JP2010536771A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、カリウムチャネルを調節する新規な化合物に関する。該化合物は、カリウムイオンチャネルの活性によって影響される疾患および障害の処置および予防に有用である。1つのそのような状態が発作障害である。
てんかんは、人口の約3%に見られるよく知られた神経疾患である。てんかん患者の約30%が現在利用可能な治療に応答しない。レチガビン(N−[2−アミノ−4−(4−フルオロベンジルアミノ)フェニル]カルバミン酸、エチルエステル](米国特許第5,384,330号)は、広範囲の発作障害モデルの有効な処置であることが見出されており、レチガビンは、特異な作用機序を有すると思われる。非特許文献1;非特許文献2。レチガビンはまた、神経障害性疼痛を含む疼痛の処置においても有用であることが見出されている。非特許文献3;非特許文献4。
てんかんの遺伝形である、「良性家族性新生児痙攣」は、KCNQ2/3チャネルにおける変異と関連付けられている。非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7;非特許文献8。その後の調査により、レチガビンの1つの重要な作用部位がKCNQ2/3チャネルであることが立証されている。非特許文献9;非特許文献10。レチガビンは、静止膜電位においてチャネルのコンダクタンスを増大させることが示されており、KCNQ2/3チャネルの活性化ゲートの結合を伴う機序が考え得る。非特許文献2。この分野における研究の高度化の進展に伴い、レチガビンはまた、神経M電流を増大させること、およびKCNQ2/3チャネルのチャネル開口確率を増大させることが示されている。非特許文献11;非特許文献12。
治療に対し最も抵抗性の発作型は、いわゆる「複雑部分発作」である。レチガビンは、薬物抵抗性てんかんについてのモデルにおいて特に効能があることが示されている。レチガビンは、いくつかの他の発作モデルにおいても活性がある。レチガビンの広範囲の活性および特異な分子機序のために、複雑部分発作を含むいくつかの発作型の管理、およびこれまで処置不可能であったてんかん型の処置においてレチガビンが有効であろうという期待がある。非特許文献13。
カリウムチャネルモジュレーターとしてのレチガビンの認識が、レチガビンの構造的特徴と同様の構造的特徴を備えた化合物の中での、他の−願わくば、より優れた−カリウムチャネルモジュレーターの探索を駆り立てている。
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本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式Iの化合物
式中、破線は任意の二重結合を表し;R1は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、モノハロC1〜C6アルキル、ジハロC1〜C6アルキル、CF3、CN、S−C1〜C6アルキル、またはO−C1〜C6アルキルから独立して選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり;R2は、H、メチル、またはハロゲンであり;R3およびR4は独立して、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、ハロまたはC1〜C3アルキルであり、該C1〜C3アルキル基は、1個以上のハロゲン原子で任意に置換され;X=OまたはS;YはOまたはSであり;q=1または0;R5は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルアルキル基は、OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl、またはCNから独立して選ばれる1個または2個の基で任意に置換される);(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、w=0〜3、Ar1は、フェニル、ピリジル、ピロリル、チエニルまたはフリルであり、R6は、水素、メチル、ハロゲン、またはメトキシであり;すべての環式基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、OMe、SMe、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルから独立して選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換される、化合物;あるいは薬学的に許容されるその塩、エステル、または水和物。
(項目2)
R1が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、モノハロC1〜C3アルキル、CF3、CN、S−CH3、またはO−C1〜C3アルキルから独立して選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリミジルであり;あるいはR1が、ハロゲン、ハロメチル、またはC1〜C4アルキルで任意に置換されたピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり;R2が、H、メチル、またはハロゲンであり;R5が、C3〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1であり、R6が、Hまたはメチルであり;wが1または2であり;上記C3〜C6アルキル基が、1個のFまたはClで任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1が、メチル、エチル、ハロメチル、ハロゲン、シアノ、SCH3、メトキシ、およびCF3から選ばれる1個の置換基で任意に置換されかつハロゲンまたはメチルでさらに任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり;あるいはR1が、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されたチエニル、オキサゾリル、またはイソチアゾリルであり;R2がHであり;R3およびR4が独立して、Cl、CH3、またはメトキシであり;R5が、C3〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、Ar1、(CHR6)wAr1、またはCH2(CHR6)wAr1である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R1が、パラ−ハロフェニルまたはジフルオロフェニルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R1が、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている、項目3に記載の化合物。
(項目6)
XがSである、項目3、4、または5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
式IAの化合物
である、項目2に記載の化合物。
(項目8)
式IBの化合物
である、項目2に記載の化合物。
(項目9)
式ICの化合物
である、項目2に記載の化合物。
(項目10)
式IDの化合物
である、項目2に記載の化合物。
(項目11)
R3およびR4が独立して、メチル、クロロ、またはメトキシである、項目7、8、9、または10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R2がHであり、R3およびR4双方がメチルである、項目6、7、8、9、または10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R3およびR4双方がメチルであり;R1が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり;R5がC5〜C6アルキルである、項目7、8、9、または10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
項目1に記載の式Iの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
(項目15)
薬学的に許容される担体と、以下のもの:項目1に記載の式Iの化合物、式Iの化合物の薬学的に許容される塩、式Iの化合物の薬学的に許容されるエステルおよび式Iの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの1つ以上とを含む、組成物。
(項目16)
カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または処置を必要とする患者に、以下のもの:項目1に記載の式Iの化合物、式Iの化合物の塩および式Iの化合物のエステル、のうちの1つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目17)
R3およびR4双方がメチルであり、R5がC5〜C6アルキルである、項目7に記載の化合物。
(項目18)
R1がモノ置換フェニルである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R1がパラフルオロフェニルまたはパラトリフルオロメチルフェニルである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R1が3,5−ジフルオロフェニルまたは3−フルオロフェニルである、項目17に記載の化合物。
(項目21)
R3およびR4双方がメチルであり、R5がC5〜C6アルキルである、項目9に記載の化合物。
(項目22)
