HU222277B1 - Szubsztituált bifenilil-izoxazol-szulfonamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Szubsztituált bifenilil-izoxazol-szulfonamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222277B1
HU222277B1 HU9502483A HU9502483A HU222277B1 HU 222277 B1 HU222277 B1 HU 222277B1 HU 9502483 A HU9502483 A HU 9502483A HU 9502483 A HU9502483 A HU 9502483A HU 222277 B1 HU222277 B1 HU 222277B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxazolyl
dimethyl
isoxazol
methyl
biphenyl
Prior art date
Application number
HU9502483A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502483D0 (en
HUT74097A (en
Inventor
Joel C. Barrish
Natesan Murugesan
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of HU9502483D0 publication Critical patent/HU9502483D0/hu
Publication of HUT74097A publication Critical patent/HUT74097A/hu
Publication of HU222277B1 publication Critical patent/HU222277B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek – ahol X és Yegyike nitrogén-, a másik oxigénatom; R1, R2, R3 és R4 egymástólfüggetlenül hidrogénatom, alkil- vagy karbamidocsoport; R11 és R12egyike hidrogénatom, a másik hidrogénatom, hidroxilcsoport, adottesetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsz- tituált alkenil,alkoxi, alkoxi-karbonil, formil vagy egyéb összetett, szubsztituáltcsoport, vagy adott esetben szubsz- tituált és adott esetbenbenzokondenzált heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egynitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó 5-tagúheteroaromás csoport; R13 és R14 hidrogénatom; J oxigén-, kén- vagynitrogénatom vagy ?N–R15 csoport, amelyben R15 hidrogénatom, alkil-vagy (hidroxi-alkoxi)-metoxi-csoport; K és L nitrogénatom vagy ?CH–csoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egyikük ?CH– csoporttóleltérő, ha J nitro- génatom, és a K, L és J tagokat tartalmazó gyűrűJ-nél kapcsolódik; és p =0 vagy 1 – és enantiomereik, diasztereomereikés sóik, valamint ezeket tartalmazó, endotelinreceptor-antagonistahatású gyógyszerkészítmények képezik. ŕ

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű, endotélreceptor-antagonista hatású, így többek között vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosítható vegyületek - beleértve az enantiomereket és diasztereomereket is - és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Az (I) általános képletben és a leírásban
X és Y közül az egyik nitrogénatomot, a másik oxigénatomot jelent;
R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy karbamidocsoport;
Rn és R12 közül egyikük jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, formil-, N-formil-amino(1-4 szénatomos alkil)-, N-{[(l-7 szénatomos alkil)-karbonil]-amino}-(l-4 szénatomos alkil)-, N{[(1-7 szénatomos halogén-alkil)-karbonil]-amino}-(l-4 szénatomos alkil)-, N-{[(l-7 szénatomos alkoxi)-karbonil]-amino}-(l-4 szénatomos alkil)-, [3-(1-7 szénatomos alkil)-ureido]-(l-4 szénatomos alkil)-, (3-fenil-ureido)-(l-4 szénatomos alkil)-, (3-naftil-ureido)-(l-4 szénatomos alkil)-, {N[(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino}(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy 5-tagú gyűrűben heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben benzokondenzált heteroarilcsoport, ahol a fenil-, naftil- és heteroarilcsoport adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
R13 és R14 jelentése hidrogénatom;
J jelentése oxigén-, kén- vagy nitrogénatom vagy =N-R15 általános képletű csoport;
R15 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (hidroxi-etoxi)-metil- vagy (metoxi-etoxi)-metilcsoport;
K és L jelentése nitrogénatom vagy =CH- képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy K és L legalább egyike =CH- csoporttól eltérő jelentésű, ha J jelentése nitrogénatom, és a K, L és J szimbólumokat tartalmazó heterociklusos gyűrű J szimbólumon át kapcsolódik; és p értéke 0 vagy 1.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 és R2jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált
2-7 szénatomos alkenilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-tagú gyűrűben heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben benzokondenzált heteroarilcsoport.
A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, mindenekelőtt metilcsoport; és
Rí 1 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-tagú gyűrűben heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben benzokondenzált heteroarilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport.
Az itt következő részben megadjuk néhány, a leírásban használt szakkifejezés értelmezését. Megjegyezzük, hogy a közölt meghatározások a leírás teljes teijedelmére vonatkozóan érvényesek, a csoportok nevét illetően például függetlenül attól, hogy a csoport önmagában áll, vagy más csoport részét képezi, hacsak valamilyen speciális példa kapcsán, az adott helyen más meghatározás nem szerepel.
Az alkilcsoport kifejezés vagy az alk- szócska egyenes vagy elágazó láncú, 1-7, előnyösen 1-6 szénatomos szénhidrogénből származtatható csoportot jelöl. Rövid szénláncú alkilcsoportról akkor beszélünk, ha az alkilcsoport 1-4 szénatomos.
Alkoxicsoport alatt olyan alkilcsoportot értünk, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik valamely más atomhoz.
Az alkenilcsoport itt a leírásban egyenes vagy elágazó láncú, 2-7 szénatomos szénhidrogénből származtatható csoport, amelyben legalább egy kettős kötés található. Előnyösek a 2-4 szénatomos alkenilcsoportok.
A hidroxi-alkil-csoport olyan alkilcsoport, amely egy vagy több hidroxicsoportot hordoz helyettesitőként, ilyen például a 2-hidroxi-etil-, a 2,3-dihidroxi-propil- és a2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil-csoport.
A halogénatom kifejezés, illetve a haló- vagy halszócska egyaránt vonatkozhat fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra.
A csoportokat és szubsztituenseiket - bárhol forduljanak is elő a leírásban - úgy választjuk meg, hogy ilyen módon stabil molekularészek, illetve vegyületek jöjjenek létre.
Az (I) általános képletű vegyületek sókat képezhetnek, amely sók szintén a találmány részének tekintendők. Előnyösnek a gyógyszerészetileg elfogadható, azaz a nem toxikus és fiziológiásán elviselhető sókat tartjuk, mindazonáltal más sók ugyancsak hasznosak lehetnek, például szerepük lehet a találmány szerinti vegyületek izolásában vagy tisztításában.
HU 222 277 Bl
Az (I) általános képletű vegyületek képezhetnek alkálifémsókat, így kálium-, nátrium- vagy lítiumsókat, alkáliföldfémsókat, így kalcium- vagy magnéziumsókat, de sókat képezhetnek olyan szerves bázisokkal is, mint például a diciklohexil-amin, a terc-butil-amin, a benzatin, az N-metil-glukamin és a hidrabamin, továbbá aminosavakkal, így argininnel vagy lizinnel és hasonlókkal. Ezeket a sókat rendszerint úgy állíthatjuk elő, hogy a szóban forgó (I) általános képletű vegyületet a kívánt ionokkal olyan közegben reagáltatjuk, amelyből a só kicsapódik, vagy vizes közegben végezzük a reagáltatást, amikor is liofilizálással kapjuk meg ásót.
Ha az RJ-R4 vagy RH-R14 szimbólumoknak megfelelő szubsztituensekben valamilyen bázikus csoport, például aminocsoport vagy szubsztituált aminocsoport található, akkor ezek az (I) általános képletű vegyületek különböző szerves vagy szervetlen savakkal is sókat képezhetnek. A savak közül, amelyekkel megfelelő sókat állíthatunk elő, elsősorban a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, metánszulfonsavat, kénsavat, ecetsavat vagy a maleinsavat említhetjük, de előállíthatunk benzolszulfonátokat, toluolszulfonátokat vagy különböző más szulfonátokat, továbbá nitrátokat, foszfátokat, bórátokat, acetátokat, tartarátokat, maleátokat, cifrátokat, benzoátokat, aszkorbátokat, szalicilátokat és hasonlókat. Ezeket a sókat általában úgy kaphatjuk meg, hogy megfelelő közegben az (I) általános képletű vegyületet sztöchiometrikus mennyiségű savval reagáltatva a sót kicsapjuk, de végezhetjük a reagáltatást vizes közegben is, és az oldatot liofilizáljuk.
Mindezeken felül, ha az R*-R4 vagy Rn-R14 szimbólumoknak megfelelő szubsztituensek valamelyikében bázikus csoport, például aminocsoport található, akkor ezek a vegyületek ikerionos formában, úgynevezett belső só formájában is létezhetnek.
Az (I) általános képletben az R'-R4 és Rn-R14 szimbólumokkal jelölt bizonyos csoportok aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ezért ezek az (I) általános képletű vegyületek enantiomerek, diasztereomerek és racém keverékek formájában létezhetnek, amelyek azonban mind a találmány részét képezik. Mindezeken túlmenően az (I) általános képletű vegyületek akkor is létezhetnek enantiomerekként, ha nincs a molekulában aszimmetriás szénatom. Magától értetődő persze, hogy ezeket az enantiomereket is a találmány részének kell tekinteni.
A találmány szerinti vegyületek ET-1, ET-2 és/vagy ET-3 antagonisták, következésképpen a megnövekedett ET-szintekkel kapcsolatba hozható állapotok (például dialízis, trauma, műtét) és az összes endotelindependens rendellenesség kezelésére alkalmasak. Elsősorban vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatjuk ezeket a vegyületeket, mivel azok a készítmények, amelyek a találmány szerinti vegyületek közül egyet vagy - kombinációban többet tartalmaznak, emlős fajok magasvémyomás-betegségben szenvedő egyedeinek, például embernek beadva csökkentik a vérnyomást. Jól használhatjuk ezeket a vegyületeket a terhesség által kiváltott magas vérnyomás, kóma (preeclampsia és eclampsia), akut portalis hypertensio, valamint az eritropoietinnel való kezelés nyomán kialakult szekunder hipertenzió esetében.
Ugyancsak jól használhatók a találmány szerinti vegyületek a renális, glomeruláris és mesangiális sejtfúnkciókkal kapcsolatos rendellenességek kezelésére, beleértve az akut és krónikus veseelégtelenséget, a glomeruláris károsodást, a vesezsugorodást, különösen a hipertenzív vesezsugorodást, a toxikus anyagokkal, például diagnosztikai képalkotó és kontrasztanyagokkal, valamint a ciklosporinnal összefüggésbe hozható vesekárosodást, a renális isémiát, a primer vesicourethralis visszafolyást, a glomerulosclerosist és hasonlókat. A parakrin- és endokrinfunkciók zavarainak tulajdonítható rendellenességek kezelésében szintén hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyületek.
Szerephez juthatnak a találmány szerinti vegyületek az endotoxémia vagy endotoxinsokk, továbbá a vérzéses sokk kezelésében is.
A találmány szerinti vegyületek antiisémiás hatásuknál fogva alkalmasak lehetnek hipoxiás állapotok és isémiás megbetegedések, például isémiás szív- és vesebetegségek, agyi isémia, repefúzió, például kardiopulmonális bypass műtét után, koszorúérgörcs vagy agyi érgörcs és hasonlók kezelésére.
A fentieken kívül antiaritmiás, antianginás, antifibrillációs, asztmaellenes, antiateroszklerotikus és antiarterioszklerotikus hatóanyagként, továbbá antidiarroikumként szintén hasznosíthatjuk a találmány szerinti vegyületeket, de adalékként adhatjuk úgynevezett kardioplégiás oldatokhoz, például kardiopulmonális bypass műtétnél, vagy kiegészítő terápiás szerként szolgálhatnak trombolitikus kezelés alkalmával.
A találmány szerinti vegyületek hasznosításának további területeit képezik a miokardiális gyógyszeres kezelés; a perifériás érbetegségek, például a Raynaudbetegség és a Takayashu-betegség kezelése; a szívmegnagyobbodás, például a hipertrófiás kardiopátia kezelése; a primer kisvérköri magas vérnyomás (például plexogén és embóliás) kezelése felnőtteknél és újszülötteknél, továbbá a szívelégtelenséggel összefüggő, szekunder kisvérköri magas vérnyomás; sugárzás okozta vagy kemoterápiás károsodások vagy egyéb traumák kezelése : a központi idegrendszeri érbetegségek, így szélütés vagy más agyi történések, migrén vagy szubarachnoidális vérzés kezelése; a központi idegrendszerrel összefüggésbe hozható magatartási betegségek kezelése; a gyomor és bélrendszer betegségei, például fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-betegség, gyomomyálkahártya-sérülés, fekély és isémiás bélbántalmak kezelése; az epehólyaggal vagy az epevezetékkel kapcsolatos kóros állapotok, például cholangitis kezelése; a hasnyálmirigygyulladás kezelése; a sejtszaporodás regulációja; a jóindulatú prosztatatúltengés kezelése; érplasztika vagy más transzplantációs sebészeti beavatkozás után a resztenózis megakadályozása; kongresztív szívelégtelenség kezelése, beleértve a fibrózis gátlását; a bal kamrai szívtágulás, az ezzel kapcsolatos átalakulás és diszfünkció gátlása; valamint a krónikus májgyulladás és a hirtelen halál kezelése.
HU 222 277 Bl
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak lehetnek a sarlósejtes betegség, illetve a vele együtt járó fájdalomkrízisek kezdetének és/vagy kifejlődésének kezelésére; az endotelint termelő tumorok káros következményeinek, például a haemangiopericytoma okozta hipertónia kezelésére; májbetegségek és májkárosodások korai vagy előrehaladott stádiumának, továbbá a vele együtt járó komplikációk, például hepatotoxicitás, fibrózis és cirrózis kezelésére; a húgyutak és/vagy a húgyhólyag görcsével járó betegségek kezelésére; a hepatorenális tünetcsoport kezelésére; immunbetegségek, beleértve az érgyulladást, így lupus, szisztémás sclerosis és kevert krioglobulinémia kezelésére; továbbá a vese diszíunkciójával és a hepatotoxicitással kapcsolatos fibrózis kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek terápiás hasznosításának további lehetőségei közé tartozik egyes anyagcsere-betegségek és neurológiai rendellenességek, valamint daganatos betegségek kezelése; az inzulindependens és nem inzulindependens cukorbetegség, neuropátiák és retinopátiák kezelése; a matemális légzési elégtelenség tünetegyüttes kezelése, epilepszia, vérzéses és isémiás rohamok kezelése; csontelváltozások kezelése; pszoriázis és különböző gyulladásos betegségek, például reumatoid arthritis, osteorthritis, sarcodiozis, ekcémás bőrgyulladás vagy bármiféle bőrgyulladás kezelése.
A találmány szerinti vegyületeket kombinált gyógyszerkészítmények formájában más hatóanyagokkal együtt is hasznosíthatjuk, ilyen hatóanyagok például az endoteinkonvertáló enzim (ECE) inhibitorok; a káliumcsatoma-nyitók; a trombininhibitorok, például a hirudin és hasonlók; a növekedésifaktor-inhibitorok, így a PDGF-aktivátorok modulátorai; a vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) antagonisták; az AII-receptor (angiotenzin II) antagonisták; az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) inhibitorok, így a kaptopril, zofenopril, fozinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, kinapril, ramipril, lizinopril és ezek sói; a neutrális endopeptidáz (NÉP) inhibitorok; a kettős támadáspontú, NEP-ACE inhibitorok; a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, így a pravasztatin és a mevakor; a szkvalénszintetáz-inhibitorok; az epesavszekvesztránsok, így a questrán; a kalciumcsatoma-blokkolók; a káliumcsatorna-aktivátorok; a diuretikumok, így a klorotiazid, hidroklorotiazid, flumetazid, hidroflumetazid, bendroflumetazid, politiazid vagy benzotiazid, továbbá etakrinsav, trikrinafen, klórtalidon, furoszemid, muszolimin, bumetanide, triamterén, amilorid és spironolakton, valamint e vegyületek sói; és a tromobolitikus szerek, így szöveti plazminogén aktivátor (tPA), rekombináns tPA, sztreptokináz, urokináz, prourokináz és anizolilezett sztreptokináz-aktivátor komplex (APSAC).
Ha a fenti hatóanyagok valamelyikét tartalmazó készítmény olyan gyógyszerformában kerül gyártásra, amely rögzített dózisokat tartalmaz, akkor a találmány szerinti vegyületnek az alábbiakban tárgyalandó dózistartományba kell esnie, míg az egyéb hatóanyagok tekintetében a szokásos, már bevált adagolást alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületekből kombinált gyógyszerkészítmények állíthatók elő, illetve együtt alkalmazhatók gombaellenes és immunszuppresszív hatóanyagokkal, például amfotericin B-vel, ciklosporinokkal és hasonlókkal, hogy ellensúlyozzuk a glomeruláris kontrakciót és ezeknek a hatóanyagoknak a nefrotoxikus hatását. Szerephez juthatnak továbbá a találmány szerinti vegyületek a művesekezelés, azaz a vérdialízis során.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan és parenterálisan adhatjuk különböző emlős fajok egyedeinek beleértve az embert is -, amelyekről köztudomású, hogy a felsorolt betegségekben szenvedhetnek. A hatékony dózis általában 0,1 és 100 mg/kg, előnyösen 0,2 és 50 mg/kg között, illetve 1 mg és 2500 mg, előnyösen 5 mg és 2000 mg között lehet naponta, amelyet egyetlen adagban vagy 2-4 részre osztva kaphat meg a beteg.
