PT2170864E - Agonistas de receptor acoplado a proteína g gpr119 piridona - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "AGONISTAS DE RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA G GPR119 PIRIDONA"
Antecedentes da invenção
Diabetes mellitus é uma doença grave que aflige mais de 100 milhões de pessoas no mundo. Nos Estados Unidos, existem mais que 12 milhões de diabéticos, com 600.000 novos casos diagnosticados cada ano. Diabetes mellitus é um termo de diagnóstico para um grupo de distúrbios caracterizado por homeostase de glicose anormal que resulta em açúcar elevado no sangue. Existem muitos tipos de diabetes, mas os dois mais comuns são o Tipo 1 (também referido como diabetes mellitus dependente de insulina ou DMDI) e Tipo 2 (também referido como diabetes mellitus não dependente de insulina ou DMNDI). A etiologia dos diferentes tipos de diabetes não é a mesma; no entanto, qualquer pessoa com diabetes tem duas coisas em comum: excesso de produção de glicose pelo figado e pouca ou nenhuma capacidade de mover a glicose para fora do sangue para as células onde se torna o combustível primário do corpo.
As pessoas que não têm diabetes utilizam a insulina, uma hormona feita no pâncreas, para mover a glicose do sangue para as células do corpo. No entanto, as pessoas que têm diabetes não produzem insulina ou não podem utilizar eficientemente a insulina que produzem; portanto, não podem mover a glicose para as células. A glicose acumula-se no sangue criando uma condição chamada hiperglicemia, e ao longo do tempo, pode causar sérios problemas de saúde. A diabetes é uma sindrome com componentes metabólicos, vasculares, e neuropáticos interrelacionados. A Sindrome Metabólica, geralmente caracterizada por hiperglicemia, compreende alterações no metabolismo dos hidratos de 2 carbono, gorduras e proteínas causadas pela secreção de insulina marcadamente reduzida ou ausente e/ou acção de insulina ineficaz. A síndrome vascular consiste em anomalias nos vasos sanguíneos que levam a complicações cardiovasculares, da retina e renais. As anormalidades nos sistemas nervosos autonômico e periférico são também parte da síndrome diabética. A diabetes tem também sido implicada no desenvolvimento de doença do rim, doenças dos olhos e problemas no sistema nervoso. A doença do rim, também chamada de nefropatia, ocorre quando o "mecanismo de filtragem" do rim é danificado e proteína escapa para a urina em quantidades excessivas e eventualmente o rim falha. A diabetes é também uma causa principal de dano à retina na parte posterior do olho e aumenta o risco de cataratas e glaucoma. Finalmente, a diabetes é associada a lesões nos nervos, especialmente nas pernas e pés, que interfere com a capacidade de sentir a dor e contribui para o desenvolvimento de infecções sérias. No seu conjunto, as complicações da diabetes são uma das principais causas de morte no país.
Muitas pessoas com DMNDI têm estilos de vida sedentários e são obesos; pesam aproximadamente 20 % mais que o peso recomendado para a sua altura e constituição. Além disso, a obesidade é caracterizada por hiperinsulinemia e resistência à insulina, uma característica compartilhada com DMNDI, hipertensão e aterosclerose. A obesidade, que é o resultado de um desequilíbrio entre ingestão de calorias e gasto de energia, está altamente correlacionada com resistência à insulina e diabetes em animais experimentais e seres humanos. No entanto, os mecanismos moleculares que estão envolvidos em síndromes de diabetes-obesidade não são claros. Durante o desenvolvimento precoce de obesidade, a secreção aumentada 3 de insulina equilibra a resistência à insulina e protege os pacientes contra a hiperglicemia (Le Stunff et al., Diabetes, 43:696-702 (1989)). No entanto, com o passar do tempo, a função da célula beta deteriora e a diabetes não dependente de insulina desenvolve-se em aproximadamente 20% da população obesa (Pederson, P., Diab. Metab. Rev., 5: 505-509(1989)) e (Brancati, F.L. et al., Arch. Intern. Med., 159: 957-963 (1999)). Dada sua alta prevalência nas sociedades modernas, a obesidade tem-se assim tornado no factor de risco principal para DMNDI (Hill, J.O. et al., Science, 280:1371-1374 (1998)). No entanto, os factores que predispõem uma fracção de pacientes a alteração de secreção de insulina em resposta a acumulação de gordura permanecem desconhecidos. As doenças mais comuns com obesidade são doença cardiovascular (particularmente hipertensão), diabetes (obesidade agrava o desenvolvimento de diabetes), doença da vesicula biliar (particularmente cancro) e doenças de reprodução. A investigação tem mostrado que inclusive uma redução modesta em peso corporal pode corresponder a uma redução significativa no risco de desenvolver doença cardiaca coronária. A obesidade aumenta consideravelmente o risco de desenvolver doenças cardiovasculares também. Insuficiência coronária, doença ateromatosa, e insuficiência cardiaca estão no primeiro plano da complicação cardiovascular induzida por obesidade. Estima-se que se a população inteira tivesse um peso ideal, o risco de insuficiência coronária diminuiria em 25% e o risco de insuficiência cardíaca e de acidentes vasculares cerebrais em 35%. A incidência de doenças coronárias é o dobro em indivíduos com menos de 50 anos de idade que têm 30% de sobrepeso. O paciente com diabetes enfrenta uma esperança de vida 30% reduzida. Após a idade de 45, as pessoas com diabetes têm aproximadamente três vezes mais possibilidades que as pessoas sem diabetes de terem uma doença significativa do 4 coração e até cinco vezes mais possibilidades de terem um acidente vascular cerebral. Estes achados enfatizam as inter-relações entre factores de riscos para DMNDI, obesidade e doença cardíaca coronária bem como o valor potencial de uma abordagem integrada que envolva o tratamento tanto da obesidade como da diabetes (Perry, I.J. et al., BMJ, 310:560-564 (1995)). A diabetes tipo 2 é provocada pela perda progressiva de função das células beta pancreáticas na presença de resistência à insulina, que leva a uma redução global em produção de insulina (Prentki, M. et al., "Islet failure in type 2 diabetes", J. Clin. Invest., 116: 1802-1812 (2006)). As células beta são o tipo de célula que armazena e liberta insulina em resposta a uma elevação de glicose no plasma ou em resposta a sinais hormonais desde o intestino em seguida à ingestão de alimento. A evidência sugere que em diabéticos do tipo 2 a taxa de morte celular de células beta (apoptose) excede a do desenvolvimento de novas células beta, resultando numa perda global no número de células betas (Butler, A.E. et al., "β-cell déficit and increased β-célula apoptosis in humans with type 2 diabetes", Diabetes, 52: 102-110 (2003)). A apoptose de células beta pode surgir de elevações persistentes em níveis de glicose no plasma (glicotoxicidade) e/ou níveis de lípido no plasma (lipotoxicidade) .
Sabe-se que os receptores acoplados a proteína G (RAPGs) expressos em células beta modulam a libertação de insulina em resposta a mudanças em níveis de glicose no plasma (Ahren, B., "Autonomic regulation of islet hormone secretion - Implications for health and disease", Diabetologia, 43: 393-410 (2003)). Mostrou-se que aqueles RAPGs especificamente acoplados à elevação de cAMP via a subunidade alfa Gs de proteína G aumentam a libertação de insulina estimulada por glicose desde as células beta. RAPGs que estimulam AMP cíclico em células betas incluem o 5 GLP-1, GIP, receptores p2-adrenérgicos e GPR119. Sabe-se que aumentar a concentração de cAMP em células beta leva à activação de PKA que se pensa que previne a abertura de canais de potássio na superfície das células beta. A redução em efluxo de K+ despolariza a célula beta resultando num influxo de Ca++ que promove a libertação de insulina. GPR119 (por exemplo, GPR119 humano, Número de Acesso do GenBank® AAP72125 e alelos do mesmo; por exemplo, GPR119 de ratinho, Número de Acesso do GenBank® AY288423 e alelos do mesmo) é um GPCR localizado na posição do cromossoma Xp26.1 (Fredricksson, R. et al., "Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking dose relatives", FEBS Lett., 554:381-388 (2003)). O receptor é acoplado a Gs, e quando é estimulado, produz uma elevação em cAMP numa variedade de tipos de células incluindo em insulinomas derivadas de células beta (Soga, T. et al., "Lysophosphatidylcholine enhances glucosedependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor", Biochem. Biophys. Res. Comm., 326:744-751 (2005), Pedidos de Patente Internacional WO 04/065380, WO 04/076413, WO 05/007647, WO 05/007658, WO 05/12112 1, WO 06/083491, e EP 1338651). Mostrou-se que o receptor está localizado nas células beta do pâncreas em várias espécies bem como em tipos específicos de células do tracto gastrointestinal. A activação de GPR119, com ligandos agonistas tais como lisofosfatidilcolina, produz um aumento dependente de glicose na secreção de insulina de ilhotas primárias de ratinho e várias linhas de célula de insulinoma tais como NIT-1 e HIT-T15 (Soga, T. et al., "Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor", Biochem. Biophys. Res. Comm., 326: 744-751 (2005); Chu, Z.L. et al., "A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin 6 release", Endocrinology, doi: 10.1210/ en.2006-1608 (2007)) .
Quando activadores de GPR119 são administrados a ratinhos normais ou ratinhos que são propensos a diabetes devido a mutação genética, antes de um teste de tolerância à glicose oral, melhoras em tolerância à glicose são observadas. Um aumento de curta duração em níveis de péptido-1 do tipo de glucagon plasmático e insulina plasmática é também observado nestes animais tratados (Chu, Z. L. et al., "A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release", Endocrinology, doi: 10.1210/ en.2006-1608 (2007)). Demonstrou-se que além dos efeitos nos níveis de glicose no plasma, os activadores de GPR119 produzem reduções na ingestão alimentar aguda e reduzem o peso corporal em ratos em seguida à administração crónica (Overton, H.A. et al., "Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents", Cell Metabolism, 3: 167-175 (2006), WO 05/007647, WO 05/007658).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, proporcionam-se compostos que têm a estrutura geral de Fórmula I ou Fórmula IA: 7
Ο Υ
Υ
G
Rz Fórmula I
Rz ou Fórmula IA em que ni, n2, n3, G, Q, X, Ri, R2, R2o e R22 são definidos a seguir.
Os compostos da presente invenção modulam a actividade de receptores acoplados a proteína G. Preferentemente, os compostos da presente invenção modulam a actividade do receptor acoplado a proteína G GPR119 ("GPR119"). Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de múltiplas doenças ou distúrbios associados a GPR119, tais como diabetes e condições relacionadas, complicações microvasculares associadas a diabetes, as complicações macrovasculares associadas a diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome Metabólica e suas condições de componentes, a obesidade e outros padecimentos. Os exemplos de doenças ou distúrbios associados à modulação do receptor acoplado a proteína G GPR119 que podem ser prevenidos, modulados, ou tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, diabetes, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, dificuldades na cicatrização de feridas, aterosclerose e suas sequelas, função cardíaca anormal, isquemia do miocárdio, acidente vascular cerebral, Síndrome Metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, LDL alto, isquemia não cardíaca, infecção, cancro, reestenose vascular, pancreatite, doença neurodegenerativa, distúrbios dos lípidos, deficiência cognitiva e demência, doença óssea, lipodistrofia e glaucoma associados à protease do VIH.
Além disso, a presente invenção refere-se a um produto formulado em que a formulação seleccionada é feita utilizando um composto de Fórmula I e/ou IA como o único ingrediente activo ou por meio da combinação de (a) um composto de Fórmula I e/ou IA (utilizando quaisquer das formas de realização de composto colocadas em lista no presente documento) e (b) um ingrediente activo adicional, por exemplo, inibidor de dipeptidil peptidase-IV (DPP4) (por exemplo um membro seleccionado de saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina e alogliptina). A presente invenção trata de compostos de Fórmula I e IA, as composições farmacêuticas que utilizam tais compostos, e para métodos de utilização de tais compostos. Em particular, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I e/ou IA, em separado ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Além disso, de acordo com a presente invenção, um método é proporcionado para prevenir, modular, ou tratar a progressão ou aparecimento de doenças ou distúrbios associados à actividade do receptor acoplado a proteína G GPR119, tal como foi definido anteriormente e no presente documento a seguir, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I e/ou IA é administrado a 9 um paciente mamífero, isto é, ser humano, em necessidade de tratamento.
Os compostos da invenção podem ser utilizados em separado, em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em combinação com um ou mais outros agentes.
Além disso, a presente invenção proporciona um método para prevenir, modular, ou tratar as doenças como foi definido anteriormente e no presente documento a seguir, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um composto de Fórmula I ou IA e outro composto de Fórmula I ou IA e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico, é administrado a um paciente mamífero, isto é, ser humano, em necessidade de tratamento.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados:
Fórmula I Fórmula IA incluindo enantiómeros, diastereómeros, solvatos e sais dos mesmos (particularmente enantiómeros, diastereómeros e sais 10 farmaceutlcamente aceitáveis dos mesmos) que têm anel A e anel B, em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; y é ch2, n(r3), c(=o), o, OCR9R9, s, s(=o) ou s(0)2; n2 é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria,
Rlb, R-lc, Rld e Rie/
Ria, Rib, Ric, Rid e Ric são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, —NH2, —CN, —N02, — C(=0)0H, —C(=0)ORio, —OCF3, —OR11, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12Ri2, -
S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=0)NR9S (O) 2R9, -S (O) 2NR9C (=0) OR9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rn, -NRgC (=0) H, -NRgC (=0) Rio, -0C (=0)Rio, OC (— 0) NR9R9, — C (=NRi4) NR9R9, —NHC (=NR24 )NR24R44, -S (=0) Ru, — S(0)2Rh, -NR9C(=0)0Ra e -NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0Rs, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem 11 ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, - 0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NRgRg, -NRgRg, - S(0)9NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NRgS (O) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC(=0)Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4) NR14R14, -S (=0) Rio, -S(0)2Rio, =0, -NRgC(=0)ORg e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, — C(=0)NR9R9, —nr9r9, —S(0)2NR9R9, —nr9s (0) 2cf3, — C(=0)NR9S(0)2R9,- S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C(=0)NR9S(0)2CF3, —C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, - OC (=0) Rio, -C(=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14) NR14Ri4, -S(=O)Ri0, - S(0)2Rio, =0, -NRgC (=0) ORg e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo. 12 cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Raa's;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - OCF; , -OR14, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, —NRi4Ri4, — S (0) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, — C (=0) NR14S (0) 2R14, -S (0) 2NRi4C(=0)0Ri4, S (0) 2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C(=0)NR)i4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -C (=NR44) NR14Ri4, - NHC (=NRi4)NR14R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, =0, -NRi4C (=0) OR44 e -NR14S (02) Ri4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, - 0CF3, -0Ri4, —OH, -SH, -SRi4, —S(0)3H, -P(0)3H2, - C(=0)NRi4Ri4, —NRi4Ri4, -S (0) 2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, - C(=0)NRi4S(0)2Rio, -S(O)2NRi4C(=O)OR10, S(0)2NRi4C(=0)NR14R14, -C (=0)NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, NRi4C(=0)H, -NR44C (=0) Ri4, -0C(=0)Ri4, -C ( =nr14 ) nr14r14, 13 NHC (=NRi4)NR14R4, —S (=0) R14, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, NR14S (02)R8, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0Ri4, —OH, — SH, —SR14, —S(0)3H, —P(0)3H2, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NR14Ri4, -c (=0)NR14S (0) 2cf3-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4) NR14R14, — NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, — NR14C (=0) 0R8, -NR)4S(02)R8 e arilalquilo; R11, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - 0CF3, -OR14, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, C (=0)NRi4S (0) 2R9, -S (0) 2NR14C (=0) 0R9, -S (0) 2NRi4C (=0)NRi4Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0)Ri4, - 14 0C(=0)Ri4, -C(=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR44) NRi4Ri4, -S(=0)R14, - S (0) 2Ri4, -NRi4C (=0) ORa, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Ri4, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R21 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C (=0) OH, -C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, - C(=0)NR9R9, -C (=0) Rio e -OC(=O)Ri0.
Os termos "Fórmula I" e "Fórmula IA" e todas as formas de realização dos mesmos devem incluir enantiómeros, diastereómeros, solvatos e sais dos mesmos (particularmente enantiómeros, diastereómeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos).
Numa segunda forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21 ; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C (=0) , 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S(0)2; n4 é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2; R. é um arilo monocíclico de 6 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser 15 opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Rlc, Rld e Rie;
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie, são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, - C (=0) OR10, -OCF3, -ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9Rg, -NRgS (0) 2CF3,
C (=0)NR9S (0) 2R9, -S (0)2NR9C(=0)0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0)NR9 (0) 2CF3, —C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) R10, -0C (=0) Rio, —OC (—0) NR9R9, —C (—NR14) NR9R9, —NHC (—NR14) NR14R14, — S(=0)Rn, -S(0)2Rn, -NRgC(=0)0R8 e -NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, - 0CF3, —OR10, -OH, -SH, —SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, 16 C (=0) NRgS (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, — C (=NRi4) NR9R9, —NHC (=NRn) NR14R14 f — S(=0)Rio, — S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R2, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, C(=0)ORio, -0CF3, —OR10, -OH, —SH, —SR10, —S(0)3H, —P(0)3H2, — C(=0)NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9S (0) 2CF3, — C (=0)NR9 (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S (0) 2nr9c (=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NRgC (=0) H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, — C (=NRi4) NR9R9, —NHC (=NRn) NR14R14, — S(—0)Rio, — S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Raa's;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NRi4Ri4, -S (0) 2NRi4Ri4, - NR44S (0) 2CF3, —C (=0) NR44S (O) 2r44, - S (0) 2NR14C(=0)0Ri4, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4R14, C(=0)NR14S(0)2CF3, —C (=0) Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - OC (=0) Ri4, -C(=NRi4)NRi4R14, -NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, - S (O) 2Ri4, =0, -NR44C (=0) 0Ri4 e -NRi4S (02) Ri4; 17
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - OCF3, -OR14, -oh, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C(=0)NR14Ri4, —NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, -NR14S (O) 2CF3, C (=0) NR14S (0) 2 Rio, -S (0) 2NR14C(=0)ORio, S (0) 2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -C (=NR14) NR14Ri4, - NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, NRi4S(02)R8, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, —0H, —SH, —SRi4, —S(0)3H, —P(0)3H2, —C (=0) NRi4Ri4, —NRi4Ri4, -S (0) 2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) NRi4S (0) 2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C (=0) NRi4S (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, NR44C (=0) Ri4, 0C(=0)Ri4, 18 C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) ORs, -NR44S(02)R8 e arilalquilo;
Rll, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Rua, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NOz, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - 0CR3, -ORn, -OH, -SH, -SR44, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR44R14, -S (0) 2NR44Ri4, -NR44S (0) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NR44C (=0) 0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C (=0) R14, -NR44C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR44)NRi4Ri4, -S(=0)R44, -S(0)2Ri4, - NR44C (=0) ORs, -NRi4S(02)r8 e arilalquilo; R42, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R44, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R2o e R2i são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -0CF3, - ORio-OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC(=O)Ri0.
Numa terceira forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R24; 19 G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCRgRg, S, S(=0) ou S(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é fenilo, piridinilo, pirazinilo ou pirimindinilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Rla, Rlb, Ric, Ria e
Rle }
Ria, Rlb, Ric, Ria e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -OCF3, -ORu, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRi2Ri2, -
S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S (O) 2NR9C (=0) ORg, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -c (=0)NR9S (O) 2CF3, - C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -0C (=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14)NR14Ri4, -S (=0) Rn, -S(0)2Ru, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C (=0) 0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; 20 R.5 é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; R.6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C (=0) ORio, - OCF3, -ORio, -OH, -SH, -SRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -s (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -c (=0)NR9S (0) 2cf3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4)NR9R9, -NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)Ri0, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) ORio, -0CF3, -ORio, -OH, -SH, -SR10, -S (0) 3H, -P(0)3H2, — C(=0)NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9S (O) 2CF3, — C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C (=0) ORg, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C(=0)NR9S(0)2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, — C (=NRi4) NR9R9, —NHC (=NRi4) NRi4Ri4, — S(=0)Rio, — S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; 21
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, —C (=0) OR14, - 0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NR14R14, — NR14R14, — S (0) 2NRi4Ri4, —NR14S (0) 2CF3, — C(=0)NR14S(0)2Ri4, -S (0) 2NR14C (=0) OR14, S (0) 2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, NRi4C(=0)H, -NR44C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -c (=NRi4)NR14R14, - NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4. -S(0)2R44, =0, -NR44C (=0) OR44 e -NRi4S(02)Ri4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR44R14, -S(0)2NR14Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rio, S (0) 2NRi4C(=0)ORio, - S (0) 2NRi4C (=0)NR44R14, C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, - 0C(=0)Ri4, -c (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR14) NRi4R44, -S(=0)R44, - S(0)2Ri4, -NR24C (=0) ORg, -NRi4S (02) Rs, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, 22 heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NHZ, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - 0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, C (=0) NR14R14, —NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2cf3, - C (=0) NR14S (0) 2Rg, -S(0)2NR14C(=0)0R9, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - 0C (=0) Ri4, —C (=NR4 4) NRi4Ri4 , —NHC ( =NRi4 ) NR44R44, —S(=0)Ri4, — S (0) 2R14, —NR44C (—0) ORs, —NRi4S(02)Rg e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -OR44, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, -S(0)2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3. -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NR44) NRi4Ri4, —NHC ( =NRi4 ) NR44R44, — S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, — NR44C (=0) ORg, -NRi4S(02)Ra e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo 23 e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R21 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORior -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC(=O)Ri0.
Numa quarta forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21 G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; γ é ch2, n(r3), c(=o), o, OCR9R9, s, s(=0) ou s(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é fenilo ou piridinilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria,
Rlb, Rlc, Rld e Rle;
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie, são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NaH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, -ORu, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2cf3, C (=0)NR9S (0) 2R9, -s (0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -
C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -0C (=0)Rio, -0C (=0)NR9R9, -C (=NR14)NR9R9, -NHC (=NR14) NR14Ri4, - S (=0) Rn, -S(0)2Rn, -NR9C(=0)0Rg e -NR9S(02)Rsr em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou 24 mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais Re' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, —NR9S(0)2CF3, —C (=0) NRgS(0)2R9, — S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) R) 10, -OC(=0)Rio, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)R10, -S(0)2Rio, =0, -NRgC (=0) 0RS e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9Rg, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS(0)2CF3, C (=0)NR9S (0) 2R9, —S (0) 2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - 25 C(=0)NR9S(0)2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -C(=NR14)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R8, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR44, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NRi4R14, -NRi4R14, -S (0) 2NR14R14, - NR14S (o) 2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2Ri4, S (0) 2NRi4C (=0) 0Ri4, -s (0) 2NRi4C (=0)NRi4R:4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4, - 0C(=0)Ri4, -C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR44) NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, =0, -NRi4C (=0) 0Ri4 e -NRi4S (02) Ri4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, —CN, —N02, —C(=0)0H, — C(=0)0Ri4, —0CF3, —OR44, -OH, -SH, -SR44, —S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR44Ri4, -S (0) 2NR44Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) NR44S (0) 2Rio, - 26 S (O) 2NRi4C(=O)OR10, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - 0C(=0)R44, — c (=nr44 ) NR44R4, -NHC (=NR14)NR14R14, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NR44C (=0) 0R8, -NR44S (02) R3, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR44, -0H, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR44Ri4, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C (=0) NR44S (0) 2R9, S (0) 2NRi4C (=0) 0R9, -S(0)2NR14C(=0)NRi4Ri4, -C (=0)NR14S (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, C ( =NRi4) NR44R4, —NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, — NR14C (=0) ORs, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo,-
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Rna, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0)NRi4S (0) 2R9, 27 S (0) 2NR14C (=0) 0R9, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRí4) NR14R14, -S(=0)Ri4, - S (O) 2R14, -NR14C (=0) ORa, -NR14S (02)R8 e arilalquilo;
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R21 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, - OR10, -0H, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC(=O)Ri0.
Numa quinta forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R2i; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S (0) 2 ; n2 é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é
ou 28 cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados do grupo que consiste em Riar Rib, Ricí Rid e Rie;
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -ORii, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -
S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (O) 2CF3, - C(=0)Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -0C (=0)Rio, OC (=0) NR9R9, —C (=NRi4) NR9R9, —NHC (=NRi4) NR14R14, -S (=0)Rn, — S (0) 2Rh, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C (=0) NR3R5, -C(=0)R5 ou -C (=0) 0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que o heteroarilo,-
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - 29 S(0)2NR9R9, —NR9S(Ο)2CF3, —C(— 0) NR9S(0)2R9, — S (O) 2NR9C (=0) ORg, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C (=0) H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, C (=NRi4) NR9R9, —NHC (=NRn) NR14R14, —S(=0)Rio, — S(O)2P-i0f =0, — NRgC(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2F3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) R10, OC(=0)Rio, -c (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R8, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H7, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, —C (=0) NR14S (0) 2Ri4, S(0)2NRi4C(=0)0R14, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, —C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - 30 OC (-0) R14, — C (—NR14) NR14R14, —NHC (—NR14) NR14R14, — S(—0)Ri4, — S (O) 2Rl4 t =0, -NR14C (=0) 0Rl4 e -NR14S (O2 ) R14;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, —C (=0) OR14, - 0CF3, -OR14,- 0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, - C (=0) NR14S (0) 2Rio, -S(O)2NRi4C(=O)OR10, S (0) 2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C (=0) R14, -C (=NR24) NR14R14, - NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, NRi4S(02)Rs, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, S (0) 2NRl4Rl4, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0)NRi4S (0) 2R9, 31 S (O) 2NRi4C(=0)0R9, —S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) ORa, -NR14S (02)R8 e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rua;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -ORh, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C(=0)NR:4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) ORa, -NRi4S(02)Ra e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R2o e R2i são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, —C (=0) 0H, —C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, - C(=0)NR9R9, —C (=0) Rio e -OC(=O)Ri0. 32
Numa sexta forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; y é ch2, n(r3), c(=o), 0, OCR9R9, s, s(=0) ou s(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é
ou
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=O)ORi0, -0CF3, -ORu,
-OH, -SH, —SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRi2Ri2, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S (0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C(=0)Rn, -NR9C (=0) H, -NR9C (=0) Rio, -0C (=O)R10, OC (=0) NR9R9, —C (=NRi4) NR9R9, —NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Rn, — S(0)2Rh, -NRgC (=0) ORs e -NR9S(02>R8í em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S (0) 2R5, —C (=0) NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o 33 cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S(0)CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -C (=0) NRgS (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)R:o, -OC(=O)Ri0, C (=NRi4> NR9R9, -NHC (=NRi4)NR14R14, —S(=0)Rio, -S(0)2Rio, =0, - NR9C(=0)0R8 e — NR9 S (02) Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C(=0)ORio, —OCF 3, —OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, —C(—0)NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9S (0) 2CF3, — C (=0) NR9S (0) 2R9, —S(0)2NR9C (=0) or9 , — S (0) 2NR9C (=0) nr9r9 , — C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC(=0)Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR44) NR44Ri4, -S(=O)R10, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, 34 cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Raa's;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NR14R14, —NRi4Ri4, — S (0) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, — C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -S (0) 2NRi4C(=0)0Ri4, S (0) 2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -C (=NRi4) NR14Ri4, -NHC (=NRi4)NR14R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e -NRi4S(02)Ri4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, - 0CF3, -0Ri4, —OH, -SH, —SRi4, —S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2cf3, - C (=0) NR14S (O) 2Rio, -S (O) 2NR14C (=0) OR10, S (0) 2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4, -0C(=0)Ri4, -C ( =nr14 ) NR14Ri4, 35 NHC (=NRi4)NR14R14, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, NR14S (02)R8, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, —OH, — SH, —SR14, —S(0)3H, —P(0)3H2, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4,- NRi4S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NR14Ri4, -c (=0)NR14S (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4) NR14R14, — NHC ( =NR24 ) NR14R14, —S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, — NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rua;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -0H, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0)NRi4S (0) 2R9, S (0) 2NR14C (=0) 0R9, S (0) 2NR14C (=0) NR14Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, —NR14C (—0) R14, -0C(=0)Ri4, 36 C(=NR14)NRi4Ri4, -NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)R44, -S(0)2Ri4, - NRi4C (=0) ORa, -NR44S (02)R8 e arilalquilo;
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa/
Ri4, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R21 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, —C (=0) OH, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, - C(=0)NR9R9, -C (=0) Rio e -OC(=O)Ri0.
Numa sétima forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é
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Ria, Rib, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -0C (=0) NR9R9, -S(=0)Rn, -S(0)2Rh, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8f em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7' s ;
Rio é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, -OH, -SRn, C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) R11, - NR9C(=0) H, -NR9C (=0) Rio, -0C(=0)NR9R9, -S(=0)Rn, S(0)2Ru, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S (02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais Rê ' s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, —C (—0) R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rè, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, 38 halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, - OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NRgS(O)2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NR9S (O) 2cf3, - C (=0) Rio, —NRgC (=0) H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4> NR9R9, —NHC (=NRi4)NR14R14, —S(=0)Rio, —S(0)2Rio, =0, — NR9C(=0)0R8 e -NRgS (02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, —C(=0)NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9S(0)2CF3, — C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, - C (=0) NRgS (O) 2CF3, —C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, —C (=NRi4) NRgRçi, -NHC (=NR34) NR14Ri4, -S(=0)Rio, - S (O) 2Rio, =0, -NRgC (=0) 0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R8, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S(0)2NR14Ri4, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, 39 S (0) 2NR14C (-0) OR14, — S (0) 2NR14C (— 0) NR14R14, — C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R114, - 0C (=0) R14, — C ( =NRi 4) NR14R14 , — NHC (=NR4 4) NR14R14, — S(=0)Ri4, — S (0) 2Ri4, =0, — NR14C (=0) OR14 θ — NR14S (02) R14; Rçi, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga,' R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R10, — S (0) 2NR14C (=0) OR10, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, - C (=0) NR14S (O) 2CF3, —C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - OC (=0) R14, — C (=NRi4) NR14R14, —NHC (=NRi4) NR14R14, — S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORa, -NR14S (02) Ra, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, 40 -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C(=0) NR14S (O) 2Rg, S (O) 2NR14C (=0) ORg, -S (O) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) ORs, -NR14S (02)Rs e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna; R-iia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3 -ORi4, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NR44R14, C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, —C (=NR44) NR44Ri4, -NHC(=NR44)NRi4Ri4, -S(=0)R44, - S(0)2Ri4, -NR44C (=0) ORs, -NRi4S(02)Rs e arilalquilo;
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R44, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R2o e R2i são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -0CF3, - OR10, -0H, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -0C(=0)Riq. 41
Numa oitava forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; γ é ch2, n(r3), c(=o), 0, OCR9R9, s, s(=0) ou s(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é um arilo monociclico de 6 membros, um heteroarilo monociclico de 5 membros ou um heteroarilo monociclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rid o Rie;
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C (=0) OR10, -0CF3, -ORn, -OH, -SH, - SRn, -S(0)3H, -P (O) 3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, - C(=0)NR9S(0)2R9, -S (0)2NR9C(=0)0R9, S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rn, NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -0C (=0) Rio, -OC (=0) NR9R9, C (=NR14)NR9R9, —NHC (=NRi4 ) NR14R14, —S(=0)Rn, —S(0)2Rn, — NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(=0)NR3Rs, C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o arilo, heteroarilo e 42 heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, - 0CF3, —OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, - c(=o)nr9r9, -nr9r9, -s(0)2nr9r9, -nr9s (0) 2cf3, -c(=o) NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, C (=0)NR9S (0) 2CF3, —C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRí4) NR14R14, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR24) NR14R14, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NRçiC (=0) 0R8 e -NR9S(02)Rsr em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, 43 cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a'S;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, S (0) 2NRi4C (=0) 0Ri4, — S (0) 2NR44C (=0) NR44Ri4, — C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, - 0C (=0) Ri4, — C (=NRi 4) NRi4Ri4 , — NHC (=NRi4) NRi4Ri4, — S(=0)Ri4, — S (0) 2Ri4, —0, — NRi4C (—0) OR14 e —NRi4S (O) Ri4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR24, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) NRi4S (0) 2Rio, S (0) 2NRi4C(=0)0Riq, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4, - 0C(=0)Ri4, -C (=NRi4)NRi4R14, -NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NRi4C (=0) ORg, -NRi4S (02) Rs, =0 e arilalquilo; 44
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S (Ο) 3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NR14C (=0) 0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -C (=NRi4) NR14R14, -NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NR) 4C (=0) 0R8, -NRi4S(02)Rs e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - 0CF3, -OR14, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (0) 2NR14R14, —NR14S (0) 2CF3, — C (=0)NRi4S (0) 2R9, -s (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, - 0C (=0) R14, —C (=NRi 4) NR14R14, —NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORs, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; 45
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Ri4, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R2 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, - OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC(=O)Ri0.
Numa nona forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; y é ch2, n(r3), c(=o), 0, OCR9R9, s, s(=0) ou s(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rid e Rie;
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie, são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, - C (=0) OR10, -0CF3, -ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, — C(=0)NR9R9, — NR32Ri2, —S(0)2NR9R9, —nr9S (0) 2cf3, — 46
C(=0)NR9S(0)2Rg, -S (O) 2NR9C (=0) ORg, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, —C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Ri0, -OC (—0)Rio, — OC (— O) NR9R9, —C (=NR44) NR9R9, —NHC (=NRi4) NR14R14, S ( 0) R , -S(0)2Rn, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Ra, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R?'s; R2 é arilo, heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o arilo e heteroarilo pode ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais Re's; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, - OCF3,-ORio, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NRgS(0)2CF 3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)R10, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)R10, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 47 heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, — C(=0)NRgR9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9 S (o) 2CF3, — C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio , OC(=0)Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR24) NR14R14, -S(=0)Rio, - S (0) 2Rio, =0, — NR9C(=0)0Rg e —NR9S(02)R8í θΐπ que O alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0) ORi4,-OCF3, -ORi4, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NRi4Ri4, -S (0) 2NRi4Ri4, -nri4s (0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R44, S (0) 2NRi4C( = )ORi4, -S(0)2NR14C(=0)NRi4Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2cf3, -C(=0) R44, -NR44C(=0)H, -NR14C(=0)R44, -0C (=0) Ri4, C(=NRi4)NR14Ri4, -NHC (=NRi4)NR14R14, -S(=0)R44, -s (0)2Ri4, =0, -NR14C(=0)0R44 e -NRi4S(02)Ri4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo. 48 heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, —C (=0) OR14, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Rio, S (0) 2NR14C (=0) OR10, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4R14, -C (=0) NR14S (0) CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR44C (=0) ORs, -NRi4S (02) Rs, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, —C (=0) OR14, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NRi4R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NR44S (0) 2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NRi4C (=0) 0R9, -S (0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -C (=NR44)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)R44, - S(0)2Ri4, -NR44C (=0) ORs, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, 49 heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -ORi4,-OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0)NRi4S (0) 2r9, S (0) 2NRi4C (=0) ORg, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -c (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRí4) NR14R14, -S(=0)Ri4, - 5 (0) 2Ri4, -NR14C (=0) ORs, -NRi4S(02)Rg e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa,'
Ri4, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R2o e R2i são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -0CF3, - OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e -OC(=O)Ri0.
Numa décima forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R23; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente 50 substituído com um ou mais membros seleccionados de R2a, Rib, Ric, Rid θ Rie;
Ria, Rib, Ric, Ria e Rie, são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, - C(=0)ORio, -OCF3, -ORu, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3,
C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3. -C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -0C (=0)Rio, -0C (=0)NRgRg, -C (=NR14) NR9R9, -NHC (=NR14) NR14Ri4, - S(=0)Rn, -S (0) 2Rh , -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's: R2 é heteroarilo ou -C(=0)0R5, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=O)ORi0, -0CF3, -OR10, -0H, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=0)Rio, C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) Rio, -S(O)2Ri0, =0, -NR9C (=0) 0R8 e -NR9S (02) R8, em que o alquilo, alcenilo, 51 alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRçiRg, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, C (=0)NR9S (O) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0) NR9S (O) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR44) NR14R14, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)Ra, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rga's;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, —C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NRi4R14, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2Ri4, S (O) 2NR44C (=0) 0Ri4, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) r44, - 0C(=0)R44, — C (=NR44) NR44Ri4, -NHC(=NR14)NR14R14, -S (=0) Ri4, -S(0)2R44, =0, -NR44C(=0)0Ri4 e -NR14S (02)Ri4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo. 52 heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rio, S (0) 2NR14C (=0) OR10, — S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, — C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - OC (=0) R14, —C (=NRi 4) NR44R14, —NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORg, -NR14S (O2) Rg, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3-OR14, - 0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0)NR14S (O) 2R9, S (0) 2NR14C(=0)0R9, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, C(=0)NR14S(0)2CF3,-C(=0)R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, OC (=0) R14, — C (=NRi 4) NR14R44, —NHC (—NR14) NR14R14, — S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, -NR14S(02)R8 e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, 53 arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C (=0) NRí4S (0) 2r9, S (0) 2NR44C (=0) ORg, -S(0)2NR44C(=0)NRi4Ri4, C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)R44, -NR44C(=0)H, -NRí4C (=0) r44, 0C(=0)R44, -C (=NR44)NRi4Ri4, -NHC(=NR44)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, - S (0) 2R44, -NR44C (=0) ORs, -NR44S(02)Ra e arilalquilo; R42, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Ri4, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R21 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, - C(=0)NR9R9, -C (=0) Rio e -OC(=O)Ri0.
Numa décima primeira forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; GéCHouN; Q é C ou N; 54 X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; y é ch2, n(r3), C(=o), o, OCR9R9, s, s(=0) ou s(0)2;
Ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rlb, Rlc, Rld ^ Rle,
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, —C (=0) OH, —C (=0) OR10, -0CF3, -ORu, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRi2Ri2, -
S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=0)NR9S (O) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -s (0) 2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - C(=0)Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC (=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) Rn, - S(0)2Ru, -NR9C(=0)0Ra e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é heteroarilo que podem ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, —C (=0) OH, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, 55 -OH, -SH, -SRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)Ri0, C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NRi4)NRi4R14, -S (=0) Rio, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Ra e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, - C (=0) OR10, -0CF3, —OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, C (=0) NR9S (O) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S (O) 2NR9C (=0) nr9r9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C (=NR14)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)Ri0, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R8, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0R14, —OH, —SH, —SR44, —S(0)3H, —P(0)3H2, —C (=0) NR44Ri4, —NRi4R44, -S(0)2NR14R14, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R14, S (O) 2NR44C (=0)NRi4R14 S (O) 2NR14C(=0)0Ri4, 56 C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - 0C (=0) R14, —C (=NRi 4) NR14R14, —NHC (—NR14) NR14R14, — S(=0)Ri4, — S (0) 2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e NR14S (02) R14; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0)NRi4S (0) 2R10, S (0) 2NRi4C(=0)ORio, -S (0) 2NRi4C (=0)NRi4Ri4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, - 0C(=0)Ri4, -C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC ( =NRi4 ) NR14R14, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) Rs, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0Rí4, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R9, - 57 S (O) 2NRi4C(=0)0R9, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR14)NR14Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) F8 e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rua;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -ORn, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (-0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) ORa, -NRi4S(02)Ra e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R2i são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, —C (=0) 0H, —C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, - C(=0)NR9R9, —C (=0) Rio e -OC(=O)Ri0. 58
Numa décima segunda forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; y é ch2, n(r3), c(=o), 0, OCR9R9, s, s(=o) ou s(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rlb, Rlc, Rld e Rle/
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -OCF3, -ORn,
-OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S (0) 2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C(=0)Rn, -NR9C (=0) H, -NR9C (=0) R10, -0C (=O)R10, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NR14R14, -S(=0)Rn, - S(0)2Ru, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é oxadiazolilo, benzoxazolilo, piridinilo ou pirimidinilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; 59 R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; R6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, —C (=0) ORio, - 0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0) NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, C (=0)NR9S (0) 2CF3, —C (=0) Rio, —NRgC (=0) H, -NRgC (=0) Rio, OC(=0)Rio, -C (=NRi4) NR9R9, -NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)Ri0, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NRgS(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRgRg, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, — C (=NR) 4) NR9R9, —NHC (=NR44) NR14R14, — S(=0)Rio, — S(O)2Ri0f =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; 60
Nsa; em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, - NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2Ri4, S (0) 2NRi4C(=0)0Ri4, -S(0)2NR14C(=0)NRi4R14, C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, - 0C (=0) R44, -C(=NRi4)NR44Ri4, -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)R44, - S(0)2Ri4, =0, -NRi4C(=0)0Ri4 e -NR44S (02)Ri4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R44, -0CF3, -OR44, -OH, -SH, -SR44, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R44, -NR14Rí4, -S(0)2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, S (O) 2NRi4C(=0)ORio, -S(0)2NRi4C(=0)NR14R14, C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Rí4, 0C(=0)Ri4, -C(=NR44)NRi4Ri4, -NHC (=NR14) nr14r14, -S(=0)R44, - S(0)2Ri4, -NR44C (=0) ORg, -NR44S (02) Rg, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, 61 heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NHZ, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NR14C(=0)NRi4R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NRi4C(=0)R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)R44, -S(0)2Ri4, - NRi4C (=0) ORa, -NR14S(02)R8 e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0R44, -0CF3, -OR44, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C (=0)NR14S (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4) NRi4Ri4, —NHC (=NR44) NRi4R44, —S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, ~ NR14C (=0) ORg, -NRi4S(02)Ra e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo 62 e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R21 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, - OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC(=O)Ri0.
Numa décima terceira forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C(=0), O, OCR9R9, S, S (=0) ou S(0)2; n2 é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é um arilo monociclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monociclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de R4a, Rlbf Rlc r Rid ® R-le} Rlaf Rlbf Ric Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -0CF3, -ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12Ri2, - S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=0)NR9S (O) 2R9, -s (0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NRgC(=0)NR9Rg, -C (=0) NR9S (O) 2CF3, - C (=0) Rn, -NR9C (=0) H, -NR9C (=0) Rio, -0C (=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) R11, - 63 S(0)2Rn, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é pirimidinilo que podem ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Re, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, —C (=0) OH, -C(=0)ORio, - 0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0)0Rg, -s (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, —NR9C (—0) Rio, — OC(=0)Rio, — C (=NRi4) NR9R9, —NHC (=NR34) NR14R14, -S (=0) Rio, —S (0) 2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2cf3, C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0) NR9S (O) 2CF3, —C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC(=O)Ri0, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14) NR14R14, -S(=O)Ri0, - em que o S(O)2Ri0, =0, -NR9C(=0)0R8and -NR9S(02)R8, 64 alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rga's;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, S (0) 2NRi4C (=0) OR14, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - 0C (=0) R14, —C ( =NRi 4) NR14R14, —NHC (=NRi4) NR14R14, — S(=0)Ri4, — S (0) 2Ri4, =0, —NR14C (=0) OR14 e —NR14S (02) Ri4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, —S (0) 2NRi4Ri4, —NR14S (0) 2CF3, —C (=0) NR14S (0) 2Rio, - S(O)2NRi4C(=O)ORi0, -S(0)2NRi4C(=0)NR14Ri4, - C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - 65 0C(=0)Ri4, -C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR44) NR44Ri4 , -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NR44C (=0) ORg, -NRi4S (02) Rs, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, —C (=0) OH, —C (=0) OR14, -0CF3, -OR14, —0H, —SH, —SR14, —S(0)3H, —P(0)3H2, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (O) 2NR14C (=0) ORg, -S (O) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0)NRi4S (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4) NRi4Ri4, —NHC ( =NRi4 ) NR14R14, — S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, — NR44C (=0) ORg, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR44, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR44Ri4, -NR44Ri4, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0) NR14S (O) 2Rg, - S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, 66 C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR44C (=0) ORg, -NRi4S (02)Rg e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa S;
Ri4, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R21 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, - C(=0)NR9R9, -C (=0) Rio e -OC(=O)Ri0.
Numa décima quarta forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, s, S(=0) ou S (0) 2; n4 é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de R3a, Rlb, Rlc, Rld e Rle/
Ria, Rib, Ric Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo. 67 halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C (=0) ORio, -OCF3, -ORu,
-OH, -SH, —SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12Ri2, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=0)NR9S (O) 2R9, -S (0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2cf3, - C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC (=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14) NR14R14, -S(=0)Ru, - S(0)2Rn, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é -C(=0)0R5; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg's;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, - 0CF3, -ORio, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9S (0) 2CF3, —C(=0) NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC (=0) Rio, —C ( =NRi4 ) NR9R9, —NHC ( =NRi4 ) NRi4Ri4 , —S(=0)Rio, — S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, 68 alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, - C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio , OC (=0) Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rg e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rsa's;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, S (0) 2NRi4C(=0)0Ri4, -S(0)2NRi4(=0)NRi4Ri4, -C (=0) NR44S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR24C (=0) Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR44)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S (O) 2R14, =0, -NRi4C(=0)0Ri4 e -NR44S (02) Ri4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, 69 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NRi4Ri4, —NR14S (O) 2CF3, —C (=0) NR14S (O) 2Rio, - S(O)2NRi4C(=O)ORi0, -S (O) 2NRi4C (=0) NR14R14, - C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4, - OC (=0) R14, — C (=NRi4) NR14R44, —NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORg, -NR14S (02) Rg, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NR14C (=0) ORg, -s (0) 2NRi4C(=0)NR14Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) ORs, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclil e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo. 70 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NR14Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NRi4C (=0) ORg, -NR14S (02)R8 e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R21 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -0CF3, OR10, -0H, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC(=O)Ri0.
Numa décima quinta forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S (=0) ou S (0) 2; n2 é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 71 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rid e Rie;
Ria, Rib, Ric, Rid e R4e são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -ORii, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0)NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S(0)2NRgC(=0)NR9Rg, -C (=0)NRgS (O) 2CF3, - C(=0)Rn, -NRgC (=0) H, -NRgC (=0) R10, -0C (=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rn, - S (0) 2Rn, —NR9C( =0) ORs e —NR9 S (O2) Rs, em que z (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é -C(=0)0R5; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R5, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —CN, — C(=0)ORio, —0CF3, —OR10, —OH, —SH, —SR10, — C (=0) NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NRgS (0) 2CF3, —C(=0)Rio, — NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio,-S (O) zRio, =0,-NRgC (=0) ORs e — NRgS (02) Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e 72 heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2cf3, C (=0)NR9S (O) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, - C (=0) NR9S (O) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Ri0, OC (=0) Rio, -C (=NRi4) NRgRg, -NHC (=NR44) NR14R14, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R3, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8ar em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)ORi4, -0CF3, -OR14, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S(0)2NRi4Ri4, -NR44S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, S (0) 2NR44C (=0) OR44, — S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, — C (=0)NR44S (0) 2CF3, -C (=0) Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - OC (=0) R44, —C (=NR4 4) NRi4Ri4 , —NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, = 0, -NR14C(=0)0Ri4 e NR14S (02) Ri4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo. 73 heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Ri0f _ S (0) 2NRi4C(=0)ORio, -S (0) 2NR14C (=0)NRi4Ri4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - 0C(=0)Ri4, -C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4) NR14R14, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) Rg, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, —C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -ORi4, —OH, —SH, —SR14, —S(0)3H, —P(0)3H2, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, C(=0)NRi4S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -C(=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR34) NR14R14, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORa, -NR14S (02)R8 e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e 74 heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Ri ia , em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, C (=0)NRi4S (O) 2R9, -S(0)2NRi4C(=0)0R9, -S (0) 2NR14C (=0) NR14Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) r14, - OC (=0) R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NRi4)NR14R14, -S (=0) r14, - S (0) 2Ri4, —NR44C (—0) ORs, — NRi4S(02)R8 e arilalquilo;
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Ri4, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R21 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -0CF3, OR10, -0H, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC(=O)Ri0.
Nums décima sexta forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R2i; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S(0)2; ni é 0-2; 75 n2 é 0-2; η3 é 1-2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rlb, Rlcf Rld ^ Rlej
Ria, Rib, Ric, Rid e R4e são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -0CF3, -ORii, -OH, -SH, -SRh, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -
S(0)2NR9R9, -NRgS (O) 2CF3, -C (=0)NRgS (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C(=0)Rn, -NR9C (=0) H, -NR9C(=O)R10, -0C (=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14)NR14Ri4, -S (=0) Rn, -S (0) 2Rh , -NR9C(=0)0R8 e -NRgS (02) R9, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv'S; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5r -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, 76 heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -ORio, -OH, -SH, -SRio, —S (O) 2 h, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S (O) 2NR9C (=0) ORg, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C(=0)NR9S (0) 2cf3 - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)R'io, -OC(=O)Ri0, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4) NR14R14, -S (=0) Rio, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, - C (=0) OR10, -OCF3, —OR10, -OH, -SH, -SR10, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9(0)2CF3, C(=0)NR9 (0)2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) R10, OC (=0) Rio, — C (=NRi4) NR9R9, — NHC (=NR34) NR14R14, —S(—0)Rio, — S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R8, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C( = )0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, —SH, —SR14, —S(0)3H, —P(0)3H2, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, — 77 77 S (0) 2NR14R14, S (0) 2NR14C (=0) OR14 NR14S (0) 2CF3, -C (=0)NRi4S (0) 2R14 — S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, C (=0)NR14S (0) 2CF3, -C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - 0C(=0)Ri4, -c (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4) NRi4R14 , -S(=0)R14, - S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) 0R14 e NRi4S (02) Ri4 ; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2. -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2Rio, S (0) 2NRi4C (=0) OR10, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, — C (=0)NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - OC (=0) R14, —C ( =NRi 4) NR14R14, —NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, — S (0) 2R14, -NR14C (=0) ORs, -NR14S (02) Rs, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, OR14, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0R14, -0CF3, - 78 -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R44, -NR14Ri4, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (O) 2r9, S (O) 2NR14C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NR14Ri4, C(=0)NR14S(0)2CF3,-C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -C(=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR44) NR14R14. -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NR14C(=0)0R8, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Rna, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR:4Ri4, -NR44Ri4, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C( = )NR14S(0)2R9, S (0) 2NRi4C (=0) ORg, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C(=0) NRí4S(O)2CF3, -C (=0) R44,-NRi4C (=0)H, -NRi4C (=0) Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NR44) NR44Ri4, —NHC (=NR44) NR44Ri4 , —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4r — nri4c (=0)0Rg, -NRi4S(02)Rs e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Ri4, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R2i é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, 79 -C(=0) ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)R10 e - OC (=0) Rio .
Numa décima sétima forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S (=0) ou S(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rid e Rie;
Ria, Rib, Ric, Rid e R4e são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR11, -0H, -SH, -SRn, -S(0)3H,- P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRi2Ri2, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2cf3, -C (=0)NR9S (0) 2r9, -s (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -c (=0)NR9S (0) 2cf3, - C(=0)Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC (=O)R10, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14)NRi4Ri4, -S(=0)Ru, - S (0) 2Rh, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S (02)Rsf em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, S(0)2R5, -C (=0) NR4R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0Rs, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem 80 ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)2H2, -C(=0)NR9R9, -NRgRg, - S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, -S(O)2Ri0, =0, -NR9C (=0) 0R8 e -NR9S (02) R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -0H, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, — C(=0)NRgRg, —NRgR9, —S(0)2NRgRg, —NR9 S ( 0 ) 2CF3 , — C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NRgC (=0)0Rg, -S(0)2NR9C(=0)NRgRg, -C (=0)NRgS (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NRgC(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC(=0)Rio, -C (=NRi4) NRgRg, -NHC (=NR14) NR14Ri4, -S(=O)R10, - S (0) 2Rio , =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9(02)R8· em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, 81 cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rga's;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, S (0) 2NRi4C (=0) 0Ri4, — S (0) 2NR44C (=0) NR44Ri4, — C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, - 0C (=0) Ri4, — C (=NRi 4) NRi4Ri4 , — NHC (=NRi4) NRi4Ri4, — S(=0)Ri4, — S (0) 2Ri4, —0, — NRi4C (—0) OR14 e —NRi4S (02) Ri4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR24, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) NRi4S (0) 2Rio, S (0) 2NRi4C(=0)0Riq, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4, - 0C(=0)Ri4, -C (=NRi4)NRi4R14, -NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NRi4C (=0) ORg, -NRi4S (02) Rs, =0 e arilalquilo; 82
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - OCF3, -OR14, -oh, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, - C(=0)NRi4S(0)2R9, -S(0)2NR14C(=0)0R9, -S (0) 2NRi4C (=0)NRi4Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - 0C (=0) R14, — C (=NR3 4) NR14R14, —NHC (=NRi4) NR14R14, — S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)Rs e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Ri ia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, - 0CF3, -OR14, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NRi4Ri4, —NR14S (0) 2CF3, — C (=0)NRi4S (0) 2R9, -s (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)R14, - 0C (=0) R14, —C (=NRi 4) NR14R14, —NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORs, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; 83 R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)R:0 e - OC (=0) Rio.
Num décima oitava forma de realização, os compostos de Fórmula I e Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de R3a,
Rib, Ric, Ria e Rie;
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12Ri2, - S(O)2NR9R9
-NRgS (O) 2CF3, -C (=0) NR9S (O) 2R9, -S 84 (0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9 (O) 2CF3, C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -0C (=O)R10, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, —S (=0) Rn, - S(0)2Rn, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Ra, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S (O) 2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, - OCF3,-ORi0, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NRgS(0)2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NRgRg, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4) NRgRg, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)Ri0, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; 85 R.7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S (O) 3H, -P(0)3H2, — C(— OJNRgRg, —NR9R9, —S(0)2NRgR9, —NR9S(0)2CF3, — C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C(=0)NR9S(0)2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C(=NR14)NR9Rg, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R8, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, —C (=0) 0Ri4, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)2H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2r44, S (0) 2NRi4C (=0) OR14, -S(0)2NRi4C(=0)NR14R14, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - OC (=0) R14, —C ( =NRi 4) NRi4Ri4 , — NHC (=NRi4) NRi4Ri4, —S(=0)Ri4, — S (0) 2Ri4, =0, — NR24C (=0) 0Ri4 e NR14S (02)Ri4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; 86 R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (0) 2NR14R14, —NR14S (0) 2cf3, — C (=0) NR14S (0) 2Rio, -S (0) 2NRi4C(=0)ORio, S (0) 2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)R14, -C (=NR44)NRi4Ri4, - NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2R44, -NR44C (=0) 0R8, NRi4S (02) R8, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR44, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (O) 2NR14C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R44, -0C(=0)Ri4, C(=NR14)NR14R14, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(o)2Ri4, - NR14C (=0) 0R8, —NR14S (02) R8 e arilalquilo; R11, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e 87 heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Ri ia , em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C (=0) NR44S (0) 2r9, S (0) 2NR44C (=0) ORg, -S(0)2NR44C(=0)NRi4Ri4, -C (=0)NR44S (0) 2cf3, -C(=0)R44, -NR44C(=0)H, -NR44C (=0) Ri4, -0C(=0)R44, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR44, )NR44Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2R44, - NRi4C (=0) 0R8, -NR44S(02)Rs e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa/ R44, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R.20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC (=0) Rio.
Numa décima nona forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S (=0) ou S(0)2; n4 é 0-2; 88 n2 é 0-2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rlb, Rlc, Rld C Rle,-
Riaf Ribf Ricf Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, —NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, —C (=0) ORio, -OCF3, -ORu, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRi2Ri2, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3,- C(=0)NR9S(0)2R9, -s (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2cf3, - C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -0C (=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NR14Ri4, -S (=0) Rn, -S(0)2Rh, -NRçiC (=0) 0R8 e -NR9S (02) Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2Rs, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, 89 halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, - OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NRgS(O)2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NR9S (O) 2cf3, - C (=0) Rio, —NRgC (=0) H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4> NR9R9, —NHC (=NRi4)NR14R14, —S(=0)Rio, —S(0)2Rio, =0, — NR9C(=0)0R8 e -NRgS (02)R8, em que o alquilo, alcinilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, —C(=0)NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9S(0)2CF3, — C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, - C (=0) NRgS (O) 2CF3, —C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, —C (=NRi4) NRgRçi, -NHC (=NR34) NR14Ri4, -S(=0)Rio, - S (O) 2Rio, =0, -NRgC (=0) 0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R8, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S(0)2NR14Ri4, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, 90 S (O) 2NR14C (-0) OR14, — S (O) 2NR14C (— O) NR14R14, — C (=0) NR14S (O) 2CF3, -C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - 0C (=0) R14, — C ( =NRi 4) NR14R14 , — NHC (=NRi 4) NR14R14, — S(=0)Ri4, — S (0) 2Ri4, =0, —NR24C (=0) OR24 θ — NR14S (O2) R14; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga,' R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rio, — S (0) 2NR14C (=0) OR10, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, - C (=0) NR14S (O) 2CF3, —C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - OC (=0) R14, — C (=NRi4) NR14R14, —NHC (=NRi4) NR14R14, — S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORa, -NR14S (02) Ra, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4a, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, 91 -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C (=0) NR14S (O) 2cf3, -C (=0) Ri4, -NR14C(=0)H, -NR44C(=0)Ri4, -0C(=0)R44, C (=NR14)NR14R14, -NHC (=NRi4)NR44Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NRi4C (=0) ORs, -NRi4S(02)Rs e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -OR44, -0H, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R44, -NR44Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NR14C (=0) 0R9, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -c ( =nr24 ) nr14r14, - NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C ( = ) 0R8, NR14S (02)R8 e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, 92 -C(=0) ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e - OC (=0) Rio .
Numa vigésima forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R24; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 2 ;
Ri é um arilo monociclico de 6 membros, um heteroarilo monociclico de 5 membros ou um heteroarilo monociclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rid e Rie;
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, —ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -
S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0)NR9S (O) 2R9, -S (O) 2NR9C (=0) ORg, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - C(=0)Rn, -NRgC(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC (=O)R10, 0C(=0)NR9Rg, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14) NR14R14, -S(=0)Rn, - S (0) 2Rn, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem 93 ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, — C(=0)NR9R9, —nr9r9, —S(0)2NR9R9, —nr9 s (0) 2cf3 , — C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9Rg, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC(=0)Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14) NR14Ri4, -S(=O)R10, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, 94 cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga,"
Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's;
Raa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NR14R14, —NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, — NR14S (0) 2CF3, — C (=0) NR14S (0) 2R14, -S (0) 2NR14C (=0) OR14, S(0)2NRi4C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -C (=NRi4) NR14R14, -NHC (=NRi4)NR14Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e -NRi4s(02)Ri4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga, R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, - 0CF3, -OR14, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, - C (=0) NR14S (0) 2Rio , -S (0) 2NR14C (=0) OR10, S (0) 2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, NRi4C(=0)H, —NR14C (=0) R14, —0C(=0)Ri4, —C ( =NRi4 ) NR14R14, — 95 NHC (=NRi4)NR14R14, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -NR44C (=0) 0R8, NR14S (02)R8, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, —OH, — SH, —SR14, —S(0)3H, —P(0)3H2, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NR14Ri4, -c (=0)NR14S (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4) NRi4Ri4, —NHC ( =NRi4 ) NR14R14, — S(=0)Ri4, —S(0)2R44, — NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; R11, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0R44, -0CF3, -OR44, -0H, -SH, -SR44, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NRi4R44, -NR14R14, -S (0) 2NR44Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C (=0)NRi4S (0) 2R9, S (0) 2NR44C (=0) 0R9, S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C (=0) NRi4S (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, —nr44c (—0) r44, -0C(=0)Ri4, 96 C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)R44, -S(0)2R44, - NR14C (=0) ORs, -NR44S(02)R8 e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa/ R44, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -OCF3, -ORio, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e - 0C (=0) Rio.