R1が、1個の付加的な置換基で任意に置換されたピリジルまたはフェニルである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R1がパラフルオロフェニルまたはパラトリフルオロメチルフェニルである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R1が3,5−ジフルオロフェニルまたは3−フルオロフェニルである、項目21に記載の化合物。
(項目25)
式IA式の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
(項目26)
以下のもの:項目1に記載の式IAの化合物;式IAの化合物の薬学的に許容される塩;式IAの化合物の薬学的に許容される溶媒和物;式IAの化合物の薬学的に許容されるエステル、のうちの1つ以上を含む組成物。
(項目27)
電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、以下のもの:式IAの化合物、式IAの化合物の薬学的に許容される塩、式IAの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、および式IAの化合物の薬学的に許容されるエステル、のうちの1つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目28)
式ICの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
(項目29)
以下のもの:項目1に記載の式ICの化合物;式ICの化合物の塩;式ICの化合物の薬学的に許容される塩;式ICの化合物の薬学的に許容されるエステル;式ICの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの1つ以上を含む、組成物。
(項目30)
電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、以下のもの:式ICの化合物、式ICの化合物の薬学的に許容される塩、式ICの化合物の薬学的に許容されるエステル;式ICの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの1つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目31)
以下のもの:
N−[1−(4−トリフルオロメチルベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3−クロロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ナフタレン−2−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドおよび
N−(4,6−ジメチル−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド、
のうちの1つである、化合物。
(項目32)
薬学的に許容される担体と、以下のもの:
N−[1−(4−トリフルオロメチルベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3−クロロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ナフタレン−2−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドおよび
N−(4,6−ジメチル−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
のうちの1つから選ばれる化合物か、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルを含む、組成物。
(項目33)
カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または状態を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする患者に、処置有効量の項目31の化合物を投与するステップを含む、方法。
1つの実施形態において、本発明は、式Iの化合物
(項目1)
式Iの化合物
式中、破線は任意の二重結合を表し;R1は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、モノハロC1〜C6アルキル、ジハロC1〜C6アルキル、CF3、CN、S−C1〜C6アルキル、またはO−C1〜C6アルキルから独立して選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり;R2は、H、メチル、またはハロゲンであり;R3およびR4は独立して、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、ハロまたはC1〜C3アルキルであり、該C1〜C3アルキル基は、1個以上のハロゲン原子で任意に置換され;X=OまたはS;YはOまたはSであり;q=1または0;R5は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルアルキル基は、OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl、またはCNから独立して選ばれる1個または2個の基で任意に置換される);(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、w=0〜3、Ar1は、フェニル、ピリジル、ピロリル、チエニルまたはフリルであり、R6は、水素、メチル、ハロゲン、またはメトキシであり;すべての環式基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、OMe、SMe、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルから独立して選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換される、化合物;あるいは薬学的に許容されるその塩、エステル、または水和物。
(項目2)
R1が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、モノハロC1〜C3アルキル、CF3、CN、S−CH3、またはO−C1〜C3アルキルから独立して選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリミジルであり;あるいはR1が、ハロゲン、ハロメチル、またはC1〜C4アルキルで任意に置換されたピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり;R2が、H、メチル、またはハロゲンであり;R5が、C3〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1であり、R6が、Hまたはメチルであり;wが1または2であり;上記C3〜C6アルキル基が、1個のFまたはClで任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1が、メチル、エチル、ハロメチル、ハロゲン、シアノ、SCH3、メトキシ、およびCF3から選ばれる1個の置換基で任意に置換されかつハロゲンまたはメチルでさらに任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり;あるいはR1が、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されたチエニル、オキサゾリル、またはイソチアゾリルであり;R2がHであり;R3およびR4が独立して、Cl、CH3、またはメトキシであり;R5が、C3〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、Ar1、(CHR6)wAr1、またはCH2(CHR6)wAr1である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R1が、パラ−ハロフェニルまたはジフルオロフェニルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R1が、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている、項目3に記載の化合物。
(項目6)
XがSである、項目3、4、または5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
式IAの化合物
である、項目2に記載の化合物。
(項目8)
式IBの化合物
である、項目2に記載の化合物。
(項目9)
式ICの化合物
である、項目2に記載の化合物。
(項目10)
式IDの化合物
である、項目2に記載の化合物。
(項目11)
R3およびR4が独立して、メチル、クロロ、またはメトキシである、項目7、8、9、または10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R2がHであり、R3およびR4双方がメチルである、項目6、7、8、9、または10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R3およびR4双方がメチルであり;R1が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり;R5がC5〜C6アルキルである、項目7、8、9、または10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
項目1に記載の式Iの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
(項目15)