A hatóanyagokat különböző gyógyszerkészítmények, például tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió formájában, ahol az egységnyi dózisnak megfelelő gyógyszerforma mintegy 5-500 mg (I) általános képletű vegyületet - adott esetben több (I) általános képletű vegyület keverékéről is szó lehet - tartalmaz, illetve helyileg használatos, napi 1-5 kezelést számítva, valamely (I) általános képletű vegyületet 0,01-5 tömegszázalék koncentrációban tartalmazó, a sebgyógyulást elősegítő készítmény formájában hasznosíthatjuk. Ezeket a gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot vagy - anyagokat a szokásos módon, követve a gyógyszerészeiben általánosan alkalmazott eljárásokat, különböző gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, töltő- és kötőanyagokkal, tartósító- vagy stabilizálószerekkel, ízjavító adalékokkal, illetve a helyileg használatos készítmények esetében például a Plastibase márkanéven megvásárolható, polietilénnel gélesített ásványolajtermékkel összedolgozva, az ismert gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk.
A találmány szerinti vegyületekből a perifériás érbetegségek kezelésére használatos, helyileg alkalmazandó gyógyszerkészítményeket, például krémet vagy kenőcsöt is előállíthatunk.
Az (I) általános képletű vegyületekből ugyancsak előállíthatunk parenterális beadásra szánt steril oldatokat vagy szuszpenziókat. Ez esetben fiziológiásán elfogadható vivő, hígító és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagok, például kötőanyagok, tartósító- vagy stabilizálószerek felhasználásával, egy (I) általános képletű vegyület 0,1 és 500 mg közötti mennyiségét tartalmazó, egységnyi dózisok beadására alkalmas, a gyógyszerészeiben általánosan elfogadott gyógyszerformát választunk, amely lehetővé teszi a fentebb tárgyalt dózisszintek betartását.
A találmány szerinti vegyületeket az itt ismertetendő eljárások valamelyikével állíthatjuk elő.
Az [A] reakcióvázlat szerint egy (1) általános képletű, 4-helyzetben szubsztituált - a szubsztituens heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport - aril-halogenid és egy (2) általános képletű, megfelelő védett 2-szulfamoil-fenil-bórsav valamilyen palládium(O)-komplex által katalizált, alkal4
HU 222 277 Bl más bázis, például vizes kálium-karbonát jelenlétében, valamilyen oldószerben, például toluol és etanol elegyében kivitelezett összekapcsolásával, és ezt követően a védőcsoport lehasításával egy (4) általános képletű vegyületet kapunk.
A (2) általános képletű bórsavszármazékokat egy (5) általános képletű 2-bróm-benzolszulfonamid-származék - ezek előállítását lásd az 1993-ban nyilvánosságra hozott EP 0 569 193 számú szabadalmi iratban lítiálásával, ami valamilyen alkil-lítiummal, például butil-lítiummal történhet, majd a kapott lítiumvegyület és valamilyen trialkil-borát, például triizopropil-borát reagáltatásával, végül a fenil-bórsav-észter vizes savval, például sósavval végzett hidrolízisével állíthatjuk elő. A (2), (3) és (5) általános képletekben Prot a szulfonamidcsoport megvédésére alkalmas védőcsoportot jelent; ezzel kapcsolatban is az EP 0 569 193 számú szabadalmi iratban megadottakat kell figyelembe venni.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk egy másik, a [B] reakcióvázlaton szemléltetett szintézisúton is. Amint láthatjuk, a feltüntetett reagensek egymást követő reagáltatásával, először egy (6) általános képletű 4-helyzetben szubsztituált aril-halogenidet ez lényegében egy (1) általános képletű vegyülettel azonos, itt azonban konkrétan brómvegyületről van szó egy (7) általános képletű bórsavszármazékká alakítunk át, majd ezt valamilyen palládium(O)-komplex-katalizátort alkalmazva, egy (5) általános képletű vegyülettel kapcsoljuk össze, és az így kapott (3) általános képletű bifenilszármazékból a védőcsoport lehasításával jutunk a megfelelő (4) általános képletű vegyülethez.
Némely esetben szükség lehet arra, hogy a J, K vagy L szimbólumoknak megfelelő heteroatomot valamilyen védőcsoporttal lássuk el, a (7) általános képletű bórsavszármazék előállítása és/vagy a kapcsolási reakció kivitelezése során, miáltal kedvezőbb feltételeket teremthetünk a (3) általános képletű vegyületek szintéziséhez. Például, ha J és K vagy L jelentése nitrogénatom, megfelelő védőcsoport lehet többek között a (terc-butoxi)-karbonil-csoport. Ugyancsak előfordulhat, hogy a bórsavszármazék helyett egy ónvegyületet, és/vagy az aril-halogenid helyett aril-(trifluor-metánszulfonát)-ot reagáltatva végezzük a palládiumkatalizált kapcsolást. A biarilvegyületek szintézisének általános stratégiáját illetően Bringmann és munkatársai közleményéből [Angew. Chem. Inst. Ed. Engl. 29, 977-991 (1990)] szerezhetünk bővebb ismereteket.
Az [A] és [B] reakcióvázlatokban a képletekhez tartozó Rn-R14 szimbólumokkal jelölt csoportokat mindig úgy szükséges megválasztani, hogy azok jelenléte a feltüntetett reakcióknak megfelelő körülményekkel összeegyeztethető legyen. Az Rn-R14 szimbólumoknak megfelelő csoportokat egyébként a szerves preparatív kémia jól ismert eljárásaival más, de ugyancsak az Rn-R14 szimbólumok meghatározása során megadott csoportokká alakíthatjuk át, akár az (1) és (2) vagy (5) és (7) általános képletű vegyületek összekapcsolása előtt, akár azt követően.
Az itt következő részben a különböző (1) és (6) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük. Előrebocsátjuk, hogy az általános képletekben az R11 és R12 szimbólumok mindig olyan csoportokat jelenthetnek, amelyek jelenléte az adott reakciókörülményekkel összeegyeztethető.
A 2-aril-oxazolokat előállíthatjuk például a [C] reakcióvázlat szerint. A (9) általános képletű acil-aminoszármazékok ciklizálása a megfelelő (10) általános képletű oxazollá különböző dehidratálószerekkel történhet. Az eljárásról és az oxazolok szintézisének egyéb lehetőségeiről jó áttekintést kaphatunk Lakhan és munkatársai közleményéből [Adv. Hét. Chem. 17, 99 (1974)].
Ugyancsak a 2-aril-oxazolok előállítását szemlélteti a [D] reakcióvázlat. Ha egy (11) általános képletű benzamid és egy (12) általános képletű alfa-halogén-karbonil-vegyület keverékét együtt hevítjük, a megfelelő (13) általános képletű oxazol keletkezik. Az eljárást kiterjedten alkalmazzák 2,4-diszubsztituált oxazolok előállítására, amint erről Lakhan és munkatársai [lásd Adv. Hét. Chem. 17, 99-211 (1979)] bővebb ismertetést is közölnek.
A 2-aril-oxazolok előállításakor követhetjük az [E] reakcióvázlaton bemutatott szintézisutat is. Eszerint az első lépésben egy (15) általános képletű észtert állítunk elő, akár úgy, hogy valamilyen bázis, például trietilamin jelenlétében egy (14) általános képletű benzoesavat egy alfa-halogén-ketonnal reagáltatunk, akár úgy, hogy a szóban forgó benzoesavat a megfelelő alfa-hidroxi-ketonnal észteresítjük. A (15) általános képletű vegyületek azután ecetsavban ammónium-acetáttal reagáltatva alakíthatók át egy (16) általános képletű oxazollá.
Előállíthatunk 2-aril-oxazolokat az [F] reakcióvázlat szerint is. Ismeretes [lásd például Y. Yura: 29 849 számú japán szabadalmi irat (1964)], hogy bizonyos 2propinil-alkoholokat, így a (17) általános képletű vegyületeket egy (18) általános képletű benzonitrillel melegítve, közvetlenül a (19) általános képletű 5-metil-oxazolokat kaphatjuk meg.
Hasonló eljárást szemléltet a [G] reakcióvázlat, azonban itt egy (20) általános képletű 2-propinil-aminból és egy (21) általános képletű savkloridból indulunk ki, majd az így kapott (22) általános képletű savamidot ciklizáljuk melegítéssel egy (23) általános képletű oxazolszármazékká.
A (26) általános képletű, 4- és 5-helyzetben szubsztituálatlan oxazolokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (25) képletű vinilén-karbonátot alkalmas reagens, például polifoszforsav jelenlétében, magasabb hőmérsékleten egy (11) általános képletű 4-bróm-benzamiddal kondenzáljuk [lásd például Ferrini et al.: Angew. Chem. Inemat. Ed. 2, 99 (1963)].
A (26) általános képletű oxazolokat a szakirodalomban leírtak szerint [lásd például az U.S. 3 953 465 számú szabadalmi iratot] megkaphatjuk úgy is, hogy egy (27) általános képletű N-(2,2-diklór-etil)-benzamid-származékot megfelelő bázis, például nátrium-etilát jelenlétében ciklizálunk.
Egy (21) általános képletű aroil-kloridot és egy (29) általános képletű - a képletben R1 és R2 jelentése alkilcsoport -, ismert módon előállítható oxim keverékét
HU 222 277 Β1 hevítve, egy (10) általános képletű oxazolszármazékot kapunk [lásd például Μ. V. Bhatt és A. S. Reddy: Tét. Lett. 21, 2359 (1958)].
Végül a (21) általános képletű aroil-kloridokat valamilyen alkalmas oldószerben melegítve reagáltathatjuk egy (25’) általános képletű triazollal - a képletben R jelentése trimetil-szilil-csoport; a vegyületet ismert módon állíthatjuk elő -, aminek eredményeképpen egy (26) általános képletű oxazolszármazék keletkezik [lásdpéldául E. L. Williams: Tét. Lett. 33, 1033-1036 (1992)], de eljárhatunk úgy is, hogy a megfelelő (21) általános képletű aroil-kloridot valamilyen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében egy olyan (25’) általános képletű triazollal reagáltatjuk, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, majd az elegyet egy adott, optimális hőmérsékletre melegítjük.
A 4-aril-oxazolok előállítására is több eljárás ismeretes. A (31) általános képletű 4-aril-oxazolokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (30) általános képletű alfa-bróm-acetofenon-származékot magasabb hőmérsékleten, általában 130-150 °C-on egy R*-CO-NH2 általános képletű savamiddal reagáltatunk.
A (32) általános képletű izocianidokból ismert módon előállítható α-metallált származékok közül egyesek egy R2COX általános képletű savhalogeniddel vagy imidazolszármazékkal - a képletben X jelentése halogénatom vagy 1-imidazolilcsoport, R2 pedig alkilvagy arilcsoportot jelent -, illetve valamely más aktivált savszármazékkal úgy reagálnak, hogy egy (33) általános képletű, 2-helyzetben szubsztituálatlan oxazol keletkezik, amelynek a képletében R2 jelentése alkilvagy arilcsoport.
Az 5-aril-oxazolok előállításánál egy (34) általános képletű alfa-amino-acetofenonból indulunk ki, amelyet először egy R'COCl savkloriddal acilezünk, majd az így kapott (35) általános képletű vegyületet megfelelő dehidratálószerrel, például kénsavval egy (36) általános képletű oxazollá ciklizáljuk. Hasonló eljárást már ismertettünk a [C] reakcióvázlattal kapcsolatban.
Egy másik eljárást követve [lásd például A. M. Van Leusen et al.: Tét. Lett., 2369 (1972)], egy (37) általános képletű 4-bróm-benzaldehidet alkalmas oldószerben, például metanolban, valamilyen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében a (38) képletű [(4-tolil-szulfonil)-metil]-izocianiddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy (39) általános képletű oxazolszármazék keletkezik.
A (40) általános képletű tiazolszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (42) általános képletű, megfelelően szubsztituált 2-bróm-tiazolt és egy (41) általános képletű 4-bróm-fenil-bórsavat valamilyen palládium(O)komplex-katalizátor, továbbá valamilyen alkalmas bázis, például vizes kálium-karbonát jelenlétében, megfelelő oldószerben végezve a reagáltatást, összekapcsolunk.
A (44) általános képletű tiazolszármazékokat egy (18) általános képletű 4-bróm-benzonitril és egy HS-CH2-CO-R1 általános képletű alfa-merkapto-keton kondenzációjával állíthatjuk elő.
A 2-aril-imidazolok szintézisénél egy (37) általános képletű, szubsztituált benzaldehidet ammónia jelenlétében glioxállal reagáltatunk [lásd például az U.S. 3 682 949 számú szabadalmi iratot], majd adott esetben az így kapott (45) általános képletű vegyületet valamilyen alkalmas bázis jelenlétében, a kívánt alkil-halogeniddel egy (46) általános képletű N-alkil-származékká alkilezzük. Az imidazolok szintéziséről korábban már bárki által hozzáférhető [lásd Adv. Hét. Chem. 27, 241-323 (1980)] átfogó ismertetés jelent meg.
A (48) általános képletű 2-(fenil-alkil)-oxazolokat a képletben p értéke 1 vagy 2 - előállíthatjuk egy (47) általános képletű fenil-alkanoil-amidból, ha azt a (25) képletű vinilén-karbonáttal valamilyen alkalmas reagens, például polifoszforsav jelenlétében melegítjük.
Az (51) általános képletű, 4-helyzetben szubsztituált 2-aralkil-oxazolok - a képletben R1 jelentése alkilcsoport, és p értéke 1 vagy 2 - előállítását egy (49) általános képletű nitritből a [H] reakcióvázlat szemlélteti (lásd még például az U.S. 4 168 379 számú szabadalmi iratot).
A [J] reakcióvázlaton mutatjuk be az (52) általános képletű pirazolszármazékok előállítását. Eszerint egy (53) általános képletű aril-hidrazint l,2-epoxi-3-klórpropánnal melegítve valamilyen alkalmas bázis, például trietil-amin jelenlétében, a megfelelő aril-pirazolt kapjuk.
Egy (55) általános képletű 3-aril-izoxazol előállítását láthatjuk a [KJ reakcióvázlaton. A kiindulási vegyület egy (54) általános képletű oxim, amelyet bármely, a szerves preparatív kémiában általánosan ismert eljárással megkaphatunk. Ha egy (54) általános képletű oximot sósav jelenlétében előbb Oxone-val - ezen a márkanéven kapható a kereskedelemben egy bizonyos összetételű kálium-peroxi-monoszulfát reagens -, majd valamilyen bázissal, például trietil-aminnal reagáltatunk, akkor egy oxaziridinszármazék keletkezik, amelyet tipikus esetben nem izolálunk, hanem a vegyületet azonnal továbbreagáltatjuk vinil-acetáttal, végül az elegyet valamilyen savval, például sósavval, alkalmas oldószerben, például etanolban megmelegítjük. Az így kapott termék a megfelelő (55) általános képletű 3-aril-izoxazol-származék.
Az 5-aril-izoxazolokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (56) általános képletű α,β-telítetlen ketont - a képletben R1 jelentése alkil- vagy arilcsoport; egyébként ezeket a vegyületeket ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk - hidroxil-aminnal reagáltatunk, majd a kapott oximot jód és kálium-jodid jelenlétében egy (57) általános képletű 5-aril-izoxazollá ciklizáljuk [lásd még például: J. Hét. Chem. 30, 467 (1993)].
Végül az N-aril-imidazolok előállítását mutatja az [L] reakcióvázlat, amely szerint az ismert Ullmannkapcsolással, azaz egy (58) általános képletű, 1,4-dibróm-benzolt valamilyen rézsó, például réz(I)-bromid jelenlétében imidazollal reagáltatva kaphatjuk meg a kívánt (59) általános képletű vegyületet.
A találmány szerinti vegyületek közül a jelentősebbek előállítását példákon is bemutatjuk, ezek a példák azonban csupán a szemléltetést szolgálják, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek az oltalmi körre nézve.
