JP2013518815A - カリウムチャネルモジュレーターとしての４−（ｎ−アザシクロアルキル）アニリドの誘導体 - Google Patents

カリウムチャネルモジュレーターとしての４−（ｎ−アザシクロアルキル）アニリドの誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式ＩＡ（式中、Ｘ＝ＯまたはＳ；Ｙは、ＯまたはＳである；ｑ＝１または０；他の置換基は本明細書で定義する通りである）の化合物を提供する。このような化合物は、電位依存性カリウムチャネルの開口に影響を与えうるか、またはそうでなければ電位依存性カリウムチャネルを調節しうる。このような化合物は、カリウムイオンチャネルの活性化または調節によって影響される疾患および障害の治療および予防に有用である。このような状態の１つは発作障害である。

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２００７年８月２２日に出願された米国特許出願第１１／８９４，８７７号の一部継続出願であり、この米国特許出願第１１／８９４，８７７号は、２００６年８月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／８３９，９４１号の利益を主張し、この各々は、全内容が本明細書に援用される。
（発明の分野）
本発明は、電位型カリウムチャネルを活性化またはそうでなければ調節する新規な化合物に関するものである。該化合物は、カリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患および障害の治療および予防に有用である。このような状態の１つは発作障害である。
（発明の背景）
てんかんは、人口の約３％に見出される周知の神経疾患である。てんかん患者の約３０％が現在有効な療法に応答しない。このように不運な患者−世界中で数十万人に達する−は、制御できない発作と、その結果医療保険、雇用、および運転などの生活の重大な領域において選択肢が狭まることとの両方に対処しなければならない。
レチガビン（Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］カルバミン酸，エチルエステル）（特許文献１）は、発作障害の有効な治療であることが見出されており、疼痛の治療にも有用であることが見出されている。レチガビンは、薬物抵抗型てんかんのモデルで特に効力があることも見出されている。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３。
てんかんの遺伝形である、「良性家族性新生児痙攣」は、ＫＣＮＱ２／３チャネルの変異と関連付けられている。非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７。続いての調査は、レチガビン作用の１つの重要な場所がＫＣＮＱ２／３チャネルであることを確証した。非特許文献８；非特許文献９。レチガビンは、静止膜電位においてチャネルのコンダクタンスを上昇させることが示されており、機構としては、ＫＣＮＱ２／３チャネルの活性化ゲートの結合が考えられる。非特許文献１０。加えてレチガビンは、神経Ｍ電流を上昇させることと、ＫＣＮＱ２／３チャネルのチャネル開口確率を上昇させることとが示されている。非特許文献１１；非特許文献１２。
治療に対して最も抵抗性であった発作型は、いわゆる「複雑部分発作」である。レチガビンは、上で示したような薬物抵抗型てんかんを含む複数の発作モデルで有効である。レチガビンの広範囲の活性およびその珍しい分子機構のために、治療に対して抵抗性であった複雑部分発作を含む複数の発作型の管理に、レチガビンが有効であろうという期待がある。非特許文献１３。
レチガビンがカリウムチャネル開口薬として認識されることは、レチガビンと共通する構造特徴を備えた化合物の中での、カリウムイオンチャネルの開口に影響を与えうるか、またはそうでなければカリウムイオンチャネルを調節しうる他の化合物の調査を促している。
米国特許第５，３８４，３３０号明細書
Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．ら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９，３４，１−４１ Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ ａｎｄ Ｊｅｎｓｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４６０，１０９−１１６ Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，Ａ．Ｄ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００４，１４（４） Ｂｉｅｒｖｅｒｔ，Ｃ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８，２７，４０３−０６ Ｓｉｎｇｈ，Ｎ．Ａ．，ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８，１８，２５−２９ Ｃｈａｒｌｉｅｒ，Ｃ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８，１８，５３−５５ Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０００，２３，３９３−３９８ Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，Ａ．Ｄ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，５８，５９１−６００ Ｍａｉｎ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．２０００，５８，２５３−６２ Ｗｕｔｔｋｅ，Ｔ．Ｖ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ Ｄｅｌｍａｓ，Ｐ．およびＢｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．６，２００５，８５０−６２ Ｔａｔｕｌｉａｎ，Ｌ．およびＢｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，（２００３）５４９，５７−６３ Ｐｏｒｔｅｒ，Ｒ．Ｊ．，Ｎｏｈｒｉａ，Ｖ．，ａｎｄ Ｒｕｎｄｆｅｌｄｔ，Ｃ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，ｖｏｌ．４，１４９−１５４
（発明の要旨）
下に示すベンジルアミン誘導体
である、レチガビンより優れたカリウムチャネル調節化合物を設計する取り組みにおいて、本発明者らは、下の式ＩＡの構造の、一連のテトラヒドロイソキノリン誘導体、特にパラ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリルアニリドおよびカルバメート、ならびにその複数の硫黄類似物質における驚くべき、そして非常に有望な特性を発見した。
これらのテトラヒドロイソキノリン誘導体はもちろん、ベンジルの窒素がフェニル環に縮合された第２環の一員であるために、特定の配座に限定されたベンジルアミンである。その上、本発明者らは、レチガビンの１級アミノ基の、ハロゲン、ＣｒＣ３アルキル、ＯＣ〜−Ｃ３アルキル、およびトリフルオロメチルなどの置換基による置換も驚くべき、そして所望の特性を付与することをさらに見出した。
それゆえ一実施形態において、本発明は式ＩＡ
の化合物を提供または考慮して、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（ＣｒＣ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ、（ＣＨ２）ｍチエニル、（ＣＨ２）ｍフリル、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジル、または（ＣＨ２）ｍピリミジルであり、シクロアルキルおよび前記シクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ、およびＳより独立して選択された１または２個のヘテロ原子を場合により含有して、後述のように場合により置換され；ｍは、０、１、または２であり、Ａｒは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選択された１〜４個の環へテロ原子を場合により含有する、５〜１０員単環式または２環式芳香族基であり；あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合する環炭素原子と共に、環が飽和、不飽和、または芳香族であり得、Ｏ、Ｎ、およびＳより独立して選択された１または２個のヘテロ原子を場合により含有し、後述のように場合により置換された、５または６員縮合環を形成し；Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｘ＝ＯまたはＳ；Ｙは、ＯまたはＳであり；ｑ＝１または０；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ａｒであり、ｗ＝０、１、２、または３、Ａｒは、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選択された１〜４個の環へテロ原子を場合により含有する、５〜１０員単環式または２環式芳香族基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；すべてのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選択された１または２個の環ヘテロ原子を場合により含有し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＡｒにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、およびトリフルオロメチルより独立して選択された１または２個の置換基によって場合により置換され；加えて、すべてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、カルボニル基によって場合により置換される。このような化合物は、カリウムチャネルアクチベータまたはモジュレータである。
式ＩＡにおける複数の変数の本質的にすべての組合せが、本発明により考慮される。
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤、ならびに次：式ＩＡの化合物、式ＩＡの化合物の医薬的に許容される塩、式ＩＡの化合物の医薬的に許容される溶媒和物、および式ＩＡの化合物の医薬的に許容されるエステル、の医薬的有効量の少なくとも１つ、を含む組成物を提供または考慮する。
また別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤、小児用シロップ、ならびに次：式ＩＡの化合物、式ＩＡの化合物の医薬的に許容される塩、式ＩＡの化合物の医薬的に許容されるエステル、および式ＩＡの化合物の医薬的に許容される溶媒和物、の医薬的有効量の少なくとも１つを含む、小児用医薬組成物を提供または考慮する。
また別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤、ならびに次：式ＩＡの化合物、式ＩＡの化合物の医薬的に許容される塩、式ＩＡの化合物の医薬的に許容される溶媒和物、および式ＩＡの化合物の医薬的に許容されるエステル、の医薬的有効量の少なくとも１つを含む、小児医薬用途に適切なチュアブル錠剤を提供または考慮する。
また別の実施形態において、本発明は、活性化電位型カリウムチャネルに影響される疾患または障害を予防または治療する方法を提供または考慮し、その予防または治療の必要がある患者に式ＩＡの化合物あるいはその塩またはエステルまたは溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む。
本発明は、本発明の化合物の互変異性体および塩すべてを含む。本発明は、１個以上の原子がその放射性同位体によって置換された本発明の化合物すべても含む。
本発明は、基ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が次の：ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５のそれぞれである、式ＩＡの化合物を提供また考慮する。
それゆえ一実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、Ｈ、メチル、エチル、またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がフェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＯＣ１〜Ｃ３アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が２−ジメチルアミノエチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がメチルまたはエチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、Ｒ１は下に示すように位置する。
別の準一般的な実施形態において、Ｒ１は下に示すように位置する。
別の準一般的な実施形態において、Ｒ１は下に示すように位置する。
別の準一般的な実施形態において、Ｒ１は下に示すように位置する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチルまたはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチルまたはメトキシであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチルまたはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチルまたはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒが、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ＣＳ〜Ｃ６シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＳ〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
また別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨ３）ＡｒまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはメトキシであり、Ｒ５が、（ＣＨ２）ｗＡｒまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨ２）ｗＡｒまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはメトキシであり、Ｒが、（ＣＨ２）ｗＡｒまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２がＨである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２がハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＣｌまたはＦである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２がトリフルオロメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、Ｃｌ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはメトキシである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、エチル、メトキシまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がメチル、ハロゲン、またはＨであり；Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、Ｃｌ、エチル、メトキシ、またはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がメトキシであり；Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、Ｃｌ、エチル、メトキシ、またはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨであり；Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、Ｃｌ、エチル、またはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、ＲがＨであり、ｑが０であり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨであり；ｑが１であり；ＹがＯであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨであり；ｑが１であり；ＹがＳであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’およびＲ２がＨであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’およびＲ２がＨであり、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲＳ）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’およびＲ２がＨであり、Ｒ５が（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’およびＲ２がＨであり、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＣｌまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＣｌまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換されたフェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された１−フェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換されたフェニルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ’が場合により置換されたフェニルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、Ｈ、メチル、またはエチルであり；Ｒ１が、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