薬学的に許容される担体と、以下のもの:項目1に記載の式Iの化合物、式Iの化合物の薬学的に許容される塩、式Iの化合物の薬学的に許容されるエステルおよび式Iの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの1つ以上とを含む、組成物。
(項目16)
カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または処置を必要とする患者に、以下のもの:項目1に記載の式Iの化合物、式Iの化合物の塩および式Iの化合物のエステル、のうちの1つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目17)
R3およびR4双方がメチルであり、R5がC5〜C6アルキルである、項目7に記載の化合物。
(項目18)
R1がモノ置換フェニルである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R1がパラフルオロフェニルまたはパラトリフルオロメチルフェニルである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R1が3,5−ジフルオロフェニルまたは3−フルオロフェニルである、項目17に記載の化合物。
(項目21)
R3およびR4双方がメチルであり、R5がC5〜C6アルキルである、項目9に記載の化合物。
(項目22)
R1が、1個の付加的な置換基で任意に置換されたピリジルまたはフェニルである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R1がパラフルオロフェニルまたはパラトリフルオロメチルフェニルである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R1が3,5−ジフルオロフェニルまたは3−フルオロフェニルである、項目21に記載の化合物。
(項目25)
式IA式の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
(項目26)
以下のもの:項目1に記載の式IAの化合物;式IAの化合物の薬学的に許容される塩;式IAの化合物の薬学的に許容される溶媒和物;式IAの化合物の薬学的に許容されるエステル、のうちの1つ以上を含む組成物。
(項目27)
電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、以下のもの:式IAの化合物、式IAの化合物の薬学的に許容される塩、式IAの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、および式IAの化合物の薬学的に許容されるエステル、のうちの1つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目28)
式ICの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
(項目29)
以下のもの:項目1に記載の式ICの化合物;式ICの化合物の塩;式ICの化合物の薬学的に許容される塩;式ICの化合物の薬学的に許容されるエステル;式ICの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの1つ以上を含む、組成物。
(項目30)
電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、以下のもの:式ICの化合物、式ICの化合物の薬学的に許容される塩、式ICの化合物の薬学的に許容されるエステル;式ICの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの1つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目31)
以下のもの:
N−[1−(4−トリフルオロメチルベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3−クロロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ナフタレン−2−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドおよび
N−(4,6−ジメチル−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド、
のうちの1つである、化合物。
(項目32)
薬学的に許容される担体と、以下のもの:
N−[1−(4−トリフルオロメチルベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3−クロロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ナフタレン−2−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドおよび
N−(4,6−ジメチル−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
のうちの1つから選ばれる化合物か、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルを含む、組成物。
(項目33)
カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または状態を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする患者に、処置有効量の項目31の化合物を投与するステップを含む、方法。
1つの実施形態において、本発明は、式Iの化合物
式中、破線は任意の二重結合を表し;R1は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、モノハロC1〜C6アルキル、ジハロC1〜C6アルキル、CF3、CN、S−C1〜C6アルキル、またはO−C1〜C6アルキルから独立して選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり;R2は、H、メチル、またはハロゲンであり;R3およびR4は独立して、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、ハロまたはC1〜C3アルキルであり、該C1〜C3アルキル基は、1個以上のハロゲン原子で任意に置換され;X=OまたはS;YはOまたはSであり;q=1または0;R5は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルアルキル基は、OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl、またはCNから独立して選ばれる1個または2個の基で任意に置換される);(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、w=0〜3、Ar1は、フェニル、ピリジル、ピロリル、チエニルまたはフリルであり、R6は、水素、メチル、ハロゲン、またはメトキシであり;すべての環式基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、OMe、SMe、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルから独立して選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換され;あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。このような化合物は、カリウムチャネルモジュレーターである。
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と、以下のもの:薬学的有効量の式Iの化合物;薬学的有効量の薬学的に許容されるその塩;薬学的有効量の薬学的に許容されるそのエステル、のうちの1つ以上とを含む組成物を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法を提供し、該方法は、その予防または処置を必要としている患者に治療有効量の式Iの化合物またはその塩もしくはエステルを投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と、以下のもの:i)薬学的有効量の式Iの化合物;ii)薬学的に許容されるその塩;iii)薬学的に許容されるそのエステル;iv)薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの少なくとも1つとを含む組成物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、神経M電流の増大によって影響される疾患または障害を処置または予防する方法を提供または企図し、該方法は、その処置または予防を必要としている患者に、以下のもの:i)薬学的有効量の式Iの化合物;ii)薬学的に許容されるその塩;iii)薬学的に許容されるそのエステル;およびiv)薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの1つ以上を投与するステップを含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、電位作動型カリウムチャネルの活性化によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法を提供し、該方法は、その予防または処置を必要としている患者に、以下のもの:薬学的有効量の式Iの化合物;ii)薬学的に許容されるその塩;iii)薬学的に許容されるそのエステル;およびiv)薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの1つ以上を投与するステップを含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、ヒトにおける発作疾患を処置または予防する方法を提供または企図し、該方法は、そのような障害にかかっているまたはかかっている可能性のある患者に、以下のもの:薬学的有効量の式Iの化合物;ii)薬学的に許容されるその塩;iii)薬学的に許容されるそのエステル;およびiv)薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの1つ以上を投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Iの化合物と、適切な錠剤化剤か適切な小児用シロップ剤とを含む経口投用医薬製剤を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Iの化合物と、適切な錠剤化剤とを含む経口投与用錠剤を提供または企図する。
