをスクリーニング時に有する患者ではなく、
(vi)17kg/m2未満または40kg/m2超の体格指数を有する患者ではなく、
(vii)妊娠中または授乳中ではない。
(i)罹患した顔面領域内に色素沈着した毛を有さない患者ではなく、
(ii)非汎発型の白斑(限定されるものではないが、分節型白斑が含まれる)または白斑の他の鑑別診断もしくは他の皮膚色素脱失障害(限定されるものではないが、斑症、白色粃糠疹、ハンセン病、炎症後色素脱失、進行性斑状メラニン減少症、貧血性母斑、化学白斑、及び癜風が含まれる)を有する患者ではなく、
(iii)白斑または他の色素沈着した領域の過去の処置に漂白以外の脱色処置を以前に使用した患者ではなく、
(iv)(a)活動性の細菌性、真菌性、またはウイルス性の急性皮膚感染、(b)血栓症の病歴(深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症(PE)、または動脈血栓症が含まれる)、(c)不安定狭心症、治験薬投与の1日目から6ヵ月以内の急性心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会が定めたクラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、及び治療を必要とする不整脈またはコントロール不能な高血圧(150/90mmHg超の血圧)が含まれる、臨床的に問題となるか、またはコントロール不能な心臓病、(d)罹患中の肝疾患(肝臓または胆管の異常を伴う既知のB型肝炎またはC型肝炎が含まれる)、(e)スクリーニング前の1年以内のアルコール依存症もしくは薬物嗜癖の病歴、または投与計画及び処置の評価を遵守する参加者の能力を妨げると医師が判断する現在のアルコール摂取もしくは薬物使用、及び(f)司法当局または行政機関のいずれかにより出された命令による精神衛生施設を以前に使用した患者ではなく、
(v)(a)ヘモグロビン(10g/dL未満)の臨床検査値、(b) 肝臓機能検査:正常値上限の2倍以上のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ;もしくは正常値上限の1.5倍超のアルカリホスファターゼ及び/またはビリルビンの臨床検査値、(c)透析施行中の重度の腎疾患(2mg/dL超の血清クレアチニン)の臨床検査値、(d)スクリーニング時の医師による判断で臨床的に問題となる異常な甲状腺刺激ホルモンもしくは遊離T4の臨床検査値、または(e)スクリーニング時のHIV抗体についての陽性の血清検査結果の臨床検査値のいずれかをスクリーニング時に有する患者ではなく、
(vi)17kg/m2未満または40kg/m2超の体格指数を有する患者ではなく、
(vii)妊娠中または授乳中ではない。
幾つかの実施形態では、患者は、
(i)罹患した顔面領域内に色素沈着した毛を有さない患者ではないか、
(ii)非汎発型の白斑(限定されるものではないが、分節型白斑が含まれる)または白斑の他の鑑別診断もしくは他の皮膚色素脱失障害(限定されるものではないが、斑症、白色粃糠疹、ハンセン病、炎症後色素脱失、進行性斑状メラニン減少症、貧血性母斑、化学白斑、及び癜風が含まれる)を有する患者ではないか、
(iii)白斑または他の色素沈着した領域の過去の処置に漂白以外の脱色処置を以前に使用した患者ではないか、
(iv)(a)活動性の細菌性、真菌性、またはウイルス性の急性皮膚感染、(b)血栓症の病歴(深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症(PE)、または動脈血栓症が含まれる)、(c)不安定狭心症、治験薬投与の1日目から6ヵ月以内の急性心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会が定めたクラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、及び治療を必要とする不整脈またはコントロール不能な高血圧(150/90mmHg超の血圧)が含まれる、臨床的に問題となるか、またはコントロール不能な心臓病、(d)罹患中の肝疾患(肝臓または胆管の異常を伴う既知のB型肝炎またはC型肝炎が含まれる)、(e)スクリーニング前の1年以内のアルコール依存症もしくは薬物嗜癖の病歴、または投与計画及び処置の評価を遵守する参加者の能力を妨げると医師が判断する現在のアルコール摂取もしくは薬物使用、及び(f)司法当局または行政機関のいずれかにより出された命令による精神衛生施設を以前に使用した患者ではないか、
(v)(a)ヘモグロビン(10g/dL未満)の臨床検査値、(b) 肝臓機能検査:正常値上限の2倍以上のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ;もしくは正常値上限の1.5倍超のアルカリホスファターゼ及び/またはビリルビンの臨床検査値、(c)透析施行中の重度の腎疾患(2mg/dL超の血清クレアチニン)の臨床検査値、(d)スクリーニング時の医師による判断で臨床的に問題となる異常な甲状腺刺激ホルモンもしくは遊離T4の臨床検査値、または(e)スクリーニング時のHIV抗体についての陽性の血清検査結果の臨床検査値のいずれかをスクリーニング時に有する患者ではないか、
(vi)17kg/m2未満または40kg/m2超の体格指数を有する患者ではないか、あるいは
(vii)妊娠中または授乳中ではない。
(i)罹患した顔面領域内に色素沈着した毛を有さない患者ではないか、
(ii)非汎発型の白斑(限定されるものではないが、分節型白斑が含まれる)または白斑の他の鑑別診断もしくは他の皮膚色素脱失障害(限定されるものではないが、斑症、白色粃糠疹、ハンセン病、炎症後色素脱失、進行性斑状メラニン減少症、貧血性母斑、化学白斑、及び癜風が含まれる)を有する患者ではないか、
(iii)白斑または他の色素沈着した領域の過去の処置に漂白以外の脱色処置を以前に使用した患者ではないか、
(iv)(a)活動性の細菌性、真菌性、またはウイルス性の急性皮膚感染、(b)血栓症の病歴(深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症(PE)、または動脈血栓症が含まれる)、(c)不安定狭心症、治験薬投与の1日目から6ヵ月以内の急性心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会が定めたクラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、及び治療を必要とする不整脈またはコントロール不能な高血圧(150/90mmHg超の血圧)が含まれる、臨床的に問題となるか、またはコントロール不能な心臓病、(d)罹患中の肝疾患(肝臓または胆管の異常を伴う既知のB型肝炎またはC型肝炎が含まれる)、(e)スクリーニング前の1年以内のアルコール依存症もしくは薬物嗜癖の病歴、または投与計画及び処置の評価を遵守する参加者の能力を妨げると医師が判断する現在のアルコール摂取もしくは薬物使用、及び(f)司法当局または行政機関のいずれかにより出された命令による精神衛生施設を以前に使用した患者ではないか、
(v)(a)ヘモグロビン(10g/dL未満)の臨床検査値、(b) 肝臓機能検査:正常値上限の2倍以上のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ;もしくは正常値上限の1.5倍超のアルカリホスファターゼ及び/またはビリルビンの臨床検査値、(c)透析施行中の重度の腎疾患(2mg/dL超の血清クレアチニン)の臨床検査値、(d)スクリーニング時の医師による判断で臨床的に問題となる異常な甲状腺刺激ホルモンもしくは遊離T4の臨床検査値、または(e)スクリーニング時のHIV抗体についての陽性の血清検査結果の臨床検査値のいずれかをスクリーニング時に有する患者ではないか、
(vi)17kg/m2未満または40kg/m2超の体格指数を有する患者ではないか、あるいは
(vii)妊娠中または授乳中ではない。
幾つかの実施形態では、患者は、以前にJAK阻害剤を全身または局所投与されたことがない。
幾つかの実施形態では、本方法は、患部に薬物(限定されるものではないが、コルチコステロイド、カルシニューリン、及びホスホジエステラーゼ4型阻害剤またはレチノイドが含まれる)を局所投与することを含まない。幾つかの実施形態では、本方法は、組成物(またはクリーム)による処置の開始後の1週間以内に、患部に薬物(限定されるものではないが、コルチコステロイド、カルシニューリン、及びホスホジエステラーゼ4型阻害剤またはレチノイドが含まれる)を局所投与することを含まない。
幾つかの実施形態では、本方法は、メラノサイト刺激剤(限定されるものではないが、アファメラノチドが含まれる)、免疫調節性の全身性治療薬(限定されるものではないが、コルチコステロイド、メトトレキサート、サイクロスポリンが含まれる)、皮膚のUV/可視光に対する感受性を増加させ得るか、または皮膚色素沈着に影響を及ぼし得る任意の全身治療(限定されるものではないが、テトラサイクリン及びメトキシプソラレンが含まれる)、及び生ワクチンを投与することを含まない。幾つかの実施形態では、本方法は、組成物(またはクリーム)による処置の開始後の4週間以内に、メラノサイト刺激剤(限定されるものではないが、アファメラノチドが含まれる)、免疫調節性の全身性治療薬(限定されるものではないが、コルチコステロイド、メトトレキサート、サイクロスポリンが含まれる)、皮膚のUV/可視光に対する感受性を増加させ得るか、または皮膚色素沈着に影響を及ぼし得る任意の全身治療(限定されるものではないが、テトラサイクリン及びメトキシプソラレンが含まれる)、及び生ワクチンを投与することを含まない。
幾つかの実施形態では、本方法は、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法(限定されるものではないが、タンニングベッドまたは意図的な紫外線曝露が含まれる)を投与することを含まない。幾つかの実施形態では、本方法は、組成物(またはクリーム)による処置の開始後の8週間以内のレーザー光線療法または任意の種類の光線療法(限定されるものではないが、タンニングベッドまたは意図的な紫外線曝露が含まれる)を含まない。
幾つかの実施形態では、本方法は、白斑の処置のために生物学的製剤を投与することを含まない。幾つかの実施形態では、本方法は、組成物(またはクリーム)による処置の開始後の12週間以内に、白斑の処置のために生物学的製剤を投与することを含まない。
幾つかの実施形態では、患者は、光線療法(例えば、狭帯域紫外線B光線療法、ソラレン紫外線A光化学療法、またはエキシマレーザーが含まれる)を以前に受けたことがある。
幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善(F-VASI50)を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善(F-VASI75)を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善(F-VASI90)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善(F-VASI75)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善(F-VASI75)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善(F-VASI50)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善(F-VASI50)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善(F-VASI90)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善(F-VASI90)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善(T-VASI25)を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善(T-VASI50)を達成する。幾つかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善(T-VASI75)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、24週目に全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善(T-VASI25)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、52週目に全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善(T-VASI25)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、24週目に全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善(T-VASI50)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、52週目に全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善(T-VASI50)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、24週目に全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善(T-VASI75)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、52週目に全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善(T-VASI75)を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、白斑視認性尺度(VNS)における4または5のスコアを達成する。VNSは、患者の報告による白斑処置成功の尺度であり、以下の5段階の尺度を有する(Batchelor JM,Tan W,Tour S,Yong A,Montgomery AA,Thomas KS.Validation of the Vitiligo Noticeability Scale:a patient-reported outcome measure of vitiligo treatment success.Br J Dermatol 2016;174:386-394):(1)視認性が上昇、(2)同程度の視認性、(3)視認性がわずかに低下、(4)視認性がかなり低下、及び(5)もはや視認不能。
幾つかの実施形態では、患者は、白斑に罹患した%顔面体表面積(F-BSA)におけるベースラインからの改善を達成する。
幾つかの実施形態では、ベースラインからのF-BSAの改善は、約10パーセントポイントである。
幾つかの実施形態では、ベースラインからのF-BSAの改善は、約15パーセントポイントである。
幾つかの実施形態では、ベースラインからのF-BSAの改善は、約20パーセントポイントである。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の非顔面白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含む、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、当該患者が白斑の光線療法を以前に受けたことがある、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、当該患者が当該投与ステップの前に高い炎症負荷を有していた、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、当該組成物(例えば、クリーム)が、当該患者の手、足、またはその両方に適用される、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、当該患者が女性であり、50歳以下である、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、女性であり、50歳以下である患者が、当該組成物(例えば、クリーム)の投与の24週間後に、同じ年齢の男性と比べてより良好に反応する、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、当該患者が女性である、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、女性である患者が、当該組成物(例えば、クリーム)の投与の24週間後に、男性と比べてより良好に反応する、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、当該患者が、当該投与ステップ前に20年超の間、白斑に罹患していた、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、当該投与ステップ前に20年超の間、白斑に罹患していた患者が、当該組成物(例えば、クリーム)の投与の24週間後に、当該投与ステップ前に20年超の間、白斑に罹患していなかった患者と比べてより良好に反応する、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、当該患者が皮膚タイプI~IIIを有する、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、当該患者が皮膚タイプI~IIを有する、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、皮膚タイプI~IIIを有する患者が、当該組成物(例えば、クリーム)の投与の24週間後に、皮膚タイプI~IIIを有さない患者と比べてより良好に反応する、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、白人患者と非白人患者との間で奏効の差が実質的にない、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、安定期白斑を有する患者と進行性白斑を有する患者との間で奏効の差が実質的にない、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、当該患者が進行性白斑を有する、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、20以下のBSAを有する患者と20超のBSAを有する患者との間で奏効の差が実質的にない、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする当該患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物(例えば、クリーム)を1日2回投与することを含み、当該患者が20超のBSAを有する、当該方法を更に提供する。
白斑の重症度は、以下の表に示すように5段階の尺度を有する白斑医師総合評価(PhGVA)を使用して医師により評価され得る。顔面または全体について反応が報告され得る(F-PhGVAまたはT-PhGVA)。
幾つかの実施形態では、患者は、1(非常に大きく改善した)または2(かなり改善した)の患者による白斑に関する全般印象度の変化を達成する。PaGIC-Vは、ベースライン時の白斑領域と参加者の処置された白斑領域とを比較する、以下の7段階の尺度での患者による改善の評価である:(1)非常に大きく改善した、(2)かなり改善した、(3)わずかに改善した、(4)変化なし、(5)わずかに悪化した、(6)かなり悪化した、及び(7)非常に大きく悪化した。顔面または全身について反応が報告され得る(F-PaGVAまたはT-PaGVA)。
幾つかの実施形態では、BID投与の2時間後のルキソリチニブの平均血漿濃度は、150nM未満である。
幾つかの実施形態では、BID投与の2時間後のルキソリチニブの平均血漿濃度は、120nM未満である。
幾つかの実施形態では、QD投与の2時間後のルキソリチニブの平均血漿濃度は、80nM未満である。
幾つかの実施形態では、QD投与の2時間後のルキソリチニブの平均血漿濃度は、60nM未満である。
幾つかの実施形態では、本開示は、患者の白斑を持続的に処置する方法であって、処置を必要とする当該患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%(w/w)のルキソリチニブまたは薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、持続的な処置は、医薬組成物の最後の投与後に少なくとも3ヵ月間、皮膚患部の色素回復を維持する。
幾つかの実施形態では、持続的な処置は、医薬組成物の最後の投与後に少なくとも6ヵ月間、皮膚患部の色素回復を維持する。
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも52週間投与される。
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも104週間投与される。
幾つかの実施形態では、白斑面積スコアリング指数は、医薬組成物の最後の投与時に測定された白斑面積スコアリング指数から増加しない。
幾つかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与の24週目にF-VASI50におけるベースラインからの50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
幾つかの実施形態では、本方法は、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まない。
幾つかの実施形態では、皮膚患部は、顔面である。
幾つかの実施形態では、皮膚患部は、顔面、下肢、胴体、手、上肢、足、及びそれらの組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、皮膚患部は、下肢、胴体、手、上肢、足、及びそれらの組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、患者は、皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、少なくとも3%の非白斑に罹患した顔面体表面積を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積及び少なくとも3%の白斑に罹患した非顔面体表面積を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、白斑と臨床的に診断されている。
幾つかの実施形態では、患者は、白斑の処置のためのなんら他の薬剤も投与されない。
幾つかの実施形態では、患者は、18歳~75歳である。
幾つかの実施形態では、患者は、(i)顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面体表面積の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)全体表面積の10%を超過しないBSAの色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患している。
幾つかの実施形態では、本開示は、白斑を有する患者の皮膚を持続的に色素回復させる方法であって、処置を必要とする当該患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%(w/w)のルキソリチニブまたは薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、当該方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、色素回復は、少なくとも3ヵ月間持続する。
幾つかの実施形態では、色素回復は、少なくとも6ヵ月間持続する。
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも52週間投与される。
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも104週間投与される。
幾つかの実施形態では、白斑面積スコアリング指数は、医薬組成物の最後の投与時に測定された白斑面積スコアリング指数から増加しない。
幾つかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与の24週目にF-VASI50におけるベースラインからの50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
幾つかの実施形態では、本方法は、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まない。
幾つかの実施形態では、皮膚患部は、顔面である。
幾つかの実施形態では、皮膚患部は、顔面、下肢、胴体、手、上肢、足、及びそれらの組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、皮膚患部は、下肢、胴体、手、上肢、足、及びそれらの組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、患者は、皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する。
幾つかの実施形態では、患者は、少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、少なくとも3%の非白斑に罹患した顔面体表面積を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積及び少なくとも3%の白斑に罹患した非顔面体表面積を有する。
幾つかの実施形態では、患者は、白斑と臨床的に診断されている。
幾つかの実施形態では、患者は、白斑の処置のためのなんら他の薬剤も投与されない。
幾つかの実施形態では、患者は、18歳~75歳である。
幾つかの実施形態では、患者は、(i)顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面体表面積の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)全体表面積の10%を超過しないBSAの色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患している。
本明細書で使用する場合、「持続的に処置する」または「持続的な色素回復」は、白斑を有する患者の皮膚患部の色素回復が、処置レジメンの投与中止後に少なくとも1ヵ月の期間維持されることを意味する。幾つかの実施形態では、処置レジメンは、本明細書に記載されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を含む。幾つかの実施形態では、期間は、処置レジメンの中止後の少なくとも1ヵ月、少なくとも2ヵ月、少なくとも3ヵ月、少なくとも4ヵ月、少なくとも5ヵ月、または少なくとも6ヵ月である。幾つかの実施形態では、期間は、処置レジメンの中止後の少なくとも1年である。持続的な処置または色素回復の持続期間の評価は、例えば、対象の主観的な反応、または保健医療提供者もしくは介護者による対象の症状の評価により測定され得る。色素回復の十分さは、処置レジメンの中止時のVASIスコア(例えば、F-VASIスコア)と比較したVASIスコア(例えば、F-VASIスコア)の変化により測定され得、ここで、処置レジメンの中止時のVASIスコアと比較してVASIスコアが増加すれば、不十分となり、処置レジメンの中止時のVASIスコアと比較してVASIスコアが増加しなければ、十分となる。幾つかの実施形態では、色素回復は、F-VASIスコアにより評価される。幾つかの実施形態では、色素回復は、T-VASIスコアにより評価される。
本明細書で使用する場合、互換的に使用される用語「ヒト対象」、「個体」、または「患者」は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、及び最も好ましくは、ヒトが含まれる、任意の動物を指す。幾つかの実施形態では、患者は、ヒトである。幾つかの実施形態では、患者は、12歳以上のヒトである。
本明細書で使用する場合、患者を指す実施形態は、複数の患者を指す実施形態と組み合わされ得、逆もまた同様である。幾つかの実施形態では、「患者(patients)」は、1人の患者を意味する。幾つかの実施形態では、「患者(patients)」は、患者集団を意味する。幾つかの実施形態では、「患者(patients)」は、1人以上の患者を意味する。幾つかの実施形態では、「患者(a patient)」は、1人の患者を意味する。幾つかの実施形態では、「患者(a patient)」は、患者集団を意味する。幾つかの実施形態では、「患者(a patient)」は、1人以上の患者を意味する。
本明細書で使用する場合、「含有する」は、「含む」と同等である。
医薬組成物
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、クリーム製剤である。幾つかの実施形態では、クリーム製剤は、水中油型エマルションである。幾つかの実施形態では、クリーム製剤は、米国特許公開第2015/0250790号に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、クリーム製剤である。幾つかの実施形態では、クリーム製剤は、水中油型エマルションである。幾つかの実施形態では、クリーム製剤は、米国特許公開第2015/0250790号に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態では、水中油型エマルションは、水、油成分、乳化剤、及び製剤の重量に対して遊離塩基ベースで1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、水中油型エマルションは、水、油成分、乳化剤、及び製剤の重量に対して遊離塩基ベースで1.5%のルキソリチニブリン酸塩を含む。
幾つかの実施形態では、クリーム製剤のpHは、約2.8~約3.9である。幾つかの実施形態では、クリーム製剤のpHは、約2.8~約3.6である。幾つかの実施形態では、クリーム製剤のpHは、約2.9~約3.6である。幾つかの実施形態では、クリーム製剤のpHは、3.6以下である。
本明細書で使用する場合、用語「乳化剤成分」は、一態様では、懸濁液中の成分または粒子を液状媒体内に維持する物質または物質の混合物を指す。幾つかの実施形態では、乳化剤成分は、油相が、水と組み合わされる場合に、エマルションを形成するのを可能にする。幾つかの実施形態では、乳化剤成分は、1種以上の非イオン性界面活性剤を指す。
新たに切除されたマウス皮膚を用いた輸送研究では、水中油型製剤は、可溶化したクリームの濃度が0.5%w/wから1.5%w/wに増加した場合に、透過性が増加する一般的な傾向も示した。更に、本明細書に記載される製剤は、反復可能な製剤化プロセスにより製造が比較的簡単である。得られた製品は、容易に包装される。この製剤は、良好な安定性と比較的一定の浸透プロファイルを有すると思われる。
幾つかの実施形態では、油成分は、製剤の重量に対して約10%~約40%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、油成分は、製剤の重量に対して約17%~約27%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、油成分は、製剤の重量に対して約20%~約27%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、油成分は、製剤の重量に対して約17%~約24%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、油成分は、ワセリン、脂肪アルコール、鉱油、トリグリセリド、及びシリコーン油から独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、油成分は、白色ワセリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、油成分は、閉塞剤成分を含む。
幾つかの実施形態では、閉塞剤成分は、製剤の重量に対して約2%~約15%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、閉塞剤成分は、製剤の重量に対して約5%~約10%の量で存在する。
本明細書で使用する場合、用語「閉塞剤成分」は、角質層からの水の蒸発を防止することにより経皮水分損失(TEWL)を低減する閉塞性膜を皮膚上に形成する疎水性薬剤または疎水性薬剤の混合物を指す。
幾つかの実施形態では、閉塞剤成分は、脂肪酸(例えば、ラノリン脂肪酸)、脂肪アルコール(例えば、ラノリンアルコール)、炭化水素油及び蝋(例えば、ワセリン)、多価アルコール(例えば、プロピレングリコール)、シリコーン(例えば、ジメチコン)、ステロール(例えば、コレステロール)、植物性または動物性脂肪(例えば、ココアバター)、植物蝋(例えば、カルナウバ蝋)、ならびに蝋エステル(例えば、蜜蝋)から選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、閉塞剤成分は、ラノリン脂肪酸、脂肪アルコール、ラノリンアルコール、ワセリン、プロピレングリコール、ジメチコン、コレステロール、ココアバター、カルナウバ蝋、及び蜜蝋から選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、閉塞剤成分は、ワセリンを含む。
幾つかの実施形態では、閉塞剤成分は、白色ワセリンを含む。
幾つかの実施形態では、油成分は、硬化剤成分を含む。
幾つかの実施形態では、硬化剤成分は、製剤の重量に対して約2%~約8%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、硬化剤成分は、製剤の重量に対して約3%~約6%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、硬化剤成分は、製剤の重量に対して約4%~約7%の量で存在する。
本明細書で使用する場合、用語「硬化剤成分」は、製剤の粘性及び/または稠度を増加させるか、または製剤のレオロジーを改善する物質または物質の混合物を指す。
幾つかの実施形態では、硬化剤成分は、脂肪アルコールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、硬化剤成分は、C12~20脂肪アルコールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、硬化剤成分は、C16~18脂肪アルコールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、硬化剤成分は、セチルアルコール及びステアリルアルコールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、油成分は、皮膚軟化剤成分を含む。
幾つかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、製剤の重量に対して約5%~約15%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、製剤の重量に対して約7%~約13%の量で存在する。
本明細書で使用する場合、用語「皮膚軟化剤成分」は、皮膚を軟化するか、もしくは鎮静させるか、または刺激された内面を鎮静させる薬剤を指す。
幾つかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、鉱油及びトリグリセリドから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、軽油及び中鎖トリグリセリドから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、軽油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、水は、製剤の重量に対して約35%~約65%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、水は、製剤の重量に対して約40%~約60%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、水は、製剤の重量に対して約45%~約55%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、乳化剤成分は、製剤の重量に対して約1%~約9%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、乳化剤成分は、製剤の重量に対して約2%~約6%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、乳化剤成分は、製剤の重量に対して約3%~約5%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、乳化剤成分は、製剤の重量に対して約4%~約7%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、乳化剤成分及び硬化剤成分を含み、ここで、乳化剤成分及び硬化剤成分の合計量は、製剤の重量に対して少なくとも約8%である。
幾つかの実施形態では、乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリル及びポリソルベート20から独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、安定化剤成分を更に含む。
幾つかの実施形態では、安定化剤成分は、製剤の重量に対して約0.05%~約5%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、安定化剤成分は、製剤の重量に対して約0.1%~約2%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、安定化剤成分は、製剤の重量に対して約0.3~約0.5%の量で存在する。
本明細書で使用する場合、用語「安定化剤成分」は、医薬製剤の安定性及び/または製剤中の成分の相溶性を改善する物質または物質の混合物を指す。幾つかの実施形態では、安定化剤成分は、エマルションの凝集を防止し、水中油型エマルション中の液滴を安定化する。
幾つかの実施形態では、安定化剤成分は、多糖類から独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、安定化剤成分は、キサンタンガムを含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、溶媒成分を更に含む。
幾つかの実施形態では、溶媒成分は、製剤の重量に対して約10%~約35%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、溶媒成分は、製剤の重量に対して約15%~約30%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、溶媒成分は、製剤の重量に対して約20%~約25%の量で存在する。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒成分」は、ルキソリチニブまたは他の物質を製剤中に溶解させることができる液状物質または液状物質の混合物である。幾つかの実施形態では、溶媒成分は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩が妥当な溶解性を有する液状物質または液状物質の混合物である。例えば、ルキソリチニブ(遊離塩基)またはそのリン酸塩の溶解性は、米国特許公開第2015/0250790号の表21に報告されている。幾つかの実施形態では、溶媒は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩(いずれか使用される方)が、米国特許公開第2015/0250790号の実施例4に記載されるように測定される場合に、少なくとも約10mg/mL以上、少なくとも約15mg/mL以上、または少なくとも約20mg/mL以上の溶解性を有する、物質またはその混合物である。
幾つかの実施形態では、溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、治療薬は、製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約0.5%~約1.5%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、治療薬は、製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約0.5%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、治療薬は、製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、治療薬は、製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、治療薬は、(R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩である。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、
製剤の重量に対して約35%~約65%の水、
製剤の重量に対して約10%~約40%の油成分、
製剤の重量に対して約1%~約9%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約10%~約35%の溶媒成分、
製剤の重量に対して約0.05%~約5%の安定化剤成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
製剤の重量に対して約35%~約65%の水、
製剤の重量に対して約10%~約40%の油成分、
製剤の重量に対して約1%~約9%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約10%~約35%の溶媒成分、
製剤の重量に対して約0.05%~約5%の安定化剤成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、
製剤の重量に対して約40%~約60%の水、
製剤の重量に対して約15%~約30%の油成分、
製剤の重量に対して約2%~約6%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約15%~約30%の溶媒成分、
製剤の重量に対して約0.1%~約2%の安定化剤成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
製剤の重量に対して約40%~約60%の水、
製剤の重量に対して約15%~約30%の油成分、
製剤の重量に対して約2%~約6%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約15%~約30%の溶媒成分、
製剤の重量に対して約0.1%~約2%の安定化剤成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約17%~約27%の油成分、
製剤の重量に対して約3%~約5%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約20%~約25%の溶媒成分、
製剤の重量に対して約0.3%~約0.5%の安定化剤成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約17%~約27%の油成分、
製剤の重量に対して約3%~約5%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約20%~約25%の溶媒成分、
製剤の重量に対して約0.3%~約0.5%の安定化剤成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約17%~約27%の油成分、
製剤の重量に対して約4%~約7%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約20%~約25%の溶媒成分、
製剤の重量に対して約0.3%~約0.5%の安定化剤成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約17%~約27%の油成分、
製剤の重量に対して約4%~約7%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約20%~約25%の溶媒成分、
製剤の重量に対して約0.3%~約0.5%の安定化剤成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約17%~約24%の油成分、
製剤の重量に対して約4%~約7%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約20%~約25%の溶媒成分、
製剤の重量に対して約0.3%~約0.5%の安定化剤成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約17%~約24%の油成分、
製剤の重量に対して約4%~約7%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約20%~約25%の溶媒成分、
製剤の重量に対して約0.3%~約0.5%の安定化剤成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、
油成分は、ワセリン、脂肪アルコール、鉱油、トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される1種以上の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される1種以上の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される1種以上の物質を含み、
安定化剤成分は、多糖類から独立して選択される1種以上の物質を含む。
油成分は、ワセリン、脂肪アルコール、鉱油、トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される1種以上の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される1種以上の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される1種以上の物質を含み、
安定化剤成分は、多糖類から独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、
油成分は、白色ワセリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される1種以上の物質を含み、
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリル及びポリソルベート20から独立して選択される1種以上の物質を含み、
溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される1種以上の物質を含み、
安定化剤成分は、キサンタンガムを含む。
油成分は、白色ワセリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される1種以上の物質を含み、
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリル及びポリソルベート20から独立して選択される1種以上の物質を含み、
溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される1種以上の物質を含み、
安定化剤成分は、キサンタンガムを含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、
製剤の重量に対して約35%~約65%の水、
製剤の重量に対して約2%~約15%の閉塞剤成分、
製剤の重量に対して約2%~約8%の硬化剤成分、
製剤の重量に対して約5%~約15%の皮膚軟化剤成分、
製剤の重量に対して約1%~約9%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約0.05%~約5%の安定化剤成分、
製剤の重量に対して約10%~約35%の溶媒成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
製剤の重量に対して約35%~約65%の水、
製剤の重量に対して約2%~約15%の閉塞剤成分、
製剤の重量に対して約2%~約8%の硬化剤成分、
製剤の重量に対して約5%~約15%の皮膚軟化剤成分、
製剤の重量に対して約1%~約9%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約0.05%~約5%の安定化剤成分、
製剤の重量に対して約10%~約35%の溶媒成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、
製剤の重量に対して約40%~約60%の水、
製剤の重量に対して約5%~約10%の閉塞剤成分、
製剤の重量に対して約2%~約8%の硬化剤成分、
製剤の重量に対して約7%~約12%の皮膚軟化剤成分、
製剤の重量に対して約2%~約6%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約0.1%~約2%の安定化剤、
製剤の重量に対して約15%~約30%の溶媒成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
製剤の重量に対して約40%~約60%の水、
製剤の重量に対して約5%~約10%の閉塞剤成分、
製剤の重量に対して約2%~約8%の硬化剤成分、
製剤の重量に対して約7%~約12%の皮膚軟化剤成分、
製剤の重量に対して約2%~約6%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約0.1%~約2%の安定化剤、
製剤の重量に対して約15%~約30%の溶媒成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約5%~約10%の閉塞剤成分、
製剤の重量に対して約3%~約6%の硬化剤成分、
製剤の重量に対して約7%~約13%の皮膚軟化剤成分、
製剤の重量に対して約3%~約5%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約0.3%~約0.5%の安定化剤成分、
製剤の重量に対して約20%~約25%の溶媒成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約5%~約10%の閉塞剤成分、
製剤の重量に対して約3%~約6%の硬化剤成分、
製剤の重量に対して約7%~約13%の皮膚軟化剤成分、
製剤の重量に対して約3%~約5%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約0.3%~約0.5%の安定化剤成分、
製剤の重量に対して約20%~約25%の溶媒成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約5%~約10%の閉塞剤成分、
製剤の重量に対して約4%~約7%の硬化剤成分、
製剤の重量に対して約7%~約13%の皮膚軟化剤成分、
製剤の重量に対して約4%~約7%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約0.3%~約0.5%の安定化剤成分、
製剤の重量に対して約20%~約25%の溶媒成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約5%~約10%の閉塞剤成分、
製剤の重量に対して約4%~約7%の硬化剤成分、
製剤の重量に対して約7%~約13%の皮膚軟化剤成分、
製剤の重量に対して約4%~約7%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約0.3%~約0.5%の安定化剤成分、
製剤の重量に対して約20%~約25%の溶媒成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約7%の閉塞剤成分、
製剤の重量に対して約4.5%~約5%の硬化剤成分、
製剤の重量に対して約10%の皮膚軟化剤成分、
製剤の重量に対して約4%~約4.5%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約0.4%の安定化剤成分、
製剤の重量に対して約22%の溶媒成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
製剤の重量に対して約45%~約55%の水、
製剤の重量に対して約7%の閉塞剤成分、
製剤の重量に対して約4.5%~約5%の硬化剤成分、
製剤の重量に対して約10%の皮膚軟化剤成分、
製剤の重量に対して約4%~約4.5%の乳化剤成分、
製剤の重量に対して約0.4%の安定化剤成分、
製剤の重量に対して約22%の溶媒成分、及び
製剤の重量に対して遊離塩基ベースで約1.5%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、硬化剤成分及び乳化剤成分の合計量は、製剤の重量に対して少なくとも約8%である。
幾つかの実施形態では、
閉塞剤成分は、ワセリンを含み、
硬化剤成分は、1種以上の脂肪アルコールから独立して選択される1種以上の物質を含み、
皮膚軟化剤成分は、鉱油及びトリグリセリドから独立して選択される1種以上の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される1種以上の物質を含み、
安定化剤成分は、多糖類から独立して選択される1種以上の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
閉塞剤成分は、ワセリンを含み、
硬化剤成分は、1種以上の脂肪アルコールから独立して選択される1種以上の物質を含み、
皮膚軟化剤成分は、鉱油及びトリグリセリドから独立して選択される1種以上の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される1種以上の物質を含み、
安定化剤成分は、多糖類から独立して選択される1種以上の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、
閉塞剤成分は、白色ワセリンを含み、
硬化剤成分は、セチルアルコール及びステアリルアルコールから独立して選択される1種以上の物質を含み、
皮膚軟化剤成分は、軽油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される1種以上の物質を含み、
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリル及びポリソルベート20から独立して選択される1種以上の物質を含み、
安定化剤成分は、キサンタンガムを含み、
溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
閉塞剤成分は、白色ワセリンを含み、
硬化剤成分は、セチルアルコール及びステアリルアルコールから独立して選択される1種以上の物質を含み、
皮膚軟化剤成分は、軽油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される1種以上の物質を含み、
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリル及びポリソルベート20から独立して選択される1種以上の物質を含み、
安定化剤成分は、キサンタンガムを含み、
溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、抗菌性保存剤成分を更に含む。
幾つかの実施形態では、抗菌性保存剤成分は、製剤の重量に対して約0.05%~約3%の量で存在する。
幾つかの実施形態では、抗菌性保存剤成分は、製剤の重量に対して約0.1%~約1%の量で存在する。
本明細書で使用する場合、語句「抗菌性保存剤成分」は、製剤中での微生物増殖を阻害する物質または物質の混合物である。
幾つかの実施形態では、抗菌性保存剤成分は、アルキルパラベン及びフェノキシエタノールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、抗菌性保存剤成分は、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びフェノキシエタノールから独立して選択される1種以上の物質を含む。
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、キレート剤成分を更に含む。
本明細書で使用する場合、語句「キレート剤成分」は、金属イオンと強く結合する能力を有する化合物または化合物の混合物を指す。
幾つかの実施形態では、キレート剤成分は、エデト酸二ナトリウムを含む。
本明細書で使用する場合、「製剤の重量に対する%」とは、製剤中の成分のパーセント濃度が、重量/重量ベースであることを意味する。例えば、成分Aの1%w/w=[(成分Aの質量)/(製剤の総質量)]×100である。
本明細書で使用する場合、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩の「製剤の重量に対する遊離塩基ベースでの%」とは、%w/wが製剤総量のうちのルキソリチニブの重量に基づいて計算されることを意味する。例えば、「遊離塩基ベースで0.5%w/w」のルキソリチニブリン酸塩とは、100gの製剤総量に対して、0.66gのルキソリチニブリン酸塩が製剤中に存在することを意味する(これは0.5gの遊離塩基のルキソリチニブと同等である)。
幾つかの実施形態では、成分は、指定される範囲で厳密に存在する(例えば、用語「約」は存在しない)。幾つかの実施形態では、「約」は、数値の±10%を意味する。
理解されるように、本明細書に記載される医薬製剤の幾つかの成分は、複数の機能を有し得る。例えば、所与の物質が、乳化剤成分及び安定化剤の両方として作用し得る。幾つかのかかる例では、所与の成分の機能は、その特性が複数の機能を可能にし得る場合であっても、単一であるとみなされ得る。幾つかの実施形態では、製剤の各成分は、異なる物質または物質の混合物を含む。
本明細書で使用する場合、用語「成分」は、1種の物質または物質の混合物を意味し得る。
本明細書で使用する場合、用語「脂肪酸」は、飽和または不飽和の脂肪族系酸を指す。幾つかの実施形態では、脂肪酸は、異なる脂肪酸の混合物中に存在する。幾つかの実施形態では、脂肪酸は、平均して約8~約30個の炭素を有する。幾つかの実施形態では、脂肪酸は、平均して約12~20個、14~20個、または16~18個の炭素を有する。好適な脂肪酸としては、限定されるものではないが、セチル酸、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、エルカ酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸、12-ヒドロキシステアリン酸、セトステアリン酸、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ-9-オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベヘン酸、及びアラキドン酸、またはそれらの混合物が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「脂肪アルコール」は、飽和または不飽和の脂肪族アルコールを指す。幾つかの実施形態では、脂肪アルコールは、異なる脂肪アルコールの混合物中に存在する。幾つかの実施形態では、脂肪アルコールは、平均して約12~約20個、約14~約20個、または約16~約18個の炭素を有する。好適な脂肪アルコールとしては、限定されるものではないが、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドンアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、及びリノレイルアルコール、またはそれらの混合物が挙げられる。
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ポリアルキレングリコール」は、オキシアルキレンモノマー単位を含有するポリマー、または異なるオキシアルキレンモノマー単位のコポリマーを指し、ここで、アルキレン基は、2~6個、2~4個、または2~3個の炭素原子を有する。本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「オキシアルキレン」は、式:-O-アルキレン-の基を指す。幾つかの実施形態では、ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールである。
本明細書で使用する場合、用語「ソルビタン脂肪酸エステル」は、ソルビタンまたはソルビトール及び脂肪酸、及び任意にポリ(エチレングリコール)単位から誘導された生成物を包含し、ソルビタンエステル及びポリエトキシル化ソルビタンエステルを包含する。幾つかの実施形態では、ソルビタン脂肪酸エステルは、ポリエトキシル化ソルビタンエステルである。
本明細書で使用する場合、用語「ソルビタンエステル」は、ソルビトールと少なくとも1種の脂肪酸とのエステル化により誘導された化合物または化合物の混合物を指す。ソルビタンエステルを誘導するのに有用な脂肪酸としては、限定されるものではないが、本明細書に記載されるものが挙げられる。好適なソルビタンエステルとしては、限定されるものではないが、Span(商標)シリーズ(Uniqemaから入手可能)が挙げられ、これは、Span20(モノラウリン酸ソルビタン)、40(モノパルミチン酸ソルビタン)、60(モノステアリン酸ソルビタン)、65(トリステアリン酸ソルビタン)、80(モノオレイン酸ソルビタン)、及び85(トリオレイン酸ソルビタン)を含む。他の好適なソルビタンエステルとしては、R.C.Rowe and P.J.Shesky,Handbook of pharmaceutical excipients,(2006),第5版(これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に列挙されているものが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ポリエトキシル化ソルビタンエステル」は、ソルビタンエステルのエトキシル化により誘導された化合物またはその混合物を指す。この化合物のポリオキシエチレン部分は、脂肪酸エステルとソルビタン部分との間に存在し得る。本明細書で使用する場合、用語「ソルビタンエステル」は、ソルビトールと少なくとも1種の脂肪酸とのエステル化により誘導された化合物またはその混合物を指す。ポリエトキシル化ソルビタンエステルを誘導するのに有用な脂肪酸としては、限定されるものではないが、本明細書に記載されるものが挙げられる。幾つかの実施形態では、この化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約2~約200個のオキシエチレン単位を有する。幾つかの実施形態では、この化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約2~100個のオキシエチレン単位を有する。幾つかの実施形態では、この化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4~80個のオキシエチレン単位を有する。幾つかの実施形態では、この化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4~40個のオキシエチレン単位を有する。幾つかの実施形態では、この化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4~20個のオキシエチレン単位を有する。好適なポリエトキシル化ソルビタンエステルとしては、限定されるものではないが、Tween(商標)シリーズ(Uniqemaから入手可能)が挙げられ、これは、Tween20(モノラウリン酸POE(20)ソルビタン)、21(モノラウリン酸POE(4)ソルビタン)、40(モノパルミチン酸POE(20)ソルビタン)、60(モノステアリン酸POE(20)ソルビタン)、60K(モノステアリン酸POE(20)ソルビタン)、61(モノステアリン酸POE(4)ソルビタン)、65(トリステアリン酸POE(20)ソルビタン)、80(モノオレイン酸POE(20)ソルビタン)、80K(モノオレイン酸POE(20)ソルビタン)、81(モノオレイン酸POE(5)ソルビタン)、及び85(トリオレイン酸POE(20)ソルビタン)を含む。本明細書で使用する場合、略語「POE」は、ポリオキシエチレンを指す。略語POEに続く数字は、化合物中のオキシエチレン反復単位の数を指す。他の好適なポリエトキシル化ソルビタンエステルとしては、R.C.Rowe and P.J.Shesky,Handbook of pharmaceutical excipients,(2006),第5版(これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に列挙されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。幾つかの実施形態では、ポリエトキシル化ソルビタンエステルは、ポリソルベートである。幾つかの実施形態では、ポリエトキシル化ソルビタンエステルは、ポリソルベート20である。
本明細書で使用する場合、用語「グリセリル脂肪酸エステル」は、脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを指す。グリセリル脂肪酸エステルは、スルホン酸基またはその薬学的に許容される塩で任意に置換されていてもよい。脂肪酸のグリセリドを誘導するのに好適な脂肪酸としては、限定されるものではないが、本明細書に記載されるものが挙げられる。幾つかの実施形態では、グリセリル脂肪酸エステルは、12~18個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグリセリドである。幾つかの実施形態では、グリセリル脂肪酸エステルは、ステアリン酸グリセリルである。
本明細書で使用する場合、用語「トリグリセリド」は、脂肪酸のトリグリセリドを指す。幾つかの実施形態では、トリグリセリドは、中鎖トリグリセリドである。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレングリコール」は、式:-O-アルキレン-の基を指し、式中、アルキレン基は、2~6個、2~4個、または2~3個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキレングリコールは、プロピレングリコール(1,2-プロパンジオール)である。
本明細書で使用する場合、用語「ポリエチレングリコール」は、式:-O-CH2-CH2-のエチレングリコールモノマー単位を含有するポリマーを指す。好適なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシル基を有し得るか、または低級アルキル、例えば、メチル基でエーテル化された1つ以上のヒドロキシル基を有し得る。エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も好適である。本発明に有用なポリエチレングリコールは、任意の鎖長または分子量のポリマーであり得、分岐を含み得る。幾つかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約200~約9000である。幾つかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約200~約5000である。幾つかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約200~約900である。幾つかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約400である。好適なポリエチレングリコールとしては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール-200、ポリエチレングリコール-300、ポリエチレングリコール-400、ポリエチレングリコール-600、及びポリエチレングリコール-900が挙げられる。名称のダッシュに続く数字は、ポリマーの平均分子量を指す。
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、脊髄液、唾液、涙液、または汗である。幾つかの実施形態では、生体試料は、血液、血清、または血漿である。
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、タンパク質の濃度は、免疫学的方法(例えば、酵素結合免疫吸着測定法、酵素免疫測定法、放射免疫測定法、化学発光免疫測定法、電気化学発光免疫測定法、ラテックス免疫比濁法、ラテックス近赤外免疫比濁法、免疫クロマトグラフィーアッセイ、及びウェスタンブロット法からなる群から選択される)により測定される。
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、タンパク質の濃度は、質量分析により測定される。
タンパク質の「ベースライン濃度」という用語は、ルキソリチニブによる処置の開始前の対象におけるタンパク質の濃度を指す。
用語「減少した濃度」は、解析されているタンパク質の、対照または以前の試料におけるそのタンパク質の濃度より低い濃度を意味する。例えば、解析されているタンパク質の濃度は、対照におけるそのタンパク質の濃度と比べて、少なくとも1.5分の1、2分の1、3分の1、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1、10分の1、20分の1、25分の1、50分の1、75分の1、もしくは100分の1であるか、または少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,000%、3,500%、4,000%、4,500%、もしくは5,000%低くてもよい。
用語「増加した濃度」は、解析されているタンパク質の、対照または以前の試料におけるそのタンパク質の濃度より高い濃度を意味する。例えば、解析されているタンパク質の濃度は、対照におけるそのタンパク質の濃度と比べて、少なくとも1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、25、50、75、もしくは100倍高いか、または少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,000%、3,500%、4,000%、4,500%、または5,000%高くてもよい。
用語「治療に反応する」は、当該治療を施された対象が、提供されたルキソリチニブ治療に対して有効反応を示すことを意味する。
併用療法
例えば、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、ならびに例えば、WO2006/056399に記載されているものなどのBcr-Abl、Flt-3、RAF、及びFAKキナーゼ阻害剤、または他の薬剤などの1種以上の追加的医薬品が、白斑の処置のために本発明の製剤と組み合わせて使用され得る。1種以上の追加の医薬品は、同時または逐次的に患者に投与され得る。
例えば、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、ならびに例えば、WO2006/056399に記載されているものなどのBcr-Abl、Flt-3、RAF、及びFAKキナーゼ阻害剤、または他の薬剤などの1種以上の追加的医薬品が、白斑の処置のために本発明の製剤と組み合わせて使用され得る。1種以上の追加の医薬品は、同時または逐次的に患者に投与され得る。
例示的なステロイドとしては、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどのコルチコステロイドが挙げられる。
例示的なBcr-Ab1阻害剤としては、米国特許第5,521,184号、WO04/005281、及び米国特許出願第60/578,491号に開示されている属及び種の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的な好適なFlt-3阻害剤としては、WO03/037347、WO03/099771、及びWO04/046120に開示されているような化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的な好適なRAF阻害剤としては、WO00/09495及びWO05/028444に開示されているような化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的な好適なFAK阻害剤としては、WO04/080980、WO04/056786、WO03/024967、WO01/064655、WO00/053595、及びWO01/014402に開示されているような化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
幾つかの実施形態では、本発明の製剤は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に対する耐性を示す患者を処置するために、イマチニブが含まれる1種以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。
幾つかの実施形態では、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドが、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与され、ここで、デキサメタゾンは、継続的ではなく断続的に投与される。
以下の実施形態が提供される。
1.患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有するクリームを1日2回投与することを含む、前記方法。
1.患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有するクリームを1日2回投与することを含む、前記方法。
2.前記クリームが、遊離塩基ベースで1.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する、実施形態1に記載の方法。
3.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態1~2のいずれか1項に記載の方法。
4.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態1~2のいずれか1項に記載の方法。
5.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態1~2のいずれか1項に記載の方法。
6.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する、実施形態1~2のいずれか1項に記載の方法。
7.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態1~6のいずれか1項に記載の方法。
8.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態1~6のいずれか1項に記載の方法。
9.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態1~6のいずれか1項に記載の方法。
10.前記患者が、0(白斑なし)または1(軽度)の顔面白斑患者総合評価の奏効及びベースラインからの少なくとも1点の減少を達成する、実施形態1~9のいずれか1項に記載の方法。
11.前記患者が、0(消失)または1(ほとんど消失)の顔面白斑医師総合評価を達成する、実施形態1~9のいずれか1項に記載の方法。
12.前記患者が、0(消失)または1(ほとんど消失)の全身白斑医師総合評価を達成する、実施形態1~9のいずれか1項に記載の方法。
13.前記患者が、1(非常に大きく改善した)または2(かなり改善した)の患者による白斑に関する全般印象度の変化を達成する、実施形態1~9のいずれか1項に記載の方法。
14.前記患者が、ベースライン時に少なくとも10年の罹患期間を有する、実施形態1~13のいずれか1項に記載の方法。
15.前記患者が、ベースライン時に少なくとも20年の罹患期間を有する、実施形態1~13のいずれか1項に記載の方法。
16.前記患者がベースライン時に進行性白斑を有する、実施形態1~13のいずれか1項に記載の方法。
17.前記患者が分節型白斑に罹患している、実施形態1~13のいずれか1項に記載の方法。
18.前記投与が最長24週間にわたる、実施形態1~17のいずれか1項に記載の方法。
19.前記投与が最長52週間にわたる、実施形態1~17のいずれか1項に記載の方法。
20.前記患者が、分節型白斑に罹患しており、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
21.前記患者が、分節型白斑に罹患しており、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
22.前記患者が、分節型白斑に罹患しており、52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態1及び20~21のいずれか1項に記載の方法。
23.前記患者が、24週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
24.前記患者が、24週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
25.前記患者が、24週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
26.前記患者が、52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
27.前記患者が、52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
28.前記患者が、52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
29.前記患者が、24週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
30.前記患者が、24週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
31.前記患者が、24週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
32.前記患者が、52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
33.前記患者が、52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
34.前記患者が、52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
35.前記患者が、24週目に手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
36.前記患者が、24週目に手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
37.前記患者が、24週目に手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
38.前記患者が、52週目に手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
39.前記患者が、52週目に手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
40.前記患者が、52週目に手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
41.前記患者が、24週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
42.前記患者が、24週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
43.前記患者が、24週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
44.前記患者が、52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
45.前記患者が、52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
46.前記患者が、52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
47.前記クリームが水中油型エマルションである、実施形態1~46のいずれか1項に記載の方法。
48.前記クリームが約2.8~約3.9のpHを有する、実施形態1~47のいずれか1項に記載の方法。
49.前記患者が、1.5%超の白斑に罹患した%顔面体表面積(F-BSA)を有する、実施形態1~48のいずれか1項に記載の方法。
50.前記患者が、1.5%超の白斑に罹患した%顔面体表面積(F-BSA)を有し、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態1~48のいずれか1項に記載の方法。
51.前記患者が50歳以下の個体である、実施形態1~50のいずれか1項に記載の方法。
52.前記患者が女性である、実施形態1~51のいずれか1項に記載の方法。
53.前記患者が光線療法を以前に受けたことがある、実施形態1~52のいずれか1項に記載の方法。
54.患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有するクリームを1日2回投与することを含む、前記方法。
55.前記クリームが、遊離塩基ベースで1.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する、実施形態54に記載の方法。
56.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態54に記載の方法。
57.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態54に記載の方法。
58.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態54に記載の方法。
59.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する、実施形態54に記載の方法。
60.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態54に記載の方法。
61.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態54に記載の方法。
62.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態54に記載の方法。
63.患者が、0(白斑なし)または1(軽度)の顔面白斑患者総合評価の奏効及びベースラインからの少なくとも1点の減少を達成する、実施形態54に記載の方法。
64.患者が、0(消失)または1(ほとんど消失)の顔面白斑医師総合評価を達成する、実施形態54に記載の方法。
65.患者が、0(消失)または1(ほとんど消失)の全身白斑医師総合評価を達成する、実施形態54に記載の方法。
66.患者が、1(非常に改善した)または2(かなり改善した)の患者による白斑に関する全般印象度の変化を達成する、実施形態54に記載の方法。
67.患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有するクリームを1日1回投与することを含む、前記方法。
68.前記クリームが、遊離塩基ベースで1.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する、実施形態67に記載の方法。
69.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態67に記載の方法。
70.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態67に記載の方法。
71.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態67に記載の方法。
72.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する、実施形態67に記載の方法。
73.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態67に記載の方法。
74.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態67に記載の方法。
75.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態67に記載の方法。
76.患者が、0(白斑なし)または1(軽度)の顔面白斑患者総合評価の奏効及びベースラインからの少なくとも1点の減少を達成する、実施形態67に記載の方法。
77.患者が、0(消失)または1(ほとんど消失)の顔面白斑医師総合評価を達成する、実施形態67に記載の方法。
78.患者が、0(消失)または1(ほとんど消失)の全身白斑医師総合評価を達成する、実施形態67に記載の方法。
79.患者が、1(非常に改善した)または2(かなり改善した)の患者による白斑に関する全般印象度の変化を達成する、実施形態67に記載の方法。
80.患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者に、遊離塩基ベースで約0.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有するクリームを1日1回投与することを含む、前記方法。
81.前記クリームが、遊離塩基ベースで0.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する、実施形態80に記載の方法。
82.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態80に記載の方法。
83.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態80に記載の方法。
84.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態80に記載の方法。
85.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する、実施形態80に記載の方法。
86.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態80に記載の方法。
87.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態80に記載の方法。
88.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態80に記載の方法。
89.患者が、0(白斑なし)または1(軽度)の顔面白斑患者総合評価の奏効及びベースラインからの少なくとも1点の減少を達成する、実施形態80に記載の方法。
90.患者が、0(消失)または1(ほとんど消失)の顔面白斑医師総合評価を達成する、実施形態80に記載の方法。
91.患者が、0(消失)または1(ほとんど消失)の全身白斑医師総合評価を達成する、実施形態80に記載の方法。
92.患者が、1(非常に改善した)または2(かなり改善した)の患者による白斑に関する全般印象度の変化を達成する、実施形態80に記載の方法。
93.患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者に、遊離塩基ベースで約0.15%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有するクリームを1日1回投与することを含む、前記方法。
94.前記クリームが、遊離塩基ベースで0.15%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する、実施形態93に記載の方法。
95.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態93に記載の方法。
96.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態93に記載の方法。
97.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態93に記載の方法。
98.患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する、実施形態93に記載の方法。
99.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態93に記載の方法。
100.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態93に記載の方法。
101.患者が、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態93に記載の方法。
102.患者が、0(白斑なし)または1(軽度)の顔面白斑患者総合評価の奏効及びベースラインからの少なくとも1点の減少を達成する、実施形態93に記載の方法。
103.患者が、0(消失)または1(ほとんど消失)の顔面白斑医師総合評価を達成する、実施形態93に記載の方法。
104.患者が、0(消失)または1(ほとんど消失)の全身白斑医師総合評価を達成する、実施形態93に記載の方法。
105.患者が、1(非常に改善した)または2(かなり改善した)の患者による白斑に関する全般印象度の変化を達成する、実施形態93に記載の方法。
106.患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、前記方法。
107.前記白斑が汎発型白斑である、実施形態106に記載の方法。
108.患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含み、前記患部が、下肢、胴体、手、上肢、及び足から選択される、前記方法。
109.前記皮膚患部が前記患者の前記下肢である、実施形態108に記載の方法。
110.前記皮膚患部が前記患者の前記胴体である、実施形態108に記載の方法。
111.前記皮膚患部が前記患者の前記手である、実施形態108に記載の方法。
112.前記皮膚患部が前記患者の前記上肢である、実施形態108に記載の方法。
113.前記皮膚患部が前記患者の前記足である、実施形態108に記載の方法。
114.前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態108~113のいずれか1項に記載の方法。
115.前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態108~114のいずれか1項に記載の方法。
116.前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態108~115のいずれか1項に記載の方法。
117.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態108~116のいずれか1項に記載の方法。
118.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態108~117のいずれか1項に記載の方法。
119.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態108~118のいずれか1項に記載の方法。
120.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態108~119のいずれか1項に記載の方法。
121.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記胴体の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態108~120のいずれか1項に記載の方法。
122.前記患部が、下肢、胴体、手、上肢、及び足から選択され、
前記患者が、(i)前記顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面領域の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)全体表面積の10%を超過しないBSAの色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患しており、
前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まず、
前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態108に記載の方法。
前記患者が、(i)前記顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面領域の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)全体表面積の10%を超過しないBSAの色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患しており、
前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まず、
前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態108に記載の方法。
123.前記患部が、下肢、胴体、及び足から選択され、
前記患者が、(i)前記顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面領域の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)全体表面積の10%を超過しないBSAの色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患しており、
前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まず、
前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態108に記載の方法。
前記患者が、(i)前記顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面領域の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)全体表面積の10%を超過しないBSAの色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患しており、
前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まず、
前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態108に記載の方法。
124.患者の汎発型白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含み、前記患者が、少なくとも20年の白斑罹患期間を有し、前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、前記方法。
125.前記患部が顔面である、実施形態124に記載の方法。
126.前記患部が頭頸部である、実施形態124に記載の方法。
127.前記患部が、下肢、胴体、手、上肢、及び足から選択される、実施形態124に記載の方法。
128.患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含み、前記患者が、前記医薬組成物の前記投与の間、白斑の光線療法を受けない、前記方法。
129.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態106~128のいずれか1項に記載の方法。
130.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態106~129のいずれか1項に記載の方法。
131.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態106~130のいずれか1項に記載の方法。
132.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する、実施形態106~131のいずれか1項に記載の方法。
133.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態106~132のいずれか1項に記載の方法。
134.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態106~133のいずれか1項に記載の方法。
135.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態106~134のいずれか1項に記載の方法。
136.前記投与が最長24週間にわたる、実施形態106~135のいずれか1項に記載の方法。
137.前記投与が最長52週間にわたる、実施形態106~136のいずれか1項に記載の方法。
138.前記患者が、少なくとも1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積(F-BSA)を有する、実施形態106~137のいずれか1項に記載の方法。
139.前記患者が、少なくとも1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積(F-BSA)を有し、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態106~138のいずれか1項に記載の方法。
140.前記患者が、1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積(F-BSA)を有し、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態106~139のいずれか1項に記載の方法。
141.前記患者が、1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積(F-BSA)を有し、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態106~140のいずれか1項に記載の方法。
142.前記患者が、少なくとも1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積(F-BSA)を有し、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態106~141のいずれか1項に記載の方法。
143.前記患者が、24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態106~142のいずれか1項に記載の方法。
144.前記患者が、52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態106~143のいずれか1項に記載の方法。
145.前記患者が、24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態106~144のいずれか1項に記載の方法。
146.前記患者が、52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態106~145のいずれか1項に記載の方法。
147.前記患者が、24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態106~146のいずれか1項に記載の方法。
148.前記患者が、52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態106~147のいずれか1項に記載の方法。
149.前記患者が、10%以下の白斑に罹患した全体表面積(T-BSA)を有する、実施形態106~148のいずれか1項に記載の方法。
150.前記患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態106~149のいずれか1項に記載の方法。
151.前記患者が12歳以上である、実施形態106~150のいずれか1項に記載の方法。
152.前記患者が18歳以上である、実施形態106~150のいずれか1項に記載の方法。
153.前記患者が18歳~75歳である、実施形態106~150のいずれか1項に記載の方法。
154.前記患者が50歳以下である、実施形態106~150のいずれか1項に記載の方法。
155.前記患者がベースライン時に進行性白斑を有する、実施形態106~154のいずれか1項に記載の方法。
156.前記患者が、少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有する、実施形態106~155のいずれか1項に記載の方法。
157.前記患者が、少なくとも3%の白斑に罹患した非顔面体表面積を有する、実施形態106~156のいずれか1項に記載の方法。
158.前記患者が、10%以下の白斑に罹患した全体表面積を有する、実施形態106~157のいずれか1項に記載の方法。
159.前記患者が、ベースライン時に少なくとも10年の罹患期間を有する、実施形態106~158のいずれか1項に記載の方法。
160.前記患者が、白斑の処置のためのなんら他の薬剤も投与しない、実施形態106~159のいずれか1項に記載の方法。
161.前記患者が光線療法を以前に受けたことがある、実施形態106~160のいずれか1項に記載の方法。
162.前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まない、実施形態106~161のいずれか1項に記載の方法。
163.52週目の前記患者のヘモグロビンレベルがベースライン時の前記患者のヘモグロビンレベルと同程度である、実施形態106~162のいずれか1項に記載の方法。
164.52週目の前記患者の血小板レベルがベースライン時の前記患者の血小板レベルと同程度である、実施形態106~163のいずれか1項に記載の方法。
165.ベースライン時に20%以下の白斑に罹患した体表面積を有する患者とベースライン時に20%超の白斑に罹患した全体表面積を有する患者との間で奏効の差が実質的にない、実施形態106~164のいずれか1項に記載の方法。
166.前記ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がルキソリチニブリン酸塩である、実施形態106~165のいずれか1項に記載の方法。
167.前記医薬組成物がクリームである、実施形態106~166のいずれか1項に記載の方法。
168.前記クリームが水中油型エマルションである、実施形態167に記載の方法。
169.前記クリームが、遊離塩基ベースで1.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する、実施形態168に記載の方法。
170.前記クリームが約2.8~約3.9のpHを有する、実施形態169に記載の方法。
171.前記白斑が分節型白斑である、実施形態106に記載の方法。
172.実施形態106~171に記載の方法のいずれかに使用するための医薬組成物。
173.実施形態106~171に記載の方法のいずれかに使用するための薬剤の調製のための医薬組成物の使用。
174.患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含み、前記患部が、下肢、胴体、手、上肢、及び足から選択される、前記方法。
175.前記ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がルキソリチニブリン酸塩である、実施形態174に記載の方法。
176.前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まない、実施形態174に記載の方法。
177.前記皮膚患部が前記患者の前記下肢である、実施形態174に記載の方法。
178.前記皮膚患部が前記患者の前記胴体である、実施形態174に記載の方法。
179.前記皮膚患部が前記患者の前記手である、実施形態174に記載の方法。
180.前記皮膚患部が前記患者の前記上肢である、実施形態174に記載の方法。
181.前記皮膚患部が前記患者の前記足である、実施形態174に記載の方法。
182.前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
183.前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
184.前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
185.前記患者が少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有する、実施形態174に記載の方法。
186.前記患者が少なくとも3%の白斑に罹患した非顔面体表面積を有する、実施形態174に記載の方法。
187.前記患者が、少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積及び少なくとも3%の白斑に罹患した非顔面体表面積を有する、実施形態174に記載の方法。
188.前記患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態174に記載の方法。
189.前記患者が、白斑の処置のためのなんら他の薬剤も投与しない、実施形態174に記載の方法。
190.前記患者が18歳~75歳である、実施形態174に記載の方法。
191.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
192.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
193.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
194.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
195.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記胴体の白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
196.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記手の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
197.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
198.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記足の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
199.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
200.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記胴体の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
201.前記患者が、4週目、8週目、18週目、24週目、32週目、38週目、42週目、48週目、または52週目に前記患者の前記下肢、上肢、足、手、または胴体の白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態174に記載の方法。
202.前記医薬組成物がクリームである、実施形態174に記載の方法。
203.前記クリームが水中油型エマルションである、実施形態202に記載の方法。
204.前記クリームが、遊離塩基ベースで1.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する、実施形態203に記載の方法。
205.前記クリームが約2.8~約3.9のpHを有する、実施形態204に記載の方法。
206.ベースライン時に20%以下の白斑に罹患した全体表面積(T-BSA)を有する患者とベースライン時に20%超のT-BSAを有する患者との間で奏効の差が実質的にない、実施形態174に記載の方法。
207.患者の汎発型白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者の前記皮膚患部に、遊離塩基ベースで1.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含むクリームを1日2回局所投与することを含み、
前記患部が、下肢、胴体、手、上肢、及び足から選択され、
前記患部が18歳以上であり、
前記患者が、(i)前記顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面領域の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)全体表面積の10%を超過しないBSAの色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患しており、
前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まず、
前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、前記方法。
前記患部が、下肢、胴体、手、上肢、及び足から選択され、
前記患部が18歳以上であり、
前記患者が、(i)前記顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面領域の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)全体表面積の10%を超過しないBSAの色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患しており、
前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まず、
前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、前記方法。
208.患者の汎発型白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者の前記皮膚患部に、遊離塩基ベースで1.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含むクリームを1日2回局所投与することを含み、
前記患部が、下肢、胴体、及び足から選択され、
前記患部が18歳以上であり、
前記患者が、(i)前記顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面領域の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)全体表面積の10%を超過しないBSAの色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患しており、
前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まず、
前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、前記方法。
前記患部が、下肢、胴体、及び足から選択され、
前記患部が18歳以上であり、
前記患者が、(i)前記顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面領域の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)全体表面積の10%を超過しないBSAの色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患しており、
前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まず、
前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、前記方法。
209.患者の汎発型白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含み、前記患者が、少なくとも20年の白斑罹患期間を有し、前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、前記方法。
210.前記ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がルキソリチニブリン酸塩である、実施形態209に記載の方法。
211.前記医薬組成物がクリームである、実施形態209に記載の方法。
212.前記クリームが水中油型エマルションである、実施形態211に記載の方法。
213.前記クリームが、遊離塩基ベースで1.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する、実施形態212に記載の方法。
214.前記クリームが約2.8~約3.9のpHを有する、実施形態213に記載の方法。
215.前記患者が少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有する、実施形態209に記載の方法。
216.前記患者が少なくとも3%の白斑に罹患した非顔面体表面積を有する、実施形態209に記載の方法。
217.前記患者が、(i)少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積及び(ii)少なくとも3%の白斑に罹患した非顔面体表面積の色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患している、実施形態209に記載の方法。
218.前記患者が、10%以下の白斑に罹患した全体表面積を有する、実施形態209に記載の方法。
219.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
220.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
221.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
222.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
223.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
224.前記患者が少なくとも1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有する、実施形態209に記載の方法。
225.前記患者が、少なくとも1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有し、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
226.前記患者が、少なくとも1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有し、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
227.前記患者が、少なくとも1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有し、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
228.前記患者が、少なくとも1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有し、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
229.前記患者が、24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
230.前記患者が、52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
231.前記患者が、24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
232.前記患者が、52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
233.前記患者が、24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
234.前記患者が、52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態209に記載の方法。
235.前記患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態209に記載の方法。
236.前記患者が、白斑の処置のためのなんら他の薬剤も投与しない、実施形態209に記載の方法。
237.前記患者が18歳~75歳である、実施形態209に記載の方法。
238.前記患者が50歳以下である、実施形態209に記載の方法。
239.前記患者が光線療法を以前に受けたことがある、実施形態209に記載の方法。
240.前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まない、実施形態209に記載の方法。
241.52週目の前記患者のヘモグロビンレベルがベースライン時に観察された前記患者のヘモグロビンレベルと同程度である、実施形態209に記載の方法。
242.52週目の前記患者の血小板レベルがベースライン時に観察された前記患者の血小板レベルと同程度である、実施形態209に記載の方法。
243.ベースライン時に20%以下の全体表面積を有する患者とベースライン時に20%超の全体表面積を有する患者との間で奏効の差が実質的にない、実施形態209に記載の方法。
244.前記患部が顔面である、実施形態209に記載の方法。
245.前記患部が頭頸部である、実施形態209に記載の方法。
246.前記患部が、下肢、胴体、手、上肢、及び足から選択される、実施形態209に記載の方法。
247.前記患者が、前記医薬組成物の前記投与の間、白斑の光線療法を受けない、実施形態209に記載の方法。
248.前記患者がベースライン時に進行性白斑を有する、実施形態209に記載の方法。
249.患者の汎発型白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、前記方法。
250.患者の白斑を処置する方法であって、処置を必要とする前記患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含み、前記患者が、前記医薬組成物の前記投与の間、白斑の光線療法を受けない、前記方法。
251.前記ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がルキソリチニブリン酸塩である、実施形態249または250に記載の方法。
252.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
253.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
254.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
255.前記患者が、顔面白斑面積スコアリング指数における90%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
256.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における25%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
257.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
258.前記患者が、全身白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
259.前記投与が最長24週間にわたる、実施形態249または250に記載の方法。
260.前記投与が最長52週間にわたる、実施形態249または250に記載の方法。
261.前記患者が、少なくとも1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有する、実施形態249または250に記載の方法。
262.前記患者が、少なくとも1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有し、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
263.前記患者が、1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有し、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
264.前記患者が、1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有し、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
265.前記患者が、少なくとも1.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有し、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
266.前記患者が、24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
267.前記患者が、52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける25%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
268.前記患者が、24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
269.前記患者が、52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける50%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
270.前記患者が、24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
271.前記患者が、52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおける75%以上の改善を達成する、実施形態249または250に記載の方法。
272.前記患者が、10%以下の白斑に罹患した全体表面積を有する、実施形態249または250に記載の方法。
273.前記医薬組成物がクリームである、実施形態249または250に記載の方法。
274.前記クリームが水中油型エマルションである、実施形態273に記載の方法。
275.前記クリームが、遊離塩基ベースで1.5%w/wのルキソリチニブリン酸塩を含有する、実施形態274に記載の方法。
276.前記クリームが約2.8~約3.9のpHを有する、実施形態275に記載の方法。
277.前記患者が50歳以下である、実施形態249または250に記載の方法。
278.前記患者がベースライン時に進行性白斑を有する、実施形態249または250に記載の方法。
279.前記患者が光線療法を以前に受けたことがある、実施形態249または250に記載の方法。
280.52週目の前記患者のヘモグロビンレベルがベースライン時の前記患者のヘモグロビンレベルと同程度である、実施形態249または250に記載の方法。
281.52週目の前記患者の血小板レベルがベースライン時の前記患者の血小板レベルと同程度である、実施形態249または250に記載の方法。
282.ベースライン時に20%以下の全体表面積スコアを有する患者とベースライン時に20%超の全体表面積スコアを有する患者との間で奏効の差が実質的にない、実施形態249または250に記載の方法。
283.前記白斑が分節型白斑である、実施形態249または250に記載の方法。
284.前記患者が少なくとも20年の白斑罹患期間を有する、実施形態249または250に記載の方法。
285.前記患者が、ベースライン時に少なくとも10年の罹患期間を有する、実施形態249または250に記載の方法。
286.前記皮膚患部が顔面である、実施形態249または250に記載の方法。
287.前記皮膚患部が頭頸部である、実施形態249または250に記載の方法。
288.前記皮膚患部が、下肢、胴体、手、上肢、及び足から選択される、実施形態249または250に記載の方法。
289.前記皮膚患部が、下肢非先端部及び上肢非先端部から選択される、実施形態249または250に記載の方法。
290.前記患者が、少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積を有する、実施形態249または250に記載の方法。
291.前記患者が少なくとも3%の白斑に罹患した非顔面体表面積を有する、実施形態249または250に記載の方法。
292.前記患者が、少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積及び少なくとも3%の白斑に罹患した非顔面体表面積を有する、実施形態249または250に記載の方法。
293.前記患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態249または250に記載の方法。
294.前記患者が、白斑の処置のためのなんら他の薬剤も投与しない、実施形態249または250に記載の方法。
295.前記患者が18歳~75歳である、実施形態249または250に記載の方法。
以下は本発明の実施の例である。それらは、本発明の範囲を如何様にも限定すると解釈されるべきではない。
実施例1.ルキソリチニブによる白斑の処置に関する第二相試験
INCB18424-211は、顔面の少なくとも0.5%のBSA及び非顔面領域の少なくとも3%のBSAを含む色素脱失した領域を有していた白斑を有する成人での第2相無作為化二重盲検ビヒクル対照3部試験であった。合計157人の参加者を均等に無作為化して、1.5% BID、1.5% QD、0.5% QD、0.15% QDのルキソリチニブクリーム、またはビヒクル BIDを24週間投与した。クリーム製剤中のルキソリチニブは、遊離塩基ベースでの%w/wのような百分率でルキソリチニブリン酸塩として存在した。0.5%及び1.5%のクリーム製剤は、米国特許公開第2015/0250790号(これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の表3及び5に記載されるような水中油型クリーム製剤であった。
INCB18424-211は、顔面の少なくとも0.5%のBSA及び非顔面領域の少なくとも3%のBSAを含む色素脱失した領域を有していた白斑を有する成人での第2相無作為化二重盲検ビヒクル対照3部試験であった。合計157人の参加者を均等に無作為化して、1.5% BID、1.5% QD、0.5% QD、0.15% QDのルキソリチニブクリーム、またはビヒクル BIDを24週間投与した。クリーム製剤中のルキソリチニブは、遊離塩基ベースでの%w/wのような百分率でルキソリチニブリン酸塩として存在した。0.5%及び1.5%のクリーム製剤は、米国特許公開第2015/0250790号(これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の表3及び5に記載されるような水中油型クリーム製剤であった。
平均年齢(SD)は、48.3(12.9)歳であり、患者の46.5%が男性であり、84.1%が白人であった。ベースライン疾患特性の分布は、処置群間で類似していた。患者の人口統計学的特性及びベースライン疾患特性については表1を参照のこと。ほとんどの患者(93.0%)は、非分節型白斑及び皮膚タイプII~III(63.7%)を有していた。罹患期間中央値(範囲)は、14.0(0.3~67.9)年であった。ベースライン時にT-BSA及びF-BSAが占める百分率平均値(SD)は、それぞれ22.1%(18.4%)及び1.48%(0.86%)であり、ベースラインT-VASI及びF-VASIスコア平均値(SD)は、それぞれ18.0(15.5)及び1.26(0.82)であった。52週目までの中止率は低かった。24週目までに、18人の患者(11.5%)が試験治療を中止した。主な理由は、患者による同意の撤回(6.4%)、AE(1.9%)、患者追跡不能(1.3%)、治験実施計画書からの逸脱(1.3%)、及び治験薬投与の不遵守(0.6%)であった。
試験の第2部では、最初にビヒクル BIDに無作為化された全ての参加者及びF-VASIにおけるベースラインからの25%以上の改善を達成しなかった、最初に0.15% QDに無作為化された参加者を、3つのより高用量の群のうちの1つに更に28週間再無作為化した。他の全ての参加者は52週目まで同じ処置を継続した。52週目後、参加者は、追加の52週間の1.5% BIDを非盲検で受けることができた。主要エンドポイントは、24週目にF-VASI50におけるベースラインからの50%以上の改善を達成した参加者の比率であった。副次エンドポイントは、24週目の白斑医師総合評価(F-PhGVA)における消失またはほとんど消失(F-PhGVAが0または1である)のスコアの達成、52週目にT-VASI50を達成する参加者の百分率、ならびに最終投与後に少なくとも30日間、最長120週間、有害事象(AE)の頻度、持続時間、及び重症度をモニタリングすることにより評価される安全性及び忍容性を含む。タンニングベッドが含まれる任意の種類の光線療法を受けていた対象を試験から除外した。他の皮膚疾患であって、その存在または処置が色素回復の評価を複雑にし得る、当該他の皮膚疾患を白斑の他に有する対象;白斑または他の色素沈着した領域の過去の処置のために皮膚漂白処置を使用した対象;指定される最短の時間枠内で以下の処置のうちのいずれかを受けた対象:例えば、スクリーニングから12週間以内または消失半減期の5倍以内(いずれか長い方)での白斑の任意の生物学的、調査的、または実験的治療または処置の使用、スクリーニングから8週間以内でのタンニングベッドが含まれるレーザー白斑治療または光ベースの白斑治療の使用、及びスクリーニングから4週間以内での経口もしくは全身免疫調節薬(例えば、コルチコステロイド、メトトレキサート、サイクロスポリン)または白斑に影響を及ぼし得る局所処置(例えば、コルチコステロイド、タクロリムス/ピメクロリムス、レチノイド)の使用;スクリーニングから8週間以内に、光線過敏症または皮膚色素沈着を引き起こす薬物(例えば、抗生物質、例えば、テトラサイクリン、抗真菌薬)が含まれる、試験の目的を妨げ得ると治験担当医師が判断する、上記に列挙されない任意の前治療及び併用治療を使用する対象;スクリーニング時に臨床的に問題となる異常な甲状腺刺激ホルモンまたは遊離T4を有する対象;スクリーニング時に治験実施計画書に規定される血球減少を有する対象;重度の肝機能障害を有する対象;腎機能障害を有する対象;ベースライン来院前の2週間以内または消失半減期の5倍以内(いずれか長い方)にチトクロームP450 3A4の強力な全身的阻害剤またはフルコナゾールを服用している対象、及びJAK阻害剤による局所または全身治療を以前に受けた対象も除外した。この試験では、F-VASIについて分析される顔面の領域には、額から生え際までの領域、頬から顎までの領域(縦方向には下顎まで、横方向には口角から耳珠まで)が含まれた。分析される顔面の領域には、唇、頭皮、目蓋、耳、または頸部の表面積は含まれなかったが、鼻は含まれた。
24週目
全てのルキソリチニブ処置群は、臨床的に意義のある有効性及びビヒクルに対する優越性を実証した。ルキソリチニブクリームで24週目にF-VASI50を達成した参加者の比率は、ビヒクルと比較して統計的に有意に高く、奏効率は、0.15% QD、0.5% QD、1.5% QD、1.5% BIDのルキソリチニブクリーム、及びビヒクルで、それぞれ32.3%、25.8%、50.0%、45.5%、及び3.2%であった。
全てのルキソリチニブ処置群は、臨床的に意義のある有効性及びビヒクルに対する優越性を実証した。ルキソリチニブクリームで24週目にF-VASI50を達成した参加者の比率は、ビヒクルと比較して統計的に有意に高く、奏効率は、0.15% QD、0.5% QD、1.5% QD、1.5% BIDのルキソリチニブクリーム、及びビヒクルで、それぞれ32.3%、25.8%、50.0%、45.5%、及び3.2%であった。
全てのルキソリチニブ処置群は、概ね安全かつ忍容性良好であり、重大なTEAEsまたは適用部位における有害事象はなく、臨床的に関連する血液学的変化はなかった。24週間までの処置の中止は少なかった(全体で11.5%)。24週目の解析での主要エンドポイントを表2に要約する。
24週目の解析による結果を図1~4に示す。
図62は、24週目での1.5% BIDのルキソリチニブクリームによるF-VASI50の奏効を患者の人口統計学的特性及び皮膚タイプ毎に示す。1.5% BIDのルキソリチニブクリームを投与された33人の患者のうち、より若い患者(50歳以下;n=17[58.8%])及び女性患者(n=15[60.0%])が高い割合で、24週目でのF-VASI50奏効例であった。白人の奏効例対非白人の奏効例の差、または皮膚タイプI~IIを有する患者対皮膚タイプIII~VIを有する患者の差は、実質的に見られなかった。
図63は、24週目での1.5% BIDのルキソリチニブクリームによるF-VASI50の奏効をベースライン白斑病変特性毎に示す。1.5% BIDのルキソリチニブクリームを投与された患者のうち、ベースライン時の1.5%以下の罹患したF-BSAを有する患者(n=19[52.6%])が高い割合で、24週目でのF-VASI50奏効例であった。20%以下のベースラインT-BSAを有する奏効例対20%未満のベースラインT-BSAを有する奏効例の差は、実質的になかった。このことは、ルキソリチニブクリームが高い疾患負荷を有する患者においても有効であったことを示す。
図64は、24週目での1.5% BIDのルキソリチニブクリームによるF-VASI50の奏効を疾患特性及び前治療毎に示す。1.5% BIDのルキソリチニブクリームを投与された患者のうち、より長い罹患期間を有する患者(20年超;n=10[60.0%])が高い割合で、F-VASI50奏効例であった。安定期疾患を有していた奏効例と進行性疾患を有していた奏効例との間で差は実質的に見られなかった。このことは、ルキソリチニブクリームが、長期にわたる疾患及び高い炎症負荷(皮膚表面の色素脱失の程度により示される)を伴う広範囲の疾患を有する患者における白斑の処置に有効であったことを示す。コルチコステロイド(n=14[50.0%])またはカルシニューリン阻害剤(n=14[42.9%])を以前に投与されていた患者とは対照的に、以前に光線療法を受けていた患者(n=12[66.7%])が高い割合で、F-VASI50奏効例であった。
24週目の評価完了後、ビヒクルに無作為化された対象を、盲検を維持しながら、3つのより高用量の実薬投与群のうちの1つに1:1:1の比率で無作為化した。F-VASIにおけるベースラインからの25%以上の改善を達成しなかった、0.15% QDのルキソリチニブ(INCB018424)投与群の対象(F-VASI25の非奏効例)を、盲検を維持しながら、3つのより高用量の実薬投与群のうちの1つに再無作為化した。F-VASIにおけるベースラインからの25%以上の改善を達成した、0.15% QDのルキソリチニブに無作為化された対象は、52週目まで同じ用量を継続した。1.5% BID、1.5% QD、及び0.5% QDのルキソリチニブに無作為化された対象は、52週目まで同じ用量を継続した。
ビヒクルで処置された患者(3.1%;図5)と比べて、いずれかの用量のルキソリチニブクリームで処置された有意により多くの患者が、主要エンドポイントである24週目でのF-VASI50を達成した(1.5% BID、45.5%[P<0.001];1.5% QD、50.0%[P<0.001];0.5% QD、25.8%[P<0.05];0.15% QD、32.3%[P<0.01])。ルキソリチニブクリームで処置された患者のみが、24週目でのF-PhGVAにおける消失またはほとんど消失のスコアの達成という追加の主要な副次エンドポイントを達成した(投与群間で3.2%~13.3%;図3)。
サブグループ解析により、患者の人口統計学的特性及びベースライン特性毎の奏効を調査した。結果は、24週目の処置群間で概して同様であった。1.5% BIDのルキソリチニブクリームを投与された患者(n=33;F-VASI50奏効例、45.5%)のうち、以下のサブグループの患者が高い割合で、F-VASI50奏効例であった:50歳以上の患者(58.8%);女性患者(60.0%);皮膚タイプI~III(50.0%)、ベースライン時の1.5%以下の罹患した顔面BSA(52.6%)、0.75~1.5未満のベースラインF-VASIスコア(75.0%)、及び20年超の罹患期間(60.0%)を有する患者;ならびに局所コルチコステロイドを以前に投与された患者(50.0%)。白人の奏効例(44.8%)と非白人の奏効例(50.0%)との間、安定期疾患を有していた奏効例(46.2%)と進行性疾患(45.0%)を有していた奏効例との間、または20%以下の総BSAを有する奏効例(45.0%)と20%未満の総BSAを有する奏効例(46.2%)との間で、実質的に差はなかった。ルキソリチニブクリームは、長期にわたる疾患及び広範囲の疾患を有する患者が含まれる、人口統計学的特性及び臨床的特徴において、白斑の処置に有効であった。
52週目
52週目の解析による結果を図5~22及び表3に示す。頭頸部、手、上肢、胴体、下肢、及び足のT-VASIスコアについてもサブ解析を実施した。このサブ解析による結果を図23~53に示す。追加の結果を図54~61に示す。
52週目の解析による結果を図5~22及び表3に示す。頭頸部、手、上肢、胴体、下肢、及び足のT-VASIスコアについてもサブ解析を実施した。このサブ解析による結果を図23~53に示す。追加の結果を図54~61に示す。
52週間のルキソリチニブクリーム単独療法後に改善が達成され、1.5% BIDがF-VASI50(57.6%)、F-VASI75(51.5%)、及びF-VASI90(33.3%)における最も高い奏効をもたらした (図5、図9、及び図11)。全ての色素脱失した皮膚を処置した患者(20%以下のベースラインT-BSA)のうち、52週目でのT-VASI50の奏効は、45.0%(1.5% BID)であった(図54)。主要な副次エンドポイントである52週目でのT-VASI50は、患者により用量依存的様式で達成された(図17:1.5% BID、36.4%;1.5% QD、30.0%;0.5% QD、25.8%)。VASI(図14(F-VASI)及び図16(T-VASI))及びBSA(図55(F-BSA)及び図22(T-BSA))におけるベースラインからの変化率平均値は、顔面及び全身についてビヒクルからの明らかな分離を示し、これは、ほとんどのルキソリチニブクリーム投与群で早くも処置の8週目から始まった。
F-VASI75及びF-VASI90の奏効は、完全またはほぼ完全な色素回復という望ましい患者の転帰に近い(Eleftheriadou,et al.,Br J Dermatol 2019;180:574-9)。これらの奏効は、52週目でのPhGVA及びPaGVAスコアの改善と一致した。52週目に、ベースラインに対してより多くの患者が、F-PhGVA及びT-PhGVAについて消失~軽度疾患の評価を有していた(図56)。同様に、ベースラインに対してより多くの患者が、ルキソリチニブクリームによる52週間の処置後にF-PaGVA及びT-PaGVAについて白斑なし~軽度疾患と報告した(図57)。いずれかの用量のルキソリチニブクリームを投与された患者は、顔面及び非顔面白斑病変の色素回復における可視的な改善を示した。色素回復は、1.5% QD及び1.5% BIDで最も顕著であり、患者は、52週目まで改善を示し続けた(胴体及び手を示す図58)。
サブグループ解析により、52週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI50及びT-VASI75)におけるベースラインからの50%以上及び75%以上の改善を達成した患者の比率を罹患した身体領域毎に決定した。ルキソリチニブクリームの適用を総BSAの20%以下に限定し、解析をこれらの患者でのみ実施した。1.5% BIDのルキソリチニブクリームは、ほとんどの身体領域で最も高い奏効をもたらした。52週目に、1.5% BIDは、以下の全ての身体領域にわたり全体的にT-VASI50及びT-VASI75(45.0%及び15.0%)の大きな奏効をもたらした:頭部/頸部(60.0%及び55.0%)(図24及び25)、胴体(29.4%及び11.8%)(図39及び40)、上肢(52.9%及び23.5%)(図34及び35)、下肢(52.6%及び26.3%)(図43及び45)、手(15.0%及び5.0%)(図29及び30)、及び足(29.4%及び17.6%)(図48及び50)。要約すると、ルキソリチニブクリームは、以前の治療法では報告されなかった手/足が含まれる、白斑を有する患者における全ての身体領域の色素回復をもたらした。
157人の対象のうち、11人の患者が分節型白斑を有していた。これらの患者のうちの4人に、0.5% QDまたは1.5% BIDのいずれかのルキソリチニブクリームを投与した。1.5%のルキソリチニブクリームを投与された2人の患者が52週目にF-VASI75及びT-VASI50を達成したことが発見された(表4)。
処置下で発現したAE(TEAEs)の割合及び種類は、処置群間で同様であった(図59)。4人の患者が、試験治療と関係のない重篤なTEAEs(1.5% BID:硬膜下血腫[n=1];1.5% QD:発作[n=1];0.5% QD:冠状動脈閉塞[n=1]及び食道無弛緩症[n=1])を経験した。適用部位のそう痒感が、ルキソリチニブクリーム(1.5% BID:n=1[3.0%];1.5% QD:n=3[10.0%];0.5% QD:n=3[9.7%];0.15% QD:n=6[19.4%])及びビヒクル(n=3[9.4%];図59)で処置された患者の間で最もよく見られる処置に関連するAEであった。ルキソリチニブクリームを投与された13人の患者(8.3%)及びビヒクルを投与された1人の患者(3.1%)において、ざ瘡が処置に関連するAEとして認められた。全ての処置に関連するAEの重症度は、軽度(グレード1)または中等度(グレード2)であった。3人の患者が、処置の中止に至ったTEAEを経験した(0.15% QD及びビヒクル[両方ともn=1]:頭痛[0.15% QDについては処置に関連する];1.5% QD[n=1]:発作)。
臨床検査値における臨床的に関連する変化はなかった。正常範囲内でのヘモグロビンレベル(図60)及び血小板レベル(図61)の一過性の変動が二重盲検処置の期間を通して観察された。52週目では、ヘモグロビン及び血小板レベルは、概してベースライン時に観察されたもの同程度であった。ルキソリチニブクリームへの全身曝露は限定され、適用された局所用量のうちの約4%~5%に相当した。
ルキソリチニブクリーム中止後の白斑患者における色素回復の維持
白斑を有する成人患者におけるルキソリチニブクリーム(JanusキナーゼJAK1/JAK2阻害剤)による処置は、第2相試験において52週間にわたって大きな色素回復をもたらした。第2相試験の奏効例における104週間の処置後のルキソリチニブ中止後の色素回復の維持を評価した。
白斑を有する成人患者におけるルキソリチニブクリーム(JanusキナーゼJAK1/JAK2阻害剤)による処置は、第2相試験において52週間にわたって大きな色素回復をもたらした。第2相試験の奏効例における104週間の処置後のルキソリチニブ中止後の色素回復の維持を評価した。
最初にルキソリチニブクリーム(1.5%を1日2回(BID)、1.5%を1日1回(QD)、0.5% QD、または0.15% QD)に無作為化され、追加の52週間の1.5% BIDのルキソリチニブクリーム単独療法(52~104週目)の3または6ヵ月後に1回以上の追跡調査来院を完了した、24週目での顔面の色素回復の証拠を有する患者を解析した。色素回復の喪失を、ルキソリチニブクリーム投与の104週目に対する最後の追跡調査来院時における白斑領域重症度指数スコアの増加として定義した。16人の患者が解析に含まれた(1.5% BID:n=3;1.5% QD:n=5;0.5% QD:n=3;0.15% QD:n=5(24週目後に1.5% BID/0.5% QDに再無作為化された2人の患者を含む))。4人の患者(25.0%;1.5% QD:n=1;0.5% QD:n=1;0.15% QD:n=2)においてのみ、3~6ヵ月の経過観察を通して色素回復が喪失した。1.5% BIDのルキソリチニブ処置群の患者(2年間曝露された)は、色素回復の喪失を経験しなかった。従って、これらの結果は、ルキソリチニブクリーム単独療法が、これらの患者において中止後に色素回復を維持する効果があったことを示す。
実施例2.ルキソリチニブによる白斑の処置に関する第3相試験
非分節型白斑と診断されており、顔面の少なくとも0.5%以上のBSA、0.5以上のF-VASI、非顔面領域の少なくとも3%以上のBSA、及び3以上のT-VASIを含む色素脱失した領域を有する青年及び成人(12歳以上)の参加者における第3相無作為化ビヒクル対照試験が実施されている。全身(顔面及び非顔面)の白斑は、10%のBSAを超えないこととする。参加者は、1.5% BIDのルキソリチニブクリームまたはビヒクルに無作為化され、年齢(40歳以下または40歳超)及び皮膚タイプ(フィッツパトリック尺度によるタイプI及びII対タイプIII、IV、V、及びVI)別に層別化されて、24週間試験治療を受ける。クリーム製剤中のルキソリチニブは、遊離塩基ベースでの%w/wのような百分率でルキソリチニブリン酸塩として存在した。クリーム製剤は、米国特許公開 第2015/0250790号(これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の表5に記載されるような水中油型クリーム製剤であった。青年が試験集団の少なくとも10%を構成し、参加者の50%以下が40歳超となる。この試験では、F-VASIについて分析される顔面の領域には、額から生え際までの領域、頬から顎までの領域(縦方向には下顎まで、横方向には口角から耳珠まで)が含まれる。分析される顔面の領域には、唇、頭皮、耳、または頸部の表面積は含まれないが、鼻及び目蓋は含まれる。
非分節型白斑と診断されており、顔面の少なくとも0.5%以上のBSA、0.5以上のF-VASI、非顔面領域の少なくとも3%以上のBSA、及び3以上のT-VASIを含む色素脱失した領域を有する青年及び成人(12歳以上)の参加者における第3相無作為化ビヒクル対照試験が実施されている。全身(顔面及び非顔面)の白斑は、10%のBSAを超えないこととする。参加者は、1.5% BIDのルキソリチニブクリームまたはビヒクルに無作為化され、年齢(40歳以下または40歳超)及び皮膚タイプ(フィッツパトリック尺度によるタイプI及びII対タイプIII、IV、V、及びVI)別に層別化されて、24週間試験治療を受ける。クリーム製剤中のルキソリチニブは、遊離塩基ベースでの%w/wのような百分率でルキソリチニブリン酸塩として存在した。クリーム製剤は、米国特許公開 第2015/0250790号(これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の表5に記載されるような水中油型クリーム製剤であった。青年が試験集団の少なくとも10%を構成し、参加者の50%以下が40歳超となる。この試験では、F-VASIについて分析される顔面の領域には、額から生え際までの領域、頬から顎までの領域(縦方向には下顎まで、横方向には口角から耳珠まで)が含まれる。分析される顔面の領域には、唇、頭皮、耳、または頸部の表面積は含まれないが、鼻及び目蓋は含まれる。
VASIは、ベースライン時の白斑部分の総面積及びこれらの部分内の経時的な斑状の色素回復の程度の複合評価に基づく。顔面VASIは、白斑が占める割合(BSAの%)及び色素脱失の程度により測定される。白斑が占めるBSAの百分率(ハンドユニット)は、手掌法(セクション8.2.1を参照のこと)を使用して治験担当医師により推定される。ハンドユニットは、参加者の手のサイズに基づく。治験担当医師は、彼/彼女の手を使用して参加者の手のサイズをまねて、白斑が占めるBSAの百分率を評価する。白斑が占める各部位の色素脱失の程度は、以下の百分率のうちの最も近い百分率に決定及び推定される:0、10%、25%、50%、75%、90%、または100%。100%の色素脱失では、色素が存在せず、90%では、色素斑が存在し、75%では、色素脱失した領域が色素沈着した領域を上回り、50%では、色素脱失した領域及び色素沈着した領域が同等であり、25%では、色素沈着した領域が色素脱失した領域を上回り、10%では、わずかに脱色素斑が存在する。次いで、顔面の各部位について白斑病変の評価値を罹患した皮膚の百分率と乗算し、全ての部位の値をまとめて合計することによりF-VASIが導出される(とり得る範囲:0~3)。
全身VASIは、全ての身体領域からの寄与を含む式を使用して算出される(とり得る範囲:0~100)。
VASI=Σ[ハンドユニット]×[脱色素の程度]全ての身体部位
VASI=Σ[ハンドユニット]×[脱色素の程度]全ての身体部位
身体は、以下の6つの異なるかつ排他的な部位に分けられる:(1)頭部/頸部、(2)手、(3)上肢(手を除く)、(4)胴体、(5)下肢(足を除く)、及び(6)足。ハンドユニットでの白斑が占める割合(BSAの%)は、試験期間を通じて同じ治験担当医師により推定される。ハンドユニットは、参加者の手のサイズに基づく。治験担当医師は、彼/彼女の手を使用して参加者の手のサイズをまねて、白斑が占める%BSAを評価する。各身体部位の色素脱失の程度は、以下の百分率のうちの最も近い百分率に決定及び推定される:0、10%、25%、50%、75%、90%、または100%。次いで、各身体部位について白斑病変の評価値を罹患した皮膚の百分率と乗算し、全ての身体部位の値をまとめて合計することによりT-VASIが導出される(Hamzavi I,Jain H,McLean D,Shapiro J,Zeng H,Lui H.Parametric modeling of narrowband UV-B phototherapy for vitiligo using a novel quantitative tool:the Vitiligo Area Scoring Index.Arch Dermatol 2004;140:677-683)。
24週目の評価完了後、参加者は、1.5% BIDのルキソリチニブクリームによる追加の28週間の非盲検継続処置を受ける機会を提供される。適格であるためには、参加者は、ベースライン来院評価及び24週目の来院評価を完了していなければならず、試験投薬を遵守しなければならず、%BSAの下限値または上限値が要求されないこと、及びJAK阻害剤による前処置の除外基準が最初の24週間の二重盲検ビヒクル対照試験期間にルキソリチニブクリームを投与される参加者には適用されないことを除いて、全ての選択/除外基準を満たさなければならない。処置される領域は、10%のBSAまたは20%のBSAを超えないこととする。完全に色素回復した領域に関して、参加者は、治験薬の適用を中止し、観察を継続してもよい。非盲検継続試験期間の間に、追加の領域(新たな白斑領域または既存の白斑領域の拡大)を処置することが電話により許可される場合があるが、治験担当医師は、彼/彼女の判断で、参加者に予定外来院のために再来院するよう依頼してもよい。タンニングベッドまたは意図的な紫外線曝露が含まれる、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を受けている患者は、試験から除外される。顔面の白斑領域のいずれかの範囲内に色素沈着した毛を有さない対象;他の型の白斑(例えば、分節型)または白斑の他の鑑別診断もしくは他の皮膚色素脱失障害(例えば、斑症、白色粃糠疹、ハンセン病、炎症後色素脱失、進行性斑状メラニン減少症、貧血性母斑、化学白斑、及び癜風)を有する対象;白斑または他の色素沈着した領域の過去の処置に脱色処置(例えば、モノベンゾン)を使用した対象;及びベースライン前の指示されるウオッシュアウト期間内にプロトコールに既定された治療を使用する対象も除外される。
試験の主要エンドポイントは、24週目にF-VASI75を達成する参加者の比率である。副次エンドポイントには、以下が含まれる:24週目でのF-BSA(顔面体表面積)におけるベースラインからの変化率;24週目にF-VASI50を達成する参加者の比率;24週目にF-VASI90を達成する参加者の比率;24週目にT-VASI50を達成する参加者の比率;52週目にF-VASI75を達成する参加者の比率;52週目にF-VASI90を達成する参加者の比率;52週目にT-VASI50を達成する参加者の比率;52週目にT-VASI75を達成する参加者の比率;及び24週目に4(「視認性がかなり低下」)または5(「もはや視認不能」)の白斑視認性尺度(VNS)を達成する参加者の比率;治験薬の初回投与後の初めて報告されるか、または既存の事象の悪化であるかのいずれかである任意の有害事象を含む、56週目までの処置下で発現した有害事象の数;52週目までのF-VASI25/50/75/90(F-VASIスコアにおけるベースラインからの25%/50%/75%/90%以上の改善)を達成する参加者の比率;52週目までのF-VASIのベースラインからの変化率;52週目までのF-BSAのベースラインからの変化率;52週目までのT-VASIのベースラインからの変化率;52週目までの全体表面積(T-BSA)において百分率ベースラインからの変化;52週目にT-VASI25/50/75/90(T-VASIにおける25%/50%/75%/90%以上の改善)を達成する参加者の比率;52週目でのVNSの各カテゴリーにおける参加者の比率;4週目でのルキソリチニブの集団ベースの(トラフ)血漿濃度;24週目でのルキソリチニブの集団ベースの(トラフ)血漿濃度;40週目でのルキソリチニブの集団ベースの(トラフ)血漿濃度。試験は、ルキソリチニブクリームの使用に関連する有害事象の頻度、持続時間、及び重症度も追跡する。
Claims (23)
- 白斑を有する患者の皮膚を持続的に色素回復させる方法であって、色素回復を必要とする前記患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%(w/w)のルキソリチニブまたは薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、前記方法。
- 前記色素回復が少なくとも3ヵ月間持続する、請求項1に記載の方法。
- 前記色素回復が少なくとも6ヵ月間持続する、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物が少なくとも52週間投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物が少なくとも104週間投与される、請求項1に記載の方法。
- 白斑面積スコアリング指数が、前記医薬組成物の最後の投与時に測定された白斑面積スコアリング指数から増加しない、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記医薬組成物の投与の24週目にF-VASI50におけるベースラインからの50%以上の改善を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がルキソリチニブリン酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、レーザー光線療法または任意の種類の光線療法を投与することを含まない、請求項1に記載の方法。
- 前記皮膚患部が顔面である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における50%以上の改善を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記皮膚患部の白斑面積スコアリング指数における75%以上の改善を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも0.5%の白斑に罹患した顔面体表面積及び少なくとも3%の白斑に罹患した非顔面体表面積を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が白斑と臨床的に診断されている、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、白斑の処置のためのなんら他の薬剤も投与されない、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が18歳~75歳である、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物がクリームである、請求項1に記載の方法。
- 前記クリームが水中油型エマルションである、請求項17に記載の方法。
- 前記ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がルキソリチニブリン酸塩である、請求項18に記載の方法。
- 前記患者が、(i)顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)の色素脱失領域、(ii)非顔面体表面積の3%以上のBSAの色素脱失領域、及び(iii)全体表面積の10%を超過しないBSAの色素脱失領域を伴う汎発型白斑に罹患している、請求項1に記載の方法。
- 患者の白斑を持続的に処置する方法であって、処置を必要とする前記患者の皮膚患部に、遊離塩基ベースで約1.5%(w/w)のルキソリチニブまたは薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、前記方法。
- 前記持続的な処置が、前記医薬組成物の最後の投与後に少なくとも3ヵ月間、前記皮膚患部の色素回復を維持する、請求項21に記載の方法。
- 前記持続的な処置が、前記医薬組成物の最後の投与後に少なくとも6ヵ月間、前記皮膚患部の色素回復を維持する、請求項21に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17/023,269 US20210030672A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-09-16 | Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor |
US17/023,269 | 2020-09-16 | ||
PCT/US2021/071479 WO2022061351A1 (en) | 2020-09-16 | 2021-09-16 | Topical treatment of vitiligo |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023542137A true JP2023542137A (ja) | 2023-10-05 |
JPWO2022061351A5 JPWO2022061351A5 (ja) | 2024-08-30 |
Family
ID=78135236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023517314A Pending JP2023542137A (ja) | 2020-09-16 | 2021-09-16 | 白斑の局所処置 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20230364095A1 (ja) |
EP (1) | EP4213800A1 (ja) |
JP (1) | JP2023542137A (ja) |
CN (1) | CN116261447A (ja) |
CA (1) | CA3195357A1 (ja) |
WO (1) | WO2022061351A1 (ja) |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
EP1107964B8 (en) | 1998-08-11 | 2010-04-07 | Novartis AG | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
NZ531378A (en) | 2001-09-19 | 2006-11-30 | Aventis Pharma S | Indolizines as kinase protein inhibitors suitable for treating solid tumours |
CN1582150B (zh) | 2001-10-30 | 2011-09-07 | 诺瓦提斯公司 | 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物 |
AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI335913B (en) | 2002-11-15 | 2011-01-11 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
RU2007123675A (ru) | 2004-11-24 | 2008-12-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинации ингибиторов jak |
MY159449A (en) | 2005-12-13 | 2017-01-13 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
TR201903488T4 (tr) | 2007-06-13 | 2019-04-22 | Incyte Holdings Corp | Janus kinaz inhibitörü (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-siklopentilpropannitril tuzlarının kullanımı. |
US11957931B2 (en) * | 2017-04-26 | 2024-04-16 | Yale University | Compositions and methods for treating vitiligo |
CA3150975A1 (en) * | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Incyte Corporation | Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor |
US20210030672A1 (en) * | 2019-06-10 | 2021-02-04 | Incyte Corporation | Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor |
-
2021
- 2021-09-16 CN CN202180072662.8A patent/CN116261447A/zh active Pending
- 2021-09-16 CA CA3195357A patent/CA3195357A1/en active Pending
- 2021-09-16 US US18/245,019 patent/US20230364095A1/en active Pending
- 2021-09-16 EP EP21791221.1A patent/EP4213800A1/en not_active Withdrawn
- 2021-09-16 WO PCT/US2021/071479 patent/WO2022061351A1/en unknown
- 2021-09-16 JP JP2023517314A patent/JP2023542137A/ja active Pending
-
2023
- 2023-02-28 US US18/176,294 patent/US20230293431A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230364095A1 (en) | 2023-11-16 |
US20230293431A1 (en) | 2023-09-21 |
EP4213800A1 (en) | 2023-07-26 |
WO2022061351A1 (en) | 2022-03-24 |
CN116261447A (zh) | 2023-06-13 |
CA3195357A1 (en) | 2022-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11590138B2 (en) | Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor | |
US20120321579A1 (en) | Surfactant compositions | |
CN106922128B (zh) | 睾酮制剂及其治疗方法 | |
US11590137B2 (en) | Ruxolitinib formulation for reduction of itch in atopic dermatitis | |
US20210030672A1 (en) | Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor | |
KR20180094915A (ko) | 건선, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 항히스타민-내성 가려움증 및 노인성 가려움증의 치료를 위한 암보라 추출물 및 녹차 추출물을 포함하는 조성물 | |
US11878008B2 (en) | Composition for preventing or treating atopic dermatitis | |
US20230364095A1 (en) | Topical treatment of vitiligo | |
CN113038920A (zh) | 用于治疗美学皮肤病症的铁螯合化合物 | |
WO2019113475A1 (en) | Topical ointment formulations and their use in treating skin conditions | |
US20210052538A1 (en) | Tinted cold sore formulation | |
US20220265572A1 (en) | Remittive effects of tapinarof in the treatment of plaque psoriasis, atopic dermatitis, or radiation dermatitis | |
US20240315985A1 (en) | Remittive effects of tapinarof in the treatment of plaque psoriasis, atopic dermatitis, or radiation dermatitis | |
US20220395472A1 (en) | Remittive effects of tapinarof in the treatment of plaque psoriasis, atopic dermatitis, or radiation dermatitis | |
JPH0971539A (ja) | 外用鎮痒剤 | |
GB2616294A (en) | Composition for use | |
WO2021204843A1 (en) | Topical use of erlotinib for treating keratodermas in children | |
JPWO2022178144A5 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240822 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240822 |