また別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨ、メチル、またはエチルであり；Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’が、メチルまたはエチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’がフェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’がＦである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはハロゲンであり；Ｒ３が、メチルまたはＣｌである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がメトキシであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が２−ジメチルアミノエチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’が場合により置換された１−フェニルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ２がＨ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；Ｒ’がＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、Ｒ’がメトキシであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、ｑが０であり；Ｒ’が（２−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、エチルまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、下の式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式ＩＡ−４の化合物を提供または考慮する
別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式ＩＡ−５の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２または式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が（ＣＨ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ２が、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１または式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メトキシ、メトキシメチル、またはメトキシエチルであり；Ｒ２が、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１または式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明はＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ａｒである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＲ６−ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２およびＲ’がＨであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒが、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のなおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはＦであり；Ｒ１がＨまたはメチルであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ５がＣ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、または（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルであり；Ｒ’がハロゲンであり；Ｒ３が、メチルまたはＣｌである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、または（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルであり；Ｒ．が、ＦまたはＣｌである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルであり、Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４が、メチルまたはＣｌであり；Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニルまたは（ＣＨＲ６）ｗＡｒである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が場合により置換されたフェニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル、ハロメチル、エチルまたはハロエチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が２−（ジメチルアミノ）エチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、１−メチルまたは１−エチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が１−フルオロであり、Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が４−フルオロであり、Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、（ＣＨ２）ｍフリル、（ＣＨ２）ｍチエニル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジル、または（ＣＨ２）ｍピリミジルであり；Ｒ２およびＲ’がＨである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、（ＣＨ２）ｍフリル、（ＣＨ２）ｍチエニル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジル、または（ＣＨ２）ｍピリミジルであり；Ｒ’が場合により置換された４−フェニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が４−メチルまたは４−エチルであり；Ｒ５がＣ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メトキシまたエトキシであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された１−フェニルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣＳ〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、４−メチルまたは４−エチルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メトキシまたエトキシであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−４の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルあり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−４の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がハロゲンである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＦである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メチルまたはエチルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メチルまたはエチルあり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がハロゲンであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された１−フェニルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がＦであり；Ｒ５がＣ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された１−フェニルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が場合により置換された４−フェニルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（式中、ｗ＝０、１、または２）である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のなおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり；Ｒ３が、メチルまたはクロロであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（式中、Ｒ６がＨまたはメチルであり、ｗ＝１または２）である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
また別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１である、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メトキシまたはメトキシメチルであり、Ｒ’がメチルであり、Ｒ５が、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、またはＩＡ−５の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がハロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がハロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がハロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がハロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がメトキシアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がシアノアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５がハロアルキルである、式ＩＡ−４の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ２−シクロアルキルまたはＣＨ２ＣＨ２−シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ２−シクロアルキルまたはＣＨ２ＣＨ２−シクロアルキルである、式ＩＡ−４の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ２−シクロアルキルまたはＣＨ２ＣＨ２−シクロアルキルである、式ＩＡ−５の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ５がＣＨ２−シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ５がハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはメトキシアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ５がメトキシアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ５がシクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ５がメトキシアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５は２−（２−ハロシクロペンチル）エチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５が２−（２−フリル）エチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５が２−（２−テトラヒドロフリル）エチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５が２−フェニルエチルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５が３−フェニルプロピルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５が２−フェニルプロピルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ’が場合により置換されたフェニルであり；Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ１がハロゲンである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、メトキシ、またはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、ＣＨ２ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、ＣＨ２ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、ＣＨ２ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、ＣＨ２ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４がＨ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、ＣＨ２ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｃｌ、メトキシ、またはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンまたはハロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル、フルオロ、またはフルオロアルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３であり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ’が、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３であり；Ｒ２が、ＨまたはＦであり；Ｒ’が、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、Ｒ３およびＲ４がＨ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−４の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がＨ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５がＣＲ６−ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−５の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；隣接する炭素上のＲ１およびＲ２が６員環を形成する、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；隣接する炭素上のＲ１およびＲ２が、どちらもＨ以外である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ＲおよびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；隣接する炭素上のＲ１およびＲ２が、どちらもハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がＨ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５がＣ２〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；隣接する炭素上のＲ１およびＲ２が、どちらもフッ素である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、Ｆ、メチル、またはＨであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチルまたはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、Ｆ、メチル、またはＨであり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ’がハロゲンであり；Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子上にあり、どちらもＨ以外である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２がＨであるか、あるいは隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり；Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２がＨであるか、あるいは隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり；Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、ＸがＳであり、ｑ＝１、ＹがＯであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑ＝１、ＹがＯであり、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑ＝１、ＹがＯであり、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑ＝０、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ｑ＝０、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２がＨであるか、あるいは隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が独立して、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２がＨであるか、あるいは隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が独立して、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ５が、Ｃｒ〜Ｃｂアルキルまたは（ＣＨＲＯ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＨであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＨであり；Ｒ’がＨであり；Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ジ−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ’が、メチルまたはエチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２またはＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、またはメトキシであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、Ｒ’がＨ、ハロゲン、メチル、エチル、またはメトキシであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２またはＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり；Ｒ２がＨであり；Ｒ’が、ハロゲン、メチル、エチル、またはメトキシであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり；Ｒ’がフェニルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり；Ｒ’がハロフェニルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、メチル、またはＣｌであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がＨまたはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＳＯ２ＮＨ２またはＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＳＯ２ＮＨ２またはＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＳＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり、Ｒ’がハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がＨ、Ｆ、またはメチルであり、Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、またはＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり、Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合窒素含有環を形成する、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合酸素含有環を形成する、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成する、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成する、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロヘキサンを形成する、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合窒素含有環を形成する、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合酸素含有環を形成する、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成する、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成する、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロへキサンを形成する、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合窒素含有環を形成し；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合酸素含有環を形成し；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成し；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成し；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が場合により置換された縮合シクロへキサンを形成し；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１またはＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり、Ｒ’がハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンであり；Ｒ２がＨ、Ｆ、またはメチルであり、Ｒ’が２−（ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンであり；Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、またはメチルであり、Ｒ’がＨであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロゲンであり；Ｒ２がＨまたはメチルであり、Ｒ’がハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ５アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２がＨまたはメチルであり、Ｒ’がハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５がＣ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−４またはＩＡ−５の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメチルであり；Ｒ２がＦであり；Ｒ’が、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒがフェニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣｌである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＢｒである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣｌである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＢｒである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦであり、Ｒ２が、Ｈ、ＯＣＨ３、またはＦである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦであり；Ｒ３およびＲ４のどちらもメチルであり；Ｒ’がＨである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＦ３であり；Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり；Ｒ’がＨである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２がどちらもＦである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロメチルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＨ２Ｃｌである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＨ２Ｂｒである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２がどちらもＦであり；Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり；Ｒ’がＨである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２がどちらもＦである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１がＦである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２がどちらもＦである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、キノリルまたはイソキノリルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、ピリミジルまたはプリニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、インドリル、イソインドリルまたはベンゾイミダゾリルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒがハロフェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、ジハロフェニルまたはジハロピリジルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、モノ−またはジ−ハロチエニル、モノ−またはジ−ハロフリル、モノ−またはジ−ハロベンゾチエニル、あるいはモノ−またはジ−ハロベンゾフリルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、ｏ−、ｍ−、またはｐ−キシリルあるいはｏ−、ｍ−、またはｐ−アニシルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ５が、ＣＨ２ＡｒまたはＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒがｍ−またはｐ−シアノフェニルあるいはｍ−またはｐ−シアノメチルフェニルである、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、ハロゲン、ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルキル基が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣＮより独立して選択された１または２個の基によって置換された、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ５が（ＣＨ２）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ｗが１または２であり、シクロアルキル基が、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣＮによって置換された、式ＩＡの化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、ハロゲン、ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ５が、場合により置換された（ＣＨ２）ｗ−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換された（ＣＨ２）ｗ−Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＣＨ２フェニルまたはＣＨ２ＣＨ２−フェニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ａｒ、ＣＨ２ＡｒまたＣＨ２ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒが、３，５−ジクロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、あるいは非置換であるか、またはＯＨ、ＯＭｅより選択された１または２個の基によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ｒ６が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、またはハロゲンである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３である、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ｑが１であり、ＸおよびＹがどちらもＯである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１がＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、メトキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｃｌ、メトキシ、あるいは非置換であるか、またはＯＨ、ＯＭｅより選択された１または２個の基によって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり；Ｒ１が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、またはハロゲンである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の準一般的な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３である、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−１の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ’が、フェニルまたはメトキシであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−３の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１がＳＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ａｒ、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ、または（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ａｒであり、Ａｒが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩＡ−２の化合物を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、１日当たり２０００ｍｇまでの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、１日当たり２０００ｍｇまでの量での式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。
さらに詳細な実施形態において、本発明は、１日当たり２０００ｍｇまでの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの量での式ＩＡの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。
別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、１日当たり２０００ｍｇまでの量での式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、１日当たり約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの量での式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＡの化合物の投与を含む、患者における、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５から選択される少なくとも１つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。このような実施形態において、ＫＣＮＱ１は、実質的に影響されない。
別の実施形態において、本発明は、患者における、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５から選択される少なくとも１つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での化合物Ａ：

の、治療または予防を必要とする患者への投与を含む、方法をを提供または考慮する。このような実施形態において、ＫＣＮＱ１は、実質的に影響されない。
図１Ａ〜図１Ｃは、ラットにおける３つの異なる用量レベルにおける薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）応答を示す。図１Ａは、０．７５ｍｇ／ｋｇの用量でのＰＫ／ＰＤデータを示す。図１Ｂは、１．５ｍｇ／ｋｇの用量でのＰＫ／ＰＤデータを示す。図１Ｃは、３．０ｍｇ／ｋｇの用量でのＰＫ／ＰＤデータを示す。 図１Ａ〜図１Ｃは、ラットにおける３つの異なる用量レベルにおける薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）応答を示す。図１Ａは、０．７５ｍｇ／ｋｇの用量でのＰＫ／ＰＤデータを示す。図１Ｂは、１．５ｍｇ／ｋｇの用量でのＰＫ／ＰＤデータを示す。図１Ｃは、３．０ｍｇ／ｋｇの用量でのＰＫ／ＰＤデータを示す。 図１Ａ〜図１Ｃは、ラットにおける３つの異なる用量レベルにおける薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）応答を示す。図１Ａは、０．７５ｍｇ／ｋｇの用量でのＰＫ／ＰＤデータを示す。図１Ｂは、１．５ｍｇ／ｋｇの用量でのＰＫ／ＰＤデータを示す。図１Ｃは、３．０ｍｇ／ｋｇの用量でのＰＫ／ＰＤデータを示す。
（発明の詳細な説明）
本発明によって考慮されるように、式ＩＡの化合物は１日当たり２０００ｍｇまでの経口または静脈投薬のために設計されている。さらにこれらの化合物の多くの高い活性は、１日当たり１２００ｍｇ未満−成人におけるレチガビンの現在の予想投薬レベル−の投薬が可能であることを示している。それゆえ本発明は、経口投与用に製剤される式ＩＡの化合物の錠剤、カプセル剤、液剤、および懸濁剤を含む。同様に式ＩＡの化合物に加えて、多くの他の例の中でもソルビトールまたはプロピレングリコールなどのシロップも含む経口小児用投与に適切な液剤および懸濁剤も考慮される。さらに詳細には式ＩＡの化合物に加えて、着色料および着香料と共にソルビトールまたはプロピレングリコールなどのシロップも含む、経口小児用投与に適切な液剤および懸濁剤も考慮される。加えて、医薬的に許容される打錠剤ならびに他の医薬的に許容される担体および賦形剤と共に式ＩＡの化合物を含むチュアブルおよびノンチュアブル錠剤のどちらも考慮される。本明細書で使用するように、医薬的に許容される担体という用語は、医薬品製剤分野で通例使用されるような、このような賦形剤、結合剤、滑沢剤、打錠剤、崩壊剤、保存料、抗酸化剤、香料および着色料を含む。このような剤の例としては、−これに限定されるわけではないが−デンプン、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸水素カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースラクトース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、グリコール、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、およびポビドンが挙げられる。加えて、ナトリウムデンプングリコラートなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびＳｉＯ２などの滑沢剤；およびシクロデキストリンなどの溶解度向上剤が、各群の他の多くの例の中でも考慮される。このような物質およびそれらを使用する方法は医薬分野で周知である。さらなる例は、Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０００に挙げられている。
本明細書で使用するように、「医薬的に許容される酸塩」という用語は、非毒性アニオンを与える酸より形成された酸付加塩を指す。医薬的に許容されるアニオンとしては、これに限定されるわけではないが、他の多くの例の中でも、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、ベンゼンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸 シュウ酸、パルミチン酸塩、パモ酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。これに限定されるわけではないが、ヘミ硫酸塩を含むヘミ塩は同様に考慮される。
適切な塩についての総説は、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照。
周知であるように、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物の所望の酸との反応により；所望の酸または塩基を使用する、式Ｉの化合物の適切な前駆物質からの保護基の除去または適切な環式前駆物質、たとえばラクトンまたはラクタムの開環により；適切な塩または塩基との反応による、式Ｉの化合物の１つの塩から別の塩への変換より、あるいは適切なイオン交換カラムへの通過により調製されうる。
本明細書で使用するように、「医薬的に許容される溶媒和物」という用語は、本発明の化合物およびこれに限定されるわけではないが水およびエタノールを含む１つ以上の医薬的に許容される溶媒分子の化学量論的量を含む、分子錯体を説明することを指す。それゆえ溶媒和物という用語は、一例としての水和物および別の例としてのエタノラートが挙げられる。
本明細書で使用するように、イオンチャネルの調節は、イオンチャネルを活性化すること、イオンチャネルの開閉の動態に影響を及ぼすこと、またはイオンチャネルのチャネル開口確率にいずれかの変化を引き起こすことを指す。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＡ−１の化合物の投与を含む、患者における、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５から選択される少なくとも１つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供する。このような実施形態において、ＫＣＮＱ１は、実質的に影響されない。したがって、式ＩＡ−１の化合物は、神経系と関連付けられるカリウムチャネルのＫＣＮＱファミリーのメンバーであるＫＣＮＱ２〜ＫＣＮＱ５に対して選択的に影響を与えるが、心臓電位と関連付けられるものであるＫＣＮＱ１には影響を与えないことが見出されている。この選択性は、心臓と関連付けられるカリウムチャネルＫＣＮＱ１に影響を与えることなく、神経系と関連付けられる疾患、障害、または状態の治療に有用である。式ＩＡ−１の化合物は、例えば、鎮痙薬（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ）、抗痙攣薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）、および神経病性疼痛の処置において、使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量での化合物Ａ：

の患者への投与を含む、患者における、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５から選択される少なくとも１つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供する。このような実施形態において、ＫＣＮＱ１は、実質的に影響されない。したがって、化合物Ａは、神経系と関連付けられるカリウムチャネルのＫＣＮＱファミリーのメンバーであるＫＣＮＱ２〜ＫＣＮＱ５に対して選択的に影響を与えるが、心臓電位と関連付けられるものであるＫＣＮＱ１には影響を与えないことが見出されている。この選択性は、心臓と関連付けられるカルシウムチャネルＫＣＮＱ１に影響を与えることなく、神経系と関連付けられる疾患、障害、または状態を治療するのに有用である。化合物Ａは、例えば、鎮痙薬、抗痙攣剤、および神経病性疼痛の処置において、使用され得る。
（化合物の調製）
一般的な方法
セクションＩ
式ＶＩの化合物の調製は、便宜上、置換テトラヒドロイソキノリン、
が構造Ｖによって表される、スキーム１に概説される。
このような置換テトラヒドロイソキノリンは、市販されているか、または市販物質から調製されるかのどちらかである。多くの縮合イソチアゾール、ピペリジノおよびピロリジノ誘導体を含む、非常に多くの置換テトラヒドロイソキノリンが公知である。それゆえたとえば、Ｒ１が５−フルオロ−である式ＩＡの化合物は、５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる。同様に、多くの例の中で別の例として、Ｒ１またはＲ２が６−メチル−である式ＩＡの化合物は、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから開始して調製可能であり、再び多くの中でさらに２つの例において、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ６−および７−クロロである式ＩＡの化合物は、６−、７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる；９位置に置換基を備えた化合物は、適切な９−置換テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる。同様に、Ｈ以外のＲ’を備えた化合物は、適切な１−、３−、または４−置換テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる。たとえば１−および４−位置において、Ｒ’がフェニル、メトキシ、エチル、メチル、Ｆ、または２−（Ｎ−，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルである化合物は、市販の１−および４−置換テトラヒドロイソキノリンを介して入手できる。
本手順において、芳香族アミンＩは、これに限定されるわけではないが、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中でのＮ−ブロモスクシンイミドなどの試薬との反応を含む標準手順に従って臭素化される。反応混合物は通例、還流下で約８〜約４８時間の期間にわたって加熱される。
代表的な手順では、得られた臭素誘導体ＩＩは、セライトを通じた粗反応混合物の濾過によって精製される。所望ならば、フラッシュクロマトグラフィーを含む他の標準精製技法が使用されうる。
次のステップでは、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中での化合物ＩＩの適切な塩化アシルＩＩＩとの反応が一般式ＩＶのアミドを生成する。本反応は通例、室温にて約４〜約４８時間の期間にわたって実施される。一般式ＩＶの得られたアミドは、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。
反応シーケンスの次のステップは、市販のジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどのホスフィンリガンドを利用する周知のパラジウムカップリング反応を使用して、一般式ＶＩの所望の生成物を調製することである。それゆえ一般式Ｖのアミンは、非プロトン性溶媒中でたとえばビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウムなどのパラジウム誘導体、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、およびリガンドのジシクロヘキシルホスフィン−２’−（Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノ）ビフェニルを使用して、一般式ＩＶの臭素誘導体にカップリングされうる。反応混合物は通例、９０℃の油浴中で約８〜約４８時間の期間にわたって加熱されるか、またはマイクロ波装置（Ｈｏｒｉｚｏｎ ｕｎｉｔ，Ｂｉｏｔａｇｅ）を約９０℃〜約２５０℃の温度範囲で使用して加熱されうる。一般式ＶＩの所望の化合物は、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製される。それはトルエンから再結晶させることもできる。
セクションＩＩ
式ＩＸの化合物の調製はスキーム２に概説されている。
セクションＩＩの反応では、一般式ＩＸの化合物は、セクションＩで利用されたのと同様の方法で調製される。アニリン誘導体ＩＩ（セクションＩ）は、標準条件下でハロアルキル化合物ＶＩＩと化合されて、一般式ＶＩＩＩの所望のチオエステルを生成する。反応は通例、約２０℃〜約９０℃の温度にて約８〜約４８時間の期間にわたって、またはマイクロ波装置（Ｈｏｒｉｚｏｎ ｕｎｉｔ，Ｂｉｏｔａｇｅ）内で約９０℃〜約２５０℃の温度範囲にて実施される。先のシーケンスにおいてと同様に、チオエステルは、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。最終ステップである、一般式ＩＸの化合物を生成するパラジウムカップリング反応は、セクションＩの対応するステップに記載した反応と同じである。
セクションＩＩＩ
式ＸＩＩの化合物の調製はスキーム３に概説されている。
セクションＩＩＩにおいて、一般式ＸＩのカルバメート誘導体は、標準条件を使用して一般式ＩＩのアニリン（セクションＩを参照）誘導体から得られる。通例、アニリンは、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で一般式Ｘの無水誘導体と反応する。反応は特定の基質に応じて、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度にて、約３０分〜約４８時間の期間にわたって実施される。一般式ＸＩの得られたカルバメート誘導体は、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。セクションＩおよびＩＩと同様に、最終ステップはパラジウムカップリングである。
セクションＩＶ
式ＸＩＩＩの化合物の調製はスキーム４に概説されている。
ここで、セクションＩＩＩで得られたような一般式ＸＩＩの化合物は、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中でローソン試薬と反応して、チオカルバメートを生成する。包含された基質に応じて、約２〜約４８時間の期間にわたって、反応物を室温で撹拌するか、または還流下で加熱する。得られた化合物ＸＩＩＩは、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。
セクションＶ
式ＸＩＶの化合物の調製はスキーム５に概説されている。
一般式ＸＩＶの化合物は、セクションＩＶに記載したのと同じ条件下で得られる。反応物は通例、約２〜約４８時間の期間にわたって還流下で加熱または室温にて撹拌される。一般式ＸＩＶの得られた誘導体は、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。
化合物例
開始物質：ブロモジメチルアニリンは、Ａｌｆａ ＡｅｓａｒまたはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈのどちらかから入手した。
市販の置換テトラヒドロイソキノリン；本明細書の反応例で使用したものは、ニュージャージー州ニューブランズウィックのＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ Ｉｎｃ．より入手した。他の置換テトラヒドロイソキノリンは、標準合成技法によって市販の開始物質より合成されうる。
（実施例１）
Ｎ−（２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（９１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ）の室温のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を撹拌しながら１８時間にわたって還流下で加熱した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（１．０８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加して、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ジクロロメタンでのカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を粉末として得た（１．２２ｇ、２ステップで６５％）。
ステップＣ：
Ｎ−（２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、溶液をアルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た（１０６ｍｇ、４７％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.92 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.62(t, J= 6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.33 (m, 6H), 9.30 (s, 1H).
（実施例２）
Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−（４−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た（１１３．２０ｍｇ、５０％）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.2 (m, 4H), 8.86 (s, 1 H).
（実施例３）
Ｎ−（２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−シクロペンチルプロパンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（９１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ）の室温のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を還流下で１８時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド：
３−シクロペンチルプロピオニルクロライド（１．２８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加して、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）による精製で、表題化合物を粉末として得た。
ステップＣ：Ｎ−（２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−シクロペンチルプロパンアミド
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
収率: 28%。 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.15 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.7. Hz, 2H), 3.6 (t, J = 5.7. Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.24 (m, 4H).
（実施例４）
Ｎ−（２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
ステップＡ：６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：
アジ化ナトリウム（０．８７０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−１−インダノン（１．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（４ｍＬ）の０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）による撹拌溶液に数回に分けて添加した。反応混合物を室温にて１８時間加熱した。混合物を次に０℃まで冷却して、２Ｎ ＮａＯＨによって中和した。層を分離して、水層をジクロロメタンによって抽出し、合せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。
ステップＢ：６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：
ジボラン（１Ｍ、ＴＨＦ、２４ｍＬ）を０℃にて、６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．１４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加した。混合物を還流下で１８時間撹拌した。それを室温まで冷却して、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）による精製によって、表題化合物を得た。
ステップＣ：Ｎ−（２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た。ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ−１］。
（実施例５）
Ｎ−［２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド
本化合物の合成は、実施例４、ステップＣに記載したように実施した。

1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9.6, 2H), 7.2 (m, 4H), 9.08 (s, 1 H).
（実施例６）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（９１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を室温にて、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を還流下で１８時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド：
３−シクロペンチルプロピオニルクロライド（１．２８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物に水を添加して、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）による精製で、表題化合物を粉末として得た。
ステップＣ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３−シクロペンチルプロピオンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.07 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.75 (m, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).
（実施例７）
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（３９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で３０分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７５ｍｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（４．８２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た（５．５５ｇ、７９％）。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.87 (s, 1H).
（実施例８）
Ｎ−［２−クロロ−６−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（９１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の室温のアセトニトリル（１０ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）による溶液に添加した。混合物を還流下で１８時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（１．０８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物に水を添加して、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）による精製で、表題化合物を粉末として得た（１．２２ｇ、２ステップで６５％）。
ステップＣ：Ｎ−［２−クロロ−６−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 3.02 (t, J = 5.35 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).
（実施例９）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（９１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の室温のアセトニトリル（１０ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）による溶液に添加した。混合物を還流下で１８時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（１．０８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物に水を添加して、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）による精製で、表題化合物を粉末として得た（１．２２ｇ、２ステップで６５％）。
ステップＣ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１３３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.35 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 9.31(s, 1H).
（実施例１０）
Ｎ−［４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−［４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１６５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、シリカゲルで濾過した。分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.25 (m, 3H), 8.85 (s, 11-1).
（実施例１１）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（３９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５０ｍＬ、アルゴンで３０分間パージ）に添加して、アルゴン下で３０分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７５ｍｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、６−フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（３．２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た（５．１１ｇ、８３％）。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.84 (s, 1H).
（実施例１２）
Ｎ−［２−クロロ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（９１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の室温のアセトニトリル（１０ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）による溶液に添加した。混合物を還流下で１８時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル）フェニル−３，３−ジメチルブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（１．０８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、７．３ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物に水を添加して、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）による精製で、表題化合物を粉末として得た（１．２２ｇ、２ステップで６５％）。
ステップＣ：Ｎ−［２−クロロ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2,3 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.6, 1H), 9.30 (s, 1H).
（実施例１３）
Ｎ−［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（１５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（６０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（１．２８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た（１．９ｇ、７６％）。
1H NMR (DMBO-d6, 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 8.9 (s, 1H).
（実施例１４）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.85 (s, IH), 6.9 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.3 (m, 1 H), 9.10 (s, 1 H).
（実施例１５）
Ｎ−［２−クロロ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、７−トリフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSQ-d6, 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.25 Hz, 2ff), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.88 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 9.10 (s, 1 H).
（実施例１６）
Ｎ−［２−クロロ−６−メチル−４−（６−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−６−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 1.08 (s, 9H), 2.17(s, 3H), 2.21 (s, 2H), 3.0 (t, J= 5.25 Hz, 2H), 3.6 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.9 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.5 (m, 2H), 9.13 (s, 1 H).
（実施例１７）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１３３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMS4-d6, 400 MHz) δ 1.06 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.9 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.5 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 9.1 (s, 1H).
（実施例１８）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（７１７ｍｇ、０．７４ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミン（１．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（１．０４ｇ、収率７２％）。
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.93 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 7.04 (m, 3H), 7.27 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
（実施例１９）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（７２４ｍｇ、０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（８３０ｍｇ、収率５６％）。
ステップＢ：Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
本化合物の合成は、実施例４、ステップＣに記載したように実施した。

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.04 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.8 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 8.98 (s, 1H).
（実施例２０）
Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（６１７ｍｇ、０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（１．１ｇ、収率７９％）。
ステップＢ：Ｎ−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
本化合物の合成は、実施例４、ステップＣに記載したように実施した。

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 2.94 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.3 (m, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
（実施例２１）
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（７１７ｍｇ、０．７４ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミン（１．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（１．０４ｇ、収率７２％）。
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール５％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.99 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 9.19 (s, 1 H).
（実施例２２）
Ｎ−［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（６１７ｍｇ、０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（１．１ｇ、収率７９％）。
ステップＢ：Ｎ−［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン１００％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.02 (s, 911), 2.18 (s, 2H), 2.90 (t, J 8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.23 (m, 5H), 9.17(s, 1H).
（実施例２３）
３，３−ジメチル−Ｎ−［２−トリフルオロメチル−４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−ブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（６１７ｍｇ、０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（１．１ｇ、収率７９％）。
ステップＢ：３，３−ジメチル−Ｎ−［２−トリフルオロメチル−４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−ブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン１００％）で精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.02 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 3.01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.44 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
（実施例２４）
Ｎ−［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３．３ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１３４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、シリカゲルのパッドで濾過して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMS4-d6, 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 2.14 (s, 2H), 2.87 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 8.85 (s, 1H).
（実施例２５）
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（３９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（４．８２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、シリカゲルで濾過して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た（５．９４ｇ、８５％）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.06 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.89 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H).
（実施例２６）
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メトキシ−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド
ステップＡ：４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル−アニリン：
２−メトキシ−６−メチルアニリン（１０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の、メタノール３０ｍＬおよび酢酸１０ｍＬによる氷水冷却溶液に、臭素（３．７５ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を一晩静置した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を１Ｎ ＮａＯＨ ６０ｍＬに懸濁させて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾燥まで蒸発させて、赤みがかった粗生成物を得て、これをヘキサンから再結晶させて、純生成物を得た（１４．３ｇ、９１％）。
ステップＢ：４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル−フェニル−３，３−ジメチルブタンアミド：
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル−アニリン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロライド（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温にて撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌して、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分）によって精製して、白色固体を得た（２．８ｇ、８９％）。
ステップＣ：Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メトキシ−６−メチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
トルエン（６ｍｌ）を１０ｍＬマイクロ波管内で窒素によって１５分間脱気して、次に（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド（１８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および２−ジクロロヘキシホスフィノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応管を密封して、１００℃のマイクロウェーブで２時間反応させた。反応混合物をシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分）によって精製して、純化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.64 (brs, 1H, exchangeable with D20), 7.20 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.92 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.13 (s, 2H), 2.08 (S, 3H), 1.04 (s, 9H). MS: 367 (M+1).
（実施例２７）
Ｎ−［２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−アニリン（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロライド（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温にて撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌して、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分）によって精製して、白色固体を得た（３．６ｇ、９３％）。
ステップＢ：Ｎ−［２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド：
実施例２６に従って合成した：1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.28 (brs, 1H, exchangeable with D2O), 7.20 (m, 4H), 7.10 (s, I H), 6.89 (s, 1 H), 4.45 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.04 (s, 9H). MS: 441 (M+1),
（実施例２８）
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド
ステップＡ：５−ブロモ−１，３−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン：
１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を無水酢酸１００ｍＬに溶解させて、０℃まで冷却した。無水酢酸２０ｍＬ中７０％ ＨＮＯ３（６．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）冷却溶液を滴加して、得られた混合物を０℃にて１時間、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を氷水に強く撹拌しながら注いで、黄色固体を濾過して、水で洗浄した。２つの異性体の混合物としての固体をシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜３０％、４０分）によって分離して、純５−ブロモ−１，３−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼンを黄色固体として得た（３．３ｇ（２５％））。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.17 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).
ステップＢ：５−ブロモ−１，３−ジメトキシ−２−アミノ−ベンゼン：
５−ブロモ−１，３−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬに溶解させて、水４０ｍＬ、続いて鉄粉２．５ｇおよび塩化アンモニウム２．５ｇを添加した。混合物を８０℃の還流まで２時間加熱して、冷却した反応混合物を濾過して、メタノールによって洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップＣ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
上からの粗５−ブロモ−１，３−ジメトキシ−２−アミノ−ベンゼンおよびトリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロライド（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温にて撹拌しながら滴加した。反応物を室温にて３時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で乾燥まで蒸発させる。残渣をシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分）によって精製して、白色固体を得た（３．０ｇ、９１％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.69 (brs, 1H, exchangeable with D20), 6.87 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.11 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
ステップＤ：Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
トルエン（６ｍｌ）を１０ｍＬマイクロ波管内で窒素によって１５分間脱気して、次にＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および２−ジクロロヘキシホスフィノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応管を密封して、１００℃のマイクロウェーブで２時間反応させた。反応混合物をシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％、４０分）によって精製して、純化合物を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.36 (brs, 1H, exchangeable with D2O), 7.20 (m, 4H), 6.25 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.55 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.95 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1,03 (s, 9H). MS: 383 (M+1).
（実施例２８）
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−チオブタンアミド
ステップＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
３，３−ジメチルブタノイルクロライド（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（７．４６ｇ、収率１００％）。
ステップＢ：Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（３９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５０ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７５ｍｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（４．８２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチラミド（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た（５．５５ｇ、７９％）。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, 1 H), 7.52 (m, 2H), 8.87 (s, 1 H).
ステップＣ：Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−チオブタンアミド
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ブチラミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液にローソン試薬（１９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を還流下で２時間撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン１００％）によって、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.12 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 3.0 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, IH), 7.56 (m, 2H), 10.7 (s, 1H).
（実施例２９）
［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステル：
ステップＡ：（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル：
エチルクロロホルメート（０．５５ｇ、０．４８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミン（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た（１．３２ｇ、収率９７％）。
ステップＢ：［２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステル：
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍＬ、アルゴンでパージ）に添加して、アルゴン下で１５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１７６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−カルバミン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却し、シリカゲルで濾過して、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ １００％）で精製し、所望の化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.12 (s, 6H), 3.0 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 13.6, 8.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H) 6.73 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.4, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.32 (s, 1H).
生物学的結果
本発明の式の化合物を、細胞ベースＲｂ＋流出アッセイでカリウムチャネルに対する活性について評価した。本細胞バイオアッセイは、ＫＣＮＱ２／３ヘテロマルチマーによって確認されたＭ電流チャネル活性を忠実に表すと考えられる。本発明の最も活性な化合物は、レチガビンと比較して４０〜４００倍の改善に相当する、１桁のｎＭ範囲のＥＣ５０を有する。加えて、生体内での抗発作活性をマウス最大電気ショック発作（ＭＥＳ）モデルで評価して、神経毒性を回転棒神経認知運動障害モデルから決定した。
方法：
ルビジウム流出試験
ＰＣ−１２細胞を、１０％ウマ血清、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（カリフォルニア州カールスバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎより入手できるＮｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘ Ｆ−１２を含むダルベッコ変法イーグル培地）中で３７℃および５％ ＣＯ２にて培養した。それらをポリ−Ｄ−リジンコート９６ウェル細胞培養マイクロプレートに４０，０００細胞／ウェルの密度で蒔き、１００ｎｇ／ｍｌ ＮＧＦ−７で２〜５日間分化させた。アッセイのために、培地を吸引して、細胞を洗浄緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２）０．２ｍｌで１回洗浄した。細胞は次に０．２ｍｌ Ｒｂ＋ローディングバッファー（５．４ｍＭ ＲｂＣｌ２、５ｍＭグルコースを含む洗浄緩衝液）を添加して、３７℃にて２時間インキュベートした。付着した細胞を緩衝液（Ｒｂ＋ローディングバッファーと同じだが、ＲｂＣｌの代わりに５．４ｍＭ ＫＣｌを含有する）で３回迅速に洗浄して、細胞外Ｒｂ＋を除去した。洗浄直後に、化合物を含むまたは含まない脱分極緩衝液（１５ｍＭ ＫＣｌを含む洗浄緩衝液）０．２ｍｌを細胞に添加して、カリウムイオンチャネルの流出を活性化させた。室温での１０分間のインキュベーション後、上清を慎重に除去および収集した。溶解緩衝液（０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む脱分極緩衝液）０．２ｍｌの添加によって細胞を溶解させて、細胞溶解液も収集した。収集したサンプルをＲｂ＋含有量について原子吸光分光法（下を参照）によってただちに分析しない場合、次のＲｂ＋分析に対する負の影響を伴わずにそれらを４℃にて貯蔵した。
上清（Ｒｂ＋ Ｓｕｐ）および細胞溶解液（Ｒｂ＋ Ｌｙｓ）中のＲｂ＋濃度を、ＩＣＲ８０００フレーム原子吸光分析計（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ Ｉｎｃ．，バンクーバー、ブリティッシュコロンビア州）を使用して、製造者が定義した条件下で定量した。体積０．０５ｍｌのサンプルは、同量のＲｂ＋サンプル分析緩衝液による希釈および空気−アセチレン炎への噴射によって、マイクロタイタープレートから自動的に処理された。サンプル中のＲｂ＋の量は、光源としての中空カソードランプおよびＰＭＴ検出器を使用して７８０ｎｍにおける吸収によって測定した。プレートの各セットを用いて、サンプル分析緩衝液中の０〜５ｍｇ／Ｌ Ｒｂ＋範囲にわたる較正曲線を作成した。Ｒｂ＋流出のパーセント（Ｆ）は、
Ｆ＝［Ｒｂ＋ Ｓｕｐ／（Ｒｂ＋ Ｓｕｐ＋Ｒｂ＋ Ｌｙｓ）］ｘ１００％
によって定義され、式中、Ｆｃは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出であり、Ｆｂは基底緩衝液中での流出であり、Ｆｓは脱分極緩衝液中での流出であり、Ｆｃは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出である。流出（Ｆ）および化合物濃度の関係をプロットして、最大Ｒｂ＋流出の５０％の化合物濃度であるＥＣ５０値を計算した。結果を下に示す。
最大電気ショック発作（ＭＥＳ）および急性毒性試験
ＭＥＳ試験
ＭＥＳ試験プロトコルは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＵｔａｈにおけるＡｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＡＳＰ）と併せて、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅにて確立された手順に基づいている（Ｗｈｉｔｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｗｏｏｄｈｅａｄ，Ｊ．Ｈ．，Ｗｉｌｃｏｘ，Ｋ．Ｓ．，Ｓｔａｂｌｅｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，ＨＪ ａｎｄ Ｗｏｌｆ，Ｈ．Ｈ．２００２．“Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，”ｉｎ Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ，ｅｄ．；Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ，ａｎｄ Ｅ．Ｐｅｒｕｃｃａ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）。試験の目標は、ＰＣ−１２細胞ベースＲｂ＋流出アッセイで活性であることが示されたいずれの化合物の生体内抗痙攣活性の迅速な同定および特性解析である。
オス成ＣＦ−１アルビノマウス（１８〜２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、化合物の組織内ＭＥＳスクリーンにのみに使用する。オススプラーグドーリーアルビノラット（１００〜１２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）も抗痙攣化合物を試験するために使用する。試験結果の可変性は、同じ性別、年齢、および体重の動物を使用することによって低下される。動物は実験前に少なくとも４８時間にわたって、輸送から休息および回復させる。動物はＡＥＤ試験に１回だけ使用する。一部の例では、動物は薬物動態学アッセイのために血液採集および／または全脳摘出前に麻酔されうる。動物はすべて、標準動物取り扱い指針に概説されているように維持および処理する。
実験では、試験化合物は溶解度にかかわらず、水中の０．５％メチルセルロースによる懸濁物（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｍ０５１２、２０℃の粘度４０００ｃＰ）として調製する。最初に乾燥粉末化合物を試験管中で数滴のメチルセルロース中でガラス棒によって粉砕して、ペーストを生成して、いずれの大きい塊も細かくする。粉砕の数分後に、懸濁物の体積を所望の最終濃度まで増加させる。次にＢｒａｎｓｏｎ超音波処理器モデル３５１０を室温の水浴中で使用して、懸濁物を１５分間超音波処理する。動物への投薬前に化合物の懸濁物をさらにボルテックスにかける。一部の場合では、さらに一様で凝集の少ない化合物懸濁物を生成するために、はじめにＤＭＳＯを少量使用して化合物を溶解させて、次に本溶液を０．５％メチルセルロース溶液に添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は、我々の通常の回転棒およびＭＥＳ試験において明らかな毒性または神経保護的効果を持たない量である、３．７５％である。メチルセルロース／ＤＭＳＯ化合物懸濁物は、マウスへの腹腔内（ｉ．ｐ．）投薬またはラットへの経口（ｐ．ｏ．）投薬のために同様に調製する。
最初に、動物を電子秤で秤量して、次にマーキングする。各化合物の評価用にデータ記録シートを作成する。マウスまたはラットに化合物懸濁物を０．０１ｍＬ／体重ｇで投薬する。代表的な注射量範囲は、マウスでは１８０〜２５０μｌである。化合物は、懸濁物の粘度に応じて、２５または２２ゲージ針を使用してマウスにｉ．ｐ．投与する。ラットは、通例５ｍｇ／ｋｇの化合物用量から開始して、可撓性栄養管を使用してｐ．ｏ．投薬する。
ＭＥＳ試験には、げっ歯類電気痙攣シミュレータ（Ｍｏｄｅｌ ２００，Ｈａｍｉｔ−Ｄａｒｖｉｎ−Ｆｒｅｅｓｈ，Ｓｎｏｗ Ｃａｎｙｏｎ Ｃｌｉｎｉｃ，アイビンス、ユタ州）を使用する。６０Ｈｚ交流（マウスには５０ｍＡ；ラットには１５０ｍＡ）を０．２秒間、角膜電極を通じてマウスに送達する。電流送達前に０．５％テトラカイン（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．＃Ｔ−７５０８）溶液１滴を目に入れる。次に電極を動物の眼に静かに置いて、フットペダルアクチベータで作動させて電気ショックを開始させる。動物を手で抑制して、電気ショックが送達され、発作が開始したら静かに解放する。動物を、本試験の終点としての後肢強直性伸展について監視する。電流送達は、全体的な発作誘発可能性の尺度として記録する。電流送達は、動物におけるインピーダンスおよび電流送達の品質（すなわち角膜への電極の正確な配置）に応じて、約３０〜５５ｍＡ（マウス）または９０〜１６０ｍＡ（ラット）で変化しうる。発作は、本電流範囲を通じて対照動物において正しく誘発されるであろう。後肢が体の平面と１８０°に完全に伸展されるようにならない場合には、強直性伸展は無効と見なされる。強直性伸展がないことは、試験化合物が神経組織を通じた発作解放の広がりを防止したことを示唆する。マウスでは不要であるが、ラットは化合物投与の２４時間前のＭＥＳおよび次のＭＥＳ試験を使用して、発作誘発可能性について予備スクリーニングする。ラット発作誘発可能性について９２〜１００％の成功率が判定されている。予備スクリーニングの間に強直発作／間代発作を発症できなかったラットは薬物試験に使用しない。
化合物試験では、０．５、１、２、４、８、および２４時間の時点を使用して、通例１回の５または２５ｍｇ／ｋｇ用量を使用して、ピーク到達時間効果試験を最初に実施する。決定したピーク到達時間効果を、マウスおよびラットモデルの両方における化合物の効力（ＥＤ５０、動物の５０％を電気誘発発作から保護する薬物の用量）のさらなる滴定に使用する。滴定では、濃度ごとに動物８匹を使用して、完全な用量応答曲線が得られうるまで用量（通常５つの濃度）を変化させる。Ｇｒａｐｈ Ｐａｄでプロビット解析（ＡＳＰ法）または非線形回帰分析（より低い用量／または効果値を抑制）を使用して、試験化合物のＥＤ５０値を計算する。
回転棒試験
ＭＥＳ試験前に、化合物を投薬したマウスを、回転棒装置（Ｍｏｄｅｌ ７５５，Ｓｅｒｉｅｓ ８，ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）をゆっくり回転（６ｒｐｍ）させて運動障害によって定義されるような異常神経学的状態について調査する。マウスが回転棒の上で１分間の期間にわたってそのバランスを維持できないこと（３回落下＝失敗）は運動障害、それゆえ急性毒性を表す。これらの測定は、ＭＥＳアッセイと同じ時点に実施する。未処置正常マウスは、落下することなく少なくとも１分間にわたって回転棒の上でバランスを維持することができる。化合物の毒性中央値（ＴＤ５０、動物の５０％に運動障害を生じる薬物の用量）を決定する。
てんかんのマウスＭＥＳモデルにおいて、以下の化合物Ａは、試験の２時間前に経口投薬された場合、２．２ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０および１．０６〜２．８９ｍｇ／ｋｇの９５％信頼水準を有する、発作の有意な阻害を引き起こす。
行動的回転棒モデルから判断されるような最小運動障害が、１２．６ｍｇ／ｋｇのＴＤ５０値を有して観察された。同様に、てんかんのラットＭＥＳモデルにおいて、ＫＣＮＱ２／３アクチベータ化合物Ａは、試験の１時間前に経口投薬された場合、１．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を有する、発作の有意な阻害を統計的に引き起こす。これらの結果は、化合物Ａが抗痙攣剤として投与されうることを示す。
オープンフィールド試験
ＭＥＳ試験の前に、化合物処置ラットを、オープンフィールド試験で約１分間にわたって急性毒性徴候について目視観察する。ここでラットをプレキシガラス筐体内に静かに置いて、運動失調、震え、自発運動の抑制（壁を探せないことを含む）、過敏症、探索行動の欠如および開放区域の回避の欠如を含む、毒性と一致する挙動について監視する。通例、ラットがこれらの異常挙動の２つ以上を示す場合、それらを毒性として評価する。この試験で判断されるように、運動障害は、上記ラットモデルでは観察されず、５ｍｇ／ｋｇより大きいＴＤ５０値を生じた。





アフリカツメガエル卵母細胞における電気生理学的パッチクランプを使用するＫＣＮＱ２／３開放活性およびＫＣＮＱサブタイプ選択性の試験
ＫＣＮＱカリウムチャネルは、心臓、神経組織および多くの上皮において見出されうる。ＫＣＮＱ１は、ホモ四量体カリウムチャネルを形成し得、これはアクセサリーβサブユニットであるＫＣＮＥ１と結合し、ＩＫｓ電流を発生する。このカリウム電流は、心臓活動電位の再分極に寄与する遅延性整流カリウム電流の遅い成分の原因である［Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３８４：８０−８３ （１９９６）］。ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３およびＫＣＮＱ５は、主に神経系で見出され、これらは数個の神経性母集団において共局在化する（ｃｏｌｏｃａｌｉｚｅ）［Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９７：４９１４−４９１９ （２０００）］。これらのサブユニットは、機能性四量体カリウムチャネルを適切な組み合わせにおいて形成し得、Ｍ型カリウム電流を生じ得る。ＫＣＮＱ４は、主に感覚外有毛細胞において発現することが見出されており、ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３チャネルによって発生される電流と同様のＭ型様電流を生じるが、より遅い活性化速度論を有する［Ｓｈｉｅｈ ｅｔ ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． ５２：５５７−５９３ （２０００）］。
アフリカツメガエル卵母細胞における発現
卵巣を摘出したメスアフリカツメガエルをｅＮＡＳＣＯ（ＬＭ００９３５ＭＸ，ｅＮＡＳＣＯ フォートアトキンソン、ウィスコンシン州）より購入した。卵母細胞のより小規模な群への手作業による切開の後、カルシウムを含まない培養浴溶液（８８ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、０．８２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２．４ｍＭ ＮａＨＣＯ３、および５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）の存在下での１−１／２時間にわたるコラゲナーゼタイプ２（ＬＳ００４１７７，Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ、レイクウッド、ニュージャージー州）を用いた酵素処理によって、卵母細胞から濾胞除去した。次に卵母細胞をｃＲＮＡの注入前に、補充培養浴溶液（８８ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、０．８２ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、２．４ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．０５ｍｇ／ｍｌ ジェネティシン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）中で１９℃にて２４時間保持した。Ｎａｎｏｊｅｃｔ微量注入器（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ，ブルーモール、ペンシルベニア州、米国）を使用して、約５０ｎｌ ｃＲＮＡ（約５０ｎｇ）をＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５に注入した。ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３の、ならびにＫＣＮＱ１およびＫＣＮＥ１の同時発現では、約５０ｎｌの注入前にｃＲＮＡを等モル比で混合した。混合物は約１０＋１０ｎｇおよび１２．５＋２．５ｎｇのｃＲＮＡをそれぞれ含有していた。ＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３がおよびＫＣＮＱ１／ＫＣＮＥ１が同時発現されるときにはより大きい電流が生じるので、より少ない量が必要とされる。卵母細胞を培養浴溶液中で１９℃にて保持し、溶液を毎日交換して、３〜５日後に電流を記録した。
電気生理学
アフリカツメガエル卵母細胞にて示されたＫＣＮＱチャネル電流は、２電極電圧クランプを使用して記録した。記録は記録溶液（９６ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、および５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）中で室温にて、２電極電圧クランプ増幅器（ＯＣ−７２５Ｃ，Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，ハムデン、コネチカット州、米国）を使用して行った。卵母細胞は、連続フローシステムに連結され、Ｆｌａｍｉｎｇ／Ｂｒｏｗｎマイクロピペットプラー（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏ，ナバト、カリフォルニア州、米国）でホウケイ酸ガラスから引いた電流電極および電圧クランプ電極が刺入された特注灌流チャンバに配置した。記録電極は３Ｍ ＫＣｌを充填され、０．５〜２．５ＭΩの抵抗を有する。
化合物
すべての化合物をＤＭＳＯに溶解させて、濃貯蔵溶液を得た。電気生理学的実験の日に貯蔵溶液を解凍して、記録溶液でその最終濃度まで希釈した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％を決して超えなかった。化合物送達は、フローシステムに連結された特注マルチバレル装置を使用して実施した。
計算
データはＡｘｏｇｒａｐｈ Ｘソフトウェア（Ａｘｏｇｒａｐｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，シドニー、オーストラリア）によって取り込み、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，カリフォルニア州、米国）を使用して解析した。
パーセンテージで表された定常状態電流の増加を薬物濃度の関数としてプロットすることによって、濃度−応答曲線を作成した。実験過程の間、各種濃度の薬物が投薬され、静止電圧は−９０ｍＶに維持され、ＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５チャネルに対してそれぞれ−６０ｍＶ、−４０ｍＶ、および−５０ｍＶに５秒間パルスされた。次にプロットをＨｉｌｌ関数に適合させた：
応答＝Ｒ２＋（Ｒ１−Ｒ２）／［１＋（Ｃ／ＥＣ５０）＾ｎＨ］
式中、Ｒ１は初期応答であり、Ｒ２は最大応答であり、Ｃは薬物濃度であり、ｎＨは曲線の傾き（Ｈｉｌｌ係数）である。
レチガビン（正の対照）と比較した本発明の化合物の有効性は、薬物のＥＣ７５の存在下でチャネルに対して上の電圧プロトコルを使用して定常電流を記録することによって決定した。定常チャネル電流がレチガビンのそのＥＣ７５での存在下で記録された後に、いずれの薬物の存在も伴わずにその定常電流がその正常レベルに戻るまで、記録された卵母細胞を記録溶液で洗浄した。次にチャネル定常電流を試験化合物のそのＥＣ７５での存在下で記録した：有効性パーセントは次に：
％有効性＝（Ｃ２／Ｃ１）×１００％
として表され、式中、Ｃ２は追加化合物のそのＥＣ７５での存在下での記録された定常電流であり、Ｃ１はレチガビンのそのＥＣ７５での存在下での記録された定常電流である。
例示的化合物Ａおよびレチガビンについての、卵母細胞において発現したＫＣＮＱファミリーにおけるＫＣＮＱサブタイプ選択性は、表２にまとめられる。

表１に示される化合物Ａについて、ＫＣＮＱ１チャネルおよびＫＣＮＱ１／ＮＥＩチャネルの阻害率は、それぞれ０％および３．５％であった。ＫＣＮＱ５が、それぞれ０．３５μＭ、０．６３μＭおよび０．３５μＭであることを決定した。したがって、化合物Ａは、神経系および内耳において発現されるチャネルに対するＫＣＮＱスーパーファミリー内の選択的な効力を示すが、一方で心臓において発現されるチャネルには影響を与えない。
ＫＣＮＱ２選択性
ＫＣＮＱ２カリウムチャネルおよびｈＥＴＧカリウムチャネルでトランスフェクトされた、分化型褐色細胞腫（ＰＣ−１２）細胞およびＣＨＯ細胞に存在する天然に発現されたＭ電流を用いて、カリウムイオン流出に対する化合物Ａのインビトロ活性を決定した。
ＰＣ−１２細胞において生じた電流におけるレチガビンおよび化合物ＡのＥＣ５０値を、２つの別の機会に３回行うことにより決定した。結果は、以下の表３に示される。
ＣＨＯ細胞において発現されたＫＣＮＱ２チャネルの活性化におけるレチガビンおよび化合物ＡのＥＣ５０値を、３つの別の機会に３回行うことにより決定した。結果は、以下の表４に示される。
テルフェナジンおよび化合物Ａの効果を、ＣＨＯ細胞において発現されたｈＥＲＧチャネルに対して評価した。実験を３回実施した。結果は、以下の表５に示される。
上記表３〜表５に示される結果は、ＫＣＮＱ２を標的とする効力に関する化合物Ａの良好な選択性および活性プロファイルを示す。
最後に、化合物Ａのインビボ研究を実施した。これは、ラットモデルにおける３つの異なる用量レベルでの薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）応答を含む。これらの結果は、図１Ａ〜図１Ｃにまとめられる。これらの図は、３つの異なる用量、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、および３．０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ａの脳濃度および血漿濃度、ならびにＭＥＳ効果を示している。

Claims (2)

  1. 患者における、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５から選択される少なくとも１つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で、化合物Ａ：

    を患者へ投与する工程を含む、方法。
  2. 化合物Ａ：

    。
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