他の適切な実施形態において、本発明は、式Iの化合物の溶液または分散液または懸濁液と、適切なシロップとを含む小児用シロップ剤を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Iの化合物と、獣医学的に許容される担体とを含む、伴侶動物(イヌおよびネコ)、および家畜を含む動物に投与するための医薬製剤を企図する。
別の実施形態において、本発明は、電位作動型カリウムチャネルの活性化によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法を企図し、該方法は、その予防または処置を必要としている動物に、以下のもの:i)薬学的有効量の式Iの化合物;ii)薬学的に許容されるその塩;iii)薬学的に許容されるそのエステル;およびiv)薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの1つ以上を投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明は、動物における発作障害を処置する方法を企図し、該方法は、そのような障害にかかっているまたはかかっている可能性のある動物に、以下のもの:i)薬学的有効量の式Iの化合物;ii)薬学的に許容されるその塩;iii)薬学的に許容されるそのエステル;およびiv)薬学的に許容されるその溶媒和物、のうちの1つ以上を投与するステップを含む。
本発明は、式Iの化合物のすべての互変異性体、塩、および立体異性体形を含む。本発明はまた、1つ以上の原子がその放射性同位体によって置換された本発明のすべての化合物も含む。
本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5が以下のもの:NHC(=O)R5、NHC(=O)OR5、NHC(=S)R5、NHC(=S)SR5、NHC(=S)OR5、およびNHC(=O)SR5、の各々である上記の式Iの化合物を提供または企図する。
従って、1つの実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)R5である式Iの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)R5である式Iの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)SR5である式Iの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5が各々NHC(=O)OR5である式Iの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)OR5である式Iの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)SR5である式Iの化合物を提供または企図する。
より具体的な実施形態において、本発明は、R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである式Iの化合物を提供または企図する。
なお一層具体的な実施形態において、本発明は、R5が、C5〜C6アルキル、(CH2)wC5〜C6シクロアルキル、または(CHR6)wCH2C5〜C6シクロアルキルである式Iの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、R5が、1個または2個のOH基で任意に置換されたC5〜C6アルキルである式Iの化合物を提供または企図する。
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式IAの化合物を提供または企図する。
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式IBの化合物を提供または企図する。
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式ICの化合物を提供または企図する。
別の下位的実施形態において、本発明は、以下の式IDの化合物を提供または企図する。
別の下位的実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、メチル、クロロ、またはメトキシである式IA、IB、IC、またはIDの化合物を提供または企図する。
別の、より具体的な下位的実施形態において、本発明は、R3およびR4双方がメチルである式IA、IB、IC、またはIDの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲン、シアノ、CF3、またはメトキシで置換されたフェニルであり、R2が、Hまたはメチルであり、R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである式IA、IB、IC、またはIDの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、R1が、置換されたフェニルまたは置換されていないフェニルである式IA、IB、IC、またはIDの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンで置換されたフェニルである式IA、IB、IC、またはIDの化合物を提供または企図する。
なお一層具体的な下位的実施形態において、本発明は、R1が、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルである式IA、IB、IC、またはIDの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、R1が、トリフルオロメチルで置換されたフェニルである式IA、IB、IC、またはIDの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、R1が、ハロフェニルであり、R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである式IA、IB、IC、またはIDの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な下位的実施形態において、本発明は、R1が、ハロフェニルであり、R5が、CH2−C4−アルキルまたはCH2−C5−アルキルである式IA、IB、IC、またはIDの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロピリジルである式IA、IB、IC、またはIDの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、R1が、ジハロフェニルまたはジハロピリジルであり;R2がHであり;R3およびR4が、Cl、CF3、またはCH3である式IAまたはICの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、R1が、ジハロフェニルまたはジハロピリジルであり;R2がHであり;R3およびR4が、Cl、CF3、またはCH3である式IBまたはIDの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロフェニルまたはハロピリジルであり;R2がHであり;R3およびR4が、Cl、CF3、またはCH3である式IBまたはIDの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、R1が、3,5−ジクロロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルである式IAまたはICの化合物を提供または企図する。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、R1が、3,5−ジクロロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルである式IBまたはIDの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、R5がC1〜C6アルキルであり、該C1〜C6アルキル基が、OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl、またはCNから独立して選ばれる1個または2個の基で置換される、式Iの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、XがSであり、qがゼロであり、R1が置換フェニルであり、R2がHであり、R5がC1〜C6アルキルである、式Iの化合物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、XがSであり、qがゼロであり、R1が置換フェニルであり、R2がHであり、R5がC1〜C6アルキルである、式Iの化合物を提供または企図する。
さらに別の実施形態において、本発明は、XがSであり、qが1であり、YがOであり、R1が置換フェニルであり、R2がHであり、R5がC1〜C6アルキルである、式Iの化合物を提供または企図する。
さらに別の実施形態において、本発明は、XがSであり、qが1であり、YがSであり、R1が置換フェニルであり、R2がHであり、R5がC1〜C6アルキルである、式Iの化合物を提供または企図する。
以下に示されるレチガビンの治療特性を上回る治療特性を備える化合物を設計し、
該化合物の望ましい治療特性を最適化するにあたり、本発明者らは、強力な活性によって証明され、以下で記載されるルビジウム(Rb+)流出アッセイにおいて測定されるように、カリウムチャネルに対する驚くべき例外的な活性を式Iの化合物が有することを発見した。
本発明者らはさらに、中央ベンゼン環の2−位置および6−位置双方における置換が、効力の増大およびin vivo安定性の増大双方を含む、多くの望ましい特性を付与することを発見した。従って、2,6−ジ−置換は、本発明のいくつかの実施例の不可欠な特徴である。
本発明者らはさらに、特に、中央ベンゼン環の2−位置および6−位置双方におけるアルキル置換が、効力の増大およびin vivo安定性の増大双方を含む望ましい特性を付与することを発見した。従って、2,6−ジメチル置換は、本発明の1つの実施形態の決定的な特徴である。
さらに、本発明者らはまた、中央ベンゼン環の2−位置および6−位置双方におけるアルコキシド基による置換が、効力の増大およびin vivo安定性の増大双方を含む多くの望ましい特性を付与することも発見した。従って、このような置換は、本発明の別の実施形態の決定的な特徴である。
さらに、本発明者らはまた、中央ベンゼン環の2−位置および6−位置における、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメトキシから選ばれる置換基による置換も、効力の増大およびin vivo安定性の増大双方を含む、多くの望ましい特性を付与することを発見した。従って、このような置換は、本発明のさらに別の実施形態の決定的な特徴である。
本発明の実施形態の中で、最も活性のある化合物は、レチガビンと比較して40〜400倍の改善を示し、最も有望な化合物は、1桁のナノモル範囲のEC50を示す。本発明のいくつかの化合物の活性が以下の表1に示してある。レチガビンの活性は比較の目的で示してある。
本明細書中において用いられるように、用語「カリウムチャネルモジュレーター」は、カリウムチャネル電流の増加を引き起こすことができる化合物を指す。この用語はまた、KCNQ2/3チャネル開口確率を増大させることができる化合物も指す。カリウムチャネル調節能についての化合物の予備試験のために、本発明者らは、以下に記載されるルビジウムイオン流出試験を用いた。
本発明により企図されるように、式Iの化合物は、1日当たり最大約2000mgの経口または静脈内投薬用に設計されている。従って、本発明は、静脈内投与用に処方された式Iの化合物の溶液および懸濁液を企図する。同様に、式Iの化合物に加え、多くの他の例の中から、ソルビトールまたはプロピレングリコールのような経口小児用投与に適したシロップを含む溶液および懸濁液も企図される。加えて、式Iの化合物を、薬学的に許容される打錠剤ならびに他の薬学的に許容される担体および賦形剤と共に含む、咀嚼錠および非咀嚼錠両方が企図される。
本明細書中において用いられるように、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬品製剤分野で通例使用されるような、賦形剤、結合剤、滑沢剤、打錠剤および崩壊剤を含む。そのような薬剤の例としては、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン、および第二リン酸カルシウム、ならびにプロビドンが含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、第1アミンの乳糖との配合禁忌を考慮して、本発明は、第1アミン基を有する活性成分がラクトースと組み合わされる組成物を企図しない。加えて、デンプングリコール酸ナトリウムのような崩壊剤、ステアリン酸およびSiO2のような滑沢剤、ならびにシクロデキストリンのような溶解度向上剤が、各群についての他の多くの例の中でも企図される。このような材料およびそれらを使用する方法は、医薬分野において周知である。さらなる例は、Kibbe,Handbook of Pharmaceutical Excipients,London,Pharmaceutical Press,2000に挙げられている。
本発明はまた、治療有効量の式Iの化合物と、獣医学的に許容される担体とを含む、動物への投与のための医薬製剤も企図する。発作障害にかかりやすいいかなる動物も、本発明の範囲内に含まれる。
合成手順
セクションI。スキーム1において概説される式XIVの化合物の調製。
セクションI。スキーム1において概説される式XIVの化合物の調製。
セクションII。スキーム2において概説される式IXの化合物の調製。
セクションIII。スキーム3において概説される式XIXの化合物の調製。
セクションIV。スキーム4において概説される式XXの化合物の調製。
セクションV。スキーム5において概説される式XXIの化合物の調製。
セクションVI。スキーム6において概説される式XXIIの化合物の調製。
セクションVII。スキーム7において概説される式XXIIIの化合物の調製。
セクションVIII。スキーム8において概説される式XXIVの化合物の調製。
セクションIX。スキーム9において概説される式XXVIの化合物の調製。
セクションX。スキーム10において概説される式XXVIIの化合物の調製。
4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(2)
ディーン・スターク・トラップを備えたフラスコ中で、500mlのベンゼン中のp−トルエンスルホン酸一水和物(132g、0.69mol)を、2時間還流加熱した。次に、ディーン・スターク装置により水を除去しつつ2時間還流しておいた、500mlのベンゼン中の3,5−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩(34.5g、0.2mol)、ピルビン酸エチル(23.2g、0.2mol)、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.85g、0.005mol)を添加した。結果として生じる混合物を一晩還流加熱および攪拌した。冷却後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで希釈した。有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をISCO(ヘキサン/EtOAc、0〜30%、40分間)により精製して黄色固体を得、これをヘキサン/酢酸エチル(10%)から再結晶させて無色の針状体(35.6g、82%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 11.68 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.33 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.34 (t, J=6.8Hz, 3H)。
4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(3)
400mlのエタノール中の4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(22g、0.1mol)および水酸化リチウム(4.8g、0.2mol)の混合物を一晩還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解させ、10%HClでpH<3に中和した。結果として生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で40℃にて乾燥し、白色固体(約18g、95%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 12.73 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 11.55 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
400mlのエタノール中の4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(22g、0.1mol)および水酸化リチウム(4.8g、0.2mol)の混合物を一晩還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解させ、10%HClでpH<3に中和した。結果として生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で40℃にて乾燥し、白色固体(約18g、95%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 12.73 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 11.55 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
4,6−ジメチル−1H−インドール(4)
方法A:4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(3.61g、19.09mmol、1当量)、銅粉(850mg、13.36mmol、0.7当量)、および新たに蒸留したキノリン(50mL)の混合物を、2時間還流した。次に混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を氷上に注入し、溶液を濃塩酸でpH4にし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を、2N HCl(3×100mL)、飽和NaHCO3、および塩水で洗った。有機溶液をMgSO 4 で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルでヘキサン−AcOEt(85−15)を用いてフラッシュクロマトグラフィーで分離し、白色固体(2.6g、94%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 10.8 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.19 (t, J=2Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.36 (t, J=2Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
方法A:4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(3.61g、19.09mmol、1当量)、銅粉(850mg、13.36mmol、0.7当量)、および新たに蒸留したキノリン(50mL)の混合物を、2時間還流した。次に混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を氷上に注入し、溶液を濃塩酸でpH4にし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を、2N HCl(3×100mL)、飽和NaHCO3、および塩水で洗った。有機溶液をMgSO 4 で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルでヘキサン−AcOEt(85−15)を用いてフラッシュクロマトグラフィーで分離し、白色固体(2.6g、94%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 10.8 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.19 (t, J=2Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.36 (t, J=2Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
方法2:このインドールはまた、26g(0.14mol)の4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸を230℃で3時間加熱して調製した。冷却後、反応物を130〜135℃にて減圧(2.9〜4.4mmHg)下で蒸留し、純粋な生成物を無色油状物(15.6g、77%)として得た。
4,6−ジメチルインドリン(5)および1−アセチル−4,6−ジメチルインドリン(6)を以下の手順により調製する。
4,6−ジメチルインドール(1.08g)を酢酸(20ml)に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.3g)を15℃にて分けて添加した。混合物を前記温度で1時間撹拌し、氷水に注入した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して混合物を中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をベンゼンに溶解させ、無水酢酸(840mg)を添加し、続いてこれを室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(ISCO、ヘキサン/EtOAc、0〜40%、40分間)で分離して、1.3gの1−アセチル−4,6−ジメチルインドリンを得た。
1 H−NMR (CDCl3) δ: 2.18 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=8.3 Hz), 4.03 (2H, t, J=8.3 Hz), 6.66 (1H, s), 7.89 (1H, s)。
1 H−NMR (CDCl3) δ: 2.18 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=8.3 Hz), 4.03 (2H, t, J=8.3 Hz), 6.66 (1H, s), 7.89 (1H, s)。
1−アセチル−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン(7)を以下のように調製した。
1−アセチル−4,6−ジメチルインドリン(2.6g)を無水酢酸(35ml)に溶解させ、無水酢酸(15ml)に溶解させた硝酸(d=1.5、0.92ml)を0℃で滴下により添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、氷水中に注入した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して混合物を中和し、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(ISCO、ヘキサン/EtOAc、0〜40%、40分間)で分離し、2.4gの白色固体を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 6.95 (s, 1H), 4.19 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.04 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン(8)を以下の手順により調製した。
1−アセチル−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン(2.4g)をメタノール(25ml)に溶解させた。6N塩酸(20ml)を添加し、続いて15時間還流した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解させ、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(ISCO、ヘキサン/EtOAc、0〜40%、40分間)で分離し、1.8gの4,6−ジメチル−5−ニトロインドリンを黄色固体として得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 6.36 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 6.20 (s, 1H), 3.54 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.91 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−インドリン(9):R=CF3
4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン(0.33g、1.7mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(油懸濁物中で約60%、136mg)を0℃で添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、4−トリフルオロメチルベンジルブロマイド(0.48g、2mmol)をこの反応混合物に添加し、これを続いて室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(ISCO、ヘキサン/EtOAc、0〜40%、40分間)で分離し、黄色固体(0.55g、92%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.50 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン(0.33g、1.7mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(油懸濁物中で約60%、136mg)を0℃で添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、4−トリフルオロメチルベンジルブロマイド(0.48g、2mmol)をこの反応混合物に添加し、これを続いて室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(ISCO、ヘキサン/EtOAc、0〜40%、40分間)で分離し、黄色固体(0.55g、92%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.50 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
以下の化合物を上記の手順によって調製した:
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−フルオロベンジル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3−クロロベンジル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−ブロモベンジル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(ピリジン−4−イルメチル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(ピリジン−3−イルメチル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール(12):R=CF3