HU 222 277 Bl
1. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
a) 2-(4-Bróm-fenil)-oxazol g (20 mmol) 4-bróm-benzamid, 1,72 g (20 mmol) vinilén-karbonát és 10 g polifoszforsav elegyét felmelegítjük 170 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük, majd 200 ml víz és 200 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes részt kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres fázist 100 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,49 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 56%.
b) 2- {N-3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-szulfamoil}-fenil-bórsav
5,6 g (13,52 mmol) 2-bróm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-benzolszulfonamidot [előállítását lásd az EP 0 569 193 (1993) számú szabadalmi iratban] feloldunk 70 ml tetrahidrofuránban, majd -78 °C-on, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 8,11 ml (16,23 mmol) 2 M ciklohexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet még 15 percig -78 °C-on keveijük, utána hozzáadunk 1,52 g (8,06 mmol) triizopropilborátot. Ezt követően hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 órányi kevertetés után lehűtjük 0 °C-ra, és 120 ml 10 t%-os sósavat adunk hozzá. Az oldatot 10 percig keveijük, majd 120 ml-re betöményítjük, azután négyszer 60 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó 4,25 g világossárga mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 82%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)metil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
315 mg (0,82 mmol), a fenti b) pontban, és 456 mg (2,05 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 7,5 ml toluol és 6 ml 95 t%-os etanol elegyében, majd argongáz alatt hozzáadunk 95 mg (0,082 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplexet, valamint 4,5 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, 4 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk, utána lehűtjük és 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 279 mg színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 70%-a a számítottnak.
d) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
276 mg (0,57 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml 95 t%-os etanolban, 10 ml 6 mólos sósavat adunk az oldathoz, majd óra és 10 perc időtartamig visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. A reakcióidő letelte után az oldatot betöményítjük és a pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, majd közvetlenül ezután tömény ecetsavval 5-ös pH-ig visszasavanyítjuk. Ezt követően háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 100:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában 117 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 52%.
Az amorf termék olvadáspontja: 90-98 °C.
2. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(2-tiazolil)-2-bifenil-szulfonamid
a) 2-(4-Bróm-fenil)-tiazol
3,01 g (15 mmol) 4-bróm-fenil-bórsavat és 9,84 g (60 mmol) 2-bróm-tiazolt feloldunk 120 ml toluol és 96 ml 95 t%-os etanol elegyében, majd argongáz alatt beadagolunk előbb 1,04 g (0,9 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O)]-komplexet, azután 72 ml m vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, 75 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, utána lehűtjük és 300 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül megszárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 30:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,0 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 56%.
b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)metil]-4’-(2-tiazolil)-2-bifenil-szulfonamid
320 mg (0,83 mmol), az 1, példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 400 mg (1,67 mmol) fenti, a) pont szerinti terméket feloldunk
7,5 ml toluol és 6 ml 95 t%-os etanol elegyében, majd argongáz alatt beadagolunk előbb 96 mg (0,083 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplexet, azután 4,5 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig, utána 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2,5:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 291 mg színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 70%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(2-tiazolil)-2-bifenil-szulfonamid
290 mg (0,58 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 ml 95 t%-os etanollal készült oldatához 10 ml 6 M vizes sósavat adunk, az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd betöményítjük, és a pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-ol7
HU 222 277 BI dattal 8-ra állítjuk. Ezt követően tömény ecetsavval visszaállítjuk a pH-t 5-ös értékre, azután az elegyet háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 100:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 180 mg piszkosfehér színű, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület. Az amorf termék elemanalízis alapján 0,34 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 87-89 °C. A kitermelés 75%.
3. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-2-bifenil-szulfonamid
a) (l-Metil-2-oxo-propil)-(4-bróm-benzoát)
Bemérünk 1,32 g (15 mmol) 3-hidroxi-2-butanont,
3,29 g (15 mmol) 4-bróm-benzoil-kloridot és 15 ml metilén-dikloridot, majd 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 5 ml piridint. A reakcióelegyet 5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveijük, utána 150 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd szűrjük. A szűrletet kétszer 50 ml 10 t%-os sósavval, 30 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,4 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 84%.
b) 2-(4-Bróm-fenil)-4,5-dimetil-oxazol
3,4 g (12,54 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 9,67 g (125,4 mmol) ammónium-acetát és 10 ml ecetsav elegyét felmelegítjük 100 °C-ra és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 150 ml víz és 200 ml etilacetát között megoszlatjuk, a szerves fázist 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 25:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,52 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 48%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
320 mg (0,83 mmol), az 1. példa b) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet, valamint 420 mg (1,67 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 7,5 ml toluol és 6 ml 95 t%-os etanol elegyében, majd argongáz alatt beadagolunk 96 mg (0,083 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O)-komplexet, valamint 4,5 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át, majd lehűtjük és 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etanol 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 300 mg színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 70%.
d) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ‘-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-2-bifenil-szulfonamid 300 mg (0,59 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 ml 95 t%-os etanollal készült oldatához 10 ml 6 M vizes sósavat adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet betöményítjük, a pH-ját nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, majd közvetlenül ezután tömény ecetsavval 5-ös pH-ig visszasavanyítjuk, végül háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot Az így kapott 178 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 72%. Az amorf termék elemanalízis alapján 0,24 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 96-102 °C.
4. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(5-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
a) 5-(4-Bröm-fenil)-oxazol
4,74 g (25,6 mmol) 4-bróm-benzoaldehid, 5,0 (25,6 mmol) [(4-tolil-szulfonil)-metil]-izocianid, 4,25 g (30,7 mmol) vízmentes kálium-karbonát és 150 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszáig, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó szilárd anyaghoz 150 ml vizet adunk. A cserszínű vagy fehér terméket kiszűijük, néhányszor vízzel mossuk, végül szárítjuk. Ilyen módon 3,65 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 64%.
b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[2-metoxi-etoxi)metil]-4’-(5-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
0,8 g (2,08 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 25 ml toluolban, majd argongáz alatt sorjában beadagolunk 0,12 g (0,1 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]komplexet, 15 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot és 15 ml 95 t%-os etanolban oldva 0,70 g (3,12 mmol), a fenti a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána 100 ml vízzel meghígítjuk és háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot 50 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,49 g színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 49%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(5-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
0,49 g (1,01 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 ml 95 t%-os etanollal készült oldatához 10 ml 6 M vizes sósavat adunk, az elegyet
HU 222 277 Β1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd betöményítjük és 50 ml vízzel meghígítjuk. Az oldat pHját először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7re állítjuk, majd tömény ecetsavval 4-es pH-ig visszasavanyítjuk. A levált fehér csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, azután a 0,37 g tömegű nyersterméket metiléndiklorid, etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 0,23 g fehér, 189-191 °C-on olvadó, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 58%. Elemanalízis alapján a termék 0,28 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
5. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-iI)-4’-(4-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
a) 4-(4-Bróm-fenil)-oxazol
5,0 g (18 mmol) 2,4’-dibróm-acetofenon és 4,05 g (89,9 mmol) formamid elegyét 130 °C-os olajfürdőbe merítve 3 óra hosszáig keveijük, majd 150 ml jeges vízre öntjük és háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot 200 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon világosbarna, szilárd anyag formájában 1,3 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 32%.
b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[2-metoxi-etoxi)metil]-4’-(4-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
0,668 g (1,74 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyület és 0,104 g (0,09 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfín)-palládium(0)]-komplex 25 ml toluollal készült oldatához argongáz alatt előbb 15 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd 15 ml 95 t%-os etanolban oldva 0,52 g (2,32 mmol) fenti, az
a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána 100 ml vízzel meghígítjuk és háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot 50 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,43 g színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 51%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(4-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
0,75 g (1,55 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 8 ml acetonitrillel készült és 0 °C-ra hűtött oldatához argongáz alatt 2,01 g klór-trimetil-szilánt és 2,73 g nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd 10 ml vízzel meghígítjuk és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10 ml telített, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot fordított, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással egy 30x500 mm méretű, ODS S10 oszlopon tisztítjuk. Az eluens 68 t% „A” oldatot (90 t% metanol, 10 t% víz,
0,11% trifluor-ecetsav) és 321% ,,B’’ oldatot (101% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) tartalmaz. A megfelelő frakciókat összeöntjük, az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-re állítjuk, majd a semleges oldatot 10 ml térfogatra betöményítjük. Ezt követően tömény ecetsavval 4-es pH-ig visszasavanyítjuk az oldatot, azután a levált fehér csapadékot kiszűijük és megszárítjuk, aminek eredményeképpen 0,33 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 54%. Az amorf termék elemanalízis alapján 0,21 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 85-93 °C.
6. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(2-metil-oxazol-4il)-2-bifenil-szulfonamid
a) 4-(4-Bróm-fenil)-2-metil-oxazol
2,78 g (10 mmol) 2,4’-dibróm-acetofenon és 1,48 g (25 mmol) acetamid elegyét 130 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig. A reakcióelegyet ezután 30 g jégre öntjük, 150 ml etil-acetáttal összerázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, 30 ml M nátrium-hidroxid-oldattal, 30 ml 1 M sósavval és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 15:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,29 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 54%.
b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)metil]-4’-(2-metil-4-il)-2-bifenil-szulfonamid Bemérünk 402 mg (1,7 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, feloldjuk
6,5 ml toluol és 5,2 ml 95 t%-os etanol elegyében, majd argongáz alatt beadagolunk 78 mg (0,068 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplexet, valamint 3,9 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 3,5 órán át, utána lehűtjük és 40 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon színtelen mézga formájában 183 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 54%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(2-metil-oxazol-4il)-2-bifenil-szulfonamid
180 mg (0,36 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 6 ml 95 t%-os etanollal készült oldatához 6 ml 6 M vizes sósavat adunk, azután az elegyet 55 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő letelte után betöményítjük az elegyet és a pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, majd tömény ecetsavval 5-ös pH-ig visszasavanyítjuk. Ezt követően háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás
HU 222 277 Bl eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 100:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 56 mg halványsárga, 90-100 °C-on olvadó, amorf, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 38%.
7. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(4-metil-oxazol-2il)-2-bifenil-szulfonamid
a) 2-(4-Bróm-fenil)-4-metil-oxazol
9,1 g (50 mmol) 4-bróm-benzonitril és 2,8 g (50 mmol) 2-propinil-alkohol elegyét kis részletekben
12,5 ml tömény, -15 °C-ra hűtött kénsavhoz adjuk. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, utána lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap 200 ml jeges vízre öntjük az elegyet, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 30:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,44 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 12%.
b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(4-metil-oxazol-2il)-N-[(2-meloxi-etoxi)-metil]-2-bifenil-szulfonamid 320 mg (0,83 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 397 mg (1,67 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 7,5 ml toluol és 6 ml 95 t%os etanol elegyében, majd argongáz alatt sotjában beadagolunk 96 mg (0,083 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplexet és 4,5 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át, utána 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen színtelen mézga formájában 300 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 75%-a a számítottnak.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(4-metil-oxazol-2il)-2-bifenil-szulfonamid
300 mg (0,60 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 ml 95 t%-os etanollal készült oldatához 10 ml 6 M vizes sósavat adunk. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd betöményítjük, és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a pH-ját 8-ra állítjuk. Ezt követően tömény ecetsavval a pH-t 5-ös értékre visszasavanyítjuk, utána az elegyet háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 100:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 200 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 81%. Az amorf tennék elemanalízis alapján 0,25 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 85-95 °C.
8. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(5-metil-oxazol-2il)-2-bifenil-szulfonamid
a) 2-(4-Bróm-fenil)-5-metil-oxazol
4,39 g (20 mmol) 4-bróm-benzoil-klorid 40 ml metilén-dikloriddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához előbb 1,10 g (20 mmol) 2-propinil-amint, majd 4,05 g (40 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 40 percig szobahőmérsékleten keveijük, utána 150 ml etil-acetáttal meghígítjuk, végül szüljük. A szűrletet kétszer 40 ml vízzel és 40 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó termék a 4-bróm-N-(2-propinil)-benzamid, amelyet hozzáadunk 47 ml tömény, jéghideg kénsavhoz. Előbb 3 óra hosszáig 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük az elegyet, azután 500 ml jeges vízre öntjük, nátrium-karbonát-oldattal 8as pH-júra semlegesítjük és háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 200 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 4,5 g halványsárga, 61-63 °C olvadáspontú, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 95%.
b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(5-metil-oxazol-2il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenil-szulfonamid 320 mg (0,83 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 397 mg (1,67 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 7,5 ml toluol és 6 ml 95 t%os etanol elegyében, majd argongáz alatt soijában beadagolunk 96 mg (0,083 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(0)]-komplexet és 4,5 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig, utána lehűtjük és 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 298 mg színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 72%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(5-metil-oxazol-2il)-2-bifenil-szulfonamid
298 mg (0,60 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 10 ml 95 t%-os etanolban, az oldathoz 10 ml 6 M vizes sósavat adunk, azután az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével az elegyet betöményítjük, a pH-ját előbb nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, majd tömény ecetsavval 5-ös pH-ig visszasavanyítjuk. Háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk ezután az elegyet, utána az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel és 10 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk.
HU 222 277 Bl
A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 100:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 147 mg piszkosfehér színű, 90-100 °C-on olvadó, amorf, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 60%.
9. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(lH-pirazol-l-il)2-bifenil-szulfonamid
a) l-(4-Bré>m-fenil)-lH-pirazol
Bemérünk 4 g (43,23 mmol) l,2-epoxi-3-klór-propánt, 19,32 g (86,46 mmol) (4-bróm-fenil)-hidrazíniumkloridot és 20 ml 60 t%-os etanolt, majd cseppenként beadagolunk 8,75 g (12,05 mmol) trietil-amint. Az elegyet lassan felmelegítjük, azután 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően elpárologtatjuk az oldószert, utána a maradékot előbb 30 percig 170 °C-on, majd 10 percig 200 °C-on tartjuk. A reakcióidő leteltével 150 ml vizet adunk az elegyhez, azután háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 40:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 2,92 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelyet hexánból kristályosítunk át, a kitermelés 30%. A sárga tűkristályos termék olvadáspontja: 72-74 °C.
b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)metil]-4'-(lH-pirazol-l-il)-2-bifenil-szulfonamid 320 mg (0,83 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 372 mg (1,67 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 7,5 ml toluol és 6 ml 95 t%os etanol elegyében, majd argongáz alatt sorjában beadagolunk 96 mg (0,083 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplexet és 4,5 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, 2,5 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk, utána lehűtjük és 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2,5:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 280 mg színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 70%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(lH-pirazol-l-il)2-bifenil-szulfonamid
280 mg (0,58 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 ml 95 t%-os etanollal készült oldatához 10 ml 6 M vizes sósavat adunk, azután az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszáig. Ezt követően az elegyet betöményítjük, utána a pH-ját előbb nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, majd tömény ecetsavval visszasavanyítjuk 5-ös pH-ig. A megsavanyított elegyet háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután a szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 100:0,8 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen piszkosfehér színű, szilárd anyag formájában 161 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 70%. Elemanalízis alapján az amorf termék 0,12 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 88-89 °C.
10. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 '-{1 -[(2-metoxietoxi)-metil]-lH-imidazol-2-il}-2-bifenil-szulfonamid
a) 2-(4-Bróm-fenil)-lH-imidazol
Bemérünk 9,25 g (50 mmol) 4-bróm-benzaldehidet, 11,6 ml (80 mmol) 40 tömegszázalékos vizes glioxáloldatot és 20 ml metanolt, majd cseppenként beadagolunk 60 ml 30 t%-os ammónium-hidroxidot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot vizes nátrium-hidroxid-oldattal gyengén meglúgosítjuk, azután háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket 100 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletet ismét bepároljuk, azután a maradékot 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott 1,8 g barna, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 16%.
b) 2-(4-Bróm-fenil)-l-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-imidazol
Bemérünk 400 mg (1,79 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 18 ml tetrahidrofúránt, majd hozzáadunk 86 mg (2,15 mmol) 60 t%-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keveijük, utána cseppenként beadagolunk 335 mg (2,59 mmol) (2-metoxi-etoxi)-metil-kloridot, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést még 2 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet bepároljuk, a maradékot 100 ml etilacetátban felvesszük, azután 20 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán, etil-acetát és trietil-amin 100:400:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 390 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 70%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)metil]-4’-{l-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-imidazol2-il}-2-bifenil-szulfonamid
722 mg (1,88 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 390 mg (1,25 mmol) a fenti b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 11,25 ml toluol és 9 ml 95 t%-os etanol elegyében, majd argongáz alatt sorjában beadagolunk 145 mg (0,125 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O)]-komplexet és 6,75 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felme11
HU 222 277 Β1 legítjük 75 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig, utána lehűtjük és 75 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 15 ml vízzel és 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és trietil-amin 100:0,2 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 400 mg színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 56%.
d) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-{l-[(2-metoxietoxi)-metil]-lH-imidazol-2-il}-2-bifenil-szulfonamid
400 mg (0,70 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 12 ml 95 t%-os etanolban, és az oldathoz 12 ml 6 M vizes sósavat adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszáig, utána betöményítjük, a pH-ját előbb nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, majd tömény ecetsavval 5-ös pH-ig visszasavanyítjuk. A megsavanyított elegyet 200 ml etil-acetáttal összerázzuk, azután a szerves fázist 20 ml vízzel és 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammóniumhidroxid 100:4:2,0 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 210 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 62%. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva, 81-84 °C-on olvadó, fehér kristályok formájában kapjuk meg a terméket, amely elemanalízis alapján 0,24 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
11. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazoI-5-il)-4 {1 -[(2-hidroxietoxi)-metil]-lH-imidazol-2-il}-2-bifenil-szulfonamid
a) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-{l-[(2-hidroxietoxi)-metoxi]-lH-imidazol-2-il}-2-bifenil-szulfonamid
120 mg (0,25 mmol), a 10. példában leírtak szerint előállított vegyülethez előbb 2,5 ml metilén-dikloridot adunk, majd 0 °C-on cseppenként beadagolunk 0,37 ml (0,37 mmol) 1 M metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot. A reakcióelegyet 0 °C és 3 °C közötti hőmérsékleten keveijük 45 percig, amikor is hozzáadunk 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és még 10 percig folytatjuk a kevertetést. Ezt követően az elegyet tömény ecetsavval 5-ös pH-ig savanyítjuk, utána háromszor 40 ml 100:5 térfogatarányú metilén-diklorid-metanol eleggyel extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot egy 30 χ 500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 62 t% ,A” oldatot (10 t% metanol, 901% víz, 0,11% trifiuor-ecetsav) és 38 t% ,3” oldatot (901% metanol, 101% víz, 0,11% trifiuor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 80 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 69%. A termék elemanalízis alapján 0,75 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 93-103 °C.
12. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2-bifenil-szulfonamid-lítium-só
a) 2-(4-Bróm-fenil)-l-metil-lH-imidazol
Bemérünk 700 mg (3,14 mmol), a 10. példa a) pontjában leírtak szerint elállított vegyületet, 7,8 ml tetrahidrofüránt és 7,8 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 151 mg (3,77 mmol) 60 t%-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidrid hozzáadása után az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően cseppenként beadagolunk 891 mg (6,28 mmol) metil-jodidot, szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést még 1 óra hosszáig, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük, 20 ml vízzel és 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 100:1:0,1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 500 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 67%.
b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ‘-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
320 mg (0,83 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 395 mg (1,67 mmol), a fenti a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 7,5 ml toluol és 6 ml 95 t%os etanol elegyében, majd argongáz alatt soijában beadagolunk 96 mg (0,083 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplexet és 4,5 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig, azután lehűtjük és 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidrogén-karbonát 100:1,5:0,1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen színtelen mézgaként 254 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 61%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2-bifenil-szulfonamid-lítium-só
250 mg (0,50 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 9 ml 95 t%-os etanolban, 9 ml 6 M vizes sósavat adunk az oldathoz, azután az elegyet 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével az elegyet betöményítjük, a pH-ját először vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal 8-ra állítjuk, majd tömény ecetsavval 5-ös pHig visszasavanyítjuk. Ezt követően a megsavanyított elegyet 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 20 ml vízzel és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidrogén-karbonát 100:6:0,3 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 189 mg N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2-bife12
HU 222 277 Β1 nil-szulfonamidot kapunk, a kitermelés 92%. Ezt az anyagot feloldjuk 1 M lítium-hidroxid-oldatban, felvisszük egy HP-20 gyantával töltött oszlopra, és az oszlopot víz és metanol 10:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Az így kapott fehér, szilárd anyag a cím szerinti lítiumsó. A termék, amely elemanalízis alapján 2,75 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 200 °C felett bomlás közben olvad.
13. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(lH-imidazol-2il)-2-bifenil-szulfonamid-lítium-só
a) 2-(4-Bróm-fenil)-lH-imidazol-l-karbonsav-(tercbutil)-észter
446 mg (2 mmol), a 10. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyülethez előbb 20 ml acetonitrilt, majd 524 mg (2,4 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot és
24,4 mg (0,2 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, másnap bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 500 mg sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 77%.
b) 4 ’-[1 -(terc-Butoxi-karbonil)-lH-imidazol-2-il]-N(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
496 mg (1,29 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 500 mg (1,55 mmol), a fenti a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 11,25 ml toluol és 9 ml 95 t%-os etanol elegyében, majd argongáz alatt sokában beadagolunk 149 mg (0,129 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O)]-komplexet és 6,75 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig, azután lehűtjük és 75 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 15 ml vízzel és 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán, etil-acetát és trietilamin 40:60:0,2 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon színtelen mézga formájában 380 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 51%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(lH-imidazol-2il)-2-bifenil-szulfonamid-lítium-só
380 mg (0,65 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 12 ml 95 t%-os etanolban, az oldathoz 12 ml 6 M vizes sósavat adunk, majd az elegyet 1 óra és 45 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével az elegyet betöményítjük, azután a pH-ját először nátrium-hidrogénkaibonát oldattal 8-ra állítjuk, majd tömény ecetsavval 5-ös pH-ig visszasavanyítjuk. Ezt követően háromszor 80 ml 100:5 térfogatarányú metilén-diklorid-metanol eleggyel extraháljuk a megsavanyított oldatot, és az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 1 M lítium-hidroxid-oldatban, majd felvisszük egy HP-20 gyantával töltött oszlopra és előbb vízzel, azután víz és metanol 20:2 térfogatarányú elegyével eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 180 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 69%. A termék, amely elemanalízis alapján 2,06 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 220 °C felett bomlás közben olvad.
14. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(5-metil-oxazol-4il)-2-bifenil-szulfonamid-litium-só
a) 4-(4-Bróm-fenil)-5-metil-oxazol
Bemérünk 3,52 g (16,5 mmol) 4’-bróm-propiofenont és 10,81 g (240 mmol) formamidot, majd 50 °Con, mintegy 10 perc alatt, cseppenként beadagolunk 2,40 g (15 mmol) brómot. A reakcióelegyet 20 perc alatt 50 °C-ról 130 °C-ra melegítjük, utána ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszáig, majd lehűlés után 150 ml etil-acetátot adunk hozzá, kétszer 20 ml vízzel és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 40:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,59 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 45%-a a számítottnak.
b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(5-metil-oxazol-4il)-2-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
384 mg (1,0 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 408 mg (1,7 mmol), a fenti a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 9 ml toluol és 7,2 ml 95 t%os etanol elegyében, azután argongáz alatt sorjában beadagolunk 116 mg (0,10 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplexet és 5,4 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig, azután lehűtjük és 60 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 15 ml vízzel és 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2,5:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 317 mg színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 64%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(5-metil-oxazol-4il)-2-bifenil-szulfonamid
300 mg (0,60 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml 95 t%-os etanolban, az oldathoz 10 ml 6 M vizes sósavat adunk, azután az elegyet 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően betöményítjük az elegyet, a pH-ját előbb nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, majd tömény ecetsavval 5-ös értékig visszasavanyítjuk. A megsavanyított elegyet háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot egy 30x500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztít13
HU 222 277 Β1 juk, az eluens 301% „A” oldatot (101% metanol, 901% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) és 701% „B” oldatot (901% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% tetrahidrofúrán) tartalmaz. Az így kapott 150 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 61%. Az amorf termék elemanalízis alapján 0,16 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 86-96 °C.
15. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-[(lH-imidazol-lil)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
a) 2-Bróm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-benzolszulfonamid
3,0 g (11,74 mmol) 2-bróm-benzolszulfonil-kloridot feloldunk 10 ml piridinben, azután 1,32 g (11,74 mmol) 3,4-dimetil-izoxazol-5-amint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, argongáz alatt keverjük, másnap 150 ml jeges vízre öntjük és szűrjük, A szűrletet 6 M vizes sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, azután a levált szürke csapadékot szűrőre gyűjtjük és megszárítjuk. A szilárd nyersterméket metanol és víz elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen cserszínű, 125-126 °C-on olvadó tűkristályok formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék tömege 4,0 g (több, mint a számított); a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (101% metanol metilén-dikloridban).
b) 2-Bröm-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxietoxi)-metil]-bifenil-szulfonamid
1,1 g (3,33 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 15 ml tetrahidrofúránban, majd argongáz alatt, szobahőmérsékleten, kis részletekben 0,19 g (4,8 mmol) 60 t%-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet adunk az oldathoz. 10 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, utána beadagolunk 0,55 g (4,4 mmol) (2-metoxi-etoxi)-metilkloridot, és éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap az elegyet bepároljuk, a maradékot felvesszük 30 ml vízben, azután 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 1,2 g barna mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 87%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-metil-N-[(2-metoxi-etoxi)metil]-2-bifenil-szulfonamid
A fenti, b) pont szerinti terméket 4,76 g (35 mmol) 4-tolil-bórsavval együtt feloldjuk 250 ml toluol és 200 ml 95 t%-os etanol elegyében, azután argongáz alatt sorjában beadagolunk 2,43 g (2,1 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfrn)-palládium(O)]-komplexet és 150 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 2,5 órán át, majd lehűtjük és 300 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 200 ml vízzel és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 9,0 g színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 60%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,74 (szilikagél; hexán : etil-acetát=1:1).
d) 4 ’-(Bróm-metil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
Ί,Ί g (17,89 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyülethez előbb 180 ml szén-tetrakloridot, majd 4,14 g (23,25 mmol) N-bróm-szukcinimidet és 385 mg (1,59 mmol) benzoil-peroxidot adunk. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután lehűtjük, 200 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, kétszer 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen színtelen mézga formájában 3,64 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 40%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,38 (szilikagél; hexán :etil-acetát=2:1).
e) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 '-[(lH-imidazol-1il)-metil]-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
Bemérünk 400 mg (0,79 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 133 mg (1,95 mmol) imidazolt és 326 mg (2,36 mmol) kálium-karbonátot. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten, utána 1 óra hosszat 50 °C-on keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 100:1,5 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 220 mg színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 56%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,52 (szilikagél; kloroform:metanol=10:1).
f) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-[(lH-imidazol-lil)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
220 mg (0,44 mmol), a fenti e) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 6 ml 95 t%-os etanolban, az oldathoz 6 ml 6 M vizes sósavat adunk, azután az elegyet 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és betöményítjük. Ezt követően a maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, utána ecetsavval 5-nél alacsonyabb pH-júra savanyítjuk, és a levált csapadékot kiszűijük. A kiszűrt szilárd anyagot, amelynek a tömege 91 mg, a számítottnak 50%-a, feloldjuk 1M sósavban, és az oldatot vákuumban bepároljuk. Az így kapott 150 °C-on bomlás közben olvadó, fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület hidrokloridsója, amely elemanalízis alapján 1,1 mólekvivalens kötött vizet és 0,8 mólekvivalens hidrogén-kloridot tartalmaz; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,27 (szilikagél; metilén-diklorid :metanol=10:1).
16. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(3-izoxazolil)-2bifenil-szulfonamid
a) 4-Bróm-benzhidroximoil-bromid
Ν,Ν-Dimetil-formamiddal készült 0,5 M hidrogénklorid-oldathoz 8,5 g (42,5 mmol) 4-bróm-benzalde14
HU 222 277 Bl hid-oximot adunk, az elegyet lehűtjük 5 °C-ra, azután kis részletekben beadagolunk 13 g Oxone márkanevű reagenst. A beadagolás végeztével lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, 8 óra hosszat keverjük, majd 300 ml hideg vízre öntjük és kétszer 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 150-150 ml 0,5 M vizes sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 7,9 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 79%.
b) 5-Acetoxi-3-(4-bróm-fenil)-4,5-dihidroizoxazol
4,0 g (17,06 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 7,34 g (85,3 mmol) vinil-acetát, 1,9 g (18,76 mmol) trietil-amin és 50 ml toluol elegyét 75 °C-on keverjük 2 óra hosszáig, majd lehűtjük és 150 ml vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 3,6 g fehér, kristályos anyagot kapunk. Ez a termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 74%.
c) 3-(4-Bróm-fenil)-izoxazol
3,0 g (10,56 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml vízmentes etanolban, és 5 ml 6 M vizes sósav hozzáadása után az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet mintegy 10 ml térfogatra betöményítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal semlegesítjük, majd kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,6 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 68%.
d) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(3-izoxazolil)-N[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
0,45 g (1,17 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyület és 0,058 g (0,05 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplex 20 ml toluollal készült oldatához argongáz alatt előbb 12 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot, azután 12 ml 95 t%-os etanolban oldva 0,315 g (1,4 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint kapott vegyületet adunk. Az elegyet 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána 100 ml vízzel meghígítjuk és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással 50 g szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet színtelen mézgaként kapjuk, a tömege 0,27 g, a kitermelés 56%.
e) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(3-izoxazolil)-2bifenil-szulfonamid
0,26 g (0,54 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml 95 t%-os etanolban, 10 ml 6 M vizes sósavat adunk az oldathoz, azután az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az elegyet bepároljuk, 50 ml vízzel felvesszük a maradékot, majd háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó 0,21 g nyersterméket egy 30 χ 500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 67 t% „B” oldószert (90 t% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 33 t% „A” oldószert (101% metanol, 901% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. A megfelelő frakciókat összeöntjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-es pH-ig semlegesítjük, 10 ml térfogatra betöményítjük, majd tömény ecetsavval 4-es pH-júra savanyítjuk az oldatot. A levált fehér csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk, aminek eredményeképpen 0,13 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék elemanalízis alapján 0,26 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 85-90 °C.
17. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-[(2-oxazolil)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
a) (4-Bróm-fenil)-acetamid g (27,9 mmol) (4-bróm-fenil)-ecetsavat feloldunk
200 ml metilén-dikloridban, azután argongáz alatt beadagolunk 14 ml, metilén-dikloriddal készült 2 M oxalil-diklorid-oldatot. Ezt követően még 4 csepp N,Ndimetil-formamidot adunk az elegyhez, majd 1 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után az oldatot vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 150 ml metanolban, hozzáadunk 30 ml 28 t%-os vizes ammónium-hidroxidot, azután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Másnap 150 ml vízzel meghígítjuk az oldatot, a levált fehér csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, aminek eredményeképpen 5,1 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 85%.
b) 2-(4-Bróm-benzil)-oxazol g (9,34 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 0,9 g (10,45 mmol) vinilén-karbonát és 6 g polifoszforsav elegyét 170 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán át, majd 100 ml vízre öntjük és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással 200 ml szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,12 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 50%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)metil]-4 ’-[(2-oxazolil)-metil]-2-bifenil-szulfonamid 0,6 g (1,56 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet és 0,092 g (0,08 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplexet feloldunk 30 ml toluolban, azután argongáz alatt sorjában beadagolunk 15 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot
HU 222 277 Bl és 15 ml 95 t%-os etanolban oldva 0,45 g (1,87 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 100 ml vízzel meghígítjuk és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, végül a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon színtelen mézga formájában 0,72 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 93%.
d) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-[(2-oxazolil)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
0,7 g (1,41 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 15 ml 95 t%-os etanolban, az oldathoz 15 ml 6 M vizes sósavat adunk, azután az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, a párlási maradékot 250 ml vízben felvesszük és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk, amikor is 0,41 g színtelen mézga marad vissza. A nyersterméket egy 3 x 500 mm méretű ODS S10 fordított fázisú oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 671% „B” oldószert (90 t% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% trifluorecetsav) és 23 t% „A” oldószert (101% metanol, 901% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. A megfelelő frakciókat összeöntjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-es pH-ra semlegesítjük, azután 10 ml térfogatra bepároljuk az oldatot, végül híg sósavval 4-es pH-júra savanyítjuk. A levált fehér csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk, aminek eredményeképpen 0,098 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja: 65-70 °C, a kitermelés 17%.
Η-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,80 (s, 3H); 2,11 (s,
3H); 4,16 (s, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,27-8,02 (m,
10H).
13C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 6,99; 11,20; 34,67;
108,10; 127,54; 128,32; 128,92; 129,47; 130,82;
133,15; 133,44; 135,95; 137,91; 138,51; 139,37;
141,25; 154,69; 162,27; 163,42.
18. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(5-izoxazolil)-2bifenil-szulfonamid
a) l-(4-Bröm-fenil)-3-(dimetil-amino)-2-propén-l-on
7,0 g (35,2 mmol) 4’-bróm-acetofenon és 7 ml N,Ndimetil-formamid-dietil-acetát elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 20 órán át, majd 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk és lehűtjük 0 °C-ra. A levált sárga kristályokat szűrőre gyűjtjük és megszárítjuk, így 6,85 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 77%.
b) 5-(4-Bróm-fenil)-izoxazol
6,2 g (24,4 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 70 ml metanolban, azután 0 °C-on, mintegy 3 perc alatt beadagoljuk 3,31 g (29,27 mmol) hidroxil-O-szulfonsav 20 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 200 ml jeges víz keverékére öntjük. A kivált 5,1 g sárga, szilárd anyagot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 3,12 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, piszkosfehér színű kristályos termék formájában. A kitermelés 57%.
c) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(5-izoxazolil)-N[(2-metoxi-etoxi)-metilJ-2-bifenil-szulfonamid
0,56 g (1,46 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 0,081 g (0,07 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]komplexet feloldunk 25 ml toluolban, azután argongáz alatt beadagolunk 15 ml 2 M vizes nátrium-karbonátoldatot és 15 ml 95 t%-os etanolban oldva 0,49 g (2,18 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint kapott terméket. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszáig, utána 100 ml vízzel meghígítjuk, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, végül a párlási maradékot 50 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,26 g színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 37%.
d) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(5-izoxazolil)-2bifenil-szulfonamid
0,25 g (0,52 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml 95 t%-os etanolban, az oldathoz 10 ml 6 M vizes sósavat adunk, azután az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel meghígítjuk és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó 0,21 g nyersterméket egy 30 χ 500 mm méretű ODS SÍ00 fordított fázisú oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 69 t% „B” oldószert (90 t% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 31 t% „A” oldószert (101% metanol, 901% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. A megfelelő frakciókat összeöntjük, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-es pHjúra semlegesítjük, majd 10 ml térfogatra bepároljuk, végül tömény ecetsavval 4-es pH-ig savanyítjuk. A levált fehér csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk, így 0,11 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 53%. A termék, amely elemanalízis alapján 0,27 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 85-90 °C-on olvad.
19. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2'-(2-izoxazolil)-2bifenil-szulfonamid
a) 4-Bróm-3-hidroxi-benzoesav g (0,36 mól) 3-hidroxi-benzoesavat feloldunk 145 ml ecetsavban, azután keverés közben, 15 °C-on, lassú ütemben, mintegy 2 óra alatt beadagoljuk 58 g (19 ml; 0,36 mól) bróm 50 ml ecetsavval készült oldatát. A beadagolás végeztével az elegyet még 1 óra
HU 222 277 BI hosszat 15 °C-on, utána 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a keletkezett szilárd csapadékot kiszűrjük és 20 ml ecetsavval mossuk. A szűrőre gyűjtött anyagot levegőátszívatással mintegy 4 óra alatt megszárítjuk, aminek eredményeképpen 23,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 30%.
b) Metil-(4-bróm-3-hidroxi-benzoát)
23,5 g (0,11 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 350 ml metanolban és hozzáadunk 9,4 ml tömény kénsavat. Az elegyet 19 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hozzávetőleg 4-re állítjuk. Ezt követően elpárologtatjuk a metanolt, a visszamaradó oldatot áttöltjük egy választótölcsérbe és kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 25 g, a címben megnevezett nyersterméket kapunk párlási maradékként. Az átkristályosítást dietil-éter és hexán elegyéből végezzük, az átkristályosított termék tömege 13,3 g, a kitermelés 53%.
c) Metil-(4-bróm-3-metoxi-benzoát)
13,3 g (57 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 86 ml acetonban, az oldathoz 6,4 ml (67 mmol) dimetil-szulfátot és 10 g kálium-karbonátot adunk, azután az elegyet 19 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 14,7 g nyersterméket egy 50 mm átmérőjű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 13,9 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 100%.
d) 4-Bróm-3-metoxi-benzoesav g (79 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 670 ml metanolban, majd hozzáadunk 120 ml (240 mmol) 2 M kálium-hidroxidoldatot. A reakcióelegyet 5,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 100 ml vizet adunk hozzá, a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó oldatot metilén-dikloriddal összerázzuk. A vizes részt elválasztjuk, majd 6 M sósavval 1,5-ös pH-ra savanyítjuk, és a megsavanyított elegyet egyszer 500 ml, azután kétszer 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot bepárolva 17 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 93%.
e) 4-Bróm-3-metoxi-benzamid g (73 mmol), a fenti d) pontban megadottak szerint előállított vegyülethez 0,3 ml N,N-dimetil-formamidot és 18 ml (3,5 mól) szulfinil-kloridot adunk, azután az elegyet felmelegítjük 60 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszáig, majd vákuumban bepároljuk. Kétszer egymás után toluolt adunk a maradékhoz és mind a kétszer újból bepároljuk, hogy azeotrop desztillációval eltávolítsuk a szulfinil-klorid nyomait is, azután 30 ml tetrahidrofuránban feloldjuk a visszamaradó savkloridot és lassan, erőteljes keverés közben belecsurgatjuk 95 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatba. A levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, végül vákuumexszikkátorban éjszakán át szárítjuk, így g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 100%.
f) 2-(4-Bróm-3-metoxi-fenil)-oxazol
8,5 g (37 mmol) fenti, az e) pontban leírtak szerint előállított vegyülethez 18 g polifoszforsavat adunk, azután az elegyet melegen addig keverjük, amíg homogénné válik. Ekkor beadagolunk 3,2 g (2,4 ml; 37 mmol) vinilén-karbonátot, majd a reakcióelegyet 160 °C-on keverjük 2 óra hosszáig. Közben gázfejlődést tapasztalunk, és fekete mézga keletkezik, amelyhez lehűtés után vizet és dietil-étert adunk, alaposan elkeverjük a reakcióterméket a kétfázisú eleggyel, majd a folyadékot dekantáljuk. Ezt a műveletet háromszor egymás után megismételjük, végül a kapott kétfázisú elegyet Celiterétegen megszűrjük és áttöltjük egy választótölcsérbe. A szerves fázist 10 ml vízzel és 30 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, azután az oldószert elpárologtatjuk. A reakcióedényben és a Celite szűrőrétegen maradt szilárd anyagot háromszor 10 ml metilén-dikloriddal összemossuk, azután ezt az oldatot is összerázzuk 30 ml 1 M nátrium-hidroxidoldattal, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A két részletben kinyert, összesen
3,6 g tömegű nyersterméket egy 50 mm átmérőjű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-komatográfrás eljárással tisztítjuk, 30 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,3 g, 68,5-70,5 °C-on olvadó termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 24%.
g) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-metoxi-N-[(2-metoxi-etoxi)-metilJ-4 ’-(2-oxazolil)-bifenil-szulfonamid
2,3 g (2,9 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 16 ml, előzőleg 20 percig argongázzal átfúvatott etanolban, és hasonlóképpen 1,1 g (4,4 mmol), a fenti f) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 32 ml, előzőleg 20 percig argongázzal átfúvatott toluolban, majd a két oldatot összeöntjük. Ezt követően beadagoljuk 1,0 g nátrium-karbonát 16 ml, előzőleg 20 percig argongázzal átfúvatott vízzel készült oldatát, továbbá 0,28 g (0,24 mmol) [tetrakisz(trifeml-foszfin)-palládium(O)]komplexet adunk még az elegyhez. 2 óra hosszáig argongáz-atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, utána lehűtjük és 40 ml telített nátrium-klorid-oldatra öntjük. A vizes oldatot kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 4,1 g nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással egy 50 mm átmérőjű, szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, 40 térfogat% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószerelegyet használva eluensként. Ilyen módon 0,50 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 34%.
h) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-metoxi-4 ’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
0,45 g (0,88 mmol), a fenti g) pontban leírtak szerint előállított vegyület 13,4 ml etanollal és 13,4 ml
HU 222 277 Bl
M sósavval készült oldatát 90 °C-on keveijük 3,5 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot metilén-diklorid és víz elegyével átmossuk egy választótölcsérbe. A vizes részt kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,37 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 100%.
i) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-hidroxi-4 ’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid 0,33 g (0,77 mmol), a fenti h) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 27 ml metilén-dikloridban, majd -78 °C-on, keverés közben beadagolunk 6,2 ml (6,2 mmol) 1 M metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot. A reakcióelegyet még 30 percig -78 °C-on keveijük, utána eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és összesen 2,5 óra elteltével a lombik tartalmát metilén-diklorid és víz keverékével átmossuk egy választótölcsérbe. A pH-t nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 3,5-re állítjuk, azután a vizes részt kétszer 70 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 0,68 g, először egy 25 mm átmérőjű, szilikagéllel töltött oszlopon, 6 térfogat% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel végezve az eluálást, azután egy 15 mm átmérőjű, ugyancsak szilikagéllel töltött oszlopon, 50 térfogat%-os etil-acetát-metilén-diklorid elegyet használva eluensként, flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ilyen módon 60 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 19%. A 111,0-115,0 °C olvadáspontú termék elemanalízis alapján 0,15 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
20. példa
2-{2’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]bifenil-4-il}-4-oxazol-karboxamid
a) 2-(4-Bröm-fenil)-4-oxazol-karbaldehid
810 mg (3,40 mmol), a 7. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyület, 1,89 g (17 mmol) szeléndioxid és 6,8 ml dioxán elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 24 órán át. Lehűlés után az elegyet megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metiléndiklorid és etil-acetát 60:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 406 mg világossárga, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 47%.
b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’-(4-formil-oxazol2-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenil-szulfonamid
772 mg (2,0 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 390 mg (1,55 mmol), a fenti a) pontban megadottak szerint kapott terméket feloldunk 15 ml toluol és 12 ml 95 t%-os etanol elegyében, azután argongáz alatt soqában beadagolunk 116 mg (0,1 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(O)]-komplexet és 9 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszáig, majd lehűtjük és 80 ml etil-acetáttal meghígítjuk.
A szerves fázist elválasztjuk, 15 ml vízzel és 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 290 mg színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 37%.
c) 2-{2 ’-{N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxietoxi)-metil]-szulfamoil}-bifenil-4-il]-4-oxazol-karboxamid
Bemérünk 285 mg (0,56 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 108 mg (1,11 mmol) amido-kénsavat és 5,6 ml tetrahidrofuránt, majd 0 °C-on beadagoljuk 101 mg (1,11 mól) nátrium-klorit 5,6 ml vízzel készült és jéggel hűtött oldatát. A reakcióelegyet a beadagolás végeztével még 3 percig 0 °C-on keveijük, majd 50 ml metilén-dikloriddal összerázzuk, a szerves fázist 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott termék a 2-{2’-{N-(3,4dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]szulfamoil} -bifenil-4-il]-4-oxazolkarbonsav.
A fent leírtak szerint előállított 2-[2’-{N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-szulfamoil}-bifenil-4-il]-4-oxazolkarbonsav, 0,014 ml N,Ndimetil-formamid és 5,6 ml metilén-diklorid elegyéhez 0,56 ml (1,11 mmol) metilén-dikloriddal készült 2 M oxalil-diklorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszat keveijük, utána bepároljuk, majd a párlási maradékhoz hozzáadunk 10 ml tetrahidrofuránt és 2 ml tömény ammónium-hidroxidot. Szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést újabb 50 percig, azután betöményítjük az elegyet, és a szerves folyadékot 15 ml vízzel, valamint 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 245 mg színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés a három lépésre számítva 84%.
d) 2-{2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]bifenil-4-il}-4-oxazol-karboxamid
240 mg (0,46 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyület 4,6 ml acetonitrillel készült és 0 °C-ra hűtött oldatához előbb 297 mg (2,74 mmol) klórtrimetil-szilánt, majd 410 mg (2,74 mmol) nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, utána 5 ml vízzel meghígítjuk, végül 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot 5 ml telített, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot egy 30x500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 37 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 63 t% „B” oldószert (901% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% tetrahidrofurán) tartalmaz. Ilyen módon 195 °C-on bomlás közben olvadó, fehér, szilárd anyag formájában 122 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 61%. A termék elemanalízis alapján 0,23 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
HU 222 277 Bl
21. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[(formil-amino)metil]-4'-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
a) 4-Bróm-3-metil-benzamid g (46,5 mmol) 4-bróm-3-metil-benzoesavat feloldunk 200 ml metilén-dikloridban, azután argongáz alatt beadagolunk 30 ml 2 M metilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot. Az elegyet 4 csepp N,N-dimetil-formamid hozzáadása után szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml metanolban, 25 ml 28 t%-os vizes ammónium-hidroxidot adunk az oldathoz, azután az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveredni hagyjuk, végül 500 ml vízzel meghígítjuk. A levált fehér csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, aminek eredményeképpen 8,9 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 89%-a a számítottnak.
b) 2-(4-Bróm-3-metil-fenil)-oxazol g (56 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 6,5 g (75,5 mmol) vinilén-karbonát és 25 g polifoszforsav elegyét felmelegítjük 170 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig, azután 700 ml vízre öntjük, és a terméket háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot egyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot 200 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott 6,7 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 50%.
c) 2-[4-Bróm-3-(bróm-metil)-fenil]-oxazol
6,5 g (27,3 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 9,72 g (54,6 mmol) N-bróm-szukcinimid, 250 mg benzoil-peroxid és 250 ml szén-tetraklorid elegyét egy kvarclámpával megvilágítva 8 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután lehűtjük és szüljük. A szűrletet bepárolva 10 g halványsárga, szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
d) 2-Bróm-5-(2-oxazolil)-benzaldehid g, a fenti c) pontban megadottak szerint kapott nyersterméket argongáz alatt feloldunk 15 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban, az oldathoz 5,5 g, Soderquist és munkatársai szerint [Tét. Letters. 27, 3961 (1986)] előállított, vízmentes trimetil-amin-N-oxidot adunk, azután az elegyet 6 óra hosszáig 55 °C-on keverjük. A reakcióidő letelte után lehűtjük az elegyet, 150 ml jeges vízre öntjük, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, végül a párlási maradékot 300 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon fehér, szilárd termékként 2,2 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés a két lépésre számítva 46%.
e) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-formil-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-4 ’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
2,3 g (6 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 0,3 g (0,26 mmol) [tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplexet argongáz alatt feloldunk 40 ml toluolban, azután soijában beadagolunk 20 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot és 20 ml 95 t%-os etanolban oldva 1,0 g (6,28 mmol), a fenti d) pontban megadottak szerint kapott vegyületet. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána 100 ml vízzel meghígítjuk, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, végül a párlási maradékot 200 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,69 g színtelen mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 55%.
f) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-formil-4 '-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
1,68 g (3,28 mmol), a fenti e) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 30 ml 95 t%-os etanolban, az oldathoz 30 ml 6 M vizes sósavat adunk, azután az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 250 ml vízzel meghígítjuk és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot egyszer vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen mézga formájában 1,46 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 90%.
g) 2-(Amino-metil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4 (2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
0,28 g (0,66 mmol), a fenti f) pontban leírtak szerint előállított vegyület 25 ml metanollal készült oldatához 5 g ammónium-acetátot és 1 g 3Á molekulaszitát adunk, azután az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 1 óra hosszáig. Ezt követően 0,42 g (1,98 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát]-ot adunk az elegyhez, folytatjuk a kevertetést újabb 45 percig, majd az oldatot megszüljük, és a szűrletet 10 ml térfogatra betöményítjük. A beszűkített oldatot ezután 25 ml vízzel meghígítjuk és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot egyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, végül a párlási maradékot 15 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 térfogat% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,1 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 36%.
h) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-[(formil-amino)metil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
0,06 g (0,14 mmol), a fenti g) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 ml metilén-dikloriddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 0,02 g (ecetsav-hangyasav)anhidridet és 0,02 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 óra hosszat keveijük, azután 10 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, majd 20 ml 0,1 M vizes sósavval és 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot egy 30 x 500 mm méretű ODS fordított fázisú oszlopon preparatív nagynyo19
HU 222 277 Bl mású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 56 t% „B” oldószert (901% metanol, 101% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 44 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) tartalmaz. A megfelelő frakciókat összeöntjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-es pH-ra semlegesítjük, majd 10 ml térfogatra beszűkítjük. Ezt követően hígított sósavval 4-es pH-júra savanyítjuk az oldatot, a levált fehér csapadékot kiszűijük és megszárítjuk. Ilyen módon 0,013 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 21%. A termék olvadáspontja: 105-109 °C. •H-NMR-spektrum (CDC13, Ö): 1,87 (s, 3H); 2,12 (s,
3H); 3,89 (ABq, J=4,l és 15,8 Hz, 1H); 4,50 (ABq,
J=7,6 és 15,8 Hz, 1H); 6,63 (széles s, 1H);
7,03-7,93 (m, 10H); 8,14 (s, 1H). 13C-NMR-spektrum (CDC13, 8): 6,83; 10,90; 39,80;
108,68; 124,26; 124,95; 127,29; 128,18; 128,79;
129,77; 130,26; 130,26; 130,52; 132,19; 133,58;
137,44; 137,61; 138,42; 138,88; 139,58; 154,37;
161,53; 162,25.
22. példa
N -(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2’- {[(metoxi-karbonil)-amino]-metil} -4 ’ -(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid mg (0,18 mmol), a 21. példa g) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3,5 ml tetrahidrofuránban, azután az oldathoz előbb 35 mg (0,35 mmol) trietil-amint, majd 17 mg (0,18 mmol) metil-(klór-formiát)-ot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 1 óra hosszáig, amikor is beadagolunk újabb 18 mg (0,18 mmol) trietil-amint és 17 mg (0,18 mmol) metil-(klór-formiát)-ot, azután további 1,5 órán át 40 °C-on folytatjuk a kevertetést. A reakcióidő leteltével az elegyet bepároljuk, és a párlási maradékot egy 30x500 mm méretű ODS SIÓ oszlopon preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 42 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 58 t% ,3” oldószert (90 t% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 30 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 35%. Az amorf termék, amely 110-120 °C-on olvad, elemanalízis alapján 0,41 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
23. példa l-[{2’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-3-metil-karbamid mg (0,18 mmol), a 21. példa g) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 7,1 ml tetrahidrofüránban, 71 mg (1,24 mmol) metil-izocianátot adunk az oldathoz, azután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot egy 30 x 500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 46 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 901% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) és 541% „B” oldószert (901% metanol, 101% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 38 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés
45%. Az elemanalízis alapján 0,45 mólekvivalens kötött vizet és 0,2 mólekvivalens metilén-dikloridot tartalmazó termék 150 °C felett bomlás közben olvad.
24. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2'-{[(metil-szulfonil]amino]-metil}-4 ’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid Bemérünk 75 mg (0,18 mmol), a 21. példa g) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, 54 mg (0,53 mmol) trietil-amint és 7,1 ml tetrahidrofuránt, azután beadagolunk 57 mg (0,5 mmol) metánszulfonilkloridot. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig 45 °C-on keverjük, utána betöményítjük, a pH-ját először nátriumhidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk, majd tömény ecetsavval 4-es ρΗ-ig visszasavanyítjuk. Ezt követően metilén-dikloriddal extraháljuk az elegyet, a szerves fázist bepároljuk, és a párlási maradékot egy 30 χ 500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 471% „A” oldószert (101% metanol, 901% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) és 53 t% „B” oldószert (90 t% víz, 10 t% metanol, 0,1 t% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 27 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 30%. A 110-120 °C-on olvadó, amorf termék elemanalízis alapján 0,14 mólekvivalens ecetsavat tartalmaz.
25. példa
N-[{2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-acetamid
0,075 g (0,177 mmol), a 21. példa g) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, azután 0 °C-on 0,019 g (0,19 mmol) ecetsavanhidridet és 0,019 g trietil-amint adunk az oldathoz. Az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 óra hosszat keveijük, azután 10 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, majd 20 ml 0,1 M vizes sósavval és 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, azután a visszamaradó nyersterméket egy 30x500 mm méretű ODS S10 fordított fázisú oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 581% ,3” oldószert (901% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 42 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluorecetsav) tartalmaz. A megfelelő frakciókat összeöntjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-es pHjúra semlegesítjük, majd 10 ml térfogatra betöményítjük. Ezt követően az oldatot hígított sósavval 4-es pHig savanyítjuk, és a levált fehér csapadékot kiszűijük, aminek eredményeképpen 0,041 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék elemanalízis alapján 0,42 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 105-107 °C, a kitermelés 50%.
26. példa l-[ {2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-3-fenil-karbamid mg (0,059 mmol), a 21. példa g) pontjában leírtak szerint előállított vegyülethez előbb 3 ml tetrahidro20
HU 222 277 Bl furánt, majd 56 mg (0,47 mmol) fenil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, utána bepároljuk. A párlási maradékot egy 30 χ 500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 33 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 67 t% ,3” oldószert (90 t% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 18 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 56%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,82 (s, 3H); 2,16 (s,
3H); 3,99-4,38 (m, 2H); 6,06 (széles s, 1H);
6,91-8,03 (m, 15H).
'3C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,60; 11,81; 42,65;
109,39; 119,92; 123,29; 124,13; 127,10; 128,26;
129,61; 130,68; 130,79; 132,96; 134,80; 137,72;
139,56; 140,00; 140,25; 140,434; 155,63; 156,58.
27. példa l-[{2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-3-propilkarbamid mg (0,047 mmol), a 21. példa g) pontjában leírtak szerint előállított vegyülethez előbb 3 ml tetrahidrofuránt, azután 36 mg (0,424 mmol) propil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, azután bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metil-diklorid és metanol 100:4,5 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 16 mg világossárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyülef a kitermelés 67%. 'H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 0,89 (t, J=7 Hz);
1,46 (m, 2H); 1,70 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 3,06 (t,
J=7 Hz, 2H); 4,08 (s, 2H); 7,10-8,12 (, 9H). 13C-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 6,57; 10,58; 11,62;
24,37; 42,91; 124,83; 125,06; 127,97; 129,10;
129,62; 130,34; 131,67; 133,11; 133,74; 139,83;
140,44; 140,87; 141,24; 141,96; 160,91; 162,99;
163,42.
28. példa
N-[ {2 '-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-metil-acetamid
0,15 g (0,35 mmol), a 21. példa f) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 15 ml metiléndikloridban, azután sorjában beadagolunk 0,13 ml (1,06 mmol) 33 t%-os, vízmentes etanollal készült metilamin-oldatot, 0,12 g (2 mmol) tömény, vízmentes ecetsavat és 1 g 3Á molekulaszítát A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána 0,22 g (1,06 mmol) nátrium-[tiacetoxi-hidrido-borát]-ot adunk hozzá, majd éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap az oldatot megszüljük, a szűrletet egyszer vízzel összerázzuk, azután a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban, 0,072 g (0,70 mmol) ecetsavanhidridet és 0,071 g (0,70 mmol) trietil-amint adunk az oldathoz, azután 16 órán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk az elegyet, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket egy 30 x 500 mm méretű, fordított fázisú ODS S10 oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 58 t% ,3” oldószert (90 t% metanol, 101% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) és 421% ,A” oldószert (101% metanol, 901% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. A megfelelő frakciókat összeöntjük, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-es pHjúra semlegesítjük, majd 10 ml térfogatra betöményítjük. Ezt követően tömény, vízmentes ecetsavval 4-es pH-ig savanyítjuk az oldatot, azután a levált csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 0,069 g világossárga, 105-115 °C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 41%.
29. példa
N-[ {2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-benzamid mg (0,17 mmol), a 21. példa g) pontjában leírtak szerint előállított vegyület, 23 mg (0,17 mmol) benzoilklorid és 3,3 ml metilén-diklorid elegyéhez 37 mg (0,36 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 1,5 óra hosszáig, utána bepároljuk, és a párlási maradékot egy 30x500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 33 t% ,A” oldószert (101% metanol, 901% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) és 67 t% ,3” oldószert (901% metanol, 101% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 30 mg fehér, 128-135 °C-on olvadó, amorf, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 34%. 'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,91 (s, 3H); 2,18 (s,
3H); 4,16-4,76 (m, 2H); 7,13-8,13 (m, 14H).
30. példa
N-[{2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il]-metil]-pivalinsavamid 105 mg (0,25 mmol), a 21. példa g) pontjában leírtak szerint előállított vegyület, 30 mg (0,25 mmol) pivaloil-klorid és 4,9 ml metilén-diklorid elegyéhez 55 mg (0,54 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, azután bepároljuk. A párlási maradékot egy 30 χ 500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 33 t% ,A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 671% „B” oldószert (901% metanol, 101% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 52 mg fehér, 122-128 °C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 34%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,18 (s, 9H); 1,93 (s,
3H); 2,18 (s, 3H); 3,96-4,46 (m, 2H); 7,24-8,05 (m, 9H).
31. példa
2'-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4-(2oxazolil)-2-bifenil-karbonsav-metil-észter
a) 2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4-(2oxazolil)-2-bifenil-karbonsav 2,20 g (5,20 mmol), a 21. példa f) pontjában leírtak szerint előállított vegyület, 1,01 g (10,39 mmol) amido21
HU 222 277 Bl kénsav és 52 ml tetrahidrofúrán 0 °C-ra hűtött elegyéhez 940 mg (10,39 mmol) nátrium-klorit 52 ml vízzel készített jéghideg oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig 0 °C-on keveijük, azután 150 ml metiléndikloriddal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot egy ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 43 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 57t% „B” oldószert (901% metanol, 10t% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 503 mg fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 22%.
b) 2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4-(2oxazolil)-2-bifenil-karbonsav-metil-észter 258 mg (0,59 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyülethez előbb 5,9 ml tetrahidrofúránt, majd 0 °C-on 209 mg (1,29 mmol) Ι,Γ-karbonildiimidazolt adunk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután beadagolunk 1 ml metanolt, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést éjszakán át. Másnap további 3 ml metanolt adunk az elegyhez, ezután felmelegítünk 50 °C-ra. Újabb 1 óra elteltével szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, 10 ml 0,5 M vizes sósavat adunk hozzá, majd még 10 percig keveredni hagyjuk, végül 60 ml etil-acetáttal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot egy ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 341% „A” oldószert (101% metanol, 901% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 66 t% „B” oldószert (90 t% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Ilyen módon fehér, szilárd, amorf anyag formájában 98 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 37%. A termék olvadáspontja: 106-112 °C; a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,54 (szilikagél; metilén-diklorid :metanol=20:l).
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,84 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 7,27-8,62 (m, 10H).
32. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(l-hidroxi-l-metiletil)-4'-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid Bemérünk 87 mg (0,19 mmol), a 31. példában leírtak szerint előállított vegyületet és 1,9 ml tetrahidrofúránt, azután 0 °C-on beadagolunk 0,43 ml (0,60 mmol), toluol és tetrahidrofúrán 75:25 térfogatarányú elegyével készült, 1,4 M metil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet 10 percig 0 °C-on, utána 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd beadagolunk további 0,069 ml (0,096 mmol), toluol és tetrahidrofúrán 75:25 térfogatarányú elegyével készült, 1,4 M metilmagnézium-bromid-oldatot. Újabb 10 percnyi kevertetés után a reakcióelegyet jeges vízzel és 45 mg (0,77 mmol) ecetsavval megbontjuk, még 10 percig keveredni hagyjuk, azután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot egy ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 37 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 63 t% „B” oldószert (90 t% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 40 mg fehér, 112-118 °C-on olvadó, amorf, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 46%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,27 (szilikagél; metilén-diklorid : metanol=20:1).
•H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,46 (s, 3H); 1,76 (s,
3H); 1,91 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 7,11-8,08 (m,
10H).
33. példa
N-[{2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]izovajsavamid mg (0,17 mmol), a 21. példa g) pontjában leírtak szerint előállított vegyület, 18 mg (0,17 mmol) izobutiril-klorid és 3,3 ml metilén-diklorid elegyéhez 37 mg (0,36 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk, azután a párlási maradékot egy 30 χ 500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 38 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 62 t% ,3” oldószert (90 t% metanol, 901% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 36 mg fehér, 112-120 °C-on olvadó, amorf, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 44%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,31 (szilikagél; metilén-diklorid :metanol=20:l). •H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,13 (m, 6H); 1,93 (s,
3H); 2,19 (s, 3H); 2,42 (m, 1H); 4,04-4,43 (m,
2H); 6,58-8,40 (m, 11H).
34. példa
N-[{2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-2,2,2-trifluoracetamid mg (0,094 mmol), a 21. példa g) pontjában leírtak szerint előállított vegyülethez először 1,9 ml metilén-dikloridot és 19 mg (0,19 mmol) trietil-amint, majd 20 mg (0,094 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, azután bepároljuk, és a párlási maradékot egy 30x500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 37 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 63 t% ,3” oldószert (901% metanol, 101% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 20 mg fehér, 112-120 °C-on olvadó, amorf, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 41%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,31 (szilikagél; metilén-diklorid : metanol=20:1).
•H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,94 (s, 3H); 2,19 (s,
3H); 4,03-4,56 (m, 2H); 7,06-8,06 (m, 10H).
HU 222 277 Bl
35. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2'-(N-metil-karbamoil)-4’-(2-oxazolil)-bifenil-szulfonamid
124 mg (0,28 mmol), a 31. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyülethez előbb 2,8 ml tetrahidrofuránt, majd 0 °C-on 101 mg (0,62 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután beadagolunk 1 ml 40 t%os vizes metil-amin-oldatot. Ezt követően szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 3 órán át, majd 10 ml 1 M sósav hozzáadása, valamint újabb 3 percnyi kevertetés után az elegyet 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk. Az oldatot megszűrjük és nátrium-hidrogén-szulfáttal 5 alatti pH-értékre savanyítjuk, majd a levált csapadékot szűrőre gyűjtjük. Ilyen módon 122-131 °C-on olvadó, fehér, szilárd anyag formájában 80 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 63%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,11 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol=20:1). 'H-NMR-spektrum (CDClj, δ): 1,89 (s, 3H); 2,20 (d,
3H); 3,73 (s, 3H); 2,76 (d, J=3,5 Hz, 3H); 6,53-8,16 (m, 11H).
36. példa ’,4 '-bisz(2-Oxazolil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5il)-2-bifenil-szulfonamid
a) 2 ’-{N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxietoxi)-metil]-szulfamoil}-4-(2-oxazolil)-2-bifenilkarbonsav
525 mg (1,03 mmol), a 21. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyület, 199 mg (2,05 mmol) amido-kénsav és 14,7 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C-on hozzáadjuk 186 mg (2,05 mmol) nátriumklorit 14,7 ml vízzel készült, jéggel hűtött oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 0 °C-on keverjük, utána meghígítjuk 100 ml metilén-dikloriddal, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó mézga a cím szerinti vegyület. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) 2 ’-{N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxietoxi)-metil]-szulfamoil}-2-bifenil-karbonil-klorid A fenti a) pontban leírtak szerint kapott nyersterméket feloldjuk metilén-dikloridban, majd hozzáadunk
1,3 ml (2,6 mmol) 2 M metilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. Az így kapott termék a címben megnevezett savklorid.
c) 2 ’,4'-bisz(2-Oxazolil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5il)-N-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2-bifenil-szulfonamid A fenti b) pontban leírtak szerint kapott vegyület, mg (1,03 mmol) lH-l,2,3-triazol, 936 mg (6,8 mmol) kálium-karbonát és 4,1 ml szulfolán elegyét felmelegítjük 140 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az elegyet 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán, etil-acetát és trietil-amin 50:70:0,1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
d) 2 ’,4'-bisz(2-Oxazolil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5il)-2-bifenil-szulfonamid
A fenti c) pontban leírtak szerint kapott termékhez előbb 10 ml 95 t%-os etanolt, majd 10 ml 6 m sósavat adunk. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután betöményítjük, és a visszamaradó részt, miután a pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátoldattal hozzávetőleg 5-ös értékre állítottuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot egy ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 35 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 651% „B” oldószert (901% metanol, 101% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Az így kapott 56 mg fehér, 108-113 °C-on olvadó, amorf, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, az összesített kitermelés a 4 lépésre 12%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke :0,30 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol=20:l).
Ή-NMR-spektrum (CDClj, δ): 1,90 (s, 3H); 2,19 (s,
3H); 7,02-9,61 (m, 12H).
37. és 38. példa (Z)-N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-(2-fenil-vinil)4’-(2-oxazoliI)-2-bifenil-szulfonamid és (E)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-(2-fenil-vinil)4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid a) (Z)-N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-(2-fenil-vinil)N-[(2-metoxi-etoxi)-metil-4 ’-(2-oxazolil)-2-bifenilszulfonamid és (E)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-(2-fenil-vinil)N-[(2-metoxi-etoxi)-metil-4 ’-(2-oxazolil)-2-bifenilszulfonamid
300 mg (0,77 mmol) benzil-trifenil-foszfónium-klorid és 7,7 ml tetrahidrofurán -78 °C-ra hűtött elegyéhez 0,39 ml (0,78 mmol) 2 M pentános butil-lítium-oldatot adunk. Ezt követően eltávolítjuk a hűtőfiirdőt, és az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd újra lehűtjük -78 °C-ra. Ekkor hozzáadunk 304 mg (0,59 mmol), a 21. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, azután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékleten keveredni 2,5 órán át, végül 10 ml vízzel és 40 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített, vizes ammónium-klorid-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett izomerek keveréke.
HU 222 277 Β1
c) (Z)-N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ‘-(2-fenil-vinil)4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid és (E)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-(2-fenil-vinil)4'-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
A fenti a) és b) pont szerinti vegyületek keverékének 6 ml 95 t%-os etanollal készült oldatához 6 ml 6 M vizes sósavat adunk, azután az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével bepároljuk az elegyet, a maradékhoz 80 ml etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket egy ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 221% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 78 t% „B” oldószert (90 t% metanol, 101% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. Ilyen módon 102-109 °C-on olvadó, amorf, szilárd anyag formájában 73 mg, a c) pont szerinti (Z)-izomert kapunk (ez a termék a 37. példa szerinti vegyület), a kitermelés 19% a két lépésre számítva. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,32 (szilikagél; metilén-diklorid : metanol=20:1).
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,86 (s, 3H); 2,16 (s,
3H); 6,38-6,51 (m, J=12,3 Hz, 2H); 6,60-7,98 (m,
15H).
A nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlop eluálását ugyanazzal az eluenssel folytatva egy keveréket kapunk, amelynek tisztítása szilikagélen, kromatográfiás eljárással, az oszlopot metilén-diklorid és metanol 100:2 térfogatarányú elegyével eluálva, a d) pont alatt megnevezett vegyületet (ez a tennék a 38. példa szerinti vegyület) adja. A 109-116 °C-on olvadó, sárga, amorf, szilárd anyag tömege 27 mg, a két lépésre számított kitermelés 7%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,32 (szilikagél; metilén-diklorid :metanol=20:1). Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,74 (s, 3H); 2,01 (s,
3H); 6,72-7,10 (m, J=16,4 Hz, 2H); 7,17-7,98 (m,
15H).