Numa vigésima primeira forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R21; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S (=0) ou S (O) 2; n4 é 1; n2 é 1;
Ri é um arilo monociclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monociclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de R4a, Rib, Ricr Rid e Rie;
Ria, Rib? Ric, Rid e Rle são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -0CF3, -ORn, -0H, -SH, -SR11, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRi2Ri2, - 97 S (Ο) 2NR9R9, — NR9S (Ο) 2CF3, — C (— Ο) NR9S (Ο) 2R9 , -s (0) 2NR9C (=0) ORg, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -c (=0)NR9S (0) 2CF3, - C(=0)Rn, -NR9C (=0) H, -NR9C (=0) Rio, -OC (=0)Rio, OC (=0) NR9R9 , — C (=NR14) NR9R9 , — NHC (=NRi4) NRi4R1 4, — S(— 0) Rn^ — S (0) 2Rh, -NR9C(=0)0Ra e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NRgS(0)2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -c (=0)NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4)NR9R9, -NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Ra e -NRgS(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; 98 R.7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S (O) 3H, -P(0)3H2, — C(— OJNRgRg, —NR9R9, —S(0)2NRgR9, —NR9S(0)2CF3, — C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C(=0)NR9S(0)2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C(=NR14)NR9Rg, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R8, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, —C (=0) 0Ri4, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2r44, S (0) 2NRi4C (=0) OR14, -S(0)2NRi4C(=0)NR14R14, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - OC (=0) R14, —C ( =NRi 4) NRi4Ri4 , — NHC (=NRi4) NRi4Ri4, —S(=0)Ri4, — S (0) 2Ri4, =0, — NR24C (=0) 0Ri4 e —NR14S (02)Ri4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; 99 R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (0) 2NRi4Ri4, —NR14S (0) 2cf3, — C (=0) NR14S (0) 2Rio, -S (0) 2NRi4C(=0)ORio, S (0) 2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)R14, -C (=NR44)NRi4Ri4, - NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2R44, -NR44C (=0) 0R8, NRi4S (02) R8, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR44, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (O) 2NR14C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R44, -0C(=0)Ri4, C(=NR14)NR14R14, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) 0R8, —NR14S (02) R8 e arilalquilo; R11, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e 100 heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, -S(0)2NR14R14, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (O) 2NR14C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NR14R14, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)R44, -0C(=0)Ri4, C(=NRi4)NR14R14, -NHC (=NR14)NR14R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR44C(=0)ORa, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo;
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Ri4, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R2o é hidrogénio; e R2i é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C (=0) ORio, -0CF3, -ORio, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e - OC (=0) Rio.
Numa vigésima segunda forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R22; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S(0)2; n4 é 1; 101 n2 é 1; η3 é 2;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rlb, Rlcf Rld ^ Rlej
Ria, Rib, Ric, Rid e R4e são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -0CF3, -ORii, -OH, -SH, -SRh, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12Ri2, -
S(0)2NR9R9, -NRgS (O) 2CF3, -C (=0)NR9S (O) 2R9, -S (O) 2NR9C (=0) OR9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C(=0)Rn, -NR9C (=0) H, -NR9C(=O)R10, -0C (=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14)NR14Ri4, -S (=0) Rn, -S (0) 2Rh, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5r -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, 102 heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, - OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, C (=0) NR9S (O) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)R4o, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, - C (=0) OR10, -OCF3, —OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS (O) 2CF3, C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14) NR14R14, -S(=O)Ri0, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R8, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, 103 -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0)NRi4S (O) 2R14, S (O) 2NR14C (=0) OR14, -S (O) 2NR14C (=0) nr14r14, C (=0) NR14S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - 0C(=0)Ri4, -c (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR44) NR14R14, -S(=0)R14, - S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) 0R14 e -NR14S (02) Ri4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2Rio, S (0) 2NRi4C (=0) OR10, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, — C (=0)NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - OC (=0) R14, —C ( =NRi 4) NR14R14, —NHC ( =NRi4 ) NR14R14, —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORs, -NR14S (02) Rs, =0 e arilalquilo;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, OR14, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0R14, -0CF3, - 104 -OH, —SH, —SR14, — S(0)3H, —P (Ο) 3H2, —C (— O) NR14R14, —NR14R14, -S (O) 2NR14R14, —NR14S (O) 2CF3, —C (=0) NR14S (O) 2R9, - S (O) 2NR14C (=0) ORg, — S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4) NR14R14, — NHC (=NRi4) NR14R14, — S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, — NR14C (=0) ORs, -NR14S (02)R8 e arilalquilo;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Rna, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, - OCF3, -OR44, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR44Ri4, -NR:4Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NR14C (=0) ORg, -s (0) 2NR14C (=0)NRi4Ri4, -C (=0) NRx4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)R14, C (=NRi4)NRi4R44, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, - NR14C (=0) ORs, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Ri4, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, 105 -C(=0) ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e - OC (=0) Rio.
Numa vigésima terceira forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R2i; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é CH2, N(R3), C (=0) , O, OCR9R9, s, S(=0) ou S (0) 2; ni é 1; n2 é 1;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rlbf Rlcf Rld e Rle,-
Ria, Ribt Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)ORio, -0CF3, -ORu,
-0H, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, - C(=0)NR9S(0)2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC (=O)Ri0, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rii, - S(0)2Rh, -NR9C(=0)0Rg e -NR9S(02)Rsf em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R5's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem 106 ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, - 0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -0H, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, — C(=0)NR9R9, —nr9r9, —S(0)2NR9R9, —nr9 s (0) 2cf3 , — C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9Rg, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC(=0)Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14) NR14Ri4, -S(=O)R10, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, 107 cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rga's;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, — OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C (=0) R14, -S (=0) R14, —S(0)2Hi4, =0, —NR14C (=0) OR14 e —NR14S (02)RI 4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)OR14, OCF3, —0Ri4, —OH, —C (—0)NR14R44, —NRi4Ri4, —S (0) 2NRi4Ri4, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H,-NRi4C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8, -NR14S (02) Rg, = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; 108
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -C(=0)NR14Ri4, -
NR14R14, —S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, —C(=0)Ri4, -nri4C (=0) H, -NRi4C(=0)Ri4, —OC (=0) R14, -S(=0)Ri4, -S (O) 2Ri4, - nr14c(=o)or8, -NR14S (o2)r8;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)OR14, - 0CF3, -OR14, -OH, -C (=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, - NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR:4C(=0)0R8 e NR14S(02)R8; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0) OR10, -OCF3, —OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e - 0C (=0) Rio.
Numa vigésima quarta forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: 109 anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é CH2, N(R3), C(=0), O, OCR9R9, S, S(=0) ou S(0)2; ni é 1; n2 é 1; n3 é 2 ;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rlb, Rlc, Rld Θ Rle^
Ria, Rib, Rio, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo,- NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -0CF3, -ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRi2Ri2, -
S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=0)NR9S (O) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (O) 2CF3, - C(=0)Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)Ri0, -OC (=O)Ri0, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4) NR14RI4, -S(=0)Rn, - S(0)2Rh, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, S(0)2R5, -C (=0) NR1R5, -C(=0)R5 ou -C (=0) 0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s; 110 R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rô, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, - OCF3, -OR10, -OH, -SH, —SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)Ri0, -OC(=O)Ri0, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4>NR14R14, -S (=0) Rio, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, - C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -0H, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS(0)2CF3, C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C(=NRi4)NR9Rg,- NHC (=NR14)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, - S (0) 2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; 111
Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, -OR14, -OH, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, - NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, OC (=0) R14,-S (=0) R14, -S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e -NR14S (O2) R14;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)OR14, 0CF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, - NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H,-NRi4C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8, -NR14S (02) Ra, = O;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -0H, -C (=0) NR14Ri4, - 112 NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -nr14c (=0) H, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, - nr14c(=o)or8, -nri4s (o2)R8;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Rna, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, — 0Ri4, —OH, —C (=0) NRi4Ri4, —NR44Ri4, — S (0) 2NRi4R44, — NRi4S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, 0C (=0) R14, —S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, —NR44C (=0) 0R8 e — NR,4S (02)Rs; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa,' R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R2o é hidrogénio; e R2i é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0) OR10, -OCF3, -OR10, -0H, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e - OC (=0) Rio .
Numa vigésima quinta forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R24; G é CH ou N; Q é C; 113 X é CH; Y é 0, OCR9R9, ou S ; ni é 1; n2 é 1;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Ribf Ri cr Rid e Rie;
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, —NH2, —CN, —N02, —C(=0)0H, — C(=0)ORio, —OCF3, —ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H,- P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12Ri2, - s(0)2nr9r9, -nr9s (0) 2cf 3, -c (=o)nr9s (0) 2r9, -s (0) 2NR9C (=0) ORg, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (O) 2CF3, - C(=0)Rn, -NRgC(=0)H, -NRgC (=0) R10, -0C (=O)Ri0, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) Rn, - S(0)2Rh, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; ser R5 é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode opcionalmente substituído com um ou mais R6's; 114 Rõ, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, - OCF3, -ORio, -OH, -SH, -SRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S (0) 2NRgC (=0) ORg, -S (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -c (=0)NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)Ri0, -S(O)2R40, =0, -NR9C(=0)0Ra e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, - C (=0) OR10, -OCF3, —OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2cf3, C (=0) NR9S (O) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S (O) 2NR9C (=0) nr9r9, - C (=0) NR9S (O) 2CF3, —C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC(=O)Ri0, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR14)NR14R14, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R8 em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 115 OCF3, —OR14, —OH, —C (—O) NR14R14, —NR14R14, —S (O) 2NRi4R14 , ~ NR14S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, OC (=0) R14, -S (=0) R14, — S (0) 2Ri4^ =0, —NR14C (=0) 0Ri4 Θ —NR14S (02)RI 4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, —OR14, —Oh, —c (=0) NR14R14, —NR14R14, — s (0) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, —C(=0)Ri4, —NR14C (=0) H, —NR14C (=0) R14, — 0C(=0)Ri4, —S(=0)Ri4, — S (0) 2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, —NR14S (O2) Rs, = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -nri4C (=0) H, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NRi4C(=0)0R8, -NR14S (02)R8; R11, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e 116 heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, -OR14, -OH, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, - NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8 e NR14S (O2) R8; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)R10 e - OC (=0) Rio.
Numa vigésima sexta forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R2i; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é 0, OCR9R9 ou S; Π4 é 1; n2 é 1; n3 é 2 ;
Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 117 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rlb, Rlc, Rld Θ Rle7
Ria, Rib, Ric, Rid s Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo,- NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -ORu, -OH, -SH, -SRu, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRi2Ri2, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C (=0)NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2cf3, - C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -0C (=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR44) NRuRM, -S(=0)Ru, - S (0) 2Rh, — NR9C(=0)0Rs e —NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, —C (=0) OH, -C (=0) OR10, - 0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C(=0) NRgS (0) 2R9, 118 S(0)2NR9C(=0)0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NRgS (O) 2CF3, - C (=0) Rio, -NRgC (=0) H, -NR9C (=0) R40, -OC(=O)Ri0, C (=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14R14, —S (=0) Rio, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)aH, -P(0)aH2, —C(=0)NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9S(O)2CF9, — C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, —NRgC (=0) H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, — C (=NR24) NR9R9, — NHC (=NR44)NR44R44, — S(=0)Rio, — S(0)2Rior =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8ar em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, — OR14, —OH, —C (=0) NRi4Ri4, —NRi4Ri4, — S (0) 2NRi4Ri4, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, OC (=0) R14,-S (=0) R14, -S(0)2Ri4, =0, -NR44C (=0) 0Ri4 e -NRi4S (02)RI 4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, 119 heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR44R44, — NR14R14, — S (O) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, — S (0) 2R14, -NR14C (=0) 0R8, -NR14S (O2) Rs, = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -0H, -C (=0) NR14R14, - NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4 , -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, NR14C (=0) ORg, — NR14S (O2) Rs}
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -0H, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, - NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 120 OC (—Ο) R14, —S(—0)Ri4, -S (O) 2Ri4, — NR14C (— O) ORs e — NR14S (o2)r8;
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e - OC (=) R10.
Numa vigésima sétima forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R21; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é O, OCR9R9 ou S; ni é 1; n2 é 1;
Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria? Rib? Ric, Rid e
Rie;
Ria, Rib, Ric Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, -ORn,
-OH, -SH, -SRn, -S(0)3H,- P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12Ri2, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S 121 (0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (O) 2CF3, - C (=0) Rn, —NR9C (=0) H, -NR9C (=0) Rio, -OC (=O)Ri0, OC (=0) NR9R9, —C (=NRi4) NR9R9, —NHC (=NRi4) NR14R14, -S (=0) Rn, — S(0)2Rn, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, - 0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Ri0, -OC(=O)Ri0, C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S (=0) Rio, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - 122 C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=O)Ri0, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, OC(=0)Rio, -C(=NR14)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, - S (0) 2Rio, ~ O, —NR9C(=0)0R8 θ — NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R8, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, - 0CF3, -OR14, -OH, -C (=0)NR14R14, -NRi4Ri4, -S (O) 2NRi4Ri4, - NRi4S(0)CF3, -c (=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, OC (=0) Ri4,-s (=0) Ri4, -S(0)2Ri4, = 0, -NR44C (=0) 0Ri4 e -NR44S (02)RI 4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, —0Ri4, —OH, —C (=0) NR44Ri4, —NRi4R44, —S (O) 2NRi4Ri4, — NR44S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H,-NR14C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, —S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8, -NR44S (02) R8, = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, 123 heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NRi4C(=0)0R8, -NR14S (02)R8;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, - NR14S (0)2CF3, —C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, —S (=0) R14, —S (O) 2Ri4, -NRi4C(=0)0R8 e NR14S (02) R8;
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R2o é hidrogénio; e R2i é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, 124 -C(=0) ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e - OC (=0) Rio.
Numa vigésima oitava forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R2i; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é 0, OCR9R9 ou S; ni é 1; n2 é 1; Π3 é 2 ;
Ri é fenilo ou um heteroarilo monociclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric? Rid e Rle }
Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, —C (=0) ORio/ -0CF3, -ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -
S (0) 2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, - C(=0)NR9S(0)2R9, -S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S (0) 2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rn, -NRgC(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC (=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4) NRgRg, -NHC (=NRi4) NR14R14, -S(=0)Rn, - S(0)2Ru, -NRgC (=0) 0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0R5, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; 125 R.5 é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; R.6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C (=0) ORio, - 0CF3, -ORio, -OH, -SH, -SRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0) NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -s (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -c (=0)NR9S (0) 2cf3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4)NR9R9, -NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)Ri0, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) ORio, -0CF3, -ORio, -OH, -SH, -SR10, -S (0) 3H, -P(0)3H2, — C(=0)NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9S (O) 2CF3, — C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C (=0) ORg, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C(=0)NR9S(0)2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, — C (=NRi4) NR9R9, —NHC (=NRi4) NRi4Ri4, — S(=0)Rio, — S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; 126 R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, — NR14R14, — S (0) 2NR14R14, — NRi4S(0)2CF3, —C (=0) R14, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4,-S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e -NR14S (02)RI 4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, — OR14, —OH, — C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (0) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H,-NRi4C(=0)Ri4, 0C(=0)Ria, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C(=0)0R8, -NR14S (02) Rs e = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, —NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -oh, -C (=0) NR14R14, -
NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S (=0) R14, -S(0)2Ri, - NRi4C(=0)0R8 e -NR14S (02)R8; 127
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, -OR14, -OH, -C (=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, - NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, —S (=0) R14, —S (O) 2Ri4, -NR14C(=0)0R8 e NR14S (02)Rs; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, — C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e - OC (=0) Rio.
Numa vigésima nona forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é 0, OCR9R9, ou S; ni é 1 ; 128 n2 é 1;
Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rid e Rle }
Ria, Rib, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORu, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -S(=0)Rn, -S(0)2Rii,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)
Ra, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's;
Rio é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -0CF3, -ORu, -OH, -SRn, C (=0) NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rn, - NR9C(=0) H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -0C (=0) NR9R9, S (=0) Rn, -S(0)2Ru,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, onde em: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, SR10 heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, - 129 C (=0)NR9R9, —NR9R9, —S (0) 2I9R9R9, — NR9 S (0) 2CF3 , -C(-0)Rio, — NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio,-S (0) 2Rio , =0,-NRgC (=0) ORs e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, —SR10, —C(=0)NRgRg, —NR9R9, — S(0)2NRgRg, — NR9S (0) 2CF3, — C (=0) Rio, -NRgC (=0) H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -S(=0)Rio, -S (0)2^10, =0, -NRgC (=0) ORs e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)OH, -C(=0)ORi4, - OCF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, - NR14S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4,-S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, = 0, -NR14C (=0) OR14 e -NR14S (02) Ri4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; 130
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, -OR14, -OH, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, - NR14S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H,-NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8, -NR14S (02) Rg e = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NRi4Ri4, -NRi4S (O) 2CF3, -C(=0)R44, -nri4c (=0) H, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S (O) 2Ri4, - NRi4C(=0)0R8 e -NRi4S (02)R8;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —0Ri4, —OH, —C (=0)NRi4R44, —NRi4R44, —S (0) 2NR44Ri4, — NRi4S (0)2CF3, —C (=0) Ri4, - NR14C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C(=0)0R8 e NRi4S (02)R8;
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, 131 arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e - 0C (=0) Rio.
Numa trigésima forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é 0, 0CR9R9, ou S; ni é 1; n2 é 1; n3 é 2;
Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rid e
Rie;
Ria, Rib, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, C(=0)Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)R10, -OC(=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -S (=0) Rn, -S(0)2Rn,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02) R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais 132 Ρ.6' s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's;
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -SRn, C (=0)NR9R9, — NR12R12, — S(0)2NR9R9, — NR9S (0) 2CF3, —C(=0)Rn, — NR9C(=0) H, -NR9C (=0) Rio, -0C (=0) Rio, -0C (=0) NR9R9, S(=0)Rn, -S (0) 2Rn,-NR9C (=0) ORs e -NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C (=0) OR10, -OCF3, —OR10, -OH, -SH, - SR10, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS (O) 2CF3, -C(=0)Rio, - NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio,-S (0) 2R10, =0,-NR9C (=0) ORs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, —SR10, -C(=0)NR9R9, -NRgRg, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)R10, -S(=0)Rio, - 133 S(0)2Rio, =0, -NRgC (=0) 0R8 e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rsa's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3,— OR14, — OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (0) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C (=0) R14, -S (=0) R14, —S(0)2Ri4, = 0, — NR14C (=0) OR14 e —NR14S (02) R14;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - 0CF3, -OR14, -0H, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, - NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8, -NR14S (02) R8 e = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, 134 heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -ORh, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -
NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NRi4C(=0)0R8 e -NR14S (02)R8; R11, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, - NR14S (0)2CF3, —C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, —S (=0) R14, —S (O) 2Ri4, -NRi4C(=0)0R8 e NR14S (02)R8;
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa,' R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R2i é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e - 0C (=0) Rio. 135
Numa trigésima primeira forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é 0, OCR9R9 ou S; ni é 1; n2 é 1;
Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rm e
Rie;
Ria, Rib, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2cf3, C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -S (=0) Rn, -S(0)2Rn,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02) R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's ;
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, -OH, -SRn, C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C(=0)Rn, - NR9C(=0) H, -NR9C (=0) R10, - OC (=0) Rio, -0C (=0) NR9R9, S (=0) R11, -S (0) 2 R11 r -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; 136 R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, —C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, - SR10, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C (=0) Rio, - NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio,-S (0) 2Rio, =0,-NR9C (=0) 0R8 e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -S(=O)Ri0, - S (0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rg e -NR9S (02) Rs? em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rsa's;
Rsa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, —OR14, —OH, —C (—0) NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NRi4Ri4, — 137 NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C (=0) R44, 0C(=0)R44,-S (=0)Ri4, — S(0)2R44, =0, —NR44C (=0) OR44 θ —NR44S (02)RI 4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo, e arilo pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, —OR44, —0H, —C (=0) NRi4R44, —NR14R14, —S (0) 2NRi4Ri4, — NR44S (0) 2CF 3, — C(=0)Ri4, —NR44C (=0) H, —NRi4C (—O) Ri4 , — 0C(=0)R44, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C(=0)0Rs, -NRi4S(02)R8 e = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0) OR14, -OCF3, -OR14, -oh, -C (=0)NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -nri4c (=0) H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S (O) 2Ri4, - NR14C (=0) 0R8 e — NR14S (02) R8}
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rua;
Rua, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -0H, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, - NR14S (0)2CF3, —C (=0) R14, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8 e NR14S (02) R8;
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o 138 alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e - OC (=0) Rio.
Numa trigésima segunda forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R21; ; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é 0, OCR9R9 ou S; ni é 1; n2 é 1; n3 é 2 ;
Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rid e Rle }
Ria, Rib, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -0CF3, -ORu, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)R10, 0C(=0)NR9R9, -S (=0) Rn, -S(0)2Ru,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02) R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; 139
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -SRu, C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rn, - NR9C(=0) H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -0C (=0) NR9R9, S (=0) Rn, -S (0) 2R11,-NRgC (=0) ORs e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; R6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo; haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, - SR10, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS (O) 2CF3, -C(=0)Rio, - NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio,-S (0) 2R10, =0,-NR9C (=0) ORs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rio, - S (0) 2Rio, =0, -NR9C (=0) ORs e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, 140 cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga;
Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, - NR14S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4,-S ( = )Ri4, -S(0)2Ri4, = O, -NRi4C(=0)0Ri4 e -NR14S (O2) R14;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (0) 2NRi4Ri4f — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 e = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -0H, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, —S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -nri4c (=0) H, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NRi4C(=0)0R8 e -NR14S (02)R8; 141
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (0) 2NR14R14, — NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C (=0) R14, —S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, —NR14C (=0) ORg e — NR14S (02)R8;
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R2o é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e - OC (=0) Rio.
Numa trigésima terceira forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R21 ; G é N; Q é C; X é CH; Y é 0, OCR9R9 ou S; ni é 1; n2 é 1
Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Ria e
Rie; 142
Ria, Rib, Rid e Rie, são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2cf3, C(=0)Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, 0C(=0)NR9R9, -S(=0)Rn, -S(0)2Rii,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)
Rg, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's;
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, -OH, -SRn, C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, —C (=0) Rn, - NR9C(=0) H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -0C (=0) NR9R9, S(=0)Rn, -S (0) 2Rn,-NRgC (=0) ORg e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's, R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, - SR10) - C (=0) NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9 S (0) 2CF3, — C(=0)Rio, — NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) R10,-S (0) 2Rio, =0,-NRgC (=0) ORg e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e 143 heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo,- CN, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, — SR10, —C(=0)NRgR9, —NR9R9, —S(0)2NRgR9, —NR9S (O) 2CF3, — C (=0) Rio, —NRgC(=0)H, — NR9C (=0) Rio, —OC(=0)Rio, —S(=0)Rio, — S (OJgRio, =0, —NRgC(—0)0Rg e — NR9S(02)R8, Gm que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's;
Rsa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)OR14, 0CF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, —NR14R14, -S (O) 2NR14R14, - NR14S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4,
0C(=0)Ri4,-S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e -NR14S (O2) R14;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14,- NRi4S(0)2CF3, -C (=0)Ri4, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C(=0)0R8, -NRi4S(02)R8 e = 0; 144
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0) ORh, -0CF3, -OR14, -OH, -C (=0)NRi4Ri4, -
NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C (=0) H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S (O) 2Ri4, - NR14C (=0) ORg e — NR24S (O2) Rs;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Rna, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3,— 0Ri4, —OH, —C (=0) NRi4Ri4, —NRi4Ri4, —S (0) 2NRi4Ri4, — NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR:4C(=0)0R8 e NR14S (o2) Rs; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Ri0a; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R2o é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0) OR10, -OCF3, -OR10, -0H, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e - 0C (=0) Rio.
Numa trigésima quarta forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R2i ; G é N; 145 Q é C; X é CH; Y é 0, OCR9R9 ou S; ni é 1; n2 é 1; n3 é 2 ;
Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric? Rm e
Rie;
Ria, Rib, Rid θ Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, 0C(=0)NR9R9, -S (=0) Rn, -S (0) 2Ru, -NR9C (=0) 0RS e -NR9S(02) Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's;
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, -OH, -SRn, C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) R11, - NR9C(=0) H, -NR9C(=0)Rio, —OC (=0) Rio, -0C (=0) NR9R9, S (=0) Rn, -S (O) 2R:i,-NR9C (=0) 0R8 e -NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; ser
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode opcionalmente substituído com um ou mais R6's; 146 R.6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C (=0) ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, - SR10, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, - NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio,-S (0) 2Rio, =0, -NR9C (=0) ORs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C (=0) NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)Ri0, -S(=0)Rio, -S (0) 2R10, =0, —NR9C(=0)0Rs e —NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rga's,
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3,— OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4,-S (=0)Ri4, -S(0)2Ri4, = 0, -NR14C (=0) OR14 e -NR14S (O2) R14; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o 147 alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0)NR44R44, —NR14R14, — S (0) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, —S(=0)Ri4, —S (O) 2R14, —NR14C (=0) ORg, -NRi4S(02)Rs e = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -0H, -C (=0)NRi4Ri4, -
NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) ORg e -NR14S (02)Rg;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -0H, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, - NRi4S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORg e NRi4S(02)R8; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e 148 R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0) ORio, -OCF3. -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e - OC (=0) Rio.
Numa trigésima quinta forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é N; Q é C; X é CH; Y é 0; ni é 1; n2 é 1;
Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rid e
Rle,'
Ria, Rib, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2cf3, C(=0)Ru, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) R10, -OC(=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -S (=0) Rn, -S(0)2Rii,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)
Ra, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais Rê 1 s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's;
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, -OH, -SRn, C(=0)NR9R9, —NR12R12, —S(0)2NR9R9, —NR9S (0) 2CF3, —C(=0)Rn, — NR9C(=0) H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -OC (=0) NRgRg, S (=0) Rn, — S (0) 2R11, — NR9C (=0) ORs e —NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo 149 podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv'S; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R5 é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, - SR10, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, - NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio, -S (0) 2R10, = 0,-NR9C (=0) ORs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, —SR10, — C(=0)NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9S (O) 2CF3, — C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)Ri0, -S(=O)Ri0, -S (O) 2Rio, =0, -NR9C (=0) ORs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais RgaS; 150
Rsa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR14P14, — NR14R14, — S (O) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, -C (=0) R14, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4, OC (=0) R14,-s (=0) R14, -S(0)2Ri4, = o, -NR14C (=0) 0Ri4 e -NR14S (O2) Ri4;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —0H, —C (=0) NRi4Ri4, —NRi4Ri4, —S (0) 2NRi4Ri4, — NR14S (0) 2CF3, -C (=0) R14, - NRi4C(=0)H,-NRi4C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8, -NR14S (02) R8 e = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, —NH2, —CN, —C (=0) OR14, —OCF3, — OR14, —OH, —C (=0) NRi4Ri4, —
NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C (=0) H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S (0) 2Ri4, -NRi4C(=0)0R8 e -NR14S (02)R8;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, OCF3, —OR14, —OH, — C (=0) NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NR14R14, — NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 151 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORg e -NR„S (02- )Rs; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e - OC (=0) Rio .
Numa trigésima sexta forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; G é N; Q é C; X é CH; Y é 0; ni é 1; n2 é 1; n3 é 2 ;
Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de R3a, Rib, Ric, Rid e Rle }
Ria, Rib, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NRizRiz, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2cf3, - C(=0)Rn, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) R10, -OC(=O)R10, 0C(=0)NR9R9, -S(=0)Rn, -S(0)2Rh,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)
Ra, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem 152 ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais Rê 1 s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's;
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -SRn, C(=0)NRgR9, -NR12R12, -S (0) 2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rn, - NR9C(=0) H, -NR9C(=O)R10, -OC(=0)Rio, -0C (=0)NR9R9, S (=0) Rn, -S(0)2Rii,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)Ra, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv'S; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, - SR10, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, - NR9C(=0)H, -NRçiC (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio,-S (0) 2Rio, =0, -NR9C (=0) ORg e -NRgS (02) Ra, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -0F3, -OR10, -OH, - SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NRgRg, —S (0) 2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, - 153 C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)Ri0, -S(=0)Rio, -S (0) 2R2 o, =0, — NR9C(=0)0R8 Θ — NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Re, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's;
Rsa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NaH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (0) 2NR14R14, — NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4,-S (=0)Ri4, -S(0)2Ri4, =0, -NRiaC (=0) 0Ri4 e - NR14S (02) R14 ; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, - NR14S (O) 2CF3, —C (=0) Ri4, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)Ri4, OC(=0)Ri4, —S (=0) Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C(=0)0R8, -NRi4S (02)R8 e = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, —NR14S (0) 2CF3, —C(=0)Ri4, —nri4c (=0) H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) 0R8 e —NR14S (02) R8; 154
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (0) 2NR14R14, — NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C (0) R14, 0C (=0) R14, —S(=0)Ri4, — S (0) 2R14, — NR14C (=0) ORg e — NR) 4S (02)R8:
Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Ri0a; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R2o é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, — C (=0) OR10, —OCF3, —OR10, —OH, —C(=0)NR9R9, —C(=0)Rio e — OC(=0)Rio.
Numa trigésima sétima forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; G é N; Q é C; X é CH; Y é O; ni é 1; n2 é 1;
Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Ria e Rie; 155
Ria, Rib, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, —S (=0) Rn, -S(0)2Rn,- NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)
Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's;
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, -OH, -SR11, C(=0)NR9R9, —NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3 -C (=0) R11, - NR9C(=0) H, -NR9C(=0)Rio, -0C (=0) Rio, -0C (=0) NR9R9, S(=0)Rn, -S (0) 2Rn,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais Rê 1 s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, - SR10, - C (=0) NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NRgR9, —NR9 S (0) 2CF3, — C(=0)Rio, — NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio,-S (0) 2Rio, =0,-NRgC (=0) ORs e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e 156 heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, — SR10, —C(=0)NRgR9, —NR9R9, —S(0)2NRgR9, — NR9S (O) 2CF3, — C (=0) Rio, —NRgC(=0)H, — NR9C (=0) Rio, —OC(=0)Rio, —S(=0)Rio, — S (OJgRio, = 0, — NRgC(— 0) ORg e — NRgS(02)R8r em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Raa's,
Rsa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)OR14, 0CF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, —NR14R14, -S (O) 2NR14R14, - NR14S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4.
0C(=0)Ri4,-S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e -NR14S (O2) R14;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, - NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H,-NR14C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C(=0)0R8, -NR14S (02)R8 e = 0; 157
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -C(=0)NR14Ri4, -
NR14R14, —S (O) 2NR14R14, -NRi4S(0)2CF3, -C (=0) R14, -NR14C (=0) H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S (O) 2Ri4, - NRi4C(=0)0R8 e -NRi4S(02)R8;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna,
Rna, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -OH, -C (=0)NRi4,Ri4 -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, - NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORg e NR14S (o2) r8 ; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquil, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R2o é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo e -CN.
Numa trigésima oitava forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R2i; G é N; Q é C; X é CH; 158 Y é Ο; ηι é 1; η2 é 1; η3 é 2 ;
Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Rn, Rid e
Rie;
Ria, Ribf Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, 0C(=0)NR9R9, -S (=0) Rn, -S(0)2Rh,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)
Rg, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's;
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, -OH, -SR11, C (=0) NR9R9, — NR12R12, — S(0)2NR9R9, —NRgS (0) 2CF3, — C(=0)Rn, — NR9C(=0) H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -0C (=0) NRgRg, S (=0) Rn, -S (0) 2Rn,-NRgC (=0) ORg e- NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo. 159 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —CN, —C(—0)ORio, — OCF3, —OR10, —OH, —SH, — SR10, — C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, —C (=0) Rio, - NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio,-S (O) 2Rio, =0,-NR9C (=0) ORs e -NRgS (02) Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NRgRg, -NRgRg, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -S(=O)Ri0, - S (0)2Rio, =0, -NRgC (=0) ORs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, — OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, OC (=0) R14, -S (=0) R14, —S(0)2Ri4, =0, — NR14C (=0) OR14 e —NR14S (02) Rl4," R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; 160 F.9af em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0)NR14R14, — NR14R14, —S (O) 2NR14R14, — NRi4S(0)2CF3, —C (=0) R14, -NRi4C(=0)H,-NRi4C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8, -NR14S (02) R8 e = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -oh, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (O) 2CF3, —C (=0) R14, -nr14c (=0) H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NRi4C(=0)0R8 e - NR14S (02)R8;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -0H, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, - NR14S (0)2CF3, -C (=0) R14, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORs e NRi4S (02) r8 ; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo e -CN. 161
Numa trigésima nona forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é N; Q é C; X é CH; Y é O; i>i é 1 ; n2 é 1;
Ri é
ou
Ria, Ribf Rid e Ric são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORu, -OH, -C(=0)NR9R9, -nr12r12, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3 C(=0)Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)Ri0, -OC(=O)R10, 0C(=0)NR9R9, -S(=0)Rio, -S(0)2Rii,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)
Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's;
Rlc é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -OCF3, -ORu, -OH, -SRn, C(=0)NR9R9, -NR12Ri2, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rh, - NR9C(=0) H, -NR9C(=0)Rio, -0C (=0) R10, -0C (=0) NR9R9, S (=0) Rn, — S (O) 2Rii , —NR9C (=0) ORg e —NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou 162 mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —CN, —C(=0)ORio, —OCF3, —OR10, —OH, —SH, — SR10, — C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C (=0) Rio, - NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio,-S (O) 2Rio, =0,-NR9C (=0) 0R8 e-NR9S (02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -S(=O)Ri0, - S (0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Ra e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rga's;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo. 163 cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0)NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NR14R14, — NRi4S(0)2CF3, —C (=0) R14, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4,-S(=0)Ri4, -S (O) 2R14, =0, -NR14C (=0) OR14 e -NR14S (02)RI 4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —0Ri4, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NRi4Ri4, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, -NRi4C(=0)0R8, -nr14s (02)R8 e = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -C (=0)NR14Ri4, -
NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S (0) 2R14, - NRi4C(=0)0R8 e -NR14S (02)R8;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Rua, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, - NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8 e NR14S (o2) r8 ; 164 R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Ri0a; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo e -CN.
Numa quadragésima forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; G é N; Q é C; X é CH; Y é 0; ni é 1; n2 é 1; n3 é 2 ;
Ri é
Rie ou e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NRgS (O) 2CF3, C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio , -OC(=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -S (=0) Rn, -S (0) 2Ru,-NR9C (=0) ORg e -NR9S(02) Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais 165 Ρ.6' s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's;
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -SRn, C (=0)NR9R9, — NR12R12, — S(0)2NR9R9, — NR9S (0) 2CF3, —C(=0)Rn, — NR9C(=0) H, -NR9C(=0)Rio, -0C (=0) Rio, -0C (=0) NR9R9, S(=0)Rn, -S (0) 2Rn,-NR9C (=0) ORs e -NR9S(02)Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C (=0) OR10, -OCF3, —OR10, -OH, -SH, - SR10, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS (O) 2CF3, -C(=0)Rio, - NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio,-S (0) 2R10, =0,-NR9C (=0) ORs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, —SR10, -C(=0)NR9R9, -NRgRg, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)R10, -S(=0)Rio, - 166 S (0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8af em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -OH, -C (=0)NRi4Ri4, -NRi4Ri4, -S (O) 2NR14Ri4, - NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, OC (=0) R14,-S (=0) R14, -S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e -NR14S (02)Ri4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -OH, —C (=0)NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, - NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C(=0)0R8 e -NR14S(02) R8, = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -0H, -C (=0)NR14Ri4, -NRi4Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, - NR14C (=0) 0R8, e -NR14S (02) R8; 167
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (0) 2NR14R14, — NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, OC (=0) R14, —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4f —NR14C (=0) ORg e — NR14S (02)Rs; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Ri0a; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo e -CN.
Numa quadragésima primeira forma de realização, os compostos de Fórmula IA são proporcionados em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R2i; G é N; Q é C; X é CH; Y é 0; ni é 1; n2 é 1;
Ri β 168
Ria, Rib, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NRgS (O) 2CF3, C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)R10, 0C(=0)NR9R9, -S(=0)Rn, -S(0)2Rii,-NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)
Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R?'s;
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -SR11, C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, —C (=0) Rn, - NR9C(=0) H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -0C (=0) NR9R9, S(=0)Rn, -S (0) 2Rn, -NR9C (=0) ORa e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é piridinilo, pirimidinilo ou -C(=0)0Rs, em que o piridinilo e pirimidinilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; R5 é alquilo, arilo ou cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, 169 halo, -CN, -C (=0) ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, - SRio, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=O)Ri0, - NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -S(=O)Ri0, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Ra e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem cada ser opcionalmente substituído com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=O)ORi0, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S (0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Rg, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8aS,
Rsa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0F3, -OR14, -OH, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, NR44S (O) 2CF3, -C (=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4, 0C(=0)Ri4,-S (=0)Ri4, -S(0)2Ri4, =0, -NRi4C(=0)0Ri4 e -NR44S (02) Ri4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, 170 cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (O) 2NR14R14, — NRi4S(0)2CF3, -C (=0) R14, -NRi4C(=0)H,-NR14C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -NR14C(=0)0R8, -NR14S (02)Rs e = O;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NR14Ri4, -NR14S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -nr14c (=0) H, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NRi4C(=0)0R8 e -NR14S (02)R8;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)OR14, - 0CF3, -OR14, -OH, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, - NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORs e NR14S (02) Re; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo e -CN.
Numa quadragésima segunda forma de realização, os compostos de Fórmula I são proporcionados em que: 171 anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é N; Q é C; X é CH; Y é 0; ni é 1; n2 é 1; n3 é 2 ; Ri é
ou
Ria? Rib, Ria e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2cf3, C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, 0C(=0)NR9R9, -S (=0) Rn, -S (0) 2Ru,-NR9C (=0) ORg e -NR9S(02) Rs, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's;
Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -SR11, C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Ru, - NR9C(=0) H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -0C (=0) NR9R9, S (=0) Rn, -S (0) 2R11,-NR9C (=0) ORg e -NR9S(02)Rg, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou 172 mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é piridinilo, pirimidinilo ou -C(=0)0Rs, em que o piridinilo e pirimidinilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R.6's;
Rs é alquilo, arilo ou cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; Ré, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, - SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NRgRg, -NR9S(0)2CF3, -C(=0)Rio, - NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -0C(=0) Rio,-S (=0) Rio, -S (O) 2Rio, = 0,-NR9C (=0) ORa e -NRgS(02)Ra, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, —SR10, — C(=0)NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NRgRg, —NR9S (O) 2CF3, — C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)Ri0, -S(=O)Ri0, -S (0)2Rio, =0, -NR9C (=0) 0Rg e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Raa's; R3a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, 173 cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0)NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NR14R14, — NRi4S(0)2CF3, —C (=0) R14, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4,-S(=0)Ri4, -S (O) 2R14, = O, -NR14C (=0) OR14 e -NR14S (02)RI 4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —0Ri4, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NRi4Ri4, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, -NRi4C(=0)0R8, -nr14s (Oz)R8 e = 0;
Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -C (=0)NR14Ri4, -
NR14R14, — S (0) 2NR14R14, —NR14S (0) 2CF3, —C(=0)Ri4f —NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S (0) 2Ri4, - NRi4C(=0)0R8 e -NR14S (02 ) Rs;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna;
Ri ia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NR14R14, — NR14S (0)2CF2, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S (0) 2Ri4, -NR14C (=0) ORa e NR14S (O2) R8; 174 R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo e -CN.
Um grupo particular dos compostos é o grupo de formas de realização de Fórmula I.
Outro grupo particular dos compostos é o grupo de formas de realização de Fórmula IA (note-se que para Fórmula IA não existe Π3 na fórmula).
Para cada uma das formas de realização descritas nesta memória descritiva, valores adicionais e mais particulares dos termos utilizados em cada uma das formas de realização podem ser seleccionados das seguintes definições; estes valores podem ser utilizados individualmente em qualquer das formas de realização ou em qualquer combinação. Nota-se que para quaisquer ocorrências de “=0", estes podem ser utilizados com acomodação adequada na estrutura de ligação nesse local como será apreciado por aqueles peritos na especialidade. O heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo utilizados em cada ocorrência podem conter cada um 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O e S.
Ri pode ser seleccionado de fenilo e um heteroarilo monoclclico de 6 membros que tem 1 ou 2 N's em que: a) fenilo e heteroarilo podem ser substituídos cada um com 1-3 de Ria, Rib, Ric, Rid e Rie; e b) Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um de hidrogénio, alquil Cl-3, cicloalquil C3-6, fenilo, halo, -CN, -ORn, -OH, -SRn, -C (=0)NR9R9, —NR12R12, — SÍO^NRgRg, —NR9S (O) 2CF3, — C (=0) Rn, — 175 NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -S (=0) Rn, -S(0)2Rn, -NRgC(=0)ORg, NR9C (=0) NR9R9 e -NR9S(02)Rs em que: i) r8 é seleccionado do grupo que consiste em alquil Cl-6 de cadeia linear ou ramificada e cicloalquil C3-6 cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a, onde Rga é seleccionado de halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3 e CN; ii) R9 é seleccionado do grupo que consiste em alquil Cl-6 de cadeia linear ou ramificada e cicloalquil C3-6 cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9a, onde R9a é seleccionado de halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3 e CN; iii) Rio é seleccionado do grupo que consiste em alquil Cl-6 de cadeia linear ou ramificada e cicloalquil C3-6 cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rioa onde Ri Oa é seleccionado de halo, haloalquil Cl- -3, cicloalquil C3- 6, OH, alcoxi Cl-3 e CN; iv) Rn é seleccionado do grupo que consiste em alquil Cl-6 de cadeia linear ou ramificada e cicloalquil C3-6 cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rna, onde R-lla é seleccionado de halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3 e CN ; e v) R12 é seleccionado do grupo que consiste em alquil Cl-6 de cadeia linear ou ramificada e cicloalquil C3-6 cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rioa, onde RlOa é seleccionado de halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3 e CN. R2 pode ser seleccionado de -C(=0)0Rs, um 5-heteroarilo monocíclico de 6 membros que tem 1-3 heteroátomos seleccionados de 0 e N; e um heteroarilo 176 bicíclico de 8-10 que tem 1-3 heteroátomos seleccionados de O e N, em que: i) os heteroarilos podem ser substituídos cada um com 1 ou 2 de Rê, onde Rê é seleccionado de alquil Cl-6, haloalquil Cl-3, fenilo, cicloalquil C3-6, halo, -CN, -OCF3 e -OalquilCl-5, em que os valores de alquilo, fenilo, e cicloalquilo para R6 podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-2 R9a onde Rga é seleccionado de halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3 e CN; e ii) R5 é seleccionado do grupo que consiste em alquil Cl-6 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquil C3-6 e fenilo em que o alquilo, fenilo, e cicloalquilo, pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-2 R6 em que Rê é como foi definido em i).
Rs pode ser seleccionado do grupo que consiste em alquil Cl-6 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquil C3-6 e fenilo em que: i) o alquilo, fenilo, e cicloalquilo, pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-2 Rè; ii) Rê é seleccionado de alquil Cl-6 de cadeia linear ou ramificada; cicloalquil C3-6; alquenil C2-6; alquinil C2-6; OH; fenilo; halo; haloalquil C2-6; heteroarilo de 5-6 membros que tem átomos de carbono e 1-2 heteroátomos seleccionados de O, Se N; heterociclo de 5-6 membros que tem átomos de carbono e 1-2 heteroátomos seleccionados de O e N; OCF3; OR10 onde Rio é alquil Cl-3 ou cicloalquil C3-6; e SR10 onde Rio é alquil Cl-3 ou cicloalquil C3-6; e iii) os valores de alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo de Rê podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rga, onde R9a é seleccionado do grupo que consiste em halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3 CN e = 0. 177 R6 pode ser seleccionado de alquil Cl-6 de cadeia linear ou ramificada; cicloalquil C3-6; alquenil C2-6; alquinil C2-6; OH; fenilo; halo; haloalquil C2-6; heteroarilo de 5-6 membros que tem átomos de carbono e 1-2 heteroátomos seleccionados de 0, Se N; heterociclo de 5-6 membros que tem átomos de carbono e 1-2 heteroátomos seleccionados de 0 e N; 0CF3; ORio onde Rio é alquil Cl-3 ou cicloalquil C3-6; e SRio onde Rio é alquil Cl-3 ou cicloalquil C3-6; e further em que os valores de alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo de Rê podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rga, onde Rga é seleccionado do grupo que consiste em halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3, CN e = 0. R7 pode ser seleccionado do grupo que consiste em alquil Cl-6 de cadeia linear ou ramificada; cicloalquil C3-6; alquenil C2-6; alquinil C2-6; OH; fenilo; halo; haloalquil C2-6; heterociclo de 5-6 membros que tem átomos de carbono e 1-2 heteroátomos seleccionados de 0 e N; 0CF3; OR10 onde Rio é alquil Cl-3 ou cicloalquil C3-6; e SR10 onde Rio é alquil Cl-3 ou cicloalquil C3-6; e further, onde o alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, cicloalquilo e heterociclilo valores de R7 pode ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rga, onde Rga é seleccionado do grupo que consiste em halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3, CN e = 0.
Rg é seleccionado do grupo que consiste em alquil Cl-6 de cadeia linear ou ramificada e cicloalquil C3-6 cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's onde R8a é seleccionado de halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3, CN e = 0. R8a é seleccionado de halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3, CN e = 0. R9 é seleccionado de H, alquil Cl-3 de cadeia linear e ramificada e cicloalquil C3-6. 178 R9a é seleccionado de halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3, CN e = 0.
Rio é seleccionado de alquil Cl-3 de cadeia linear e ramificada e cicloalquil C3-6.
Rioa é seleccionado de halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3, CN e = 0.
Ru é seleccionado de alquil Cl-3 de cadeia linear e ramificada e cicloalquil C3-6.
Rua é seleccionado de halo, haloalquil Cl-3, cicloalquil C3-6, OH, alcoxi Cl-3, CN e = 0. R12 é seleccionado do grupo que consiste em alquil Cl-3 de cadeia linear e ramificada e cicloalquil C3-6.
Ri 4 é H. R20 é H. R21 é seleccionado de H, alquil Cl-3, cicloalquil C3-6, halo e CN.
Numa quadragésima terceira forma de realização, os compostos da presente invenção são seleccionados do grupo dos compostos exemplificados nos Exemplos.
Numa quadragésima quarta forma de realização, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em separado ou, opcionalmente, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável e/ou um ou mais outros agentes, por exemplo, um agonista de receptor de péptido-1 do tipo glucagon ou fragmento do mesmo.
Numa quadragésima quinta forma de realização, a presente invenção refere-se a métodos de modulação da actividade do receptor acoplado a proteína G GPR119 que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em separado, ou opcionalmente, em combinação com 179 outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Numa quadragésima sexta forma de realização, a presente invenção refere-se a um método para prevenir, modular, ou tratar a progressão ou aparecimento de doenças ou distúrbios associados à actividade do receptor acoplado a proteína G GPR119 que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade de prevenção, modulação, ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em separado, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Os exemplos de doenças ou distúrbios associados à actividade do receptor acoplado a proteína G GPR119 que podem ser prevenidos, modulados, ou tratada hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, dificuldades na cicatrização de feridas, aterosclerose e suas sequelas, função cardíaca anormal, isquemia do miocárdio, acidente vascular cerebral, Síndrome Metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, LDL alto, isquemia não cardíaca, infecção, cancro, reestenose vascular, pancreatite, doença neurodegenerativa, distúrbios dos lípidos, deficiência cognitiva e demência, doença óssea, lipodistrofia e glaucoma associados à protease do VIH.
Numa quadragésima sétima forma de realização, a presente invenção refere-se a um método para prevenir, modular, ou tratar a progressão ou aparecimento de diabetes, hiperglicemia, obesidade, dislipidemia, hipertensão e deficiência cognitiva que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade de prevenção, modulação, ou 180 tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em separado, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Numa quadragésima oitava forma de realização, a presente invenção refere-se a um método para prevenir, modular, ou tratar a progressão ou aparecimento de diabetes, que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade de prevenção, modulação, ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em separado, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Numa quadragésima nona forma de realização, a presente invenção refere-se a um método para prevenir, modular, ou tratar a progressão ou aparecimento de hiperglicemia que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade de prevenção, modulação, ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em separado, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Numa quinquagésima forma de realização, a presente invenção refere-se a um método para prevenir, modular, ou tratar a progressão ou aparecimento de obesidade que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade de prevenção, modulação, ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em separado, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico. 181
Numa quinquagésima primeira forma de realização, a presente invenção refere-se a um método para prevenir, modular, ou tratar a progressão ou aparecimento de dislipidemia que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade de prevenção, modulação, ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em separado, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Numa quinquagésima segunda forma de realização, a presente invenção refere-se a um método para prevenir, modular, ou tratar a progressão ou aparecimento de hipertensão que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade de prevenção, modulação, ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em separado, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Numa quinquagésima terceira forma de realização, a presente invenção refere-se a um produto formulado em que a formulação seleccionada é feita por meio da combinação de (a) um composto de Fórmula I ou IA (utilizando quaisquer das formas de realização de composto colocadas em lista acima) e (b) um inibidor de dipeptidil peptidase-IV (DPP4) (por exemplo um membro seleccionado de saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina e alogliptina). A invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou atributos essenciais da mesma. Esta invenção também abrange todas as combinações de aspectos alternativos da invenção indicados no presente documento. Entende-se que quaisquer e todas as formas de realização da presente invenção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra forma de realização para 182 descrever formas de realização adicionais da presente invenção. Além disso, quaisquer elementos de uma forma de realização podem ser combinados com quaisquer e todos os outros elementos de quaisquer das formas de realização para descrever as formas de realização adicionais.
DEFINIÇÕES
Os compostos no presente documento descrito podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente invenção que contêm um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas opticamente activas ou racémicas. Conhece-se bem na especialidade como preparar formas opticamente activas, tais como por resolução de formas racémicas ou por meio de síntese a partir de materiais de partida opticamente activos. Muitos isómeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, e similares também podem estar presentes nos compostos descritos no presente documento, e todos tais isómeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isómeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isómeros ou como formas isoméricas separadas. Pretende-se que todas as formas quiral, diastereomérica, racémica e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura, a não ser que a estereoquímica específica ou a forma isomérica seja especificamente indicada.
Um enantiómero de um composto de Fórmula I ou Fórmula IA pode apresentar actividade superior em comparação com o outro. Assim, todas as estereoquímicas são consideradas como sendo uma parte da presente invenção. Quando for requerido, a separação do material racémico pode ser conseguida por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) utilizando uma coluna quiral ou por uma resolução utilizando um agente de resolução tal como cloreto canfónico como em Young, S.D. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2602-2605 (1995). 183
Até a medida que os compostos de Fórmula I e IA, e sais dos mesmos, possam existir em sua forma tautomérica, todas tais formas tautoméricas são contempladas no presente documento como parte da presente invenção. 0 termo "substituído", como utilizado no presente documento, significa que qualquer um ou mais hidrogénios no átomo designado ou anel é substituído com uma selecção a partir do grupo indicado, com a condição de que a valência normal do átomo designado ou átomo do anel não seja excedida, e que a substituição resulte num composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =0), então 2 hidrogénios no átomo são substituídos.
Quando qualquer variável (por exemplo, R4) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências. Assim, por exemplo, se um grupo é mostrado como sendo substituído com (R4)m e m é 0-3, então o dito grupo pode opcionalmente ser substituído com até três grupos R4 e R4 em cada ocorrência é seleccionado independentemente da definição de R4. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultem em compostos estáveis.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada a cruzar uma ligação que liga dois átomos num anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é colocado em lista sem indicar o átomo via o qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado via qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultem em compostos estáveis.
Como utilizado no presente documento, "alquilo" está destinado a incluir ambos os grupos de hidrocarbonetos 184 alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada que contêm 1 a 20 carbonos, preferentemente 1 a 10 carbonos, mais preferentemente 1 a 8 carbonos, na cadeia normal, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4- trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, os vários isómeros de cadeia ramificada dos mesmos, e similares bem como tais grupos podem incluir opcionalmente 1 a 4 substituintes tais como halo, por exemplo, F, Br, Cl, ou I, ou CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(aril) ou diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo, e/ou alquiltio. A não ser que de outro modo indicado, o termo "alcenilo" como utilizado no presente documento por si mesmo ou como parte de outro grupo refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente 2 a 12 carbonos, e mais preferentemente 2 a 8 carbonos na cadeia normal, que incluem uma a seis ligações duplas na cadeia normal, tais como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2- butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-de-cenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, e similares, e que podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes, a saber, halogéneo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, 185 alquiltio, e/ou qualquer do alquilo substituintes expostas no presente documento. A não ser que de outro modo indicado, o termo "alcinilo," como utilizado no presente documento por si mesmo ou como parte de outro grupo refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente 2 a 12 carbonos e mais preferentemente 2 a 8 carbonos na cadeia normal, que incluem uma ligação tripla na cadeia normal, tais como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4- pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo,3-undecinilo, 4-dodecinilo, e similares, e que podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes, a saber, halogéneo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, e/ou alquiltio, e/ou qualquer do alquilo substituintes expostas no presente documento. A não ser que de outro modo indicado, o termo "cicloalquilo" como é utilizado no presente documento em separado ou como parte de outro grupo inclui grupos de hidrocarbonetos cíclicos saturados ou parcialmente insaturados (que contêm 1 ou 2 ligações duplas) que contêm 1 a 10 anéis, preferentemente 1 a 3 anéis, incluindo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (ou bicicloalquilo) e alquilo tricíclico, que contêm um total de 3 a 20 carbonos que formam o anel, preferentemente 3 a 15 carbonos, mais preferentemente 3 a 10 carbonos, que formam o anel e que podem ser fusionados a 1 ou 2 anéis aromáticos como é descrito para arilo, que inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo, 186 (¾ .¾ .A .co δ. ΦΦ Φ . Ig 1 quaisquer de cujos grupos podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes tais como halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, e/ou alquiltio, e/ou qualquer dos substituintes for alquilo.
Onde os grupos alquilo como foram definidos anteriormente têm ligações simples para união a outros grupos em dois átomos de carbono diferentes, são denominados grupos "alquileno" e podem opcionalmente ser substituídos como foi definido anteriormente por "alquilo".
Onde os grupos alcenilo como foram definidos anteriormente e grupos alcinilo como foram definidos anteriormente, respectivamente, têm ligações simples para união em dois átomos de carbono diferentes, são denominados "grupos alquenileno" e "grupos alquinileno", respectivamente, e podem opcionalmente ser substituídos como foram definidos anteriormente por "alcenilo" e "alcinilo". "Halo" ou "halogéneo" como é utilizado no presente documento refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo; e "haloalquilo" está destinado a incluir ambos grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada, por exemplo, CF3, que tem o número especificado de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais halogéneo (por exemplo -CVFW onde v=la3ew=la (2v+l)). A não ser que de outro modo indicado, o termo "arilo" como é utilizado no presente documento em separado ou como 187 parte de outro grupo refere-se a grupos aromáticos monocíclico e bicíclico que contêm 6 a 10 carbonos na porção de anel (tal como fenilo ou naftilo, incluindo 1-naftilo e 2-naftil) e podem incluir opcionalmente 1 a 3 anéis adicionais fusionados a um anel carbociclico ou um anel heterocíclico (tal como anéis arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou cicloheteroalquilo, por exemplo,
3- -OO OO OO 3-.QO- e podem ser opcionalmente substituídos através de átomos de carbono disponíveis com 1, 2 ou 3 substituintes, por exemplo, hidrogénio, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalcenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino substituído em que o amino inclui 1 ou 2 substituintes (que são alquilo, arilo, ou qualquer dos outros compostos de arilo mencionados nas definições), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilosulfinilo, arilosulfinilalquilo, arilosulfonilamino ou 188 arilosulfonaminocarbonilo e/ou qualquer dos substituintes de alquilo expostos no presente documento. A não ser que de outro modo indicado, o termo "alcoxi de cadeia curta", "alcoxi", "ariloxi" ou "aralcoxi" como é utilizado no presente documento em separado ou como parte de outro grupo inclui qualquer dos grupos acima alquilo, aralquilo ou arilo ligados a um átomo de oxigénio. A não ser que de outro modo indicado, o termo "amino" como é utilizado no presente documento em separado ou como parte de outro grupo refere-se a amino que pode ser substituído com um ou dois substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes, tais como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou tioalquilo. Além disso, os substituintes de amino podem ser tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4-arilalquil-l-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, ou 1-azepinilo, opcionalmente substituído com alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo ou hidroxi. A não ser que de outro modo indicado, o termo "alquiltio de cadeia curta", "alquiltio", "ariltio" ou "aralquiltio" como é utilizado no presente documento em separado ou como parte de outro grupo inclui qualquer dos grupos acima alquilo, aralquilo ou arilo ligados a um átomo de enxofre. A não ser que de outro modo indicado, o termo "alquilamino de cadeia curta", "alquilamino", "arilamino" ou "arilalquilamino" como é utilizado no presente documento em separado ou como parte de outro grupo inclui qualquer dos grupos acima alquilo, arilo, ou arilalquilo ligados a um átomo de azoto. 189
Como é utilizado no presente documento, o termo "heterociclilo" ou '"sistema heterocíclico" está destinado a significar um anel heterociclico monociclico, biciclico ou triciclico de 4 a 14 membros estável que é saturado ou parcialmente insaturado e que consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo que consiste em N, NH, 0 e S e incluindo qualquer grupo biciclico em que qualquer dos anéis heterocíclicos definidos acima é fusionado a um anel benzeno. Os heteroátomos azoto e enxofre podem opcionalmente ser oxidados. 0 anel heterociclico pode ser unido a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, que resulta num estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos no presente documento podem ser substituídos no carbono ou num átomo de azoto se o composto resultante for estável. Se for indicado especificamente, um azoto no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. Prefere-se que quando o número total de S e os átomos no heterociclo excede 1, então estes heteroátomos não são adjacents um ao outro.
Os exemplos de heterociclos incluem, mas não são limitados a, pirrolidonilo, 4-piperidonilo, cromanilo, decahidroquinolinilo, dihidrofuro [2,3-£>] tetrahidrofurano, indolinilo, isocromanilo, isoindoliniloctahidroisoquinolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piranilo, dihidropiranilo, 1,4-dioxanilo e 1,3-dioxanilo. Também se incluem anel fusionado e compostos spiro que contêm, por exemplo, os heterociclos acima.
Como é utilizado no presente documento, o termo "sistema heterociclico aromático" ou "heteroarilo" está destinado a significar um anel aromático heterociclico 190 monocíclico ou bicíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros estável que consiste em átomos de carbono e desde 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo que consiste em N, O e S e é de natureza aromática.
Os exemplos de heteroarilos são lH-indazol, 2 h, 6H- 1.5.2- ditiazinilo, indolilo, 4aH-carbazol, 4H- quinolizinilo, 6H- 1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, β-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzimidazolil) , isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1.2.3- oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenanthridinilo, fenanthrolinilo, fenar- sazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxathiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, pte- ridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, pirazolotriazinilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxal- inilo, quinuclidinilo, carbolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1.2.4- tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadi- azolilo, tianthrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, 191 tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1.2.3- triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1.3.4- triazolilo, tetrazolilo, e xantenilo. Em outro aspecto da invenção, os exemplos de heteroarilos são indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolotriazinilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo e tetrazolilo. 0 termo " heterociclilalquilo" como é utilizado no presente documento em separado ou como parte de outro grupo refere-se a grupos heterociclilo como foram definidos anteriormente ligados através de um átomo de C ou heteroátomo a uma cadeia de alquilo. 0 termo "heteroarilalquilo" ou "heteroarilalcenilo" como é utilizado no presente documento em separado ou como parte de outro grupo refere-se a um grupo heteroarilo como foi definido anteriormente ligado através de um átomo de C ou heteroátomo a uma cadeia de alquilo, alquileno ou alquenileno como foi definido anteriormente. 0 termo "ciano" como é utilizado no presente documento refere-se a um grupo -CN. 0 termo "nitro" como é utilizado no presente documento refere-se a um grupo -NO2. 0 termo "hidroxi" como é utilizado no presente documento refere-se a um grupo -OH. A frase "farmaceuticamente aceitável" é utilizada no presente documento para referir-se a aqueles compostos, materiais, as composições e/ou formas farmacêuticas que são, dentro do âmbito do critério do parecer do médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos de 192 serse humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessivas, ou outro problema ou complicação, comensurada com uma razão razoável de beneficio/risco.
Como é utilizado no presente documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos revelados em que o composto parental é modificado fazendo sais de ácido ou base dos mesmos. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais minerais ou de ácido orgânico de resíduos básicos tais como aminas; alcali ou sais orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto parental formados, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenosulfónico, metanossulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico e similares.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma fracção básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base apropriada em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo são preferidos. Listas de sais adequados 193 são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985), cuja descrição é no presente documento incorporada por referência.
Qualquer composto que pode ser convertido in vivo para proporcionar o agente bioactivo (isto é, um composto de Fórmula I ou IA) é um pró-fármaco dentro do âmbito e espírito da invenção. 0 termo "pró-fármaco(s)" como é utilizado no presente documento inclui ésteres e carbonatos formados fazendo reagir um ou mais hidroxilos dos compostos de Fórmula I ou IA com agentes de acilação de alquilo, alcoxi ou arilo substituído que utilizam procedimentos conhecidos a aqueles peritos na especialidade para gerar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos, e similares. Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na especialidade e são descritas em: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G.
Wermuth et al., Ch. 31 (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, P.
Krogsgaard-Larson e H. Bundgaard, eds. Cap. 5, pp. 113- 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); e d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,
Bernard Testa e Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
As ditas referências são incorporadas no presente documento por referência, particularmente em relação à descrição de pró-fármacos.
Além disso, os compostos de Fórmula I e IA são, subsequente a sua preparação, preferentemente isolados e purificados para obter uma composição que contém uma quantidade em peso igual a ou maior que 99 % de um composto de Fórmula I ou IA (composto "substancialmente puro"), que é então utilizado ou formulado como é descrito no presente 194 documento. Tais compostos "substancialmente puro" de Fórmula I e IA são também contemplados no presente documento como parte da presente invenção.
Todos os estereoisómeros dos compostos da presente invenção são contemplados, em mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos em qualquer dos átomos de carbono incluindo qualquer um dos substituintes R e/ou exibir polimorfismo. Consequentemente, os compostos de Fórmula I e IA podem existir em formas enantioméricas, ou diastereoméricas, ou em misturas das mesmas. Os processos para a preparação podem utilizar racematos, enantiómeros, ou diastereómeros como materiais de partida. Quando produtos diastereoméricos ou enantioméricos são preparados, podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, cromatográficos ou cristalização fraccionada.
Pretende-se que "composto estável" e "estrutura estável" indiquem um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver em isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reacção, e formulação num agente terapêutico eficaz. A presente invenção está destinada a incorporar compostos estáveis. "Quantidade terapeuticamente eficaz" está destinada a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção em separado ou uma quantidade da combinação dos compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes activos eficazes para modular GPR119 ou eficazes para tratar ou prevenir vários distúrbios.
Como é utilizado no presente documento, "tratar" ou "tratamento" cobre o tratamento de uma doença-estado num mamífero, particularmente num ser humano, e incluem: (a) prevenir que a doença-estado ocorra num mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto à doença-estado, mas não foi ainda diagnosticada como a ter a mesma; 195 (b) modular a doença-estado, isto é, deter o desenvolvimento; e/ou (c) aliviar a doença-estado, isto é, causar a regressão do estado da doença.
SÍNTESE
Os compostos da presente invenção podem ser preparados num número de maneiras bem conhecidas a um perito na especialidade de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos a seguir, juntamente com métodos de síntese conhecidos no estado da técnica de química orgânica sintética, ou variações nos mesmos como é apreciado por aqueles peritos na especialidade. Métodos preferidos incluem, mas não são limitados a, aqueles descritos a seguir. Todas as referências citadas no presente documento são no presente documento incorporadas em sua totalidade por referência.
Os novos compostos de Fórmula I e IA podem ser preparados utilizando as reacções e técnicas descritas nesta secção. As reacções são realizadas em solventes apropriados aos reagentes e materiais utilizados e são adequados para as transformações a serem realizadas. Também, na descrição dos métodos de síntese descritos a seguir, é para ser entendido que todas as condições de reacção propostas, incluindo solvente, a atmosfera de reacção, temperatura de reacção, duração da experiência e procedimentos de preparação, são escolhidas como sendo as condições padrão para essa reacção, que deveriam ser reconhecidas facilmente por um perito na especialidade. Um perito na especialidade de síntese orgânica entende que a funcionalidade presente em várias porções da molécula predita precisam ser compatíveis com os reagentes e reacções propostas. Nem todos os compostos de Fórmula I e IA que estão dentro de uma dada classe podem ser compatíveis com algumas das condições de reacção requeridas 196 em alguns dos métodos descritos. Tais restrições aos substituintes, que são compatíveis com as condições de reacção, serão facilmente aparentes a um perito na especialidade e métodos alternativos precisam ser utilizados.
Esquema 1
° Os compostos de Fórmula I e IA podem ser preparados por procedimentos representados no Esquema 1. O intermediário 1, obtido de fontes comerciais, podem ser feitos reagir com RiX (onde Ri diferente de H é como foi definido com respeito a Fórmula I e IA e X é um haleto) na presença de um ligando tal como 8-hidroxiquinolina, Cul (I) e uma base tal como K2CO3 num solvente adequado tal como DMF, DMSO etc. Numa temperatura elevada para proporcionar o intermediário 2. Clivagem do grupo benzilo do intermediário 2 pode ser realizada utilizando os métodos conhecidos no estado da técnica tal como hidrogenólise catalisada por paládio. 0 intermediário 3 pode então ser alquilado com o intermediário 4, que pode ser preparado por reacção dos álcoois correspondentes com cloreto de metanossulfonilo, na presença de uma base tal como K2CO3 numa temperatura elevada. Os álcoois acima estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por muitos métodos bem conhecidos de um perito na especialidade (exemplos típicos podem ser encontrados em Sandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations, Vol. I (Academic Press, Inc., 1983)). A 197 retirada do grupo protector do intermediário 5 pode ser levada a cabo com reagentes apropriados bem conhecidos dos peritos na especialidade (para detalhes específicos veja-se Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Inc., 1991)). 0 produto desprotegido pode então ser tratado com R2X (onde R2 é definido como na Fórmula I e IA e X é um grupo abandonante tal como haleto, mesilato, triflato, etc.), que estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por muitos métodos conhecidos no estado da técnica, num número de condições que são de rotina para os peritos na especialidade de síntese orgânica para proporcionar o compostos de Fórmula I e IA. Alternativamente, o intermediário 6 também pode ser feito reagir com isocianatos ou isotiocianatos na presença de uma base tal como Et3N para proporcionar os compostos de Fórmula I e IA.
Esquema 2
SH
intermediário 3 intermediário 7 intermediário 8 oxidação
nl intermediário 11 intermediário 10
Intermediário 10 Intermediário 11
Os compostos de Fórmula I e IA, em que Y é definido como S, S (=0) ou S (0)2, podem ser preparados por procedimentos esboçados no Esquema 2. Halogenação do intermediário 3 gerado como é descrito no Esquema I pode ser conseguida com P0Br3, PBr3 ou P0C13 utilizando as condições conhecidas dum perito na especialidade. A piridona halogenada pode então ser feita reagir com o intermediário 8, que pode ser preparado de acordo com os 198 procedimentos descritos na Patente US N° 6.556.384 BI (Owen, D. et al.) incorporada por referência no presente documento em relação a estas preparações, na presença de uma base tal como NaH para proporcionar o intermediário 9. Oxidação do intermediário 9 com um oxidante tal como mCPBA num solvente adequado tal como CH2CI2 propicia o intermediário 10 e o intermediário 11. O intermediário 9, intermediário 10 ou intermediário 11 pode ser transformados em compostos de Fórmula I e IA seguindo os procedimentos descritos acima no Esquema 1 por meio da substituição do intermediário 9, 10 ou 11 pelo intermediário 5. 198 Esquema 3
Intermediário 7 Intermediário 12 Intermediário 13
Os compostos de Fórmula I e IA, em que Y é definido como NR3, podem ser preparados por procedimentos ilustrados no Esquema 3. O intermediário 7 preparado como é descrito no Esquema II pode ser feito reagir com o intermediário 12, que estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados pelos métodos conhecidos de um perito na especialidade, na presença de um catalisador tal como Pd (P (tBu)3)2 e uma base tal como NaOtBu num solvente adequado tal como tolueno para proporcionar o intermediário 13. Os produtos podem então ser elaborados ainda em compostos de Fórmula I e IA utilizando os procedimentos descritos acima no Esquema 1 por meio da substituição do intermediário 13 pelo intermediário 5.
Alternativamente, os compostos de Fórmula I e IA, em que Y é definido como N R3, podem também ser preparados pelos procedimentos similares a aqueles proporcionados no Esquema 3. Aqueles compostos de invenção podem ser alternativamente obtidos por tratamento dos compostos de 199 Fórmula I e IA, em que R3 = H, com um electrófilo adequado R3X (onde X é um haleto, mesilato, triflato, etc.) na presença de uma base tal como K2CO3, CSCO3, NaOtBu, etc.
Esquema 4 ciA.
OH * base kA, n2
o N'I>S hydrolysis ΝΝ’^'ΝkA0Ar n1 '*n1 n2
Jnterroediãri© 14 intermediário 15 O intermediário 16 intermediário 17
R1X
R-NAN kA, tx2
,-ps intermediário 18
Alternativamente, os compostos de Fórmula I e IA podem ser sintetizados por procedimentos esboçados no Esquema 4. O intermediário 14, obtido de fontes comerciais, pode ser feito reagir com o intermediário 15, que estão disponíveis comercialmente ou podem ser gerados por muitos métodos facilmente reconhecidos por um perito na especialidade (exemplos típicos podem ser encontrados em Sandler, S. et ai., Organic Functional Group Preparations, Vol. I (Academic Press, Inc., 1983)), na presença de uma base tal como NaH para proporcionar o intermediário 16. A hidrólise do intermediário 16 pode ser conseguida por tratamento com DABCO na presença de uma base tal como K2CO3 em dioxano/água a uma temperatura elevada. 0 intermediário 17 pode então ser feito reagir com RiX (onde Ri é definido com respeito a Fórmula I ou IA e X é um haleto) na presença de um ligando tal como 8-hidroxiquinolina, Cul (I) e uma base tal como K2CO3 num solvente adequado tal como DMF, DMSO etc. a uma temperatura elevada para proporcionar o intermediário 18. 0 intermediário 18 pode ser transformado em compostos de Fórmula I e IA seguindo os procedimentos 200 200 do descritos acima no Esquema 1 por meio da substituição intermediário 18 pelo intermediário 5.
Esquema 5
Intermediário 3 Intermediário 19 Intermediário 20
Os compostos de Fórmula I e IA podem ser preparados por procedimentos ilustrados no Esquema 5. O intermediário 3 gerado como é descrito no Esquema I pode ser feito reagir com o intermediário 19, que estão disponíveis comercialmente ou podem ser feitos por muitos métodos facilmente reconhecidos por um perito na especialidade (exemplos típicos podem ser encontrados em Sandler, S. et al., Organic Functional Group Preparations, Vol. I (Academic Press, Inc., 1983)), via reacção de Mitsunobu para proporcionar o intermediário 20 que pode ser convertido a Fórmula I ou IA utilizando os procedimentos descritos acima no Esquema 1 por meio da substituição do intermediário 20 pelo intermediário 5.
Esquema 6
intermediário 21 Intermediário 4 intermediário 22 O n2
RiX
Intermediário 24
Alternativamente, os compostos de Fórmula I e IA podem ser sintetizados como proporcionados no Esquema 6. O intermediário 21, obtido de fontes comerciais, pode ser feito reagir com o intermediário 4 preparado como é 201 descrito no Esquema I para dar o intermediário 22. A hidrólise do intermediário 22 pode ser conseguida por tratamento com DABCO na presença de uma base tal como K2CO3 em dioxano/água a uma temperatura elevada. 0 intermediário 23 pode ser tratado com RiX (onde Ri é definido com respeito a Fórmula I ou IA e X é um haleto) na presença de um ligando tal como 8-hidroxiquinolina, Cul (I) e uma base tal como K2CO3 num solvente adequado tal como DMF, DMSO etc a uma temperatura elevada para proporcionar o intermediário 24. O intermediário 24 pode ser transformado em compostos de Fórmula I e IA seguindo os procedimentos descritos acima no Esquema 1 por meio da substituição do intermediário 24 pelo intermediário 5.
Esquema 7
R}—NHj Intermediário 2S O MeOjC CO;Me
ΌΗ 1) EtOCHNCN 2) NH3 H Rl_N—crnNH intermediário 26 intermediário 27
Os compostos de Fórmula I e IA também podem ser preparados por procedimentos ilustrados no Esquema 7. O intermediário 25 (Ri-NH2, onde Ri é como foi definido na Fórmula I e IA) , que estão disponíveis comercialmente ou podem ser feitos por meio de métodos reconhecidos por um perito na especialidade, podem ser convertidos no intermediário formamidina 26 num procedimento de duas etapas descrito por Donetti, A. et al. (J. Med. Chem., 27:380 (1984)). O intermediário 26 pode ser feito reagir com malonato de dimetilo para proporcionar o intermediário 27 utilizando procedimentos da literatura (J. Med. Chem., 45: 36S9 (2002)). O intermediário 27 pode então ser transformado em compostos de Fórmula I e IA seguindo os procedimentos descritos acima no Esquema 1 por meio da substituição do intermediário 28 pelo intermediário 3.
ABREVIAÇÕES 202
As seguintes abreviações são utilizadas nos Exemplos e em qualquer outra parte no presente documento:
EtOAc = acetato de etilo DMF = dimetilformamida THF = tetrahidrofurano K2CO3 = carbonato de potássio Na2CC>3 = carbonato de sódio MgSOí = sulfato de magnésio S1O2 = dióxido de silício CH2CI2 = cloreto de metileno MeOH = metanol HC1 = ácido clorídrico Cs2C03 = carbonato de césio KOH = hidróxido de potássio DME = 1,2-dimetoxietano Pd(dppf)Cl2 = [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) t-BuONa = terc-butóxido de sódio
Pd2(dba)3 = tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (O) TFA = ácido trifluoroacético BINAP = rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo DABCO = 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano mCPBA = ácido m-cloroperoxibenzóico min = minuto(s) h = hora(s) ml = mililitro g = grama(s) mg = miligrama(s) mmol = milimole(s) LRMS = espectrometria de massa de baixa resolução RMN = ressonância magnética nuclear
EXEMPLOS
Os seguintes Exemplos são apresentados como ilustração de um âmbito parcial e formas de realização da invenção 203 particulares e não se pretende que sejam limitativos do âmbito da invenção. As abreviações e símbolos químicos têm os seus significados correntes e usuais a não ser que de outro modo indicado. A não ser que de outro modo indicado, os compostos descritos no presente documento foram preparados, isolados e caracterizados utilizando os Esquemas e outros métodos revelados no presente documento ou podem ser preparados utilizando os mesmos. EXEMPLO 1
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Etapa A. Preparação de 4-(benziloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Uma mistura de 4-benziloxi-2(1H)-piridona (6,87 g, 34.1 mmol, Aldrich), 4-bromofenil metil sulfona (8,01 g, 34.1 mmol, Combi-Blocks Inc.), iodeto de cobre(I) (1,30 g, 6,82 mmol, Aldrich), 8-hidroxiquinolina (0,99 g, 6,82 mmol, Alfa Aesar) e carbonato de potássio (6,12 g, 44,3 mmol, EMD) em DMSO (100 ml) foi aquecida a 145 °C durante 6 h, arrefecida até temperatura ambiente e então diluída com 10 % de solução aquosa de NH4OH (50 ml) e EtOAc (100 ml) . A mistura resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com H20 e EtOAc para dar 8,0 g de produto bruto como um sólido esverdeado. MS (ESI) 356 (M+H). 4-hidroxi-l-(4-
Etapa B. Preparação de (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona 204
Uma suspensão agitada de 4-(benziloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona (3,0 g, 8,44 mmol) e paládio em carbono activado (1,63 g, 10 % em peso, húmido, Aldrich) em THF (150 ml) e metanol (250 ml) foi colocada sob hidrogénio (balloon) durante 1 h. A mistura resultante foi purgada com azoto e então diluida com THF (150 ml) e metanol (50 ml) . Após agitar sob azoto durante 30 min, a mistura foi filtrada através de uma camada de auxiliar de filtração CELITE® 545 e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar 2,28 g de produto bruto como um sólido esverdeado escuro. MS (ESI) 266 (M+H).
Etapa C. Preparação de 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução agitada de terc-butil-4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato (10,28 g, 51,08 mmol, Aldrich) e EtaN (14,25 ml, 102,16 mmol, EMD) em CH2CI2 (300 ml) a temperatura ambiente foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (4,35 ml, 56,19 mmol, Aldrich) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h e lavada com solução aquosa de 0,1 N HC1, H2O e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4 e concentrada a vácuo para proporcionar 14,3 g do produto bruto como um sólido laranja claro.
Etapa D. Exemplo 1
Uma mistura agitada de 4-hidroxi-l-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona (2,27 g, 8,55 mmol), 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (3,6 g, 12,83 mmol) e carbonato de potássio (2,36 g, 17,1 mmol, EMD) em DMF (50 ml) foi aquecida a 90 °C durante a noite e então arrefecida até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e H20 e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2X). Os extractos combinados foram lavados com H20/salmoura (1:1, 3X) , secos (Na2S04) e evaporados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2) 205 para proporcionar 2,57 g (67 %) do Exemplo 1 como um sólido amarelo. RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 6,06 (dd, J = 7,42, 2,47 Hz, 1 H), 5,97 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 4,38 - 4,57 (m, 1 H), 3,63 - 3,78 (m, 2 H) , 3,22 - 3,45 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 1,93 - 2,03 (m, 2 H), 1,69 - 1,85 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H) . MS (ESI) 449 (M+H) . EXEMPLO 2
Preparação de 4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin- 4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 1,1,l-trifluoropropan-2-ilo
Etapa A. Preparação de sal do ácido clorídrico de l-(4-(metilsulfonil)fenil)4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(lH)-ona
Uma mistura de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (2,515 g, 5,61 mmol) e cloreto de hidrogénio (4,0 M em dioxano, 35,0 ml, Aldrich) em metanol (45 ml) foi agitada durante lhe então concentrada a vácuo. O sólido obtido foi dissolvido em metanol e evaporado para dar 2,28 g do produto bruto como um sólido amarelo escuro. MS (ESI) 349 (M+H).
Etapa B. Preparação de cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo A uma mistura de 1,1,1-trifluoro-2-propanol (114,1 mg, 1,0 mmol, Matrix Scientific) e trifosgénio (98 mg, 0,33 mmol, Aldrich) em éter etílico (10 ml) a -40 °C foi adicionada piridina (80 ml, 1,0 mmol, EMD) em éter etílico (1,0 ml) gota a gota. A mistura de reacção foi aquecida até 0 °C e agitada durante 6 h. O balão que contém a mistura de 206 reacção acima foi colocada num refrigerador durante a noite e então filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo em banho de gelo a óleo incolor que foi utilizado directamente na seguinte etapa.
Etapa C. Exemplo 2 A uma suspensão de sal do ácido clorídrico de 1— (4 — (metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona (30,8 mg, 0,08 mmol) em CH2CI2 foi adicionada diisopropiletilamina (70 ml, 0,40 mmol, Aldrich) seguido por adição de cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo (1/3 do material da Etapa B, 0,33 mmol) em CH2CI2 (0,5 ml) A mistura de reacção foi agitada durante 30 min e então evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto que foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cie; 10-100 % de acetonitrilo em água que contém
0,05 % de ácido trifluoroacético) para dar Exemplo 2 (16,8 mg, sólido branco pérola, 43 %) após liofilização. :H RMN
(500 MHz, CDCI3) δ 8,07 (d, >8 , 80 Hz, 2 H), 7, 59 (d , J = 8, 80 Hz, 2 H), 7 , 25 (d, J = 7, 70, 1 H), 6,03 - 6, 22 (m, 2 H) , 5, 17 - 5,36 (m, 1 H) , 4,57 (m, 1 H), 3,64 - 3, 85 (m, 2 H) , 3,37 - 3,56 (m, 2 H) , 3,10 (s, 3 H), 1,95 - -2, 08 (m, 2 H) , 1,76 - 1,93 (m, 2 H ), 1,42 (d, , J = 6,60 Hz t 3 H :) · MS (ESI) 489 (M+H). EXEMPLO 3
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-oarboxilato de isopropilo
A uma solução de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 207 terc-butilo (53 mg, 0,118 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante lhe evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em CH2CI2 (1,5 ml) seguido por adição de Et3N (82 ml, 0,59 mmol) e cloroformato de isopropilo (0,295 ml, 0,295 mmol, Aldrich). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min, extinta com H20 (0,2 ml) e então evaporada até secura. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cis; 10-100 % de metanol em água que contém 0,05 % de ácido trifluoroacético) para dar o Exemplo 3 (44,5 mg, sólido branco, 87 %) após liofilização. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,09 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) , 6,19 (dd, J = 7, 70, 2, 20 Hz, 1 H) , 4, 86 - 5, 00 (m, 1 H) , 4,51 - 4,63 (m, 1 H) , 3,77 (sl ap, 2 H) , 3,33 - 3,44 (m, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 1,96 - 2,11 (m, 2 H), 1,73 - 1,86 (m, J = 7,15 Hz, 2 H), 1,26 (d, J = 6,05 Hz, 6 H). MS (ESI) 435 (M+H). EXEMPLO 4
Preparação de 4-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butilo
A uma solução agitada de trifenilfosfina (86,6 mg, 0,33 mmol, Aldrich) em THF (1,5 ml) foi adicionado 4-hidroxi- 1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona (39,8 mg, 0,15 mmol), N-Boc-4-piperidinametanol (71,0 mg, 0,33 mmol, Aldrich) e diisopropilazodicarboxilato (63,9 ml, 0,33 208 mmol, Aldrich). A mistura de reacção foi agitada durante 1,5 h, extinta com metanol (1,5 ml) e então evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0-100 % EtOAc/Hexanos) para dar 33 mg (48 %) do Exemplo 4 como um sólido branco. JH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,06 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,06 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 5,94 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) , 4,18 (sl ap, 2 H) , 3,83 (d, J = 6,05 Hz, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 2,75 (sl ap, 2 H) , 1,91 - 2,09 (m, 1 H), 1,71 - 1,85 (m, 2 H) , 1,47 (s, 9 H), 1,19 - 1,38 (m, 2 H). MS (ESI) 464 (M+H). EXEMPLO 5
Preparação de 4-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de Isopropilo
O Exemplo 5 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo 4-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. :H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,07 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,23 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 6,09 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 6,01 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 4,87 - 4,98 (m, 1 H) , 4,23 (sl ap, 2 H), 3,85 (d. J = 6 ,05 Hz, 2 H), 3, 09 (s, 3 H), 2,79 (t, J = 12,65 Hz, 2 H), 1,87 - 2,06 (m, 1 H) , 1,76- 1,87 (d, J = 12,10 Hz, 2 H), 1,18 - 1,37 (m, 6 H) , 1,25 (d, J = 6,05 Hz, 6 H) . MS (ESI) 449 (M+H). 209 EXEMPLO 125
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)azepano-l-carboxilato de terc-butilo
O Exemplo 6 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1 substituindo 4-hidroxiazepano-l-carboxilato de terc-butilo (SynChem, Inc.) por 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo na Etapa C. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 6,03 (d, J = 7,70 Hz, 1 Η) , 5μ1 (s, 1 H) , 4,40-4,51 (m, 1 H), 3,32 - 3,60 (m, 4 H), 3,09 (s, 3 H), 2,06 - 2,17 (m, 1 H), 1,87 - 2,03 (m, 4 H), 1,63 - 1,73 (m, 1 H), 1,48 (s, g H). MS (ESI) 463 (M+H). EXEMPLO 7
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)azepano-l-oarboxilato de isopropilo
com os 4-(1-(4- 4-(1-(4- RMN (500 J = 8,80 H), 6,17 acordo procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)azepano-l-carboxilato de terc-butilo por (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. XH MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,61 (d, Hz, 2 H) , 7,29 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 210
(d, J = 7,70 Hz, 1 Η), 4μ0 - 5,02 (m, 1 H), 4,48-4,56 (m, 1 H) , 3,36 - 3,63 (m, 4 H), 3,11 (s, 3 H), 1,91 - 2,17 (m, 5 H) , 1,64 - 1, 77 (m, 1 H) , 1,27 (d, J = 6,05 Hz, 6H) . MS (ESI) 44 g (M+H). EXEMPLO 8
Preparação de 4-(1-(4-cianofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo
Etapa A. Preparação de 4-hidroxipiridin-2(1H)-ona
Uma mistura agitada de 4-benziloxi-2(1H)-piridina (5,0 g, 24,85 mmol, Aldrich) e paládio em carbono activado (2,6 g, 10 % em peso, húmido, Aldrich) em metanol (200 ml) estava sob hidrogénio (balão) durante 2 h. A mistura resultante foi purgada com azoto e então diluida com metanol (50 ml) e CH2CI2 (10 ml). Após agitar sob azoto durante 30 min, a mistura foi filtrada através de uma camada de auxiliar de filtração CELITE® 545 e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar 2,73 g de produto bruto como um sólido laranja claro.
Etapa B. Preparação de 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo
Uma mistura agitada de 4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (1,5 g, 13,5 mmol), 4-(metilsulfoniloxi)piperidina- 1-carboxilato de isopropilo (5,0 g, 18,9 mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito na Etapa C do Exemplo 1) e carbonato de potássio (3,7 g, 27,0 mmol, EMD) em DMF (80 ml) foi aquecida a 140 °C durante 2 h e então arrefecida até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluida com EtOAc e H2O e a camada aquosa foi extraida adicionalmente com EtOAc (7X). Os extractos combinados foram lavados com solução de NH4C1 saturada aquosa (2X) , 211 secos (Na2S04) e evaporados. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/Hexanos e então 5 % de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 1,67 g (44 %) do produto como um sólido branco pérola. MS (ESI) 281 (M+H).
Etapa C. Exemplo 8
Uma mistura de 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4- iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo (42 mg, 0,15 mmol,), 4- bromobenzonitrilo (27,3 mg, 0,15 mmol,
Aldrich.), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol, Aldrich), 8-hidroxiquinolina (4,4 mg, 0,03 mmol, Alfa Aesar) e carbonato de potássio (26,9 mg, 0,195 mmol, EMD) em DMSO (0,6 ml) foi aquecida sob condições de Microondas (160 °C, 30 min), então arrefecida até temperatura ambiente e finalmente purificada por meio de HPLC preparativa (coluna Cis; 0 - 100 % de metanol em água que contém 0,05 % de ácido trif luoroacético) para dar o Exemplo 8 (23,1 mg, sólido branco pérola, 40 %) após liofilização. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 8,80
Hz, 2 H) , 7,21 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,04 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 5,96 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 4,89 - 4,99 (m, 1 H), 4,44 - 4,55 (m, 1 H), 3,70-3,80 (m, 2 H), 3,33 - 3,43 (m, 2 H), 1,93 - 2,05 (m, 2 H) , 1,72-1,85 (m, 2 H) , 1,26 (d, J = 6,05 Hz, 6 H). MS (ESI) 382 (M+H). EXEMPLO 9
Preparação de 4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de isopropilo
O Exemplo 9 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo 1-bromo- 212 2-fluoro- 4-(metilsulfonil)benzeno (preparados de acordo com os procedimentos descritos na Memória descritiva da Patente Internacional N° WO 2004/089885) por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C excepto que a reacção foi aquecida a 180 °C num microondas durante 1 h. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,84 - 7,89 (m, 2 H), 7,62 (t, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,11 - 6,20 (m, 2 H), 4,88 - 5,01 (m, 1 H), 4,47 - 4,61 (m, 1 H), 3,70-3,83 (m, 2 H), 3, 35 - 3,48 (m, 2 H) , 3,12 (s, 3 H) , 1, 96-2, 06 (m, 2 H), 1, 73-1, 86 (m, 2 H) , 1,26 (d, J = 6,60 Hz, 6 H) . MS (ESI) 453 (M+H). EXEMPLO 10
Preparação de 4-(1-(4-metoxifenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de Isopropllo
0 Exemplo 10 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo 1-bromo-4-metoxi- benzeno por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C. XH RMN (500 MHz, CD3OD). 7,50 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,21 (dd, J = 7, 70, 2,75 Hz, 1 H), 6,04 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) , 4,82 - 4,92 (m, 1 H), 4,64 - 4, 74 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H) , 3,69 - 3,80 (m, 2 H), 3,36 - 3,45 (m, 2 H), 1,96 - 2,07 (m, 2 H), 1,68 - 1,79 (m, 2 H), 1,26 (d, J = 6,05 Hz, 6 H). MS (ESI) 387 (M+H). EXEMPLO 11
Preparação de 4-(1-(3-cianofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo 213 Ν
Ο Exemplo 11 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo 3-bromobenzonitrilo por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,56 - 7,81 (m, 4 H), 7,26 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) , 6,16 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 4,89 - 5,05 (m, 1 H), 4,50 - 4,62 (m, 1 H), 3,77 (sl ap, 2 H), 3,33 - 3,47 (m, 2 H), 1,93 - 2,09 (m, 2 H), 1, 74 - 1,85 (m, 2 H), 1,26 (d, J = 6,05 Hz, 6 H) . MS (ESI) 382 (M+H). EXEMPLO 12
Preparação de 4-(1-(3-metoxifenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo
O Exemplo 12 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo 1-bromo-3-metoxi- benzeno por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,39 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) , 7,33 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,25, 2,20 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,16 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 4,89 - 4,98 (m, 1 H), 4,51 - 4,60 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,77 (sl ap, 2 H) , 3,33 - 3,44 (m, 2 H), 1,96 - 2, 06 (m, 2 H), 1,79 (sl ap, 2 H), 1,26 (d, J = 6,05 Hz, 6 H). MS (ESI) 387 (M+H). 214 EXEMPLO 125
Preparação de 4-(2-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo
0 Exemplo 13 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo 1-bromo-4-(trifluorometil)benzeno por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C. RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,76 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,52 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,01 - 6,17 (m, 2 H), 4,83 - 5, 03 (m, 1 H) , 4, 44 - 4,59 (m, 1 H) , 3,76 (sl ap, 2 H), 3,29 - 3,47 (m, 2 H), 1,90 - 2,11 (m, 2 H), 1,80 (sl ap, 2 H), 1,26 (d, J = 6,05 Hz, 6 H). ). MS (ESI) 425 (M+H). EXEMPLO 14
Preparação de 4- (1-(3-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo o=s=o
O Exemplo 14 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo 1-bromo-3-(metilsulfonil)benzeno (disponível de Oakwood Product Inc.) por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C. RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,01 (m, 1 H), 7,95 (s, 1 H) , 7,72 (m, 2 H) , 7,30 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,11 - 6,23 (m, 2 H) , 4,88 - 5,02 (m, 1 H), 4,47 - 4,62 (m, 1 H), 3,72 - 3,82 (m, 2 H), 3,31 215 - 3,47 (m, 2 Η), 3,11 (s, 3H), 1,95 - 2,08 (m, 2 Η), 1,81 (sl ap, 2 H), 1,26 (d, J = 6,60 Hz, 6 H) . MS (ESI) 435 (M+H). EXEMPLO 15
Preparação de 4-(2-oxo-l-(piridin-4-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo, sal de TFA
O Exemplo 15 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo cloridrato de 4-bromopiridina por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C. RMN (500 MHz, CDC13) 14,50 (sl, 2 H), 8,34 (sl, 2 H), 8 7, 32 (d, >7,15 Hz, 1 H), 6,18 (d, >7,15 Hz, 1 H) , 6,06 (s, 1 H), 4, 88 - 4, 99 (m, 1 H) , 4,53 (sl ap, 1 H) , 3,76 (sl ap, 2 H), 3,34 - 3,44 (m, 2 H), 2,00 (sl ap, 2 H), 1,80 (sl ap, 2 H) , 1,26 (d, >6,05 Hz, 6 H) . MS (ESI) 358 (M+H). EXEMPLO 16
Preparação de 4-(2-oxo-l-(piridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo
O Exemplo 16 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo 3-bromopiridina por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,74 (sl, 2 H) , 8,08 (d, >8,25 Hz, 1 H), 7,69 (sl, 1 H), 7,29 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 6,13-6,18 (m, 2 H), 4,88 - 5,01 (m, 1 H), 4,46 - 4,62 (m, 1 H), 3,70 - 3,83 (m, 2 H), 3,31 - 3,46 (m, 2 H), 1,93 - 2,07 (m, 2 H), 1,74- 216 1,86 (m, 2 Η), 1,26 (d, J = 6,60 Hz, 6 H) . MS (ESI) 358 (M+H). EXEMPLO 17
Preparação de 3-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo
O Exemplo 17 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1 substituindo 3-(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo por 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo na Etapa C. 2H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 6.02 - 6,11 (m, 1 H) , 5,95 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 3,86 - 4.02 (m, 2 H), 3,32 - 3,67 (m, 3 H), 3,12 - 3,30 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,65-2,75 (m, 1 H), 2,03 - 2,15 (m, 1 H) , 1,72-1,83 (m, 1 H), 1,48 (s, 9 H). MS (ESI) 449 (M+H). EXEMPLO 18
Preparação de 3-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato de 4-clorofenilo
O Exemplo 18 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa A e Etapa C, substituindo 3-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- 217 dihidropiridin-4-iloxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo por 4-(l-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo na Etapa A e clorof ormato de 4- clorofenilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C. JH RMN(500 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,25 (dd, J = 7, 70, 3,30 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 6,06-6,12 (m, 1 H), 5,98 - 6,03 (m, 1 H), 3,92 - 4,09 (m, 2 H), 3, 49 - 3,92 (m, 3 H), 3,34 - 3,48 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H) , 2,73 - 2,89 (m, 1 H), 2,12 - 2,29 (m, 1 H), 1,79 - 1,97 (m, 1 H). MS (ESI) 503 (M+H). EXEMPLO 19
Preparação de 3-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato de 2-clorofenilo
Cl O Exemplo 19 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa A e Etapa C, substituindo 3-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo na Etapa A e cloroformato de 2- clorofenilo por cloroformato de 1, 1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C. XH RMN(500 MHz, CDCI3) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 3 H), 7,14 - 7,19 (m, 1 H), 6,10 - 6,21 (m, 2 H), 3,38- 218 4,14 (m, 6 Η), 3,10 (s, 3 Η), 2,77 - 2,93 (m, 1 Η), 2,15 -2,32 (m, 1 Η), 1,83 - 2,00 (m, 1 Η). MS (ESI) 503 (M+H). EXEMPLO 20
Preparação de 3-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)azetidina- 1-carboxilato de terc-butilo
O Exemplo 20 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1 substituindo 3-(hidroximetil)azetidina-l-carboxilato de terc-butilo por 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo na Etapa C. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 6,07 (dd, J = 7, 70, 2,75 Hz, 1 Η) , 5μ7 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) , 4,06 - 4,14 (m, 4 H) , 3,79 (dd, J = 8, 80, 4, 95 Hz, 2 H) ,
3,09 (s, 3 H), 2, 94 - 3,05 (m, 1 H) , 1,46 (s, 9 H) . MS (ESI) 435 (M+H). EXEMPLO 21
Preparação de 3-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)metil)azetidina-l-carboxilato de 4-clorofenilo
219 0 Exemplo 21 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa A e Etapa C, substituindo 3-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)azetidina-l-carboxilato de terc-butilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo na Etapa A e cloroformato de 4-clorofenilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,0 g (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7, 29 - 7,36 (m, 3 H) , 7,05 - 7,12 (m, 2 H), 6,16 - 6,25 (m, 2 H), 4,38 (s 1 ap, 1 H), 4,28 (s 1 ap, 1 H), 4,21 (d, J = 6,05 Hz, 2 H), 4,00 (s 1 ap, 1 H) , 4,00 (s 1 ap, 1 H), 3,14 - 3,23 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H). MS (ESI) 48 g (M+H). EXEMPLO 22
Preparação de 3-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)azetidina-l-carboxilato de 2-clorofenilo
O Exemplo 22 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa A e Etapa C, substituindo 3-((1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)metil)azetidina-l-carboxilato de terc-butilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo na Etapa A e cloroformato de 2-clorofenilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C. RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,43 (dd, J = 7,97, 1,37 Hz, 1 H), 7,32 220 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,16 - 7,31 (m, 3 H), 6,28 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6,25 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 4,41 (sl ap, 1 H), 4,31 (sl ap, 1 H) , 4,23 (d, J = 6,05 Hz, 2 H) , 4.20 (sl ap, 1 H), 4,04 (sl ap, 1 H) 3,15 - 3,26 (m, 1 H), 3,11 (S, 3 H). MS (ESI) 489 (M+H). EXEMPLO 23
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidro- piridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 1-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-ilo
O Exemplo 23 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 1-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-ol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,26 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,09 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 6,02 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) , 4,55 - 4,63 (m, 1 H) , 3, 91 (s, 3 H) , 3,82 - 3,92 (m, 1 H) , 3, 73 - 3, 83 (m, 1 H) , 3,63 - 3,73 (m, 1 H), 3,54 - 3,63 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,01 - 2,12 (m, 2 H) , 1, 86 - 1, 98 (m, 2 H) . MS (ESI) 489 (M+H). EXEMPLO 24
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-terc-butilo 221
ο Ο Exemplo 24 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1 substituindo 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-endo)-terc-butilo por 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo na Etapa C. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,07 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,20 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 5, 97 - 6, 02 (m, 2 H) , 4,66-4,81 (m, 1 H) , 4,37 (si ap, 1 H), 4,28 (si ap, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 1,99 - 2,19 (m, 4 H), 1,65-1,90 (m, 4 H), 1,49 (s, 9 H). MS (ESI) 475 (M+H). EXEMPLO 25
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-endo)-terc-butilo o
O Exemplo 25 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1 substituindo 3- hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-terc-butilo por 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo na Etapa C. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,07 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,24 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,03 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 5,85 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 4,62 (t, J = 4,40 Hz, 1 H), 4,29 (sl ap, 1 H), 4,21 (sl ap, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 1,92 - 2,29 (m, 8 H) , 1,48 (s, 9 H) . MS (ESI) 475 (M+H). EXEMPLO 26 222
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-isopropilo
0 Exemplo 26 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-terc-butilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 6,06 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 6,03 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 4,91 - 5,03 (m, 1 H), 4,70-4,81 (m, 1 H), 4,41 (sl ap, 1 H), 4,36 (sl ap, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 1,99 - 2,23 (m, 4 H) , 1,66 - 1, 92 (m, 4 H) , 1,27 (d, J = 6,05 Hz, 6H) . MS (ESI) 461 (M+H). EXEMPLO 27
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-endo)-isopropilo
por O Exemplo 27 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo 3-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de (3-endo)-terc-butilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- 223 dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. :H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,09 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 5,97 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) , 4, 92 - 5,00 (m, 1 H), 4,63 (t, J = 4,67 Hz, 1 H), 4,30 (sl ap, 2 H), 3,10 (s, 3 H) , 1, 96 - 2,35 (m, 8 H) , 11,27 (d, J = 6,60 Hz, 6 H). MS (ESI) 461 (M+H). EXEMPLO 28
Preparação de (3-exo)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)piridin-2(lH)-ona, sal de TFA
Etapa A. Preparação de sal do ácido clorídrico de (3-exo)-4-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (1H)-ona O sal do ácido clorídrico de (3-Exo)-4-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)-l-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa A, substituindo 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-terc-butilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) 375 (M+H).
Etapa B. Exemplo 28
Uma mistura de sal do ácido clorídrico de (3-Exo)-4-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona (41 mg, 0,10 mmol,), 224 2-bromopirimidina (31,8 mg, 0,20 mmol, Alfa Aesar) e carbonato de potássio (55,2 mg, 0,40 mmol, EMD) em DMF (0,8 ml) estava sob condições de Microondas (160 °C, 30 min) e então arrefecida até temperatura ambiente. A mistura de reacção foi purificada por meio de HPLC preparativa (coluna Cia; 0 - 100 % de metanol em água que contém 0,05 % de ácido trifluoroacético) para dar o Exemplo 28 (17,0 mg, sólido amarelo, sal de TFA, 30 %) após liofilização. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,53 (d, J = 4,95 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,23 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,70 (t, J = 5,22 Hz, 1 H) , 6,25 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,03 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 4,98 (m, 2 H), 4,86 - 4,97 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,26-2,40 (m, 2 H) , 2,14-2,27 (m, 2 H), 1, 92-2,03 (m, 2 H), 1,79- l,92(m,2 H). MS (ESI)461 (M+H). EXEMPLO 29
Preparação de (3-exo)-4-(8-(5-etilpirimidin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona. sal de TFA
O Exemplo 29 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 28 substituindo 2-cloro-5-etilpirimidina por 2-bromopirimidina na Etapa B excepto que a reacção foi aquecida num microondas a 160 °C durante 1 h. RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,35 (s. 2 H), 8,07 (d, J = 8, 80 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = = 8,25 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 7, 70 Hz, 1 H), 6,07 (d, J = 2,20 Hz, 1 . H), 5,96 (dd, J = 7, 70, 2, 75 Hz, 1 H), 4, 81 - 4,97 (m, 2 H), 3, ,09 (s, 3 H) , 2, 54 (q, J = 7,33 Hz , 2 H), 2,14 - 2, 30 (m. 4 Η), 1, ,78- 225 1,98 (m, 4 Η), 1,24 (t, J = 7,70 Hz, 3 H) . MS (ESI) 481 (M+H). EXEMPLO 30
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-ciclopentilo
O Exemplo 30 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa C, substituindo sal do ácido clorídrico de (3-exo)-4-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona por sal do ácido clorídrico de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona e cloroformato de ciclopentilo por cloroformato de 1,1,l-trifluoropropan-2-ilo. RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 6,10 (dd, J = 7, 70, 2, 75 Hz, 1 H) , 5,15-5,19 (m, 1 H), 4,71 - 4,83 (m, 1 H), 4,42 (sl ap, 1 H), 4,32 (sl ap, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,03-2,21 (m, 4 H), 1,51 - 1,94 (m, 12 H). MS (ESI) 487 (M+H). EXEMPLO 31
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)- 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-4-clorofenilo 226
0 Exemplo 31 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa C, substituindo sal do ácido clorídrico de (3-exo)-4-(8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona por sal do ácido clorídrico de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4- iloxi)piridin-2(1H)-ona e cloroformato de 4-clorofenilo por cloroformato de 1,1,1- trifluoropropan-2-ilo. ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,15 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 5, 98 - 6, 06 (m, 2 H) , 4,75 - 4,85 (m, 1 H), 4,58 (sl ap, 1 H), 4,51 (sl ap, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,08 - 2,36 (m, 4 H), 1,77- 2,00 (m, 4 H). MS (ESI) 52 g (M+H). EXEMPLO 32
Preparação de (3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidro- piridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de 3-exo)-1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo
O Exemplo 32 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa B - C, substituindo 2-(trifluorometil)propan-2-ol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B e sal do ácido clorídrico de (3-Exo)-4-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona durante 1—(4— 227 (metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin- 2(1H)-ona sal do ácido clorídrico na Etapa C. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 8 , 25 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J = 8, 80 Hz, 2 H) , 7, 21 (d, J = 7, 70 Hz, 1 H), 6 ,01 (dd , J = 7,70 , 2 , 75 Hz, 1 H) , 5μ7 (d, J = 2 ,75 Hz, 1 H) , 4,69 - 4, .79 (m, 1 H) , 4, 38 (sl ap, 1 H) , , 4,30 (sl ap, 1 H) , (s, 3 H) , , 2,00 - 2 , 26 (m, 4 H) , 1,67 - 1,90 (m, 4 H) r 1, 73 (d, J = 16,50 Hz , 6 H). MS (ESI) 52 g (M+H). EXEMPLO 33
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-1,3-difluoro-2-metilpropan-2-ilo
o O Exemplo 33 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa B - C, substituindo 1,3-difluoro- 2-metilpropan-2-ol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B e sal do ácido clorídrico de (3-Exo)-4-(8-azabiciclo [3.2.1]octan-3-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona por sal do ácido clorídrico de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin- 2(lH)-ona na Etapa C. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,01 (dd, J = 7,42, 2,47 Hz, 1 H), 5,97 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 4,69 - 4, 78 (m, 2 H) , 4,63 (dd, J = 9,35, 2,20 Hz, 1 H), 4,54 (dd, J = 9,35, 2,20 Hz, 1 H) , 4,37 (sl ap, 1 H) , 4,32 (sl ap, 1 H) , (s, 3 H) , 2, 03 - 2,23 (m, 4 H) , 1,69 - 1, 89 (m, 4 H) , 1,56 (t, J = 2,20 Hz, 3 H). MS (ESI) 511 (M+H). EXEMPLO 34 228
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin- 4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-1,1,l-trifluoropropan-2-ilo
0 Exemplo 34 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa C, substituindo sal do ácido clorídrico de (3-exo)-4-(8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona por sal do ácido clorídrico de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4- iloxi)piridin-2(1H)-ona. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 6,01 - 6,11 (m, 1 H), 5,23 -5,36 (m, 1 H), 4,72-4,83 (m, 1 H), 4,38-4,49 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 1,65-2,31 (m, 8 H), 1,38-1,51 (m, 3 H). MS (ESI) 515 (M+H). EXEMPLO 35
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-sec-butilo
O Exemplo 35 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa B - C, substituindo 2-butanol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B e sal do ácido clorídrico de (3-exo)-4-(8- 229 azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona por sal do ácido clorídrico de l—(4— (metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)- ona na . Etapa C . XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (d , J = 8,80 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7 ,25 (d, J = 7, 70 Hz, 1 H) , 6,22 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) , 6,09 (dd, J = 7,42, 2, 47 Hz, 1 H), 4,72 - 4,84 (m, 2 H) , 4,33- 4, 46 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H) , 2,00 - 2,23 (m, 4 H) , 1,50 - 1,95 (m, 6 H), 1,25 (d, J = 6,05 Hz, 3 H), 0, 94 (sl ap, 3 H). MS (ESI) 475 (M+H). EXEMPLO 36
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo- 1,2- dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-l-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-ilo
0 Exemplo 36 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa B - C, substituindo 1-metil- 5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-ol por 1, 1, 1-trif luoro-2-propanol na Etapa B e sal do ácido clorídrico de (3-exo)-4-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona por sal do ácido clorídrico de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4- (piperidin- 4-iloxi)piridin- -2(1H)-ona na Etapa C. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,10 (d, >8,25 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8, 80 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = = 7, 70 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 2, 75 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H) , 6, 22 (dd , J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 4,82-4,94 (m, 1 H) , 4, 58-4,65 (m, 1 H) , 4,48-4,57 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H) , 2, 07 -2,35 (m, 4 H) , 1,842,00 (m, 4 H). MS (ESI) 567 (M+H). 230 EXEMPLO 37
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)- 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de (3-exo)-4-metoxifenilo
O Exemplo 37 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa C, substituindo sal do ácido clorídrico de (3-exo)-4-(- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona por sal do ácido clorídrico de l-(4-(metil- sulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona e cloroformato de 4-metoxifenilo por u 0 1 -1 o oformato de 1, 1, 1 -trifluoropropan-2 -ilo. XH RMN (500 MHz, cdci3: ) δ 8, 09 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7 ,61 (d. J = 8, 80 Hz, 2 H) , 7, 28 (d, J = 7, 70 Hz, 1 H), 7, 06 (d. J = 8, 80 Hz, 2 H), 6, 89 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6, 35 (d. J = 2, 75 Hz, 1 H) , 6, 14 (dd , J = 7, 70 , 2,20 Hz, 1 H) , 4, 79 - 4, 92 (m, 1 H) , 4,' 50 (sl ap, 1 H), 4, 51 (sl ap, 1 H :), 3, 80 (s, 3 H) , 3 ,11 (s, 3 H) , 2, 08 - 2, 35 (m. 4 H) t 1,77 2, 01 (m, 4 H). MS (ESI) 525 (M+H). EXEMPLO 38
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iltio)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo o
o
AX s 231
Etapa A. Preparação de 4-bromo-l-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Uma mistura de 4-hidroxi-l-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona (106,1 mg, 0,4 mmol) e oxibrometo de fósforo (573,4 mg, 2,0 mmol, Alfa Aesar) foi aquecida a 100 °C durante 45 min e então arrefecida até temperatura ambiente. Ao resíduo acima foi adicionada solução aquosa de NaHCCU saturado a 0 °C seguido por extracção com CH2CI2 (3X). Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa NaHC03 saturado e salmoura, secos (Na2S04> e evaporados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 60,7 mg (46 %) do produto como um sólido amarelo. MS (ESI) 328 (M+H).
Etapa B. Exemplo 38 A uma solução de 4-mercaptopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (65,2 mg, 0,3 mmol, preparado de acordo com os procedimentos descritos na Patente US N° 6.566.384 Bl) em DMF (1,5 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (3 7 mg, 1,0 mmol, 65 % de dispersão em óleo mineral, Aldrich). Após agitar a 0 °C durante 30 min, 4-bromo-l-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona (82 mg, 0,25 mmol) em DMF (1,2 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 50 min e então extinta com solução de NH4CI saturada aquosa (0,5 ml). A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e H2O e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (3X). Os extractos combinados foram lavados com salmoura/íhO (1:1, 3X), secos (Na2S04) e evaporados. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (0 a 100 % de
EtOAc/hexanos) para proporcionar 100,6 mg (72 %) do Exemplo 38 como um light sólido amarelo. ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,08 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 7,15 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) , 6,14 (dd, J = 7,15, 2,20 Hz, 1 H), 3,98 (sl ap, 2 H), 3,43 232
3,52 (m, 1 Η), 3,03 - 3,16 (m, 2 Η), 3,10 (s, 3 Η), 2,06 2,16 (m, 2 Η), 1,61 - 1,73 (m, 2 Η), 1,47 (s, 9 H). MS (ESI) 465 (M+H). EXEMPLO 39
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2- de dihidropiridin-4-iltio)piperidina-l-carboxilato isopropilo o
0 Exemplo 39 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iltio)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 6,27 (dd, J = 7,42, 1,92 Hz, 1 H), 4,88 - 5,00 (m, 1 H) , 4,04 (sl ap, 2 H), 3,47- 3,58 (m, 1 H) , 3,12-3,17 (m, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,08-2,16 (m, 2 H), 1,61-1,73 (m, 2 H), 1,26 (d, J = 6,05 Hz, 6 H). MS (ESI) 451 (M+H). EXEMPLO 40
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropirimidin-4-iloxi)piperidina-l-oarboxilato de terc-butilo
O
Etapa A. Preparação de 4-(2-cloropirimidin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo 233 A uma solução de 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol, Aldrich) em DMF (15,0 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (0,55 g, 15,0 mmol, 65 % de dispersão em óleo mineral, comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Corporation) em diversas porções. Após agitar a 0 °C durante 10 min, 2,4-dicloropirimidina (745 mg, 5,0 mmol, comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Corporation) em DMF (10,0 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 10 min e a temperatura ambiente durante 2 h e então extinta com solução de NH4CI saturada aquosa (1,5 ml). A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e H20 e a solução aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2X). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20 (3X) e salmoura, secos (Na2S04) e evaporados. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (0 a 50 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 409,3 mg (26 %) do produto como um semi-sólido branco pérola. MS (ESI) 314 (M+H).
Etapa B. Preparação de 4-(2-oxo-l,2-dihidropirimidin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Uma mistura de 4-(2-cloropirimidin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (341,5 mg, 0,90 mmol), carbonato de potássio (225, 6 mg, 1,64 mmol, EMD) e 1,4-diazaciclo[2,2,2]octano (48,8 mg, 0,44 mmol, comercialmente disponível de Alfa Aesar) em dioxano/H20 (10 ml/10 ml) foi aquecida a 70 °C durante 6 h, arrefecida até temperatura ambiente e então evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 275 mg (85 %) do produto como um sólido branco pérola.
Etapa C. Exemplo 40
Uma mistura de 4-(2-oxo-l,2-dihidropirimidin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (266,5 mg, 0,90 mmol,), 4-bromofenil metil sulfona (212,2 mg, 0,90 mmol, comercialmente disponível de Sigma-Aldrich 234
Corporation), iodeto de cobre (I) (60,4 mg, 0,32 mmol, comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Corporation), 8-hidroxiquinolina (47 mg, 0,32 mmol, comercialmente disponível de Alfa Aesar) e carbonato de potássio (188 mg, 1,35 mmol, EMD) em DMSO (7,5 ml) foi aquecida sob condições de Microondas (160 °C, 30 min) e arrefecida até temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e então filtrada. O filtrado foi lavado com H2O e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20/salmoura (1:1, 4X), secas (Na2S04) e evaporadas. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (0 a 100 % de EtOAc/Hexanos, duas vezes) para proporcionar 168,5 mg (55 %) do Exemplo 40 como um sólido amarelo. JH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,08 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,63 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 7,15 Hz, 1 H), 6,05 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 5, 44 - 5,57 (m, 1 H), 3,80 (sl ap, 2 H) , 3,18 - 3,31 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 1,95 - 2,08 (m, 2 H), 1,65- 1,85 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H) . MS (ESI) 450 (M+H) . EXEMPLO 41
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de prop-l-en-2-ilo
O Exemplo 41 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, Etapa C, substituindo cloroformato de isopropenilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,07 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,15 Hz, 1 H), 6,06 (dd, J = 7, 70, 2, 75 Hz, 1 H) , 5,98 (d, 235 J = 2, , 75 Hz, 1 H) , 4, 69 (d, J = = 5,50 Hz, 2 H), 4,50- 4,59 (m, 1 H) , 3, 72 - 3, , 83 (m, 2 H) , , 3,43 - 3 ,53 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H) , 1, 99 - 2, 08 (m, 2 H) , 1,97 (s, 3 H), 1,86 (sl ap, 2 H) MS (ES I) 433 (M+H). EXEMPLO 42
Preparação de N-terc-butil-4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxamida
A uma suspensão de sal do ácido clorídrico de 1 — (4 — (metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona (20 mg, 0, 052 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) foi adicionado Et3N (36,2 ml, 0,26 mmol) seguido por adição de isocianato de terc-butilo (14,8 ml, 0,13 mmol, comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Corporation). A mistura de reacção foi agitada durante 1,5 h e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cis; 0 - 100 % de metanol em água que contém 0,05 % de ácido trifluoroacético) para dar 15,4 mg (62 %) do Exemplo 42 como um sólido branco pérola. ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13 ) δ 8,10 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,36 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 6,51 (d, J = 2, 75 Hz, 1 H) , 6,30 (dd, J = 7,42, 2,47 Hz, 1 H), 4, 54 - 4, 68 (m, 1 H) , 3,55 - 3,70 (m, 2 H), 3,26 - 3,39 (m, 2 H) , 3, 12 (s. 3 H) , 2,01 - 2,13 (m, 2 H), 1,80- 1,95 (m, 2 H) , 1, 37 (s. 9 H) . MS (ESI) 448 (M+H). EXEMPLO 43
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4-clorofenilo 236
0 Exemplo 43 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo cloroformato de 4-clorofenilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C. JH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) , 6, 07 -6,09 (m, 2 H) , 4,55 (si ap, 1 H) , 3,70 - 3,89 (m, 2 H), 3,47 - 3,63 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 1, 94-2, 09 (m, 2 H) , 1,89 -1,91 (m, 2 H) . MS (ESI) 503 (M+H). EXEMPLO 125
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4-fluorofenilo
O Exemplo 44 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo cloroformato de 4-fluorofenilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) , 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,15-6,20 (m, 2 H), 4,57 (sl ap. 1 H), 3,70 - 3,89 (m, 2 H), 3,45 - 3,63 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 1,92-2,06 (m, 2 H), 1,79 - 1,89 (m, 2 H). MS (ESI) 487 (M+H). EXEMPLO 45 237
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4-metilfenilo
0 Exemplo 45 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo cloroformato de 4-metilfenilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) , 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,98-7,02 (m, 4 H), 6,15 -6,20 (m, 2 H) , 4,57 (sl ap, 1 H) , 3,70 - 3,89 (m, 2 H) , 3,45 - 3,63 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 1,92-2,06 (m, 2 H), 1,79 -1,89 (m, 2 H). MS (ESI) 483 (M+H). EXEMPLO 46
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4— metoxifenilo
O Exemplo 46 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo cloroformato de 4- metoxifenilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) , 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,07 -6,10 (m, 2 H) , 4,55 (sl ap, 1 H) , 3, 74 - 3,89 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3, 44 - 3,59 (m, 2 H) , 238 3,03 (s, 3 Η), 1,92-2,06 (m, 2 Η), 1,79 - 1,89 (m, 2 H). MS (ESI) 499 (M+H). EXEMPLO 47
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 3-trifluorometilfenilo
O Exemplo 47 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo cloroformato de 3-trifluorometilfenilo por cloroformato de 1, 1, 1-trif luoropropan-2-ilo na Etapa C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,40-7,47 (m, 2 h) 7,34 (s, 1H) 7,25-7,30 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,07-6,10 (m, 2 H) , 4,57 (sl ap, 1 H), 3,70 - 3,89 (m, 2 H), 3,47 - 3,64 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 1,92-2,06 (m, 2 H), 1,79 - 1,89 (m, 2 H). MS (ESI) 537 (M+H). EXEMPLO 48
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 2-clorofenilo
O Exemplo 48 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo cloroformato de 2-clorofenilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 239 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) , 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,06 - 7,22 (m, 4 H), 6,07 - 6,09 (m, 2 H) , 4,56 (sl ap, 1 H) , 3,89 - 3,95 (m, 1 H), 3,72 - 3,82 (m, 1 H), 3,61 - 3,69 (m, 1 H), 3,45 - 3,55 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 1, 92-2, 06 (m, 2 H) , 1, 79 - 1, 89 (m, 2 H) . MS (ESI) 503 (M+H). EXEMPLO 49
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)pirrolidina-l-carboxilato de (±)-4-clorofenilo
O Exemplo 49 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 1 e 2 substituindo 3-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo por 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo no Exemplo 1 na Etapa C, e cloroformato de 4-clorofenilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo no Exemplo 2 na Etapa C. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,00-6,05 (m, 1 H), 5,95 (s, 1H)4,92 (sl ap, 1 H) , 3,70 - 3,89 (m, 2 H), 3,53-3,86 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,13-2,35 (m, 2 H). MS (ESI) 489 (M+H). EXEMPLO 50
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)pirrolidina-l-oarboxilato de (±)— benzilo 240
O Exemplo 50 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 49 substituindo cloroformato de benzilo por cloroformato de 4-clorofenilo. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,22 - 7,35 (m, 5 H) , 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,98 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,88 (d, J = 7,8
Hz, 2 H), 5,09 (s, 2 h) 4,84 (si ap, 1 H) , 3,45 - 3,79 (m, 4 H), 3,02 (s, 3 H), 2,06-2,25 (m, 2 H) . MS (ESI) 469 (M+H). EXEMPLO 51
Preparação de 4-(1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 51 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 2-clorobenzoxazol por cloroformato de 1, 1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C e a reacção foi aquecida a 100 °C durante 10 min. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) , 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) , 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,20 (t ap, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,14 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 5,94 (s, 1H) , 4,56 (si ap, 1 H) , 3,87 - 3,95 (m, 2 H) , 3,68-3,75 (m, 2 H), 3,02 (s, 3 H) , 2,03-2,12 (m, 2 H) , 1,89 -1,97 (m, 2 H). MS (ESI) 466 (M+H). EXEMPLO 125 241
Preparação de 4-(1-(5-metilbenzo[d]oxazol-2-il)piperidin4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 52 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 51 substituindo 2-cloro-5-metil- benzoxazol por 2-clorobenzoxazol. JH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7, 22-7, 26 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,08 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4,62 (sl ap, 1 H) , 3,91 - 3,98 (m, 2 H), 3,68 - 3, 85 (m, 2 H) , 3,09 (s, 3 H), 2,10-2,28 (m, 2 H), 1, 98 - 2, 07 (m, 2 H). MS (ESI) 480 (M+H). EXEMPLO 53
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de ciclopropilo
O Exemplo 53 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo cloroformato de ciclopropilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,09 - 5,13 (m, 1 H), 4,47 - 4,50 (m, 1 H), 3,69 - 3,76 (m, 2 H), 3,34 - 3,40 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 1,55 - 2,06 (m, 12 H) . MS (ESI) 461 (M+H). 242 EXEMPLO 54
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
0 Exemplo 54 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 51 substituindo 2-cloropirimidina por 2-clorobenzoxazol. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,49 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 5,95 (s, 1 H), 4,52 - 4,55 (m, 1 H), 4,10-4,19 (m, 2 H), 3,65- 3,76 (m, 2 H) , 3,03 (s, 3 H) , 1, 98-2, 06 (m, 2 H) , 1,77- 1,89 (m, 2 H). MS (ESI) 427 (M+H). EXEMPLO 55
Preparação de 4-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 55 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 51 substituindo 2-cloro-5-etilpirimidina por 2-clorobenzoxazol. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,27 (s, 2 H) , 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,09 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4, 60-4, 64 (m, 1 H) , 4,10-4,19 (m, 2 H), 3,85 - 4,02 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 2,51 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 1,89 - 1,98 (m, 2 H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). MS (ESI) 455 (M+H). EXEMPLO 56 243
Preparação de 4-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
0 Exemplo 56 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 51 substituindo 2-cloro-5-fluoropirimidina por 2-clorobenzoxazol. JH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,23 (s, 2 H) , 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,08 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 4,56-4,61 (m, 1 H) , 4,10-4,19 (m, 2 H), 3,69 - 4,76 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 2,03 - 2,11 (m, 2 H), 1, 80 - 1,92 (m, 2 H) . MS (ESI) 445 (M+H) . EXEMPLO 57
Preparação de 4-(1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 57 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 51 substituindo 2-cloro-5-bromopirimidina por 2-clorobenzoxazol. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (s, 2 H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,08 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,03 (S, 1 H), 4,58-4, 64 (m, 1 H) , 4,08-4,15 (m, 2 H), 3,72 - 4, 82 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H) , 1,99 - 2,12 (m, 2 H), 1,82 - 1,94 (m, 2 H). MS (ESI) 505 (M+H). EXEMPLO 58
Preparação de 4-(1-(4-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona 244
0 Exemplo 58 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 51 substituindo 2-cloro-4-metil- pirimidina por 2-clorobenzoxazol. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,16 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 h) , 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,45 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 5,94 (s, 1 H), 4,55 - 4,60 (m, 1 H), 4,11 -4,18 (m, 2 H), 3,87 -4,96 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H) , 2,39 (s, 3 H) , 2,01 - 2,12 (m, 2 H), 1, 82 - 1,94 (m, 2 H) . MS (ESI) 441 (M+H) . EXEMPLO 59
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 59 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 51 substituindo 2-cloro-piridina por 2-clorobenzoxazol. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8, 10 (d, J = 8 , 5 Hz ’ r 2 H) t 8,09 (d , J = 8,1 Hz, 1 H), 7, 68 (d, J = 8,5 Hz ;, 2 H) , 7, 55 - 7 ,61 (m, 2 H) , 6 ,92 (d, J = 8, 1 Hz, 1 H) t 6, 87 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6 , 26 (d, J = = 7 ,5 Hz, 1 H) , 6, 09 (s, 1 H) , 4, 83 - 4, 89 (m, 1 H) , 3,88 - 3, 96 (m, 2 H) , 3, 43 - 3, 51 (m, 2 H) , 3, 07 (s, 3 H) , 2,09 - 2, 17 (m, 2 H) , 1, 80 - 1, 90 (m, 2 H) . MS (ESI) 426 (M+H). EXEMPLOS 60 E 61
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexanocarboxilato de trans- 245 etilo e 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexanocarboxilato de cis-etilo
procedimentos descritos no Exemplo 1 substituindo uma mistura de 4-hidroxiciclohexano-carboxilato de cis e trans etilo por 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de t-terc-butilo para proporcionar produtos separados por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc em hexanos) .
Exemplo 60: XH RMN (40 0 MH [Z, CDCI3 ) δ CO O σ\ (d, J : = 8 , 5 Hz t 2 H) , 7, 60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7, 23 (d, J = 7 ',5 Hz, 1 H) t 6, 09 (s, 1 H), 6, 06 (d , J = 7,5 Hz, 1 H) , 4, 24 - 4 ,31 (m, 1 H) t 4, 13 (q, J = = 7 ,2 Hz, 2 H) , 3, 08 (s, 3 H) , 2 ,31 -2,46 (m r 2 H) , 2,10-2 ,2! 3 (m, 2 H) , 1, 4' 7 - 1, 70 (m, . 5 H) , 1,26 (t t J = 7,2 Hz, 3 H) . MS (ESI) 420 (M+H) ; e Exemplo 61: 1 H RMN (400 MHz, CDC13 ) δ 8,06 (d, J = = 8, ,5 Hz, 2 H) , 7, 60 (d t J = 8,5 Hz, 2 H), 7 ,29 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6, 35 (s, 1 H) t 6, 21 (d, J = 7,5 Hz , 1 H) , 4,54 - 4 ,61 (m , 1 H) , 4 , 13 (q, J = 7, 2 Hz :, 2 H), 3, 08 (s, 3 H) , 2, 31 -2, 46 (m , 2 h) , 2,10 - 2, 25 (m, 2 h), 1,‘ 11-1 -, 70 (m, 5H) , , 1 , 25 (t, J = : 7, , 2 Hz r 3H).MS(ESI)420(M+H). EXEMPLO 62
Preparação de 4-((trans)-4-(3-isopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexiloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
246
Etapa A. Preparação de trans-4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexano- carboxilato A uma solução agitada de 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexanocarboxilato de trans-etilo (500 mg, 1,19 mmol) em MeOH (10 ml), água (1 ml), e DMF (1 ml) a temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de sódio (120 mg, 3,0 mmol, comercialmente disponível de EM Science). A mistura de reacção foi agitada durante a noite e então concentrada a vácuo até secura. O resíduo foi dividido em porções entre EtOAc e água. A reacção foi então acidificada até pH 2 com HC1 concentrado e agitada durante 20 min. O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc. O sólido foi seco a vácuo para proporcionar 454 mg do produto desejado como um sólido branco. MS (ESI) 392 (M+H).
Etapa B. Exemplo 62
A uma solução agitada de trans-4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexano- carboxilato (100 mg, 0,26 mmol) em DMF seca (2 ml) a temperatura ambiente foi adicionado carbonil diimidazol (41 mg, 0,26 mmol, comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Corporation). A reacção foi aquecida até 100 °C durante 30 min e a isopropil oxima (27 mg, 0,26 mmol) foi adicionada. A reacção foi agitada durante a noite e então extinta com salmoura. A reacção foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2S04, e concentradas a vácuo a um óleo amarelo pálido. O óleo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar 52 mg do Exemplo 62 como um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 6,15 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 4,31 - 4,42 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,96 - 3,08 (m, 2 H), 2,21 - 2,45 (m, 5 H), 1,76- 1,88 (m, 3 H), 1,61 - 1,73 (m, 2 H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6 H) . MS (ESI) 458 (M+H). 247 EXEMPLO 63
Preparação de 4-((cis)4-(3-isopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexiloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin- 2(1H)-ona
0 Exemplo 63 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 62 substituindo cis-etil4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexanocarboxilato por 4-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4- iloxi)ciclohexanocarboxilato de trans-etilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,05 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 5,94 (s, 1 H) , 4,52 - 4,58 (m, 1 H) , 3,09 (s, 3 H) , 2,99-3,08 (m, 2 H), 1,95- 2,19 (m, 6 H), 1,73- 1,85 (m, 2 H) , 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6 H) . MS (ESI) 458 (M+H) . EXEMPLO 64
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexano- carboxilato de trans-isopropilo
A uma solução agitada de trans-4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexano- carboxilato (100 mg, 0,26 mmol) e diiopropiletilamina (65 mg, 0,5 mmol, comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Corporation) em DMF seca (2 ml) 248 a temperatura ambiente foi adicionado iodeto de isopropilo (85 mg, 0,5 mmol, comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Corporation). A reacção foi aquecida até 100 °C durante a noite. A reacção foi arrefecida até temperatura ambiente e então concentrada a vácuo a um sólido castanho. O sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (30 a 100 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar 65 mg do Exemplo 64 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 6,06 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,01 (sept, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,24-4,28 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,28-2,35 (m, 1 H), 2,18-2,25 (m, 2 H) , 2,06-2,11 (m, 2 H), 1, 47- 1, 73 (m, 4 H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) . MS (ESI) 434 (M+H). EXEMPLO 65
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexano- carboxilato de cis-isopropilo
O Exemplo 65 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 66 substituindo 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexanocarboxilato de cis-etilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4- iloxi)ciclohexanocarboxilato de trans-etilo. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2 Η), 7μ (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,05 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5μ6 (s, 1 H), 5,00 (sept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,44 - 4,48 (m, 1 H), 3,08 (s, 3 H), 2,36 - 2,41 (m, 1 H), - 2,08 (m, 2 H), 249 1,83 - 1,95 (m, 2 Η), 1,63 - (m, 4 Η), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 6 H). MS (ESI) 434 (M+H). EXEMPLO 66
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de fenilo
0 Exemplo 66 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloroformato de fenilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 469 (M+H). EXEMPLO 67
Preparação de 4-(l-benzoilpiperidin-4-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
0 Exemplo 67 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo benzoilo cloreto por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 453 (M+H). EXEMPLO 68
Preparação de 4-(1-(2-clorobenzoil)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
0 Exemplo procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo com os cloreto 250 de 2-clorobenzoilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 488 (M+H). EXEMPLO 69
Preparação de 4-(1-(3-clorobenzoil)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona r> n
ct O Exemplo 69 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de 3-clorobenzoilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 488 (M+H). EXEMPLO 70
Preparação de 4-(1-(4-clorobenzoil)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 70 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de 4-clorobenzoilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 488 (M+H). EXEMPLO 71
Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona 251
OMe O Exemplo 71 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de 4-metoxibenzoilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 483 (M+H). EXEMPLO 72
Preparação de 4-(1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
0 Exemplo 72 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 447 (M+H). EXEMPLO 73
Preparação de 4-(1-(3-metilbutanoil)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 73 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de 3-metilbutanoilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 433 (M+H). EXEMPLO 74 252
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(3- fenilpropanoil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
0 Exemplo 74 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de 3-fenilpropanoilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 481 1 (M+H). EXEMPLO 75
Preparação de 4-(1-(ciclobutanocarbonil)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona o o
0 Exemplo 75 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de ciclobutanocarbonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 431 (M+H). EXEMPLO 76
Preparação de 4-(1-(ciclopentanocarbonil)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
0 Exemplo 76 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto 253 de ciclopentanocarbonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 445 (M+H). EXEMPLO 77
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(tiofeno-2-carbonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
0 Exemplo 77 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de tiofeno-2-carbonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 459 (M+H). EXEMPLO 78
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(quinoxalina-2-carbonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA
0 Exemplo 78 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de quinoxalina-2-carbonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 505 (M+H). EXEMPLO 79
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA
254 0 Exemplo 79 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de quinolin-8-ilsulfonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 540 (M+H). EXEMPLO 80
Preparação de 4-(1-(benzilsulfonil)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 80 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de benzilsulfonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 503 (M+H). EXEMPLO 81
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1- (propilsulfonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 81 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de propilsulfonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 455 (M+H). EXEMPLO 82
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(2,2,2-trifluoroetilsulfonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona 255
0 Exemplo 82 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 495 (M+H). EXEMPLO 83
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
0 Exemplo 83 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de metilsulfonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 427 (M+H). EXEMPLO 84
Preparação de 4-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 84 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de ciclopropilsulfonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 453 (M+H). EXEMPLO 85
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(4- fenoxifenilsulfonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona 256 256
com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de fenoxifenilsulfonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 581 (M+H). EXEMPLO 86
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(piridin-2-ilsulfonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA o. ,o
XX 0 Exemplo 86 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de piridin-2-ilsulfonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 490 (M+H). EXEMPLO 87
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona o. ,o
XX
ÒJ&O O Exemplo 87 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de tiofen-3-ilsulfonilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 495 (M+H). EXEMPLO 88 257
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1- picolinoilpiperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 88 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloreto de picolinoilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 454 (M+H). EXEMPLO 89
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 2-metoxietilo
0 Exemplo 89 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloroformato de 2-metoxietilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 451 (M+H). EXEMPLO 90
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de metilo
0 Exemplo 90 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo 258 cloroformato de metilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 407 (M+H). EXEMPLO 91
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de propilo
O Exemplo 91 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloroformiato de propilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 435 (M+H). EXEMPLO 92
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de prop-2-inilo
O Exemplo 92 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloroformato de prop-2-inilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 431 (M+H). EXEMPLO 93
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)piperid- ine-l-carboxilato de 2,2-dimet ilpropilo 259
0 Exemplo 93 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo cloroformato de 2,2-dimetilpropilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 463 (M+H). EXEMPLO 94
Preparação de N-isopropil 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxamida
0 Exemplo 94 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo isocianato de isopropilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 434 (M+H). EXEMPLO 95
Preparação de N-metil 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxamida
O Exemplo 95 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo isocianato de metilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 406 (M+H). EXEMPLO 96 260
Preparação de W-etil 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidme-l-carboxamida 260 o o
O Exemplo 96 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo isocianato de etilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 420 (M+H). EXEMPLO 97
Preparação de W-propil 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxamida o n
O Exemplo 97 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo isocianato de propilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 434 (M+H). EXEMPLO 98
Preparação de W-ciclohexil 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxamida o n
0 Exemplo 98 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo 261 isocianato de ciclohexilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 474 (M+H). EXEMPLO 99
Preparação de N-benzil 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxamida
0 Exemplo 99 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo isocianato de benzilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 481 (M+H). EXEMPLO 100
Preparação de Ν-4-metoxibenzil 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperid- ine-l-carboxamida
0 Exemplo 100 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 substituindo isocianato de 4-metoxibenzilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 512 (M+H). EXEMPLO 101
Preparação de N-ciclopentil 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxamida
262o. 'V °Λ <~χοχ> preparado de no Exemplo acordo com os 3 substituindo 0 Exemplo 101 foi procedimentos descritos , . , nor cloroformato de isopropilo. isocianato de ciclopentilo ^ ^ MS (ESI) 460 (M+H). EXEMPLO 102
Preparação de tf-ciclohexilmetil 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1í2-dihidropiridin-4- iloxi) piperidina-l-carboxa*^4*3. o. ,o XX.
o X.
O Exemplo 102 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3 com substituição de isocianato de ciclohexil- metilo por cloroformato de isopropilo. MS (ESI) 488 (M+H). EXEMPLO 103
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4-terc— butilfenilo o*// o.
o X.
O Exemplo 103 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-terc-butilfenol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,38 (d, j = 8,80 Hz, 2 H) , 7,19 - 7,30 263 (m, 1 Η), 7,03 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,09 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) , 4,52-4,66 (m, 1H), 3,90 (sl ap, 1H), 3,77 - 3,89 (m, 1H), 3,59 - 3,72 (m, 1H), 3,56 (sl ap, 1H), 3,10 (s, 9 H), 2,08 (m, 2 H), 1,83 -1,99 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H). MS (ESI) 525 (M+H). EXEMPLO 104
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo
O Exemplo 104 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-isopropilfenol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 7,70 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 6,13 - 6,21 (m, 2 H) , 4,57 - 4, 66 (m, 1 H), 3,91 (sl ap, 1 H), 3,79 -3,89 (m, 1 H) , 3,59 - 3,69 (m, 1 H) , 3,55 (sl ap, 1 H) , 3,10 (s, 3 H), 2,85 - 2,96 (m, 1H), 2,09 (sl ap, 2 H), 1,84 - 2,00 (m, 2 H), .24 (d, J = 6,60 Hz, 6 H) . MS (ESI) 511 (M+H). EXEMPLO 105
Preparação de 4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (1H)-ona
264
Uma mistura de 4-(1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona (47,0 mg, 0, 093 mmol), carbonato de potássio (64 mg, 0,47 mmol, EMD) e ácido ciclopropilborónico (24 mg, 0,28 mmol,
Aldrich) em THF (0,8 ml) e Água (0,1 ml) foi desgaseifiçada por vácuo e purgada com Árgon. À mistura resultante foi adicionado complexo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloretodiclorometano (7,65 mg, 9,30 mmol, Aldrich) e então agitada sob Árgon a 66 °C durante 3 h. A mistura de reacção foi arrefecida até temperatura ambiente seguido por adição de outra porção de ácido ciclopropilborónico (24 mg, 0,28 mmol, Aldrich) e complexo de 1,1 '-Bis(difenilfosfino) ferroceno-paládio(II)dicloreto diclorometano (7,65 mg, 9,30 mmol, Aldrich). A mistura de reacção foi agitada sob Árgon a 66 °C durante outras 3 horas e então concentrada a vácuo a um sólido castanho. O sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar 18 mg do Exemplo 105 como um sólido branco pérola. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,13 (s, 2 H) 8,07 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,83 Hz, 1H) , 6,06 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H) , 4,55 - 4, 59 (m, 1H), 4,15 - 4,21 (m, 2 H), 3,59-3,66 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H) , 2,03-2,10 (m, 2 H), 1,79- 1, 88 (m, 2 H), 1,68- 1, 75 (m, 1H), 0,88- 0,94 (m, 2 H), 0,56- 0,62 (m, 2 H). MS (ESI) 467 (M+H). EXEMPLO 106
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-
propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA 265
Etapa A. Preparação de sal do ácido clorídrico de 1— (4— (metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
Uma mistura de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (5,279 g, 11,77 mmol) e cloreto de hidrogénio (37 % em H20, 40 ml, EMD)foi agitada durante 20 min e então concentrada a vácuo. O sólido obtido foi dissolvido em metanol (80 ml) e éter dietílico (300 ml) foi adicionado. O sólido resultante foi filtrado para dar 4,52 g do produto desejado como um sólido branco pérola. MS (ESI) 349 (M+H). Etapa B. Exemplo 106 A uma suspensão agitada de sal do ácido clorídrico de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(lH)-ona (4,50 g, 11,7 mmol)e carbonato de potássio (6,46 g, 46,8 mmol, EMD) em DMF seca (180 ml) a temperatura ambiente foi adicionada 2-cloro-5-propilpirimidina (2,75 g, 17.54 mmol, WAKO). A mistura de reacção foi aquecida até 100 °C durante 12 horas e então concentrada a vácuo a um sólido castanho. O sólido foi purificado por meio de cromatograf ia flash (Si02, 0 a 15 % de MeOH em CH2C12 e Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2C12) para proporcionar 3,988 g do Exemplo 106 como um light sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,17 (s, 2 H), 8,07 (d, >8,31 Hz, 2 H), 7,62 (d, >8,80 Hz, 2 H), 7,23 (d, >7,83 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 7, 83, 2,45 Hz, I H), 6,02 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) , 4.54 - 4,61 (m, 1H), 4,15 - 4,23 (m, 2 H), 3,59 - 3,69 (m, 2 H) , 3,09 (s, 3 H), 2,41 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) , 2,04 -2,12 (m, 2 H), 1, 79 - 1, 90 (m, 2 H), 1,53 - 1,62 (m, 2 H) , 0,94 (t, J = 7,34 Hz, 3 H). MS (ESI) 469 (M+H). 266 EXEMPLO 107
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4- propilfenilo
O Exemplo 107 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-propilfenol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7, 24-7, 29 (m, 1 H) , 7,17 (d, J = 8,25
Hz, 2 H) , 7,01 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,11 (dd, J = 7,70, 2,20 Hz, 1 H), 6,07 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 4,53-4,66 (m, 1 H), 3,91 (sl ap, 1H), 3,78 - 3,88 (m, 1H), 3,59 - 3,71 (m, 1 H), 3,52 - 3,60 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H) , 2,50 - 2,64 (m, 2 H), 2,09 (sl ap, 2 H), 1, 80 - 1, 98 (m, 2 H) , 1,55 - 1,72 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,42 Hz, 3 H). MS (ESI) 511 (M+H). EXEMPLO 108
Preparação de 4-(1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-
iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA
O Exemplo 108 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 105 substituindo ácido metilborónico (Aldrich) por ácido ciclopropilborónico excepto que o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Ci8, 10-100 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar o Exemplo 267 108 após liof ilização. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,30 (s, 2 H), 8,12 (d, >8,31 Hz, 2 H), 7,69 (d, >8,80 Hz, 2 H), 7,60 (d, >7,83 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 7,58, 2,69 Hz, 1 H) , 6,10 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 4, 78 - 4, 85 (m, 1 H) , 4,12 - 4,20 (m, 2 H), 3,68 - 3,77 (m, 2 H), 3,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3 H), 2,05- 2,17 (m, 2 H) , 1, 80- 1, 90 (m, 2 H) . MS (ESI) 441 (M+H). EXEMPLO 109
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-
fenilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA
O Exemplo 109 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 105 substituindo ácido fenilborónico (Aldrich) por ácido ciclopropilborónico e substituindo DMF por THF. A reacção foi aquecida sob condição de microondas a 120 °C durante 10 min. RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,56 (s, 2 H) , 8,06 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7, 40 - 7,50 (m, 4 H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,34 Hz, 1H) , 6,07 (dd, J = 7, 83, 2,45 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 4,57 - 4,66 (m, 1H), 4,19 - 4,28 (m, 2 H), 3,70 - 3,80 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 2,05 - 2,15 (m, 2 H) , 1,83 - 1, 94 (m, 2 H) . MS (ESI) 503 (M+H). EXEMPLO 110
Preparação de 4-(1-(4-(metilsuulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4-cianofenilo 268
0 Exemplo 110 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4- hidroxibenzonitr ilo por 1, 1,1 -tr ifluoro-2- -propanol na Etapa B. XH RMN (5' 00 MHz, . CDCI3 ) δ 8, 08 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7, 69 (d, J = 8, 80 Hz, 2 H) , 7, 62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7, 22 - 7, 35 (m, 3 H) , 6, 11 (dd , J = 7,42, 2,47 Hz, 1H) , 6, 05 (d, J = : 2, 75 Hz, 1H) , 4,57 - 4, 65 (m , 1 H), 3 , 86 - 3, 95 (m, 1H) , 3 ,76 -3, 86 (m, , 1 H) , 3 , 63 - 3,72 (m, 1H) , 3, 55 - 3, 64 (m, 1 H) , 3, 10 (s, 3 H) , 2, 09 (sl ap. 2 H), 1,89 - 1,99 (m, 2 h). MS (ESI) 494 (M+H). EXEMPLO 111
Preparação de 4-(l-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo
O Exemplo 111 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 2,2,2-trifluoroetanol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. 1E RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 7,70 Hz, 1H) , 6,29 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,20 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 4,56 - 4,65 (m, 1H), 4,44 - 4,57 (m, 2 H), 3,71 - 3,83 (m, 2 H), 3,46 - 3,58 (m, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,02 (d sl ap, 2 H), 1,86 (sl ap, 2 H). MS (ESI) 475 (M+H). EXEMPLO 112 269
Preparação de 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin4-iloxi)- 8-azabiciclo[3.2.l]octano-8-carboxilato de (IR,5R)-2,2,2-trifluoroetilo
o 0 Exemplo 112 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 3-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-terc-butilo (Exemplo 25) por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo na Etapa A e 2,2,2-trifluoroetanol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,20 - 7,32 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 4,73 - 4,87 (m, 1 H),4,54-4,67 (m, 1 H), 4,39 - 4,55 (m, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 2,17 - 2,30 (m, 2 H), 2,04 - 2,19 (m, 2 H), 1,68-1,94 (m, 4 H). MS (ESI) 501 (M+H). EXEMPLO 113
Preparação de 4-(1-(5,5'-bipirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 113 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 109 substituindo ácido pirimidin-5-ilborónico (Maybridge) por ácido fenilborónico 270 excepto que o produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (S1O2, de 0 a 10 % de MeOH em CH2CI2) RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,13 (s, 3 H), 8,84 (s, 2 H), 8,03 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,65 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) , 6,05 - 6,14 (m, 2 H) , 4,76 - 4,86 (m, 1H) , 4, 25 - 4, 35 (m, 2 H) , 3,55 - 3,65 (m, 2 H) ,
3,28 (s, 3H), 2,00- 2,11 (m, 2 H), 1,58- 1,69 (m, 2 H). MS (ESI) 505 (M+H). EXEMPLO 114
Preparação de 4-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 114 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 106 substituindo 2-cloro-5-(4- clorofenil)pirimidina (Peakdale) por 2-cloro-5-propilpirimidina na Etapa B. A reacção foi aquecida sob condições de microondas a 140-160 °C durante 50 min. O produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 100 % de EtOAc em
Hexanos) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,72 (s, 2 H) , 8, 00 - 8, 05 (m, 2 H) , 7,67 - 7,71 (m, 4 H) , 7,65 (d, J = 7,82 Hz, 1H) , 7, 40- 7, 55 (m, 2 H) , 6,07 - 6,13 (m, 2 H) , 4,76-4,83 (m, 1H), 4,24-4,33 (m, 2 H), 3,53- 3,62 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 2,01 - 2,09 (m, 2 H), 1,58 - 1,68 (m, 2 H) . MS (ESI) 537 (M+H). EXEMPLO 115
Preparação de 4-(1-(5-bromopiridin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona 271
0 Exemplo 115 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 114 substituindo 5-bromo-2-fluoropiridina (Aldrich) por 2-cloro-5-(4-clorofenil) pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,20 (d. J = 2,45 Hz, 1 H) , 8, 04 - 8,09 (m, 2 H), 7,59 - 7,64 (m. 2 H) , 7,56 (dd, J = 9 ,05, 2,20 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7, 82 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 9, 29 Hz, 1 H) , 6,06 (dd, J = 7, 58 , 2, 69 Hz, 1 H) , 6, 00 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 4,53 - 4, 60 (m. 1 H), 3, 84 - 3, 92 (m, 2 H), 3,41 - 3,52 (m, 2 H), 3, 09 (s. 3 H), 2, 05 - 2, 14 (m, 2 Η) , 1, 84 - 1, 94 (m, 2 H) . MS (ESI) 504 (M+H). EXEMPLO 116
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5- fenilpiridin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1 H)-ona
O Exemplo 116 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 105 substituindo 4— (1 — (5-bromopiridin-2-il)piperidin-4-iloxi)-l-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona por 4-(1-(5- bromopirimidin-2-il)piperidin-4- iloxi)-l-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona, substituindo ácido fenilborónico (Aldrich) por ácido ciclopropilborónico e substituindo DMF por THF. A reacção foi aquecida sob condições de microondas a 120 °C durante 10 min • XH RMN (400 MHz, DMSO-d6; ) δ ppm 8 ,37 (d, J = 2,45 Hz , 1 H) r 7, 95 (d, J = í 3,31 Hz, 2 H), 7, 77 (dd, J = 9,05, 2 , 20 Hz r 1H), 7,51 - 7, 63 (m, 5 H), 7,34 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) , 7, 21 (t, 272 J = 7,82 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) , 5,98 - 6,04 (m, 2 H), 4,65 - 4,73 (m, 1H), 3,92 - 4,00 (m, 2 H), 3,26 -3,34 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H) , 1,92-2,00 (m, 2 H) , 1,51 - 1,61 (m, 2 h). MS (ESI) 502 (M+H). EXEMPLO 117
Preparação de 4-(2-oxo-l-(4-(2,2,2- trifluoroacetamido)fenil)-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo
Etapa A. Preparação de 4-(1-(4-aminofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo 4-(1-(4-aminofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo 4-iodofenilcarbamato de terc-butilo por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C e a clivagem do grupo protector BOC ocorreu durante o curso da reacção. MS (ESI) 372 (M+H).
Etapa B. Exemplo 117
Uma mistura de 4-(1-(4-aminofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo (20 mg, 0,054 mmol), piridina (0,022 ml, 0,269 mmol, EMD) e cloreto de metanossulfonilo (0,013 ml, 0,162 mmol, Aldrich) em CH2CI2 (0,5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min e então evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cis; 20-100 % de metanol em água que contém 0,05 % de ácido trifluoroacético) para dar o Exemplo 117 (12,4 mg, sólido branco pérola, 49 %) após liofilização. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 9,72 (s, 1 H), 7,55 273 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7, 24-7, 29 (m, 1 H) , 7,18 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,05 - 6,24 (m, 2 H), 4,86 - 5,01 (m, 1 H), 4, 52-4, 64 (m, 1 H) , 3,76 (sl ap, 2 H) , 3,37 - 3, 52 (m, 2 H) , 1,93-2,12 (m, 2 H), 1, 76 - 1,88 (m, 2 H), 1,27 (d, J = 6,05 Hz, 6 H). MS (ESI) 468 (M+H). EXEMPLO 118
Preparação de 4-(1-(4-acetamidofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo
v o ^ O Exemplo 118 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 117 substituindo cloreto de acetilo por cloreto de metanossulfonilo na Etapa B. :Η RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 6,25 (d, J = 2,75 Hz, 1H) , 6,15 (dd, J = 7, 42, 2, 47 Hz, 1H) , 4, 90 - 5, 02 (m, 1 H) , 4, 49-4, 62 (m, 1H), 3,76 (sl ap, 2 H), 3,34 - 3,48 (m, 2 H) , 2,14 (s, 3 H) , 1,93 - 2, 07 (m, 2 H), 1,80 (sl ap, 2 H) . MS (ESI) 449 (M+H). EXEMPLO 119
Preparação de 4-(1-(4-(3-metilureido)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo
274 O Exemplo 118 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 117 substituindo metilisocianato por cloreto de metanossulfonilo na Etapa B. 2h RMN (500 MH z, CDCI3) δ 7,78 (sl, 1H) , 7,23-7,29 (m. 1H) , 7, 11 -7 ,18 (m, 2 H), 7,05-7,11 (m, 1H), 6 ,05-6,17 (m, 2 H), 4, 88 -5, 00 (m, 1H),4,51 -4,60(m , 1 H), 3, . 68-3,81 (m. 2 H) , 3, 36 -3, 50 (m, 2 H), 2,79 (s, 3 H), 1, 99 (sl ap, 2 H) , 1, 82 (s 1 ap, 2 H) , 1,27 (d, J = 6 , 60 Hz, 6 H) . MS (ESI ) 429 (M+H). EXEMPLO 120
Preparação de 4-(l-(5-isopropilpirimidin-2-il)piperidin4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (lH)-ona, sal de TFA
Etapa A. Preparação de ácido prop-l-en-2-ilborónico A uma solução agitada de brometo de prop-l-en-2-ilmagnésio (0,5 N em THF, 20 ml, 10,00 mmol, Aldrich) em THF (12,00 ml) a temperatura ambiente foi adicionado borato de trimetilo (3,34 ml, 30,0 mmol, Aldrich). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2,5 h e então arrefecida até 0 °C. À reacção foi adicionado cloreto de hidrogénio (IN em H2O, 12 ml) e agitada durante 10 min. A mistura resultante foi extraída com éter dietílico (2x20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SC>4, e concentradas a vácuo para proporcionar 600 mg de produto bruto como um sólido branco.
Etapa B. Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-(prop-l-en-2-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 275
Uma mistura de 4-(1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona (103 mg, 0,20 mmol), carbonato de potássio (140 mg, 1,02 mmol, EMD) e ácido prop-l-en-2-ilborónico (52,4 mg, 0,610 mmol) em DMF (1,8 ml) e Água (0,2 ml) foi desgaseif içada por vácuo e purgada com Árgon. À mistura resultante foi adicionado complexo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto diclorometano (16,72 mg, 0,020 mmol, Aldrich) e então aquecido sob condições de microondas a 120 °C durante 20 min. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo a um sólido castanho. 0 sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar 25 mg do produto desejado como um sólido amarelo claro. MS (ESI) 467 (M+H).
Etapa C. Exemplo 120
Uma suspensão agitada de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-(prop-l-en-2-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(1H)-ona (25 mg, 0,054 mmol) e paládio em carbono activado (20 mg, 10 % em peso, húmido, Aldrich) em MeOH (10 ml) foi colocada sob hidrogénio (1 Atm) durante 1 h. A mistura resultante foi purgada com Árgon e então filtrada através de um filtro de seringa de 45 μΜ. O filtrado foi concentrado a vácuo a um óleo amarelo. O óleo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cia, 10-100 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético) para proporcionar 12,3 mg do Exemplo 120 como um sólido branco após liofilização 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,22 (s, 2 Η), 7μ7 - 8,04 (m, 2 H), 7,52 - 7,59 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) , 6,02 (dd, J = 7, 82, 2, 45 Hz, 1H) , 5,98 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 4,48-4,60 (m, 1 H), 4,04 -4,15 (m, 2 Η), 3μ- 3,72 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 2,68-2,81 (m, 1 Η), 1,95 - 2, 09 (m, 2 Η) , 1,75 - 1,90 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,85 Hz, 6 H) . MS (ESI) 469 (M+H). EXEMPLO 121 276
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4-butilfenilo
0 Exemplo 110 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-n-butilfenol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. αΗ RMN (500 MH z, CDC13) δ 8μ (d, , J = 8, 25 : Hz, 2 H), 7, 61 (d, J = 8, 80 Hz, 2 Η ), 7,37 (d , J = = 7,15 Hz , 1H) , 7,17 (d, J = 8, 80 Hz, 2 Η), 7,00 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 6, 52 (d, J = 2, 75 Hz, 1 Η) , 6,31 (dd, - J = 7 ,70, 2 , 20 Hz, 1 H), 4 1,62-4, 72 (m, 1H) , 3, 89 - 4,00 (m, 1H) , 3,87 (sl ap. 1 H), 3,66 (sl ap, 1 H) , 3 , 56 (si ap, 1H), 3, 11 (s, , 3 H) , 2,53 - 2,66 (m. 2 H) , 2, 12 (s 1 ap, 2 H), 1,88 - 1,98 ( !m, 2 Η), 1, 52- 1,64 (m, 2 H) , 1 ,27 - 1,42 (m, 2 H) , 0,92 (t , J = 7,42 Hz, 3 H). MS (ESI) 525 (M+H). EXEMPLO 122
Preparação de 4-(1-(5-ciclohexenilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 122 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 109 substituindo ácido ciclohexenilborónico (Combi-Phos) por ácido fenilborónico. :H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,43 (s, 2 H) , 8,03 (d, >8,31 Hz, 2 H), 7,68 (d, >8,31 Hz, 2 H), 7,64 (d, >7,82 Hz, 1H), 6,02 - 6,15 (m, 3 H) , 4, 70 - 4, 84 (m, 1 H) , 4,16 - 277 4,29 (m, 2 Η), 3,44 - 3,57 (m, 2 Η), 3,28 (s, 3 Η), 2,25 -2,35 (m, 2 Η), 2,09 - 2,19 (m, 2 Η), 1,93 - 2,07 (m, 2 Η), 1,65 - 1, 76 (m, 2 Η), 1,53 - 1,64 (m, 4 Η) . MS (ESI) 507 (M+H). EXEMPLO 123
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de bifenil-4-ilo
O Exemplo 123 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo bifenil-4-ol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. 1H RMN (500 MHz, . CDC13 ) δ 8, 08 (d t j _ ( 3,25 Hz, 2 H) , 7 ',63 (d, J = 7, 70 Hz, 2 H), 7,58 (t, J = 7, 97 Hz, 4 H), 7, 44 (t, J = : 7, 42 Hz, 2 h; ), 7,35 (t, J = 6, 8 7 : Hz, 1H) , 7,24 - 7, 28 (m, 1H) r 7, 19 (d, J = 8, 25 H z, 2 H) t 6, 09 (dd, 1H) , 6, 01 (d, J = : 2, 75 Hz, 1H) , . 4,54 - 4, 66 (i m, 1 H ) , 3, 94 (sl ap, 1 H) , 3,8 4 1 :si ap, 1H) , . 3,67 (sl ap, 1 h: 1, 3, 69 ( sl ap, 1 h: ), 3,10 (s 3H) , 2,10 (sl ap, 2 H), 1,95 (sl ap, 2 H). MS (ESI) 555 (M+H). EXEMPLO 124
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4-pentilfenilo
O Exemplo 124 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4- 278 pentilfenol (Alfa Aesar) por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ d 8,10 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,38 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,00 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 6,57 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 7, 42, 2, 47 Hz, 1 H), 4,62 - 4,75 (m, 1 H), 3,79 - 4,03 (m, 2 H), 3,62 (m, 2 H) , 3,12 (s, 3 H), 2,46 - 2,71 (m, 2 H), 2,13 (sl ap, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,52 - 1,69 (m, 2 H), 1,22 - 1,44 (m, 4 H) , 0,89 (t, J = 6,87 Hz, 3 H) . MS (ESI) 539 (M+H) . EXEMPLO 125
Preparação de 4- (1- (4- (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4-etoxifenilo
O Exemplo 125 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-etoxifenol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,09 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,87 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 6,48 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,29 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1H), 4,61 -4,72 (m, 1H),4,01 (q, J = 6,78 Hz, 2 h), 3,93 (sl ap, 1H), 3,80 - 3,89 (m, 1 H) , 3,60 - 3,70 (m, 1H), 3,55 (sl ap, 1 H) , 3,11 (s, 3H), 2,12 (sl ap, 2 H), 1,86 - 1,98 (m, 2 H), 1,41 (t, J = 6,87 Hz, 3 H). MS (ESI) 513 (M+H). EXEMPLO 126
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi) piperidina-l-carboxilato 4-(trifluorometoxi)fenilo 279
0 Exemplo 126 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-(trifluorometoxi) fenol (Aldrich) por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) 8,10 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,38 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 6,56 (d, J = 2,75 Hz, 1H) , 6,33 (dd, J = 7,70, 2,20 Hz, 1H), 4,61 - 4,78 (m, 1H), 3,90 - 4,01 (m, 1H) 3,85 (sl ap, 1 H) , 3,68 (sl ap, 1H), 3,57 (sl ap, 1H), 3,12 (s, 3 H), 2,13 (sl ap, 2 H) , 1,87- 1, 99 (m, 2 H) . MS (ESI) 553 (M+H). EXEMPLO 127
Preparação de 4-(1-(5-isobutilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 127 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 120 Etapa B e C substituindo ácido 2- metilprop-l-enilborónico (Synthonix) por ácido prop-l-en-2-ilborónico na Etapa B. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2C12) XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,14 (s, 2 H), 8,07 (d, >8,31 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,23 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 7, 82, 2, 45 Hz, 1 H) , 6,02 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 4,53 - 4,62 (m, 1 H), 4,14 - 4,24 (m, 2 H), 3,60 - 3,71 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 2,30 (d, J = 7,34 Hz, 2 H), 2,03 - 2,13 (m, 2 H) , 1,81 - 1,90 280 (m, 2 Η), 1,70- 1,80 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,85 Hz, 6 H). MS (ESI) 483 (M+H). EXEMPLO 128
Preparação de 4-(2-oxo-l-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo, sal de TFA
O Exemplo 128 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo 2-iodopiridina (TCI) por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6). 8 8,56 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) , 7,94 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 6,8, 5,1 Hz, 1 H), 6,09 (dd, J = 7,8, 2,7 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,77 (spt, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,63-4,71 (m, 1 H), 3,64 - 3,74 (m, 2 H), 3,22 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 1,84-2,01 (m, 2 h), 1,44- 1,65 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6 H) . MS (ESI) 358 (M+H). EXEMPLO 129
Preparação de 4-(1-(5-etilpiridin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA ,o
O Exemplo 129 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 116 substituindo ácido etilborónico (Alfa Aesar) por ácido fenilborónico excepto que a reacção foi aquecida sob condições de microondas a 120-130 °C durante 25 min e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cis, 10-100 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético) para 281 proporcionar 4,7 mg do Exemplo 129 após liofilização XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,80 Hz, 1H) , 6,06 (s, 1H), 6,04 (s, 1 H) , 4, 59 - 4, 70 (m, 1H) , 3,73 -3,90 (m, 4 H), 3,03 (s, 3 H), 2,54 (q, J = 7,66 Hz, 2 H) , 1,99 - 2,19 (m, 4 H), 1,18 (t, J = 7,58 Hz, 3 H). MS (ESI) 454 (M+H). EXEMPLO 130
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-(piridin-4-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 130 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 113 substituindo ácido piridin-4-ilborónico (Frontier Scientific) por ácido pirimidin-5-ilborónico. O sólido resultante foi lavado com CH2C12 numa etapa de purificação final. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,88 (s, 2 H), 8,56 - 8,62 (m, 2 H), 7,99 - 8,08 (m, 2 H), 7,67 - 7,75 (m, 4 H), 7,65 (d, J = 7,82 Hz, 1 H), 6,10 - 6,14 (m, 1H), 6,09 (d, J = 2,45 Hz, 1H) , 4,78 - 4,86 (m, 1 H), 4,24 - 4, 44 (m, 2 H) , 3,55 - 3,72 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 1,99- 2,15 (m, 2 H) , 1,58- 1, 75 (m, 2 H). MS (ESI) 504 (M+H). EXEMPLO 131
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona 282
O Exemplo 131 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 113 substituindo ácido piridin-3-ilborónico (Frontier Scientific) por ácido pirimidin -5-i lborónico. JH RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 8,89 (d, J = 2, 45 Hz, 1H) , . 8, 78 (s, 2 H), 8,53 (dd, J = 4,65, 1,7 1 Hz , 1 H) , 8,0 15 - 8,10 (m, 1H), 8, 00 - 8 ,05 ( m, 2 H), 7 ,67 - 7, 73 (m, 2 H) , 7 , 65 (d J = 7,34 Hz, 1H ) , 7, 43 - 7, 49 (m, 1H) , 6, 10 - 6, 15 (m, 1 H) , 6,09 (d, J = 2, 93 Hz, 1H) , 4, 76 - 4 , 86 (m , 1H) , 4 ,24 - 4,35 (m, 2 H) , 3, 55 - 3,66 (m, 2 H) , 3,29 ( s, 3 H), , 2, 00 2, 12 (m, 2 H) , 1, 57 - 1, 71 (m, 2 H). MS (ESI) 504 (M+H). EXEMPLO 132
Preparação de 4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(piridin-3-il)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA
Etapa A. Preparação de 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Uma mistura agitada de 4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (1,2 g, 10,8 mmol, preparados de acordo com o procedimento descrito na Etapa A do Exemplo 8), 4- (metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (4,83 g, 17,3 mmol, preparados de acordo com o procedimento descrito na Etapa C do Exemplo 1) e carbonato de potássio (3,13 g, 22,7 mmol) em DMF (45 ml) foi aquecida a 90 °C durante 14 h e então arrefecida até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e H20 e a camada 283 aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (5X). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 1,23 g (38,7 %) do produto como um sólido rosado. MS (ESI) 295 (M+H).
Etapa B. Preparação de 4-(2-oxo-l-(piridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Uma mistura de 3-iodopiridina (287 mg, 1,400 mmol, TCI), 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (206 mg, 0,7 mmol), quinolin-8-ol (40,6 mg, 0,280 mmol, Alfa Aesar), iodeto de cobre(I) (9,49 ml, 0,280 mmol, Aldrich) e carbonato de césio (296 mg, 0,910 mmol, Aldrich) em DMSO (0,8 ml) foi aquecida a 125 °C durante 3 h. A mistura de reacção foi diluída com EtOAC e água e filtrada. O filtrado foi separado e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (0 - 10 % de MeOH/CH2Cl2) para dar o composto do título (165,7 mg, 64 %) como um sólido amarelo. MS (ESI) 372 (M+H).
Etapa C. Preparação de sal do ácido clorídrico de 4-(piperidin-4-iloxi)-1-(piridin-3-il)piridin-2(1H)-ona
Uma mistura de 4-(2-oxo-l-(piridin-3-il)-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc- butilo (142 mg, 0,382 mmol), cloreto de hidrogénio (4,0 M em 1,4-dioxano, 1,5 ml, Aldrich) em MeOH (1,5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 45 min e então concentrada para dar o produto (115 mg) como um sólido laranja claro. 0 material foi utilizado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ESI) 272 (M+H).
Etapa D. Exemplo 132 284
Uma mistura de cloridrato de 4-(piperidin-4-iloxi) -1-(piridin-3-il)piridin-2(1H)-ona (30,8 mg, 0,1 mmol), 2-cloro- 5-propilpirimidina (31,3 mg, 0,200 mmol, Maybridge) e carbonato de césio (81 mg, 0,25 mmol, Aldrich) em DMF (0,6 ml) foi aquecida sob condições de microondas (160 °C, 30 min) . A mistura de reacção foi purificada por meio de HPLC preparativa (coluna Cis; 0-85 % de metanol em água que contém 0,05 % de ácido trifluoroacético) para dar o Exemplo 132 (4,1 mg, sólido pegajoso branco pérola, 10,5 %) após liofilização. ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,86 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,43 (s, 2 H), 8,22 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,97, 5,22 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,70
Hz, I H) , 6,34 (d, J = 2,20 Hz, 1H) , 6,26 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 4,67 - 4,82 (m, 1H), 3,95 - 4,19 (m, 4 H), 2,55 (t, J = 7,70 Hz, 2 H), 2,01 - 2,22 (m, 4 H) , 1,57 - 1,73 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,42 Hz, 3 H) . MS (ESI) 292 (M+H). EXEMPLO 133
Preparação de 4-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-
iloxi)-1-(piridin-3-il)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA
O
com os procedimentos descritos no Exemplo 132 substituindo 2-cloro-5-etil- pirimidina (Aldrich) por 2-cloro-5-propilpirimidina na Etapa D. RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,94 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 4,40 Hz, 1 H) , 8,43 (s, 2 H) , 8,31 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 7,70, 5,50 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 6,30 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 2 H), 4,74 - 4,81 (m, 1 H), 3,94 - 4,18 (m, 4 H), 2,63 (q, J = 7,70 Hz, 2 H) , 2,01 - 2,23 (m, 4 H) , 1,28 (t, J = 7,70 Hz, 3 H). MS (ESI) 378 (M+H). EXEMPLO 134 285
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo
0 Exemplo 134 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-terc-pentilfenol (Aldrich) por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,29 - 7,33 (m, 3 H), 7,03 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,25 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1H), 4,54 - 4,68 (m, 1H), 3,93 (si ap, 1H), 3,84 (si ap, 1H), 3,64 (si ap, 1H), 3,55 (si ap, 1 H), 3,1 (s, 3 H), 2,10 (si ap, 2 H), 1,85 - 1,98 (m, 2 H), 1,63 (q, J = 7,70 Hz, 2 H), 1,27 (s, 6 H), 0,68 (t, J = 7,42 Hz, 3 H). MS (ESI) 539 (M+H). EXEMPLO 135
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-(trifluorometil)fenilo
O Exemplo 135 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-(trifluorometil) fenol (Janssen) por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,09 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,63 (dd, J = 14,30, 8,80 Hz, 4 H), 7,35 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 6,45 (d, J = 286 2,75 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1H), 4,63-4,72 (m, 1 H), 3,89 - 3,99 (m, 1H), 3,85 (sl ap, 1H) , 3,68 (sl ap, 1H), 3,51 - 3,63 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 2,13 (sl ap, 2 H), 1,88 - 2,01 (m, 2 H). MS (ESI) 537 (M+H). EXEMPLO 136
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-clclopropllfenllo
Etapa A. Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-bromofenilo A uma mistura de ácido clorídrico de 1— (4 — (metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona (154 mg, 0,40 mmol) e diisopropiletilamina (0,35 ml, 0,2 0 mmol) em CH2CI2 (1,5 ml) a temperatura ambiente foi adicionado cloroformato de 4- bromofenilo (preparado de acordo com os procedimentos descritos na Etapa B do Exemplo 2 substituindo 4- bromofenol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol) em CH2C12 (1,0 ml). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h, diluída com CH2C12 e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia flash em sílica gel (0-100 % de EtOAc/Hexanos) para dar o composto do título (159 mg, 73 %) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) 547, 549 (M+H).
Etapa B. Exemplo 136 4-(1-(4-
Uma mistura de 4-bromofenilo (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4- 287 iloxi)piperidina-l-carboxilato (38,3 mg, 0,07 mmol), complexo de 1,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto diclorometano (5,76 mg, 7,00 mmol, Combiphos Catalysts, Inc.), ácido ciclopropilborónico (18,04 mg, 0,210 mmol, Aldrich) e carbonato de césio (114 mg, 0,350 mmol, Aldrich) em DMF (0,5 ml) e água (0,1 ml) foi aquecida sob condições de microondas (120 C, 20 min). A mistura de reacção foi purificada por meio de HPLC preparativa (coluna Cig; 30-100 % de metanol em água que contém 0,05 % de ácido trifluoroacético) para dar o Exemplo 136 (4,1 mg, sólido de cor bege, 19 %) após liofilização. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,12 - 6,19 (m, 2 H), 4,53 - 4,67 (m, 1 H), 3,91 (si ap, 1 H), 3,83 (sl ap, 1H), 3,63 (sl ap, 1 H), 3,49 - 3,57 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,09 (sl ap, 2 H), 1,81 - 1,99 (m, 3 H) , 0,94 (q, J = 6,60 Hz, 2 H), 0,59 - 0,73 (m, 2 H). MS (ESI) 509 (M+H). EXEMPLO 137
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin- 4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-(2-metilprop-l-enil)fenilo
O Exemplo 137 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 136 substituindo ácido 2-metilprop-l- enilborónico (Synthonix) por ácido ciclopropilborónico na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,09 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,32 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,33 (s, 1H), 6,19 - 6,26 (m, 2 H), 4,65 (d, J = 3,30 Hz, 1 H), 3,94 (sl ap, 1H), 3,85 (sl ap, 288 1Η) , 3,65 (sl ap, 1H) , 3,56 (sl ap, 1H) , 3,11 (s, 3 H) , 2,11 (sl ap, 2 H) , 1, 88 - 1, 96 (m, 2 H) , 1,90 (s, 3 H) , 1,85 (s, 3 H). MS (ESI) 523 (M+H). EXEMPLO 138
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4-sec-butilfenilo
O Exemplo 138 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-sec-butilfenol (Aldrich) por 1, 1, 1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 7,70 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,02 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 6,52 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,31 (dd, J = 7,70, 2,20 Hz, 1 H) , 4,64-4, 72 (m, 1H), 3,97 (sl ap, 1 H), 3,85 (sl ap, H), 3,66 (sl ap, 1H), 3,56 (sl ap, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,54 -2,65 (m, 1H), 2,12 (sl ap, 2 H), 1,86 - 1,96 (m, 2 H), 1,53 - 1,63 (m, 2 H), 1,22 (d, J = 7,15 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 7,42 Hz, 3 H).MS (ESI) 525 (M+H). EXEMPLO 139
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-etil-2-metoxifenilo
o 289 0 Exemplo 139 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-etil-2-metoxi- fenol (Alfa Aesar) por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 6,98 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6, 74 - 6, 80 (m, 2 H), 6,36 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 6,24 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 4,61 - 4,69 (m, 1H), 3,98 (sl ap, 1H), 3,79 - 3,87 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,67 (sl ap, 1H), 3,55 (sl ap, 1H), 3,10 (s, 3 H), 2,64 (q, J = 7,70 Hz, 2 H) , 2,11 (sl ap, 2 H) , 1,92 (sl ap, 2 H), 1,24 (t, J = 7,70 Hz, 3 H). MS (ESI) 527 (M+H). EXEMPLO 141
Preparação de 4-(1-(5-metoxipirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 141 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 106 substituindo 2-cloro-5-metoxipirimidina (Aldrich) por 2-cloro-5- propilpirimidina na Etapa B excepto que a reacção foi agitada a 100 °C durante 3 dias e o produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 10 0 % de EtOAc em Hexanos) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20 (s, 2 H), 7,98 - 8,06 (m, 2 H), 7,65 - 7,73 (m, 2 H), 7,63 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 6,06 - 6,13 (m, 1 H), 6,04 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 4, 67 - 4, 79 (m, 1 H) , 4,07 - 4,20 (m, 2 H) , 3,76 (s, 3 H), 3, 35 - 3,47 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H) , 1, 94 - 2,04 (m, 2 H) , 1, 49 - 1,64 (m, 2 H) . MS (ESI) 457 (M+H). EXEMPLO 142 290
Preparação de 1-(2—fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona, sal cloridrato
Etapa A. Preparação de l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-ol
Uma suspensão de piperidin-4-ol (12 g, 119 mmol), 2-cloro-5-propilpirimidina (20,44 g, 131 mmol) e carbonato de potássio (49,2 g, 356 mmol) em DMF (100 ml) foi aquecida a 110 °C durante 12 h. A mistura foi diluída com EtOAc (250 ml) e lavada três vezes com água, seca em Na2S04, e concentrada para dar um óleo amarelo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, 0 - 10 % de MeOH/ CH2C12) para proporcionar produto (19 g, 86 mmol, 72,4 % yield) como sólido amarelo. MS (ESI) 222,2 (M+l).
Etapa B. Preparação de 1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-11 metanossulfonato A uma mistura de 1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-ol (16,1 g, 72,8 mmol) e trietilamina (10,14 ml, 72,8 mmol) em CH2C12 (150 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (4,76 ml, 80 mmol) lentamente. Após agitar a ta durante 1,5 h, a mistura foi extinta com 15 ml de água seguida por 15 ml de 1 N HC1. A camada orgânica foi colhida e a camada aquosa foi extraída com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com NaHC03 saturado aquoso e salmoura. Após secar em Na2S04, a camada orgânica foi concentrada para dar o produto desejado 1— (5— propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il metanossulfonato (21 g, 70,1 mmol, 96 % de rendimento) como sólido amarelo. MS (ESI) 300,2 (M+l). 291
Etapa C. Preparação de 4-(benziloxi)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-piridin-2(1H)-ona A 4-(benziloxi)piridin-2(1H)-ona (6,12 g, 30,4 ramol) num balão de recuperação de 50 0 ml foi aplicado vácuo durante 5 minutos então colocou-se sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se DMF (100 ml) para produzir uma suspensão. NaH adicionado (60 % em óleo) (1,271 g, 31,8 mraol) durante 10 minutos foi observado como uma evolução lenta de gás. Por 60 minutos, a suspensão castanho-claro tornou-se mais espessa e mais clara em cor. Após 60 minutos adicionou-se 1,2-difluoro-4-(metilsulfonil)benzeno (5,31 g, 27,6 mmol) e colocou-se a mistura de reacção num banho de óleo a 110 °C sob azoto durante 70 minutos para produzir uma suspensão castanho-claro. Foi adicionado 400 ml de água e 400 ml de EtOAc à reacção, retirada a camada aquosa, lavada a camada orgânica com 400 ml de salmoura, seca com MgSOí, filtrada e concentrada para dar 12 g pó amarelo pálido. Esta foi purificada por meio de cromatografia flash (0,75 -1, 00 % de MeOH/CH2Cl2> seguida por recristalização de EtOAc para proporcionar 5,39 g (14,4 mmol, 52 % de rendimento) de produto como um pó branco. MS (ESI) 374,4 (M+l).
Etapa D. Preparação de 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona A um balão de recuperação de 1 litro foi adicionado 10 % de paládio em carbono (1,75 g, 16,44 mmol), aplicado vácuo durante 5 minutos então ventilado a azoto. Foi adicionado 20 ml cada de CH2CI2 / MeOH / THF a sólido húmido, então adicionado uma suspensão de 4-(benziloxi)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona (5,38 g, 14,41 mmol) em ~80 ml cada de CH2CI2 / MeOH / THF (total de 100 ml de cada solvente), todos enquanto se mantinha um fluxo de azoto sobre a mistura. Foi aplicado vácuo de maneira breve então colocado sob uma atmosfera de hidrogénio durante 105 minutos, filtrado através de uma 292 almofada de 60x60 mm de adjuvante de filtragem CELITE® 545 utilizando 200 ml adicionais de cada um de MeOH e CH2CI2, e concentrado o filtrado para dar 4,4 g de produto bruto como um pó branco pérola. MS (ESI) 284,3 (M+l).
Etapa Ξ. Exemplo 142 A 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (4,4 g, 15,53 mmol) num 200 ml balão de recuperação adicionou-se 75 ml de DMF, a mistura foi agitada 5 minutos para realizar uma solubilização parcial, então 1-(5-propilpirimidin-2- il)piperidin-4-il metanossulfonato (6,9 g, 23,05 mmol) foi adicionado e pareceu dissolver completamente enquanto alguma piridona pareceu permanecer insolúvel. Foi adicionado carbonato de césio (15,18 g, 46,6 mmol) e colocado num banho de óleo a 90 °C sob azoto durante 225 minutos para produzir uma suspensão castanha a castanho-claro. Foi adicionada a mistura de reacção a 500 ml de EtOAc então lavada com água (250 ml em seguida 3x 150 ml), seca a camada orgânica com sulfato de magnésio, filtrada e então concentrada para dar 8,7 g de sólidos amarelos que foram purificados por meio de cromatografia flash (50-100 % de EtOAc em hexano em seguida 0-50 % de MeOH em EtOAc) para dar 5,3 g (10,9 mmol) de sólido branco pérola que foram então recristalizados a partir de EtOAc / hexano para dar um sólido branco electrostático. A este material foram adicionados 100 ml de etanol para dar uma suspensão à qual foi adicionado 7,33 ml de 6 N HC1 aquoso (44 mmol = 4 equiv). Quase tudo dissolvido então um precipitado branco começou a se formar. Foi agitado durante 45 minutos então o solvente foi retirado a vácuo para dar 5,2 g de um pó branco pérola. Foi adicionado 100 ml de etanol e aquecido até refluxo. Os sólidos foram somente parcialmente solúveis. Foi deixado arrefecer até ta com agitação. Foi filtrado após 10 minutos a ta e lavados os sólidos com 2x10 ml de etanol e 2x20 ml de hexano. Foi seco a vácuo para dar o Exemplo 142 (4,8 g. 293 9,1 mmol, 59 %) como um pó branco pérola. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 0,98 (t, J = 7,42 Hz, 3 H) 1,60 - 1, 70 (m, 2 H) 2,07 - 2,20 (m, 4 H) 2,55 (t, J = 7,42 Hz, 2 H) 3,12 (s, 3 H) 4,05-4,22 (m, 2 H) 4,28 - 4,43 (m, 2 H) 4,73 (s 1, 1 H) 6,06 (s, 1 H) 6,11 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 7,70 Hz, 1H) 7,64 (t, J = 7,15 Hz, 1H) 7,87 (t, J = 8,80 Hz, 2 H) 8,42 (s, 2 H). MS (ESI) 487,6 (M+l). EXEMPLO 143
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-bromo-2-metilfenilo
O Exemplo 143 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-bromo-2-metil- fenol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,11 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 8 ,80 Hz, 2 H) , 7,60 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 7, 43 (d, J = 1,65 Hz, 1H) , 7,3 15 (dd, J = 8,52, 2, 47 H b 1H) f 6,98 (d, J = 8,25 Hz, 1H) , 6,29 (dd, J = 7 , 70, 2 , 75 Hz t 1H) , \—1 0 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 4,77 - - 4, 84 (m, 1 H) , 4, 00 (sl ap, 1H) , 3,83 (sl ap, 1H), 3,70 (sl ap , 1H) t 3, 49 - 3,57 (m, 1H) , 3 1, 18 (s, 3 H) , 2,06-2,22 (m, 2 H) , 2 ,19 (s t 3H) , 1, 8 1 - 1, 94 (m, 2 H) . MS (ESI) 561 , 563 (M+H) 4 EXEMPLO 144
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4— isobutilfenilo 294
Uma suspensão de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4- iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-(2-metilprop-l-enil)fenilo (30 mg, 0,057 mmol) e paládio em carbono (10 % em peso, húmido) (20 mg, 0,188 mmol, Aldrich) em MeOH (4,0 ml) e DMF (0,5 ml) foi colocada sob hidrogénio (balão) durante 2 h e paládio em carbono adicional (20 mg) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada continuamente sob hidrogénio (balão) durante 1,5 h, diluída com CH2CI2, filtrada através de uma camada de auxiliar de filtração CELITE® 545 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cia; 30-100 % de metanol em água que contém 0,05 % de ácido trifluoroacético) para dar o Exemplo 144 (21,4 mg, sólido amarelo, 71 %) após liofilização. ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 8,10 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,38 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) , 6,33 (dd, J = 7,42, 2,47 Hz, 1H), 4,62 - 4,74 (m, 1 H), 3,89 -4,04 (m, 1 H), 3,85 (sl ap, 1 H), 3,85 (sl ap, 1 H), 3,57 (sl ap, 1 H), 3,12 (s, 3 H) , 2,46 (d, J = 7,15 Hz, 2 H) , 2,13 (sl ap, 2 H), 1,89 - 1,98 (m, 2 H), 1,80 - 1,89 (m, 1 H) , 0,90 (d, J = 6,60 Hz, 6 H) . MS (ESI) 525 (M+H) . EXEMPLO 145
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-bromo-2-fluorofenilo 295
0 Exemplo 145 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-bromo-2-fluorofenol (Aldrich) por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,33 (dd, J = 9,35, 2,20 Hz, I H), 7,25 - 7,30 (m, 2 H), 7,08 (t, J = 8,52 Hz, 1H) , 6,08 (dd, J = 7, 70, 2,75 Hz, 1H) , 5,99 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 4,56 - 4,65 (m, 1 H), 3,84 - 3,96 (m, 1H) , 3,74 - 3,84 (m, 1H) , 3,64 - 3, 74 (m, 1H), 3,54 -3,64 (m, 1H), 3,10 (s, 3 H), 2,08 (si ap, 2 H) , 1,95 (si ap, 2 H) . MS (ESI) 565, 567 (M+H). EXEMPLO 146
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi) piperidina-l-carboxilato de 2-metoxi-4-propilfenilo
O Exemplo 146 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 2-metoxi- 4-propil- fenol (SAFC) por 1,1 ,1-trifluoro -2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MH z , cdci3 ) δ 8,09 (d, J = 8 , 80 Hz, 2 H), 7,62 (d t J = 8,25 Hz , 2 H) , 7,33 (d, J = = 7, 15 Hz , 1H), 6,97 (d, J = 7, 70 Hz, 1 H) , 6, 71 - 6,79 (m, 2 H) , 6, 37 (d, J = 2,75 Hz r 1 H), 6,25 (dd, J = 7,42, 2,47 Hz, 1 H) , 4,58 - 4,70 (m, 1 H) , 3,91 - 4, 02 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H) , 3,77 - 3,88 (m, 1 H) , 3,61 - : 3,71 (m, 1H), 3,55 (sl ap, 1H) , 3,11 (s, 3 H) t 2,57 (t, J = 7, 70 Hz, 2 H)), 2, 12 (sl ap, 2 296 Η), 1,93 (sl ap, 2 Η), 1,58 - 1,69 (m, 2 Η), 0,95 (t, J = 7,42 Hz, 3 H). MS (ESI) 541 (M+H). EXEMPLO 147
Preparação de 4- (1- (4- (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 6-bromopiridin-3-ilo
O Exemplo 147 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 6-bromopiridin-3-ol (Synchem OHG) por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B excepto que o composto do titulo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,23 (d, J = 3,30 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8, 80, 2, 75 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 7,24 Hz, 1H)), 6,09 (dd, J = 7,70, 2,20 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H) , 3,85 - 3,93 (m, 1H), 3,75 -3,83 (m, 1H), 3,65 -3,73 (m, 1H), 3,55 - 3,63 ( m, 1H), 3,10 (s, 3 H), 2,02- 2,14 (m, 2 H) , 1,91 - 2.00 (m, 2 H). MS (ESI) 548, 550 (M+H). EXEMPLO 148
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 2-metil-4-propilfenilo
o
297
Etapa A. Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo- 1.2- dihidro- piridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de (Z)-2-metil-4-(prop-l-enil)fenilo
Uma mistura de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo- 1.2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4- bromo-2-metilfenilo (32,5 mg, 0,058 mmol, Exemplo 143), complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto diclorometano (4,76 mg, 5,79 mmol, Combiphos Catalysts, Inc.), ácido (Z)-prop-l-enilborónico (14,92 mg, 0,174 mmol, Aldrich) e carbonato de césio (94 mg, 0,289 mmol, Aldrich) em DMF (0,6 ml) e água (0,12 ml) foi aquecida sob condições de microondas (100 °C, 20 min). A mistura de reacção foi purificada por meio de HPLC preparativa (coluna Cis; 40 - 100 % de metanol em água que contém 0,05 % de ácido trifluoroacético) para dar o composto do titulo (21,8 mg, sólido amarelo, 72 %) após liofilização. MS (ESI) 523 (M+H).
Etapa B. Exemplo 148 O Exemplo 148 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 144 substituindo 4-(l-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de (Z)-2-metil- 4-(prop-l-enil) fenilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-ytoxi)piperidina-1- carboxilato de 4 (2— metilprop-l-enil)fenilo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,10 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,93 - 7,04 (m, 3H), 6,48 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) , 6,29 (dd, J = 7, 70, 2, 20 Hz, 1 H) , 4,64 - 4,71 (m, 1 H), 3,92 - 4,04 (m, 1 H), 3,81 - 3,92 (m, 1H), 3,68 (sl ap, 1H), 3,56 (sl ap, 1H) , 3,12 (s, 3 H) , 2,54 ( (t, J = 7,70
Hz, 2 H), 2,07 - 2,22 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,93 (sl ap, 2 H), 1,56- 1,68 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,15 Hz, 3 H). MS (ESI) 525 (M+H). EXEMPLO 149 298
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 2-fluoro-4-propilfenilo
0 Exemplo 149 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 148 substituindo 4—(1— (4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-bromo-2-fluorofenilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-bromo-2-metilfenilo na Etapa A. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,07 (t, J = 8,25 Hz, 1 H), 6,91 - 7,00 (m, 2 H), 6,31 (d, J = 2,47 Hz, 2 H), 6,22 (dd, J = 7, 70, 2,20 Hz, 1 H) , 4, 60 - 4, 72 (m, 1 H) , 3, 88 - 3,99 (m, 1 H) , 3,83 (sl ap, 1H), 3,68 (sl ap, 1H), 3,57 (sl ap, 1H) , 3,11 (s, 3 H) , 2,50-2,61 (m, 2 H), 2,11 (sl ap, 2 H), 1,94 (sl ap, 2 H), 1, 57- 1, 69 (m, 2 H) , 0,94 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) . MS (ESI) 529 (M+H). EXEMPLO 150
Preparação de (Z)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-(prop-1-enil)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 150 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 109 substituindo ácido (Z)-prop-l-enil- borónico (Aldrich) por ácido fenilborónico 299 excepto que o produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatograf ia flash (SiCq, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2C12). XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,31 (s, 2 H) 8,07 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,62 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,23 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,17 (d, J = 10,76 Hz, 1 H) 6,05 - 6,10 (m, 1H) 6,02 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 5,72 - 5,83 (m, 1 H) 4,55 -4,63 (m, 1 H) 4,16 - 4,25 (m, 2 H) 3,65 - 3,76 (m, 2 H) 3,09 (s, 3 H) 2,02 - 2,14 (m, 2 H) 1,88 (d, J = 7,34 Hz, 3 H) 1,80 - 1,86 (m, 2 H). MS (ESI) 467 (M+H). EXEMPLO 151
Preparação de 4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(2-fluoro-4-(metllsulfonll)fenil)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA
Etapa A. Preparação de 4-(1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Uma mistura de cloridrato de 1-(2-fluoro-4- (metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,248 mmol, preparados de acordo com o procedimentos descritos no Exemplo 9), 5-bromo-2-cloropirimidina (144 mg, 0,745 mmol) e carbonato de césio (324 mg, 0,993 mmol) em DMF (3 ml) foi colocada num microondas e aquecida a 160 °C durante 20 min. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc (30 ml) e lavada com água 3 vezes. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo bruto. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (S1O2, 0 - 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar um sólido branco (70 mg, 53,9 %). MS (ESI) 523 (M+H). 300
Etapa B. Exemplo 151 A um vial de microondas foi adicionado 4-(1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-l-(2-fluoro-4-(metilsulfonil) fenil)piridin-2(1H)-ona (70 mg, 0,134 mmol), ácido ciclopropilborónico (34,5 mg, 0,401 mmol), complexo de 1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto diclorometano (11,00 mg, 0,013 mmol) e K2CO3 (55,5 mg, 0,401 mmol), DMF (2 ml) e água (0,5 ml). A mistura foi aquecida a 125 °C num microondas durante 20 min. A mistura foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com água (3X). A camada orgânica foi colhida e evaporada para dar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cis; 20 -90 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar o Exemplo 151 (4,5 mg, 7 %) como um branco óleo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,36 (s, 2 H), 7,75 - 7,93 (m, 2 H), 7,56 - 7,67 (m, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 1 H), 6,43 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 7,70, 2,20 Hz, 1 H), 4,75-4,79 (m, 1H), 3,90-4,15 (m, 4 H) , 3,13 (s, 3 H) , 1, 97 -2,23 (m, 4 H) , 1,73 - 1,92 (m, 1 H), 0,97- 1,16 (m, 2 H), 0,57 - 0,83 (m, 2 H). MS (ESI) 485 (M+H). EXEMPLO 152
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 2-cloro-4-propilfenilo
Etapa A. Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin- 4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-bromo-2-clorofenilo 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-Bromo- 301 2-clorofenilo foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-bromo-2-clorofenol (Aldrich) por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. MS (ESI) 581, 583 (M+H).
Etapa B. Exemplo 152 O Exemplo 152 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 148 substituindo 4— (1 — (4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-Bromo-2-clorofenilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-bromo-2- metilfenilo na Etapa A. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,21 - 7,29 (m, 1H) , 7,02 - 7,15 (m, 2 H), 6,11 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 6,04 (d, J = 2,75 Hz, 1H) , 4, 55 - 4,68 (m, 1H), 3,96 (sl ap, 1 H) , 3,82 (sl ap, 1H) , 3,70 (sl ap, 1 H) , 3,58 (sl ap, 1 H) , 3,10 (s, 3 H), 2, 49 - 2,62 (m, 2 H), 2,04 - 2,19 (m, 2 H) , 1,94 (sl ap, 2 H), 1,55 - 1,70 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,42
Hz, 3H). MS (ESI) 545 (M+H). EXEMPLO 153
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 6-
propilpiridin-3-ilo, sal de TFA
O Exemplo 153 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 148 substituindo 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 6-bromopiridin- 3- ilo (Exemplo 147) por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4- bromo-2-metilfenilo na Etapa A. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 302 8, 63 (d. J = 2, 75 Hz, 1 H) , 8, 08 (d, J = 8, 80 Hz, 2 H) r 7, 76 (dd. J = 8 , 80 , 2 , 20 Hz, 1H), 7, 62 (d, J = 8, 25 Hz, 2 H) r 7,38 (d, J = : 8, 80 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 7,· 70 , 1H) , 6,1 0 (dd. J = 7,70, 2,75 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = 2 ,2 0 Hz , 1H) r 4, 57 -4, 68 (m, 1H), 3, 84- 3,95 (m, 1H) , 3, 74 - 3,81 (m, 1 H) r 3,65 - 3, 74 (m , i H) , 3, 57-3 , 65 (m. 1H) r 3, 10 (s, 3 H) r 2,92 (t, J = = 7 ,70 Hz, 2 H), 2, 04-2 ,15 (m 2 H) , 1, 91 - 2, 02 (m, 2 Η), 1, 73 - 1 , 86 (m, 2 H) , 1,0! 3 (t , J = 7, 15 Hz, 3 Η). MS (ESI) 512 (M+H). EXEMPLO 154
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin- 4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4-(3,3,3- trifluoropropil)fenilo
Etapa A. Preparação de (E)-1-(benziloxi)-4-(3,3,3-trifluoroprop-l-enil)benzeno
Uma mistura de ácido 4-(benziloxi)fenilborónico (1026 mg, 4,50 mmol. Alfa Aesar), (E)-l-bromo-3,3,3-trifluoro- prop-l-eno (262 mg, 1,5 mmol, SynQuest), complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto diclorometano (122 mg, 0,15, Combiphos Catalysts, Inc.) e carbonato de césio (2444 mg, 7,50 mmol, Aldrich) em Água (0,5 ml) e DMF (3,0 ml) foi aquecida sob condições de microondas (90 C, 20 min). A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco (Na2SC>4) e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (0 a 100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto do título (310 mg, 74 %) como um sólido amarelo pálido. 303
Etapa B. Preparação de 4-(3,3,3-trifluoropropil)fenol
Uma solução de (E)-1-(benziloxi)-4-(3,3,3- trifluoroprop-l-enil)benzeno (305 mg, 1,096 mmol) e paládio em carbono (305 mg, 10 % em peso, húmido, Aldrich) em MeOH (15 ml) e THF (5 ml) foi colocada sob hidrogénio (lAtm) durante 4 h. A mistura resultante foi diluida com CH2CI2 e filtrada através de uma camada de auxiliar de filtração CELITE® 545. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e então purificado por meio de cromatografia flash em silica gel (0 a 30 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto do título (151 mg, 72 %) como um óleo incolor. MS (ESI) 189 (M-H).
Etapa C. Exemplo 154 O Exemplo 154 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-(3,3,3-trifluoropropil)fenol por 1,1,1-trifluoro-2-propanol na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,10 (d, J = 8,80 Hz, 2
Preparação de 1-(4-(metiltio)fenil)-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
H) , 7 , 62 (d , J = 8 , 80 Hz, 2 H), 7, ,33 (d, J = 7, 70 Hz , 1H) r 7, 20 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7, 06 (d, , J = 8,25 Hz, 2 H) r 6, 40 (d, J = 2,75 Hz, 1H) , 6,25 (dd , J = : 7,70, 2, 75 Hz t 1H ) , 4,59 -4 , 71 (m, 1H) , 3,9 4 (sl ap, 1H) , 3,79-3, , 91 (m t 1 H) , 3 ,60- 3, 71 (m, 1H) , 3,51 - 3,60 (m, 1 H) , 3,11 (s, 3 H) r 2, 81 - 2, 94 (m , 2 H) , 2,29 - -2,47 (m, 2 H) , 2,11 (sl ap f 2 H) , 1 , 84 -1 ,98 (m, 2 H ) . MS (ESI) 565 (M+H) 4 EXEMPLO 145
Etapa A. Preparação de 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de benzilo A uma solução agitada de 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de benzilo (3,55 ml, 23,4 mmol, Aldrich) e Et3N (7,18 ml, 51,5 mmol, Aldrich) em CH2C12 (25 304 ml) a temperatura ambiente foi adicionada uma solução de cloreto de metanossulfonilo (1,99 ml, 25,8 mmol, Acros) em CH2CI2 (25 ml) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante lhe lavada com solução aquosa de 1 N de HC1, H20 e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e concentrada a vácuo para proporcionar 7,43 g do produto desejado como um óleo amarelo. MS (ESI) 314 (M+H).
Etapa B. Preparação de 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de benzilo
Uma suspensão agitada de 4- (metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de benzilo (1,97 g, 6,30 mmol), 4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (0,50 g, 4,5 mmol, Aldrich ), carbonato de potássio (1,43 g, 10,6 mmol, EMD) e DMF (25 ml) foi aquecida a 140 °C durante 2,5 h e então arrefecida até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (2X) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas em Na2S04 e concentradas a vácuo a um óleo amarelo claro. O óleo foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 10 % de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 550 mg do produto desejado como um sólido branco. MS (ESI) 329 (M+H).
Etapa C. Preparação de 4-(1-(4-(metiltio)fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-oarboxilato de benzilo
Uma mistura de 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de benzilo (697 mg, 2,12 mmol), (4- bromof enil) (metil) sulf ano (431 mg, 2,12 mmol, Aldrich), quinolin-8-ol (61,6 mg, 0,425 mmol, Alfa Aesar), carbonato de potássio (381 mg, 2,76 mmol, EMD), Iodeto de cobre (I) (81 mg, 0,43 mmol, Alfa Aesar) em DMSO (6 ml) foi
agitada a 145 °C durante a noite sob Árgon. A mistura resultante foi diluída com H20 e extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04 e concentradas a vácuo a um sólido verde. O 305 sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (S1O2, de 0 a 5 % de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 911 mg do produto desejado como um sólido verde claro. MS (ESI) 451 (M+H).
Etapa D. Preparação de 1-(4-(metiltio)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona A uma solução agitada de 4-(1-(4-(metiltio)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de benzilo (367 mg, 0,815 mmol) em CH2CI2 (5 ml) a 0 °C foi adicionado iodotrimetilsilano (0,33 ml, 2,4 mmol, Aldrich). A reacção foi agitada durante 40 min e então extinta a 0 °C com HC1 (IN em H20, 5 ml) . À mistura resultante foi diluída com CH2CI2 e extraída com H20. A camada de H20 foi basifiçada com NaOH (IN em H20, 10 ml) e extraída com CH2C12 (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SC>4 e concentradas a vácuo para proporcionar 189 mg de produto bruto como um sólido branco pérola. MS (ESI) 317 (M+H).
Etapa E. Exemplo 155 A uma mistura agitada de 1-(4-(metiltio)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona (175 mg, 0,552 mmol) e carbonato de potássio (305 mg, 2,21 mmol, EMD) em DMF (8,5 ml) foi adicionada a temperatura ambiente 2-cloro-5- propilpirimidina (130 mg, 0,828 mmol, Wako). A mistura de reacção aquecida a 100 °C durante 9 h e então concentrada a vácuo. O óleo obtido foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2C12) para proporcionar 101 mg do Exemplo 155 como um sólido branco. RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,14 (s, 2 H), 7,25 - 7,36 (m, 4 H,) 7,18 (d, J = 7,34 Hz, 1H,) 5,82 - 6,18 (m, 2 H) , 4, 46 - 4,58 (m, 1H), 4,12 - 4,23 (m, 2 H) , 3,53 - 3,66 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,38 (t, J = 7,58 Hz, 2 H), 2,00-2,14 (m, 2 H), 1,73- 1, 89 (m, 2 H) , 1, 46- 1,63 (m, 2 H) , 0,92 (t, J = 7,34 Hz, 3 H). MS (ESI) 437 (M+H). EXEMPLO 156 306
Preparação de (+)-1-(4-(metilsulfinil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona
A uma solução agitada de l-(4-(metiltio)fenil)-4-(l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona (51,4 mg, 0,118 mmol) em CH2CI2 (15 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzóico (26,4 mg, 0,118 mmol) em 5 ml de CH2CI2. A reacção foi agitada a 0 °C durante 15 min e então extinta com Na2SC>3 (solução sat. em H20) . A camada orgânica foi lavada com H20, salmoura, seca em Na2SC>4 e concentrada a vácuo a um sólido branco. O sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 10 % de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 50 mg do produto desejado como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,16 (s, 2 H), 7,77 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 5,94 - 6,11 (m, 2 H), 4,44 - 4,64 (m, 1 H), 4,07 - 4,31 (m, 2 H), 3,50 - 3,74 (m, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 2,40 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) , 1,98-2,17 (m, 2 H), 1,73-1,93 (m, 2 H), 1,50- 1,64 (m, 2 H), 0,93 (t, = 7,34 Hz, 3 H). MS (ESI) 453 (M+H). EXEMPLO 157
Preparação de 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de 4—(2— fluoroetil)fenilo
307 O Exemplo 157 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 154 substituindo (E)-l-bromo-2- fluoroeteno (SynQuest) por (E)-l-bromo-3,3,3-trifluoroprop-l-eno na Etapa A. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,20 - 7,29 (m, 3 H), 7,06 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 6,09 (dd, J = 7, 70, 2,20 Hz, 1 H), 6,00 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) , 4,67 (t, J = 6,32 Hz, 1 H), 4,62 4,65 (m, 2 H), 3,91 (si ap, 1 H) , 3,78 - 3,85 (m, 1H), 3,62 - 3,69 (m, 1H), 3,53- 3,60 (m, 1 H) , 3,10 (s, 3 H) , 3,04 (t, J = 6,60 Hz, 1H) , 2,99 (t, J = 6,3 2 Hz, 1H), 2,03-2,13 (m, 2 H) , 1,87 - 1,97 (m, 2 H). MS (ESI) 515 (M+H). EXEMPLO 158
Preparação de 4-(5-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de benzilo
Etapa A. Preparação de 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de benzilo A 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de benzilo (48,8 g, 207 mmol) em CH2C12 (400 ml) foi adicionada trietilamina (57,8 ml, 415 mmol), a mistura foi arrefecida até 0 °C sob azoto e então cloreto de metanossulfonilo (17,78 ml, 228 mmol) foi adicionado durante 15 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de 30 °C. Após 2 horas a 0 °C, a reacção foi extinta com 300 ml de 0,1 N HC1 aquoso, a camada orgânica foi lavada com 300 ml de água, 300 ml de salmoura, seca com MgSOí, filtrada e concentrada para dar o produto (69,5 g) como um liquido âmbar que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) 314,4 (M+l). 308
Etapa B. Preparação de 6-cloro-4-hidroxi-5-metilpiridin-2(1H)-ona
Dicloreto de malonilo (25 g, 177 mmol) foi adicionado a propiononitrilo (30 ml, 420 mmol) a ta sob árgon. A mistura de reacção foi agitada a ta durante a noite. 1,4-Dioxano (50 ml) foi adicionado à mistura hetereogênea acima para proporcionar um precipitado que foi colhido por filtração, lavado com 1,4-Dioxano (2 x 20 ml) e seco em forno a vácuo a 55 °C durante 4 h para proporcionar 6-cloro-4-hidroxi-5-metilpiridin-2(1H)-ona, HC1, H20 (15,6 g, 73 mmol, 34 %) como um sólido branco pérola. MS (ESI) 314,4 (M+l).
Etapa C. Preparação de 4-hidroxi-5-metilpiridin-2(1H)-ona 6-Cloro-4-hidroxi-5-metilpiridin-2(1H)-ona, HC1, H20 (1 g, 4,67 mmol) foi dissolvida em 30 ml EtOH, e então trietilamina (0,473 g, 4,67 mmol) foi adicionada. A reacção foi esguichada com vácuo e então hidrogénio três vezes, então colocada sob um balão de hidrogénio durante 50 horas. A mistura de reacção foi passada através de uma camada de auxiliar de filtração CELITE® 545 de 20x20 mm utilizando um adicional 4x5 ml de EtOH e o eluente foi concentrado até 1,62 g de uma espuma castanho-claro. Foi adicionado 20 ml de água, aquecido até refluxo que faz com que quase tudo se dissolva, então deixa-se arrefecer até ta. Foi filtrada a suspensão do acima e lavada com 3x3 ml de água, e seca a vácuo ao produto (97 mg, 0,8 mmol, 17 %) como um pó castanho-claro pálido. MS (ESI) 126,1 (M+l).
Etapa D. Preparação de 4-(5-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de benzilo 4-Hidroxi-5-metilpiridin-2(1H)-ona (554 mg, 4,43 mmol), 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de benzilo (2081 mg, 6,64 mmol), e carbonato de potássio (1224 mg, 8,86 mmol) foram agitados em DMF (12 ml) a 100 °C sob azoto durante 14 horas. 100 ml de água e 100 ml de EtOAc foi adicionado e então lavada a camada de EtOAc com 2x 100 309 ml de água adicional. A camada orgânica foi seca com Na2S04, filtrada, e concentrada para dar 1454 mg de um óleo castanho. O óleo foi purificado por meio de cromatografia flash (0-5 % de MeOH/CH2CÍ2) para dar o produto (280 mg, 0,82 mmol, 18 %) como uma espuma castanho-claro pálida. MS (ESI) 343,4 (M+l).
Etapa Ξ, Exemplo 158 4-(5-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de benzilo (34 mg, 0,099 mmol), 4- bromofenil metilsulfona (23,35 mg, 0,099 mmol), carbonato de potássio (20,59 mg, 0,149 mmol), e iodeto de cobre(I) (3,78 mg, 0,020 mmol) foram combinados em 0,4 ml DMSO foi desgaseificado com subsuperfície de azoto borbulhante durante 20 segundos e então aquecidos num banho de óleo a 100 °C durante 16 horas. À mistura de reacção foi adicionada 5 ml de EtOAc que foi então lavada com 3 ml de cada de NH4CI saturado aquoso, NaHCCb, NaCl, água, seca com MgSCp e filtrada. O filtrado de EtOAc foi então purificado directamente com cromatografia flash (EtOAc como eluente) para proporcionar o produto (24 mg, 0,048 mmol, 49 %) como uma espuma amarela. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,81 -1,93 (m, 2 H) 1, 92-2, 00 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 3, 48 - 3,63 (m, 2 H) 3,66 - 3, 78 (m, 2 H) 4,58 (s 1, 1H) 5,16 (s, 2 H) 5,96 (s 1, 1 H) 7,10 (s 1, 1H) 7,30 - 7,45 (m, 5 H) 7,61 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) 8,06 (d, J = 8,25 Hz, 2 H). MS (ESI) 497,6 (M+l). EXEMPLO 145
Preparação de (±)-4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfinil)fenil)piridin-2 (1H)-ona
310
Etapa A. Preparação de 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina
Uma mistura de 5-bromo-2-cloropirimidina (100 mg, 0,517 mmol, Aldrich), ácido ciclopropilborónico (57,7 mg, 0,672 mmol, Aldrich), Triciclohexilfosfina (14,50 mg, 0,052 mmol, Aldrich) e K3PO4 (384 mg, 1,81 mmol, EMD) em Tolueno (2 ml) e Água (0,110 ml) foi desgaseifiçada por vácuo e purgada com Ar. À mistura resultante foi adicionado Paládio(II) acetato (5,80 mg, 0,026 mmol, Stem) e então aquecido sob condições de microondas a 120 °C durante 10 min. A mistura de reacção foi extinta com H20 e então extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SC>4 e concentradas a vácuo a um óleo amarelo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, 0 a 20 % de EtOAc em Hexanos) para proporcionar 71 mg do composto desejado como um sólido branco. MS (ESI) 155 (M+H).
Etapa B. Exemplo 159 O Exemplo 159 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 155 e 156 substituindo 2-cloro- 5-ciclopropilpirimidina por 2-cloro-5- propilpirimidina no Exemplo 155 etapa E. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,13 (s, 2 H) , 7,77 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) , 7,57 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 6,04 - 6,09 (m, 1 H), 5,98 - 6,03 (m, 1H), 4,51 -4,62 (m, 1H), 4,12-4,24 (m, 2 H) , 3,56 - 3,68 (m, 2 H) , 2,77 (s, 3 H) , 1,98 - 2,13 (m, 2 H), 1,77 - 1,89 (m, 2 H), 1,66- 1,77 (m, 1 H), 0, 86- 0,95 (m, 2 H) , 0,53- 0,65 (m, 2 H) . MS (ESI) 451 (M+H). EXEMPLO 160
Preparação de 4-(l-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-5-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)- ona 311
Etapa A. Preparação de 5-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona A uma suspensão de 10 % Pd/C (100 mg, 0,940 mmol) em 5 ml MeOH sob azoto foi adicionado o Exemplo 158 (218 mg, 0,439 mmol), esguichado com vácuo então hidrogénio três vezes, então colocados sob um balão de hidrogénio durante 150 minutos. A reacção passou através de um tampão de adjuvante de filtragem CELITE® 545 de 15 mm id x 30 mm eluindo com 15 ml de adicional MeOH. Foi concentrado o filtrado até 135 mg de uma espuma cinza amarelada pálida. MS (ESI) 363,2 (M+l).
Etapa B. Preparação do Exemplo 160
Ao composto da Etapa A acima (30 mg, 0,083 mmol), 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (25,6 mg, 0,166 mmol), e carbonato de potássio (11,44 mg, 0,083 mmol) foram adicionados em 0,3 ml DMF e então aquecido num banho de óleo a 100 °C durante 15,5 horas. À mistura de reacção foi adicionado 2 ml de EtOAc e então lavada com 2 ml de cada um de NaCl, NaHCC>4, NH3C1 saturado aquoso, e água. A camada de EtOAc foi passada através de uma coluna de sílica de 4 mm id x 25 mm eluindo com ~7 ml de EtOAc. Foi concentrado o eluato até 38 mg de óleo amarelo pálido que foi cristalizado a partir de EtOAc para proporcionar o Exemplo 160 (17 mg, 0,034 mmol, 42 %) como um sólido branco pérola. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 0,51 - 0,66 (m, 2 H) 0,86 -0,97 (m, 2 H) 1,65-1,81 (m, 2 H) 1,83-1,95 (m, 3H) 1,96- 2,14 (m, 6H) 3,09 (s, 3H) 3,71-3,88 (m, 2 h) 3,99-4,11 (m, 2 H) 4,55-4,70 (m, 1H) 6,00 (s, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) 8,06 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) 8,15 (s, 2 H). MS (ESI) 481,3 (M+l). EXEMPLO 161 312
Preparação de 4-(5-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
0 composto obtido no Exemplo 160, Etapa A (30 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,5 ml) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,022 ml, 0,124 mmol) e DMAP (1,011 mg, 8,28 mmol) foi adicionado seguida por dicarbonato de di-terc-butilo (19,87 mg, 0,091 mmol). A mistura foi agitada a ta durante 16 horas. À reacção foi adicionado 2 ml CH2C12 então a mistura foi lavada com 2 ml de cada um de NaCl, NaHC04, NH3C1 saturado aquoso, e 2 ml de água. A camada orgânica foi passada através de uma coluna de sílica de 4 mm id x 25 mm eluindo com ~5 ml CH2CI2 então 5 ml 5 % CH3OH / CHC13. Concentração do 5 ml 5 % CH2OH / CHCI3 proporcionou o Exemplo 161 (34 mg, 0, 074 mmol, 89 %) como um sólido amarelo pálido. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,46 (s, 9 H) 1,77 - 1, 89 (m, 2 H) 1,92 - 2,09 (m, 5 H) 3,09 (s, 3 H) 3,33 - 3,52 (m, 2 H) 3,57 - 3,71 (m, 2 H) 4,48 - 4,63 (m, 1H) 5,98 (s 1, 1H) 7,09 (s, 1H) 7,61 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) 8,05 (d, J = 8,80 Hz, 2 H). MS (ESI) 463,3 (M+l). EXEMPLO 162
Preparação de 4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-6-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)- ona 313
Etapa A. Preparação de 4-(6-metil-l-(4- (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo 0 intermediário foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1 substituindo 4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona por 4-(benziloxi)piridin-2(1H)-ona na Etapa A. MS (ESI) 463 (M+H).
Etapa B. Preparação de hidrocloreto de 6-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona. 0 composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo terc-butilo 4-(6- metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato por terc-butilo 4-(1-(4-(metilsulfononil)fenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato na Etapa A. MS (ESI) 363 (M+H).
Etapa C. Exemplo 162
Uma mistura de cloridrato de 6-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona (44 mg, 0,110 mmol), 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (20 mg, 0,129 mmol) e carbonato de césio (180 mg, 0,552 mmol) em DMF (0,5 ml) foi colocado num vial fechado e agitada a 120 °C durante 10 h. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com água 3 vezes. A camada orgânica foi então seca (Na2SC>4) e evaporada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, 0 -100 % de EtOAc/Hexanos) para dar o Exemplo 162 (16 mg, 30,2 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 314 δ ppm 8,03 - 8, .17 (m, 4 H), 7,44 (d, J = 8,80 Hz, 2 H 5,91 (s, 2 H) , 4,48 - 4,58 (m, 1H), 4,10 - 4, 22 (m, 2 H 3,62 (ddd, J = 13,20, 8,80, 3,85 Hz, 2 H), 3,12 (s, 3 H 1,96-2,13 (m, 2 H) , 1,90 (s, 3 H) , 1,75- 1,86 (m, 2 H 1,67- 1,76 (m, 1H), 1,62 (s, 4 H), 0,81 - 0, 96 (m, 2 H 0,47 - 0,64 (m, 2 H). MS (ESI) 481 (M+H). EXEMPLO 163
Preparação de 5-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona, sal clorldrato
0 composto obtido no Exemplo 160, Etapa A (25 mg, 0,069 mmol) e 2-cloro-5-propilpirimidina (12,96 mg, 0,083 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,3 ml), carbonato de potássio (38,1 mg, 0,276 mmol) foi adicionado e a mistura colocada num banho de óleo a 100 °C durante 115 minutos. À reacção foi adicionado 2 ml de EtOAc e então lavada sucessivamente com 2 ml de cada um de NaCl, NaHCCU, NH3C1 saturado aquoso, e água. A reacção foi seca com MgSOí, filtrada e concentrada até 31 mg de sólidos castanhos-claro. Aos 31 mg de sólidos foram adicionados 0,6 ml EtOH e então 30 uL de 6 N HC1 aquoso (0,18 mmol = 2,6 equiv) tornando a solução completa. O solvente foi retirado a vácuo para proporcionar 38 mg de uma espuma castanho-claro pálida. Este material dissolveu facilmente em 0,6 ml EtOH. A esta solução, hexano foi adicionado em 30 uL de incrementos até 180 uL foi adicionado no qual o ponto turbidez foi observado e então um precipitado foi formado. A mistura foi aquecida até refluxo, mas somente ocorreu a solubilização parcial. Após agitar a ta durante a noite, a 315 mistura foi filtrada e lavada com EtOH (0,3 ml) então 2x1 ml hexano para proporcionar o Exemplo 163 (22 mg, 0,042 mmol, 61 %) como um pó branco. 1H RMN (500 MHz, metanol-da) δ ppm 1,01 (t, J = 7,42 Hz, 3 H) 1,18 (t, J = 7,15 Hz, 1H) 1,57- 1,77 (m, 2 H) 2,02-2,18 (m, 5 H) 2,18 - 2,36 (m, 2 H) 2,49 - 2,71 (m, 2 H) 3,19 (s, 3 H) 4,07 (t, J = 5,50 Hz, 4 H) 4,97 - 5,10 (m, 1H) 6,29 (s, 1 H) 7,64 (s, 1H) 7,72 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) 8,14 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) 8,53 (s, 2 H). MS (ESI) 483,5 (M+l). EXEMPLO 164
Preparação de isopropilo 4-(5-metil-l-(4- (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato
Fracção Volume Solvente 1 25 ml água 2 25 ml 30 % de MeOH / água 3-5 i—1 £ co 100 % de MeOH O composto obtido no Exemplo 160, Etapa A (25 mg, 0, 069 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,5 ml) ao qual foi então adicionado trietilamina (0,029 ml, 0,207 mmol) e carbonocloridato de isopropilo (10,1 mg, 0,083 mmol). Após 45 minutos o solvente foi retirado a vácuo e o resíduo purificado passando através de um cartucho UCT (United Chemical Technologies) de 2,5 g C-18 (#CEC 181 (2500)6) e eluindo como segue:_
Fracção 3 foi concentrada a vácuo para dar o Exemplo 164 (24 mg, 0,052 mmol, 76 %) como uma espuma castanho-claro. 1H RMN (500 MHz, metanol-dg) δ ppm 1,27 (d, >6,05 Hz, 6 H) 2,02 (dd, >8,52, 4,12 Hz, 2 H) 2,05 (s, 3 H) 3,18 (s, 3 H) 316 3,47 - 3,55 (m, 2 Η) 3,67 - 3,76 (m, 2 Η) 4,77 (ddd, >7,01, 3,44, 3,30 Hz, 1H) 4,88 - 4,92 (m, 1 H) 6,06 (s, 1H) 7,45 (s, 1 H) 7,67 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) 8,10 (d, J = 8,25 Hz, 2 H). MS (ESI) 449,5. EXEMPLO 165
Preparação de 6-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 165 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 162, Etapa C, substituindo 2- cloro-5-propilpirimidina por 2-cloro-5- ciclopropilpirimidina. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,16 (s, 2 H), 7,87 (dd, J = 14,57, 7, 97 Hz, 2 H) , 7,43 - 7,57 (m, 1H), 5,92 (d, J = 9,90 Hz, 2 H), 4,48 - 4,59 (m, 1H), 4,18 (ddd, J = 10,03, 7,01, 3,30 Hz, 2 H), 3,56-3,70 (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,40 (t, J = 7,42 Hz, 2 H), 1,99-2,13 (m, 2 H), 1,94 (s, 3 H), 1,83 (ddd, J = 12,65, 8,25, 3,85 Hz, 2 H), 1,46 - 1,66 (m, 4 H), 0,94 (t, 3 H). MS (ESI) 501 (M+H). EXEMPLO 166
Preparação de (±)-4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfinil)fenil) piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 166 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 155 e 156 substituindo 317 no Exemplo 155 (4-bromo-3-fluorofenil)(metil)sulfano (Combi-Blocks) por (4-bromofenil)(metil)sulfano na Etapa C e substituindo 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (preparados de acordo com o procedimento descrito na Etapa A do Exemplo 159) por 2-cloro-5-propilpirimidina na Etapa E, excepto que o produto da Etapa C foi purificada por meio de HPLC preparativa (coluna Cis, 10-100 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético) . JH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,11 (s, 2 H), 7, 447, 63 (m, 3 H) , 7,11 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 6,00- 6,07 (m, 1H), 5,94-6,01 (m, 1 H), 4,45- 4.63 (m, 1 H), 4, 09 -4, 25 (m, 2 H), 3, 55 - 3, 67 (m, 2 H) , 2,77 (s, 3 H), 1,97-2,14 (m, 2 H) , 1, 76- 1, 90 (m, 2 H) , 1.64 - 1,75 (m, 1H), 0,79- 0,95 (m, 2 H), 0,51 - 0,64 (m, 2 H). MS (ESI) 469 (M+H). EXEMPLO 167
Preparação de (±)-1—(2-fluoro-4-(metilsulfinil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin- 2(1H)- ona o
II
/S O Exemplo 167 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 155 e 156 substituindo no Exemplo 155 (4-bromo-3-fluorofenil)(metil)sulfano (Combi-Blocks) por (4-bromofenil)(metil)sulfano na Etapa C, excepto que o produto da Etapa C foi purificada por meio de HPLC preparativa (coluna Cia, 10-100 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trif luoroacético) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,18 (s, 2 h), 7,48- 7,66 (m, 3 H), 7,14 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 6, 06-6,09 (m, 1H) , 6,01 - 6,06 (m, 1H) , 4,54 - 4,66 (m, 1 H), 4,14 - 4,27 (m, 2 H), 3,59 - 3,72 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,42 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) , 2,02-2,16 318 (m, 2 Η), 1, 80- 1,95 (m, 2 Η), 1,50- 1,69 (m, 2 Η), 0,95 (t, J = 7,34 Hz, 3 H). MS (ESI) 471 (M+H). EXEMPLO 168
Preparação de terc-butilo 4-(1-(2-cloro-4- (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato
O Exemplo 168 foi preparado de acordo com o procedimentos descritos no Exemplo 1 substituindo 2-cloro-1-fluoro- 4-(metilsulfonil)benzeno por l-bromo-4- (metilsulfonil)benzeno na Etapa A e excepto que hidreto de sódio foi utilizado ao invés de iodeto de cobre (I), 8-hidroxiquinolina e carbonato de potássio e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 2 h ao invés de aquecer em
Microondas a 145 °C. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,16 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,25, 2,20 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1H) , 5,99 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 4,41 - 4,60 (m, 1H), 3,75 (d, J = 4,95 Hz, 2 H), 3,27 - 3,41 (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 1,95 - 2,05 (m, 2 H), 1,80 (dd, J = 7,70, 4,40.
Hz, 2 H), 1,42 - 1,55 (m, 9 H) . MS (ESI) 483 (M+H). EXEMPLO 169
Preparação de 1-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona
319 0 Exemplo 169 foi preparado de acordo com o procedimentos descritos no Exemplo 168 e Exemplo 162 substituindo l-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-4- (piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona cloridrato por cloridrato de 6-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-4- (piperidin-4-iloxi)piridin-2(1 H)-ona e 2-cloro-5-propilpirimidina por 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina na Etapa C. :H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,19 (s, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,25, 2,20 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8.25 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 6,10 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, I H), 6,05 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 4,55 - 4,64 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 11,55, 6, 05 Hz, 2 H) , 3,59 - 3,69 (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,43 (t, J = 7,42 Hz, 2 H), 2,11 (td, J = 6,32, 3,30 Hz, 2 H) , 1,88 (ddd, J = 8,39, 4, 40, 4.26 Hz, 2 H), 1,55 - 1,61 (m, 2 h) , 0,96 (t, 3 H) . MS (ESI) 503 (M+H). EXEMPLO 170
Preparação de 4-(1-(5-ciclopentenilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 170 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 109 substituindo o ácido ciclopentenilborónico (Combi-Blocks) por ácido fenilborónico excepto que a reacção foi aquecida sob condição de microondas a 120 °C durante 15 min e que o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2C12) . XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,40 (s, 2 H), 8,04-8,11 (m, 2 H), 7,57 -7,67 (m, 2 H), 7,18-7,24 (m, 1 H), 6,07-6,11 (m, 1 H), 6,03 - 6,07 (m, 1 H), 6,01 (d, J = 1,47 Hz, 1 H), 4,50 - 4,65 320 (m, 1 Η), 4,16 - 4,26 (m, 2 Η) 3,64 - 3,77 (m, 2 Η) 3,09 (s, 3 Η) 2,59-2,72 (m, 2 Η) 2,43-2,57 (m, 2 Η) 2,04-2,17 (m, 2 Η) 1,94-2,04 (m, 2 Η) 1,78- 1,92 (m, 2 Η). MS (ESI) 493 (M+H). EXEMPLO 261
Preparação de 4-(l—(5-ciclopentilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (1H)-ona
0 Exemplo 171 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 120 Etapa C, substituindo 4-(1-(5- ciclopentenilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)-l-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(lH)-ona por 1-(4-(metilsulfonil) fenil)-4-(1-(5-(prop-1-en-2-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona excepto que a reacção foi agitada durante 2 h e que o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2C12) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,15 (s, 2 H) , 8,00 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,56 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) , 6,00 (dd, J = 7,34, 2,45 Hz, 1 H), 5,95 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 4,45 - 4,57 (m, 1 H), 4,06 - 4,19 (m, 2 H), 3,50-3,61 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H) , 2,69-2,81 (m, 1 H) , 1,92 - 2,08 (m, 4 H), 1,68 - 1,85 (m, 4 H), 1,56 - 1,69 (m, 2 H), 1,36-1,46 (m, 2 H). MS (ESI) 495 (M+H). EXEMPLO 172
Preparação de 1-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)- ona 321
procedimentos descritos no Exemplo 169 substituindo 2-cloro-5- ciclopropilpirimidina por 2-cloro-5- propilpir imidina. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,14-8,15 (m, 3 H), 7,91 - 8,03 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,07 (dd, J = 7,42, 2,47 Hz, 1 H) , 6,01 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 4,58 (ddd, J = 7,29, 3, 85, 3,71 Hz, 1 H), 4,12 - 4,24 (m, 1 H), 3,67 (m, 2 H), 3,10- 3,18 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 1,97-2,15 (m, 2 H) , 1,86 (d, J = 3,85 Hz, 2 H), 1,65- 1,77 (m, 1 H) , 0,85- 1, 00 (m, 2 H), 0,48-0,66 (m, 2 H). MS (ESI) 501 (M+H). EXEMPLO 173
Preparação de 1-(3-metil-4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona
N N
XX
Etapa A. Preparação de 1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-ol A uma solução agitada de piperidin-4-ol (2,33 g, 23,0 mmol, Aldrich) e carbonato de potássio (6,36 g, 46,0 mmol, EMD) em DMF (15 ml) a temperatura ambiente foi adicionado 2-cloro-5-propilpirimidina (4,33 g, 27,6 mmol, Wako). A mistura de reacção foi aquecida a 100 °C durante 3 h então diluída com H20. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2S04 e concentrados a vácuo a um óleo castanho. O óleo foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 322 a 100 % de EtOAc em CH2CI2) para proporcionar 5,01 g do produto desejado como um sólido branco. MS (ESI) 222 (M+H). Etapa B. Preparação de l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il metanossulfonato A uma solução agitada de 1-(5-propilpirimidin-2-il) piper idin-4-ol (9,2 g, 41,6 mmol), EtaN (12,85 ml, 91 mmol, Aldrich) em CH2CI2 (80 ml) a 0 °C foi adicionado uma solução de cloreto de metanossulfonilo (3,54 ml, 45,7 mmol. Acros) em CH2CI2 (20 ml) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante lhe lavada com 1 N de HC1 em H20, saturado NaHC03 em H20 e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada a vácuo para proporcionar 11,7 g do produto desejado como um sólido branco pérola. MS (ESI) 300 (M+H).
Etapa C. Preparação de 4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
Uma suspensão agitada de 4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (5,23 g, 47,1 mmol, Aldrich), metanossulfonato de l-(5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-il (11,7 g, 39,2 mmol), carbonato de potássio (12,5 g, 90,0 mmol, EMD) e DMSO (48 ml) foi aquecida a 100 °C durante 3 horas e então arrefecida até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com H20 e extraído com EtOAc (2X). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo a um sólido castanho. O sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, 100 % de EtOAc e então Si02, 10 % de MeOH em CH2C12) para proporcionar 5, 00 g do produto desejado como um sólido branco pérola. MS (ESI) 315 (M+H). Etapa D. Preparação de 4-bromo-2-metil-l- (metilsulfonil)benzeno
Uma mistura de 4-bromo-l-iodo-2-metilbenzeno (240 ml, 1,68 mmol, Aldrich), Iodeto de cobre(I) (353 mg, 1,85 mmol.
Alfa Aesar), ácido Metanosulfínico, sal de sódio (688 mg, 6,74 mmol, Alfa Aesar) e DMSO (7,2 ml) foi purgada com Árgon e então aquecida sob condição de microondas a 125 °C 323 durante 20 min. A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 3 h e então arrefecida até temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com H2O e extraído com EtOAc (2X) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas em Na2SC>4 e concentradas a vácuo a um sólido branco. O sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, 0-50 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar 270 mg do produto desejado como um sólido branco. MS (ESI) 249 (M+H).
Etapa E. Exemplo 173
Uma mistura de 4-bromo-2-metil-l- (metilsulfonil)benzeno (79 mg, 0,32 mmol), 4-(1-(5- propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)piridin-2(lH)-ona (100 mg, 0,318 mmol), quinolin-8-ol (18,5 mg, 0,127 mmol, Alfa Aesar), carbonato de potássio (57,1 mg, 0,414 mmol), Iodeto de cobre(I) (24,2 mg, 0,127 mmol, Alfa Aesar) em DMSO (4 ml) foi agitada sob Ar a 140 °C durante a noite. A mistura resultante foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04 e concentradas a vácuo a um óleo verde. O óleo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (SÍO2, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2CI2) para proporcionar 107,7 mg do produto desejado como um sólido amarelo. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,10 - 8,22 (m, 3 H) , 7, 34 - 7, 43 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 7,82 Hz, 1 H), 6,03 (dd, J = 7, 58, 2, 20 Hz, 1 H) , 5,99 (d, J = 2,45 Hz, 1H) , 4,47 - 4,63 (m, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 2 H), 3,56 - 3,69 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 2,39 (t, J = 7,58 Hz, 2 H,) 2,00 - 2,12 (m, 2 H), 1,75 - 1,92 (m, 2 H), 1,47 - 1,62 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,34 Hz, 3 H). MS (ESI) 483 (M+H). EXEMPLO 145
Preparação de 1-(3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona 324
0 Exemplo 174 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 substituindo 4-bromo-2-cloro- 1-iodobenzeno (Alfa-Aesar) por 4-bromo-l-iodo-2-metilbenzeno na Etapa D. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,28 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 8,18 (s, 2 H) 7,69 (d, J = 1,47 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J = 8,07, 1,71 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 7,82 Hz, 1 H) 6,08 (dd, J = 7,58, 2,20 Hz, 1 H) 6,01 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 4,52 - 4,63 (m, 1 H) 4,13 - 4,27 (m, 2 H) 3,58 - 3,71 (m, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 2,42 (t, J = 7,34 Hz, 2 H) 2,04 - 2,16 (m, 2 H) 1,78 - 1,94 (m, 2 H) 1,51 - 1,66 (m, 2 H) 0,95 (t, J = 7,34 Hz, 3 H) . MS (ESI) 503 (M+H) . EXEMPLO 175
Preparação de 1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 175 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 substituindo 4-bromo-2-fluoro- 1-iodobenzeno (Aldrich) por 4-bromo-l-iodo-2-metilbenzeno na Etapa D. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,15 (s, 2 H), 8,06 (t, J = 8,07 Hz, 1 H) , 7,42 (dd, J = 10,27, 1, 96 Hz, 1 H) , 7,34 (dd, J = 8,56, 1,71 Hz, 1 H) , 7,19 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 6,06 (dd, J = 7,82, 2,45 Hz, 1 H) , 5,98 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 4,50 - 4,61 (m, 1 H), 4,12 - 4,25 (m, 2 H), 3,53 - 3,70 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,39 (t, J = 7,58 Hz, 2 H), 1,99 - 2,15 (m, 2 H), 1,75 - 1,90 325 (m, 2 Η), 1,45 - 1,62 (m, 2 Η), 0,92 (t, J = 7,34 Hz, 3 H) . MS (ESI) 487 (M+H). EXEMPLO 176
Preparação de 4-(1-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
A uma mistura de 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (730 mg, 2,480 mmol, Etapa A do Exemplo 132) e DMF (12 ml) a
temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (114 mg, 2,85 mmol). Após agitar a temperatura ambiente durante 1 h, 3,4-difluorobenzonitrilo (345 mg, 2,480 mmol, Aldrich) foi adicionado e a mistura de reacção foi aquecida a 100 °C durante 1,5 h e arrefecida até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e água e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (MgS04) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (0-100 % de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título (602,4 mg, 58,7 %) como um sólido branco pérola. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 7, 47 - 7, 64 (m, 3 H) , 7,10 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,04 (dd, J = 7,70, 2,20 Hz, 1 H), 5,96 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 4,41 -4,55(m, I H), 3,65 - 3,80 (m, 2 H), 3,27 - 3,39 (m, 2 H), 1,91 - 2,04 (m, 2 H), 1,71 -1,84(m, 2 H), 1,48 (s, 9 H). MS (ESI) 358 (M+H-C4H8). EXEMPLO 177
Preparação de 3-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-l(2 h)-il)benzonitrilo, sal de
TFA 177 O Exemplo 177 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 132 substituindo 4—(1— (4- ciano-2-fluorofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (Exemplo 176) por 4-(2-oxo- 1-(piridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-4- iloxi)piperidina-l-carboxilato XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,17 H) , 7, 10 (d, J = 7,70 Hz, 1H) , 1 H), 6,01 (d, J = 2,20 Hz, 4,15 - 4,25 (m, 2 H), 3,56 -7,70 Hz, 2 H), 2,02 - 2,14 (m, 1,51 - 1,65 (m, 2 H), 0,94 (t, 434 (M+H). EXEMPLO 178 de terc-buti! lo na Etapa C. (s, 2 H) , 7,49 - 7 ,64 (m, 3 6,06 (dd, J = 7 ,70, 2,75 Hz, L H), 4,53 - 4, 62 (m, 1 H), 3,70 (m, 2 H) f 2, 4: L (t , J = 2 H) , 1,76 - 1 ,92 (m, 2 H) , J = 7,15 Hz, 3 H) . MS (ESI)
Preparação de 1-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 178 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 162 substituindo 4-(l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-onafor isopropilo 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-l- carboxilato e 1- fluoro-2-metil-4-(metilsulfonil)benzeno por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C excepto que a reacção foi aquecida a 160 °C durante 20 min com iodeto de cobre(I), carbonato de potássio e quinolin-8-ol num Microondas como é descrito na Etapa A do Exemplo 1 ao invés 327 de refluxo a 120 °C na presença de carbonato de césio durante 10 h. 1H RMN (50 0 MHz, CDCI3) δ ppm 8,21 (s 1, 2 H) , 7,92 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 6,05 Hz, 1H), 5,93 - 6,1 (m, 2 H) , 4,58 (s 1, 1H), 4,21 (s 1, 2 H), 3,56 - 3,80 (m, 2 H) , 3.08 (s, 3 H), 2,41 (t, J = 7,42 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H) , 2.09 (d, J = 9,90 Hz, 2 H) , 1,87 (s 1, 2 H) , 1,48 - 1,65 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,42 Hz, 3 H) . MS (ESI) 483 (M+H) . EXEMPLO 145
Preparação de 3-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)benzamida, sal de TFA
O
Uma mistura de 3-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)benzonitrilo (55,9 mg, 0,129 mmol. Exemplo 177), acetamida (30,5 mg, 0,516 mmol, Aldrich) e cloreto de zinco (70,3 mg, 0,516 mmol. Alfa Aesar) em água (1,5 ml) e THF (1,5 ml) foi aquecido sob condições de microondas (155 C, 45 min) . Adicional acetamida (7,6 mg, 1 eq. ) e cloreto de zinco (17,5 mg, 1,0 eq.) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida de novo sob condições de microondas (155 C, 15 min). A mistura de reacção foi diluída com água e CH2CI2 e camada aquosa foi extraída adicionalmente com CH2CI2 (2X). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Ci8; 0-60 % de acetonitrilo em água que contém 0,05 % de ácido trifluoroacético) para dar o Exemplo 179 (36, 1 mg, 62 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, 328 CDC13 ) δ 8, 33 (s, 2 h: ) , 7, 70 (t, J = 9,01 Hz , 2 H) f 7, 43 (t, J = 7, 69 Hz, 1 H) t 7, 18 (d, J = 7,47 Hz , 1 H) f 6,68 (sl, 1 H :), 6, 06 - 6,1 .7 (m, , 2 H) , 5 ,89 (sl, 1 H) f 4, 59 - 4, 72 (m, 1 H) , 4,05 - 4, 18 (m, 2 H) , 3,79 - 3, , 93 (m, 2 H) , 2, 48 (t, j = 7,69 Hz, 2 H) , 2 , 06 - 2,17 (m, 2 H) f 1, 90 - 2, 03 (m, 2 H) , 1,55 - 1, 67 (m, 2 H) , 0,96 (t, J = 7, 25 Hz, 3 Η). MS (ESI) 452 (M+H). EXEMPLO 180
Preparação de 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-5-fenil-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(1H)-ona
Etapa A. Preparação de 6-cloro-4-hidroxi-5-fenilpiridin-2(1H)-ona A dicloreto de malonilo (17,43 ml, 179 mitiol) sob azoto num 200 ml balão de recuperação foi adicionado 2-fenilacetonitrilo (9,80 ml, 85 mmol) e a mistura foi agitada sob azoto a temperatura ambiente durante 23 horas. À mistura castanha espessa resultante foi adicionado éter (200 ml) . Isto resultou na formação de um precipitado castanho semelhante a pó que foi filtrado a ta, lavado com éter (4 x 50 ml), e então seco sob vácuo para dar o produto bruto como um pó âmbar castanho-claro (7,28 g) . MS (ESI) 222 (M+H).
Etapa B. Preparação de 4-hidroxi-5-fenilpiridin-2(1H)-ona
Uma suspensão de paládio em carbono (480 mg, 50 % em peso húmido, 0,451 mmol) e 6-cloro-4-hidroxi-5-fenilpiridin-2(1H)-ona (1000 mg, 4,51 mmol) em EtOH (40 ml) foi colocado sob um hidrogénio balão e agitada a 60 °C. 329
Após agitação sob hidrogénio durante 30 h, a mistura foi filtrada ainda quente através de uma camada de auxiliar de filtração ELITE® 545 e enxaguado com etanol quente. O filtrado foi concentrado para dar 490 mg produto bruto como um sólido amarelo. MS (ESI) 188 (M+H).
Etapa C. Preparação de 5-fenil-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona O composto na Etapa C foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1 substituindo 4-hidroxi-5-fenilpiridin-2(1H)-ona por 4-hidroxi-l-(4- (metilsulfonil)piridina-2(1H)-ona e metanossulfonato de 1-(5-propilpirimidin-2- il)piperidin-4-il por 4- (metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo na Etapa D. MS (ESI) 391 (M+H).
Etapa D. Exemplo 180 O Exemplo 180 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo 5-fenil-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-onaforisopropil4-(metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato e 1,2-difluoro-4-(metilsulfonil)benzeno por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C excepto que a reacção por Microondas foi executada a 180 °C durante 25 min. RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,16 (s 1, 2 H) , 7, 82 - 7, 93 (m, 2 H) , 7,64 - 7,74 (m, 1 H), 7,30 - 7, 46 (m, 5 H), 7,19 (s, 1 H) , 6,12 (s, 1 H), 4,71 (s 1, 1 H), 3,85 (s 1, 4 H) , 3,04 - 3,18 (m, 3 H), 2,42 (t, J = 7,47 Hz, 2 H), 1,82- 2,11 (m, 4
H) , 1, 49 - 1,65 (m, 2 H) , 0,93 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) . MS (ESI) 563 (M+H). EXEMPLO 181
Preparação de 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-2-il)piperidin- 4- iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal cloridrato 330
Etapa A. Preparação de 2-cloro-5-(3,3, 3- trifluoropropil)pirimidina A magnésio (1,373 g, 56,5 mmol) num balão em forma de gota de 500 ml foi aplicado vácuo então azoto, adicionado 50 ml THF, adicionado 3-bromo-l,1,1-trifluoropropano (6,02 ml, 56,5 mmol), e então 1 cristal de iodo. Dentro de 1 minuto a mistura tornou-se quente e por 5 minutos foi submetida a refluxo. A mistura foi arrefecida durante 2 minutos com um banho de gelo para controlar a reacção exotérmica então permitida que se aquecesse de volta até ta. Por 65 minutos, quase todo o Mg tinha dissolvido. Foi adicionado cloreto de zinco(II) (3,85 g, 28,3 mmol) que fez com que uma pequena quantidade de calor fosse gerada. Quase tudo foi dissolvido dentro de 10 minutos para proporcionar ~1,1 M de Zn(CH2CH2CF3)2 em THF. A 5-bromo-2-cloropirimidina (7,72 g, 39,9 mmol) e bis(tri-t-butilfosfina)paládio(O) (404 mg, 0,791 mmol) foi aplicado vácuo então colocou-se sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 80 ml THF, e então adicionou-se ao longo de ~2 minutos 60 ml do ~1,1 M de Zn (CH2CH2CF3) 2 em THF. A reacção foi extinta após 23 horas com 300 ml NH4C1 saturado + 300 ml de EtOAc, a camada orgânica foi então lavada com 300 ml de NaHC03 saturado então 300 ml de água, seca com MgS04, filtrada, então concentrada até 7,6 g de sólidos oleosos castanhos. Este material foi purificado por meio de cromatografia flash (0 -10 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar o produto (3,86 g, 18,4 mmol, 46 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) 211,1 (M+l). 1-(5-(3,3,3-
Etapa B. Preparação de trifluoropropil)pirimidin-2-il)piperidin-il metanossulfonato 331
De uma maneira similar a essa descrita no Exemplo 142, Etapas A e B, 2-cloro-5-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidina (Exemplo 181, Etapa A) foi convertida em 1-(5-(3,3,3- trifluoropropil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il metanossulfonato.
Etapa C. Preparação do Exemplo 181 A 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4- hidroxipiridin-2(1H)-ona (85 mg, 0,3 mmol), obtida como é descrito no Exemplo 142, Etapa D, foi adicionado l-(5- (3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il metanossulfonato (106 mg, 0,300 mmol), carbonato de potássio (54,0 mg, 0, 900 mmol), e então 1 ml de DMF, a mistura foi colocada num banho de óleo a 90 °C durante 345 minutos. A esta foi adicionado 5 ml de EtOAc e a mistura lavada com 2x2 ml de água, seca com MgSCg, filtrada e concentrada até 99 mg (0,183 mmol) de sólidos amarelos á qual foram adicionados 2 ml de EtOH e então 125 uL de 6 N HC1 aquoso (0,75 mmol, 4,1 equiv.). Todos dissolvidos com agitação dentro de um minuto. Foi agitado durante 5 minutos adicionais o solvente foi retirado a vácuo para proporcionar 110 mg de um sólido amarelo pálido ao qual foram adicionados 3 ml de EtOH e a mistura aquecida até refluxo em cujo ponto os sólidos pareceram tornarem-se brancos a castanhos-claro e cristalinos. Foi arrefecida até ta, filtrada e lavada com 2 x 0,5 ml de EtOH, então secas a vácuo para proporcionar o Exemplo 181 (33 mg, 0,057 mmol, 19 %) como um pó cristalino branco pérola. XH RMN (500 MHz,
metanol-d3) δ ppm 2, 01 . (m, 2 H) 2,13 - 2 ,31 (m, 2 H) 2,43 2, 70 (m, 2 H ) 2,79 - 3,01 (m, 2 h; ) 3, 22 (s, 3 H) 3,86 4, 03 (m, 2 H) 4,05 - 4,30 (m, 2 H) 6, 13 (d, J = 2, 75 Hz, H) 6, 31 (dd t J = 7, 70 , 2,2 0 Hz, 1 H ) 7, 57 (d, J = 7, 15 H: 1 H) 7,67- 7, 82 (m, 1 H) 7, 87- 8 ,07 (m, 2 H) 8, . 58 (s, 2 H MS (ESI) 541,1. EXEMPLO 182 332
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)-3- (trifluorometil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona
0 Exemplo 182 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 substituindo 4-bromo-l-iodo- 2-(trifluorometil)benzeno (Oakwood) por 4-bromo-l-iodo-2-metilbenzeno na Etapa D. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,43 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) , 8,16 (s, 2 H) , 7,95 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,25, 2,20 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 6,11 (dd, J = 7,70, 2,20 Hz, 1 H), 6,01 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 4,51 - 4,63 (m, 1 H), 4,14 - 4,24 (m, 2 H), 3,60 - 3,69 (m, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 2,40 (t, J = 7,70 Hz, 2 H), 2,04 - 2,12 (m, 2 H) , 1,79 - 1,90 (m, 2 H), 1,52 - 1,64 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,15 Hz, 3 H). MS (ESI) 537 (M+H). EXEMPLO 183
Preparação de 5-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-
(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il) piperidin4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA
O Exemplo 183 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 180 substituindo 2-ciclopropilacetonitrilo por 2-fenilacetonitrilo na Etapa A. 333 XH RMN (5 00 MHz f CDCI3) δ ppm 8,3' 1 - 8, 50 (m, 2 H ) , 7, 77 7, 95 (m, 2 H ) , 7, ,60 (t, J = = 7 ,69 Hz, 1 H ), 6,95 (s, 1 H) 6, 45 (s, 1 H ) , 4, 84 (s 1, 1 H) , 4 ,24 - 4, 39 (m, 2 H) t 3,8 - 4, 06 (m f 2 H) f 3,12 (s, 3 H) , 2, 55 (t, , J = 7,47 Hz, 2 H) 2, 17 (d, 4 H ), 1, 71 - 1,80 (m, 1 H) , 1, 55 - 1,70 (m, 2 H) 0, 91 - 1, 05 (m, 3 H), 0,81- - 0 ,92 (m, 2 H) , 0,40 0, 54 (m 2 Η). MS (ESI) 527 (M+H). EXEMPLO 261
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-
fenilpiperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA
A 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, HC1 sal (35 mg, 0,100 mmol), ácido fenil- borónico (24,50 mg, 0,201 mmol), acetato de cobre (II) (27,4 mg, 0,151 mmol), e 75 mg de crivos moleculares de 4A (secos em forno) foi adicionado 1,5 ml de CH2CI2, e então piridina (0,016 ml, 0,201 mmol. A suspensão castanho-claro foi agitada aberta ao ar por 2-3 minutos então tampada com agitação continua. A mistura desenvolveu um tinta azul esverdeada pálida dentro de 3-4 minutos. Após 89 horas, foi adicionado 4 ml CH2CI2 então lavado com 3 x 3 ml NH4CI saturado aquoso, a camada orgânica foi seca com MgSCp, filtrada, então concentrada para proporcionar 14 mg de sólidos de cor verde acinzentada pálida que foram purificados por meio de HPLC preparativa (coluna C18; MeOH em água que contém 0,1 % de TFA) para proporcionar o Exemplo 185 (1,27 mg, 0,001 mmol, 1 %) como um óleo amarelo pálido. MS (ESI) 425,1 (M+l). ΧΗ RMN (500 MHz, metanol-d3) δ ppm 2,05 - 2,18 (m, 2 H) 2,23 - 2,38 (m, 2 H) 3,17 (s, 3 H) 3,44 (s, 1 H) 3,57- 3,74 (m, 1 H) 6,11 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 6,31 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H) 7,16 (s 1, 1 H) 7,31 334 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 7,70 Hz, 1 H)7,61 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7, 64 - 7, 73 (m, 2 H) 8,11 (d, 2 H) . MS(ESI)425,1 (M+l). EXEMPLO 186
Preparação de 1-(2-metilpiridin-3-il)-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 186 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 substituindo 3-bromo-2-metilpiridina (3B Pharmachem) por 4-bromo-2-metil-1-(metilsulfonil)benzeno na Etapa E excepto que bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 10 % de MeOH em CH2CI2) e por meio de HPLC preparativa (coluna Cis, 10-100 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético) . XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,52 (d, J = 3,85 Hz, 1 H) , 8,10 (s, 2 H) , 7,47 (dd, J = 8,25, 1,10 Hz, I H) , 7, 20 - 7, 23 (m, 1 H) , 6,98 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 5, 97 - 5, 99 (m, 1 H) , 5,96 (s, 1 H) , 4,48 - 4,53 (m, 1 H) , 4,12 - 4,18 (m, 2 H) , 3,53 - 3,58 (m, 2 H) , 2,37 (s, 3 H) , 2,34 (t, J = 7,70 Hz, 2 H), 2,00 - 2,05 (m, 2 H), 1,75 - 1,82 (m, 2 H), 1,47 - 1,55 (m, 2 H), 0,87 (t, J = 7,42 Hz, 3 H). MS (ESI) 406 (M+H). EXEMPLO 187
Preparação de 1-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 187 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 substituindo 5- 335
bromo-2-(metilsulfonil)piridina (Synthonix) por 4-bromo-2-metil-1-(metilsulfonil)benzeno na Etapa E excepto que reacção foi aquecida sob condição de microondas a 160 °C durante 30 min. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8, 79 (d , J = 2, 20 Hz, 1 H) 8, 23 (d, J = 8 , 24 H z, 1 H) 8, 17 (s, 2 H) 8, 07 (dd, J = 8, 25, 2 ,20 Hz, 1H) 7,23 (d, J = 7, 70 Hz, 1 H) 6, 12 (dd, J = = 7 ,70, 2,2 0 Hz, 1 H) 6, 02 (d, J = 2 ,20 Hz, 1 H) 4, 55 - 4 , 62 (m, 1 H ) 4, 16 - 4,24 (m, 2 H ) 3 ,60 - 3,68 (m, 2 H) 3, 27 (s, 3 H) 2, 41 (t, 2 h) 2, 05 - 2, . 13 (m, , 2 h) 1 , 80 - 1, 90 (m, 2 h) 1, . 53- - 1, 63 (m , 2 H ) 0 ,94 (t, J = 7, 42 Hz, 3 H). MS (ESI) 470 (M+H). EXEMPLO 188
Preparação de isopropilo 4-(1-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato
0 Exemplo 188 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 132 substituindo 4-(l-(4- ciano-2-fluorofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (Exemplo 176) por 4-(2-oxo- 1-(piridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato na Etapa C e substituindo isopropilo carbonocloridato de terc-butilo (1 Molar em Tolueno, Aldrich) por 2-cloro-5-propilpirimidina e substituindo trietilo amina por carbonato de césio na Etapa D excepto que reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 20 min e então lavada com HC1 solução (1 Molar em H20) . 0 produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2CI2). XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7, 49 - 7,58 (m, 3 H) , 7,08 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,02 (dd, J = 7,70, 2,20 Hz, 1 H), 5,93 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) , 4, 87 - 4, 95 (m, 1 H) , 4,45 - 336 4,49 (m, 1 Η), 3,69 - 3,77 (m, 2 Η), 3,32 - 3,39 (m, 2 Η), 1, 92 - 2,00 (m, 2 Η), 1,72 -1,81 (m, 2 Η), 1,24 (d, J = 6,60 Hz, 6 H). MS (ESI) 400 (M+H). EXEMPLO 189
Preparação de 4-(1-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de isopropilo
Etapa A. Preparação de 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de Isopropilo A uma solução agitada de piperidin-4-ol (5,22 g, 51,6 mmol, Aldrich) , Et3N (13,2 ml, 95 mmol, Aldrich) em CH2CI2 (50 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de Cloroformato de isopropilo (1 Molar em Tolueno, 43,0 ml, 43,0 mmol, Aldrich) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante lhe lavada com 1 N de HC1 em H20. A camada Η20 foi extraída com DCM (2X) . As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo para proporcionar 5,71 g do produto desejado como um óleo castanho claro. MS (ESI) 188 (M+H).
Etapa B. Exemplo 189 O Exemplo 189 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 substituindo isopropilo 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato por 1— (5— propilpirimidin—2—il)piperidin—4—ol na Etapa B e substituindo 5-bromo-2-(metil- sulfonil)piridina por 4-bromo-2-metil-l-(metilsulfonil)benzeno na Etapa E excepto que reacção foi aquecida sob condição de microondas a 160 °C durante 30 min. RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,78 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,25, 2,75 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,11 (dd, 337 J = 7,70, 2,20 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 4,90 - 337 4,98 (m, 1 H), 4,49 3,36 - 3,42 (m, 1,76 - 1,84 (m, 436 (M+H). EXEMPLO 190 Preparação 2 H) 2 H) 4,54 (m, 1 H), 3,72 - 3,79 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 1,96 - 2,03 (m, 2 H), 1,26 (d, J = 6,05 Hz, 6 H). MS (ESI) de il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-l(2 fluorobenzonitrilo 4-(4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2- h)-il)-3-
procedimentos descritos no Exemplo 132 substituindo 4— (1 — (4- ciano-2-fluorofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4- iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (Exemplo 176) por 4-(2-oxo- 1-(piridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-4- iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo na Etapa C e substituindo 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (preparados de acordo com o procedimento descrito na Etapa A do Exemplo 159) por 2-cloro-5-propilpirimidina e substituindo carbonato de potássio por carbonato de césio na Etapa D excepto que reacção foi agitada a 100 °C durante 7 h. O produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2C12). XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,14 (s, 2 H) , 7, 51 - 7,62 (m, 3 H), 7,11 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,06 (dd, J = 7,70, 2,75 Hz, 1 H), 6,01 (d, J = 2,75 Hz, I H), 4,52-4,62 (m, 1 H) , 4,15 - 4,26 (m, 2 H), 3,58 - 3,68 (m, 2 H) , 1,96 - 2,14 (m, 2 H), 1,79 - 1,96 (m, 2 H), 1,69-1,77 (m, 1 H), 0,88 -0,96 (m, 2 H), 0,57 - 0,64 (m, 2 H). MS (ESI) 432 (M+H). EXEMPLO 191 338
Preparação de 4-(2-oxo-l-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo 338
acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 189 substituindo 5-bromopirimidina (Aldrich) durante 5-bromo-2- (metilsulfonil)piridina na Etapa B. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 9,28 (s 1, 1 H), 8,91 (s 1, 2 H), 7,23 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 6,11 (dd, J = 7,65, 2,64 Hz, 1 H) , 5,99 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 4,91 - 5,01 (m, 1 H), 4,50 - 4,56 (m, 1 H) , 3,72 - 3,82 (m, 2 H), 3,34 - 3,46 (m, 2 H), 1,96 - 2,05 (m,
2 H), 1,75 - 1, 86 (m, 2 H), 1,28 (d, J = 6,27 Hz, 6 H) . MS (ESI) 359 (M+H). EXEMPLO 261
Preparação de 4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-Iloxl)-1-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 192 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 187 substituindo 5-bromopirimidina (Aldrich) durante 5-bromo-2- (metilsulfonil)piridina. JH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 9,27 (s 1, 1 H), 8,91 (s 1, 2 H), 8,19 (s, 2 H) , 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 6,12 (dd, J = 7,65, 2,64 Hz, 1 H), 6,04 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 4, 57 - 4, 64 (m, 1 H) , 4,18-4,25 (m, 2 H), 3,62-3,71 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 2,06-2,15 (m, 2 H), 1, 82- 1, 92 (m, 2 H) , 1,57-1,65 (m, 2 H) , 0,96 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). MS (ESI) 393 (M+H). EXEMPLO 193 339
Preparação de 4-(1-(5-sec-butilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (lH)-ona, sal cloridrato
A Exemplo 57 (51 mg, 0,101 mmol) e bis(tri-t-butilfosfina)paládio (4 mg, 0,020 mmol) foi adicionado 0,5 ml THF sob azoto que dá uma suspensão castanho-claro pálida. Foi adicionado a ta 0, 605 ml de brometo de sec-butilzinco(II) (0,605 ml, 0,303 mmol, 0,5 M em THF) e agitada durante 19,5 horas em cujo ponto a reacção foi extinta com 2 ml de EtOAc então lavada com 1 ml de cada um de NH4C1 saturado aquoso, NaHCCb, então NaCl. Foi seca com MgS04, filtrada e então concentrada até 43 mg de sólidos castanhos. Foi adicionado ~1 ml de 90 % de MeOH /10 % de água / 0,1 % de TFA que não dissolveu os sólidos. Foi purificado este material numa placa de TLC em sílica de 500 uM foi desenvolvido com 5 % de MeOH/CHCl3 para proporcionar 28 mg (0,058 mmol) de um pó branco pérola. Este material foi suspenso em 0,5 ml de EtOH e ao qual foi então adicionado 40 uL de 6N HC1 aquoso (0,240 mmol, 4,1 equiv) que tornam a dissolução completa. Dentro de 2 minutos, cristais começou a se formar. Foi filtrado após 30 minutos mais 2 x 0,3 ml de EtOH de lavagem para dar o Exemplo 193 (18 mg, 0,034 mmol, 33 %) como cristais de cor castanho-claro pálido. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,04 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,43 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,67 - 1,87 (m, 2 H) 2,15 - 2,36 (m, 4 H) 2,77 - 2,89 (m, 1 H) 3,28 (s 1, 3 H) 4,10 - 4,27 (m, 3 H) 4,94 (s 1, 1 H) 6,19 (s, 1 H) 6,28 - 6,39 (m, 1 H) 7,45 - 7,54 (m, 3 H) 7,47 - 7,53 (m, 2 H) 7,77 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 8,23 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 8,57 (s 1, 2 H). MS (ESI) 483,1 (M+l). 340 EXEMPLO 194
Preparação de 5-cloro-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona, sal de TFA
Cl
Etapa A. Preparação de l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-ol
Uma suspensão de piperidin-4-ol (12 g, 119 mmol), 2-cloro-5-propilpirimidina (20,44 g, 131 mmol) e carbonato de potássio (49,2 g, 356 mmol) em DMF (100 ml) foi aquecida a 110 °C durante 12 h e arrefecida até ta. A mistura foi diluída com EtOAc (250 ml) e lavada com H20 (3X) . Após secar em Na2SC>4 a camada orgânica foi evaporada para dar um óleo amarelo. O produto bruto óleo foi purificado numa cromatografia flash (Si02, de 0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2) para dar um sólido amarelo. MS (ESI) 222 (M+H).
Etapa B. Preparação de metanossulfonato de l-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il O composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1 substituindo l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-ol por 4- hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butilo na Etapa C. MS (ESI) 300 (M+H).
Etapa C. Preparação de 5-cloro-4-(l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
Uma mistura de 1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il metanossulfonato (800 mg, 2,67 mmol), 5-cloro-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (389 mg, 2,67 mmol, AK Scientific) e carbonato de césio (2612 mg, 8,02 mmol) em DMF (20 ml) foi aquecida a 120 °C durante 6 h. A reacção foi arrefecida 341 até ta, diluída com EtOAc (30 ml), e lavada com H2O (3X). A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, 0 - 10 % de MeOH/CH2CI2) para dar o produto desejado como um sólido amarelo. MS (ESI) 379 (M+H).
Etapa 4. Exemplo 194 O Exemplo 194 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 substituindo 5-cloro-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(lH)-ona por isopropil4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1- carboxilato e substituindo l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno por 4-bromobenzonitrilo na Etapa C além de executar a reacção por Microondas a 190 °C durante 25 min. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,43 (s, 2 H), 8,12 (d, >8,25 Hz, 2 H) , 7,62 (d, >8,25 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,89 (s 1, 1 H), 4,24 - 4,37 (m, 2 H) , 3,90 - 4, 07 (m, 2 H) , 3,12 (s, 3 H), 2,56 (t, J = 7,70 Hz, 2 H), 2,19 (s 1, 4 H) , 1,57- 1,75 (m, 2 H) , 0,84- 1,10 (m, 3 H) . MS (ESI) 503 (M+H). EXEMPLO 195
Preparação de 4-(2-(4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidin-l-il)pirimidin-5-il)benzonitrilo, sal cloridrato
A uma suspensão de 4-(1-(5-bromopirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (lH)-ona (51 mg, 0,101 mmol) e bis(tri-t-butilfosfina)paládio (4,08 mg, 0,020 mmol) em 0,5 ml de THF sob azoto a ta foi adicionado 0,605 ml de 0,5 M brometo (4- 342
cianofenil)zinco(II) (74,9 mg, 0,303 mmol) em THF. A reacção foi extinta após 25 minutos com 2 ml de NaHCCb saturado aquoso + 4 ml de EtOAc, então EtOAc foi retirado e lavado com 2 ml adicionais de NaHCC>3 saturado aquoso, então 2 ml de salmoura. O produto pobremente solúvel tinha precipitado durante este processo e permaneceu numa camada fina semelhante a emulsão na interface das fases aquosas e orgânicas. Após isolar cuidadosamente esta camada foi filtrada e os sólidos lavados com EtOAc ( ml) para produzir 17 mg de um sólido amarelo pálido. Este material foi suspenso em 3 ml de EtOH to que foram adicionados 100 uL de 6 N HC1 aquoso (0,6 mmol, 9,5 equiv) e a mistura aquecida até refluxo que torna a solução quase completa e então permitida que arrefecesse a ta. Pequenos cristais formaram-se lentamente. Foi filtrado mais 0,5 ml de EtOH então 2 x 0,5 ml hexano de lavagens para proporcionar o Exemplo 195 (11 mg) como cristais amarelos brilhantes. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 - 1,76 (m, 2 H) 2,07 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) 3,35 - 3,55 (m, 5 H) 3,62 (t, J = 10,17 Hz, 2 h) 4,31 (d, J = 13,75 Hz, 2 H) 4,82 (d, J = 3,85 Hz, 1 H) 6,08 - 6,15 (m, 2 H) 7,66 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) 7,83 - 7μ6 (m, 4 H) 8,04 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) 8,84 (s, 2 H). MS (ESI) 528,1 (M+l). EXEMPLO 196
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(4-
propilfenil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA
A uma mistura de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona cloridrato (50 mg, 0,130 mmol, preparados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1), ácido 4-propilfenilborónico (42,6 343 mg, 0,260 mmol) e diacetoxicobre (35,4 mg, 0,195 mmol) em CH2CI2 (3 ml) foi adicionada piridina (0,021 ml, 0,260 mmol) . Após exposição aberta a ar durante 5-10 min., a mistura de reacção foi tampada e agitada com crivos moleculares de 4 A' a ta durante 48 h. A mistura de reacção foi diluída com CH2CI2 e lavada com NH4C1 saturado aq. (3X) . A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cis; 20 -90°/o MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar o Exemplo 196 (6 mg, %) como um sólido branco. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,10 (d, J = 7,70 Hz, 2 H), 7,53 - 7, 72 (m, 4 H) , 7,33 (d, J = 7,70 Hz, 3 H), 6,34 - 6,53 (m, 1 H), 6,18 - 6,34 (m, 1 H) , 4, 72 - 4,87 (m, 1 H), 3,73 (d, J = 7,15 Hz, 2 H), 3,62 (s 1, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,84 (d, J = 4,40 Hz, 2 H), 2,63 (t, J = 7,42 Hz, 2 H), 2,38 - 2,53 (m, 2 H) , 1,55 - 1,73 (m, 2 h), 0,95 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) . MS (ESI) 466 (M+H) . EXEMPLO 197
Preparação de 4-(1-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo
O Exemplo 197 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 189 substituindo 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (Lancaster) por 5-bromo-2-(metilsulfonil)piridina na Etapa B. XH RMN(400 MHz, CDC13) δ 7,76 (dd, J = 8,03, 7,03 Hz, 1H), 7,32 - 7,43 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 6,07 (dd, J = 7,78, 2,51 Hz, 1 H), 5,96 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,91 - 5,00 (m, 1 H), 4,48 -4,55 (m, 1 H), 3,72 - 3,82 (m, 2 H), 3,36 - 3,44 (m, 2 H) , 344 1, 96 - 2, 05 (m, 2 Η), 1,75 - 1,85 (m, 2 Η), 1,28 (d, J = 6,27 Hz, 6 H). MS (ESI) 400 (M+H). EXEMPLO 198
Preparação de 4-(l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(pirazin-2—il)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 198 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 187 substituindo 2- iodopirazina (Aldrich) por 5-bromo-2- (metilsulfonil)piridina excepto que a reacção foi aquecida sob condições de microondas a 140 °C durante 20 min. JH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,40 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 8,50- 8,55 (m, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 7,85 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 6,12 (dd, J = 7,91, 2,64 Hz, 1 H), 6,02 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 4,58 - 4,65 (m, 1 H) , 4,17-4,25 (m, 2 H) , 3,63 - 3,71 (m, 2 H), 2,40 - 2,46 (m, 2 H), 2,07 - 2,14 (m, 2 H), 1,82 - 1,92 (m, 2 H), 1,55 - 1,64 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,40 Hz, 3 H). MS (ESI) 393 (M+H). EXEMPLO 199
Preparação de 2-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)benzonitrilo
0 Exemplo 199 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 187 substituindo 2- fluoro-4-iodo- benzonitrilo (Matrix Scientific) por 5- bromo-2-(metilsulfonil)piridina excepto que a reacção foi aquecida sob condições de microondas a 125 °C durante 1 h. 345 1H RMN (400 ΜΗζ, CDCI3) δ ppm 8,18 (s, 2 Η), 7,76 (dd, J = 8,28, 7, 03 Hz, 1 H), 7,31 - 7,44 (m, 2 H) , 7,21 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 6,08 (dd, J = 7,78, 2,51 Hz, 1 H), 6,00 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 4,51 - 4,63 (m, 1 H) , 4,14-4,27 (m, 2 H) , 3,58- 3,70 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,53 Hz, 2 H) , 1,97- 2,16 (m, 2 H) , 1, 79- 1, 97 (m, 2 H) , 1,53-1,65 (m, 2 H) , 0,95 (t, J = 7,40 Hz, 3 H). MS (ESI) 434 (M+H). EXEMPLO 200
Preparação de 4-(2-oxo-l-(pirazin-2-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo
-¾. O Exemplo 200 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 189 substituindo 2-iodopirazina (Aldrich) por 5-bromo-2-(metilsulfonil)piridina na Etapa B. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 9,37 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 2,51 Hz, 1 H) , 8,50 - 8,54 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 6,11 (dd, J = 7,91, 2,64 Hz, 1 H), 5,95 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 4,91 - 5,00 (m, 1 H), 4,50 - 4,57 (m, 1 H), 3,71 - 3,81 (m, 2 H) , 3,37 - 3,47 (m, 2 H) , 1, 96 - 2, 06 (m, 2 H) , 1,77 -1,87 (m, 2 H), 1,28 (d, J = 6,27 Hz, 6 H) . MS (ESI) 359 (M+H). EXEMPLO 201
Preparação de 5-cloro-4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(lH)-ona, sal de TFA 346
0 Exemplo 201 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 194 substituindo 2-cloro-5- ciclopropilpirimidina por 2-cloro-5- propilpirimidina na Etapa A. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,37 (s, 2 H), 8,11 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 6,55 (s 1, 1 H), 4,78 - 4,93 (m, 1 H), 4,26 (s 1, 2 H), 3,96 (s 1, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2,16 (s 1, 4 H), 1,83 (s 1, 1 H) , 1,71 - 1,92 (m, 1 H) ,
1,10 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 0,74 (d, J = 5,50 Hz, 2 H). MS (ESI) 501 (M+H). EXEMPLO 203
Preparação de 1-(4-aminofenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 203 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 substituindo 4-iodo-fenilcarbamato de terc-butilo(Oakwood) por 4-bromo-2-metil-1-(metilsulfonil)benzeno na Etapa E excepto que a reacção foi aquecida a 100 °C durante a noite e então aquecida a 140 °C durante 3 h. O produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 10 % de MeOH em CH2C12) . :H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,18 (s, 2 H) , 7,22 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) , 7,11 - 7,16 (m, 2 H) , 6,72 -6,78 (m, 2 H) , 6,02 (d, J = 2,76 Hz, 1 H) , 5,96 (dd, J = 7,53, 2,76 Hz, 1 H), 4,52 - 4,59 (m, 1 H), 4,17 - 4,25 (m, 2 H), 3,81 (s, 2 H) , 3,58 - 3,67 (m, 2 H), 2,39 - 2,45 (m, 347 2 Η), 2,05-2,13 (m, 2 Η), 1,79- 1,89 (m, 2 Η), 1,54 - 1,64 (m, 2 Η), 0,96 (t, J = 7, 40 Hz, 3 H) . MS (ESI) 406 (M+H) . EXEMPLO 205
Preparação de 1-(4-(2-oxopirrolidin-l-il)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H)-ona, sal cloridrato
0 Exemplo 205 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 187 substituindo 1— (4 — bromofenil) pirrolidin-2-ona (Oakwood) durante 5-bromo-2-(metilsulfonil)piridina excepto que o produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) e então convertidos ao sal cloridrato pela adição de 1 equivalente de HC1 (1 N de HC1 em Et20) ao composto em agitação em CH2C12) durante 5 min seguido por concentração a vácuo ao produto desejado. :H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,43 (s 1, 2 H), 7,77 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 6,12 (s 1, 1 H), 6,06 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 4,68 -4,77 (m, 1 H), 4,27 - 4,38 (m, 2 H), 4,07 - 4,19 (m, 2 H), 3,92 (t, J = 7,03 Hz, 2 H) , 2,66 (t, J = 8,16 Hz, 2 H) , 2,55 (t, J = 7,53 Hz, 2 H) , 2,16 - 2,26 (m, 2 H) , 2,10 -2,16 (m, 4 H), 1,61 - 1,71 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). MS (ESI) 474 (M+H). EXEMPLO 206
Preparação de 1-(2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA 0 Exemplo 206 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 substituindo 3,6-dibromo-2- metilpiridina (Synchem) por 4-bromo-l-iodo-2-metilbenzeno na Etapa D e o produto final foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cis, 10-100 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,44 (s, 2 H) , 8,11 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,28 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) , 6 ,3 1 (d. J = = 2,26 Hz , 1 H) t 6,24 (dd, J = 7,65, 2,38 Hz, 1 H ) , 4, 71 - 4, 79 (m, 1 H D, 4 ,03 - 4,10 (m, 4 H), . 3,31 (S, 3 H ) , 2, 52 - 2,57 (m, 5H) t 2, 13 - 2,21 (m, 2 H), 2, 04- 2, 12 (m t 2 H ), 1, ,61-1, 71 (m, 2 H) , 1,00 (t, J = 7, 28 Hz, 3 H) . MS (ESI) 484 (M+H) . EXEMPLO 207
Preparação de isopropilo 4-(1-(2-metil-6-
(metilsulfonil)piridin-3-il)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato, sal de TFA
O Exemplo 207 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 189 substituindo 3-bromo-2-metil-6-(metilsulfonil)piridina (preparados de acordo com o procedimento descrito na Etapa D do Exemplo 173 substituindo 3,6- dibromo-2-metilpiridina por 4-bromo-l-iodo-2-metilbenzeno) por 5-bromo-2-(metilsulfonil)piridina na Etapa B excepto que reacção foi aquecida a 140 °C durante a noite e que o produto bruto foi 349 purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cis, 10 -100 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido
trifluoroacético). RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,07 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) , 6,23 (dd, J = 7,65, 2,38 Hz, 1 H), 4,87 - 5,01 (m, 1 H), 4,51 -4,61 (m, 1 H), 3,72 - 3,83 (m, 2 H), 3,36 - 3,44 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 1, 97-2,07 (m, 2 H) , 1, 75 - 1, 86 (m, 2 H) , 1,26 (d, J = 6,27 Hz, 6 H) . MS (ESI) 450 (M+H) . EXEMPLO 208
Preparação de N-(4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)fenil)isobutiramida
A uma solução agitada de 1-(4-aminofenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona (50 mg, 0,12 mmol) e Et3N (0,052 ml, 0,37 mmol, Aldrich) em CH2CI2 (1 ml) a temperatura ambiente foi adicionado cloreto de isobutilo (0,014 ml, 0,136 mmol, Aldrich). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante lhe então extinta com H2O. O solvente foi evaporado e o produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 10 % de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 34,2 mg do produto desejado como um sólido branco. XH RMN (400 MH z, cdci3: ) δ ppm 8,16 (s, 2 H) LO LO r- - 7 ,61 (m , 3 H), • 7, 26 - 7, 2 8 (m, 2 H), 7,20 (d, J = : 7, 78 Hz, 1 H), 5, 98 - 6, 05 (m f 1 H), 5, 92 - 5, 98 (m, 1 H) , 4 ,52 - 4 , 59 (m , 1 H), 4, 14 - 4, 22 (m, 2 H), 3,57 - 3,66 (m, 2 H) , 2, 47 - - 2,57 (m, 1 H) f 2,37 - 2,42 ( m, 2 H) , 2,03 2,11 (m, 2 H), 1,78- - 1, 87 (m r 2 H), 1,48 - 1,69 (m, 2 H), . 1, ,24 (d, J = 6, 78 Hz, 6 H ) , 0, 93 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) . MS (ESI) 476 (M+H). 350 EXEMPLO 209
Preparação de 4-(1-(4-isobutiramidofenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo
Etapa A. Preparação de 4-(1-(4-aminofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo 4-(1-(4-aminofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 189 substituindo 4-iodofenilcarbamato de terc-butilo (Oakwood) por 5-bromo- 2-(metilsulfonil)piridina na Etapa B excepto que a reacção foi aquecida a 100 °C durante a noite e então aquecida a 140 °C durante 6 h. O produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 a 10 % de MeOH em CH2C12) · MS (ESI) 372 (M+H) .
Etapa B. Exemplo 209 O Exemplo 209 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 208 substituindo 4—(1— (4- aminofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4- iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo por 1— (4 — aminofenil)-4-(1-(5-propilpirimidin- 2-il)piperidin-4- iloxi)piridin-2(1H)-ona. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,62 (s 1, 1 H), 7,59 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,25 - 7,30 (m, 2 H) , 7,22 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 6,00 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) , 5,93 - 5,99 (m, 1 H), 4,87 - 5,00 (m, 1 H), 4,44 - 4,56 (m, 1 H), 3,70- 3,82 (m, 2 H), 3,33 3,43 (m, 2 H) , 2,45-2,61 (m, 1 H), 1,94-2,07 (m, 2 H), 1,72- 1,87 (m, 2 H), 1,22 -1,29 (m, 12 H). MS (ESI) 442 (M+H). 351 EXEMPLO 210
Preparação de sal cloridrato de N-(4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)- il)fenil)pivalamida
0 Exemplo 210 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 208 substituindo cloreto de pivaloilo (Aldrich) por cloreto de isobutilo e foi então convertido ao sal cloridrato pela adição de 1 equivalente de HC1 (1 N de HC1 em Et20) ao composto em agitação em CH2CI2 durante 5 min seguida por concentração a vácuo ao produto desejado. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,17 (s, 2 H), 7,61 - 7,67 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,29 - 7,35 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 5,95 - 6,04 (m, 2 H), 4,52 - 4,62 (m, 1 H), 4,15 - 4,26 (m, 2 H) , 3,58 - 3,68 (m, 2 H) , 2,41 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H), 1,79 - 1,90 (m, 2 H), 1,52 -1,64 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 0,95 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). MS (ESI) 490 (M+H). EXEMPLO 211
Preparação de 4-(2-oxo-l-(4-pivalamidofenil)-1,2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de
Isopropllo
O Exemplo 211 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 208 substituindo 4-(l-(4- aminofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4- 352 iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo (preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa A do Exemplo209) por l-(4-aminofenil)-4-(l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona e substituindo cloreto de pivaloilo (Aldrich) por cloreto de isobutilo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,61 - 7,67 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 5,97 - 6,02 (m, 1 H), 5,92-5,97 (m, 1 H), 4,87 - 4,99 (m, 1 H), 4, 45 - 4,53 (m, 1 H), 3,71 - 3,81 (m, 2 H) , 3,33 - 3, 43 (m, 2 H), 1,89 - 2,04 (m, 2 H), 1,73 - 1,89 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,26 (d, J = 6,27 Hz, 6 H). MS (ESI) 456 (M+H). EXEMPLO 212
Preparação de sal de TFA de 2,2,2-trifluoro-N-(4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 H)-11)fenll)acetamlda
O Exemplo 212 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 208 substituindo anidrido 2,2,2-trifluoroacético (Aldrich) por cloreto de isobutilo excepto que o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cis, 10-100 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético).. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,43 (s 1, 1 H), 8,24 (s. 2 H), 7, 76 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7, , 56 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) , 7, 42 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 5, 98 - 6,10 (m, 2 H), 4, 69 - 4, 83 (m, 1 H), 4,16-4,28 (m, 2 H) , 3,41 - 3,56 (m. 2 H), 2,32- 2, 41 (m, 2 H) , 1,95 -2,10 (m, 2 H), 1,43- 1,66 (m, 4 H) , 0 , 88 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) . MS (ESI) 502 (M+H). EXEMPLO 214 353
Preparação de sal de TFA de cis-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-((lr,4r)-4-(pirimidin-2-il)ciclohexiloxi)piridin-2(1H)-ona
Etapa A. Preparação de 4-(benziloxi)ciclohexanocarbonitrilo A uma solução de 4-(benziloxi)ciclohexanona (2,94 g, 14,39 mmol, preparada de acordo com os procedimentos descritos em Goodman et al., Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2006/0292073A1) em 1,2-dimetoxietano (14,39 ml, Aldrich) foi adicionado isocianeto de tosilmetilo (5,62 g, 28,8 mmol, Aldrich) numa porção. A mistura resultante foi arrefecida até 0 °C e solução de t-butóxido de potássio (3,82 ml, 3,82 mmol, 1,0 M em 2-metil-2-propanol, Aldrich) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 10 min e a temperatura ambiente durante 5 h e então foi extinta com 1 N de HC1 (45 ml) . A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MSO4) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (0-40 % de EtOAc/ hexanos) para dar um mistura de cis e trans de 4-(benziloxi)ciclohexanocarbonitrilo (2,14 g, 69 %) como um óleo laranja claro. MS (ESI) 216 (M+H).
Etapa B. Preparação de 4- (benziloxi)ciclohexanocarboximidamida A uma solução de 4-(benziloxi)ciclohexanocarbonitrilo (1,12 g, 5,20 mmol) em EtOH (8,0 ml) a 0 °C foi borbulhado gás HC1 (Aldrich) durante 35 min e a mistura resultante foi agitada continuamente a 0 °C durante lhe então evaporada 354 sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em EtOH (6,0 ml) seguido por adição de NH3/MeOH (7,0 M, Aldrich) a 0 °C. Após agitar a temperatura ambiente durante 30 min, a mistura foi evaporada e o resíduo foi dividido em compartimentos entre 4 N de NaOH e clorofórmio. A camada aquosa foi extraído adicionalmente com clorofórmio (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água/salmoura (1:1), secas (MgSCç) e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar um mistura de cis e trans de 4-(benziloxi)ciclohexanocarboximidamida (1,193 g, 99 %) como um goma amarela clara. Este produto bruto foi utilizado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ESI) 233 (M+H).
Etapa C. Preparação de 2—(4— (benziloxi)ciclohexil)pirimidina
Uma mistura de 4- (benziloxi)ciclohexanocarboximidamida (330 mg, 1,420 mmol) e (E)-3-(dimetilamino) acrilaldeído (0,568 ml, 5,68 mmol, Aldrich) em piridina (6,0 ml) foi aquecida a 100 °C durante 3 h e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi então dividido em compartimentos entre éter e água. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com éter (3X) e os extractos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (Na2SC>4) e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (0-100 % de EtOAc/ hexanos) para dar um mistura de cis e trans de 2-(4-(benziloxi)ciclohexil)pirimidina (239,3 mg, 62,8 %) como um óleo incolor. MS (ESI) 269 (M+H).
Etapa D. Preparação de 4-(pirimidin-2-il)ciclohexanol A uma solução de 2—(4— (benziloxi)ciclohexil)pirimidina (289,9 mg, 1,080 mmol) em CH2CI2 (25 ml) e água (1,0 ml) a temperatura ambiente foi adicionada 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (392 mg, 1,728 mmol, Aldrich). A mistura de reacção foi aquecida a 40 C durante 10 h, arrefecida até temperatura ambiente e 355 diluída com CH2CI2 e solução aquosa de NaHC03. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com CH2CI2 (3X) e os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SC>4) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (0-15 % de MeOH /CH2CI2) para dar um mistura de cis e trans de 4-(pirimidin-2-il)ciclohexanol (157,5 mg, 82 %) como um óleo laranja. MS (ESI) 179 (M+H).
Etapa Ξ. Exemplo 214
Uma mistura de 4-hidroxi-l-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona(53,1 mg, 0,200 mmol. Exemplo1),4-(pirimidin-2-il)ciclohexilo metanossulfonato (51,3 mg, 0,2 mmol, preparada de acordo com os procedimentos descritos na Etapa C do Exemplo I substituindo 4-(pirimidin-2-il)ciclohexanol por 4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo) e carbonato de potássio (55,3 mg, 0,400 mmol) em DMF (1,0 ml) foi aquecido a 140 °C durante 3 h e 100 °C durante a noite e arrefecida até temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e água e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (4X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura/água (1:1, 2X) , secas (Na2S04) e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em primeiro lugar por meio de HPLC preparativa (coluna Cis; 0-90 % de metanol em água que contém 0,05 % de ácido trifluoroacético) seguido por purificação adicional por meio de HPLC preparativa (coluna Cis; 0-90 % acetonitrilo em água que contém 0,05 % de ácido trifluoroacético) proporcionar o isómero cis do Exemplo 214 (16,1 mg, sólido amarelo, 18 %) após liofilização. RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8, 91 (d, J = 5 , 50 Hz, 2 H), 8,09 (d, J = 8, 25 Hz, 2 H) t 7, 62 (d, J = 8 , 25 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7, 70 Hz, 1 H) t 6, 31 - 6, 36 (m, 2 H), 4 ,74 (sl ap, 1 H) t 3,13 - 3,22 (m, 1 H) , 3,11 (s, 3 H) , 2,23 - 2,30 (m, 2 H) t 2,08 - 2,22 (m, 2 356 Η), 1, 90 - 1,98 (m, 2 Η), 1,81 - 1,90 (m, 2 Η). MS (ESI) 426 (M+H). EXEMPLO 215
Preparação de sal de TFA de trans-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-((lr,4r)-4-(pirimidin-2-il)ciclohexiloxi)piridin-2 (1H)-ona,
O Exemplo 215 foi preparado como foi descrito anteriormente no Exemplo 214 e foi separado do cis-isómero por meio de HPLC preparativa na Etapa E para proporcionar o composto do titulo. JH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,79 (d, J = 4,95 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7,62 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,23 - 7,31 (m, 2 H), 6,19 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 6,15 (dd, J = 7, 70, 2,20 Hz, 1 H) , 4,32-4, 44 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2, 99- 3,09 (m, 1 H) , 2,31 -2,40 (m, 2 H) , 2,16-2,23 (m, 2 H) , 1, 80- 1,93 (m, 2 H) , 1,62 - 1,75 (m, 2 H). MS (ESI) 426 (M+H). EXEMPLO 217
Preparação de sal de TFA de 1,1,1-trifluoro-N-(4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)fenil)metanossulfonamida
O Exemplo 217 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 212 substituindo anidrido trifluorometanosulfónico (Aldrich) por 2,2,2-anidrido trif luoroacético. JH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 357 8,42 (s, 2 Η), 7,30 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,16 - 7,27 (m, 4 H), 6,28 (d, J = 2,26 Hz, 1 H),6,19(dd, J = 7,78, 2,51 Hz, 1 H),4,71 -4,79(m, 1 H), 4,03 - 4,14 (m, 2 H), 3,92 -4,03 (m, 2 H), 2,54 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 2,09 - 2,21 (m, 2 H) , 1,97 - 2,09 (m, 2 H), 1,60 -1,71 (m, 2 H) , 1,00 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). MS (ESI) 538 (M+H). EXEMPLO 218
Preparação de sal cloridrato de N,N-dimetil-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)benzenosulfonamida
O Exemplo 218 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 187 substituindo 4- bromo-Ν,Ν- dimetilbenzenossulfonamida (Alfa-Aesar) durante 5-bromo-2-(metilsulfonil)piridina e foi então convertidos ao sal cloridrato pela adição de 1 equivalente de HC1 (1 N de HC1 em Et20) ao composto em agitação em CH2CI2 durante 5 min seguido por concentração a vácuo ao produto desejado. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,39 (s 1, 2 H), 7,92 (d, J = 8.53 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 6,09 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) , 5, 96 - 6, 05 (m, 1 H) , 4, 65 - 4, 79 (m, 1 H), 4,07 - 4,31 (m, 4 H), 2,80 (s, 6 H) , 2.54 (t, J = 7,53 Hz, 2 H) , 2, 06 - 2, 22 (m, 4 H) , 1,60 -1,70 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) . MS (ESI) 498 (M+H). EXEMPLO 221
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-oxo-4-(1-(5-
propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1,6-dihidro-piridina-3-carbonitrilo, sal de TFA 358
CN
Etapa A. Preparação de 4-hidroxi-l-(4- (metilsulfonil)fenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo
Uma mistura de 4-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (200 mg, 1,469 mmol, Medinoah), 1-bromo- 4-(metilsulfonil)benzeno (345 mg, 1,469 mmol), 4,7-dimetoxi-1,10-fenanthroline (70,6 mg, 0,294 mmol), iodeto de cobre (I) (56,0 mg, 0,294 mmol) e carbonato de potássio (609 mg, 4,41 mmol) em DMSO (3 ml) foi aquecida a 190 °C. À mistura de reacção foi adicionada H20 (10 ml) e o pH ajustado a ~2 utilizando 1 N de HC1. A mistura aquosa resultante foi extraída com EtOAc (40 ml, 2X) . Os extractos combinados foram secos em Na2S04 e concentrados para dar um óleo castanho. O produto bruto óleo foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, 0 - 5 % de MeOH/CH2Cl2) para dar um sólido amarelo (35 mg, 0,084 mmol, 5,74 %). MS (ESI) 291 (M+H).
Etapa B. Exemplo 221
Um mistura agitada de 1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il metanossulfonato (46,4 mg, 0,155 mmol), 4-hidroxi-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (30 mg, 0,103 mmol) e carbonato de césio (67,3 mg, 0,207 mmol) em DMF (1,5 ml) foi aquecida a 120 °C durante 16 h e então foi arrefecida até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e H20 e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3X) . Os extractos combinados foram lavados com H20, secos (Na2S04) e evaporados. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cis; 20 -90 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar o Exemplo 359 221 (5 mg, 10,13 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (metileno-cloreto) δ ppm 8,29 - 8,37 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 6,01 (s, 1 H), 4,76 (d, J = 3,30 Hz, 1 H), 4,03 - 4,14 (m, 2 H), 3,88 - 4, 03 (m, 2 H) , 3,09 (s, 3 H) , 2,48 (t, J = 7,42 Hz, 2 H), 1,94- 2,19 (m, 4 H) , 1,52- 1, 69 (m, 2 H) , 0,95 (t, J = 7,42 Hz, 3 H). MS (ESI) 494 (M+H). EXEMPLO 223
Preparação de N-terc-butil-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-l(2 h)-il)benzenosulfonamida
com os substituindo 4-(Combi-Blocks) O Exemplo procedimentos descritos no Exemplo 187 bromo-N- terc-butilbenzenossulfonamida durante 5-bromo-2-(metilsulfonil)piridina. JH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,18 (s, 2 H), 8,00 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) , 7,53 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) , 7,23 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) , 6,05 (dd, J = 7,65, 2,38 Hz, 1 H), 6,01 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 4,54 - 4,63 (m, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 4,15 - 4,25 (m, 2 H), 3,59 - 3,69 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 2,03- 2,15 (m, 2 H), 1,79-1,91 (m, 2 H) , 1,53 - 1,66 (m, 2 H) , 1,30 (s, 9 H), 0,95 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) . MS (ESI) 526 (M+H). EXEMPLO 145
Preparação de sal de TFA de 5-cloro-l-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 360
Etapa A. Preparação de 5-cloro-l-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona 5-Cloro-l-(3—fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona foi preparada de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 263 Etapa B substituindo 4- bromo-2-fluoro-1-(metilsulfonil)benzeno (preparados de acordo com o procedimento descrito na Etapa D do Exemplo 173 substituindo 4-bromo-2-fluoro-l-iodobenzeno por 4-bromo-l-iodo- 2-metilbenzeno) por 2-fluoro-4- iodobenzonitrilo excepto que a reacção foi aquecida a 190 °C durante 1 h. MS (ESI) 318 (M+H).
Etapa B. Exemplo 224 0 Exemplo 224 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 Etapa C substituindo 5- cloro- l-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4- hidroxipiridin-2(1H)-ona por 4-hidroxipiridin-2(1H)-ona excepto que a reacção foi aquecida a 140 °C durante 6 h. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna Cis, 10-100 % de MeOH em água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético). ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,45 (s, 2 H), 8,14 (t, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,35 - 7,47 (m, 2 H), 6,27 (s, 1 H), 4,78 - 4,87 (m, 1 H), 4,20 - 4,29 (m, 2 H), 3,90-4, 02 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 2,55 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 2,08 - 2,22 (m, 4 H), 1,60 - 1,72 (m, 2 H) , 1,00 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) . MS (ESI) 521 (M+H). EXEMPLO 225
Preparação de sal de TFA de 4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)—6—oxo—1,6— di- hidropiridina-3-carbonitrilo 361
0 Exemplo 225 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 221 substituindo metanossulfonato de 1-(5-ciclopro- pilpirimidin-2-il)piperidin-4-ilo por metanossulfonato de 1— (5 — propilpirimidin-2-il)piperidin-4-ilo na Etapa B. ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,37 (s, 2 H), 8,13 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,17 (s, 1 H), 4,84 (s 1, 1 H), 4,35 (d, J = 14,85 Hz, 2 H) , 3,93 -4,01 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2,08 - 2,23 (m, 4 H), 1,83 -1,85 (m, 1 H), 1,10-1,25 (m, 2 h), 0,74 (m, 2 H). MS (ESI) 491 (M+H). EXEMPLO 226
Preparação de 4-(5-cloro-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
ci O Exemplo 226 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 221 substituindo 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo por 1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il metanossulfonato, 2-(5- cloro-4-hidroxi-2-oxopiridin-l(2 h)-il)-5-(metilsulfonil)benzeno-l-ilio por 4-hidroxi-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo na Etapa B. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,07 362 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7, 42 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H ), 4,52- 4,68 (m, 1 H), 3,57- 3,73 (m, 2 H), 3,40 - 3,56 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 1,76- 2,02 (m, 4 H), 1,46 (s, 9 H) . MS (ESI) 482 (M+H). EXEMPLO 227
Preparação de 4-(5-cloro-2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)—2— fluorobenzonitrilo
0 Exemplo 227 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 Etapa C substituindo 4-(5-cloro- 4-hidroxi-2-oxopiridin-1(2 h)-il)-2- fluorobenzonitrilo (preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa B do Exemplo 263) por 4-hidroxipiridin-2(lH)-ona excepto que a reacção foi aquecida a 140 °C durante 5 h e o produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2CI2). XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,18 (s, 2 H) , 7,77 (dd, J = 8,28, 6, 78 Hz, 1 H) , 7,37 - 7, 43 (m, 2 H) , 7,34 (dd, 7 = 8,41, 1,63 Hz, 1 H) , 6,05 (s, 1 H) , 4,63 - 4,71 (m, 1 H), 3,96 - 4,14 (m, 2 H), 3,77 - 3,96 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 2,01 - 2,14 (m, 2 H) , 1,88 - 2,01 (m, 2 H), 1,53 - 1,62 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). MS (ESI) 468 (M+H). EXEMPLO 228
Preparação de 4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)benzenossulfonamida 363
A uma solução agitada de N-terc-butil-4-(2-oxo-4-(l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il) benzenossulf onamida (23 mg, 0, 044 mmol) em CH2CI2 (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,4 ml, 5 mmol, Aldrich). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 dias e então concentrada a vácuo a um óleo amarelo. O óleo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (SÍO2, de 0 a 5 % de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 11 mg do produto desejado como um sólido branco pérola. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,18 (s, 2 H), 8,03 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 6,07 (dd, J = 7,65, 2,63 Hz, 1 H),6,03(d, J = 2,51 Hz, 1 H), 4,56 - 4,65 (m, 1 H), 4,16 - 4,25 (m, 2 H), 3,60 - 3,71 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,53 Hz, 2 H) , 2,04 - 2,14 (m, 2 H), 1,80 - 1,90 (m, 2 H), 1,53 -1,64 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) . MS (ESI) 470 (M+H) . EXEMPLO 229
Preparação de 4-(5-cloro-4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-l(2 h)-il)-2-fluorobenzonitrilo
Etapa A. Preparação de metanossulfonato de l-(5-ciclopropilpirimidin-2-i1)piperidin-4-i1
Metanossulfonato de 1-(5-Ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il foi preparado de acordo com os
procedimentos descritos no Exemplo 173 Etapas A e B 364 substituindo 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina por 2-cloro-5-propilpirimidina na Etapa A.
Etapa B. Exemplo 229 0 Exemplo 229 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 Etapa C substituindo 4-(5-cloro- 4-hidroxi-2-oxopiridin-l(2 h)-il)-2- fluorobenzonitrilo (preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa B do Exemplo 263) por 4-hidroxipiridin-2(lH)-ona excepto que a reacção foi aquecida a 140 °C durante 2 h e a 100 °C durante a noite. O produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2C12) . JH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,15 (s, 2 H), 7,77 (dd, J = 8,28, 6, 78 Hz, 1 H) , 7,38-7, 43 (m, 2 H), 7,34 (dd, J = 8,41, 1,88 Hz, 1 H) , 6,05 (s, 1 H), 4,63 - 4,71 (m, 1 H), 4,01 - 4,11 (m, 2 H) 3,79 - 3,88 (m, 2 H), 2,00 - 2,11 (m, 2 H), 1,88 - 2,00 (m, 2 H) , 1,69 - 1, 79 (m, 1 H) , 0, 89 - 0, 96 (m, 2 H) , 0,56 -0,66 (m, 2 H). MS (ESI) 466 (M+H). EXEMPLO 230
Preparação de 4-(4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-l(2 h)-il)-2- fluorobenzonitrilo
Etapa A. Preparação de 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8 Etapa B substituindo 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (preparados de acordo com o procedimento descrito na Etapa 365 C do Exemplo 1) por 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo. MS (ESI) 295 (M+H).
Etapa B. Preparação de 4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 4-(Piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 106 Etapa A substituindo 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo por 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) 195 (M+H).
Etapa C. Preparação de 4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 4-(1-(5-Ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona foi preparada de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 106 Etapa B substituindo 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina por 2-cloro-5- propilpirimidina excepto que o produto bruto sólido foi
purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, 100 % de EtOAc em CH2CI2 e então 0 a 10 % de MeOH em CH2CI2) . MS (ESI) 313 (M+H).
Etapa D. Exemplo 230 O Exemplo 230 foi preparado de acordo com os
procedimentos descritos no Exemplo 173 Etapa E substituindo 2-fluoro- 4-iodobenzonitrilo (Matrix scientific) por 4-bromo-2-metil-l-(metilsulfonil)benzeno excepto que a reacção foi aquecida sob condição de microondas a 125 °C durante 30 min. RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,14 (s, 2 H) , 7,75 (dd, J = 8,28, 7, 03 Hz, 1 H) , 7,31 - 7,43 (m, 2 H), 7,21 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) , 6,07 (dd, J = 7,65, 2,64 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 4,52 - 4,62 (m, 1 H), 4,13 - 4,25 (m, 2 H), 3,56 - 3,71 (m, 2 H), 1,96 - 2,12 (m, 2 H), 1,78-1,91 (m, 2 H), 1,65- 1,78 (m, 1 H), 0,76 - 0,96 (m, 2 H), 0,57 - 0,76 (m, 2 H) . MS (ESI) 432 (M+H). EXEMPLO 231 366
Preparação de 4-(l-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 231 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 230 substituindo 4-bromo-2-fluoro- 1-(metilsulfonil)benzeno (preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa D do Exemplo 173 substituindo 4- bromo-2-fluoro-l-iodobenzeno por 4-bromo-l-iodo-2-metilbenzeno) por 2-fluoro-4- iodobenzonitrilo na Etapa D excepto que a reacção foi aquecida sob condição de microondas a 160 °C durante 30 min. XH RMN (400 MHz , CDC13) δ PPm 8, 07 (s, 2 H) , 8, 02 (t, J = 7 ,91 Hz, 1 H), 7 ,37 (dd, J = 10 ,2' 9, 1, 76 Hz, 1 H) , 7,30 (dd, J = 8,41, 1,88 Hz, 1 H) t 7, 15 (d, J = 7, 78 Hz, 1 H), 6, 01 (dd , J = 7,65, 2,64 Hz, 1 H) , 5, 93 (d, J = 2,51 Hz, 1 H) , 4 ,43 - 4,56 (m, 1 H) , 4,C 15 - 4, 17 (m , 2 H), 3 , 50 - 3,62 (m, 2 H) , 3,19 (s, 3 H) , 1, 89 - 2, 07 (m , 2 H) , 1, 70 - 1,89 (m, 2 H) , 1,60- 1,70 (m, 1 H ) , 0,6! 3 - - 0, . 92 (m, 2 H) , 0, 46- 0,68 (m, 2 H). MS (ESI) 485 (M+H). EXEMPLO 233
Preparação de sal de TFA de 5-bromo-4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
367
Etapa A. Preparação de 3,5-dibromo-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona A 4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (5,55 g, 50 raraol) foi adicionado 48 % de ácido bromidrico aquoso (50 ml, 921 mmol) para produzir uma solução castanho-claro pálida. Bromina (5,67 ml, 110 mmol) foi adicionada para produzir uma solução âmbar. Após 3 dias um precipitado amarelo tinha formado. À reacção foram adicionados 300 ml de água que fazem com que um suspensão branca espessa se forme que foi agitada durante 1 hora. A reacção foi filtrada e lavada com 4x50 ml de água. para proporcionar o produto (13,506 g, 1,81 mmol, rendimento quantitativo) como um pó branco. MS (ESI) 190 (M+l).
Etapa B. Preparação de 5-bromo-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona A 3,5-dibromo-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (5,4 g, 20,08 mmol) num balão de recuperação de 200 ml foi adicionado brometo de hidrogénio, (50 ml, 442 mmol, 48 % aquoso) para produzir um suspensão branco pérola. À reacção foi adicionada anilina (1,830 ml, 20,08 mmol) para produzir uma suspensão castanho-claro pálida e a mistura foi agitada a 60 C durante 4h. Um precipitado branco foi formado. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e lavado com 25 ml de água para proporcionar o produto puro (2,071 g, 10,9 mmol, 54 %) como um pó castanho-claro. A mistura aquosa foi ajustada até pH ~12 (papel de pH) utilizando 21 ml de 50 % de NaOH aquoso, que fazem com que mais precipitado gelatinoso branco pérola se forme. O precipitado foi colhido e lavado com água para proporcionar produto puro adicional (1,1 g, 29 %). MS (ESI) 190 (M+H).
Etapa C. Preparação de 5-bromo-4-hidroxi-l-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona O intermediário foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 221 substituindo 5- bromo- 4-hidroxipiridin-2(1H)-ona por 4-hidroxi-6-oxo-l,6- 368 dihidropiridina-3-carbonitrilo na Etapa A. MS (ESI) 345 (M+H).
Etapa D. Exemplo 233 O Exemplo 233 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 221 substituindo 5-bromo-4- hidroxi-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H) - ona por 4-hidroxi-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-oxo-l,6-dihidro- piridina-3-carbonitrilo na Etapa B. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,36 (s, 2 H), 8,11 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) , 7, 48 - 7, 70 (m, 3 H) , 6,55 (s, 1 H),4,88(s, 1 H) ,4,28 (d, J = 113,75 Hz, 2 H) , 3,92 (t, J = 10,17 Hz, 2 H) , 3,11 (s, 3 H) , 2,06 - 2, 25 (m, 4 H), 1,77- 1, 92 (m, 1 H), 1,02- 1,15 (m, 2 H), 0,66 - 0,78 (m, 2 H). MS (ESI) 494 (M+H). EXEMPLO 235
Preparação de (E)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-(prop-l-enil)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(1H)-ona
Etapa A. Preparação de (E)-2-cloro-5-(prop-1-enil)pirimidina A 5-bromo-2-cloropirimidina (2,027 g, 10,48 mmol), ácido (E)-prop-l-enilborónico (1,350 g, 15,72 mmol), PdCl2(dppf)- CH2CI2 (0,428 g, 0,524 mmol), e carbonato de potássio (4,35 g, 31,4 mmol) em tolueno (20 ml) e água (0,5 ml) foi borbulhada subsuperficie de azoto durante 1 minuto e então colocado num banho de óleo a 90 °C durante 5 horas. 200 ml de EtOAc foi adicionado e a reacção foi então lavada com 3 x 200 ml de água, seca com MgSCU, filtrada e concentrada até 1,53 g de sólidos castanhos. Isto foi purificado por meio de cromatografia flash (5 % de EtOAc em 369 hexanos) para proporcionar o produto (681 mg) como um sólido branco pérola. MS (ESI) 155,7 (M+l).
Etapa B. Preparação de (E)-1-(5-(prop—1—enil)pirimidin—2— il)piperidin—4—ol
Utilizando (E)—2—cloro-5-(prop-l-enil)pirimidina (por exemplo, 235, Etapa A), o (E)-1-(5-(prop-l-enil)pirimidin-2-il)pipe- ridin-4-ol foi preparado como é descrito no Exemplo 142, Etapa A. MS (ESI) 220,2 (M+l).
Etapa C. Preparação do Exemplo 235 A 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4- hidroxipiridin-2(1H)-ona (28 mg, 0,099 mmol) a partir do Exemplo 142, Etapa D, (E)-1-(5-(prop-l-enil)pirimidin-2-il)piperidin-4-ol (26,0 mg, 0,119 mmol) e trifenilfosfina (33,7 mg, 0,128 mmol) foi adicionado THF (0,5 ml). A esta suspensão branca foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (0,020 ml, 0,128 mmol) para produzir um solução amarela. Um precipitado castanho-claro pálido formou-se em 135 minutos. Após 230 minutos, 2 ml de éter foi adicionado. A reacção foi filtrada e então lavada com 3x1 ml de éter para dar o Exemplo 235 (24 mg. 0,049 mmol, 49 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,81 -1,86 (m, 1 H) 1,88 (d, J = 6,60 Hz, 4 H) 2,08 (ddd, J = 13,06, 3,71, 3,57 Hz, 2 H) 3,12 (s, 3 H) 3,64 - 3,73 (m, 2 H) 4,16 - 4,24 (m, 2 H) 4,56 - 4,62 (m, 1 H) 6,02 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,06 - 6,14 (m, 2 H) 6,20 (d, 1 H) 7,13 (d, J = 7,15 Hz, 1 H) 7,64 (t, J = 7,70 Hz, 1 H) 7, 80 - 7, 93 (m, 2 H) 8,32 (s, 2 H) . MS (ESI) 485,2 (M+l). EXEMPLO 236
Preparação de (Z)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-(prop-l-enil)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(1H)-ona 370
O Exemplo 236 foi preparado utilizando a sequência descrita por exemplo 235 e substituindo (Z)-prop-l-enil-borónico ácido por ácido (E)-prop-l-enilborónico na Etapa A. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 1,77 - 1,97 (m, 3 H) 2,04 - 2, 17 (m, 1 H) 3,12 (s t 3 H) 3,49 (q, J = = 6, 78 Hz, 1 H) 3, 63 - 3, 80 (m, 1 H) 4, 11 - 4, 30 (m, 1 H) 4,60 (ddd , J = 7, 29 , 3,85, 3,71 Hz, 1 H) 5, 79 (dq, j = = 11 ,55, 7 , 15 Hz, 1 H) 6 ,03 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6, 09 (dd , J = 7 ,70, 2 , 75 Hz, 1 H) 6, 18(d, J = 11,55 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7, 64 (t, J = = 7,70 Hz, 1 H) 7, 79 - 7, 95 (m, 1 H) 8 , 33 (s, 1 H). MS (ESI) 485,2 (M+l). EXEMPLO 238
Preparação de 1-(4-amino-3-fluorofenil)-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 238 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 substituindo 2-fluoro-4-iodoanilina (Aldrich) por 4-bromo-2-metil-l-(metilsulfonil)benzeno na Etapa E excepto que reacção foi aquecida sob condição de microondas a 100 °C durante 30 min e então a 130 °C a 30 min. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,18 (s, 2 H), 7,20 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) , 7,07 (dd, J = 11,29, 2,26 Hz, 1 H), 6,92 - 6,99 (m, 1 H), 6,80 - 6,88 (m, 1 H), 6,01 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 5,97 (dd, J = 7,53, 2,51 Hz, 1 H), 4,51 - 4,62 (m, 1 H), 4,15 - 4,28 (m, 2 H), 3,88 (s 1, 2 H) , 3,57 - 3,69 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 1,97-2,18 (m, 2 H), 1,77- 1,97 (m, 2 H), 1,53- 1,66 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). MS (ESI) 424 (M+H). EXEMPLO 239 371
Preparação de N-(2-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-l(2 h)-il)fenil) pivalamida
0 Exemplo 239 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 208 substituindo 1—(4— amino-3- fluorofenil)-4-(l-(5-propilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(lH)-onafor 1-(4-aminofenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(lH)-ona e substituindo cloreto de pivaloilo (Aldrich) por cloreto de Isobutirilo excepto que o produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 100 de EtOAc em CH2C12) . XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ Ppm 8, 51 (t, J = 8,66 Hz , 1 H) f 8,19 (s, 2 H), 7,68 (d. r J = 3, 51 Hz, 1 H) , 7,25 - - 7,30 (m , 1 H) , 7,17 - 7 , 25 (m, 1 H) , 7, 12 (d, J = 8,78 Hz , 1 H) t 5, 96 - 6,06 (m, 2 H), 4 t 51 - 4, 63 (m, 1 H) , 4,15 - 4,26 (m , 2 H) , 3,59 - 3 ,69 (m, 2 H) , 2, 43 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 1, 97-2,15 (m. 2 H) , 1,79 - 1,97 (m, 2 H), 1,54 - 1,65 (m, 2 H), 1,36 (s, 9 H) , 0,96 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). MS (ESI) 508 (M+H). EXEMPLO 240
Preparação de N-(2-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-l(2 h)-il)fenil)iso- butiramida
O Exemplo 240 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 208 substituindo 1— (4— amino-3- fluorofenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2- 372 il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona por 1—(4— aminofenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona excepto que o produto bruto sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SiCq, de 0 a 10 0 0, de EtOAc em CH2CI2) . XH RMN (400 MHz , CDCI3) δ ppm 8, 54 (t, J = 8 ,66 Hz, 1 H) , £ >, 43 (s, 2 H) , 7, 46 (d. r J = 3, 26 Hz, 1 H), 7,32 (d, J : = 7 , 53 Hz, 1 H) , 7,25 (dd r J = 11 ,42 , 2 ,38 Hz, 1 H), 7,: 12 (d, J = 8, 78 Hz, 1 H), 6,3 9 (d, J = 2 ,51 Hz , 1 H), 6,18 (dd , J = 7 ,65, 2 ,64 Hz, 1 H) , 4,67 - 4, 7 7 ( m, 1 H ), 4,05 - 4, 18 (m, 2 H), 3,93 - 4, 05 (m, 2 H) t 2 ,57 - 2,70 (m, 1 H), 2, 53 (t, J = 7, 53 Hz, 2 ' H) , 2 ,ΙΟ 2, 21 (m, 2 H) , 1,97-2,10 (m, 2 H) , 1,59-1 , 71 (m, 2 H) , Ι, 31 (d t J = 7,03 Hz , 6 H), 1, 00 (t, J = = 7,28 Hz, 3 H) . MS (ESI) 494 (M+H). EXEMPLO 241
Preparação de 2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1 (2 h)- il)fenil)acetamida
0 Exemplo 241 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 239 substituindo anidrido 2,2,2-trifluoroacético (Aldrich) por cloreto de pivaloilo. JH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,29 - 8,42 (m, 2 H), 8,19 (s, 2 H), 7,36 (dd, J = 11,17, 2,38 Hz, 1 H) , 7,16 - 7,25 (m, 2 H), 6,05 (dd, J = 7, 65, 2,64 Hz, 1 H) , 6,02 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 4,53-4,65 (m, 1 H), 4,15-4,26 (m, 2 H) , 3,60-3,71 (m, 2 H) , 2,43 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 2,00-2,15 (m, 2 H), 1, 75- 1, 98 (m, 2 H), 1, 52 - 1, 66 (m, 2 H) , 0,96 (t, J = 7,40 Hz, 3 H). MS (ESI) 520 (M+H). EXEMPLO 242 373
Preparação de N-metil-N-(4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-l(2 h)-il)fenil) pivalamida
A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (9,1 mg, 0,23 mmol), N-(4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)fenil)pivalamida (15 mg, 0,030 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado Iodeto de metilo (10 ml, 0,16 mmol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. A reacção foi extinta com H20 e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada a vácuo a um sólido branco. O sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2CI2) para proporcionar 10 mg do produto desejado como um sólido branco. :H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,19 (s, 2 H) , 7,39 - 7, 48 (m, 2 H) , 7,32 - 7,39 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 5,98 - 6,09 (m, 2 H), 4,55-4,64 (m, 1 H), 4,16-4,28 (m, 2 H) , 3,59 - 3,71 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,43 (t, J = 7,40 Hz, 2 H), 1,98 -2,22 (m, 2 H), 1,74 - 1,98 (m, 2 H), 1,53 - 1,66 (m, 2 H), 1,12 (s, 9 H), 0,96 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) . MS (ESI) 504 (M+H). EXEMPLO 243
Preparação de 4-(1-(5-ciclobutilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Etapa A. Preparação de 2-cloro-5-ciclobutilpirimidina 374 A um 100 ml balão de recuperação que contém 5-bromo-2-cloropirimidina (816 mg, 4,22 mmol) foi aplicado vácuo então foi colocado sob uma atmosfera de azoto. Ao balão foi adicionado diclorometano (3 ml), PdCl2 (dppf)-CH2CI2 (172 mg, 0,211 mmol) e então brometo de ciclobutilzinco(II) (8,44 ml, 4,22 mmol, 1,3 M em THF) durante 1-2 minutos. A reacção foi extinta a 2 horas com 20 ml de saturado aquosas NH4CI e 50 ml de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 20 ml de cada um de NaHC03 saturado aquoso e então NaCl, seca com MgSOí, filtrada e concentrada até 0,88 g de óleo amarelo que contêm alguns sólidos. Isto foi purificado por meio de cromatografia flash (5-10 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto (253 mg, 1,50 mmol, 36 %) como um liquido amarelo debilmente pálido com alguma pequena quantidade de material cristalino. MS (ESI) 169,1 (M+l). Etapa B. Preparação de 1-(5-ciclobutilpirimidin-2-il)piperidin-4-ol
Este material foi preparado como é descrito em descrito no Exemplo 142, Etapa A, substituindo 2-cloro-5-ciclobutilpirimidina por 2-cloro-5-propilpirimidina. MS (ESI) 234,2 (M+l).
Etapa C. Preparação do Exemplo 243 A 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-4- hidroxipiridin-2(1 H)-ona(56,7 mg, 0,20 mmol), l-(5- ciclobutilpirimidin-2-il)piperidin-4-ol (56,0 mg, 0,240 mmol), e trifenilfosfina (68,2 mg, 0,260 mmol) foi adicionado THF (1 ml) para produzir uma suspensão branca então foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-dietilo (0,041 ml, 0,260 mmol) que leva a uma completa dissolução de sólidos e produziu uma solução amarela dentro de 1-2 minutos. Após 55 minutos, com a reacção ainda um solução amarelo claro transparente, foram adicionados 5 ml de éter que fazem com que um precipitado branco pérola se forme. Foi filtrado após agitar 5 minutos e lavado com 4x1 ml de éter para proporcionar o Exemplo 243 (74 mg, 0,145 375 mmol, 73 %) como um pó branco pérola. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,21 (t, J = 7,03 Hz, 2 H) 1, 75- 1,95 (m, 3 H) 1,96-2,18 (m, 5 H) 2,25-2,40 (m, 2 H) 3,12 (s, 3 H) 3,38 (t, J = 8,57 Hz, 1 H) 3,48 (q, J = 7,03 Hz, 1 H) 3,58-3,70 (m, 2 H)4,21 (ddd, J = 13,51, 6,92, 3,73 Hz, 2 H)4,45 -4,69 (m, 1 H) 4,58 (ddd, J = 7,58, 3,95, 3,84 Hz, 1 H) 6,02 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 6,08 (dd, J = 7,91, 2,64 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,51 - 7,70 (m, 1 H) 7,80 - 7,93 (m, 2 H) 8,23 (s, 2 H). MS (ESI) 499,2 (M+l). EXEMPLO 244
Preparação de 4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)ftalonitrilo
O Exemplo 244 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 substituindo 4-iodoftalonitrilo (Aldrich) por 4-bromo-2-metil-l- (metilsulfonil)benzeno na Etapa E excepto que reacção foi aquecida sob condição de microondas a 140 °C durante 30 min. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,19 (s, 2 H), 7,92 -8,00 (m, 2 H), 7,84 (dd, J = 8,53, 2,01 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 6,13 (dd, J = 7,78, 2,51 Hz, 1 H), 6,01 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 4,16-4,27 (m, 2 H), 3,60-3,71 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 1,98-2,15 (m, 2 H), 1,81 - 1,98 (m, 2 H) , 1,54-1,66 (m, 2 H) , 0,96 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). MS (ESI) 441 (M+H). EXEMPLO 245
Preparação de 4-(4-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4- iloxi)-2-oxopiridin-1(2 h)-il)-2-fluorobenzonitrilo 376
0 Exemplo 245 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 230 substituindo 2-cloro-5-etil- pirimidina (Aldrich) for2-cloro-5-ciclopropilpirimidina na Etapa C. na Etapa D a reacção foi aquecida sob condição de microondas a 140 °C durante 30 min. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,20 (s, 2 H) 7,76 (dd, J = 8,16, 6,90 Hz, 1 H) 7,32 - 7,42 (m, 2 H) 7,21 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) 6,07 (dd, J = 7,65, 2,64 Hz, 1 H) 6,00 (d, J = 2,76 Hz, 1 H) 4,53 - 4,62 (m, 1 H) 4,14 - 4,26 (m, 2 H) 3,58 - 3,70 (m, 2 H) 2,49 (q, J = 7,70 Hz, 2 H) 1,97 - 2,14 (m, 2 H) 1,76 - 1,97 (m, 2 H) 1,21 (t, J = 7,53 Hz, 3 H). MS (ESI) 420 (M+H). EXEMPLO 246
Preparação de 4-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 246 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 230 substituindo 2-cloro-5-etil- pirimidina (Aldrich) por 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina na Etapa C e substituindo 4-bromo-2-fluoro-1-(metilsulfonil) benzeno (preparados de acordo com o procedimento descrito na Etapa D do Exemplo 173 substituindo 4-bromo-2-fluoro-1- iodobenzeno por 4-bromo-l-iodo-2-metilbenzeno) por 2-fluoro-4-iodobenzonitrilo na Etapa D excepto que a reacção foi aquecida sob condição de microondas a 160 °C durante 30 min. XH RMN (400 MHz, CDCI3) 377 δ ppm 8, 21 (s, 2 H), 8, 05 - 8, 17 (m, 1 H) , 7,46 (dd , J = 10 ,29, 1 ,76 Hz, 1 H), 7 , 38 (dd. J = 8,28, 2, 01 Hz, 1 H ·), 7, 23 (d. J = 7,78 Hz, 1 H) , 6, 10 (dd, J = 7, ,78, 2,51 Hz, 1 H) , 6, 02 (d , J = 2,51 Hz , 1 H), 4 ,54 - 4,64 (m. 1 H), 4, 16 - 4, 27 (: m, 2 H), 3,60 - 3, 71 (m, 2 H) , 3,27 (s, 3 H), 2, 50 (q , J = 7,53 Hz, 2 H) r 1μ8- 2, 16 (m, 2 H) , 1, 80 -188 (m, 2 Η), 1,22 (t, J = 7,65 Hz, 3 H). MS (ESI) 473 (M+H). EXEMPLO 247 ciclopropilpirimidina excepto que reacção foi agitada a 120
°C durante 6 h. RMN (400 MHz , CDC13) δ ppm 8 ,21 (s, 2 H) , 7, 52 - 7, 63 (m, 3 H) , 7, 12 (dd, J = = 7,78, 1 , 00 Hz, 1 H) , 6, 08 (dd, J ^ = 7,78, 2, . 51 Hz , 1 H), 6,02 (d, J = 2, 51 Hz, 1 H) , 4,54 - 4,64 (m, : 1 H ) , 4, 17 - 4 , 26 (m, 2 : h) , 3, 60 - 3 ,71 (m , 2 H) , 2,50 (q. J = 7 ,61 Hz, 2 H), 2, 04 - 2, 16 (m, 2 H), ΐμ- 1μ3 (m, 2 H) , , 1 ,22 (t, J = 7,65 Hz, 3 H) . MS (ESI) 420 (M+H). EXEMPLO 248
Preparação de 4-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (1H)-ona
Preparação de 4-(4-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-l(2 h)-il)-3-fluorobenzonitrilo
acordo com os substituindo 2-por 2-cloro-5- procedimentos cloro-5-etil- descritos no pirimidina
Exemplo 190 (Adirich)
378
Uma suspensão de 4-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona(127 mg, 0,424 mmol, preparada de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 230 Etapa C substituindo 2-cloro-5-etilpirimidina (Aldrich) por 2-cloro- 5-ciclopropilpirimidina), hidreto de sódio (60% em peso óleo mineral, 21 mg, 0,51 mmol) e DMF (5 ml) foi purgada com Árgon e então agitada a temperatura ambiente durante 1 h. À reacção foi adicionado 1,2-difluoro-4-(metilsulfonil)benzeno (90 mg, 0,47 mmol, Matrix Scientific) e então foi aquecida a 110 °C durante 1 h. A mistura resultante foi extinta com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada a vácuo a um sólido amarelo. O sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2CI2) para proporcionar 91 mg do produto desejado como um sólido branco pérola.. XH RMN (400 MHz, CDCI3 ) δ ppm 8 , 20 (s , 2 H), 7, 83- 7μ1 (m, 2 H), 7,64 (dd, J = 8 ,53, 6,78 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 7, 53, 1,00 Hz, 1 H), 6,08 (dd , J = 7,65, 2 ,64 Hz, 1 H) , 6,03 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 4, 54 - 4,63 (m. 1 H) , 4, 16 - 4, 27 (m, 2 H), 3,60- - 3,70 (m, 2 H), . 3,12 (s. 3 H) , 2μ (q, J = 7,53 Hz , 2 Η) , 1, .97 - 2, 15 (m. 2 Η) , 1 ,78 - 1μ7 (m, 2 H) , 1,21 (t, J = 7,53 Hz, 3 H) . MS (ESI) 473 (M+H) . EXEMPLO 249
Preparação de sal de TFA de 1-(4-(2-hidroxibutilsulfonil)fenil)-4-(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
Uma suspensão de (metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona (104 mg, 0,206 mmol) em THF (12 ml) foi arrefecida até -78 C e f-butillítio (0,242 ml, 0,411 mmol, 1,7 M em pentano) foi adicionado. A suspensão fina amarelo pálido 379 tornou-se muito mais espessa. Após 30 minutos, propionaldeido (0,030 ml, 0,411 mmol) foi adicionado e então o banho de arrefecimento foi retirado. A reacção foi extinta dentro de 10 minutos com 20 ml de saturado aquosas NH4CI então extraída com 30 ml de CH2CI2. A camada orgânica foi seca com MgSCA, filtrada e concentrada para dar 102 mg de sólidos amarelos-castanho-claro. Este material foi purificado por meio de HPLC preparativa (C 18, 10-90 % de
MeOH em água que contém 0,1 % de TFA) para dar o Exemplo 249 (15 mg, 0,028 mmol, 14 %) como um óleo amarelo pálido. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,82 - 0, 94 (m, 3 H) 1,41 -1,58 (m, 2 H) 1,76- 1,96 (m, 2 H) 1,93-2,15 (m, 2 H) 3,13- 3,40 (m, 6 H) 3,64- 3,80 (m, 2 H) 3,95-4,18 (m, 2 H) 4,48 - 4,71 (m, 1 H) 6,00 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,05 - 6,17 (m, 1 H) 6,54 (t, J = 4,83 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 7,91 Hz, 2 H) 7,55 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 8,03 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 8,33 (d, J = 4,83 Hz, 1 H). MS (ESI) 485,2 (M+l). EXEMPLO 250
Preparação de sal de TFA de (Z)-5-cloro-l-(4- (metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-(prop-l-enil)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona
ci A uma mistura de 5-cloro-4-hidroxi-l-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona (35 mg, 0,117 mmol), (Z)- 1-(5-(prop-l-enil)pirimidin-2-il)piperidin-4-ol (30,7 mg, 0,140 mmol, preparada como é descrito no Exemplo 236) e trif enilf osf ina (39,8 mg, 0,152 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-dietilo (0,024 ml, 0,125 mmol) lentamente. A mistura foi agitada a rt durante 16 h. À mistura de reacção foi adicionado éter 380 dietílico (10 ml). Um precipitado foi colhido e lavado com éter dietílico (2X) para dar o Exemplo 250 (5 mg, 8,55 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,31 -8,44 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,63 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 6,1 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 6,02 - 6,10 (m, 1 H) , 5,81 - 5,93 (m, 1 H) , 4,74 (s 1, 1 H), 3,98 - 4,11 (m, 4H), 3,49 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 2,07 (S 1, 4 H). MS (ESI) 501 (M+H). EXEMPLO 251
Preparação de 1-(3,4-difluorofenil)-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 251 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 244 substituindo 1,2-difluoro-4- iodobenzeno (Matrix Scientific) por 4-iodof talonitrilo. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,19 (s, 2 H) , 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,24-7,28 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 7.28 Hz, 1H),7,13(d, J = 8,03 Hz, 1 H), 5,88 - 6,18 (m, 2 H), 4,49 - 4,68 (m, 1 H), 4,09 - 4,32 (m, 2 H), 3,48 - 3,77 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,40 Hz, 2 H), 2,00 - 2,23 (m, 2 H), 1, 75 - 1,95 (m, 2 H) , 1, 47 -1, 70 (m, 2 H) , 0,96 (t, J = 7.28 Hz, 3 H). MS (ESI) 427 (M+H). EXEMPLO 252
Preparação de 3,4-difluoro-2-(2-oxo-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)- il)benzonitrilo
381 F
0 Exemplo 252 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 248 substituindo 4—(1— (5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona (preparada de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 Etapa C) por 4-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona e substituindo 2,3,4-trifluorobenzonitrilo (Oakwood) por 1,2-difluoro-4-(metilsulfonil)benzeno. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,10 (s, 2 H) , 7,43 - 7,60 (m. 1 H), 7,27 - 7, 43 (m, 1 H) f 7, 02 (d, J = 7,78 H: z, 1 H) , 6 , 05 (dd, J = 7,65, ; 2,64 Hz, 1 H) , 5, 96 (d, J = 2 ,51 Hz, 1 H) , 4,43 - 4, 60 (m, 1 H) , 4, 08 - 4, 24 (m, 2 H), 3,49 - 3,66 ( m, 2 H) , 2 ,34 (t , J = 7, 53 Hz, 2 H), 1, 99-2 , 0 8 (m, 2 H) , 1,71 - 1, 88 (m, 2 H) , 1, 43 - 1,59 (m, 2 H), 0,87 (t, J ^ = 7,28 Hz, 3 H) . MS (ESI) 452 (M+H). EXEMPLO 253
Preparação de 2,3-difluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)benzonitrilo
e O Exemplo 253 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 248 substituindo 4-(l-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona (preparada de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 Etapa C) por 4-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona e substituindo 382 2,3,4-trifluorobenzonitrilo (Oakwood) por 1,2-difluoro-4-(metilsulf onil) benzeno. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,10 (s, 2 H), 7,35 - 7,53 (m, 1 H), 7,21 - 7,35 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 6,01 (dd, J = 7,65, 2,64 Hz, 1 H), 5,93 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 4,43 - 4,54 (m, 1 H) , 4,05-4,19 (m, 2 H), 3,50- 3,66 (m, 2 H), 2,34 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 1,93-2,11 (m, 2 H) , 1,72- 1, 83 (m, 2 H) , 1, 42-1,56 (m, 2 H) , 0,87 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) . MS (ESI) 452 (M+H) . EXEMPLO 254
Preparação de 4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
O Exemplo 254 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 244 substituindo 4-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrilo (Aldrich) por 4- iodof talonitrilo. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,19 (s, 2 H) , 7,98 (d, J = 8,28 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,28, 2,01 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) , 6,12 (dd, J = 7,65, 2,64 Hz, 1 H) , 6,02 (d, J = 2,51
Hz, 1 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 4,14 - 4,28 (m, 2 H), 3,60 - 3,73 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,53 Hz, 2 H) , 2,05 - 2,15 (m, 2 H), 1, 80- 1,93 (m, 2 H) , 1,53- 1,66 (m, 2 H) , 0,96 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). MS (ESI) 484 (M+H). EXEMPLO 255
Preparação de 4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)benzonitrilo
383 0 Exemplo 255 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 244 substituindo 4-iodobenzonitrilo (Transworld) por 4-iodoftalonitrilo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,19 (s, 2 H), 7,77 - 7,83 (m, 2 H) , 7,53 - 7,59 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 6,07 (dd, J = 7,65, 2,64 Hz, 1 H), 6,02 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 4,54 - 4,64 (m, 1 H), 4,16 - 4,28 (m, 2 H), 3,59 - 3,70 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,53 Hz, 2 H) , 1,98 - 2,17 (m, 2 H) , 1, 78 - 1, 98 (m, 2 H) , 1,51 - 1,66 (m, 2 H) , 0,96 (t, J = 7,40 Hz, 3 H). MS (ESI) 416 (M+H). EXEMPLO 256
Preparação de 2,5-difluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)benzonitrilo
O Exemplo 256 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 252 substituindo 2,4,5-Trifluorobenzonitrilo (Aldrich) por 2,3,4-trif luorobenzonitrilo. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,13 (s, 2 H), 7,49 (dd, J = 8,25, 5,50 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,25, 5,50 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,03 (dd, J = 7, 70, 2,20 Hz, 1 H), 5,96 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) , 4,48-4,59 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 2 H), 3,52- 3,69 (m, 2 H), 2,37 (t, J = 7,70 Hz, 2 H), 2,00-2,09 (m, 2 H), 1,75 - 1,85 (m, 2 H), 1,45 - 1,59 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,42 Hz, 3 H). MS (ESI) 452 (M+H). EXEMPLO 257
Preparação de cis-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(4-(5-propilpirimidin-2-il)ciclohexiloxi)piridin-2(lH)-ona, sal de TFA 384
Etapa A. Preparação de 2-((dimetilamino)metileno)pentanal A uma solução de oxicloreto de fósforo (2,330 ml, 25, 00 mmol, Aldrich) em 1,2-dicloroetano (5,0 ml) a 0 °C foi adicionado DMF (7,74 ml, 100 mmol, EMD) em 1,2-dicloroetano (10,0 ml) durante o curso de 10 min. A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min e então foi aquecida até temperatura ambiente. Após agitar a temperatura ambiente durante 3 h, valeraldeído(2,66 ml, 25,0 mmol, Aldrich) em 1,2-dicloroetano (5,0 ml) foi adicionado gota a gota (5 min) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 50 min e a 85 C durante 50 min. A mistura de reacção arrefecida foi deitada numa mistura de gelo e K2C03 (7,5 g) seguido por adição de solução de K2C03 saturado aquosa até que o pH da mistura era ao redor de 10. À mistura anterior, dimetil amina (8,0 ml, 40 % em peso solução em água, Aldrich) foi adicionada e a mistura de reacção foi aquecida a 80 C durante 1 h, arrefecida e evaporada sob pressão reduzida para retirar 1,2-dicloroetano. A mistura resultante foi então aquecida a 95 °C durante 1 h, arrefecida até temperatura ambiente e extraida com EtOAc (3X). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) e concentrados a vácuo. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida (1 torr a 145-155 C de banho de óleo) para proporcionar o composto do título (200 mg, 5,7 %) como um óleo laranja. RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,85 (s, 1 H) , 6,48 (s, 1 H) , 3,13 (s, 6 H) , 2,30-2,45 (m, 2 H), 1,32- 1,53 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,42 Hz, 3 H).
Etapa B. Exemplo 257 O Exemplo 257 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 214 substituindo 2- 385 385 ((dimetilamino) metileno)pentanal por (E)-3- (dimetilamino) acrilaldeido na Etapa C. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,59 (s, 2 H), 8,08 (d, J = 8,61 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,42 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) , 6,16 (dd, J = 7,69 , 2,38 Hz, 1 H), 6,05 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 4,67 (si ap, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 3,00 - 3,10 (m, 1 H), 2,60 (t, J = 7,60 Hz, 2 H) , 2,07- 2,29 (m, 4 H), 1,90 - 1,98 (m, 2 H), 1,82 (t, J ‘ = 13,37 Hz , 2 H), 1,63 - 1,75 (m, 2 H) , 1,01 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) . MS (ESI) 468 (M+H) . EXEMPLO 258
Preparação de sal de TFA de trans-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(4-(5-propilpirimidin-2-il)ciclohexiloxi)piridin-2 (1H)-ona foi descrito do cis-isómero O Exemplo 258 foi preparado como anteriormente no Exemplo 257 e foi separada por meio de HPLC preparativa para proporcionar o composto do titulo. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,57 (s, 2 H) , 8,09 (d, J = 8,61 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,61 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,51 Hz, 1 H), 6,03 - 6,13 (m, 2 H), 4,30 - 4,44 (m, 1 H) , 3,11 (s, 3 H), 2, 88 - 3,06 (m, 1 H), 2,60 (t, J = 7,69
Hz, 2 H), 2,30 - 2,41 (m, 2 H), 2,24 - 2,36 (m, 2 H), 2,14 - 2,26 (m, 2 H), 1,78 - 1, 92 (m, 2 H) , 1,64 - 1,75 (m, 2 H) , 1,01 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) . MS (ESI) 468 (M+H). EXEMPLO 259
Preparação de 3-cloro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)benzonitrilo
386 0 Exemplo 259 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 252 substituindo 3- cloro-4-fluorobenzonitrilo (Aldrich) durante 2,3,4- trifluorobenzonitrilo excepto que a reacção foi aquecida a 80 °C durante 3 h. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,19 (s, 2 H), 7,88 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) , 7,72 (dd, J = 8,16, 1,63 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 6,08 (dd, J = 7,78, 2,51 Hz, 1 H), 6,03 (d, J = 2,26
Hz, 1 H), 4,54 - 4,66 (m, 1 H), 4,13-4,32 (m, 2 H), 3,57 -3,72 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,53 Hz, 2 H), 2,05 - 2,19 (m, 2 H), 1,79 - 2,00 (m, 2 H), 1,53 - 1,67 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,40 Hz, 3 H). MS (ESI) 450 (M+H). EXEMPLO 260
Preparação de 6-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)nicotinonitrilo
O Exemplo 260 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 244 substituindo 6-bromonicotinonitrile (Matrix Scientific) por 4-iodoftalonitrilo. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,82 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,08 (dd, J = 8,66, 2,13 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 6,12 (dd, J = 8,03, 2,51 Hz, 1 H) , 5,98 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 4,55 - 4,68 (m, 1 H), 4,14 - 4,28 (m, 2 H), 3,60 - 3,73 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,53 Hz, 2 H) , 1,99 - 2,18 (m, 2 H), 1,77- 1,99 (m, 2 H), 1,51 - 1,66 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). MS (ESI) 417 (M+H). EXEMPLO 261
Preparação de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)azepan-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA 387
0 Exemplo 261 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 132 substituindo 4— (1 — (4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)azepano-l-carboxilato de terc-butilo (Exemplo 6) por terc-bufilo 4-(2- oxo-1-(piridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato na Etapa C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (s, 2 H), 8,08 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 7,24 (d, J = 7,15 Hz, 1 H) , 6,01 - 6,08 (m, 2 H), 4,55 - 4,61 (m, 1 H), 3, 90-4, 04 (m, 3 H) , 3,77- 3, 88 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2, 46 - 2,56 (m, 2 H) , 2, 04 - 2,27 (m, 4 H) , 1,84-2,01 (m, 2 H) , 1,56- 1,69 (m, 2 H), 0,98 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) . MS (ESI) 483 (M+H) . EXEMPLO 262
Preparação de sal de TFA de 4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)azepan-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2 (1H)-ona
O Exemplo 262 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 132 substituindo 4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)azepano-l-carboxilato de terc-butilo por 4-(2-oxo-l-(pirid- em-3-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l- carboxilato de terc-butilo na Etapa C e 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina por 2-cloro-5-propilpirimidina na Etapa D. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,40 (s, 2 H), 8,08 (d, 388 J = 8,25 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,25-7,28 (m, 1 H), 6,13 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,06 (dd, J = 7,42, 2,47 Hz, 1 H), 4,55-4,63 (m, 1 H), 3,87-4,03 (m, 3 H), 3, 78- 3,88 (m, 1 H) , 3,10 (s, 3 H) , 2,03-2,28 (m, 4 H) , 1,86 -2,00 (m, 2 H), 1,77- 1,89 (m, 1 H), 1,02- 1,07 (m, 2 H) , 0,65 - 0,77 (m, 2 H) . MS (ESI) 481 (M+H) . EXEMPLO 263
Preparação de sal de TFA de 4-(5-cloro-2-oxo-4-(1-(5-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1 (2 h)-il)-2-fluorobenzonitrilo
Etapa A. Preparação de 4-(5-cloro-4-hidroxi-2-oxopiridin-1(2 H)-il)-2-fluorobenzonitrilo
Uma mistura de 2-fluoro-4-iodobenzonitrilo (4000 mg, 16.19 mmol), 5-cloro-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (2357 mg, 16.19 mmol), 4, 7-dimetoxi-l,10-fenantrolina (778 mg, 3,24 mmol), iodeto de cobre (I) (617 mg, 3,24 mmol) e carbonato de potássio (4476 mg, 32,4 mmol) em DMSO (40 ml) foi agitada a 140 °C sob N2 durante 3 h. Após arrefecida até ta, a mistura de reacção foi diluída com H20 (50 ml) e foi adicionado 1 N de HC1 para ajustar o pH a - 2 (papel de pH) . A mistura resultante foi extraída com EtOAc (400 ml, 2X). Os extractos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados sob pressão reduzida para dar um óleo negro. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (S1O2, de 0 a 7 % de MeOWCH2Cl2) para dar óleo castanho (3,2 g, 43,3 %) . MS (ESI) 265 (M+H).
Etapa B. Preparação de 4-(5-cloro-l-(4-ciano-3- fluorofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butil 389 O intermediário foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 221 substituindo 4—(5— cloro- 4-hidroxi-2-oxopiridin-l(2 H)-il)-2- fluorobenzonitrilo por 4-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo e 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1- carboxilato de terc- butilo por metanossulfonato de 1 — (5— propilpirimidin-2-il)piperidin-4-ilo na Etapa B. MS (ESI) 392 (M+H).
Etapa C. Preparação de 4-(5-cloro-2-oxo-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)-2-fluorobenzonitrilo
Uma suspensão de 4-(5-cloro-l-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 4,18 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionado cloreto de hidrogénio (4 M em 1,4-Dioxano) (0,609 g, 16,70 mmol) e agitada a ta. Após 6 h de agitação, solvente MeOH foi evaporado e o produto bruto resultante foi diluido com EtOAc (50 ml). Após NaHC03 aquoso saturado foi adicionado para ajustar PH > 7, a mistura resultante foi vigorosamente agitada durante 2 h. As camadas orgânicas foram colhida e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc 2x. Os extractos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados sob pressão reduzida para dar um sólido castanho como um produto bruto (1 g, 2,88 mmol). MS (ESI) 348 (M+H). Etapa D. Exemplo 263
Uma mistura de 4-(5-cloro-2-oxo-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-1(2 h)-il)-2-fluorobenzonitrilo (50 mg, 0,144 mmol), 2-cloro-5-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidina (60,6 mg, 0,288 mmol, preparado como é descrito no Exemplo 181) e carbonato de potássio (59,6 mg, 0,431 mmol) em DMF (0,4 ml) foi agitada a 90 °C num frasco fechado durante 24 h. Após ser arrefecida até ta, a mistura de reacção foi diluída com EtOAc (60 ml) e H20 (40 ml) . A fase aquosa foi acidificada por 1 N de HC1 até pH = 2. O extracto orgânico foi colhido, seco em Na2S04 e evaporado para dar óleo castanho. O óleo bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna 390
Cis; 20 -90 % de MeOH em água que contém 0,05 % de ácido trif luoroacético) para dar o Exemplo 263 como um sólido castanho (5 mg, 6,33 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,50 (s, 2 H), 7,80 (t, J = 7,42 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H) , 7,36 (dd, J = 18,42, 8,52 Hz, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 4,84 (s 1, 1 H) , 4,29 (d, J = 12,65 Hz, 2 H), 3,89 - 4, 05 (m, 2 H), 2,79 - 2,92 (m, 2 H), 2,34 - 2,52 (m, 2 H), 2,16 (s 1, 4 H). MS (ESI) 522 (M+H). EXEMPLO 264
Preparação de sal de TFA de 4-(5-cloro-4-(1-(5- fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-l(2 h)-il)-2-fluorobenzonitrilo
Cl O Exemplo 264 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 263 substituindo 2-cloro-5- fluoropirimidina por 2-cloro-5-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidina por 2-cloro-5-(3,3,3- trifluoropropil)pirimidina na Etapa 4. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,24 (s, 2 H), 7, 75 - 7, 80 (m, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,25 Hz, 1 H) , 6,18 (s, 1 H), 4,67 - 4, 73 (m, 1 H) , 4,01 (td, J = 8, 80, 3,85 Hz, 2 H) , 3,85 - 3,93 (m, 2 H) , 2,06 (dt, J = 8,80, 4,40 Hz, 2 H), 1,96 (td, 2 H). MS (ESI) 444 (M+H). EXEMPLO 265
Preparação de 4-(5-cloro-4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-l(2 h)-il)-3- fluorobenzonitrilo 391
Etapa A. Preparação de 5-cloro-4-(1-(5- ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona A uma mistura agitada de 5-cloro-4-hidroxipiridin-2(lH)-ona (212 mg, 1,46 mmol), 1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-ol (320 mg, 1,459 mmol, preparada de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 Etapa A substituindo 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina por 2-cloro-5-propilpirimidina) e trifenilfosfina (574 mg, 2,19 mmol) em DMF (10 ml) a 0 °C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (0,43 ml, 2,2 mmol). A reacção foi agitada sob Ar a temperatura ambiente durante 2 dias e então H20 foi adicionada. A mistura resultante foi concentrada a vácuo a um óleo amarelo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2CI2 e então SÍO2, de 0 a 10 % de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 153 mg do produto desejado como um sólido branco. MS (ESI) 347 (M+H).
Etapa B. Exemplo 265 O Exemplo 265 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 252 substituindo 5-cloro-4-(l-(5- ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4- iloxi)piridin-2(1H)-ona por 4—(1—(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin- 2(lH)-ona e substituindo 3,4-difluorobenzonitrilo (Aldrich) por 2,3,4- trifluorobenzonitrilo excepto que a reacção foi aquecida a 110 °C durante 3 dias e então a 140 °C durante 5 h. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,07 (s, 2 H), 7,42 - 7,60 (m, 3 H), 7,23 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4,50 - 4,69 (m, 1 H), 3,93 -4,04 (m, 2 H), 3,67 - 3,82 (m, 2 H), 1,93 - 2,07 (m, 2 H), 392 1,78 - 1,92 (m, 2 Η), 1,61 - 1,72 (m, 1 Η), 0,78 - 0,91 (m, 2 Η), 0,47 - 0,61 (m, 2 Η). MS (ESI) 466 (M+H). EXEMPLO 267
Preparação de 4-(5-cloro-l-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de terc-butilo
O Exemplo 267 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 173 Etapa C substituindo 4-(5-cloro- 4-hidroxi-2-oxopiridin-l(2 h)-il)-2-fluorobenzonitrilo (preparados de acordo com o procedimento descrito na Etapa B do Exemplo 263) por 4-hidroxipiridin-2(lH)-ona e substituindo 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (preparados de acordo com o procedimento descrito na Etapa C do Exemplo 1) por metanossulfonato de 1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il excepto que o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2C12) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,77 (t, J = 7,53 Hz, 1 H) , 7, 37 - 7, 46 (m, 2 H), 7,30 - 7,36 (m, 1 H), 6,00 (s, 1 H) , 4,54-4,68 (m, 1 H), 3,58-3,71 (m, 2 H), 3,40 - 3,56 (m, 2 H) , 1,93 - 2, 07 (m, 2 H), 1, 78- 1, 93 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H). MS (ESI) 392 (M-56+H). EXEMPLO 268
Preparação de 4-(5-cloro-l-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de isopropilo 393
0 Exemplo 268 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo terc-butilo 4-(5-cloro- 1-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato por 4—(1— (4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo na Etapa A e substituindo cloroformato de isopropilo por cloroformato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo na Etapa C excepto que o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, de 0 a 100 % de EtOAc em CH2C12) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,67 - 7,87 (m, 1 H), 7,30 - 7,49 (m, 3
H), 6,00 (s, 1 H), 4,86-5,11 (m, 1 H), 4,53-4, 70 (m, 1 H) , 3, 44- 3,76 (m, 4 H), 1,79-2,15 (m,4 H), 1,26 (s, 6 H) . MS (ESI)434 (M+H). EXEMPLO 269
Preparação de sal de TFA de 4-(1-(5-etoxipirazin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Uma mistura de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, HCI (39,5 mg, 0,113 mmol), 2-bromo-5-etoxipirazina (23 mg, 0,113 mmol), e carbonato de potássio (20,39 mg, 0,340 mmol) em DMSO (0,2 ml) foi aquecida num banho de óleo a 180 °C durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi adicionada a 2 ml de EtOAc e lavada com 3x2 ml de água, seca em MgSOí, filtrada e 394 concentrada até 6 mg de um óleo âmbar. Este material foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18, 50-90 % de MeOH em água que contém 0,1 % de TFA) para dar o Exemplo 269 (2,3 mg, 0,003 mmol, 3 %) como um óleo castanho. MS (ESI) 471,2 (M+l). EXEMPLO 270
Preparação de 4-(1-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Etapa A. Preparação de 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4- iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo A 4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (11,11 g, 100 mmol) e 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de tet-t-butilo (27,9 g, 100 mmol) num balão de fundo redondo de 100 ml foi aplicado vácuo durante 5 minutos, ventilado a azoto, adicionado DMSO (100 ml), e então adicionado carbonato de potássio (13,20 g, 220 mmol). Colocados num 90 °C banho de óleo sob azoto durante 4,5 horas. A mistura de reacção foi adicionada a 1000 ml de água e 1000 ml de EtOAc, então lavada EtOAc com água adicional (4 x 500 ml), seca com MgSCç, filtrada e concentrada até 27,3 g de sólidos brancos oleosos. Este material foi suspenso e 200 ml submetidos a refluxo EtOAc, permitidos que para arrefecesse a ta, filtrados, e lavados com 2x50 ml de EtOAc então 2x50 ml de hexano para dar o produto (4,86 g, 16,5 mmol, 17 %) como um pó branco cristalino. MS (ESI) 239,1 (M+l-56, indicando perda de grupo t-butilo do grupo Boc na MS).
Etapa B. Preparação de 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo A 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l- carboxilato de terc-butilo (294 mg, 1 mmol), iodeto de 395 cobre(I) (229 mg, 1,200 raraol), quinolin-8-ol (174 mg, 1.200 mmol), e carbonato de potássio (180 mg, 3,00 mmol) foi adicionado DMSO (5 ml), borbulhado com subsuperfície de azoto durante 20 segundos, tampada sob azoto e deixado agitar a ta durante 20 minutos então adicionado 2-fluoro-4-iodobenzonitrilo (296 mg, 1,200 mmol), borbulhado com subsuperficie de azoto durante 20 segundos, tampado sob azoto e colocados num 90 °C banho de óleo durante 60 minutos. A mistura de reacção foi adicionada to 50 ml de EtOAc + 25 ml de água e então filtradas para retirar sólidos e quebrar a emulsão. A camada inferior aquosa foi retirada e lavada a camada verde de EtOAc com um 4x25 ml de água adicional, seca com MgS04, filtrada e concentrada até 419 mg de um óleo verde claro. Este material foi purificado por meio de cromatografia flash (0-1 % de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o Exemplo 270 (28 mg, 0, 067 mmol, 7 %) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,48 (s, 9 H) 1,72- 1,84 (m, 2 H) 1,92- 2,03 (m, 2 H) 3,28 - 3,38 (m, 2 H) 3,72 (s 1, 2 H) 4,49 (s 1, 1 H) 5,95 (s 1, 1 H) 6,06 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 8,25 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,75 (t, J = 7,70 Hz, 1 H). MS (ESI) 414,2 (M+l). EXEMPLO 271
Preparação de sal de TFA 3-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1 (2 h)-il)benzonitrilo
Etapa A. Preparação de 4-(4-(benziloxi)-2-oxopiridin-l(2 h)-il)-3-fluorobenzonitrilo A 4-(benziloxi)piridin-2(1H)-ona (0,358 g, 1,779 mmol) sob azoto foi adicionado DMF (5 ml) para produzir uma 396 suspensão castanho-claro. À reacção foi adicionado NaH (60 % em óleo) (0,074 g, 1,860 mmol) e foi agitada durante 1,5 horas e então 3,4-difluorobenzonitrilo (.225 g, 1,618 mmol) foi adicionado. A reacção foi colocada num banho de óleo a 90 °C durante 2 horas. À suspensão castanho-claro foi adicionado 50 ml de EtOAc e a mistura foi lavada com 4x25 ml de água, seca em MgSCq, filtrada e concentrada para dar 0,42 g sólidos amarelos pálido. Este material foi purificado por meio de cromatografia flash (1-5 % de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto (263 mg, 0,805 mmol, 50 %) como um sólido castanho-claro. MS (ESI) 321,2 (M+l). Etapa B. Preparação de 3-fluoro-4-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1(2 h)-il)benzonitrilo A 4-(4-(benziloxi)-2-oxopiridin-1(2 h)-il)-3- fluorobenzonitrilo (250 mg, 0,780 mmol) e 10 % de paládio em carbono (50 mg, 0,470 mmol) foi aplicado vácuo então colocados sob uma atmosfera de azoto. Metanol (5 ml) foi adicionado e vácuo aplicado de maneira breve. A reacção foi colocada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 6 horas. A mistura de reacção foi passada através de um 10 x 10 mm tampão de adjuvante de filtragem CELITE® 545 eluindo com 10 ml adicionais de cada de MeOH e CH2CI2. O filtrado foi concentrado até 170 mg de uma espuma castanho-claro pálida. Foi adicionado 5 ml de MeOH e aquecido até refluxo, filtradas a quente e enxaguado com 3x2 ml MeOH morno. O filtrado foi concentrado até o produto bruto (166 mg, 0,577 mmol, 74 %) como um sólido amarelo pálido que foi utilizado como obtido na etapa subsequente. MS (ESI) 231,1 (M+l). Etapa C. Preparação do Exemplo 271 3-Fluoro-4-(4-hidroxi-2-oxopiridin-l(2 h) - il)benzonitrilo (46,0 mg, 0,2 mmol), metanossulfonato de 1-(5-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il (70,7 mg, 0,200 mmol), e carbonato de potássio (36,0 mg, 0, 600 mmol) em DMF (1 ml) foi colocado num 90 °C banho de óleo durante 15 horas. A mistura de reacção foi adicionada 397 a 5 ml de cada de EtOAc e água. A camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 2 ml de água adicional. Retro-extraiu-se a primeira camada aquosa com 5 ml de EtOAc, foi combinada com soluções de EtOAc, então lavada com um terceiro volume água (2 ml) . EtOAc foi seco com MgSCq, filtrado e concentrado até 43 mg. Este material foi purificado por meio de HPLC preparativa (C 18, 50-90 % de Me OH em água que contém 0,1 % de TFA) para dar o Exemplo 271 (23 mg, 0,003 mmol, 3 %) como uma espuma amarelo pálido. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 2,07 (d, J = 4,40 Hz, 2 H) 2,11 - 2,28 (m, 2 H) 2,31 - 2,54 (m, 2 H) 2,86 (t, J = 7,70 Hz, 2 H) 3,79 - 4,18 (m, 4 H) 4,75 (s 1, 1 H) 6,25 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 6,45 (s 1, 1 H) 7,23 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7, 48 - 7, 70 (m, 3 H) 8,49 (s, 2 H) . MS (ESI) 488,2 (M+l). EXEMPLO 272
Preparação de sal de TFA de 4-(1-(5-metoxipirazin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona
O Exemplo 272 foi preparado utilizando o procedimento descrito por exemplo 269 e substituindo 2-bromo-5-metoxipirazina por 2-bromo-5-etoxipirazina. MS (ESI) 457,3 (M+l). EXEMPLO 273
Preparação de sal de TFA de 4-(1-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2(1H)-ona, 398
0 Exemplo 273 foi isolado da mistura de reacção utilizado para produzir o Exemplo 272 e resultou da impureza de 2-cloro-5-metoxipirazina contida dentro do reagente 2-bromo-5-metoxipirazina. MS (ESI) 461,1 (M+l). EXEMPLO 274
Preparação de 4-(4-(1-(5-ciclobutilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-l(2 H)-il)-3- fluorobenzonitrilo
A uma mistura de 3-fluoro-4-(4-hidroxi-2-oxopiridin-l (2 h)-il)benzonitrilo (46,0 mg,0,2 mmol), metanossulfonato de 1-(5-ciclobutilpirimidin-2-il)piperidin-4-il (62,3 mg, 0,200 mmol), e carbonato de potássio (36,0 mg, 0,600 mmol) foi adicionado DMF (1 ml), tampado e colocado num banho de óleo a 90 °C durante 110 minutos. A mistura de reacção foi adicionada a 5 ml de EtOAc mais 5 ml de água, a camada de água foi retro-lavada com 2 x 2 ml de EtOAc então foi lavada com soluções de EtOAc combinadas com 2 x 2 ml água. EtOAc foi seco com MgSCg, filtrado, e concentrado a 71 mg de um sólido amarelo pálido. Este material foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18, 50-90 % de MeOH em água que contém 0,1 % de TFA) para dar o Exemplo 274 (42 mg, 0, 074 mmol, 37 %) como uma espuma branco pérola. :H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 1,86 - 2,01 (m, 1 H) 2,01 - 2,23 (m, 6 H) 2,32 - 2,50 (m, 2 H) 3,39 - 3,57 (m, 1 H) 4,07 (s 1, 3 H) 4,73 (s 1, 1 H) 6,21 (d, >7,70 Hz, 1 H) 6,34 (s 1, 1 H) 399 7,21 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,48 - 7,69 (m, 3 H) 8,45 (s, 2 H). MS (ESI) 446,3 (M+l). ENSAIOS PARA A ACTIVIDADE DE RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA G GPR119 A modulação in vitro de GPR119 recombinante humano foi determinada como segue.
Ensaio de cAMP HIT-T15
Uma linha de célula de insulinoma de hamster HIT-T15 foi comprada à ATCC e crescida no meio recomendado pela ATCC (isto é, Meio de Crescimento: Meio F12K (Invitrogen 21127-022; 10 % de soro de cavalo-D; e 2,5 % de FBS).
Para conduzir o ensaio de cAMP, as células que expressam um receptor GPR119 são colocadas numa placa de 96 poços (por exemplo, BD Falcon: REF 353948, lado negro, fundo claro, superfície TC) a uma densidade de aproximadamente 4,5 X 104 células por poço em meio de crescimento e incubadas durante a noite. Em seguida à incubação, o meio de crescimento é retirado dos poços seguido por uma única lavagem com o tampão de ensaio do kit Hit Hunter cAMP (100 ml/poço). Em seguida à lavagem, 20 μΐ de tampão de ensaio é adicionado a cada poço seguido por adição de 10 μΐ de uma concentração 3X da solução de trabalho de composto. A solução é então misturada bem. O intervalo de concentração final do composto é desde aproximadamente 1CT5 M até aproximadamente 10~41M. A reacção é incubada a 37 °C, em 5% de CO2 durante 1 hora. Em seguida à incubação, a concentração de cAMP é determinada utilizando o kit Hit Hunter cAMP de acordo com o protocolo do fabricante.
Ensaio de cAMP induzível por Tet Humano
Linhas de células que expressam GPR119 são geradas utilizando o sistema expressão de gene induzível por tetraciclina Flp-Em-T-REx 293 e são cultivadas em meio de cultura que compreende os seguintes componentes: 400 DMEM#11965, 10 % de FBS, 2 mM de L-glutamina, 200 ug/ml de Higromicina B, e 15 ug/ml de blasticidina.
Para os ensaios de cAMP, as células são colocadas em placas de 96 poços (por exemplo, BD Falcon: REF 353948, lado negro, fundo claro, superfície TC) a uma densidade de aproximadamente 4,5 X 104 células por poço em meio de crescimento que contém 1,0 ug/ml tetraciclina (1,0 mg/ml de stock). As células são então incubadas durante 48 horas a 37 °C.
Em seguida à incubação, o meio de crescimento é retirado dos poços e os poços enxaguados (uma vez) com o tampão de ensaio incluído no kit Hit Hunter cAMP (100 ml/poço) . Em seguida à lavagem, 20 ml de tampão de ensaio são adicionados a cada poço, seguido por adição de 10 ml de uma solução de trabalho de composto de concentração 3X. A solução é então misturada. O intervalo de concentração final do composto é desde aproximadamente 10"5M até aproximadamente 10_11M. Os reagentes são então incubados a 37 °C a 5 % de CO2 durante 1 hora. O protocolo do fabricante pode ser seguido para a determinação de cAMP. O protocolo de kit Hit Hunter cAMP é exposto para os ensaios de cAMP HIT-T15 descritos anteriormente.
Os compostos da presente invenção foram testados no ensaio de cAMP induzível por Tet Humano descrito imediatamente acima e obtiveram-se os resultados mostrados no Quadro 1 a seguir apresentado. 401 QUADRO 1
Exemplo EC5o de hGPRl 19 (nM) 12 3489 27 3502 51 314 74 275 78 303 82 4027 83 4340 84 3274 86 3519 91 304 108 261 125 293 133 250 143 274 153 273 162 5000 165 5000 175 8 177 8 178 265 179 276 184 5000 189 7143 191 5088 192 241 194 5 199 7 202 2 206 293 207 7075 209 3388 224 6 402 227 1 229 4 239 9 243 9 261 257 263 4 265 4 267 4
Ensaio de Luciferase Células HEK 293 podem ser colocadas em placas de 96 poços BD lado negro/fundo claro tratadas com poli-D-lisina a uma densidade de aproximadamente 3xl04 células/poço em meio de crescimento. O meio de crescimento pode compreender o seguinte: D-MEM (Cat # 12430) com glicose alta e 10 % de soro bovino fetal.
As células podem ser transfectadas com vectores que compreendem sequências de GPR119 nativas ou não nativas utilizando vectores comercialmente disponíveis (por exemplo, Stratagene) e reagentes de transfecção. Os protocolos de fabricante padrão podem ser seguidos para transfectar as células. Em seguida à transfecção, o meio de transfecção pode ser retirado e meio de ensaio adicionado aos poços das placas de ensaio.
Uma vez que as placas de ensaio estejam preparadas, placas de diluição de composto podem ser feitas. Para isso, faz-se uma primeira placa de diluição de composto utilizando 10 mM do composto de interesse diluída a aproximadamente 1 mM em DMSO. Então fazem-se diluições semi-log de 12 pontos dos compostos (em DMSO) utilizando um manipulador de líquidos automático. A seguir, faz-se um segunda placa de diluição por meio da diluição dos poços na primeira placa dez vezes (10X) utilizando meio de ensaio. Uma vez que as placas estejam completas, a dose mais será aproximadamente 10 mM e a dose mais baixa será aproximadamente 0,03 nM. 403
Uma vez que as placas de diluição estejam completas, pode ser adicionado aproximadamente 10 μΐ da diluição 10X de composto à placa de ensaio que contém as células transfectadas transientemente em meio de ensaio. Bate-se levemente a placa para misturar os reagentes e incubar a placa durante a noite a 37 °C, 95 % de O2 e 5 % de CO2 num incubador.
Em seguida à incubação, um sistema de ensaio de luciferase pode ser utilizado (por exemplo, Sistema de ensaio de luciferase Stead-Glo de Promega) de acordo com as instruções do fabricante. Em seguida à conclusão da reacção, mede-se imediatamente a leitura do ensaio utilizando um luminómetro de bancada.
Teste de tolerância à glicose oral em ratinho 24 ratinhos macho C57BL/6J (8-10 semanas de idade, peso médio de 28 g) foram aleatorizados em 4 grupos (1 ratinho/jaula) de 6 ratinhos por grupo com base em glicose plasmática de alimentados e peso corporal. Antes de iniciar o estudo, os ratinhos foram deixados em jejum durante a noite e na manhã seguinte foram pesados e colocados no laboratório experimental. Após 30 min no ambiente, os ratinhos foram sangrados via a ponta da cauda a -30 min e receberam imediatamente a sua primeira administração oral de veiculo (0,5 % de Metocel, 0,1 % de Tween 80 em água) ou soluções de composto (5 ml/kg). No tempo 0 os ratinhos foram sangrados e deu-se 50 % de glicose (2 g/kg) para iniciar o teste de tolerância à glicose oral (oGTT) . Os ratinhos foram sangrados 30, 60 e 120 min após a carga de glicose. As amostras de sangue foram colocadas em EDTA de potássio, colocadas em gelo durante o estudo e subsequentemente centrifugadas durante 10 min a 3000 rpm a 4 °C. As amostras de plasma foram diluídas 11 vezes para a análise de glicose no Sistema Cobas Mira (Roche Diagnostics) . Área sob a curva foi calculada a partir dos dados do curso do tempo da glicose no plasma utilizando a 404 regra trapezoidal com glicose no plasma em jejum como a linha-base (GraphPad Prism Software). A significância estatística das mudanças nas AUCs de glicose que resulta dos diferentes tratamentos foi determinada por ANOVA simples seguida por teste de Dunnett utilizando o grupo de veículo como o controlo (software JMP, lançamento 5.1.2). QUADRO 2
Exemplo Redução de Glicose (%) 3 -29
UTILIDADES Ξ COMBINAÇÕES A. Utilidades
Os compostos da presente invenção possuem actividade como agonistas do receptor GPR119, e, portanto, podem ser utilizados no tratamento de doenças associadas a actividade de receptor GPR119. Via a activação de receptor GPR119, os compostos da presente invenção podem preferentemente ser utilizados para aumentar a produção de insulina ou aumentar a secreção de GLP-1 ou ambos.
Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos, preferentemente seres humanos, para o tratamento de uma variedade de condições e distúrbios, incluindo, mas não são limitados a, tratar, prevenir, ou desacelerar a progressão de diabetes e condições relacionadas, complicações microvasculares associadas a diabetes, complicações macrovasculares associadas a diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome Metabólica e suas condições de componentes, doenças inflamatórias e outros padecimentos. Consequentemente, acredita-se que os compostos da presente invenção possam ser utilizados na prevenção, inibição, ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, cura de feridas, aterosclerose e suas sequelas (síndrome coronária aguda, enfarte do miocárdio, angina pectoris, doença vascular periférica. 405 claudicação intermitente, isquemia do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca), Síndrome Metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, LDL alto, reestenose vascular, doença arterial periférica, distúrbios dos lípidos, doença óssea (incluindo osteoporose), PCOS, lipodistrofia associada a protease de VIH, glaucoma e inflamatória doenças, tais como, psoríase, artrite reumatóide e osteoartrite, e tratamento de efeitos secundários relacionados a diabetes, lipodistrofia e osteoporose de tratamento corticosteróide. Síndrome Metabólica ou "Síndrome X" é descrita em Ford et al.r J. Am. Med. Assoe., 287:356-359 (2002) e Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001) . B. Combinações A presente invenção inclui dentro do seu âmbito composições farmacêuticas que compreendem, como um ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de Fórmula I e IA, em separado ou em combinação com um veículo farmacêutico ou diluente. Opcionalmente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em separado, em combinação com outros compostos da invenção, ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, um agente antidiabético ou outro material farmaceuticamente activo.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outros agonistas de receptor GPR119 ou um ou mais outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento dos distúrbios mencionados anteriormente incluindo: agentes anti- diabéticos, agentes anti-hiperglicémicos, agentes anti-hiperinsulinémicos, agentes anti-retinopáticos, agentes anti-neuropáticos, anti-nefropathicagentes, agentes anti-ateroscleróticos, agentes anti-isquémicos, agentes anti-hipertensivos, agentes anti- 406 obesidade, agentes anti-dislipidémicos, agentes anti-hiperlipidémicos, agentes anti-hipertrigliceridémicos, agentes anti-hipercolesterolémicos, agentes anti- reestenóticos, agentes anti-pancreáticos, agentes redutores de lípidos, supressores de apetite, tratamentos para insuficiência cardiaca, tratamentos para doença arterial periférica e agentes anti-inflamatórios.
Os exemplos de agentes antidiabéticos adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem insulina e análogos de insulina (por exemplo, insulina LysPro, formulações inaladas que compreendem insulina); péptidos do tipo glucagon; sulfonilureias e análogos (por exemplo, clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, gliburida, glimepirida, repaglinida, meglitinida); biguanidas (por exemplo, metformina, fenformina, buformina); alfa2-antagonistas e imidazolinas (por exemplo, midaglizol, isaglidole, deriglidole, idazoxan, efaroxan, fluparoxan); outros secretagogos de insulina (por exemplo, linoglirida, insulinotropina, exendina-4, sal (E)-2-butenodioato de N,N-dimetil-N'-[2-(4-morfolinil)fenil]guanidina (BTS-675820), (-)-N-(trans-4- isopropilciclohexanocarbonil)-D-fenilalanina (A-4166)); tiazolidinedionas e agonistas de PPAR-gama (por exemplo, ciglitazone, pioglitazone, troglitazone, rosiglitazone); agonistas de PPAR-alfa, por exemplo, fenofibrato, gemfibrozil); agonistas duplos de PPAR alfa/gama (por exemplo, muraglitazar, peliglitazar); inibidores de SGLT2 (por exemplo, 3-(Benzo[b] furano-5-il)-2',6'-dihidroxi-4'-metilpropiofenone-2'-O-(6-O-metoxicarbonil)-P-d-glucopiranoside (T-1095 Tanabe Seiyaku), florizina, TS-033 (Taisho), dapagliflozina (BMS), sergiflozina (Kissei), AVE 2268 (Sanofi-Aventis)); inibidores de 11-beta- hidroxisteróide dehidrogenase tipo I (por exemplo, AMG221, INCB13739); inibidores de dipeptidil peptidase-IV (DPP4) 407 (por exemplo, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, e denagliptina); agonistas de receptor de péptido-1 do tipo glucagon (GLP-1) (por exemplo, Exenatida (ByettaTM), NN2211 (Liraglutida, Novo Nordisk), AVE0010 (Sanofi-Aventis), R1583 (Roche/Ipsen), SUN E7001 (Daiichi/Santory), GSK-716155 (GSK/Human Genome Sciences) e Exendina-4 (PC-DACTM); inibidores de aldose reductase (por exemplo, aqueles revelados no documento WO 99/26659); agonistas de RXR (por exemplo, reglitizar (JTT-501), 5—[[6—[(2— fluorofenil)metoxi]- 2-naftalenil]metil]- 2,4-
Tiazolidinediona (MCC-555), 5-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro- 3,5,5,8,8-pentametil-2-nafta- lenil)-4- (trifluorometoxi)fenil]metileno]-2,4-Tiazolidinediona (MX-6054), DRF2593, farglitazar, (±)-5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-il)metil]-2-metoxi-N-[[(4— trifluorometil)fenil]metil]benzamida (KRP-297), ácido 6—[1— (5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2- naftalenil)ciclopropil]-3-Piridinacarboxílico (LG 100268)); inibidores de oxidação de ácido gordo (por exemplo, clomoxir, etomoxir; inibidores de α-glucosidase: precose, acarbose, miglitol, emiglitato, voglibose, 2,6-dideoxi-2,6-imino-7-0-p-D-glucopiranosil-D-glicero-L-gulo-heptitol (MDL-25,637), camiglibose); beta-agonistas (por exemplo, éster metilico do ácido [4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]fenoxi]- acético (BRL 35135), Ácido 2-[4-[(2 S)— 2-[[ (2S)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino]propil]fenoxi]- acético (BRL 37344), 4- [(3R)-3-[bis[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]butil]-Benzamida (Ro 16-8714), 2-[4- [2-[[(2S)-2-hidroxi-3- fenoxipropil]amino]etoxi] fenoxi]-N-(2-metoxietil)-
Acetamida (ICI D7114), diácido 5—[(2R)—2—[[(2R)—2—(3— clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-3-Benzodioxole-2,2-carboxílico, sal disódico (CL 316,243), TAK-667, AZ40140); inibidores de f osf odiesterase, ambos de tipo cAMP e cGMP (por exemplo, sildenafil, cloridrato de 9-((IS,2R)-2- 408 fluoro-l-metilpropil)-2-metoxi-6-(1-piperazinil)purina (L-686398), L-386,398); agonistas de amilina (por exemplo, pramlintida); inibidores de lipoxigenase (por exemplo, masoprocal); análogos da somatostatina (por exemplo, lanreotida, seglitida, octreotida); antagonistas de glucagon (por exemplo, BAY276-9955); agonistas de sinalização de insulina, mimetizadores de insulina, inibidores de PTP1B (por exemplo, 2-[2-(1,l-dimetil-2-propenil)-lH-indol-3-il]-3,6-dihidroxi-5-[7-(3- metil-2-butenil)-lH-indol-3-il]-2,5-Ciclohexadieno-l,4-diona (L-783281), TER17411, TER17529); inibidores de gliconeogénese (por exemplo, GP3034); análogos e antagonistas da somatostatina; agentes antilipolíticos (por exemplo, ácido nicotinico, acipimox, N- ciclohexil-2'-O-metil-Adenosina (WAG994)); agentes de estimulação do transporte de glicose (por exemplo, ácido 4-cloro-a-[(4-metilfenil) sulfonil]-benzenoheptanóico (BM-130795)); inibidores de quinase sintase glicose (por exemplo, cloreto de litio, CT98014, CT98023); agonistas de receptor de galanina; antagonista de receptor de quimiocina CCR2/5 (por exemplo, NCB3284, MK-0812, INCB8696, maraviroc (Pfizer) e vicriviroc); agonistas de receptor de tiróide (por exemplo, KB-2115 (KaroBio)); activadores de Glicoquinase (por exemplo, RO- 27-4375, RO-28-1675 (Roche), ácido 6-[[3-[(IS)-2-metoxi-l-metiletoxi]-5-[(IS)-l-metil-2-feniletoxi]benzoil]amino]- 3-
Piridinacarboxilico (GKA-50AstraZeneca)); agonistas de GPR119 (por exemplo, éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[[3-(4-piridinil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi]-1-
Piperidinacarboxilico (PSN-632408 OSI Prosidion)) ; agonistas de GDIR (por exemplo, APD668 (Arena)); moduladores de GPR40 (por exemplo, ácido (S)-4-(dimetilamino)-3-(4-((4-metil-2-p-toliltiazol-5-il)metoxi)fenil)-4-oxobutanóico, 6-cloro-2-(4- clorobenziltio)-1-(4-(metoximetoxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol). 409
Os exemplos de agentes redutores de lípidos e agentes anti-ateroscleróticos adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem um ou mais inibidores de secreção de MTP/ApoB (por exemplo, dirlopatida, N-(2,2,2- Trifluoroetil)-9-[4-[4-[[[4'- (trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il] carbonil-]amino]-1-piperidinil]butil]-9H-fluoreno-9-carboxamida, metanossulfonato, CP-741952 (Pfizer), SLx-4090 (Surface Logix)); inibidores de HMG CoA reductase (por exemplo, atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina); inibidores de sintetase de esqualeno, agonistas de PPAR alfa e derivados de ácido fibrico (por exemplo, fenofibrato, genfibrozil); inibidores de ACAT; inibidores lipoxigenase; inibidores de absorção de colesterol (por exemplo, ezetimibe); agonistas do receptor de tiróide (por exemplo, como foi estabelecido acima); inibidores de co-transpotador de Na+ Ileal/ácido bílico (por exemplo, os compostos como foi revelado em Drugs of the Future, 24: 425-430 (1999); reguladores positivos de actividade de receptor de LDL (por exemplo, (3R)-3-[(13R)-13-hidroxi-10-oxotetradecil]-5,7-dimetoxi-l(3H)-Isobenzofuranone (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) e (3a,4a,5a)-4-(2-propenil)-Colestan-3-ol (Eli Lilly); sequestrantes de ácido bílico (por exemplo, WELCHOL®, COLESTID®, LOCHOLEST® e QUESTRAN®; e derivados ácido fibrico, tais como ATROMID®, LOPID® e TRICOT®); inibidores de proteína de transferência de colesterol éster (por exemplo, torcetrapib e (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino}-1,1,1-trifluoro-2-propanol); ácido nicotínico e derivados do mesmo (por exemplo, niacina, acipimox); inibidores de PCSK9; agonistas de LXR (por exemplo, aqueles revelados na Memória descritiva da Publicação da Patente U.S. N° 2003/01814206, 2005/0080111, e 2005/0245515); inibidores de lipoxigenase (por exemplo, tais como derivados de 410 benzimidazol, como foi revelado no documento WO 97/12615, inibidores de 15-LO, como foi revelado no documento WO 97/12613, isotiazolonas, como foi revelado no documento WO 96/38144, e inibidores de 15-LO, como foi revelado por Sendobry et al., "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology, 120: 1199-1206 (1997), e Comicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 5: 11-20 (1999)).
Agentes hipolipidémicos preferidos são pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina, e rosuvastatina.
Os exemplos de agentes anti-hipertensivos adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores de canais de cálcio (tipo L e tipo T; por exemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina e mibefradil), diuréticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrinico tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, spironolactona), inibidores da renina (por exemplo, aliscireno), inibidores da ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas de receptor AT-1 (por exemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas de receptor ET (por exemplo, sitaxsentan, atrsentan, e compostos revelados nas Patentes U.S. N° 5,612,359 e 6,043,265), antagonista duplo ET/AII (por exemplo, os compostos revelados no documento WO 00/01389), inibidores de endopeptidase neutra (NEP), inibidores de vasopeptidase 411 (inibidores duplos de NEP-ACE) (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat) , nitratos, agonistas de alfa central (por exemplo, clonidina), bloqueadores alfal (por exemplo, prazosina) , vasodilatadores arteriais (por exemplo, minoxidil), simpatoliticos (por exemplo, resperina), inibidores da renina (por exemplo, Aliscireno (Novartis)).
Os exemplos de agentes anti-obesidade adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem um antagonista ou agonista inverso do receptor 1 canabinóide (por exemplo, rimonabant, (4S)-3-(4-clorofenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4,5-dihidro-N'-metil-4-fenil-lH-Pirazol-l-carboximidamida (SLV 319), CP-945598 (Pfizer), Surinabant (SR-147778, Sanofi-Aventis), N-[(lS,2S)-3-(4-Clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1-metilpropil]-2-metil-2-{[5-(tri- fluorometil)piridin-2- il]oxi}propanamida (Merck) e aqueles discutidos em Hertzog, D.L., Expert Opin. Ther. Patents, 14: 1435-1452 (2004)); um agonista adrenérgico beta 3 (por exemplo, rafabegron (AJ9677, Takeda/Dainippon), N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-amino- 3-piridinil)oxi]-2-hidroxipropil]amino]etil]fenil]-4-(1-metiletil)-Benzenossulfonamida (L750355, Merck), ou CP331648 (Pfizer,) ou outros agonistas beta 3 conhecidos, como foi revelado nas Patentes U.S. N° 5, 541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983, e 5,488,064, com rafabegron, N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-amino-3-piridinil)oxi]-2-hidroxipropil]amino]etil]fenil]-4-(1-metiletil)-benzenossulfonamida, e CP331648 sendo preferido); um inibidor de lipase (por exemplo, orlistat ou cetilistat, com orlistat sendo preferido); um inibidor de reabsorção de noerepinefrina e serotonina (por exemplo, sibutramina, Abbott e tesofensina, Neurosearch) com sibutramina sendo preferido; um inibidor de reabsorção de dopamina (por exemplo, buproprion, GSK); ou agonista 5-HT2c, (por exemplo, cloridrato d elorcaserina (Arena), WAY-163909 [(7bR, lOaR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bH-ciclopenta- 412 [b] [1,4] diazepino[6,7,lhi]indole] : com cloridrato de lorcaserina sendo preferido); antagonistas do receptor 5-HT6 (Suven, Biovitrum, Epix), antiepilépticos topiramato (Johnson & Johnson) e zonisamida, um agonista do factor neurotrófico ciliar (por exemplo, axokine (Regeneron); factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), antagonistas da orexina, moduladores do receptor-3 da histamina (H3), antagonistas do receptor de concentração da hormona de melanina (MCHR) (por exemplo, GSK-856464 (GlaxoSmithKline) , T-0910792 (Amgen)); inibidores de diacilglicerol aciltransferase (DGAT) (por exemplo, BAY-74-4113 (Bayer)); inibidores de acetil- CoA carboxilase (ACC) (por exemplo, N-(4-(4-(4-isopropoxifenoxi)fenil)but-3-in-2-il)acetamida (Um-80040, Abbott), (R)-antracen-9-il(3-(morfolina-4-carbonil)-1,4'-bipiperidin-1'-il)metanona (CP-640186, Pfizer)), inibidores de SCD-1 como é descrito por Jiang et al., Diabetes (2004) 53, (abs 653-p); agonistas de receptor da amilina (por exemplo, os compostos revelados no documento WO 2005/025504); agonistas de receptor da tiróide (por exemplo, como foi estabelecido anteriormente); antagonistas de receptor de secretagogo de hormona de crescimento (GHSR) (por exemplo, A-778193 (Abbott), leptina e miméticos de leptina (por exemplo, OB-3 (Aegis/Albany Medicai College), análogos de leptina A-100 e A-200 (Amgen) , CBT- 001452 (Cambridge Biotechnology) , ML-22952 (Millennium)) , agonista de receptor PYY (por exemplo, AC-162352 (Amilina), PYY-3-36 (Emishere), PYY(3-36)NH2 (Unigene)), agonistas de NPY-Y4 (7TM Pharma documento WO 2005/089786(A2,A3)-1), antagonistas de NPY-5 (por exemplo, NPY5RA-972 (AstraZeneca), GIV-594884A (GlaxoSmithKline), J-104870 (Banyu)); inibidores de secreção de MTP/apoB (como foi estabelecido acima), e/ou um agente anoréctico. O agente anoréctico que pode ser utilizado opcionalmente em combinação com compostos da presente invenção inclui dexamfetamina, fentermina, 413 fenilpropanolamina, ou mazindol, com dexamfetamina sendo preferido.
Outros compostos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem agonistas de receptor de CCK (por exemplo, SR-27895B); antagonistas de receptor de galanina; antagonistas de MCR-4 (por exemplo, N-acetil-L-norleucil-L- glutaminil-L- histidil-D-fenilalanil-L-arginil-D-triptofil-Glicinamida, (HP-228); miméticos de urocortina, antagonistas de CRF, e proteínas de ligação de CRF (por exemplo, mifepristona (RU-486), urocortina).
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com inibidores de protease de VIH, incluindo, mas não são limitados a Reyataz® e Kaletra®.
Os exemplos de adequados agentes de potencialização da memória, agentes anti-demência, ou agentes de promoção do conhecimento para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a aricept, razadina, donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, tacrina, metrifonato, muscarina, xanomelina, deprenilo e fisostigmina.
Os exemplos de agentes anti-inflamatórios adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, AINEs, prednisona, acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sunlindac, interferão alfa, prednisolona, metilprednisolona, dexametazona, flucatisona, betametasona, hidrocortisona, beclometasona, remicade, orencia, e enbrel.
Os pedidos de patente e patentes mencionados anteriormente são incorporados no presente documento por referência. 414
Os outros agentes terapêuticos acima, quando forem utilizados em combinação com os compostos da presente invenção podem ser utilizados, por exemplo, em aquelas quantidades indicadas em Physicians' Desk Reference, como nas patentes expostas acima, ou como de outro modo determinado por um perito médio na especialidade.
Os compostos de Fórmula I e IA podem ser administrados para qualquer das utilizações descritas no presente documento por quaisquer meios adequados, por exemplo, oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; sublingualmente; bucalmente; parentericamente, tal como por injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intra-esternal, ou técnicas de infusão (por exemplo, como suspensões ou soluções não aquosas ou aquosas injectáveis estéreis); nasalmente, incluindo administração às membranas nasais, tais como pela pulverização por inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou pomada; ou rectalmente tal como na forma de supositórios; em formulações farmacêuticas unitárias que contêm veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
Na realização do método da invenção para tratar diabetes e doenças relacionadas, uma composição farmacêutica será utilizada contendo os compostos de Fórmula I e/ou IA, com ou sem outro (s) agente (s) antidiabético(s) e/ou agente(s) anti-hiperlipidémico(s) e/ou outro tipo de agentes terapêuticos em associação com um veículo ou diluente farmacêutico. A composição farmacêutica pode ser formulada utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais e aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo da administração desejada, tal como veículos farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, ligantes, e similares. Os compostos podem ser administrados a um paciente mamífero, incluindo seres humanos, macacos, cães, etc. por um via 415 oral, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, esferas, grânulos ou pós. A dose para adultos é preferentemente entre 1 e 2.000 mg por dia, a qual pode ser administrada numa única dose ou na forma de doses individuais desde 1-4 vezes por dia.
Uma cápsula tipica para administração oral contém compostos de Fórmula I e/ou IA (250 mg), lactose (75 mg), e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através de um crivo de 6 0 mesh e empacotada numa cápsula de gelatina N° 1.
Uma preparação injectável tipica é produzida por colocação de modo asséptico de 250 mg dos compostos de Fórmula I e/ou IA num frasco, liofilização de modo asséptico e vedação. Para utilização, os conteúdos do frasco são misturados com 2 ml de solução salina fisiológica, para produzir uma preparação injectável. 416
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 04065380 A [0011] • WO 04076413 A [0011] • WO 05007647 A [0011] [0012] • WO 05007658 A [0011] [0012] • WO 05121121 A [0011] • WO 06083491 A [0011] EP 1338651 A [0011] US 6556384 BI , Owen, D. [0138] WO 2004089885 A [0171] US 6566384 BI [0231] US 20060292073 Ai, Goodman [0617] WO 9926659 A [0766] US 200301814206 A [0767] US 20050080111 A [0767] US 20050245515 A [0767] WO 9712615 A [0767] WO 9712613 A [0767] WO 9638144 A [0767] US 5612359 A [0769] US 6043265 A [0769] WO 0001389 A [0769] US 5541204 A [0770] US 5770615 A [0770] US 5491134 A [0770] US 5776983 A [0770] US 5488064 A [0770] 417 • WO 2005025504 A [0770] • WO 2005089786 A [0770]
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Claims (15)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto seleccionado dos compostos de Fórmula I e Fórmula IA: R, Ri
R2 R2 Fórmula I Fórmula IA e enantiómeros, diastereómeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que têm anel A e anel B, em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S(0)2; n2 é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2; Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente 2 substituído com um ou mais membros seleccionados de R3a, Rlb, Rlc, Rld O Rle; Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo,- NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, -ORu, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NRgRg, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rn ,-NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)R10, 0C(=0)NRgRg, -C (=NRi4)NR9Rg, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rh, -S (0) 2Rh, -NRgC(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRgRg, - S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2CF3, -C (=0)NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S (0) 2NR9C (=0) NRgRg, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - 3 C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)Ri0, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, - NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4) NR14R14, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcinilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R3, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R3a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, —C (=0) OR14, -OCF3, -ORi4, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, -NR14S (0) 2CF3, — C (=0) NR14S (O) 2Ri4, S (0) 2NR14C(=0)0Ri4, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - OC (=0) R14, —C (=NR34) NR14R14, —NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e -NR14S (02)Ri4; 4 Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rio, S (0) 2NRi4C(=0)ORio, -S (0) 2NR14C (=0)NR14Ri4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - OC (=0) R14, -C (=NRi4)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NRi4C (=0) ORg, -NR44S (02) Rs, =0 e arilalquilo; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa,' Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0Ri4, —OH, —SH, —SR44, —S(0)3H, —P(0)3H2, —C (=0) NRi4Ri4, —NRi4Ri4, S(0)2NRi4Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C (=0)NR14S (0) 2Rg, S (O) 2NRi4C (=0) ORg, -S(0)2NRi4C(=0)NR14Ri4, -C (=0)NRi4S (O) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, 5 C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) ORg, -NR14S (02)R8 e arilalquilo; Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna; Rua, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0)OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NR14C (=0) 0R9, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C (=0)NRi4S (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR44)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2R44, - NR14C (=0) ORg, -NR44S(02)R8 e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa,' R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R2i são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -0CF3, - OR10, -0H, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC(=O)Ri0.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em compostos de Fórmula I e IA em que: 6 anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; γ é ch2, n(r3), c(=0), o, OCR9R9, s, s(=0) ou s(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2; Ri é fenilo, piridinilo, pirazinilo ou pirimindinilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de R2a, Rib? Ric; Ria e Rle } Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C (=0) OR10, -0CF3, -ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2cf3, - C (=0) Rn, -NRgC (=0) H, -NR9C (=0) R10, -OC(=O)Ri0, 0C(=0)NR9R9, -C (=NR14)NR9R9, -NHC (=NR14)NRi4Ri4, —S (=0) Rn, -S(0)2Rn, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R61 s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7’s; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0Rs, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais Re ’ s; 7 Κ.3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rè, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NRgS(0)2CF3, -c (=o)NR9S(0)2R9, S (0) 2nr9c (=0) or9, -S (0) 2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)Ri0, -S(O)2Ri0, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, - NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, - C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S (0) 3H, -P(0)3H2, — C(=0)NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9S (0) 2CF3, — C (=0)NR9S (0) 2R9, -S(0)2NR9C(=0)0Rg, -S (0) 2nr9c (=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NRgC (=0) 0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem cada ser opcionalmente substituídos com 0-5 R9a; Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; Rsa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, S (0) 2NR14C (=0) OR14, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - 0C(=0)Ri4, -c (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR14) NR14Ri4, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0)0Ri4 e -NR14S(02)Ri4; Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, —C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=O)NR14S(O)2Ri0, S (0) 2NRi4C(=0)ORio, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, C(=0)NRi4S(0)2CF3, —C (=0) R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - 0C(=0)Ri4, —C (=NRi4) NR14R14, -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORa, -NR14S (02) Rs, =0 e arilalquilo; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo. 9 arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -OC(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NR14Ri4, -S(=0)R44, -S(0)2Ri4, - NRi4C (=0) 0Ra, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna; Rna, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR44, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2cf3, —C (=0) R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, —OC (=0) R14, C (=NR44) NR14R14, — NHC (=NR44) NR14R14, —S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, — NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8 e arilalquilo; R42, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo. 10 arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa,' R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R21 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C (=0) OH, -C(=O)ORi0, -0CF3, -ORi0, -OH, - C(=0)NR9R9, -C (=0) Rio e -OC(=0)Rio.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em compostos de Fórmula I e IA em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; y é ch2, n(r3), c(=o), 0, OCR9R9, s, s(=o) ou s(0)2; n3 é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2; Ri é
cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados do grupo que consiste em Ria, Rlb, Rlc, Rld ® Rle ; Ria, Rib, Ric Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, 11 alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, —C (=0) ORio, -0CF3, -ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12Ri2, - S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2cf3, - C (=0) Rn ,-NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) Rn, -S(0)2Rh, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Ra, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R^s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, —C (=0) NR3R5, -C(=0)Rs ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais Re' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que o heteroarilo; Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, —OH, —SH, — SR10, —S(0)3H, —P(0)3H2, —C(=0)NR9R9, —NR9R9, — S (0) 2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C (=0) NRgS (0) 2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -s (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -c (=0)NR9S (0) 2cf3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=0)Rio, C (=NR24) NRgRg, —NHC (=NRi4) NRi4Ri4 , —S(=0)Rio, — S(O)2Ri0r —0, — NRgC(=0)0R8 e -NR9S(02)Ra, em que o alquilo, alcenilo, 12 alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, - NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRçiRg, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, C (=0)NR9S (O) 2R9, -s (O) 2NR9C (=0) OR9, -S (0) 2NR9C (=0)NR9R9, - C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NR44) NR14R14, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; Rsa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, —C (=0) OH, -C (=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NRi4R14, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C (=0) NR44S (0) 2Ri4, S (O) 2NR44C (=0) 0Ri4, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, NRi4C(=0)R44, - 0C(=0)R44, — C (=NR44) NR44Ri4, -NHC(=NR14)NR14R14, —S (=0) R14, - S(0)2R44, =0, -NR44C(=0)0Ri4 e -NR14S(02)Ri4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo. 13 heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NRi4R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rio, S (0) 2NRi4C(=0)ORio, -S(0)2NRi4C(=0)NR14R14, - C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, - 0C (=0) R14, —C (=NRi 4) NR44R44, — NHC (=NRi4) NRi4Ri4, —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORa, -NR44S (02) Ra, =0 e arilalquilo; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -0H, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NRi4R:4, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C (=0) nr14s (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14, —OC (=0) R14, C(=NRi4)NRi4Ri4, -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR44C (=0) ORa, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, 14 arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna; Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C (=0) nr14s (0) 2r9, S (O) 2NRi4C (=0) ORg, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C (=0) NRi4S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NRi4C (=0) ORa, -NR14S(02)Ra e arilalquilo; Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Ri0a; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R2o e R2i são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -0CF3, - OR10, -0H, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC(=O)Ri0.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em compostos de Fórmula I e IA em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; GéCHouN; Q é C ou N; 15 X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; y é ch2, n(r3), c(=o), o, OCR9R9, s, s(=0) ou s(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2; Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rlb, Rlc, Rld ® Rle, Ria, Rib, Ric Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, —ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, - S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) R10, -OC(=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NR14Ri4, -S (=0) Rn, - S(0)2Ru, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(=0)NR3Rs, - C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; 16 R6, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF2, -ORio, -OH, -SH, -SRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NRgS(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2cf3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=0)Rio, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)Ri0, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, - NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, - C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, C (=0)NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C (=NR14)NR9R9, -NHC (=NR14) NR14R14, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NRgS(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo. 17 heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -ORi4, -OH, -SH, -SRi4, —S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NRi4Ri4, -NRi4Ri4, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R14, S (0) 2NRi4C (=0) OR14, —S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, — C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - OC (=0) Ri4, — C (=NRi 4) NR14R14, —NHC ( =NRi4 ) NR14R14, —S(=0)Ri4, — S (0) 2Ri4, —0, — NR14C (=0) OR14 θ —NR14S (02) R14; Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilallcilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0)0Ri4, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NRi4Ri4, -S (0) 2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rio, S (0) 2NRi4C(=0)ORio, -S (0) 2NRi4C (=0)NRi4Ri4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4, - 0C(=0)Ri4, -C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC ( =NRi4 ) NR14R14, -S(=0)Ri4, - S(0) 2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) Rg, =0 e arilalquilo; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, 18 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, —OH, —SH, —SR14, -S (0) 3H, —Ρ(0)3Η2, — C (=0) NR14R14, —NR14R14, -S (0) 2NR14R14, —NR14S (0) 2CF3, —C (=0) NR14S (O) 2R9, - S (0) 2NRi4C(=0)0R9, —S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4)NRi4Ri4, —NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4f — NR14C (=0) ORg, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna; Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0)NRi4S (0) 2R9, S (0) 2NR14C (=0) ORg, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4) NR14R14, — NHC (=NRi4) NR14R14, — S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, — NR14C (=0) ORg, -NR14S (02) R8 e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Ri0a; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e 19 R.20 e R.2 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, ORio, —OH, — C(=0)NR9R9, —C(=0)Rio e —OC(=0)Rio.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em compostos de Fórmula I e IA em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R2i; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S(0)2; ni é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2; Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rlbf Rlc, Rld O Rle; Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, —NH2, —CN, —NO2, —C(=0)0H, — C(=0)ORio, — OCF3, —ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rn, -NR9C(=0)H,-NR9C(=0)Rio, -OC(=O)Ri0, -OC (=0) NR9R9, —C (=NRn) NR9R9, —NHC (=NRi4) NR14R14, -S (=0) Rn, —S(0)2Rii, — NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais Re's; e 20 (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de RVs; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rio, — NR9C(=0)H, —NR9C (=0) Rio , — OC(=0)Rio, — C (=NRi4) NR9R9, —NHC (=NRi4) NR14R14, — S(=0)Rio, — S(0)2Rnu =0, — NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, - C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -0H, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRçiRçi, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3 , C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NRgRg, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NRgC (=0) H, -NRgC (=0) Rio, OC(=0)Rio, -C (=NRi4) NRgRg, -NHC (=NR14) NRi4R14, -S(=O)R10, - S(0)2Riq, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)Rs, em que o alquilo, 21 alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rga's; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, S (0) 2NRi4C (=0) OR14, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - 0C (=0) R14, —C ( =NRi 4) NR14R14, —NHC ( =NRi4 ) NR14R14, — S(=0)Ri4, — S (0) 2Ri4, =0, —NR14C (=0) OR14 e —NR14S (02) Ri4; Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, —S (0) 2NRi4Ri4, —NR14S (0) 2CF3, —C (=0) NR14S (0) 2Rio, - S(O)2NRi4C(=O)ORi0, -S(0)2NRi4C(=0)NR14Ri4, - C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - 22 0C(=0)Ri4, -C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR44) NR44Ri4 , -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NR44C (=0) ORg, -NRi4S (02) Rs, =0 e arilalquilo; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, —C (=0) OH, —C (=0) OR14, -0CF3, -OR14, —0H, —SH, —SR14, —S(0)3H, —P(0)3H2, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (O) 2NRi4c(=0)OR9, -S (O) 2NR14C (=0) NR14R14, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4) NRi4Ri4, —NHC ( =NRi4 ) NR14R14, — S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, — NR44C (=0) ORg, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna; Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR44, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR44Ri4, -NR44Ri4, — S (O) 2NRi4Ri4, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0) NR14S (O) 2Rg, - S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, 23 C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2R44, - NR14C (=0) ORs, -NR44S(02)R8 e arilalquilo; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R44, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R2i são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -0CF3, OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC(=O)Ri0.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em compostos de Fórmula I e Fórmula IA em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R2i; G é CH ou N; Q é C ou N; X é CH ou N, com a condição de que Q e X não sejam ambos N; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S(0)2 ; n4 é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 1-2; Ri é um arilo monociclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monociclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Rla, Rlb, Rlcf Rld ® RleJ Ria, Ribí Rio? Rid e R4e são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, 24 alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NRgS (O) 2CF3, - C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rj0, -OC(=O)Ri0, 0C(=0)NR9R9, -C(=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4) NR14R14, -S (=0) Rn, - S (0) 2Rh, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais Rs's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; R2 é heteroarilo que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg's; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRgRg, - S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2cf3, - C(=0)Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)R)i0, C (=NRi4)NR9R9, -NHC(=NRi4)NR14Ri4, -S(=O)Ri0, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S (02) R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 25 heterociclilo, halo, - NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -ORio, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NRgRg, -NRgRg, -S(0)2NR9R9, -NRgS(O)2CF3, C (=0)NR9S (0) 2Rg, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NRgC (=0) H,-NRgC (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C(=NRi4) NRgRg, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, - S (0) 2Rio, =0, — NR9C(=0)0R8 e —NR9S(02)R8f em que O alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Ra, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R8ar em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR44, -OH, -SH, -SRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NRi4Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, S (0) 2NR14C (=0) OR14, -S (0) 2NR14C (=0)NR14Ri4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - 0C(=0)Ri4, -C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR44) NR14R14, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e -NRi4S (02)Ri4 Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo. 26 heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rio, S (0) 2NRi4C (=0) OR10, —S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, — C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, - OC (=0) R14, — C (=NRi 4) NR24Ri4, — NHC (=NRi4) NR14R14, —S(—0)Ri4, — S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORs, -NR14S (02) R8, =0 e arilalquilo; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -c (=0)NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4) NR14R14, — NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4f — NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna; Rna, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, 27 heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -ocf3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NR14R14, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2R9, 5 (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C (=0) NR14S (O) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, _NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4) NR14R14, -NHC (=NRi4> NR14R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) ORs, -NR14S (02) ) R8 e arilalquilo; Ri2, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa," R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; e R20 e R2i são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)OR10, -0CF3, OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e -OC(=O)Ri0.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado dos compostos de Fórmula IA em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R2o e R24; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é CH2, N(R3), C (=0) , O, OCR9R9, S, S(=0) ou S (0) 2; n4 é 0-2; n2 é 0-2; Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente 28 substituído com um ou mais membros seleccionados de R3a, Rlb, Rlc, Rld O Rle; Ria, Rib, Ric, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, -ORu, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NRgRg, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S(0)2NR9C(=0)0R9, -S (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rn ,-NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)R10, 0C(=0)NRgRg, -C (=NRi4)NR9Rg, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rh, -S (0) 2Rh, -NRgC(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(0)2R5, -C(=0)NRiR5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s ; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRgRg, - S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S (0) 2NR9C (=0) NRgRg, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, - 29 C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=O)Ri0, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, - NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) R) 10, - OC (=0) Rio, -C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4) NR14R14, -S(=0)Rio, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R3, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; R3a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, —C (=0) OR14, -OCF3, -ORi4, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, -NR14S (0) 2CF3, — C (=0) NR14S (O) 2Ri4, S (0) 2NR14C(=0)0Ri4, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - OC (=0) R14, —C (=NR34) NR14R14, —NHC (=NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, — S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e -NR14S (02)Ri4; 30 Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Ri0, S (0) 2NRi4C(=O)ORi0, -S (0) 2NR14C (=0)NRi4Ri4, C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - 0C(=0)Ri4, -C(=NR14)NR14Ri4, -NHC (=NRi4) NR14R14, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) Re, =0 e arilalquilo; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R9, S (O) 2NR14C (=0) ORg, —S (O) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0)NRi4S (0) 2cf3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, 31 C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4)NRi4R44, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) ORg, -NR44S(02)R8 e arilalquilo; Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rua; Rua, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilallcilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR44, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R45 -S (0) 2NRi4Ri4, -NR44S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NR14C (=0) ORg, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -c (=0)NR14S (0) 2cf3, -C(=0)R44, -NR44C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NR44)NRi4Ri4, -NHC (=NR44)NRi4Ri4, -S(=0)R44, -S(0)2R44, - NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; R42, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R44, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R2o é hidrogénio; e R24 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C (=0) ORio, -0CF3, -ORio, -0H, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e - 0C(=0)Riq.
8. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado dos compostos de Fórmula I em que: 32 anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R24; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é CH2, N(R3), C(=0), 0, OCR9R9, S, S(=0) ou S (0) 2; ni, é 0-2; n2 é 0-2; n3 é 2 ; Ric Rld S R-le} Rlb, Ric Rid e Rle um do grupo que Ri é um arilo monocíclico de 6 membros, um heteroarilo monocíclico de 5 membros ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rlb, Ria, cade alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -OCF3, -ORn, -OH, -SH, -SRn, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR12Ri2, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C (=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rn ,-NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rn, -OC(=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -C (=NR14)NR9R9, -NHC (=NR14)NRi4Ri4, —S (=0) R11, - S(0)2Rn, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais Rê 1s; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, S(0)2R5, —C (=0) NR3R5, -C(=0)R5 ou -C(=0)0R5, em que o cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6' s; 33 R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; Rô, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, —SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, S (0) 2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, C (=NRi4)NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0)Rio, -S(O)zR10, =0, -NR9C(=0)0Ra e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, - NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -0H, -SH, -SR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, C (=0)NR9S (0) 2R9, -s (0) 2NR9C (=0) 0R9, -s (0) 2NR9C(=0)NR9R9, - C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, OC (=0) Rio, -C (=NR14) NR9R9, -NHC (=NR44)NRi4Ri4, -S(=O)R40, - S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)Ra, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; 34 Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; Rsa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NRi4S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, S (0) 2NR14C (=0) OR14, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, C (=0)NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - 0C(=0)Ri4, -c (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR14) NR14Ri4, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0)0Ri4 e -NR14S(02)Ri4; Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, —NH2, -CN, -NO2, —C (=0) 0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -0H, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=O)NR14S(O)2Ri0, S (0) 2NRi4C(=0)ORio, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, C(=0)NRi4S(0)2CF3, —C (=0) R14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, - 0C(=0)Ri4, —C (=NRi4) NR14R14, -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)Ri4, - S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORa, -NR14S (02) Rs, =0 e arilalquilo; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo. 35 arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rio; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14Ri4, -NRi4Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, —C (=0) NR14S (O) 2Rg, - S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S (0) 2NR14C (=0) NR14Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2CF3, -C (=0) R14,-NR14C (=0) H, -NR14C (=0) R14, —OC (=0) R14, C (=NRi4)NR14Ri4, -NHC (=NRi4)NR14Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, - NR14C (=0) 0Ra, -NRi4S(02)R8 e arilalquilo; Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna; Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S(0)3H, -P(0)2H2, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R9, S (0) 2NRi4C(=0)0R9, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2cf3, —C (=0) R14, -NR14C(=0)H, - NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, C (=NRi4) NR14R14, — NHC ( =NRi4) NR14R14, —S(=0)Ri4, —S(0)2Ri4, — NR14C (=0) ORa, -NRi4S(02)8 e arilalquilo; R32, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo. 36 arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e - OC (=0) Rio.
9. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado dos compostos de Fórmula IA em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é CH ou N; Q é C; X é CH; Y é 0, OCR9R9, ou S; ni é 1; n2 é 1; Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rid e Rle; Ria, Rib , Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, —OH, —C(=0)NR9R9, —NR12R12, — S(0)2NR9R9, —NR9S (0) 2CF3, — C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio , -OC(=0)Rio, 0C(=0)NR9R9, -S(=0)Ru, -S(0)2Rh, -NR9C(=0)0R8 e NR9S (02) R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um 37 com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -SRn, C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -0C (=0) NR9R9, S (=0) Rn, -S(0)2Ru, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7's; R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, - C(=0)NR9R9, -NRçiRg, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, - NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, - CN, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NRgC(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -S(=0)Rio, - 38 S(0)2Rio, =0, -NRgC (=0) 0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; Rs, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rsa's; R8a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, OCF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, — S (0) 2NR14R14, — NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, - NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, =0, -NRi4C(=0) OR14 e - NR14S (02) R14; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -0H, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, - NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, - NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8, -NRi4S(02)R8 e = 0; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, 39 heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, —C (=0) OR14, -0CF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, - NR14R14, —S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, NRi4C(=0)0R8 e - NR14S (02)R8; Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna; Rua, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -OH, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, - NR14S (0) 2CF3, —C (=0) R14, NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, —S (=0) R14, —S (O) 2Ri4, -NRi4C(=0)0R8 e NR14S (o2)R8; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, em que o cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa,' R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -OCF3, —OR10, -0H, -C(=0)NR9R9, -C(=O)Ri0 e - 0C (=0) Rio. 40
10. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado dos compostos de Fórmula IA em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é N; Q é C; X é CH; Y é O; ni é 1; n2 é 1; Ri é fenilo ou um heteroarilo monocíclico de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais membros seleccionados de Ria, Rib, Ric, Rm e Rle } Ria, Rib, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, 0C(=0)NR9R9, -S (=0) Rn, -S(0)2Rn, -NR9C(=0)0R8 e NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de Rv's; Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -SRn, C(=0)NR9R9, -NRi2Ri2, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rn, - NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -0C (=0) NR9R9, S(=0)Rn, -S(0)2Ru, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7 's; 41 R2 é heteroarilo ou -C(=0)0Rs, em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rs é alquilo, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6's; Rê, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, —C (=0) OR10, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, - C(=0)NR9R9, —NR9R9, —S(0)2NR9R9, —NR9S (0) 2CF3, — C(=0)Rio, — NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -S(=O)R10, -S(O)2R10, =0, -NR9C(=0)0R8 e -NR9S(02)R8, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -S(=O)Ri0, -S(0)2Rio, =0, -NRgC (=0) 0R8 e -NR9S(02)Rg, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8a's; Rsa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - 0CF3, -OR14, -OH, -C (=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, - 42 NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, - NRi4C(=0)H, -NRi4C (=0) R44, 0C(=0)Ri4, -S(=0)R44, -S(0)2Ri4, =0, -NR14c(=0)0Ri4 e - NRi44S (02) Ri4; Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, - OCF3, — OR14, —OH, —C (=0)NRi4Ri4, —NR44Ri4, — S (0) 2NR.14R.14f — NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)R44, - NR44C(=0)H, -NRi4C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8, -NR14S(02)R8 e = 0; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, e arilo, que podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, -C (=0) 0R14, -OCF3, -0Ri4, -0H, -C (=0) NR44R14, - NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, NR14C (=0) 0R8 e — NR14S (02) R8; Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rua; Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -0H, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, - NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, - NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8 e -NRi4S(02)R8; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o 43 alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; R14, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R20 é hidrogénio; e R21 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -C(=0)NR9R9, -C(=0)Rio e - OC (=0) Rio.
11. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado dos compostos de Fórmula IA em que: anel A é opcionalmente substituído com um ou mais R's mostrados como R20 e R21; G é N; Q é C; X é CH; Y é 0; ni é 1; n2 é 1; Ri é OU
Rle Rid
Ria, Rib, Rid e Rie são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, 44 alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OCF3, -ORn, -OH, -C(=0)NR9R9, -NR12R12, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, C (=0) Rn, -NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, 0C(=0)NRgRg, -S(=0)Rn, -S(0)2Rn, -NR9C(=0)0R8 e NR9S(02)R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo e cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R7 ' s; Ric é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, halo, -CN, -0CF3, -ORn, -OH, -SRn, C(=0)NR9R9, -NRi2Ri2, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rn, - NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -0C (=0) NR9R9, S(=0)Rn, -S (0) 2Rn, -NR9C(=0)0Rs e -NRgS(02) R8, em que: (a) o alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com um ou mais R6's; e (b) o alquilo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais de R?'s; R2 é piridinilo, pirimidinilo ou -C(=0)0Rs, em que o piridinilo e pirimidinilo podem cada ser opcionalmente substituídos com um ou mais R6's; Rs é alquilo, arilo ou cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re's; R8, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -C (=0) ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS (O) 2CF3, -C(=O)Ri0, - NR9C(=0)H, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, =0, -NR9C(=0)0Rs e —NR9S (02) Rg, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo podem cada ser opcionalmente substituídos com 0-5 R9a; 45 R7, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(=0)ORio, -OCF3, -ORio, -OH, -SH, -SRio, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, - C (=0) Rio, -NR9C(=0)H, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)R10, -S(=0)Rio, -S (0) 2Rio, =0, -NR9C(=0)0R8 e —NR9S(02) Rg, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 R9a; Rg, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo e cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rga's; Rga, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, —OR14, —OH, —C (=0) NR14R14, —NR14R14, —S (0) 2NRi4Ri4f — NR14S (0) 2CF3, -C (=0) R14, NR14C (=0) H, -NR14C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, =0, -NR14C (=0) OR14 e - NRi4S(02)Ri4; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-5 Rga; R9a, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -0H, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, - NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, - NRi4C(=0)H, -NR14C (=0) R14, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8, -NRi4S(02)R8 e = 0; Rio, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; 46 Rioa, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, halo, -NH2, -CN, —C (=0) OR14, -0CF3, -OR14, -OH, -C (=0)NR14Ri4, - NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, -NR14S(0)2CF3, —C (=0) R14, -NR14C(=0)H, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, NRi4C(=0)0R8 e -nr14s (02)R8; Rn, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo e arilo, que podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rna; Riia, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, -NH2, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, 0CF3, -OR14, -OH, -C (=0)NR14R14, -NR14R14, -S(0)2NR14Ri4, - NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, - NRi4C(=0)H, -NR14C(=0)Ri4, 0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C(=0)0R8 e -NR14S(02)R8; R12, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos cada um com 0-3 Rioa; Ri4, em cada ocorrência, é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e arilo; R2o é hidrogénio; e R2i é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo e CN.
12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em: Nome Estrutura 4-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 47 4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo 4-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo 4-((1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)piperidin a-l-carboxilato de terc-butilo /? ^YX o 4-((1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)piperidin a-l-carboxilato de isopropilo _ 0 'XK, ΧΝγγ 0 1 4-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)azepano-1-carboxilato de terc-butilo O./ 'Ό.Χ OXrUc 48 4-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)azepano-1-carboxilato de isopropilo 4-(1-(4-cianofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo 4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo 4-(1-(4-metoxifenil)-2- oxo-1,2- dihidropiridin-4-iloxi) piperidina-1-carboxilato de isopropilo 4-(1-(3-cianofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo ç>° o >=° o 49 4-(1-(3-metoxifenil)-2- oxo-1,2- dihidropiridin-4-iloxi) piperidina-1-carboxilato de isopropilo 4-(2-oxo-l-(4-(trifluorometil)fenil )-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo 'CXÓbOAA 4-(1-(3- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo Pi_ p- o p >=° o h 4-(2-oxo-l-(piridin-4-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo, sal de TFA αά.ϋ·ΛΛ 4-(2-oxo-l-(piridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo rT ^ o o ] α·όρΟΑΛ 50 3-((1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)pirrolidi na-l-carboxilato de terc-butilo_ 3- ((1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)pirrolidi na-l-carboxilato de 4- clorofenilo
Cl 3-((1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)pirrolidi na-l-carboxilato de 2- clorofenilo 3- ((1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)azetidina -1-carboxilato de terc-butilo_ 3-((1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)metil)azetidina -1-carboxilato de 4-clorofenilo
0 >Λ
Cl
\__-N r°x
Y
Cl 51 3-((1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi) metil)azetidina-1-carboxilato de 2-clorofenilo _ o 'ΌΑ γ~ό 4-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 1-metil-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-3-ilo ^ / / ° O N'N 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (3-exo)-terc-butilo o./ ' ^Vi · * 0 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (3-endo)-terc-butilo o 0=5--/-N^V-O K ,Ο ΙΛ=Λ I 52 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (3-exo)-isopropilo O ° /S^n o Vl Λ ^ 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (3-endo)-isopropilo o ~ O-S—ê \—N O θ'-/ hn o (3-exo)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) -4-(8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciclo [3,2.1]octan-3-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA o ° "si 7 > 1 ? Η Λ II ι (3-exo)-4-(8-(5-etilpirimidin-2-il)-8- azabiciclo[3,2.1]octa η-3-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil) fenil)piridin-2(1H) -ona, sal de TFA o /9 / Π O ' Λ Ϊ ^ o ' « 53 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (3-exo)-ciclopentilo / ri o X-, A 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (3-exo)-4-clorofenilo o*/ /1] o IjL ϊ ^ 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (3-exo)-1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo «Vo ^ XI x A ò 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (3-exo)-1,3-difluoro-2-metilpropan- 2-ilo 7 ° ίνιΧ X rF l^'-0';XX-NYOyCF o 54 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (3-exo)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo O,/ WS h A f F O 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8-azabiciclo [3,2.1]octano-8-carboxilato de (3-exo)-sec-butilo o ' 3-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (3-exo)-l-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-ilo o^<> αό cf3 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (3-exo)-4- _ o O . // aÁ · <· 55 metoxifenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iltio)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iltio)piperidina-l-carboxilato de isopropilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropirimidin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de prop-l-en-2-ilo 56 N-terc-butil-4-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxamida 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo- 1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-clorofenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-fluorofenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-metilfenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina- 1-carboxilato de 4-metoxifenilo 57 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 3-trifluorometilfenilo V5 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 2-clorofenilo 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (±)-4-clorofenilo 3-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (f)-benzilo vOl λ -P 4-(1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona 58 4-(1-(5- metilbenzo[d]oxazol-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil) fenil)piridin-2(1H)-ona v /=\ 4-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de ciclopropilo 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(1H)-ona °, ,o V' ^ ° N^Ti O"Ò..O^ 4-(1-(5- etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona ^ύ,χ^' 4-(1-(5- fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona O, .0 59 4-(1-(5- bromopirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona 0. ,° o N^yBr 4-(1-(4- metilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona 1- (4- (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(1H)-ona 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexanocarb oxilato de trans-etilo O. /O ^ 0 O ^άχΑ 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexanocarb oxilato de cis-etilo 4-((trans)-4-(3- isopropil-1,2,4- oxadiazol-5- il)ciclohexiloxi)-1- (4- ^όχτ^ 60 (metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona 4-((cis)-4-(3- isopropil-1,2,4- oxadiazol-5- il)ciclohexiloxi)-1- (4- (metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexanocarb oxilato de trans-isopropilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)ciclohexanocarb oxilato de cis-isopropilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de fenilo rXJO 61 4-(1- benzoilpiperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona o. s* ° O Χ5ίΧολο 4-(1-(2- clorobenzoil)piperidi η-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona u. nV'' "" V5^ o o 4-(1-(3- clorobenzoil)piperidi η-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona Cl 4-(1-(4- clorobenzoil)piperidi η-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona O. ''V5' ^ o o x\XjGacx 4-(1-(4-metoxibenzoil) piperidin-4-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona owo V/ ^ ° O 4-(1-(3,3- dimetilbutanoil)piper idin-4-iloxi)-l-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona 62 4-(1-(3- metilbutanoil)piperid in-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(3-fenilpropanoil) piperidin-4-iloxi) piridin-2(1H)-ona 4- (Ι- ίο iclobutanocarbonil ) piperidin-4-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona o. ,o ' N^íl O o 4- (1- (ciclopentanocarbonil )piperidin-4-iloxi)- 1— (4— (metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona 1- (4- (metilsulfonil)fenil) -4-(l-(tiofeno-2-carbonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona °. .0 οχ / ° o 1- (4- (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(quinoxalina-2-carbonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA 63 1-(4- (metilsulfonil)fenil) -4-(l-(quinolin-8-ilsulfonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(lH)-ona, sal de TFA o. .o ''s5' 4-(1-(benzilsulfonil) piperidin-4-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona 0. O"-Ík.Ox-° 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1- (propilsulfonil) piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona o. .o ^ 5 v° utXo~" 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(2,2,2- trifluoroetilsulfonil )piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 1- (4- (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(metilsulfonil) piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona O. ·*·</> ' ri i %° 64 4- (1- (ciclopropilsulfonil) piperidin-4-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona i v° 1- (4- (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(4- fenoxifenilsulfonil) piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona O. .O ^ ΤΊι l v° uíXxrcgO 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(l-(piridin-2-ilsulfonil) piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA Λ ^-ÓtOO 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1- picolinoilpiperidin4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 65 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 2-metoxietilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de metilo owo ^ 0 0 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de propilo 4-(1-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de prop-2-inilo XaÒ..OK^ 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo- 1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo 0, ,0 ^ ° o 66 iV-isopropil 4-(1-(4- O. ,° (metilsulfonil)fenil) \ (1 3 =0 =0 -2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxamida N-metil 4-(1-(4- °w° (metilsulfonil)fenil) ^ Tl 5 ϊ -2-oxo-l,2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxamida N-etil 4-(1-(4- ° v .O (metilsulfonil)fenil) " ΤΊ » ΐ -2-oxo-l,2- dihidropiridin-4- iloxi)piperidina-1-carboxamida iV-propil 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) \ =/ =0 =0 -2-oxo-l,2- Γϊ dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxamida W-ciclohexil 4-(1-(4- 0 0 S Λ(metilsulf onil) f enil) ^ O O -z-oxo-1,z- Ϊ il XA dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxamida iV-benzil 4-(1-(4- ο. .ο 'V'' (metilsulfonil)fenil) ^ Tji χ χ -2-oxo-l,2- Γϊ dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1- AA0AJ KJ 67 carboxamida iV-4-metoxibenzil 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxamida iV-ciclopentil 4 — (1 — (4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxamida iV-ciclohexilmetil 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxamida 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-terc-butilfenilo 68 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-isopropilfenilo OK 0 p- b o 4-(1-(5- ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona ..... 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-propilfenilo 4-(1-(5- metilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA ο-, '9 ___ * j / r^íi 0 69 1-(4- (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5-fenilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA oJ> J^l 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-cianofenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo 3-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)-8- azabiciclo[3,2.1]octa no-8-carboxilato de (IR,5R)-2,2,2-trifluoroetilo O 3° 7 ° A N Η A L\ \fiN O- .CF3 O 70 4-(1-(5,5'-bipirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona a*P f 1l 4-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2 (lH)-ona aj> jfY 4-(1-(5-bromopiridin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona o.·'? /Vdi o YvY 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5-fenilpiridin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona ópO " 4-(2-oxo-l-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fe nil)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo F3CYKY^ ° o , 4-(1-(4- acetamidofenil)-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1- 71
72 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de bifenil-4-ilo / ° ° iatXo^ 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-pentilfenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-etoxifenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-(trifluorometoxi)feni lo 4-(1-(5- isobutilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona o,/ X^Òj3J^rr 73 4-(2-oxo-l-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo, sal de TFA 4-(1-(5-etilpiridin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA Os í? WVft' /SY^ o 05pOA 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5-(piridin-4-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona vV, . X" 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H) -ona ,N. ^ í!) /SVYi 0 N 4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(piridin-3-il)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA 74 4-(1-(5- etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(piridin-3-il)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA Cl λ ÚCO " 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-terc-pentilfenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-(trifluorometil)fenil o 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-ciclopropilfenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4 —(2 — metilprop-1- 75 enil)fenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-sec-butilfenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-etil-2-metoxifenilo 4-(1-(5- metoxipirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)-1-(4- (metilsulionil)fenil) piridin-2(1H)-ona 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal cloridrato Ο./ Vòjcr^ 76 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-bromo-2-metilfenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-isobutilfenilo >ία·ά OxXrf 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-bromo-2-fluorofenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 2-metoxi-4-propilfenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 6-bromopiridin-3-ilo j^JUCr* 77 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 2-metil-4-propilfenilo 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 2-fluoro-4-propilfenilo (Z)—1—(4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5-(prop-1-enil)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 4-(1-(5- ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 2-cloro-4-propilfenilo Cl 78 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 6-propilpiridin-3-ilo, sal de TFA 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 4-(3,3,3- trifluoropropil)fenil o O^. //° 1— (4— (metiltio)fenil)-4-(1 — ( 5 — propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(1H)-ona (1)-1-(4- (metilsulfinil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 0 II ο νΛΛ7 4-(1-(4- (metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1- 79 carboxilato de 4-(2-fluoroetil)fenilo 4-(5-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de benzilo «u 0 -p- b >=° 0 ê (+)-4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfinil)fenil) piridin-2(lH)-ona 4-(1-(5- ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-5-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona 4-(5-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 80 4-(1-(5- ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-6-metil-l- ( 4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona 5-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal cloridrato A 0 JÇT' 4-(5-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo A jqJU 6-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2 (1H) -ona ''aò.,c/r' (±)-4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfinil)fenil) piridin-2(1H)-ona o n 81 (±)-l-(2-fluoro-4-(metilsulfinil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 0 II VôpOA'N 4-(1-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo °./ u ct 1-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 4-(1-(5- ciclopentenilpirimidi η-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona qJ> jf> 4-(1-(5- ciclopentilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona 82 1- (2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- ciclopropilpirimidin- 2- il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 1-(3-metil-4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona oj» / 0 •cx.o 1-(3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona <X'/0 0 N cl^ôpOA'N 1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona qJ* f nÒl0O n 4-(1-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo N C _ /-¾.. 83 3-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2h)-il)benzonitrilo, sal de TFA 1-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona 3-fluoro-4-(2-oxo-4-(1 — ( 5 — propilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2h)- il)benzamida, sal de TFA 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) -5-fenil-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona «Vo 7 Td I 'TC' TÃO J 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5-(3,3,3-trifluoropropil)pirim idin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin- _ o CU// / ο Ν<ίνγ^ν^0Ρ3 84 2(1Η)-ona, sal cloridrato 1-(4-(metilsulfonil)-3- (trifluorometil)fenil )-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona O,/ 5-ciclopropil-l-(2-fluoro-4- (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1-fenilpiperidin-4-iloxi)piridin-2 (lH)-ona, sal de TFA 0° 1-(2-metilpiridin-3-11)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona ^<χχ/·Γ 1- (6- (metilsulfonil)piridi η-3-il)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4- o,/ / rli 0 n 85 iloxi)piridin-2(1H)-ona 4-(1-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo 4-(1-(6- (metilsulfonil)piridi η-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo 4-(4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fluorobenzonitrilo 4-(2-oxo-l-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo .N. f o O | αάΐ?ΛΛ 4- (1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(pirimidin- 5- il)piridin-2(H)-ona 86 4-(1-(5-sec- butilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)-1-(4- (metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona, sal cloridrato V 5-cloro-l-(4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA Cl 4-(2-(4-(1-(4-(metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidin-1-il)pirimidin-5-il) benzonitrilo, sal cloridrato <V° . 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(4- propilfenil)piperidin -4-iloxi)piridin-2(lH)-ona, sal de TFA 4-(1-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo *^ά0οΧΛ pCon formato: Português (Portugal) 87 4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(pirazin-2-il)piridin-2(1H)-ona I^N 0 N 2-fluoro-4-(2-oxo-4-(1—(5— propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)-il)benzonitrilo Vn 0 4-(2-oxo-l-(pirazin-2—il)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo f^N 0 0 | ò~/yKX' 5-cloro-4-(l-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA °/*V% Ο Cl 1-(4-aminofenil) -4-(1—(5— propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(1H)-ona 1-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)- ,o c? V ona, sal cloridrato 1-(2-metil-6-(metilsulfonil)piridi η-3-il)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA •rtxXJ' 4-(1-(2-meti1-6-(metilsulfonil)piridi η-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo, sal de TFA oJ> / r^ll 0 0 i N-(4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-l(2H)-11) fenil)isobutiramida 4-(1-(4- isobutiramidofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo Xs 89 Ν-(4-(2-ΟΧΟ-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2H)-il)fenil)pivalamida, sal cloridrato -h-y-i s 4-(2-oxo-l-(4-pivalamidofenil)-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-l-carboxilato de isopropilo 2,2,2-trifluoro-N-(4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)-il)fenil)acetamida, sal de TFA F «ΥΊ ? ϊ'ν"'"'' ux? cis-1-(4- (metilsulfonil)fenil) -4-((lr,4r)-4- (pirimidin-2- il)ciclohexiloxi)piri din-2(1H)-ona, sal de TFA °v 0 V ^ O trans-1-(4- (metilsulfonil)fenil) -4-((lr,4r)-4- (pirimidin-2- il)ciclohexiloxi)piri din-2(1H)-ona, sal de TFA 90 1,1,1-trifluoro-N-(4-(2-oxo-4-(1-5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-ilox±) piridin-1(2H)-il)fenil)metanossulfo namida, sal de TFA 0 H N,N-dimetil-4-(2-oxo-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)-il) benzenossulfonamida, sal cloridrato to 1 <K\ r„V 1— (4— (metilsulfonil)fenil) -6-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo, sal de TFA Ύ OKr~ CN N-terc-butil-4-(2- oxo-4-(1-(5- propilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)- il)benzenossulfonamid a La to ^νΎ 0 91 5-cloro-l-(3-fluoro-4- (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA £o F^\KOn Cl 4-(1-(5- ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) —6—oxo—1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo, sal de TFA <v° Λ CN 4-(5-cloro-l-(4-(metilsulfonil)fenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo O./ JLx /o Υχτ· Cl 4-(5-cloro-2-oxo-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)-il)-2-fluorobenzonitrilo Y rXT Cl 4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-l(2H)-il)benzenossulfonamid 92 a 4-(5-cloro-4-(l-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-2-fluorobenzonitrilo Cl 4-(4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-2-fluorobenzonitrilo 4-(1-(5- ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona 5-bromo-4-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA "/χχ<χ Br (E)-l-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5-(prop-1-enil)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) 93 piridin-2(lH)-ona (Z)-l-(2-fluoro-4-(metilsulfonil) fenil)-4-(1-(5-(prop-1-enil)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona 'Í-ò,oi:n 1-(4-amino-3-fluorofenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(1H)-ona "'XI x JO ’ αχ- N-(2-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)-il)fenil)pivalamida U η ΐ o n ° iJXX£fH N-(2-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5- propilpirimidin-2- il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)- il)fenil)isobutiramid a 1 H I '[ΓΝΥι1 0 n-v— ° UU0X1 2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-l(2H)-il)fenil)acetamida Λ"Χ , η— ° u,ÒlX!v 94 N-metil-N-(4-(2-oxo-4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)-il)fenil)pivalamida ° ^Òj3x' 4-(1-(5- ciclobutilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona o p-o O % 4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)piridin-l(2H)-il)ftalonitrilo N 4-(4-(-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-2-fluorobenzonitrilo 4-(1-(5- etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona 4-(4-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3- Γΐΐ 0 F 95 fluorobenzonitrilo 4-(1-(5- etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(1H)-ona _ O 7 XX X ^ XX" F 1-(4-(2- hidroxibutilsulfonil) fenil)-4-(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA HO (Z)-5-cloro-l-(4-(metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5-(prop-1-enil)pirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA 0,/ 0 ΆϊΆ Cl l-(3,4- difluorufenil)-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-2(lH)-ona F FVSl 0 3,4-difluoro-2-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)- F f\fF ° I χΧ0Χχ N 96 il)benzonitrilo 2,3-difluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)-il)benzonitrilo 4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)piridin-l(2H)-il)-2- (trifluorometil) benzonitrilo 4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)piridin-(2H)-il)benzonitrilo 2,5-difluor0-4-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)-il)benzonitrilo cis-1-(4- (metilsulfonil)fenil) -4-(4-(5- propilpirimidin-2-il) ciclohexiloxi)piridin -2(lH)-ona, sal de OwO 97 TFA trans-1-(4-(metilsulfonil)fenil) -4-(4-(5- propilpirimidin-2-il) ciclohexiloxi)piridin -2(lH)-ona, sal de TFA owo 3-cloro-4-(2-oxo-4-(1 — ( 5 — propilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin-1(2H)-il)benzonitrilo \XA 6-(2-oxo-4-(1-(5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi)piridin-l(2H)-il) nicotinonitrilo "Vil " 'v"-' 1- (4- (metilsulfonil)fenil) -4-(1-(5- propilpirimidin-2-il)azepan-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona, sal de TFA 4-(1-(5- ciclopropilpirimidin-2-il)azepan-4-iloxi)- 1— ( 4— (metilsulfonil)fenil) 98 piridin-2(lH)-ona, sal de TFA 4-(5-cloro-2-oxo-4-(1-(5-(3,3,3-trifluoropropil)pirim idin-2-il)piperidin-4-iloxi)piridin-1(2H)-il)-2-fluorobenzonitrilo, sal de TFA Cl 4-(5-cloro-4-(l-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-l (2H)-il)-2-fluorobenzonitrilo, sal de TFA N^, o N<rv]rF ’ Cl 4-(5-cloro-4-(l-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-fluorobenzonitrilo Cl 4-(5-cloro-l-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo ΆΧ A Cl 99 4-(5-cloro-l-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de isopropilo Cl 4-(1-(5-etoxipirazin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA ,? r 4-(1-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo NC. ,ΧΧΛ 3- fluoro-4-(2-oxo-4-(1-(5-(3,3,3- trifluoropropil)pirim idin-2-il)piperidin- 4- iloxi)piridin-1(2 H)-il)benzonitrilo, sal de TFA VtXo^ 4-(1-(5- metoxipirazin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA 0*/? 1 s ' , N O ' 1¾ 100 100 4-(1-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-iloxi)-1-(4-(metilsulfonil)fenil) piridin-2(lH)-ona, sal de TFA 0* /? ^ôox:r 4-(4-(1-(5-ciclobutilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-fluorobenzonitrilo
13. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e, opcionalmente, um veiculo farmaceuticamente aceitável e/ou um ou mais outros agentes terapeuticamente activos.
14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para utilização num método para prevenir, inibir, ou tratar a progressão ou aparecimento de doenças ou distúrbios associados à actividade do receptor acoplado a proteína G GPR119 e, opcionalmente, utilizar ainda um agente terapêutico adicional em que: cancro, (a) as doenças ou distúrbios são seleccionadas do grupo que consiste em diabetes, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, dificuldade na cicatrização de feridas, aterosclerose e suas sequelas, função cardíaca anormal, isquemia do miocárdio, acidente vascular cerebral, Síndrome Metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, LDL alto, isquemia não cardíaca, infecção, cancro, reestenose vascular. 101 pancreatite, doença neurodegenerativa, distúrbios dos lipidos, deficiência cognitiva e demência, doença óssea, lipodistrofia e glaucoma associados à protease do VIH; e (b) o agente terapêutico adicional é seleccionado do grupo que consiste em agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglicémicos, agentes anti-hiperinsulinémicos, agentes anti-retinopáticos, agentes anti-neuropáticos, agentes anti-nefropáticos, agentes anti-ateroscleróticos, agentes anti-isquémicos, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-obesidade, agentes anti-dislipidémicos, agentes anti-hiperlipidémicos, agentes anti- hipertrigliceridémicos, agentes anti- hipercolesterolémicos, agentes anti-reestenóticos, agentes anti-pancreáticos, agentes redutores de lipidos, supressores de apetite, tratamentos para insuficiência cardiaca, tratamentos para doença arterial periférica e agentes anti-inflamatórios.
15. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de dipeptidil peptidase-IV (DPP4) .
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