30mlの無水ジオキサン中の4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−インドリン(350mg、1mmol)およびDDQ(454mg、2mmol)の溶液を、50℃で2日間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO、ヘキサン/EtOAc、0〜40%、40分間)で精製し、黄色結晶(300mg、86%)を得た。
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−フルオロベンジル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3−クロロベンジル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−ブロモベンジル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(ピリジン−4−イルメチル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(ピリジン−3−イルメチル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール(12):R=CF3
30mlの無水ジオキサン中の4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−インドリン(350mg、1mmol)およびDDQ(454mg、2mmol)の溶液を、50℃で2日間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO、ヘキサン/EtOAc、0〜40%、40分間)で精製し、黄色結晶(300mg、86%)を得た。
以下の化合物を上記の手順によって調製した。
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン(10):R=CF3
1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン(1.0g)をメタノール(40ml)に溶解させ、触媒量のラネーNiを添加し、常圧下で室温にて水素化を行わせた。反応の完了後、触媒を濾過除去し、濾液を減圧下で蒸発させて白色固体生成物を得、この生成物は、さらに精製しなくても、次のステップのために十分純粋である。
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン(10):R=CF3
1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン(1.0g)をメタノール(40ml)に溶解させ、触媒量のラネーNiを添加し、常圧下で室温にて水素化を行わせた。反応の完了後、触媒を濾過除去し、濾液を減圧下で蒸発させて白色固体生成物を得、この生成物は、さらに精製しなくても、次のステップのために十分純粋である。
以下の化合物を上記の手順によって調製した:
1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(3−クロロベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(4−ブロモベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(ナフタレン−2−イルメチル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(ピリジン−4−イルメチル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(ピリジン−3−イルメチル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
N−[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド(11):R=CF3
1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(3−クロロベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(4−ブロモベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(ナフタレン−2−イルメチル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(ピリジン−4−イルメチル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(ピリジン−3−イルメチル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
N−[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド(11):R=CF3
無水塩化メチレン(20ml)中の上記の5−アミノ−4,6−ジメチル−1−(4−トリフルオロメチルベンジル)インドリン(0.26g、0.82mmol)およびトリエチルアミン(125mg、1.24mmol)の溶液に、tert−ブチルアセチルクロリド(135mg、1mmol)を0℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO、ヘキサン/EtOAc、0〜40%、40分間)により精製し、ヘキサン/EtOAc(5:1)から再結晶させ、290mg(85%)の白色固体を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 8.80 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.72 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.28 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.82 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). MS: 419 (M+1)。
以下の化合物を上記の手順によって調製した。
N−[1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 8.78 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.37 (dd, J=8.8 および 5.7Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.22 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.79 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). MS: 369 (M+1)。
N−[1−(3−クロロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 8.79 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.34 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.26 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.81 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). MS: 385 (M+1)。
N−[1−(4−ブロモベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 8.78 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.54 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.24 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.80 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). MS: 429 (M+1)。
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 8.79 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.25 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.80 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). MS: 387 (M+1)。
N−(4,6−ジメチル−1−(ナフタレン−2−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 8.79 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.89 (m, 4H), 7.50 (m,3H), 6.35 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.29 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.84 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). MS: 401 (M+1)。
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 8.80 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 8.52 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.30 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.84 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). MS: 352 (M+1)。
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 8.79 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 8.57 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.49 (dd, J=2.0 および 4.4Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.0 および 4.4Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.24 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.79 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). MS: 352 (M+1)。
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.00 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.67 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.41 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.50 (d, J=3.2Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). MS: 417 (M+1)。
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 8.99 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.39 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.8 および 5.7Hz, 2H), 7.15 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.46 (d, J=3.2Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). MS: 367 (M+1)。
N−(4,6−ジメチル−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.00 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.41 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.48 (d, J=3.2Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). MS: 385 (M+1)。
N−(4,6−ジメチル−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.01 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.43 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.49 (d, J=3.2Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). MS: 385 (M+1)。
N−(4,6−ジメチル−1−(3−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.00 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.41 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.49 (d, J=3.2Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). MS: 383 (M+1)。
N−(4,6−ジメチル−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 8.99 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.38 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.47 (d, J=3.2Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). MS: 427 (M+1)。
生物学的結果
本発明の式の化合物を、以下のアッセイにおいてルビジウムイオン放出を測定することによりカリウムチャネルモジュレーターとして評価した。
本発明の式の化合物を、以下のアッセイにおいてルビジウムイオン放出を測定することによりカリウムチャネルモジュレーターとして評価した。
方法:PC−12細胞を、10%ウマ血清、5%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、100U/mlペニシリン、100U/mlストレプトマイシンを加えたDMEM/F12培地中で37℃および5%CO2にて培養した。それらをポリ−D−リジンコート96ウェル細胞培養マイクロプレートに、40,000細胞/ウェルの密度で蒔き、100ng/ml NGF−7sで2〜5日間分化させた。アッセイのために、培地を吸引し、細胞を洗浄緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、1mM MgCl2、0.8mM NaH2PO4、2mM CaCl2)0.2mlで1回洗浄した。次に細胞を0.2ml Rb+ローディング緩衝液(洗浄緩衝液に5.4mM RbCl2、5mMグルコースを加えたもの)でロードし、37℃で2時間インキュベートした。付着した細胞を緩衝液(Rb+ローディング緩衝液と同じであるが、RbClの代わりに5.4mM KClを含有する)で3回迅速に洗浄し、細胞外Rb+を除去した。洗浄直後に、化合物を含むまたは含まない脱分極緩衝液(洗浄緩衝液に15mM KClを加えたもの)0.2mlを細胞に添加し、カリウムイオンチャネルの流出を活性化させた。室温での10分間のインキュベーション後、上清を慎重に除去および収集した。0.2mlの溶解緩衝液(脱分極緩衝液に0.1%Triton X−100を加えたもの)の添加によって細胞を溶解させ、細胞溶解液も収集した。収集したサンプルをRb+含有量について原子吸光分光法(以下を参照)によってただちに分析しない場合、それらのサンプルは、次のRb+分析に対するいかなる負の影響も伴うことなく4℃で貯蔵した。
上清中のRb + 濃度(Rb+ Sup)および細胞溶解液中のRb + 濃度(Rb+ Lys )を、ICR8000フレーム原子吸光分析計(Aurora Biomed Inc.,Vancouver,B.C.)を用いて、製造業者が定義した条件下で定量した。0.05mlのサンプルは、等体積のRb+サンプル分析緩衝液による希釈および空気−アセチレン炎への噴射によって、マイクロタイタープレートから自動的に処理された。サンプル中のRb+の量は、光源としての中空カソードランプおよびPMT検出器を用いて780nmにおける吸収によって測定した。サンプル分析緩衝液中の0〜5mg/L Rb+の範囲にわたる較正曲線を、プレートの各セットを用いて作成した。Rb+流出のパーセント(F)は、以下により定義される。
F=[Rb+ Sup/(Rb+ Sup+Rb+ Lys)]×100%
化合物の効果(E)は、以下により定義された:
E=[(Fc−Fb)/(Fs−Fb)]×100%
式中、Fcは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出であり、Fbは基底緩衝液中での流出であり、Fsは脱分極緩衝液中での流出であり、Fcは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出である。効果(E)と化合物濃度との関係をプロットして、最大Rb+流出の50%の化合物濃度であるEC50値を計算した。結果を以下に示す。凡例:A:EC50=1nM〜50nM;B:EC50=50nM〜100nM;C:EC50=100nM〜200nM;D:EC50=200nM〜500nM。
化合物の効果(E)は、以下により定義された:
E=[(Fc−Fb)/(Fs−Fb)]×100%
式中、Fcは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出であり、Fbは基底緩衝液中での流出であり、Fsは脱分極緩衝液中での流出であり、Fcは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出である。効果(E)と化合物濃度との関係をプロットして、最大Rb+流出の50%の化合物濃度であるEC50値を計算した。結果を以下に示す。凡例:A:EC50=1nM〜50nM;B:EC50=50nM〜100nM;C:EC50=100nM〜200nM;D:EC50=200nM〜500nM。
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