39. példa
N-[{2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-2-(4-klór-fenil)acetamid
0,20 g (0,47 mmol), a 21. példa g) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 15 ml metiléndikloridban, azután az oldathoz 0,082 g (0,47 mmol) 4klór-benzoil-kloridot és 0,104 g (1,03 mmol) trietilamint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveqük, utána bepároljuk, és a párlási maradékot egy fordított fázisú, 30x500 ml méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 79 t% ,3” oldószert (901% metanol, 101% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) és 21 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) tartalmaz. A megfelelő frakciókat összeöntjük, azután az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-re állítjuk. Ezt követően 10 ml térfogatra betöményítjük az oldatot, tömény ecetsavval visszasavanyítjuk 4-es pH-ig, és a levált fehér csapadékot szűrőre gyűjtjük, majd megszárítjuk. Az így kapott 0,033 g fehér, 130-134 °C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 12,5%.
40. példa
N-[{2 '-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-metil-pivalinsavamid
0,25 g (0,59 mmol), a 28. példa szerinti vegyület előállítása során keletkezett acilezetlen köztiterméket feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, azután az oldathoz 0,078 g (0,65 mmol) pivaloil-kloridot és 0,131 g (1,30 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, és a párlási maradékot egy fordított fázisú, 30x500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 75 t% „B” oldószert (90 t% metanol, 10 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) és 25 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,1 t% trifluor-ecetsav) tartalmaz. A megfelelő frakciókat összeöntjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-es pH-ig semlegesítjük, azután 10 ml térfogatra bepároljuk. Ezt követően az oldatot vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal 4-es pH-ra visszasavanyítjuk, majd a levált fehér csapadékot kiszűijük és megszárítjuk. Az így kapott 0,036 g fehér, 125-130 °C-on olvadó, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 12%.
41. példa
N-[ {2 ’-[N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-metil-benzamid
0,25 g (0,59 mmol), a 28. példa szerinti vegyület előállítása során keletkezett acilezetlen köztiterméket feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, azután 0,1 g (0,71 mmol) benzoil-kloridot és 0,13 g (1,3 mmol) trietilamint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveqük, utána bepároljuk, és a párlási maradékot egy fordított fázisú, 30 χ 500 mm méretű ODS S10 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 68 t% ,3” oldószert (901% metanol, 101% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) és 32 t% „A” oldószert (10 t% metanol, 90 t% víz, 0,11% trifluor-ecetsav) tartalmaz. A megfelelő frakciókat összeöntjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7es pH-ra semlegesítjük, majd 10 ml térfogatra bepároljuk. Ezt követően vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal 4-es ρΗ-júra visszasavanyítjuk az oldatot, és a levált fehér csapadékot kiszűijük, végül megszárítjuk. Az így kapott 0,075 g fehér, 132-140 °C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 23%.
42. példa
N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-(5-oxazolil)-4 ’-(2oxazolil)-bifenil-szulfonamid
a) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)metil]-2 ’-(5-oxazolil-4 ’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid
HU 222 277 Bl
300 mg (0,57 mmol), a 21. példa f) pontjában leírtak szerint kapott vegyület, 112 mg (0,57 mmol) [(4tolil-szulfonil)-metil]-izocianát és 95 mg (0,69 mmol) kálium-karbonát 4 ml metanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszáig. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és annyi Celite-vel itatjuk fel, hogy porszerű anyagot kapjunk. Ezt a port felvisszük egy 2,5x20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopra, majd az oszlopot először etil-acetát és hexán 50:50 térfogatarányú elegyével, azután lépcsőzetes gradienst képezve, 10%-onként változtatva az elegy összetételét, egyre több etil-acetátot tartalmazó eleggyel, végül tiszta etil-acetáttal, összesen 200 ml oldószerrel eluáljuk. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen világossárga olaj formájában 96 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 30%.
b) N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(5-oxazolil)-4’-(2oxazolil)-bifenil-szulfonamid 90 mg (0,16 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 1,6 ml 6 M sósav és 1,6 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot 75 ml etil-acetát és 50 ml telített ammónium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó rózsaszínű, szilárd nyersterméket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban nem lehet feloldani, ezért az így kapott szuszpenziót szűqük, a szűrőn maradt anyagot vízzel alaposan átmossuk, majd nagyvákuumban megszárítjuk. Ilyen módon halvány rózsaszínű, 212-218 °C-on bomlás közben olvadó termék formájában 30 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 41%. H-NMR-spektrum (DMSO-ίζ, δ): 1,56 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 5,82 (s, IH); 7,21 (d, J=8 Hz, IH); 7,36 (m, IH); 7,47 (s, IH); 7,79 (m, 2H); 7,92 (d, J=8 Hz, IH); 8,13 (m, IH); 8,32 (s, 2H); 8,34 (s, IH). Hasonlóképpen állítjuk elő a találmány szerinti vegyületek közül a következőket:
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-metil-ciklopropánkarbonsavamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-izopropilpivalonsavamid;
N-ciklopropil-N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)szulfamoil]-4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-pivalinsavamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-(trifluor-metil)pivalinsavamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-(2-izopropil-oxazol-5il)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(4-oxazolil)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(2-izopropil-oxazol-4il)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(2-oxazolil)-2’-[(2oxazolil)-metil]-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’ - [(5-izopropil-oxazol2-il)-metil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[(4-izopropil-oxazol2-il)-metil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
(E)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(4-metil-2-pentenil)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
(Z)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’ -(4-metil-2-pentenil)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(4-metil-pentil)-4’-(2oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
transz-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[(2-izopropilciklopropil)-metil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
cisz-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[(2-izopropilciklopropil)-metil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(2-oxazolil)1, Γ: 2 ’, Γ ’-terfenil-2-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-3”-izopropil-4’-(2-oxazolil)-l, 1 ’: 2’,l”-terfenil-2-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4 ’ ’ -izopropil-4 ’-(2-oxazolil)-1, Γ: 2 ’, 1 ’ ’-terfenil-2-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’ -(izobutoxi-metil)-4 ’ (2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetií-izoxazol-5-il)-2’-(2-izobutoxi-etil)-4’(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid; és
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[2-(izopropil-szulfonil)-etil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid.
A következő 1. és 2. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület endotelinantagonista aktivitási adatát összesítjük.
I Példa R Aktivitás KjínM)
EP 0 569 193; 4. példa (összehasonlítás) -NH2 62
EP 0 569 193; 16. példa, (összehasonlítás) -N(CH3)2 54
EP 0 569 193; 30. példa, (összehasonlítás) |nh^ 52
1 L r=\ 1,4
HU 222 277 Β1
1. táblázat (folytatás)
I Példa R Aktivitás Kj(nM)
2. 5,6
3. V 16
4. z=N 3,7
5. 0,5
7. /=( X 2
8. 11
9. β N 6,7
12. O- 19
14. Νχ· 4,7
Példa R Aktivitás Κ(ηΜ)
16. 3,8
18. Y 27
2. táblázat
1 Példa száma Aktivitás Kj (nM)
I i7· 19
19. 1,1
21. 0,3
22. 0,2
23. 0,15
24. 0,15
25. 0,2
26. 0,2
27. 0,4
I 28· 0,05
29. 3,3
30. 1,2
31. 0,03
32. 0,15
33. 0,03
34. 0,15
35. 3,7
36. 22
37. 1,5
38. 2,5
39. 0,6
40. 0,03
41. 0,04
42. 32
1. vegyület 0,04
2. vegyület 6
3. vegyület 0,55
8. vegyület 0,75
9. vegyület 0,2

Claims (32)

1. Az (I) általános képletű bifenil-izoxazol-szulfonamid-származékok - beleértve az enantiomereket és diasztereomereket is - és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében
X és Y közül az egyik nitrogénatomot, a másik oxigénatomot jelent;
R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy karbamidocsoport;
R11 és R12 közül egyikük jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1 -7 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxi-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, formil-, N-formil-amino(1-4 szénatomos alkil)-, N-{[(l-7 szénatomos alkil)-karbonil]-amino}-(l-4 szénatomos alkil)-, N{[(1-7 szénatomos halogén-alkil)-karbonil]-amino}-(l-4 szénatomos alkil)-, N-{[(l-7 szénatomos alkoxi)-karbonil]-amino}-(l-4 szénatomos alkil)-, [3-(1-7 szénatomos alkil)-ureido]-(l-4 szénatomos alkil)-, (3-fenil-ureido)-(l-4 szénatomos alkil)-, (3-naftil-ureido)-(l-4 szénatomos alkil)-, {N[(1-7 szénatomos alkil)-szulfonil]-amino}(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy 5-tagú gyűrűben heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben benzokondenzált heteroarilcsoport, ahol a fenil-, naftil- és heteroarilcsoport adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
R13 és R14 jelentése hidrogénatom;
J jelentése oxigén-, kén- vagy nitrogénatom vagy =N-R15 általános képletű csoport;
R15 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (hidroxi-etoxi)-metil- vagy (metoxi-etoxi)-metilcsoport;
K és L jelentése nitrogénatom vagy =CH- képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy K és L legalább egyike =CH- csoporttól eltérő jelentésű, ha J jelentése nitrogénatom, és a K, L és J szimbólumokat tartalmazó heterociklusos gyűrű J szimbólumon át kapcsolódik; és p értéke 0 vagy 1.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül
1- 6 szénatomos alkilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált
2- 7 szénatomos alkenilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-tagú gyűrűben heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben benzokondenzált heteroarilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, adott esetben halogénatommal vagy egy fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-tagú gyűrűben heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben benzokondenzált heteroarilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül
1- 4 szénatomos alkilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 és R4 jelentése egyaránt metilcsoport.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált
2- 7 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-tagú gyűrűben heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben benzokondenzált heteroarilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-tagú gyűrűben heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben benzokondenzált heteroarilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
HU 222 277 Β1
11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egyaránt metilcsoport; és
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-tagú gyűrűben heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben benzokondenzált heteroarilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében p értéke nulla.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében p értéke egy.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében p értéke nulla;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egyaránt metilcsoport; és
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-tagú gyűrűben heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben benzokondenzált heteroarilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében p értéke egy;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egyaránt metilcsoport; és
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-tagú gyűrűben heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatom mellett egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben benzokondenzált heteroarilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4-(2-oxazolil)-2-bifenil-karbonsav-metil-észter;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’-(l -hidroxi-1 -metiletil)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-izovajsavamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4-(2oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’ -(N-metil-karbamoil)4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
2’,4’-bisz(2-oxazolil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenil-szulfonamid;
(Z)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(2-fenil-vinil)-4’(2-oxazolil)-bifenil-szulfonamid;
(E)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(2-fenil-vinil)-4’(2-oxazolil)-bifenil-szulfonamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-2-(4-klór-fenil)acetamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-metil-pivalinsavamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-metil-benzamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(5-oxazolil-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-metil-ciklopropánkarboxamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il} -metil]-N-izopropil-pi valinsavamid;
N-ciklopropil-N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)szulfamoil]-4-(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-pivalinsavamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-pivalinsavamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(2-izopropil-oxazol-5il)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(4-oxazolil)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(2-izopropil-oxazol-4il)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(2-oxazolil)-2’-[(2oxazolil)-metil]-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[(5-izopropil-oxazol2-il)-metil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[(4-izopropil-oxazol2-il)-metil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
(E)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(4-metil-2-pentenil)-4 ’-(2-oxazolil)-bifenil-szulfonamid;
(Z)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(4-metil-2-pentenil)-4’-(2-oxazolil)-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(4-metil-2-pentil)-4’(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
transz-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[(2-izopropilciklopropil)-metil]-4’-(2-oxazolil)-bifenil-szulfonamid;
cisz-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[(2-izopropil-ciklopropil)-metil]-4’-(2-oxazolil)-bifenil-szulfonamid;
HU 222 277 Bl
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(2-oxazolil)-l,r: 2 1 terfenil-2-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-3 ”-izopropil-4’-(2-oxazolil)-l,l ’: 2’,1 ”-terfenil-2-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4”-izopropil-4’-(2-oxazolil)-1, Γ: 2 ’, 1 ” -terfenil-2-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(izobutoxi-metil)-4’(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(2-izobutoxi-etil)-4’(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid; és
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[2-(izopropil-szulfonil)-etil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenilszulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(2-tiazolil)-2-bifenilszulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(4,5-dimetil-oxazol-2il)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(5-oxazolil)-2-bifenilszulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(4-oxazolil)-2-bifenilszulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(2-metil-oxazol-4-il)2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(4-metil-oxazol-2-il)2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(5-metil-oxazol-2-il)2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(lH-pirazol-l-il)-2bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-{l-[(2-metoxi-etoxi)metil]-lH-imidazol-2-il}-2-bifenil-szulfonamid; N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’- {l-[(2-hidroxi-etoxi)metil]-lH-imidazol-2-il}-2-bifenil-szulfonamid; N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(l-metil-lH-imidazol2-il)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(lH-imidazol-2-il)-2bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(5-metil-oxazol-4-il)2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-([lH-imidazol-l-il)metil]-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(3-izoxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-[(2-oxazolil)-metil]-2bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(5-izoxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-hidroxi-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
2-{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-bifenil-4-il} -4-oxazol-karboxamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[(formil-amino)-metil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-{[(metoxi-karbonil)-amino]-metil}-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
1 - [ { (2 ’ - [N-(3,4-dimetil-izoxazol-5 -il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-3-metil-karbamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-{[(metoxi-szulfonil)amino]-metil} -4’ -(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-acetamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil] -4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-3-fenil-karbamid;
1- [{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4-(2oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-3-propil-karbamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-acetamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-benzamid; és
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-pivalinsavamid.
18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenilszulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(2-tiazolil)-2-bifenilszulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(5-oxazolil)-2-bifenilszulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(4-oxazolil)-2-bifenilszulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(lH-pirazol-l-il)-2bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-4’-(l-metil-lH-imidazol2-il)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2 ’ -hidroxi-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
2- {2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-bifenil-4-il} -4-oxazol-karboxamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-[(formil-amino)-metil]-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-{[(metoxi-karbonil)amin]-metil}-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
l-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4-(2oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-3-metil-karbamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-{[(metil-szulfonil)amino]-metil}-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-acetamid;
l-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4-(2oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-3-fenil-karbamid;
l-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4-(2oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-3-propil-karbamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-metil-karbamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-benzamid; és
N-[ {2 ’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-pivalinsavamid.
19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4-(2-oxazolil)-bifenil-karbonsav-metil-észter;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(l-hidroxi-l-metiletil)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
HU 222 277 Bl
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-izovajsavamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(N-metil-karbamoil)’4-(2-oxazolil)-bifenil-szulfonamid;
2’-4’-bisz(2-oxazolil)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2bifenil-szulfonamid;
(Z)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(2-fenil-vinil)-’4(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
(E)-N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-2’-(2-fenil-vinil)-’4(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-2-(4-klór-fenil)acetamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il}-metil]-N-metil-pivalinsavamid;
N-[{2’-[N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-4(2-oxazolil)-bifenil-2-il} -metil]-N-metil-benzamid; és
N-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-szulfamoil]-2’-(5-oxazolil)-4’-(2-oxazolil)-2-bifenil-szulfonamid.
20. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyag megfelelő mennyiségeivel együtt.
21. A 20. igénypont szerinti, endotelinnel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
22. A 20. igénypont szerinti, hipertenzió kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
23. A 20. igénypont szerinti, pulmonáris hipertenzió kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
24. A 20. igénypont szerinti, a renális, glomeruláris és mesangiális sejtfunkciókkal kapcsolatos rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
25. A 20. igénypont szerinti, endotoxémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
26. A 20. igénypont szerinti, isémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
27. A 20. igénypont szerinti, sejtburjánzás gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény.
28. A 20. igénypont szerinti, aterosclerosis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
29. A 20. igénypont szerinti, resztenózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
30. A 20. igénypont szerinti, szubarachnoidális vérzés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
31. A 20. igénypont szerinti, jóindulatú prosztatatúltengés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
32. A 20. igénypont szerinti, kongesztív szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
HU9502483A 1994-08-26 1995-08-24 Szubsztituált bifenilil-izoxazol-szulfonamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU222277B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29718794A 1994-08-26 1994-08-26
US36828595A 1995-01-04 1995-01-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502483D0 HU9502483D0 (en) 1995-10-30
HUT74097A HUT74097A (en) 1996-11-28
HU222277B1 true HU222277B1 (hu) 2003-05-28

Family

ID=26970023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502483A HU222277B1 (hu) 1994-08-26 1995-08-24 Szubsztituált bifenilil-izoxazol-szulfonamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5612359A (hu)
EP (1) EP0702012B1 (hu)
JP (1) JPH08183786A (hu)
KR (1) KR100368370B1 (hu)
CN (1) CN1060171C (hu)
AT (1) ATE252098T1 (hu)
AU (1) AU699138B2 (hu)
CA (1) CA2155447A1 (hu)
CZ (1) CZ216395A3 (hu)
DE (1) DE69531918T2 (hu)
DK (1) DK0702012T3 (hu)
ES (1) ES2208663T3 (hu)
FI (1) FI954008A (hu)
HU (1) HU222277B1 (hu)
IL (1) IL114829A (hu)
NO (1) NO307461B1 (hu)
NZ (1) NZ272812A (hu)
PL (1) PL183008B1 (hu)
PT (1) PT702012E (hu)
RU (1) RU2174979C2 (hu)
SG (1) SG46142A1 (hu)
TW (1) TW461890B (hu)

Families Citing this family (303)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
EP1048657A1 (en) * 1995-04-04 2000-11-02 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
AU6944696A (en) * 1995-09-14 1997-04-01 Shionogi & Co., Ltd. Novel phenylacetic acid derivatives and medicinal composition containing the same
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
WO1997029747A1 (en) * 1996-02-20 1997-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
AU2074297A (en) * 1996-03-12 1997-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US6548512B1 (en) 1996-12-23 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
IL131318A (en) 1997-04-28 2004-08-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
GR1002847B (el) 1997-05-06 1998-01-27 Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6268388B1 (en) * 1997-08-22 2001-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating erectile dysfunction by administering an endothelin antagonist
US6147109A (en) * 1997-10-14 2000-11-14 The General Hospital Corporation Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
CA2306216C (en) 1997-10-17 2011-06-07 Eurogene Limited The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of cachexia and wasting
GB9725141D0 (en) * 1997-11-27 1998-01-28 Pharmacia & Upjohn Spa Benzenesulfonamide compounds
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
HUP0104634A3 (en) * 1998-07-06 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6423751B1 (en) 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
GR1003199B (el) 1998-08-14 1999-09-01 Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
KR20010075150A (ko) * 1998-09-17 2001-08-09 스티븐 비. 데이비스 ａＰ2 억제제 또는 조합을 사용하여 당뇨병을 치료하는 방법
US7358254B2 (en) * 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
KR20020004974A (ko) * 1999-03-19 2002-01-16 스티븐 비. 데이비스 비페닐 이속사졸 술폰아미드의 제조방법
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PL353199A1 (en) * 1999-08-30 2003-11-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EP1237888B1 (en) * 1999-12-15 2006-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
BR0016821A (pt) 1999-12-31 2002-12-10 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas e derivados da mesma que modulam a atividade de endotelina
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
WO2002049630A2 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist
RS51444B (sr) 2001-09-21 2011-04-30 Bristol-Myers Squibb Company JEDINJENJA KOJA SADRŽE LAKTAM I NJIHOVI DERIVATI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa
MXPA04003553A (es) * 2001-10-18 2004-07-22 Bristol Myers Squibb Co Mimeticos del peptido-1 similares aglucagon humano y su uso en tratamiento de diabetes y condiciones relacionadas.
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8563592B2 (en) 2001-11-01 2013-10-22 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Bladder cancer treatment and methods
CA2789114C (en) 2001-11-01 2014-03-25 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Medical compositions for intravesical treatment of bladder cancer
WO2003043624A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7973064B2 (en) * 2001-11-27 2011-07-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for potentiating an opiate analgesic
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
US7338969B2 (en) 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7335779B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7435824B2 (en) * 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
TW200407324A (en) * 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
WO2003106628A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase
US7351692B2 (en) * 2002-06-19 2008-04-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for potentiating the antipyretic action of a nonopioid analgesic
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004028634A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin
AU2003282983A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US8026216B2 (en) 2002-10-24 2011-09-27 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for contributing to the treatment of cancers
US20070032422A1 (en) 2002-10-24 2007-02-08 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions and articles of manufacture for contributing to the treatment of cancers
US8217010B2 (en) 2002-10-24 2012-07-10 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods, compositions and articles of manufacture for contributing to the treatment of solid tumors
CN1729012B (zh) * 2002-10-24 2013-05-22 伊利诺伊大学评议会 治疗实体瘤的组合物
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20040176425A1 (en) * 2003-01-24 2004-09-09 Washburn William N. Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US20070196340A1 (en) * 2003-05-06 2007-08-23 Aldo Ammendola Modulation of Pathogenicity
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
US7772232B2 (en) * 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
AU2005249794A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7754755B2 (en) 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US7429611B2 (en) * 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060128726A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-15 Xuebao Wang Process for preparing novel crystalline forms of (2S)-1-[[(7R)-7-(3,4-dichlorophenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5]pyrimidine-6-yl]carbonyl]-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine, novel stable forms produced therein and formulations
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076569A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076575A2 (en) 2005-01-13 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
AU2006206611A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-N- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as P2Y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
TW200716679A (en) * 2005-05-26 2007-05-01 Bristol Myers Squibb Co N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
EP1899299B1 (en) * 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002637A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1906934A4 (en) * 2005-07-14 2012-03-07 Franco Folli DAILY DOSAGE SCHEME FOR THE TREATMENT OF DIABETES, OBESITY, METABOLIC SYNDROME AND POLYKYSTIC OVAIRE SYNDROME
WO2007016353A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP1757290A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2007027454A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EA200800710A1 (ru) 2005-08-31 2008-06-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Лечение почечной недостаточности, ожогов, ран и повреждений спинного мозга селективными модуляторами андрогенового рецептора
AR056155A1 (es) * 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20070238669A1 (en) * 2006-01-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
KR101364322B1 (ko) * 2006-02-09 2014-02-18 스펙트럼 파마슈티컬즈 인크 Ｅ09 및 프로필렌 글리콜을 사용하는 방광암 치료
EP1996588A4 (en) * 2006-03-03 2011-10-05 Torrent Pharmaceuticals Ltd NEW DUAL ACTION RECEPTOR (DARA) ANTAGONISTS OF ATI AND ETA RECEPTORS
WO2007106494A2 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure
KR20080102200A (ko) * 2006-03-13 2008-11-24 엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드 시탁센탄 나트륨의 제제
AU2007227202B2 (en) * 2006-03-21 2013-08-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
RU2435585C2 (ru) * 2006-04-13 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Антагонисты рецептора эндотелина, предназначенные для ранней стадии идиопатического фиброза легких
EP2021014A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-11 Brystol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
JP5215300B2 (ja) 2006-07-12 2013-06-19 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 置換アシルアニリドおよびそれらの使用方法
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
AU2007287070C1 (en) 2006-08-24 2013-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
CA2661833C (en) 2006-08-31 2016-01-26 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Sensitization of tumor cells to radiation therapy through the administration of endothelin agonists
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP2099767A1 (en) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US9078888B2 (en) 2007-01-22 2015-07-14 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101663034B (zh) * 2007-02-16 2014-11-05 小野药品工业株式会社 用于排尿障碍的治疗剂
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
CN101687873A (zh) 2007-04-17 2010-03-31 百时美施贵宝公司 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP5309131B2 (ja) * 2007-04-23 2013-10-09 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのキノリン−カルボキサミド誘導体
WO2008137435A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
WO2008137436A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Bristol-Myers Squibb Company [6,5]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
EP2147008A2 (en) * 2007-05-18 2010-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
CN103601792B (zh) 2007-06-04 2016-06-29 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2963784A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Mannkind Corporation Ire-1.alpha. inhibitors
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PT2170864E (pt) * 2007-07-17 2011-11-25 Bristol Myers Squibb Co Agonistas de receptor acoplado a proteína g gpr119 piridona
CN101808995A (zh) * 2007-07-27 2010-08-18 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
WO2009042922A2 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
CA2724430A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8106046B2 (en) 2008-06-24 2012-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010068775A2 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) * 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
SG174504A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
EP3222277B1 (en) 2009-03-31 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals Inc. A biphenylsulfonamide endothelin and angiotensin ii receptor antagonist to treat glomerulosclerosis and iga-induced nephropathy
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
PL2442791T3 (pl) 2009-06-16 2020-05-18 Pfizer Inc. Postacie dawkowania apiksabanu
WO2011017296A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Schering Corporation 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
US8592402B2 (en) 2009-08-04 2013-11-26 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
US20120294936A1 (en) 2009-11-13 2012-11-22 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
EP2498758B1 (en) 2009-11-13 2018-07-25 AstraZeneca AB Bilayer tablet formulations
TR201816242T4 (tr) 2009-11-13 2018-11-21 Astrazeneca Ab Çabuk salımlı tablet formülasyonları.
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
WO2011116115A1 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Novartis Ag Aliskiren composition comprising a medium chain fatty acid, their process of manufacturing
WO2011127106A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators
CN102971313A (zh) 2010-04-14 2013-03-13 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
EA201270778A1 (ru) 2010-05-06 2013-04-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Бициклические гетероарильные аналоги в качестве модуляторов рецептора gpr119
EP2566862B1 (en) 2010-05-06 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
AU2011346758C1 (en) 2010-12-23 2015-09-03 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
WO2012138797A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Amira Pharmaceuticals, Inc. 3- or 5 - bi phenyl - 4 - ylisoxazole - based compounds useful for the treatment of fibrosis, pain, cancer and respiratory, allergic, nervous system or cardiovascular disorders
BR112014011254A2 (pt) 2011-11-11 2017-05-16 Pfizer 2-tiopirimidinonas
US9296745B2 (en) 2012-04-06 2016-03-29 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
US9308235B2 (en) 2012-05-09 2016-04-12 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Treatment of primary and metastatic carcinoma
WO2013173198A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
AU2013274619B2 (en) 2012-06-11 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Phosphoramidic acid prodrugs of 5 - [5 - phenyl- 4 - (pyridin- 2 - ylmethylamino) quinazolin- 2 - yl] pyridine- 3 - sulfonamide
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
JP6226978B2 (ja) 2012-07-13 2017-11-08 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍ）によりアンドロゲン受容体（ａｒ）陽性乳癌を処置する方法
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2892896B1 (en) 2012-09-05 2016-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
US9200025B2 (en) 2012-11-20 2015-12-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
CN105008366B (zh) 2013-03-11 2017-11-14 百时美施贵宝公司 作为钾离子通道抑制剂的吡咯并哒嗪类化合物
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
JP6395798B2 (ja) 2013-03-11 2018-09-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン
US9242966B2 (en) 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
CN105008347A (zh) 2013-03-11 2015-10-28 百时美施贵宝公司 作为钾离子通道抑制剂的异喹啉类化合物
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
JP6348582B2 (ja) 2013-10-09 2018-06-27 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
US9580422B2 (en) 2013-10-22 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
ES2674240T3 (es) 2014-03-17 2018-06-28 Pfizer Inc. Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2 para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos y relacionados
RS63024B1 (sr) 2014-04-04 2022-04-29 Pfizer Kondenzovana biciklična heteroaril ili aril jedinjenja i njihova upotreba kao irak4 inhibitora
WO2015160636A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
MX2016015467A (es) 2014-05-30 2017-03-23 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de androgenos.
JP2017538769A (ja) 2014-12-22 2017-12-28 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
CN107531647A (zh) 2015-05-05 2018-01-02 辉瑞大药厂 2‑硫代嘧啶酮类
CA2987179C (en) 2015-05-29 2020-08-25 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
PE20180478A1 (es) 2015-06-17 2018-03-07 Pfizer Compuestos triciclicos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
CA2995153A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
RU2684324C1 (ru) 2015-08-27 2019-04-08 Пфайзер Инк. Бициклические конденсированные гетероарильные или арильные соединения в качестве модуляторов IRAK4
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
GEP20207147B (en) 2015-12-29 2020-09-10 Pfizer Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
US10906888B2 (en) 2016-07-14 2021-02-02 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of Vanin-1 enzyme
EP3487862A1 (en) 2016-07-22 2019-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
US11498903B2 (en) 2017-08-17 2022-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
CN111405899A (zh) 2017-11-30 2020-07-10 爱杜西亚药品有限公司 用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与sglt-2抑制剂的组合
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
MX2021000601A (es) 2018-07-19 2021-04-13 Astrazeneca Ab Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma.
TWI718644B (zh) 2018-08-31 2021-02-11 美商輝瑞股份有限公司 用於治療ｎａｓｈ／ｎａｆｌｄ和相關疾病之組合
CN113039176A (zh) 2018-09-26 2021-06-25 莱西肯医药有限公司 N-(1-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(甲硫基)四氢-2h-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酰胺的结晶形式及其合成方法
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
CN113874019A (zh) 2019-05-20 2021-12-31 辉瑞大药厂 用于治疗nash/nafld及相关疾病的包含作为glp-1r激动剂的苯并二氧杂环戊烯的组合
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
JP7498199B2 (ja) 2019-06-28 2024-06-11 ファイザー・インク 種々の疾患を処置するために有用なｂｃｋｄｋ阻害剤としての５－（チオフェン－２－イル）－１ｈ－テトラゾール誘導体
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
CN112876424B (zh) * 2019-11-29 2023-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 血管紧张素ii受体及内皮素受体双重拮抗剂
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
PE20231215A1 (es) 2020-06-09 2023-08-17 Pfizer Compuestos espiro como antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de los mismos
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CA3217189A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Alchemedicine, Inc. Compound, endothelin a receptor antagonist and pharmaceutical composition
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
WO2023100061A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxylic acid derivatives as branched-chain alpha keto acid dehydrogenase kinase inhibitors for the treatment of diabetes, kidney diseases, nash and heart failure
WO2023105387A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
US20240182468A1 (en) 2022-10-18 2024-06-06 Pfizer Inc. Compounds for the activation of ampk
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024101440A1 (ja) * 2022-11-11 2024-05-16 株式会社アークメディスン 化合物、エンドセリンａ受容体拮抗剤、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
WO2024127297A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB804036A (en) * 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) * 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
CH364506A (de) * 1956-09-04 1962-09-30 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazols
DE1059459B (de) * 1956-09-04 1959-06-18 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols
GB897440A (en) * 1960-02-08 1962-05-30 Shionogi & Co Improvements in or relating to sulfonamides
GB1473433A (hu) * 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
EP0076072B1 (en) * 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Sulphonamides
US4661479A (en) * 1982-02-19 1987-04-28 Merck And Co., Inc. Bicyclic lactams as antihypertensives
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2005741C (en) * 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US5082838A (en) * 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
PH30484A (en) * 1990-02-19 1997-05-28 Ciba Geigy Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
CA2079343A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-01 Eric E. Allen Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
TW270116B (hu) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
SK282098B6 (sk) * 1991-11-05 2001-11-06 Smithkline Beecham Corporation Indánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
TW224462B (hu) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW215434B (hu) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU4376893A (en) * 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
TW287160B (hu) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
ATE189217T1 (de) * 1993-03-19 2000-02-15 Merck & Co Inc Phenoxyphenylessigsäurederivate
EP0626174A3 (en) * 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
ES2154277T3 (es) * 1993-07-15 2001-04-01 Hoffmann La Roche Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina.
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
IL116916A (en) * 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE19509950A1 (de) * 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP1048657A1 (en) * 1995-04-04 2000-11-02 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO953361L (no) 1996-02-27
DE69531918T2 (de) 2004-08-19
IL114829A0 (en) 1995-12-08
ATE252098T1 (de) 2003-11-15
NO307461B1 (no) 2000-04-10
PT702012E (pt) 2004-02-27
EP0702012B1 (en) 2003-10-15
DK0702012T3 (da) 2004-02-16
CZ216395A3 (en) 1996-03-13
SG46142A1 (en) 1998-02-20
US5827869A (en) 1998-10-27
KR100368370B1 (ko) 2003-03-28
NO953361D0 (no) 1995-08-25
HU9502483D0 (en) 1995-10-30
NZ272812A (en) 1997-11-24
FI954008A0 (fi) 1995-08-25
CN1128262A (zh) 1996-08-07
US5612359A (en) 1997-03-18
FI954008A (fi) 1996-02-27
TW461890B (en) 2001-11-01
KR960007587A (ko) 1996-03-22
IL114829A (en) 1999-11-30
ES2208663T3 (es) 2004-06-16
CA2155447A1 (en) 1996-02-27
CN1060171C (zh) 2001-01-03
DE69531918D1 (de) 2003-11-20
PL183008B1 (pl) 2002-05-31
PL310191A1 (en) 1996-03-04
AU699138B2 (en) 1998-11-26
JPH08183786A (ja) 1996-07-16
EP0702012A1 (en) 1996-03-20
HUT74097A (en) 1996-11-28
RU2174979C2 (ru) 2001-10-20
AU3026195A (en) 1996-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222277B1 (hu) Szubsztituált bifenilil-izoxazol-szulfonamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0921800B1 (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US6107320A (en) Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
EP2943483B1 (en) Benzylamine derivatives
AU2003250496B2 (en) Hetero biaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US9682938B2 (en) Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
AU2007211319B2 (en) Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors
EA003056B1 (ru) АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
KR20150136294A (ko) 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물
JP3218045B2 (ja) 新規なチオフェン誘導体及びその医薬組成物
WO1993001177A1 (en) Substituted triazolinones
US6673824B1 (en) Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
CA2425911A1 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030314

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee