TW200904439A - Pyridone GPR119 G protein-coupled receptor agonists - Google Patents
Pyridone GPR119 G protein-coupled receptor agonists Download PDFInfo
- Publication number
- TW200904439A TW200904439A TW097127045A TW97127045A TW200904439A TW 200904439 A TW200904439 A TW 200904439A TW 097127045 A TW097127045 A TW 097127045A TW 97127045 A TW97127045 A TW 97127045A TW 200904439 A TW200904439 A TW 200904439A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- aryl
- cycloalkyl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 101000996752 Homo sapiens Glucose-dependent insulinotropic receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 102100033839 Glucose-dependent insulinotropic receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 12
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 3
- 229940080349 GPR agonist Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 943
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 853
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 848
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 816
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 545
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 460
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 439
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 320
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 318
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 316
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 260
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 238
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 231
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 226
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 225
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 197
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 182
- -1 diastereomers Substances 0.000 claims description 148
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 125
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 125
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 34
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Substances N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 16
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 14
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims description 6
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004513 sizing Methods 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 63
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical class FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 41
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 13
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 8
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims 6
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims 6
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 2
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SDRXHGYWVWITSL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CC=CC=C1 SDRXHGYWVWITSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PMQZNGSMBAGPRU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl cyclohexanecarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1CCCCC1 PMQZNGSMBAGPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims 2
- AEFBNJXWRHSZGO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5-hexahydropyrene Chemical compound C1=C2CCCC(CC3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 AEFBNJXWRHSZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RSHGHIWOHWPYNW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound C(CC)C=1C=NC(=NC1)N1CCC(CC1)ON1C(C=CC=C1)=O RSHGHIWOHWPYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPRNBILJDWDXBD-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-5-ylpyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CN1C1=CN=CN=C1 NPRNBILJDWDXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSORKMKCEHMIKG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC(F)(F)F KSORKMKCEHMIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NOUJHHZNUIXAEX-UHFFFAOYSA-N 2-hexylbenzene-1,4-diol Chemical compound CCCCCCC1=CC(O)=CC=C1O NOUJHHZNUIXAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGRVGFHSZHVGTA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)N1CCCCC1 PGRVGFHSZHVGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1 JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RSRRSYNXXYWGDX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(N)(=O)=O)C=C2)CC1 RSRRSYNXXYWGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FLRVNGMVEBEPQG-UHFFFAOYSA-N 4-nonylbenzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FLRVNGMVEBEPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTKZETTTZGFCTF-UHFFFAOYSA-N 7,8,10,12,13,23-hexamethyl-21H-porphyrin Chemical compound Cc1c(C)c2nc1cc1ccc(cc3ccc(cc4c(C)c(C)c(c2C)n4C)n3)[nH]1 YTKZETTTZGFCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101001137510 Homo sapiens Outer dynein arm-docking complex subunit 2 Proteins 0.000 claims 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims 1
- 101100350375 Mus musculus Rho gene Proteins 0.000 claims 1
- CONWQDRJTSFYKQ-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1 Chemical compound N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1 CONWQDRJTSFYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100035706 Outer dynein arm-docking complex subunit 2 Human genes 0.000 claims 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFWFXWYRGPJBML-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropyl)phenyl]hydrazine Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(NN)C=C1 PFWFXWYRGPJBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000002587 anti-hemolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002946 anti-pancreatic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N benzyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003219 hemolytic agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 claims 1
- OPYYWWIJPHKUDZ-UHFFFAOYSA-N phenyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)OC1=CC=CC=C1 OPYYWWIJPHKUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N phthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C#N XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006391 phthalonitrile polymer Polymers 0.000 claims 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen sulfate Chemical compound CC(C)OS(O)(=O)=O IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVMHDJQDTCMXLH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCCCC1 NVMHDJQDTCMXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003229 sclerosing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N tetrahydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C(O)=C(O)C1=O DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002996 urinary tract agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 abstract 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 description 3
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101100027896 Arabidopsis thaliana OCP3 gene Proteins 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 241001440267 Cyclodes Species 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 101000611338 Homo sapiens Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100069093 Mus musculus Gpr119 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000860832 Yoda Species 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 102000056352 human GPR119 Human genes 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000017730 intein-mediated protein splicing Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 101150053907 mom-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 229940023569 palmate Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Description
200904439 九、發明說明：. 相關申請案 =申請案係主張於細年7月17日提㈣請之美國㈣ 申4案號60/950,162之權益，α其全文併於本文供參考。 【先前技術】 糖尿病為一種折磨全世界超過一億人之重大疾病。在美 國有超過…百萬位糖尿病患者，伴隨著每年診斷出6〇〇_ 件新病例。糖尿病為-組病症之診斷術語，其特徵為造成 =血糖之異常葡萄糖等穩性。有多種糖尿病類型，但兩種 取常見者為第1型（亦被稱為胰島素依賴性糖尿病或仍 與第2型（亦被稱為非騰島素依賴性糖尿病或廳聰）。 不同類型糖尿病之病因學係不相同；但是，每個患有糖 尿病者具有兩個共同點：葡萄糖藉由肝臟之過度產生，與 極少或無能力自血液中移動葡翁植、& X 2 移動®萄糖進入細胞中，其係於該 處變成身體之主要燃料。 未具有糖尿病之人們係倚賴胰島素，—種在胰臟中製造 之，素，以移動來自血液之葡萄糖，進入身體之細胞内。 有糖尿病之人們無論是不會產生姨島素或不能夠 進入盆/用其產生之姨島素；因此’其不能夠移動葡萄糖 馇夕^ ^會累積在血液_，造成被稱為高血 搪之症狀，且隨著時間可造成嚴重健康問題。 性IS'為？具有互相關聯代謝性、金管性及神經病原 括因：：：候族。一般特徵為高血糖之代謝徵候簇，係包 子在或顯著地減少胰島素分泌及/或無效胰島素作 132667 200904439 用所造成，於碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝作用上之 變。血管徵候簇包括血管異常，導 之改 g 視網臈及腎 併發症。於末梢與自主神經系統中之異 候襄之一部份。 亦為糖尿病徵 糖尿病亦與腎臟病、眼睛疾病及神經系統問題之發展有 關聯。腎臟病亦稱為腎病’發生於腎臟,,過據機制”受到傷 害’且蛋白質以過量滲漏至尿液中，而最後腎臟衰弱時： 糖尿病亦為對眼睛背後之視網膜傷宝 工戈屌因，且增加 白内P早與青光眼之危險H糖尿病係伴隨著神經傷害， 尤其是在腿部與腳部，其會干擾感覺疼痛之能力，及助口長 嚴重感染。合併在-起，糖尿病併發症係為國家主要死: 原因之一。 許多患有励而者具有久坐生活型態， \ 體重超過關於其高度與體格所建議體重之約·。再者:、 肥胖之特徵為胰島素過多與胰島素抗藥性，此為與獅Μ 共有之特徵，高血壓與動脈粥瘤硬化。 肥胖係為卡路里攝取與能量消耗之間平衡缺失之社果， 其在實驗動物與人類中，係高度地與姨島素抗藥性及㈣ 病有關聯。但是’涉及肥胖-糖尿病徵候義之分子機制並不 肥胖之早期發展期間，增加胰島素分泌會使胰島 播几樂生達到平衡’且保護病患免於高血糖汾耐等人， 糖尿病化69㈣（卿。但是，隨著時間，点細胞功能惡 ’又非胰島素依賴性糖尿病在約2〇%肥胖人口中發展 (Peders〇n,P.,Dia,MetabiRev 5；^ 132667 200904439 等人，Arch. Intein. Med.，159 : 957-963 (1999))。在現代社會中， 於其高盛行下，肥胖已因此變成NIDDM之主要危險因子 (Hill, J. 0·等人，Science，280 : 1371-1374 (1998))。但是，使一部 份病患傾向於胰島素分泌之改變以回應脂肪蓄積之因素， 仍然未知。關於肥胖之最常見疾病為心血管疾病（特別是高 血壓）、糖尿病（肥胖使糖尿病之發展惡化）、膽囊疾病（特 別是癌症）及生殖疾病。研究已証實即使適度降低體重亦可 相應於顯著降低發展冠狀心臟疾病之危險。 肥胖亦相當大地增加發展心血管疾病之危險。冠狀機能 不全、粥瘤疾病及心臟機能不全，係為因肥胖所引致之心 血管併發症之前兆。據估計，若全體人口均具有理想體重， 則冠狀機能不全之風險將減少達25%，且心臟機能不全與 腦血管意外之風險減少達35%。冠狀疾病之發生率在低於 50歲而其為30%過重之病患中係為兩倍。糖尿病患者係面 對30%減少之生命期限。於45歲後，患有糖尿病之人們相 較於未患有糖尿病之人們，約三倍較可能具有顯著心臟疾 病，而高達五倍較可能具有中風。此等發現係強調NIDDM 之危險因子、肥胖及冠狀心臟疾病間之相互關係，以及涉 及治療肥胖與糖尿病兩者之整合途徑之潛在價值（Perry, I.J. 等人，BMJ, 310 : 560-564 (1995))。 第2型糖尿病係由於胰/3-細胞功能於胰島素抗藥性存在 下之漸進損失所造成，導致胰島素產量上之整體降低 (Prentki，M.等人，π在第2型糖尿病中之胰島破壞”，J. Clin. Invest., 116 : 1802-1812 (2006))。/3-細胞為會儲存及釋出胰島素 132667 200904439 之細胞類型，以在攝食食物之後，回應血漿葡萄糖上之升 高，或回應來自腸之激素訊息。証據指出在第2型糖尿病患 者中，/5-細胞之細胞死亡（細胞凋零）速率係超過新穎界細 胞發展之速率，在/5-細胞數目上產生整體損失（Butler, A.E.等 人，π在具有第2型糖尿病之人類中yS-細胞不足與經增加之/9 -細胞凋零"，糖尿病，52 : 102-110 (2003))。/3-細胞凋零可由於 血漿葡萄糖含量（葡萄糖毒性）及/或血漿脂質含量（脂質毒 性）上之持續升高而發生。 已知被表現在yS-細胞上之G-蛋白偶合受體（GPCR)會調制 胰島素之釋出，以回應血漿葡萄糖含量上之變化（Ahren, B·, ”胰島激素分泌之自主調節-對健康與疾病之關聯性”, Diabetologia, 43 : 393-410 (2003))。專一性地經由 G-蛋白質之 Gs α亞單位聯結至CAMP之升高之GPCR，已被証實會提昇自 /5-細胞之葡萄糖刺激之胰島素釋出。在尽細胞上之環AMP 刺激之GPCR包括GLP-1、GH>、炽-腎上腺素能受體及GPR119。 已知在分細胞中之漸增cAMP濃度會導致PKA之活化作用， 其係被認為會防止鉀通道於尽細胞表面上打開。在K+射流 上之降低會使/5-細胞去極化，導致會促進胰島素釋出之 Ca+ +流入。 GPR119 (例如人類 GPR119，GenBank®收受號碼 AAP72125 及 其對偶基因；例如老鼠GPR119，GenBank®收受號碼AY288423 及其對偶基因）為位於染色體位置Χρ26· 1上之GPCR (Fredricksson， R.等人，”七種缺乏密切關聯之演變地保守人類視紫質G蛋 白偶合受體”，FEBS Lett.，554 : 381-388 (2003))。此受體係經偶 132667 200904439 合至Gs，且當被刺激時，係於多種細胞類型中，包括/5-細 胞-衍生之胰島腺瘤，在cAMP上產生升高（Soga, T.等人，”溶 血磷脂醯膽鹼係經由孤兒G-蛋白-偶合受體提昇葡萄糖依 賴性胰島素分泌 ’’，Bioehem. Biophys. Res. Comm., 326 : 744-751 (2005)，國際專利申請案 WO 04/065380，WO 04/076413, WO 05/ 007647, WO 05/007658, WO 05/121121, WO 06/083491 及 EP 1338651)。 該受體已被言正實係在許多物種中，以及在胃腸道之特定細 胞類型中，被定位至胰臟之分細胞。GPR119以激動劑配位 體譬如溶血磷脂醯膽鹼之活化作用，係在得自原始老鼠胰 島與各種胰島腺瘤細胞系譬如NIT-1與HIT-T15之胰島素分 泌上，產生葡萄糖依賴性增加（Soga，T.等人，"溶血磷脂醯膽 鹼係經由孤兒G-蛋白-偶合受體提昇葡萄糖依賴性胰島素 分泌"，Bioehem. Biophys. Res. Comm·，326: 744-751 (2005); Chu，Z.L. 等人，”關於/3-細胞-表現GPR119經由提昇葡萄糖依賴性胰島 素釋出而在血糖控制上之角色"，内分泌學，doi : 10.1210/ en_2006-1608 (2007))。 當GPR119之活化劑係被投予無論是正常老鼠或由於基因 突變所致而易患糖尿病之老鼠時，在口服葡萄糖容許度試 驗之前，係發現葡萄糖容許度上之改善。在似血漿胰高血 糖激素肽-1上之短暫留存增加與血漿胰島素含量，亦在此 等經治療之動物中發現（Chu，Z_L_等人，"關於斤細胞-表現 GPR119經由提昇葡萄糖依賴性胰島素釋出而在血糖控制上 之角色"，内分泌學，doi : 10.1210/ en.2006-1608 (2007))。除了對 血漿葡萄糖含量之作用以外，GPR119活化劑亦已被証實會 132667 -10- 200904439 在急性食物攝取上產生降低，且於慢性投藥之後，在大白 鼠中降低體重（Overton，H.A. #人，，，關於油醯基乙醇醢胺之G 蛋白偶合受體之去孤兒化作用，及其在發現小分子攝食不 足劑上之用途"，細胞新陳代謝作用，3 : 167_175 (2〇〇6)，w〇 〇5/0〇7647, WO 〇5/〇〇7658)。 【發明内容】 根據本發明，係提供化合物，其具有式〗或式IA之一般結 構：
\
Rz r2
或 式IA 其中心^⑽’^為心及^係定義於下文。 本發明化合物會調制G蛋白偶合受體之活性。本發明化 合物較佳得、調制GPR119 G蛋白偶合受體（，微明之活性。 因此’本心化合物可，治療與GpRU9有關聯之多種疾 病或病症，譬如糖尿病及相關症狀、與糖尿病有關聯之微 血管併發症、與糖尿病有關聯之巨血管併發症、心血管疾 132667 200904439 f
病、代謝徵候簇及其成份症狀、肥胖，以及其他病惠。可 根據本發明預防、調制或治療而與咖119 G蛋白偶合受體 之調制有關聯疾病或病症之實例，包括但不限於糖尿病、 馬金糖、減弱之葡萄糖容許度1島素抗藥性、胰島素過 多、視網膜病、神經病、腎病、延遲之傷口癒合、動脈粥 瘤硬化及其後遺症、異常心臟功能、心肌絕血、中風、代 謝徵候簇、高血壓、肥胖、脂血症障礙、脂血症異常、血 脂肪過多、血三酸甘油酿過多、高膽固醇血症、低HDL、 局LDL、非心臟絕血、感染、癌症、血管再狹窄、胰腺炎、 神經變性疾病、脂質病症、認知力減弱與癡呆症、骨質疾 病、與HIV蛋白酶有關聯之脂肪代謝障礙及青光眼。 此外’本發明係關於經調配之產物，其中經選擇之配方 係以下述方式製成，使用幻及/或IA化合物作為唯一活性 成份，或藉由將⑷式I及/或从化合物（使用本文列示之任何 化合物具體實施例)與(b)另一種活性成份合併，例如二肽基 肽酶-IV (DPP4)抑制劑（例如選自沙克沙葛菌素咖）、 D葛菌素（sitagliptin)、咸達葛菌素（⑹办糾卩如）及阿洛葛菌素 (alogliptin)之成員）。 本發明係提供式丨與认化合物，採用此種化合物之醫藥組 合物’及使用此種化合物之方法。特定言 <，本發明係提 供一種醫藥組合物’其包含治療上有效量之式!及/或LMb 合物，單獨或併用藥學上可接受之載劑。 再者，根據本發明，係提供一種預防、調制或治療與 GPR119 G蛋白偶合受體之活性有關聯疾病或病症之進展或 132667 -12- 200904439 =之方法’該疾病譬如上文與後文所定義者，其中係將 有效量之式1及/或1A化合物投予需要治療之哺乳動 物’意即人類病患。 本發明化合物可單獨使用， 忻用本發明之其他化合物， 或併用一或多種其他藥劑。 再者’本發明係提供一 — 預防凋制或治療如上文與後 又所定義疾病之方法，豆φ仫
/、中係將療上有效量之式I或IA s物與另一種式1或认化合物 療 物及/或至少一種其他類型治 ’、月i之 '，且5投予需要治療哺 縻 < 再礼動物，意即人類病患。 發明說明 根據本發明，係提供式I與式IA化合物： r21/
R1 R1 >20
R Ο
A
R2/QYX
R2 r2 式丨 气ΙΑ 對掌異構物、非對映異構物、溶劑 ;，構物、非對映異構物及藥學上可接受之:)特別是 %A與環β，其中： 妖又 < 鹽），具有 *32667 •13· 200904439 壤八係現情況被一或多個顯示之r取代； G為CH或n ; Q為C或]sr ; X為CfUiLN，其條件是，（^與又不皆為N; Y 為 CH2、N(R3 )、C(=〇)、〇、〇CR9 r9、s、s卜〇)或柳)2 ; iii 為 0-2 ; η:為 0·2 ; 1¾ 為 1·2 ; I為6-員單環狀芳基、5_員單環狀雜芳基或6_員單環狀雜 芳基，其每一個可視情況被—或多個選自Ria，Rib，Ric, 及R】e之成員取代； R1 a，Rl b，R! c，Ri d及Rl e各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、_NH2、-CN、-N02、 _C(=0)0H、-(:(=0)01^ 0、-OCF3、-OR"、-〇H、-SH、-SRn、 S(0)3H、-P(〇)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、-S(0)2NR9R9、 -NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)NR9 S(0)2R9 、-s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)R!!、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -OC(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-SH^Rn、-S(0)2R"、 -nr9 c(=o)or8及-nr9 s(o2 )R8，其中：⑻烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個心取代；與⑻烷基可 視情況被一或多個r7取代； Κ·2為環烧基、芳基、雜芳基、雜環基、-S(〇)2 R5、_c(=o)nr3 R5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 132667 -14- 200904439 可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基’其 每一個可視情況被一或多個R6取代； r6在每一存在處係獨立選自烷基、i烷基、芳基、稀基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-(：(=〇)οκι 〇、 -OCF3、-ORi 〇、-OH、-SH、-SR! 〇、-S(0)3 Η、-Ρ(〇)3 Η2、-C(=〇)NR9 、 -NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(K))NR9S(〇)2R9、 -S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(〇)2CF3、 -C(=0)R! 〇、-NR9 C(=0)H、-NR9 C(=0)Ri o、-OC(=〇)Rio、 -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14Ri4 ' -S(=0)Ri〇 ' -S(〇)2Rio ' =0、-概9(：(=0)0118及-獄98(02)118，其中烷基、烯基、炔基、 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括炫基、鹵烧基、务基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、i基、_NH2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-CCOPRi 〇、-〇CF3、-OR! 0、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)R! 0 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)Ri0 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2R10 ' =〇' -NR9C(=0)0R8 132667 -15- 200904439 及-NR^OJR8 ’其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被〇_5個取代；
Rs在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個取代； h a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-CpCOOH、4、 r _0CF3、_0Rl4、-〇H、—SH、_sr14、-s(o)3h、_p(〇)3h2、 C(=〇)NR14R14 > -NR14R14 . -S(〇)2NR14R14 ^ -NR! 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R14 , -S(0)2 NR! 4 0(=0)0^ 4 ^ -S(0)2 NR! 4 C(=0)-NR“Ri4、-C(=0)NR14S(0)2CF3、-C(=0)R14、-NR14C(=0)H、 -NRi 4 ¢(=0)^ 4 . -〇C(=〇)R14 ^ -C(=NR14)NR14R14 ^ -NHC(=NR14)-NR14R14、-S(=0)R14、_S(〇)2R14、：〇、_nr14C(=〇)〇Ri4 及 -nr14s(02)r14 ; R·9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 C - 芳基、芳燒基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烧基可各視情況被〇_5個r9 a取代；
Aa在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、ί衣烧基、壤院基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-CC=0)OH、4、 '〇CF3、-〇R14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 'C(=〇)NR14R14 ^ -NR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' 'C(=O)NR14S(O)2R10 ^ -S(O)2NR14C(=O)OR10 ' -S(0)2NR14C(=0)- 132667 •16- 200904439 nr14R〗4、-c(=o)nr】4s(o)2cf3、_c(=o)r14、_nri4C(=〇)h、 -NR14C(=〇)R14 、 -0C(=0)R14 、 -C(=NR14)NR14R14 、 -NHC(=NR14)NR14R14 > -S(=〇)R14 ^ -S(0)2R14 . -NR14C(=0)0R8 . -NR〗4 S(02 )R8、=〇及芳院基； 0在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烧基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0_3個Ri Qa取代；
RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 %基、雜環基烧基、鹵基、_仙2、-CN、_N〇2、_C(=〇)〇H、 七(=0)0& 4、-〇CF3、-ORi 4、-OH、_SH、-SRl 4、-S(〇)3 Η、_P(0)3 h2、 -C(=〇)NR14R]4 , -NR14R14 > -S(0)2NR14R14 ^ -NR! 4 S(0)2 CF3 ^ ^(^NR^SCO)^ . -S(0)2NR14C(=0)0R9 ^ -S(0)2 NR, 4 C(=0)- _14&4、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 NRi 4 C(=0)R! 4 > -〇C(=〇)R14 . -C(=NR14)NR14R14 ^ -NHC(=NR14)- 取14R14、-s(=o)r14、-S(0)2R14、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 及芳烷基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳燒基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個R1 la取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、快基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 ¥基、雜環基烷基、鹵基、_丽2、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 132667 •17- 200904439 -(:(=0)01^ 4、-〇CF3、-OR! 4、_〇h、-SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR14R14 > -nr14r14 . -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)0R9、-S(0)2NR14C(=0)-NR14R14、-C(=0)NR14S(0)2CF3、-c(=〇)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=〇)R14、-〇C(=〇)R14、_c(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)- nr14r14、-s(=o)r14、-S(0)2Ri4、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 及芳烷基； R】2在每一存在處係獨立選自氫、烷基 '烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri 〇 a 取代； R!4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且 R2〇與尺21各獨立選自包括氫、烷基、_烷基、環烷基、 鹵基、-CN、-C(=0)0H、-CH))ORi〇、_〇CF3、-〇Ri〇、_〇H、 -C(-0)NR9R9、_c(=〇)R10 及 _〇C(=〇)R1〇。
”式r與”式IA”術語及其所有具體實施例係包括其對掌 -構物非對映異構物、溶劑合物及鹽（特別是其對掌異構 物、非對映異構物及藥學上可接受之鹽卜 ^ 在第二項具體實施例中’係提供式！與式IA化合物，其中： 環A係視情況被-或多個叫。與顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N ’其條件是， Y 為 CH2、n(r3 )、c(=〇)、 Q與X不皆為N ; ο ' 〇αι9ιι9、s、s(=o)或 s(o)2 ; 132667 -18- 200904439 η!為 0-2， ri2 為 0_2， η〗為1-2， 心為6-員單環狀芳基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視 情況被一或多個選自尺^心卜&^尺“及尺卜之成員取代； Rla, Rlb, Rle, Rld及Rle各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、ii基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3、-ORn、-OH、-SH、-SRn、 -s(o)3h、_P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9 S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9 C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R!!、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Ru ' -nr9 c(=o)or8及-nr9 s(o2 )R8，其中：⑻烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與⑻烷基可 視情況被一或多個r7取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-s(o)2r5、-c(=o)nr3r5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； 心在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 132667 -19- 200904439 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、 -NR9R9 、 -S(0)2NR9R9 、 -nr9s(o)2cf3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -0C(=0)Ri 0 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9' -NHC(=NR14 -S(=0)R! 〇 > -S(0)2R1()、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、函烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-NH2 ' -CN、-N02、-C(=0)0H、-CpOpR! 〇、-OCF3、-OR! 〇、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、〇 、 -NR9 C(=0)H、-NR9 0、-0C(=0)Ri q、-C(=NRi 4 )NR9 R9、 -NHC(=NRi 4 )NRj 4 Ri 4、-S(=0)Ri 0、-S(0)2 R! 0、=0、-ΝΚ·9 C(=0)0Rg 及-NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、i烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 132667 -20· 200904439 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-0(=0)0& 4、 -OCF3、-ORm、-〇H、_SH、-SR14、-S(0)3H、-P(0)3H2、 -C(=0)NR14Ri4 ' -NR14R14 ' -S(0)2NR14R14 > -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(〇)2Ri4 ' -S(0)2NR14C(=0)0R14 ^ -S(0)2NR14C(=0)-NRj 4 Rj 4 ' -C(=:〇)NR] 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)R] 4 ' -NRj 4 C(=0)H ' -NR! 4 C(=0)Ri 4 ' -〇C(=〇)Ri4 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)- NR! 4 R! 4、-S(=〇)Rl 4、_S(0)2 R! 4、=0、-NRi 4 C(=0)ORi 4 及 NRi 4 S(〇2 )Rl 4， R9在每一存在處係獨立選自氫、烧基、炫《氧基、環炫基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基’ 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、il烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-(：(=0)0& 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr14r14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14CH))-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 _nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)-NRj 4 R! 4 ' -S(=0)R! 4 ' -S(0)2 Rj 4 > -NRj 4 C(=0)0R8 ' -NRj 4 S(02 )R8 ' =〇及芳烷基； 心0在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 132667 •21- 200904439 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜裱基烷基可各視情況被〇_3個Ri h取代； R1〇a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、快基、環院基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基'雜 % 基、雜環基烷基、鹵基、__、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H ' <(=0)01^ 4、_OCf3、_〇Ri 4、〇H、SH、SR"、s(〇h H、p⑼办 -C(=0)NR14R14，-NR14R14 . -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 ^ -S(0)2NR14C(=0)0R9 ' -S(0)2NR14C(=0)-NRuRm ' -C(=〇)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=〇)R14，_〇C(=〇)Ri4 . -C(=NR14)NR14R14 ' -MiC(=NR14)-NR14R14 ^ -S(=0)R14 > -S(0)2R14 ^ -NR14C(=0)0R8 ' -NR14S(02)R8 及芳烷基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri 1 a取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、快基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、_顺2、_CN、_n〇2、-C(=0)0H、 -(:(=0)(¾ 4、-〇CF3、-OR】4、-〇H、_SH、_SRl 4、-S(〇)3 Η、_p(0)3 h2、 -C(=0)NR14R14 > -NR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9、_s(0)2NR14C(=0)0R9、-S(0)2NR14C(=0)-NR14R14 ^ -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ^ -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14、-〇c(=〇)r14、_c(=NR14)NR14R14、-nhc(=nr14)-nr14r14、-s(=o)r14、_s(0)2R14、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 132667 -22· 200904439 及芳烷基；
Rl2在每—存在處係獨立選自氫、烧基、烯基、炔基、環 烧基芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個& u 取代；
Rl4在每存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且 R2〇與Rh各獨立選自包括氫、烷基、齒烷基、環烷基、 《^ ^ ' _CN ' -C(=0)0H ^ -C(=〇)〇R! 〇 λ _〇cf3 ' -ORi 〇 ' -OH > 、_C(=0)NR9 R9、-c(=o)Rl 0 及·0(：(=0)Κι 〇。 在第三項具體實施例中，係提供式χ與式ιΑ化合物，其中： %Α係視情況被一或多個以心^與^1顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N，其條件是，Q與χ不皆為N ; Y 為 CH2、N(R3)、c(=0)、〇、OCR9R9、s、s(=〇)或 s(〇)2 ; # n!為 0-2 ; i n2 為 0-2 ; n3 為 1-2 ; R!為笨基、p比。定基、P比p井基或。密咬基，其每一個可視情 況被一或多個選自心3，心13，1(：，尺1(1及心6之成員取代； R1 a，Rl b ’ R1 c，R1 d及Rl e各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、、_CN、_n〇2、 C(=0)〇H、-C(=O)OR10、-〇CF3、-〇Ru、_〇H、_sh、-SRU、 -S(0)3H ' -P(0)3H2 ' -C(=0)NR9R9 > -NR12R12 ^ -S(0)2NR9R9 ^ 132667 -23 - 200904439 -NR9S(0)2 CF3、-C(=0)NR9 S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=0)Ri!、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=〇)Ri0 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NRi4)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Rh ' -犯19(：(=0)0118及->^98(02)118，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與（b)烧基可 視情況被一或多個R7取代； R2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-S(〇)2R5、 -c(=o)nr3r5、-c(=o)r5 或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜 芳基及雜環基可各視情況被一或多個尺6取代； R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基或雜環基烧基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； R_6在每一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-CpOPRi 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2 ' -C(=0)NR9R9 、 -NR9R9 、 -S(0)2NR9R9 、 -NR9 S(0)2 cf3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' 〇、-C^NRi 4 )NR9 R9、-NHCpNR! 4 輝]4 4、-Spo)!^ 〇、 -s(o)2r10、=0、-nr9c(=o)or8及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 -24- 132667 200904439 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、ii基、-nh2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、<(=0)01^。、-OCF3、-〇〜〇、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 -NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=O)R10 、 -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)Rj 0 ' -0C(=0)Rj 0 ' -C(=NRi 4 )NRg R9 ' -NHC(=NRi 4 )NRj 4 R! 4、-S(=0)Ri 〇、-S(0)2 R】〇、=0、-NR9 ¢^(==0)0¾ 及-nr9 s(o2 )R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烧基、芳基、環烧基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、稀基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、鹵基、_NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-0(=0)01^ 4、 -0CF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -CpC^NRi 4 R! 4、-NR] 4 Ri 4、-S(0)2 NR! 4 R! 4、-NR】4 S(0)2 CF3、 -CpC^NRi 4 S(0)2 Ri 4、-S(〇)2 4 (3(=0)01^ 4、-S(0)2 NRi 4 C(=0)- NRt 4 Ri 4 ' -C(=:〇)NR1 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)R! 4 ' -NR! 4 C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)Ri4 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)- NR14R14、-S(=〇)Ri4、-S(〇)2Ri4、=〇、-nr14c(=o)or14 及 -NR| 4 S(〇2 )Ri 4 * R9在每^一存在處係獨立選自氮、烧基、燒氧基、環烧基、 -25 - 132667 200904439 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中燒基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇-5個取代； R9 a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烧基、環燒基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(；=0；)〇H、4、 -OCF3、-〇R14、_〇H、-SH、-SR14、-S(0)3H、-P(〇)3H2、 -C(=0)NR14R14 ^ -NR14R14 > -S(0)2NR14R14 ^ -NRj 4 S(0)2 CF3 ' -CecONI^ 4(0)21^ g、-S(0)2NR14C(=0)0R1(>、-S(0)2NR14CK))-NR14R14 ^ -C(=0)NR14S(0)2CF3 > -C(=0)R14 ^ -NR14C(=0)H ' -^14c(=o)r14、-oc(=o)r14、_c(==Nr14)Nr14r14、-nhc(=nr14)- NRi 4 Ri 4 ' -S(=0)R! 4 > -S(0)2 4 ^ -NRi 4 C(=0)0Rg > -NRi 4 S(02 )R8 ' =〇及芳烷基； R! 〇在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被〇_3個心Qa取代；
RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、块基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、_ 基、_NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0R14 > -〇CF3' -〇Rj 4 . -〇H ^ -SH ' -SR! 4 ' -S(0)3 H ' -P(0)3 H2 ' -C(=0)NR14R14 ^ -NR14R14 . -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)0R9、-s(o)2nr14c(=o)- NR14R14 ^ -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=0)H ' 132667 -26- 200904439 -NR! 4 C(=〇)Rl 4 . -〇C(=〇)R14 > -C(=NR14)NR14Ru > -NHC(=NR14> NR14R14 > -S(=0)R14 . -S(0)2R14 ^ -NR14C(=0)0R8 . -NR14S(02)R8 及芳烷基；
Rh在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳燒基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個& h取代； Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基 '雜芳烷基、雜 王哀基、雜環基烷基、鹵基、_仰2、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -CbOpR〗4 ' _OCf3、_〇R"、_〇H ' _SH、_SR"、_s(〇l H、士⑼办、 -C(=0)NR14R14 . -NR14r14 , -S(〇)2NR14R14 ^ -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 > -S(〇)2NR14C(=0)OR9 > -S(0)2NR14C(=0)-NR14Ri4 ' -C(=〇)NR14S(〇)2cf3 > -C(=0)R14 ^ -NR14C(=0)H ' -NR14C(=〇)R14 . -〇C(=〇)r14 λ .c(=NR14)NR14R14 > -NHC(=NR14)- NR14Ru ^ -S(=〇)R14 , -S(〇)2r14 , -NR14C(=0)0R8 ' -NR14S(02)R8 及芳烷基； R]2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個& h 取代； R14在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且 R2。與R21各獨立選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、 i ^ > -CN ' -C(=〇)〇H . -C(=〇)〇Rl 〇 , _〇cf3 , _〇Rl 〇 . -OH ' _C(=0)NR9R9、<(，。及-OC(=0)Rl〇。 132667 -27. 200904439 在第四項具體實施例中 卢λ及、a 係&供式I與式ΙΑ化合物，其中： % Α係視情況被一或多 ^〇與1121顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N; Q與x不皆為n ; Ο ' 0CR9R9、s、S(=0)或 S(0)2 ; X.為CH或N ’其條件是， Y 為 CH2、N(R3)、c(=〇)、 n!為 0-2 ; 1¾ 為 0·2， η3 為 1·2 ;
Rl為苯基或㈣基，其每—個可視情況被-或多個選自 R1 a，Rl b，Rl c，R1 d 及 Ri e 之成員取代； 1^，11113，111(：，尺1(1及1^各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 块基、環烧基、^•基、雜環基、鹵基、_NH^、_CN、_N〇2、
-C(=〇)〇H、-CdOR】〇、-0Cf3、_〇Ri 丨、_〇H、SH、SR"、 -S(0)3H ' -P(0)3H2 ' -C(=0)NR9R9 ^ -NR12R12 , -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)NR9 S(0)2 R9 > -S(0)2NR9 0(=0)01^ ^ -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3、-C(=0)Rj! ^ -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 . -0C(=0)NR9R9 ^ -C(=NR14 )NR9 R9 ' -NHC(=NR14 )NR! 4 R! 4 ' -S(:=〇)R1 j . -S(0)2 Rt j > -NR9C(=0)0R8 及-NR9S(〇2)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與⑼烧基可 視情況被一或多個R7取代； R2為環烧基、芳基、雜芳基、雜環基、_s(o)2 r5、_c(=〇)]s[n、 -c(=o)R5或-c(=o)〇r5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 132667 -28- 200904439 可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； 116在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-C(=〇)〇Ri 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SRio、-S(0)3H、·Ρ(〇)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、-NR^ S(〇)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-s(o)2nr9c(=o)or9、-S(〇)2NR9C(=〇)NR9R9、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=〇)Ri〇 ' -0C(=0)Ri 0 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9' -NHC(=NR! 4 )NRj 4 Rt 4 ' -S(=0)R, 〇 ' -S(0)2Ri〇、=〇、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 117在每一存在處係獨立選自包括烷基、_烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-NH2、 _CN、-N02、-C(=0)OH、-CpOpR! 0、_OCF3、-OR! 〇、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2C¥3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-S(0)2NR9C(-0)0R9 、 -S(0)2NR9 C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)R! 0 ' -NR9C(=0)H ' -NR9 0(=0)^ 0 ' -00(=0)^ 0 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC^NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -S(—0)Rj〇 * -S(0)2Ri〇 ' ~〇 ' -NR9C(=0)ORg •29· 132667 200904439 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、i烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-ΝΗ2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(3(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR"、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NRj 4 Rj 4 ' -NRj 4 Rj 4 ' -S(0)2 NRi 4 R] 4 ' -NRj 4 S(0)2 CF3 ' -c(=o)nr14s(o)2r14、-s(o)2nr14c(=o)or14、-s(o)2nr14c(=o)-nr14r14、-c(o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)-nr14r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、=o、-nr14c(=o)or14& -NRj 4 S(〇2 )Ri 4 > R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-epopRi 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=O)NR14S(O)2R10 ' -S(0)2 NR! 4 0(=0)0^ 0 ' -S(0)2 4 C(=0)- 132667 -30- 200904439 NR“Ri4、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14 ^ -00(=0)^ 4 , -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)-NRi 4 Ri 4 ' -S(=0)R! 4 > -S(〇)2 Rj 4 . .NRj 4 C(=0)0R8 > -NR! 4 S(02 )R8 ' =◦及芳烷基； R! 0在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Rl Qa取代；
RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環炫基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烧基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、_^2、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -CdORi 4、_〇CF3、-〇R] 4、_〇H、-SH、-SRi 4、-S(0)3H、-P(0)3 H2、 -C(=〇)NR14R14 ^ -NR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 > -NR! 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)0R9、-S(0)2NR14C(=0)_ NR14R14 ^ -C(=0)NR14S(〇)2CF3 > -0(=0)^ 4 > -NR14C(=0)H ' _NRi4C(=0)R14、-〇C(=0)Ri4、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)-NR14R14 ^ -S(=0)R14 . -S(0)2R14 > -NR! 4 C(=0)0R8 > -NR14S(02)R8 及芳院基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基 '雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri i a取代； Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基'快基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基 '鹵基、、-CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 132667 •31 - 200904439 -C(=0)0R! 4 > -〇CF3 > -OR! 4 > -OH ' -SH ' -SRj 4 > -S(0)3 H ' -P(0)3 H2 ' -C(=0)NR14R14 ^ -NR14RI4 > -S(〇)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=〇)〇R9、_s(〇)2NR14C(=0)- nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、_c(=0)R14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14 ^ -〇C(=〇)R14 . -C(=NR14)NR14R14 > -NHC(=NR14)- NR14R14 ^ -S(=〇)R14 . -8(0)2^ 4 > -NR14C(=0)0R8 ' -NR14S(02)R8 及芳烷基；
Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 方基、方烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個Rlh 取代； R14在每-存在處係獨立選自氫、減、環烧基及芳基； 且 R20與R21各獨立選自包括氣、&基、Μ基、環烧基、 幽基、謂、%◦)«、_q=0K)R1G、⑽3、视1G、_0H、 _CH))NR9n9、_c(=o)Rl0 及 _〇c(=〇)Ri〇。 在苐五項具體實施例中，传挺/iit T la w ^ 係扣供式I與式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個 夕倒以化〇與R2丨顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; Q與X不皆為^; 0 ' 〇CR9R9 . s ' S(=〇) ^ S(0)2 ; X為CH或N，其條件是 Y 為 CH2、N(R3)、c(=〇) 為 0-2 ; n2 為 0-2 ; 132667 32- 200904439 113 為 1-2，
情況被一或多個選自包括Ri a, Ri b, Ri c, N ，其每一個可視 Rid及Rle之成貝取 代； 1113,11115，111(;,111£1及1116各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、li基、-nh2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-(:(=0)01^。、-OCF3、-OR"、-OH ' -SH、-SRU、 / -s(o)3h、-p(o)3h2、-c(=o)nr9r9、-nr12r12、-s(o)2nr9r9、 -nr9 s(〇)2cf3 、 -c(=o)nr9s(o)2r9 、 -s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(-0)R!!、 -NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Rn > -S(0)2Rn ' "尺9(：(=0)0118及-NR9S(〇2)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個r7取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-s(o)2 r5、-c(=o)nr3 R5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個r6取代； R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、iS烷基、芳基、烯基、 132667 -33- 200904439 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-0(=0)01^ 〇、 -OCF3、_ORj 〇、-〇H、-SH、-SR! 〇、-S(0)3 Η、-P(0)3 Η〗、 -C(=0)NR9 R9 、 -NR9 、 -S(0)2 NR9 R9 、-NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(-0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -c(=o)nr9s(o)2cf3、-C(=O)R10、-nr9c(=o)h、-NR9 (：(=0)& 〇、 -OC(—0)Rj 0' -C(—NRj 4 )NR9 R9' -NHC(=NRj 4 )NRj 4 Ri 4 ' -S(=0)Rj 〇 ' S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 尺7在每一存在處係獨立選自包括烧基、烧基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、_基、-nh2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)(¾ 〇、-OCF3、-OR! 〇、-OH、-SH、 -SRj q ' -8(0)3 H * -P(0)3 H2 ' -C(=0)NR9 R9 ' -NR9 Rp ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -<:(=〇)& 〇 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 > -C(=NR14)NR9R9 ' -nhc(=nr14)nr14r14、-S(=O)R10、-s(o)2r10、=0、-NR9C(=0)0R8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； 尺8&在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 132667 -34- 200904439 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-(:(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-P(0)3H2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 -c(=o)nr14s(o)2r14、-s(o)2nr14c(=o)or14、-s(o)2nr14c(=o)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14 ' -0C(-0)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)-NRi 4 Ri 4、-S(=0)Ri 4、-S(0)2 Ri 4、=〇、-NRj 4 C(=0)0Ri 4 及 -NR^ 4 S(〇2 )Ri 4， R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R_9a在每一存在處係獨立選自烧基、1¾烧基、芳基、稀基、 炔基、環烷基 '環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基 ' -ΝΑ、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3、-ORu、-〇H、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR14Ri4 ' -NR14R14 ' -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=O)NR14S(〇)2Ri0 ' -S(0)2 NR! 4 0(=0)0^ 〇 ^ -S(0)2 4 C(=0)- NR14R14 ' -C(=〇)NR! 4 S(0)2 CF3 > -C(=0)R14 > -NR14C(=0)H ' -NRI4C(=0)Ri4 ' -〇C(=0)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 ^ -NHC(=NR14)-NRi 4 心 4、-S(=〇)Ri 4、-S(〇)2 心 4、-NR! 4 C(=0)0R8、-NR, 4 S(02 )R8、 =0及芳烧基， R! 0在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基’ 132667 •35· 200904439 其中環炫;基、芳基、芳炫基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被〇-3個R1 Ga取代； R1〇a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、環烧基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-蘭2、_CN、-N02、_C(=0)0H、 _c(=0)0Rl 4、-〇CF3、-OR! 4、-OH、-SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR14Ri4、_NR14R14、-S(〇)2NR14R14、-NR14S(〇)2CF3、 -C(=0)NR14S(〇)2R9 ' -s(〇)2nr14c(=〇)〇r9 ' -s(〇)2nr14c(-〇)-NR14Ri4 ' -C(=〇)NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 ' -NR14C(=0)H > -NR14C(-0)Ri4 ' -〇C(=〇)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)-NR]4R14 ' -S(=〇)Ri4 ' -S(〇)2Ri4 ' -NR! 4 C(=0)0R8 > -NR14S(02)R8 及芳烷基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基’其中環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇-3個Ru a取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、烯 基、快基、環炫基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳炫•基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -(:(=0)01^ 4、-OCF3、-0〜4、-OH、-SH、.SR^ 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR14R14 ' -NR14R14 ' -S(0)2NR14Ri4 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 ' -S(0)2NR14C(=0)0R9、-S(0)2NR14C(=0)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NRj 4 C(=0)Rj 4 ' -0C(=0)Rj 4 ' -C(=NRi 4 )NRj 4 R] 4 ' -NHC(—NR] 4 )-NRj 4 4、-S(=0)Ri 4、-S(0)2 Ri 4、_NRi 4 C(=0)0Rg、-NRi 4 S(〇2 )Rg 132667 -36- 200904439 及芳烷基；
Ria在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烧基、芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個心〇 a 取代； 心4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； 且 R2〇與RS1各獨立選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、 * i > -CN > -C(=0)0H ^ -C(=〇)〇Rl 〇 . -〇cf3 ^ -OR, 〇 —OH ^ -C(=0)NR9R9、-C(=0)R1()及 _〇c(=〇)Ri〇。 在第六項具體實施例中，係提供式j與式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以與R2i顯示之r取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N，其條件是，（^與又不皆為n;
Y 為 CH2 ' N(R3)、C(=〇)、〇、〇CR9R9、s、s㈣或 s(〇)2 h 為 0-2 ; 1¾ 為 0-2， η]為 1-2， R!為
尺1。
R*lc
Ric 烧基、細基 、-CN、·Ν02 尺13，！^，尺1(：，尺1£1及1116各獨立選自包括氫 炔基、環烷基、芳基、雜環基、_基、- 132667 -37- 200904439 -C(=0)OH、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-ORn、-OH、-SH、-SRU、 -s(o)3h、-p(o)3h2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、_S(0)2NR9R9、 -nr9s(〇)2cf3 、 -c(=o)nr9s(o)2r9 、 -s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)R!!、 -NR9C(=〇)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NRi 4 )NR_9 R9、-NHC^NRi 4 )NRj 4 Rj 4、-S(=0)Rn、_S(0)2 R! i、 -nr9c(=o)or8及-nr9s(o2)r8，其中：⑷烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與⑼烷基可 視情況被一或多個r7取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-s(o)2r5、-c(=〇)nr3r5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個R6取代； R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； 尺6在每一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-C(=〇)〇Ri 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(〇)3H2、 -C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2 cf3、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=〇)Ri〇 ' -0C(=0)Ri 0 ' -C(=NR, 4 )NR9 R9 ' -NHC(=NRi 4 )NRj 4 R} 4 ' -S(=〇)R! 〇 ' -38- 132667 200904439 -s(o)2r10、=〇、-nr9c(=o)or8a-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個119&取代； 117在每一存在處係獨立選自包括烷基、_烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-nh2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-(：(=0)0〜〇、-OCF3、-OR4 〇、-OH、-SH、 -SR10 ' -S(0)3H ' -P(〇)3H2 ' -C(=0)NR9R9 ' -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=〇)Ri 0 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -00(=0)^ 0 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -nhc(=nr14)nr14r14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、=〇、-NR9C(=〇)〇R8 及-nr9 s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8 a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=〇)〇H、-C(=0)0Ri 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR14R14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、-NRi4S(〇)2CF3、 -C(=0)NR14S(0)2R14 ' -S(0)2NR14C(=0)0R14 ' -S(0)2NR14C(=0)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14 ^ -OC(=0)Ri4 ' -C(=NR14)NR14Ri4 ' -NHC(=NR14)-nRi4r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、=0、-nr14c(=o)or14 及 39· 132667 200904439 NR! 4 S(〇2 )Ri 4 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NRi 4 Ri 4、-NR] 4 R>i 4、-S(0)2 NR_i 4 Ri 4、~NRi 4 S(0)2 CF3、 -C(=O)NR14S(O)2R10 ' -S(O)2NR14C(=O)OR10 ' -S(0)2NR14C(=0)- nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NRj 4 C(=0)Rj 4 ' -0C(=0)R] 4 ' -C(=NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -NHC(=NRi 4 )-NRi 4 4、-SCO)% 4、-S(0)2 4、-NRi 4 C(=0)0R8、-NR! 4 S(02 )R8、 =o及方烧基，
Ri 〇在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0-3個& Ga取代； R1()a在每一存在處係獨立選自烷基、i烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -CXOPK 4、-OCF3、-0& 4、-OH、-SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 132667 -40- 200904439 -C(=0)NR! 4 8(0)2^ > -S(0)2NR14C(-0)0R9 ^ -S(0)2 NRj 4 C(=0)- NR14R"、-C(=0)NR14s(〇)2CF3、-C(=0)R14、-NR14c(=〇)H、 -NR} 4 0(=0)^ 4，-00(=0)^ 4 , _C(=NR14)NR14R14 . -NHC(=NRM)- NR14R14 ^ -8(=0)^ 4 > -S(〇)2R14 . -NR14C(=0)OR8 ^ -NR14S(02)R8 及芳烷基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個& u取代； Rn a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烧基、_基、_则^、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 <(=0)01^ 4、_0CF3、_〇Ri 4、_〇H、SH、_% 4 s(〇)3 h、p(〇)办 -C(-0)NR14R14 > -NR14R14 > -S(0)2NR14R14 , -NR14S(0)2CF3 ' -C(-0)NR14S(0)2R9 , -S(0)2NR14C(=〇)〇R9 > -S(0)2NR14C(=0)-NR14R14 ^ -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 ^ -NR14C(=0)H ' NR14C(-〇)R14 , .〇c(=〇)Ri4 , -C(=NR14)NR14R14 . -NHC(=NR14)- NR14R14 ' -S(=0)R14 ^ -S(0)2R14 ^ -NR14C(=0)0R8 ^ -NR14S(02)R8 及芳烷基； R12在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 方基、方烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個心〇 a 取代；
Rh在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且 尺2〇與RZ1各獨立選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、 132667 •41 - 200904439 鹵基、-CN、_C(=0)0H、-(：(=〇)〇& 〇、·〇(：ϊ?3、_〇Ri 〇、_〇H、 -C(=0)NR9 R9、-(:(=0)4 〇 及 _〇(^(=〇)5^ 〇。 在第七項具體實施例中，係提供式j與式ΙΑ化合物，其中： 锿Α係視情況被一或多個以R2〇與& 1顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N ’其條件是，q與X不皆為N ; Y 為 CH2、N(R3)、c(=0)、〇、〇cr9 r9、s、S(=0)或 s(0)2 ; η)為 0_2， n_2 為 0-2， η]為 1-2，
Rl a，Rib，Rid及Rle各獨立選自包括氫、烧基、稀基、快基、 I 環烷基、鹵基、-CN、-〇CF3、-〇& i、-OH、-C(=0)NR9R^、 -NR^ 2 心 2、-S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、-(:(=0¾ i、-NR9 C(=0)H、 -NR9C(=O)R10 、-OC(=0)NR9R9 、-S(=0)Rn 、-S(0)2Rn 、 -nr9 c(=o)or8及-NR9 S(02 )R8，其中：⑷烯基、炔基及環烷基 可各視情況被一或多個R6取代；與（b)烷基可視情況被一或 多個R7取代；
Rlc係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-OR^ i、-OH、-SRi!、-C(=0)NR9R9、 -NRi 2 Ri 2、-S(〇)2 NR9 R9、-NR9 s(o)2 CF3、-(：(=0)& r -NR9 C(=0)H、 132667 -42 - 200904439 -NR9 C(=0)Rj 〇 、-OC(==0)NR9 Rp 、-S(=0)R" 、-S(0)2 Rj 1 、 -nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中：⑻烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個R7取代； R2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-S(0)2R5、 -c(=o)nr3r5、-C(=0)R5或-C(=〇)OR5，其中環烷基、芳基、雜 芳基及雜環基可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基或雜環基炫基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、ifi烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(3(=0)01^ 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、_S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、-NR9S(0)2CF3 、 -c(=o)nr9s(o)2r9、-s(o)2nr9c(=o)or9、-s(o)2nr9c(=o)nr9r9、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=0)R! 0 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9 ' -NHCC-NRi 4 )ΝΚλ -S(=0)R! 〇 ' -s(o)2r1()、=0、-nr9c(=o)or8及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、i基、-NH2、 132667 -43 - 200904439 -CN、-N02、_C(=0)0H、-(3(=0)01^ 0、-OCF3、-OR! 〇、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 -NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -0(=0)^ 〇 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2R10 ' =0 ' -NR9C(=0)0R8 及-NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； r8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； 尺8 a在每一存在處係獨立選自烧基、ίΐ烧基、芳基、稀基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 -c(=o)nr14s(o)2r14、-s(o)2nr14c(=o)or14、-s(o)2nr14c(=o)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)-nr14r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、=〇、-nr14c(=o)or14 及 -NRi 4 S(〇2 )Ri 4 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 132667 44- 200904439 R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、鹵基、-NH2、_CN、-N〇2、-C(=0)0H、-0(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=O)NR14S(O)2R10 ' -S(〇)2NR14C(=O)OR10 ' -S(0)2NRI4C(=0)- nr14rI4、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14 ' -OC(=0)Ri4 ' -C(=NR14)NR14RI4 ' -NHC(-NR14)-NRi 4 & 4、4(=0)1^ 4、-S(0)2 Ri 4、-NR! 4 C(=0)0R8、-NR^ 4 S(〇2 )R8、 =0及芳烧基；
Ri 0在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0-3個R! Ga取代；
Ri〇a在每一存在處係獨立選自烷基、lS烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -(:(=0)014、-OCF3、-OR! 4、-OH、-SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NRj 4 Rj 4 ' -NRj 4 Rj 4 ' -S(0)2NRj 4Rj 4 ' -NRj 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)MRi 4 S(0)2 R9、-S(0)2 NRi 4 C(=0)0R9、-S(0)2 NRj 4 C(=0)-' -C(—0)NRj 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)Ri 4 ' -NR]4C(=0)H ' -NRj 4 C(=0)Rj 4 ' -0C(=0)Rj 4 ' -C(—NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -NHC(=NRj 4 )-4 Ri 4、_S(=0)Ri 4、-S(0)2 Rj 4、-NRi 4 C(=0)0Rg、-NR! 4 S(〇2 )Rg 及芳烷基； -45- 132667 200904439
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri} a取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、快基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、_基、_仰2、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -C^OPRj 4 > .〇cf3 ^ -〇Rj 4 > -〇H > -SH ' -SRj 4 > -S(0)3 H ' -P(0)3 H2 ' -C(=0)NR14R14 . -NR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 ^ -NR14S(0)2CF3 ' -CC^NR! 4 SCO^I^ ^ -S(0)2NR14C(=0)0R9 ^ -S(0)2 4 C(=0)- 服14&4、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-C(=〇)R14、-NR14C(=〇)H、 -NR! 4 C(=〇)R1 4 ^ -〇〇(=0)Κ! 4 > -C(=NR! 4 )NR! 4 Ri 4 ' -NHC(=NR14 )- NR14R"、-s(=o)r14、-s(〇)2r14、视14(：(=0)0118、视148(〇2瓜8 及芳烷基； R1Z在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個心〇 & 取代； R〗4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； 且 R2〇與RZ1各獨立選自包括氫、烷基、_烷基、環烷基、 i 1. ' -CN ^ -C(=〇)〇H > -C(=〇)〇Ri 〇 N _〇CF3 λ _〇Ri 〇 ^ -OH > -C(=0)NR9R9、-(：(=0)&。及-〇c(=〇)Riq。 在第八項具體實施例中，係提供式j與式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以R2q與R2i顯示之R取代； 132667 -46- 200904439 G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N，其條件是，q與x不皆為n ; γ 為 CH2、N(R3)、c(=〇)、〇、〇cr9r9、s、s(=o)或 s(o)2 ;
Hi 為 0_2， n〗為〇_2， n3 為 1-2 ; &為6-員單環狀芳基、5-員單環狀雜芳基或6_員單環狀雜 芳基，其每一個可視情況被一或多個選自Rla,Rlb,Ric，Rid 及Rle之成員取代； 尺13，尺11)，尺1(；，尺1(1及尺16各獨立選自包括氮、燒基、稀基、 炔基' 環烧基、芳基、雜環基、齒基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H ' .(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR】i、_〇H、-SH、-SRU、 -S(0)3H ' -P(〇)3H2 ' -C(=0)NR9R9 ^ -NR12R12 ' -SCO^NI^^ ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)NR9S(0)2R9 、-SCO^NR^CC^O^ 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)R!!、 -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)Rj 〇 ' -OC(=0)Rj 〇 ' -OC(=0)NR9 R9 ' -C(=NRi 4 )NR9 R9 ' -NHC(=NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -S(—0)R] j ' -S(0)2Rii ' -NR9C(=0)0R8 及-NR9S(〇2)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與⑻烷基可 視情況被一或多個尺7取代； r2為芳基、雜芳基、雜環基、-c(=o)nr3r5、-c(=o)r5或 -c(=o)〇r5 ,其中芳基、雜芳基及雜環基可各視情況被一或 多個R6取代； 132667 • 47· 200904439 r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個Re取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、 -NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、-NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(-O)R10 ' -00(=0)^ 〇 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9 ' -NHC(=NR! 4 )NRj 4 R! 4 > -S(=0)R, 〇 ' -s(o)2r10、=〇、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括院基、_烧基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-NH2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-<：(=0)0& 〇、-OCF3、-ORi 〇、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)OR9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)R! 0 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -nhc(=nr14)nr14r14、-S(=O)R10、-s(o)2r10、=0、-nr9c(=o)or8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 132667 •48· 200904439 環烷基烷基及雜環基可各視情況被〇_5個取代； RS在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基' 雜方基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8 a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜 ％ 基烷基、鹵基、_NH2、_CN、_N〇2、_c(=〇pH、_c(=〇)〇Ri 4、 -〇CF3、-〇r14、_0H、_SH、SR"、s(〇hH、ρ(〇^Η2 f -C(=〇輝 14R“、视14R14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 -C(=0)NR! 48(0)2^ 4 , -S(0)2NR14C(-0)0R14 ' -S(0)2 NRi 4 C(=〇)- NR"Ri4、-C(=0)NR14s(0)2CF3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=〇)R14 ^ _0C(=0)R14 , -C(=NR14)NR14R14 ^ -NHC(=NR14)-NRi4Ri4、-S(=0)R14、_S(0)2Ri4、=〇、_服14<：：(=〇)〇1114 及 ~nr14s(o2)r14 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烧基' 雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 【 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個取代； 1^3在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 块基、環烧基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、_NH2、_CN' _N〇2、_c(=〇pH、_C(；=〇)〇Ri 4、 -〇CF3、·0Κ14、·〇Η、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 'C(=0)NR14R14、-NRl4R14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 -C(=〇)NR14S(O)2R10 . -SIO^NR! 4 0(=0)0^ 0 ^ -S(0)2NR! 4C(=0> ' -C^NR! 4 S(0)2 CF3 ^ -C(=0)R14 ^ -NR14C(=0)H > ^32667 •49· 200904439 -nr14c(=o)r14 ' -〇C(=〇)R14、_c(=NR14)NR14R14、-nhc(=nr14)_ NRi 4 Ri 4 ' -S(=0)R! 4 ' -S(0)2 Rj 4 ^ -NRj 4 C(=0)0R8 ' -NR} 4 S(02 )R8 ^ =〇及芳院基； R! o在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環院基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri Q a取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、块基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、__、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -(:(=0)01^ 4、-〇CF3、-ORi 4、_〇H、_SH、_SR"、-s(0)3 H、_p(〇)3 H2、 -C(=0)NR14R14 . -NR14R14 , -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 λ -S(0)2NR14C(=0)0R9 ' -S(0)2NR14C(=0)- NR14R14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=〇)R14 . -〇C(=〇)Ri4 , .C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)- NR14R14 > -8(=0)^ 4 > -S(〇)2R14 > -NR14C(=0)0R8 ' -NR14S(02)R8 及芳烷基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳统基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 方烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri i a取代； Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、块基、環院基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 %基、雜每基烧基、i 基、-NH2、-CN、-N02、-c(=o)oh、 -CC-OpRi 4、_OCF3、〇Ri 4 〇H、SH、SR“ H、_p(〇)3 h2、 132667 -50- 200904439 -C(=0)NR14Ri4 ' -NR14R14 . -S(0)2NR14Ri4 ' -NR14S(0)2CF3 > 4 8(0)2119 . -S(0)2NR14C(=0)0R9 ' -S(0)2 NR! 4 C(=0)-NR14R14、-C(=〇)NR14s(〇)2CF3、-c(=o)rm、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14、-〇c(=〇)R14、_C(=NRl4)NR14R14、-NHC(=NR14)- nr14r14、-s(=o)r14、_s(o)2r14、_nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 及芳烷基；
Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烧基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個Ri 〇 a 取代；
Ri4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且 R2〇與hi各獨立選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、 鹵基、_CN、_C(=〇)〇H、_c(=〇)〇Rl G、_〇CF3、_〇Κι Q、_〇H、 -c(=o)nr9r9、-<：(=〇)&。及 _oc(=〇)Ri。。 在第九項具體實施例中，係提供式j與式认化合物，其中： 環八係視情況被-或多個以R2〇與r21顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; Q與Χ不皆為Ν ; 0、〇cr9r9、S、 s(=o)或 s(o)2 ; X為CH或N，其條件是， Y 為 CH2、N(R3)、C(=〇)、 η!為 0-2 ; n2 為 0-2 ; n3 為 1-2 ;
Ri為6-員單環狀芳基 員單環狀雜芳基或6-員單環狀雜 132667 •51 - 200904439 芳基，其每一個可視情況被一或多個選自Rla, Rlb，Rlc，Rld 及Ri e之成員取代； 1^13，11115，尺1£：,尺1(1及尺16各獨立選自包括氫、烧基、稀基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 _C(=〇)〇H、-C(=0)0Ri 〇、-OCF3、-ORi 1、-〇H、-SH、-SR! 1、 -s(o)3h、-P(〇)3H2、-c(=o)nr9r9、-nr12r12、-s(o)2nr9r9、 -NR9 s(〇)2 cf3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、_s(o)2nr9c(=o)or9、 -s(〇)2nr9c(=〇)nr9r9 、-c(=o)nr9 s(o)2 cf3 、-c(=〇)R!!、 -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)R] 0 ' -0C(~0)Rj 0 ' -0C(~0)NR，9 R.9 ' -C(=NRi 4 )NR_9 R9、-NHC(=NRi 4 )NR_i 4 Ri 4、-S(=0)Ri 1、-S(0)2 R>i 1、 -nr9c(=o)or8及-nr9s(o2)r8，其中：⑻烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個r7取代； R2為芳基、雜芳基或-C(=0)0R5，其中芳基與雜芳基可各 視情況被一或多個R6取代； R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個Rg取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-(：(=0)0& 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、 -NR9R9 、 -S(0)2NR9R9 、 -NRg S(0)2CF3 、 132667 -52- 200904439 -c(=o)nr9s(o)2r9、-s(o)2nr9c(=o)or9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、 -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -00(=0)Κ! 〇 ' -C(=NR! 4 )NR9 Rg ' -NHCC^NR! 4 )NRX 4 Rj 4 ' -S^O)^ 〇 ' -s(o)2r10、=〇、-nr9c(=o)or8a-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、_基、-nh2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-0& 〇、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)Ri 〇 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -nhc(=nr14)nr14r14、-S(=O)R10、-s(o)2r10、=〇、_nr9c(=o)or8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基 '烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -0CF3、-OR14、-OH、-SH、.SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 -c(=o)nr14s(o)2r14、-s(o)2nr14c(=o)or14、-s(o)2nr14c(=o> 132667 -53 - 200904439 他14尺14、-C(=0)NR14S(0)2CF3、-C(=0)R14、_NR14C(=0)H、 -NR! 4 0(=0)^ 4 . -00(=0)^ 4 ' -C(=NR14)NR14R14 . -NHC(=NR14)- NR"Ri4、-S(=〇)R14、-S(0)2R14、=〇、_nr14C㈣〇尺14及 -nr14s(〇2)r14 ; R·9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 ( 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代；
Rh在母一存在處係獨立選自炫基、鹵烧基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-Ν02、-(：(：=〇ρΡί、4、 -〇CF3、_0Rl4 ' _〇H、_SH、_SRi4 ' _s(〇)3h、-P(〇)3h2、 -C(=〇)nr14r14 , -nr14r14 . -S(0)2NR14R14 > -NR14S(0)2CF3 > -C(=O)NR14S(O)2R10 > -S(O)2NR14C(=O)OR10 . -S(0)2NR14C(=0> NRuRm ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 . -NR14C(=0)H ' ( ^14 0(=0)^4 > -〇C(=〇)R14 . -C(=NR14)NR14R14 . -NHC(=NR14)- NRi 4 Rj 4 ' -S(=0)R14 > -S(〇)2 Rl 4 , -NRi 4 C(=〇)〇r8 . _Nr1 4 S(〇2 )R8 . =0及芳烷基； R10在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， ’、中％烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烧基可各視情況被〇_3個& G a取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 132667 -54- 200904439 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0Ri 4、-OCF3、-OR! 4、-OH、-SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NRi 4 Ri 4、-NRi 4 Rj 4、-S(0)2 NRi 4 R_i 4、-NRi 4 S(0)2 CF3、 -C(=0)NRj 4 S(0)2 R9、-S(0)2 NRi 4 C(=0)OR9、-S(0)2 NR^ 4 C(=0)-NR14R14 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=0)H ' -NRj 4 C(—0)Rj 4 ' -0C(=0)Rj 4 ' -C(—NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -NHC(—NRj 4 )-NRj 4 R! 4、-S(=0)Ri 4、-S(0)2 Rj 4、~NRi 4 C(=0)0Rg、-NRi 4 S(〇2 )Rg 及芳烷基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3個&丨a取代； Ri la在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -(：(=〇)〇& 4、_OCF3、-◦& 4、-OH、_SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 -C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)0R9、-S(0)2NR14C(=0)- nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)-nr14r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 及芳烧基； 心2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3個R! 〇 a 132667 -55- 200904439 取代； 且
Rl4在每一存在處係獨立選自氯、燒基、環烧基及芳基; R：2〇與R>21各獨立選自& & 自包括虱、烧基、齒烧基、環燒基、 鹵基、_CN、-C(=〇)〇H、e
((-〇)〇& Q、_0CF3、_ORi 〇、_〇H -c(=o)nr9r9、_c(=o)Ri0 及 〇c(=〇)Ri。。
在弟十項具體實施例中，将接徂斗T T 甲係誕供式I與式IA化合物，其中： f 環A係視情況被一或多 *夕個以汉2〇與Rn顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N; X為CH或N ’其條件是，Q與X不皆為N; Y ^ CH2 ^ N(R3) > C(=〇) > o . 〇cr9r9 . s ^ S(=0)S(0)2 ； 叫為0-2 ; n2 為 0-2 ; 1¾ 為 1-2，
Rl為6_員單環狀芳基、5_員單環狀雜芳基或6-員單環狀雜 芳基，其每-個可視情況被—或多個選自Ria,Rib，UH 及Ri e之成員取代； 心3，尺113，尺1(：，尺1£1及1^各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、__、_CN、_N〇2、 -C(=0)0H、-(：(=0)0& 〇、_〇CF3、-〇Ru、_〇H、_SH、-SR!!、 -S(0)3H ' -P(0)3H2 ' -C(=0)NR9R9 ' -NR12R12 , -S(0)2NR9R9 ' -nr9s(o)2cf3、-c(=o)nr9s(o)2r9、，2吨(：(=〇)〇〜、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9 S(0)2CF3、-CH^Rn、 132667 •56- 200904439 -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)Ri 〇 ' -0C(=0)Rj 〇 ' -0C(=0)NR9 R9 ' _C(=NRi 4 )NR_9 R9、-NHC(=NRi 4 )NR_i 4 Rj 4、-S(=0)Ri 1、-S(0)2 R! 1、 -NR9C(=0)0R8& -NR9S(〇2)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個116取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個R7取代；R2為雜芳基或-C(=0)0R5，其中 雜芳基可視情況被一或多個R6取代； R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； r6在每一存在處係獨立選自烷基、烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-C(=〇)〇Ri 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(〇)3H2、 -C(=0)NR9R9 、 -NR^R9 ' -S(0)2NR9R9 > -NR9S(0)2CF3 ' -c(=o)nr9s(o)2r9、-s(o)2nr9c(=o)or9、-s(o)2nr9c(=o)nr9r9、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=〇)Ri〇 ' -0C(=0)R, 〇 ' -C(=NR! 4)NR9R9 ' -NHC(=NRj 4)NR, 4R] 4 ' -S(=0)Ri 〇 ' -S(O)2R10、=0、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-nh2、 -CN、-N〇2、-C(=0)0H、-(3(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR! 〇 ' -OH、-SH、 132667 •57- 200904439 -SR10 ' -S(0)3H ' -P(0)3H2 ' -C(=0)NR9R9 ' -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)R! 〇 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=0)Ri〇 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2Ri0、=〇、-NR9C(=〇)〇R8 及-nr9 s(o2 )r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烧基、芳基、環烧基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烧基、ii烧基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR14、-OH、_SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NRi 4 Ri 4、-NRj 4 R_i 4、-S(0)2 NRi 4 Ri 4、-NR! 4 S(0)2 CF3、 -C(=0)NR14S(0)2R14 ' -S(0)2NR14C(=0)OR14 ' -S(0)2NR14C(=0)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)- NRi 4 Ri 4、-S(=0)Ri 4、-S(0)2 4、=0、-NR】4 C(=0)0Ri 4 及 -NRj 4 S(〇2 )Ri 4 > R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 132667 -58- 200904439 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR14R14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=O)NR14S(O)2R10 ' -S(O)2NR14C(=O)OR10 ' -S(0)2NR14C(=0)- nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)-NRj 4 Rj 4 ' -S(=0)R] 4 ' -S(0)2 R] 4 ' -NR] 4 C(=0)0R8 ' -NRj 4 S(〇2 )Rs ' =0及芳烷基； & 〇在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0-3個R! Ga取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、 -CpOpR! 4、-OCF3、-OR! 4、-OH、-SH、-SR】4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -c(=o)nr14r14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)OR9、-S(0)2NR14C(=0)-NR14R14 > -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)-nr14r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 及芳烷基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 132667 -59· 200904439 芳基、芳貌基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri i &取代； R! la在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 % 基、雜環基烷基、鹵基、、_CN、_n〇2、_c(=〇)〇H、 -CX-OPR! 4、-〇cf3、_〇Ri 4、_〇H、_SH、SR"、_s(〇)3 H、_p(〇)3 的、 -c(-〇)nr14r14 . -nr14r14 . -S(0)2NR14R14 ^ -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 > -S(〇)2NR14C(=0)OR9 ^ -S(0)2NR14C(=0)-NR14R14 ' -c(=〇)NRi4S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ^ -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 . -〇C(=〇)R14 . -C(=NR14)NR14R14 > -NHC(=NR14)-NR14R14 ' -8(=0)^ 4, -S(〇)2R14 . -NR14C(=〇)〇R8 ^ -NR14S(02)R8 及芳烷基； 在每一存在處係獨立選自氳、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個心0& 取代； 在每-存在處_立選自氫、烧基、祕基及芳基；且 R20與R2 i各獨立選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、 齒基、韻、_(：(=〇輝、（(哪、、⑽η、〇H、 -c(=o)nr9r9 ' _c(=o)Ri0 及 _〇c(=〇)R⑺。 在第十一項具體實施例中，係提供式I與式IA化合物，其 中： 環A係視情況被—或多個以R2。與^顯示之R取代； G為CH或N ; 132667 200904439 Q為C或N ; X為CH或N，其條件是，Q與X不皆為N ; Y 為 CH2、N(R3)、C(=0)、Ο、〇CR9 R9、S、S(=〇)或 s(〇)2 ; Πι 為 0-2， π。為 〇_2， Π3 為 1_2，
Ri為6-員單環狀芳基、5-員單環狀雜芳基或6-員單環狀雜 芳基，其每一個可視情況被—或多個選自Rla，Rlb，Rlc，Rid 及Rle之成員取代； 1113，11113,111£：，111£1及11]6各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、齒基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR"、_〇H、-SH、-SRU、 S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、-s(o)2nr9r9、 -NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9、 -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 、 -C(=0)NR9S(〇)2CF3 、 -C(=〇)Ri 1 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Ru ' -S(0)2Rn ' *^119(：(=0)0118及->^98(02)118，其中：⑻烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與⑻烷基可 視情況被一或多個r7取代； R2為雜芳基，其可視情況被一或多個R6取代； R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基；
Rg在每一存在處係獨立選自炫基、_烧基、芳基、稀基、 -61 · 132667 200904439 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-C(=〇)〇Ri 〇、 -OCF3、-OR10、-〇H、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(〇)3H2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9、-s(o)2nr9r9 、-NR9S(0)2CF3、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=〇)Ri〇 ' -0C(-0)R! 〇 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9 ' -ΝΗΟ(=ΝΚ! 4 )NR! 4 Ri 4 ' -S(=〇)Ri 〇 ' -S(C〇2R1()、=〇、~^9(：(=0)0118及-抓98(02)118，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 心在每一存在處係獨立選自包括烷基、_烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、i基、-nh2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-(^(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR】〇、_OH、-SH、 -SRj 〇 ' -S(0)3 Η ' -P(0)3 H2 ' -C(=0)NR，9 R9 ' -NR9 R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R! 0 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)Ri0 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -S(~0)Rj 〇 ' -S(0)2 Rj 〇 ' =0 ' -NR^ C(=0)ORg 及-NR9S(〇2)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、lS烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 -62- 132667 200904439 雜環基烧基、鹵基、-NH2、_CN、-N〇2、-C(=0)0H、-C(=0)0R] 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、_P(0)3H2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、
4 S(0)2 Ri 4、-S(〇)2 NRi 4 (^(=0)01^ 4、-S(0)2 NR^ 4 C(=0)-NR14R14 ' -C(=0)NR! 4 S(0)2 CF3 ' -0(=0)^ 4 ' -NRi4C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -OC(=0)Ri4 ' -C(=NR14)NR14R14 > -NHC(=NR14)-NRj 4 R! 4、-8(=0)^ 4、-S(〇)2 Ri 4、=〇、-NRj 4 C(=0)0Ri 4 及 -NRj 4 S(02 )Rj 4 I R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基’ 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-CtCOORi 4、 -OCF3、_OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 -C(=O)NR14S(O)2R10 ' -S(O)2NR14C(=O)OR10 ' -S(0)2NR14C(=0)- nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)-NRi 4 Ri 4 ' -S(=0)R! 4 ' -S(0)2 Rj 4 ' -NR, 4 C(=0)0R8 ' -NRj 4 S(02 )R8 ' =〇及芳烷基； l o在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 132667 -63 · 200904439 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0-3個〇a取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=〇)〇H、 -(3(=0)01^ 4、-OCF3、-0〜4、-OH、-SH、妈 4、-S(0)3 Η、-P(〇)3 H2、 -C(=0)NR14R14 ' -NR14R14 > -S(0)2NR14R14 > -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)0R9、-S(0)2NRi4C(=〇)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)-NR14R14 ' -S(—0)Rj 4 ' ~S(0)2Ri4 ' -NRj 4 C(=0)0R8 n -NRi 4 S(〇2 )R-s 及芳烷基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3個R!丨a取代；
Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)〇H、 -(:(=0)01^ 4、-OCF3、-OR! 4、-OH、-SH、-SR^ 4、-S(0)3 Η、-P(〇)3 H2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、_nr14s(o)2cf3、 -C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)0R9、-S(0)2NR14C(=0)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)-nr14r14、-s(二o)r14、-s(o)2r14、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 132667 -64- 200904439 及芳烷基； R!2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個R1 h 取代；
Rh在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且
/ \ R2〇與各獨立選自包括氫、烷基、_烷基、環烷基、 i ^ ' -CN ' -C(=〇)〇H > .C(=〇)〇Ri 〇 , _〇Cp3 Λ _〇Ri 〇 , _〇Η . -C(=0)NR9r9、_C(=0)Ri〇 及 _〇c(=〇)Ri〇。 在第十二項具體實施例中’係提供式〗與式仏化合物，其 中： 壞A係視情況被_或多個以^與^顯示之r取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N，其條件是’㈣乂不皆為n; γ 為 Οί2、N(r3 )、CK))、〇、〇CR9R9、s、s㈣或 屮為0-2 ; 為 0-2 ; n3 為 1-2 ; 及R1 e之成員取代； 〗為6貝早％狀方基、5_員單環狀雜芳基或卜員單環狀雜 I: ’其每一個可視情況被-或多個選自Rla，Rlb，Rlc，Rld 鼠、烧基、烯基、 NH2 ' -CN、-N02、 炔基'環烷基、芳基、雜環基、鹵基 132667 -65- 200904439 -C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3、-〇RU、-〇H、-SH、-SRU、 -S(0)3H ' -P(〇)3H2 ' -C(=0)NR9R9 ' -NR12R12 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(〇)2CF3 、 -C(=0)R!!、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=〇)Rio ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=〇)Rii、-S(0)2Rn、 -NR9 C(=0)0R8及-NR9 S(〇2 )R8，其中：0)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個1^取代；與（b)烧基可 視情況被一或多個r7取代； R2為崎二°坐基、苯并崎。坐基、？比°定基或嘲咬基’其每一 個可視情況被一或多個R6取代； R3為氫、烧基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R6在每一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、 -NR9R9 、 -S(0)2NR9R9 、 -NR9 S(0)2 cf3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9 0(=0)^ 0 ' -0C(=0)R! 〇 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9 ' -NHC(=NR! 4 )NRX 4 R! 4 ' -8(=0)Κ! 〇 ' -S(O)2R10、=〇、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 132667 •66- 200904439 r7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-NH2、 -CN、-N〇2、-C(=0)0H、.C(=0)0Ri 〇、-OCF3、-ORi 〇、-OH、-SH、 -SRj q ' -8(0)3 Η ' -P(0)3 H2 ' -0(=0)ΝΚ-9 R9 ' -NR9R9 ' -S(0)2NR9R-9 ' -NR9S(0)2CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9，、-S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9 (:(=0)]^% 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)R! 0 ' -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(—0)Rj 0 ' -0C(=0)Ri 0 ' -C(=NRj 4 )NR9 R9 ' -NHC(=NRi 4 )NRj 4 Rj 4 ' -S(=0)Ri 〇' -S(0)2 Ri 〇 ' ~〇 ' -NR9 C(=0)ORg 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、li烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3、-OR14、-OH、_SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr14r14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=0)NR14S(0)2R14 ' -S(0)2NR14C(=0)0R14 ' -S(0)2NR14C(=0)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR] 4 C(=0)Rj 4 ' -OC(=0)Rj 4 ' -C(~NR.j 4 )NR] 4 Rj 4 ' -NHC(~NR^ 4)- NR! 4 R! 4、-S(=0)Ri 4、-S(0)2 Ri 4 ' =〇、-NR] 4 C(=0)0Ri 4 及 -NRi 4 S(〇2 )Rj 4 ； R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 132667 -67- 200904439 其中烧基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR14R14、-NR14R14 ' -S(0)2NR14R14、-nr14s(o)2cf3、 -C(=O)NR14S(O)2R10、-S(〇)2NR14C(=〇)〇R10、-s(o)2nr14c(=o)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NRj 4 C(—0)R] 4 ' -0C(=0)Rj 4 ' -C(=NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -NHC(=NRj 4 )-NRj 4 Rj 4 ' -S(=0)Rj 4 -* -S(0)2 Rj 4 ' -NRj 4 C(—0)0Rg' -NRj 4 S(〇2 )Rs ' =0及芳烷基； R! 〇在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0-3個Ri Qa取代；
Rio a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、、-CN、-N02 ' -C(=0)0H、 -(：(=0)0& 4、-OCF3、0& 4、-OH、-SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(〇)3 H2、 -C(=0)NR14R14 ' -NR14R14 ' -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 ' -S(0)2NRi4C(=0)0R9 ' -S(0)2NRi4C(=〇)- NR14R14、-C(=0)NR14S(0)2CF3、-C(=0)R14、-NR丨 4C(=〇)H、 -NR14C(=0)Ri4 ' -OC(=0)Ri4 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)- 132667 200904439 NR14R14 ' -8(=0)^ 4. -S(〇)2R14 . -nr14c(=〇)〇r8 > -NR14s(〇2)R8 及芳烷基；
Ru在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其甲環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個& h取代； Rn a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、快基、環烧基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、_ 基、__、_CN、_n〇2、_c(=〇)〇H、 ((-ΟΡΚ 4、_〇cf3、-〇心 4、_〇H、_SH、_SRi 4、_s(〇)3 H、_ρ(〇)3 Ηζ、 -C(=0)NR14R14 s -NR14R14 > -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 > -S(0)2NR14C(=0)0R9 > -S(0)2NR14C(=0)- NR14R14、-C(=〇)NR14S(〇)2CF3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 _NRl4C(=0)R"、-〇c(=〇)Ri4、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)· NR14Ri4 ' -S(=0)R14 . -S(〇)2r14 . -NR14C(=0)0R8 ' -NR14S(02)R8 及芳烷基； R12在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烧基、芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri〇a 取代； R14在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且 尺2〇與RZ1各獨立選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、 鹵基、-CN、-C(=C〇〇H、_q=〇)QRl 〇、、_〇& 〇、、 -c(=0)nr9r9、_C(=0)Ri。及 _〇c(=〇)Ri〇。 在第十二項具體實施例中，係提供式I與式IA化合物，其 132667 -69- 200904439 中： 環A係視情況被一或多個 R _ ^ 以心〇與R·2 1顯不之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CHsilN ’其條件是，Q與X不皆為N; Y 為 CH2、N(R3)、c(=〇)、〇、〇CR9R9、s、s(=〇)或 s(〇)2 ; A 為 0-2 ; n〗為0-2， n〗為1-2， R為6-員單環狀芳基、5_員單環狀雜芳基或6_員單環狀雜 芳基，其每一個可視情況被一或多個選自Ria，Rib,Ric，Rid 及Rle之成員取代； 尺13，尺113，尺1。，：^1(1及^^各獨立選自包括氫、炫1基、烯基、 炔基、環烧基、芳基、雜環基、鹵基、_^2、_CN、_no2、 -C(=0)OH、-(:(=0)010、-〇CF3、-〇Ru、-oh、-SH、-SRn、 -s(o)3h、-p(o)3h2、-c(=o)nr9r9、_nr12r12、_s(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、 -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)R! 1 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ^ -0C(=0)NR9R9 . -C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-s(=o)ru、-s(o)2ru、 -NR9 C(=0)0R8及-NR9 s(02 )R8，其中：⑷烯基、炔基、環烧基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個R7取代； r2為嘧啶基，其可視情況被一或多個r6取代； 132667 -70- 200904439 R3為氫、烧基、烧氧基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r6在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9、-S(0)2NR9R9 、-NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -0C(=0)R! 0 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9 ' -NHC(=NR! 4 )NRj 4 R! 4 ' -S(=0)R! 〇 ' -S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、A基、-NH2、 -CN、·Ν02、-C(=0)0H、{(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR! 〇、_OH、-SH、 _SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2 ' -C(=0)NR9R9、-NRgRg、-S(0)2NR9R9、 -NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R! 0 ' -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(—0)Rj 0 ' -0C(=0)Rj 〇 ' -C(=NRj 4 )NR9 ' -NHC(=NRi 4 )NRi 4 Ri 4、-S(=0)Ri 〇、-S(0)2 Ri 〇、=0、-NR9 C(=0)0Rg 及-NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 132667 -71- 200904439 雜芳基及雜環基’其每一個可視情況被一或多個R8 a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環炫基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、 雜環基烧基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-CpC^OR! 4、 -0CF3、-ORi 4、-〇H、-SH、-SR^ 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR! 4 Ri 4 ' -NR14R14 ' '^(0)2 NRj 4 Rj 4 ' -NRj 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)NR! 4 S(〇)2 Ri 4 ' -8(0)2^! 4 ^=0)0^ 4 ' -S(0)2 NR! 4 C(=0)-NR14R14、-c(=〇)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NRj 4 C(=0)Ri 4 ' -0C(=0)Ri4 ' -C(=NR14 )NRj 4 R] 4 ' -NHC(=NR14)- nr14r14、-s(=o)Ri4、_s(〇)2Ri4、=〇、-nr14c(=o)or14 及 -NRj 4 S(〇2 )R] 4 1 R9在每一存在處係獨立選自氳、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、_SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR14R14 ' -NR14R14 ' -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=O)NR14S(O)2R10 > -S(0)2 NR! 4 0(=0)0^ 0 ' -S(0)2 NRj 4 C(=0)-NR14R14、-C(=0)NR14S(0)2CF3、-C(=〇)R14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14 ' -OC(=0)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 > -NHC(=NR14> NRj 4 Ri 4 ' -S(=0)Rj 4 ' -S(0)2 Ri 4 ' -NR! 4 C(=0)0R8' -NR! 4 S(02 )R8 ' 132667 72· 200904439 =〇及芳烷基； R10在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri Qa取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 <(=〇)〇& 4、_〇cf3、_0Ri 4、_〇H、_SH、_SRi 4、_s(〇)3 H、_p(〇 w -c(=〇)nr14r14 ^ -nr14r14 . -S(0)2NR14R14 ^ -NR14S(0)2CF3 ^ -C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)0R9、-S(0)2NR14C(=0)_ NRi4Ri4、-C(=0)NR14s(0)2CF3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14 . -00(=0)^ 4 . -C(=NR14)NR14R14 > -NHC(=NR14)-NR14R14 ' -S(=0)R14 > -S(0)2R14，-NR! 4 C(=0)0R8 ^ -NR14S(02)R8 及芳烷基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳院基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri 1 a取代； Rna在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、快基、環烧基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、_^2、-CN、·Ν02、_C(=0)0H、 -C(=0)0R1 4 > -OCF3 ^ -ORj 4 . _〇H . -SH ' -SR! 4 ' -S(0)3 H ' -P(0)3 H2 ' -C(=0)NR14r14 . -NR14R14 > -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 > -S(0)2NR14C(-0)0R9 ' -S(0)2NR14C(=0)- 132667 -73 · 200904439 NR14R14 ' -C(-〇)NR! 4 S(〇)2 Cp3 N .C(=0)R14 ^ -NR14C(=0)H ' -NR14C(-0)R14 > -〇C(=〇)Ri4 , -C(=NR14)NR14R14 > -NHC(-NR14)- NR14R14 > -S(-0)R14 , -S(〇)2r14 . -NR14c(=〇)〇R8 ^ -NR14S(02)R8 及芳烷基； R12在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、方基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基芳烧基、雜環基及雜環基烧基可各視情況被〇_3個R1 〇 a 取代；
R14在每一存在處係獨立選自氫、烷基 '環烷基及芳基；且 R2 0與R21各獨立選自包括氫、烧基、鹵烧基、環院基、 鹵基-CN、-C(=〇)〇H、_c(=〇)〇Ri 〇、_〇CF3、〇R“、_〇H、 _C(=〇)NR9R9、-C(=〇)R1G 及-〇C(=0)Rl〇。 在第十四項具體實施例中，係提供式I與式IA化合物，並 中： 〃 環A係視情況被—咨客徊 A夕個以R2 〇與尺2 1顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為UN，其條件是，Q與X不皆為N; y為 ch2、N(R3)、c(=〇)、〇、ο%%、s、s㈣或 ni 為 0-2 ; n2 為 0-2 ; n3 為 i_2 ; i马6_員单環狀芳基、5_員單環狀雜 衣狀雜方基或6-員单環狀杀 土、、母一個可視情況被一或多個選自 132667 -74- 200904439 及Rl e之成貝取代； 尺13，尺11)，尺1(：，尺1(1及1^16各獨立選自包括氫、烧基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 _C(=0)0H、-C(=O)OR10、-〇CF3、-ORn、-OH、-SH、-SRU、 -S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2 cf3 、 -c(=o)nr9s(o)2r9 、 -s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)R!!、 NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)Ri 0 ' -0C(=0)R| 0 ' -0C(=0)NR9 R9 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Ru ' -NR9C(=0)0R8& -NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個R7取代； r2 為-c(=o)or5 ; R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個取代； R6在每一存在處係獨立選自炫•基、鹵烧基、芳基、烯基、 炔基、環炫基、環娱*基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-n02、-C(=〇)〇H、-(:(=0)01^ 〇、 -0CF3、-OR10、-〇H、-SH、-SR10、-S(〇)3H ' -Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9 R9 、-NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)NR9 S(〇)2 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 ' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 > -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=0)Ri〇 ' 132667 -75- 200904439 -0C(=0)Ri 〇 ' -C(—NRj 4 )NRg R9 ' -NHC(=NRj 4 )NRj 4 R] 4 ' -S(—0)Rj 〇 ' -S(O)2R10、=0、-NRgC(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中烷基、烯 基、快基、芳基、環烧基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳烧 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-NH2、 -CN、-N〇2、_C(=0)0H、-(:(=0)(¾ 〇、-OCF3、-0& 0、_OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)Ri 0 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 > -OC(=O)R10 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2R10 ' -O ' -NR9C(=0)0R8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個Rh取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-C(=〇)〇Ri 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-P(〇)3H2、 -C(=0)NRj 4 Rj 4 ' -NRj4Rj4 ' -S(0)2NRj 4RJ 4 -NRj 4 S(0)2 CF3 -C(=0)NRi 4 S(0)2 Ri 4、_S(0)2 NR】4 C(=0)0Ri 4、-S(0)2 NRi 4 C(-◦)- nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)- 132667 -76- 200904439 •NR! 4 (：(=〇)〇& 4 及 NR14R14、-S(=0)R14、_s(〇)2ri4、=〇 -nr14s(o2)r14 ; %在每一存在處係獨立選自氳、烷基、烷氧基、環烷基、 方基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個取代； / k. 1^3在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-CHDPH、4、 -〇CF3、-〇R14、_0Η、_SH、_SRi4、_s(〇)3h、ρ(〇)3Η2、 -C(=0)NR14R14 > -nr14r14 . -S(0)2NR14R14 . -NR14S(0)2CF3 ' -C(=O)NR14S(O)2R10 ^ -S(O)2NR14C(-O)OR10 ^ -S(0)2NR14C(=0). nr14r"、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=〇)R14 . -〇C(=〇)R14 . -C(=NR14)NR14R14 ^ -NHC(=NR14)-NRi 4 心 4、-StCORi 4、-S(0)2 & 4、-NR! 4 C(=0)0R8、-nr! 4 s(〇2 )R8、 =0及芳烷基；
Rio在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0_3個I Q a取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、稀 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、_NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 <(=〇)〇& 4、_〇Cf3、_〇Ri 4、_〇H、_SH、-SR^ 4、-s(0)3 Η、-P(0)3 H2、 132667 -77· 200904439 -C(-〇)NRl 4 R] 4、_NR! 4 Ri 4、_S(0)2 NRi 4 Rl 4、-NR! 4 S(0)2 CF3、 -C(=0)NR14S(0)2R9 ^ -S(0)2NR14C(=0)0R9 ' -S(0)2NR14C(=0)- nRhRm、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NRI4C(=〇)R,4 > -〇C(=〇)R14 . -C(=NR14)NR14R14 > -NHC(=NR14)- NR14R14、-s(=o)r14、_s(o)2r14、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 及芳烷基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri i a取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯 基、快基、環烧基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、_ 基、__2、_CN、_no2、_c(=o)OH、 -C(=0)OR14 . _〇cf3 > -〇Rt 4 > _〇H . -SH ' -SR! 4 ' -S(0)3 H ' -P(0)3 H2 ' -C(-0)NR14R14 > -NR14R14 . -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(-0)NR14S(0)2R9 ^ -S(0)2NR14C(=0)0R9 > -S(0)2NR14C(=0)-NK14R_14、_CX=C〇NR14S(〇)2CF3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NRt 4 C(-〇)Rj 4 ^ -〇C(=〇)Ru , -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)- NR14R14 ' -8(=0)^ 4 . -S(〇)2r14 λ -NR14C(=0)OR8 ' -NR14S(02)R8 及芳烷基； R12在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 j基、方基、方烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 方基¥ :)¾基、雜％基及雜環基烧基可各視情況被個Rl〇a 取代； 14在每；^在處係獨立選自氣、燒基、環烧基及芳基；且 132667 -78- 200904439 R2 〇與各獨立選自包括氳、烷基、齒烷基、環烷基、 鹵基、-CN、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 〇、-OCF3、-OR! 〇、_〇H、 -C(=0)NR9R9、〇 及-0(3(=0)1^ 0。 在第十五項具體實施例中，係提供式I與式ΙΑ化合物，其 中： 環Α係視情況被一或多個以R2 〇與R2 1顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N，其條件是，Q與X不皆為N ; Y 為 CH2、n(r3)、C(=0)、〇、〇CR9R9、S、S(=〇)或 s(0)2 ; ill 為 0-2 ; n〗為0-2， iig 為 1-2， 心為6-員單環狀芳基、5_員單環狀雜芳基或6_員單環狀雜 芳基，其每一個可視情況被一或多個選自Rla，Rlb，Rlc，Rld 及R! e之成員取代； 尺1&，尺11>，1^1(：，尺1(1及1^16各獨立選自包括氯、烧基、稀基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-(:(=0)01^ 0、-〇CF3、-OR! i、-OH、-SH、-SRn、 -S(0)3H ' -P(0)3H2 ' -C(=0)NR9R9 ' -NR12R12 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-S(0)2NR9C(=0)OR9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)Ru 、 -NR9C(=0)H ' -NR9 0(=0)^ 0 ' -OC(=O)R10 ' -OCC^NE^I^ ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(-0)Rn ' -S(0)2Rn ' 132667 -79- 200904439 -NR9C(=0)0R8& -NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個&取代；與⑼烷基可 視情況被一或多個R7取代； r2 為-c(=o)or5 ; r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基’其 每一個可視情況被一或多個r6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基' 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-CN、-CpOPR! 〇、-OCF3、-ORi ο、-〇Η、 -SH、〇、-C(0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(〇)2CF3、 -C(=0)R! 〇 ' -NR9 C(=0)H > -NRg C(=0)R! 〇 ' -0C(=0)Ri 〇 ' -S(=〇)Ri o ' -S(O)2R10、=0、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳院 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、函烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-nh2、 -CN、-N〇2、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-Ο% 〇、-OH、-SH、 -SR】〇、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)R! 〇 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -00(=0)^ 〇 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -nhc(=nr14)nr14r14、-S(=O)R10、-s(o)2r10、=〇、-nr9c(=o)or8 132667 -80- 200904439 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-(^(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 f 1 -C(=0)NR14R14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、-NR14S(0)2CF3、 -c(=o)nr14s(o)2r14、-s(o)2nr14c(=o)or14、-s(o)2nr14c(=o)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)-nr14r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、=〇、-nr14c(=o)or14 及 -NRj 4 S(〇2 )Ri 4 > R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 1 - 其中烧基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=O)NR14S(O)2R10 ' -S(O)2NR14C(-O)OR10 ' -S(0)2NR14C(=0)- 132667 -81 - 200904439 服14尺14、-c(=〇)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=0)r14、-〇c(=〇)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)- NRi 4 Ri 4 ' -S(=0)R! 4 > -S(0)2 Rj 4 ^ -NR! 4 C(=0)0R8 > -NRj 4 S(02 )R8 ^ =〇及芳烷基；
Rio在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被〇_3個R! Qa取代；
RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、块基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、_nh2、_CN、_N〇2、_c(=0)OH、 -〇(=〇)〇& 4、-0Cf3、_〇Ri 4、_〇H、_SH、_SRi 4、_s(〇)3 Η、_p(〇)3 h2、 -C(=0)NR14R14 . -NR14R14 , -S(0)2NR14R14 > -NR! 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 . -S(0)2NR14C(=0)OR9 ' -S(0)2NR14C(=0)- NR"Ri4、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=〇)R14 . _〇C(=:〇)Ri4 , .〇(=ΝΚ14)ΝΚ14Κ14 ' -NHC(=NRU)- 他14尺14、_s(=o)r14、_s(0)2Ri4、_NRi4c(=〇)〇r8、_nr14s(〇2)r8 及芳烷基；
Rll在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳貌基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳炫*基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3個心1 a取代； Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、ii烷基、芳基、烯 基、快基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 缞基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 132667 -82- 200904439 -(3(=0)01^ 4、-0CF3、-OR! 4、-OH、-SH、-SR! 4、-S(0)3 Η、-p(0)3 H2、 -c(=o)nr14r14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=0)NR14S(0)2R9 > -S(0)2NR14C(=0)0R9 ' -S(0)2NR14C(=0)- NR14R14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14 > _〇C(=〇)R14 , -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)- nr14r14、-s(=o)r14、-S(〇)2r14、_nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 及芳烷基； R!2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烧基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個Rl〇a 取代； 心4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且 尺2〇與Rh各獨立選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、 鹵基、-CN、-C(=0)0H、-CpOPh 〇、-〇CF3、-〇& 〇、-0H、 -c(=o)nr9r9、-C(=O)R10 及 _〇C(=〇)R10。 在第十六項具體實施例中，係提供式I與式IA化合物，其 中： 裱A係視情況被一或多個以化❻與尺^顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N，其條件是，q與χ不皆為N ; Y 為 CH2、N(R3)、c(=〇)、〇、〇cr9r9、s、s(=0)或 s(o)2 ; 為 0-2 ; n2 為 0-2 ; 132667 -83· 200904439 1Ί3 為 1_2，
Ri為6-員單環狀芳基、5-員單環狀雜芳基或6-員單環狀雜 芳基，其每一個可視情況被一或多個選自Rla，Rlb，Ric，Rid 及Rle之成員取代； 1113，11113,111(；，111(1及1116各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-Q^COOR! 〇、-OCF3、-ORn、_OH、-SH、-SR"、 -S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、_S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)R!!、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Rh ' -NR9C(=0)0R8& -NR9S(02)R8，其中：⑻烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個r7取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-s(o)2r5、 -c(=o)nr3 R5、-c(=o)r5 或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜 芳基及雜環基可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為炫《基、浠基、芳基、環烧基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烧基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、 132667 -84- 200904439 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、 -OCF3、_OR10、_〇H、-SH、-SR1()、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、_NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、-NR9S(0)2CF3 、 -c(=o)nr9s(o)2r9、-s(o)2nr9c(=o)or9、-s(o)2nr9c(=o)nr9r9、 -C(=0)NR9 S(0)2 CF3、-C(=0)Ri 〇、-NR9 C(=0)H、-NR9 C(=0)Ri 〇、 -0C(=0)Ri 0、-C(=NRi 4 )NR_9 R9、-NHC(=NR] 4 )NRj 4 Ri 4、-S(=0)Ri 0、 -S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 亿7在每一存在處係獨立選自包括烷基、_烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、li基、-NH2、 -CN、-N〇2、-C(=0)0H、-CCOPRi 〇、-OCF3、-OR! 〇、-OH、-SH、 -SR10 ' -S(0)3H ' -P(0)3H2 ' -C(=0)NR9R9 ' -NR9R9 ' -SCO^NR^Rg ' -NR9S(0)2CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R! 0 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 > -OC(=O)Ri0 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2Ri0、=〇、-NR9C(=0)0R8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個Rsa取代； 在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烧基、芳基、烯基、 炔基、環烧基、環烧基炫基、雜芳基、雜芳炫*基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=〇)〇H、-(:(=0)01^ 4、 85 · 132667 200904439 OCF3、-OR14、-OH、-SH,、-SR14、_S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=0)NR! 48(0)2^ 4 ' -S(0)2NR14C(=0)0R14 ' -S(0)2 NRt 4 C(=0)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)-nr14r14、_s(=o)r14、-s(o)2r14、=o、-nr14c(=o)or14& -NRj 4 S(〇2 )Ri 4 > R9在每一存在處係獨立選自氫、烧基、烧氧基、環院基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烧基、環院基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9 a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 快基、環烧基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)〇H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3、_ORi4、-〇H、-SH、_SR14、-S(〇)3H、-P(〇)3H2 ' -C(=0)NR14Ri4 ' -NR14Ri4 ' -S(〇)2NR14Ri4 ' -nr14s(〇)2cf3 ^ -C(=0)NR14S(〇)2Rio ' -S(0)2NRi4C(=〇)〇Rio ' -S(0)2NRi 4C(=〇)- NR丨 4R14、-c(=〇)nr14s(o)2cf3、-C(〇)Ri4、-NR14C(=0)H、 -NR14C(=0)Ri4 ' -〇C(=〇)Ri4 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)- NR! 4 R〗4、-S(=〇)Ri 4、-S(〇)2 R】4、狐14 C(=〇)〇R8、-NRi 4 S(02 )R8、 =0及芳烧基，
Ri0在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 132667 • 86 · 200904439 及雜環基烷基可各視情況被0-3個111()3取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=〇)〇H、 _(：(=0)0& 4、-OCF3、-0& 4、-OH、-SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(〇)3 H2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=0)NR! 48(0)2^ ' -S(0)2NR14C(=0)0R9 ' -S(0)2 NRi 4 C(=〇)-nr14r14、-c(=o)nr14s(〇)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)-nr14r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 及芳烧基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3個& i 3取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 <(=0)014、-OCF3、-OR! 4、-OH、-SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR14R14、-NR14R14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 C(=0)NRi 4 S(0)2 R9、-S(0)2 NRi 4 C(=0)0R9、-S(0)2 NRi 4 C(=0)-NRJ4R14 ' -C(=0)NRj 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)Ri 4 ' -NRi4C(=0)H ' -NRj 4 C(=0)R| 4 ' -OC(=0)Rj 4 ' -C(=NRi 4 )NR^ 4 R] 4 ' -NHC(=NRi 4 )-NR! 4 R】4、-S(=0)Ri 4、-S(0)2 R4 4、-NRi 4 C(=0)0R8、-NR! 4 S(〇2 )Rg 及芳烷基； 132667 -87- 200904439
Rl2在每一存在處係獨立選自氫、烧基、烯基、炔基、環 =基 ' 方基'方烧基'雜環基及雜環基烧基，其中環烧基、 芳基芳&基、雜ί衣基及雜環基烧基可各視情況被Ο]個& 取代； r14在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且 R2 1係選自包括氫、燒基、_院基、環烧基、齒基、_CN、 (0)0H -C( O)OR10 . .〇CF3 λ _〇r^ ^ _〇H ^ -C(=0)NR9R9 ' <(=0)1^ 〇 及 _〇c(=0)Rl 〇。 在第十七項具體實施例中，係提供式i與式认化合物，其 中： 環A係視情況被—或多個以&與R2 i顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X 為 CH ; e(=Q) ' Q ' 〇CR9R9、s、s(=o)或 s(o)2 Y 為 CH2、N(Rg ) ηι 為 0-2 ; h 為 0-2 ; n3 為 1-2 ; 為員—單衣狀芳基、5_員單環狀雜芳基或6_員單環狀雜 ::I母一個可视情況被-或多個選自Rla，Rlb，Ru,Rld 及R1 e之成員取代； =a，mdRie各獨立選自包括氫、烧基、稀基、 炔基、環烷基、芳基、 雜衣 I 齒基、-NH2、-CN、-N02、 132667 -88- 200904439 -C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3、-ORn、-OH、-SH、-SRn、 S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、-SCOhNRgRg、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)R!!、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Rn > -NR9 C〇=0)OR8 及-NR9 S(02 )R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個r7取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-s(o)2r5、-C(=0)NR3R5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； 化在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 〇、 -OCF3、_〇Ri ο、_〇H、-SH、-SRi q、-S(0)3 Η、-Ρ(0)3 Η〗、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(K))NR9S(0)2CF3、0、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、 -0C(==0)R] ο Λ -C(=NRi 4 )NR9 R9 ' -NHC^NRj 4 )NRj 4 R] 4 ' -S(=0)R| q λ 132667 -89· 200904439 -s(o)2r1()、=〇、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-nh2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-〇& 〇、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、 -nr9s(o)2cf3 、-c(=o)nr9s(o)2r9 、-s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)Ri 〇 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=0)Ri〇 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Ri〇 > -S(O)2R10 ' =0 ' -NR9C(=0)0R8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； r8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個Rsa取代； 尺83在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、函基、-NH2 ' _CN、-N〇2、-C(=0)0H、-C(=0)ORi 4、 -OCF3、·ΟΙ114、_OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-NR14S(0)2CF3、 -c(=o)nr14s(o)2r14、-s(o)2nr14c(=o)or14、-s(o)2nr14c(=o)-nr14r14、-c(k))nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、_nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)Ri4 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)-nr14r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、=〇、-nr14c(=o)or14& 132667 -90- 200904439 -NRi 4 S(02 )Rj 4 »
Rp在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基'芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個R9 a取代；
Rg a在母一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基院基、鹵基、-NH2、_CN、-N〇2、-0(=0)011、4、 -OCF3、_〇R14、_〇H、_SH、-SR14、-S(0)3H、-P(〇)3h2、 -C(=0)NR14R14 . -NR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 > -NRt 4 S(0)2 CF3 > -c(=o)nr14s(o)2r1g、-s(o)2nr14c(=o)or1()、-s(o)2nr14C(=0)_ NRmR"、-C(=〇)NR14S(0)2CF3、-C(=0)R14、-NR14c(=〇)H、 -nr14c(=0)r14、-〇C(=〇)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)- NRi 4 Ri 4 ' -S(=0)R! 4 ' -S(0)2 R! 4 ' -NRi 4 C(=0)0R8 ' -NRj 4 S(02 )R8 ^ =〇及芳烷基；
RlO在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基'雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0-3個R! Ga取代；
Rl〇a在每一存在處係獨立選自炫《基、鹵烧基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 <(=0)01^ 4、_〇CF3、-or! 4、-OH、-SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR14R14、-NR14R14、-s(o)2nr14r14、，nr14s(o)2cf3、 132667 -91- 200904439 -C(=0)NR14S(0)2R9 > -S(0)2NR14C(=0)0R9 ^ -S(0)2NR14C(=0)-NR14R14、-C(=〇)NR14s(〇)2CF3、_c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR"c(=〇)Ri4、-〇C(=〇)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)- nrmRi4、-s(=o)r14、-S(0)2R14、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 及芳烷基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個Ri i a取代； Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、快基、環烧基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 壤基、雜環基烷基、鹵基、、-CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -C(=0)0R14 . _〇cf3 > -ORj 4 > _〇H . _SH . _SRi 4 . _S(〇)3 H . _p(0)3 h2 . -C(=0)NR14R14 . -NRI4R14 , -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -CC-O)^! 4 8(0)2^ . -S(〇)2NR14C(=0)OR9 ' -S(0)2NR14C(=0)-NR14R14、-C(=〇)NR14s(〇)2CF3、脊⑺〜、视^卜寧、 -NR14C(=〇)R14 . -〇C(=〇)Rl4 , -0(=^4)^4^4 ' -NHC(=NRI4)- NR14R14 ' -S(=0)R14 ^ -S(〇)2r14 > -NR14C(=0)0R8 ' -NR14S(02)R8 及芳烷基； R12在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 方基、方烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個R1 h 取代； R14在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； 〇為氣，且 132667 -92- 200904439 11係選自包括氫、烷基、彘烷基、環烷基、鹵基、_CN、 -C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3、_〇r1〇、-oh、-C(=〇)nr9r9、 <0=〇)& 〇 及-0(2(=0)¾^ 〇。 在第十八項具體實施例中，係提供式I與式IA化合物，其 中： 環A係視情況被一或多個以&❶與& }顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C， X 為 CH ; Y 為 CH2、N(R3)、C(=0)、〇、〇CR9R9、s、S(=〇)或 s(0)2 ; π!為 0-2 ; 1¾ 為 0-2 ; Π3 為 1-2， 心為6-員單環狀芳基、5-員單環狀雜芳基或6-員單環狀雜 芳基’其每一個可視情況被一或多個選自Rla, Ru，Rie, Rid 及R! e之成員取代； 1^，1^，1^，1^及尺16各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-(3(=0)01^ 〇、-OCF3、-〇Rn、-OH、-SH、-SRn、 _S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)Ru 、 -NR9 C(=0)H、"NiRp C(=0)Ri q、-0C(=0)Ri q、-〇C(=0)NR_9 R9、 -C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)Rn、-S(0)2Rn、 132667 93· 200904439 -NR9 C(=0)OR8 及-NR9 S(02 )R8，其中：（a)稀基、快基、環烧基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個^取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個R7取代； R2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-S(0)2R5、-C(=0)NR3R5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個心取代；
Re在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 0、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、.SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr9r9 、 -NR9R9 、 -S(0)2NR9R9 、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、 -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -00(=0)Κ! 〇 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9 ' -NHC(=NR! 4 )NRi 4 R! 4 ' -S(=0)R! 〇 ' -s(o)2r10、=〇、-nr9c(=o)or8a-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烧基、鹵炫•基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-nh2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-(3(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR! 〇、-OH、-SH、 132667 -94- 200904439 -SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、-C(=0)NR9R9、-NRgRg、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R! 〇 > -NR9C(=0)H ' -NR9 0(=0)^ 〇 ' -OC(=O)R10 > -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=O)R10 ' -S(0)2Ri〇 ' =〇 ' -NR9C(=0)0R8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； r8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-CpOpRi 4、 -0CF3、-0R14、-OH、-SH、_SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 -c(=o)nr14s(o)2r14、_s(o)2nr14c(=o)or]4、-s(o)2nr14c(=o)-nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)-nr14r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、=〇、-nr14c(=o)or14 及 -NR! 4 S(〇2 )Ri 4 Ϊ R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 132667 -95- 200904439 炔基、環炫•基、環炫•基炫基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、、_CN、·Ν02、-C(=〇)〇H、<(=0)0& 4、 -ocf3、-oRm、-〇H、-sh、-SR14、-S(0)3H、-p(o)3h2、 -C(=0)NR1 4 Ri 4 ' -NR14R14 ' -S(0)2NR1 4R! 4 ' -NR! 4 S(0)2 CF3 ' -C(=O)NR14S(〇)2Ri0、_S(〇)2NRi4C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)-nr14r14、-c(=〇)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NRj 4 C(=0)Ri 4 ' -〇C(=0)Ri 4 ' -C(=NRj 4 )NR! 4 Rj 4 ' -NHC(=NR! 4 )-NRj 4 R! 4 ' -S(=〇)Ri 4 ' -S(〇>2 Ri 4 ' _NRi 4 C(=0)0R8' -NRj 4 S(02 )Rg ' =0及芳烷基； 〇在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烧基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烧基’ 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳炫基、雜環基 及雜環基院基可各視情況被0-3個Rl G a取代； R10a在每一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烧基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-耶2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、 -(:(=0)01^ 4、-OCF3、-ORq 4、-〇H、-SH、-SR^ 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR14R14 ' -NR14R14 ' -s(°)2NRi4Ri4 ' -NRj 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 ' -S(0)2NRi4C(=〇)〇R9 ' -S(0)2NR14C(=0)-NR14R14 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)Ri4 ' -0C(=0)Ri4 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)-NR14R14、-S(=0)R14、-S(0)2Ri4、-NRi4C(=0)0R8、-nr14s(o2)r8 及芳烧基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 132667 -96- 200904439 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個Ri i a取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基 '芳基、烯 基、块基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -(:(=0)01^ 4、_〇cf3、-ORj 4、_〇h、-SH、-SR! 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR14R14 > -NR14R14 . -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 '
-C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)0R9、-S(0)2NR14C(=0)-NRi4Ri4、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=〇)R14 λ .〇C(=〇)r14 . -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)- NR14R14 ' -S(=0)R14 . -S(0)2R14 ^ -NR14C(-0)0R8 ' -NR14S(02)R8 及芳炫•基；
Ru在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個R1 〇 a 取代；
Ru在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基 心0為氫；且
ll係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN -c(=o)〇H、-C(=〇)〇R10、_0CF3、_〇Ri〇、_〇H、_c(=〇)NR9R9 ^(=0)1。及-0(:(=0%。。 在第十九項具體實施例中，係提供式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以R2 0與R2〗顯示之R取代； G為CH或N ; 132667 -97- 200904439 Q為C ; X 為 CH ; Y 為 CH2、N(R3)、C(=0)、Ο、OCR9R9、s、s(=o)或 s(o)2 ; rij 為 0-2， η〗為0_2， &為6-員單環狀芳基、5-員單環狀雜芳基或6-員單環狀雜 芳基，其每一個可視情況被一或多個選自Ria,Rib,Ric,Rid 及& e之成員取代； 1113，11115,111£；，111(1及1^各獨立選自包括氫、烧基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)OH、-(3(=0)01^ 〇、-OCF3、-ORn、-OH、-SH、-SRn、 -S(0)3H、_P(0)3H2、_C(=0)NR9R9、-NR12R12、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)R!!、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Rn ' -NR9C(=0)0R8 及-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個r7取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-s(o)2r5、-C(=0)NR3R5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； 132667 -98- 200904439 r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； 化在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 快基、環烧基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、〇、 -OCF3、-OK 〇、-OH、-SH ' -SRi 0、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、-C(=0)NR9 R9 、-NR9 R9、-S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、-C(=0)NR9 S(0)2 R9、 -S(0)2 NR9 C(=0)0R9、-S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3、 -C(=0)Rj 0、-NR9 C(=0)H、-NR9 C(=0)Rj 0、-OC(—0)Rj 〇、 -C(=NR】4 )NR>9 R9、-NHC(=NRi 4 )NR] 4 R】4、-S(=0)R_i 〇、-S(0)2 Rj 〇、 =0、->^(：(=0)0118及~^98(02)118，其中烷基、烯基、炔基、 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烧基、鹵烧基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、_基、-nh2、 -CN、-N〇2、-C(=0)0H、-C(=0)〇Ri 〇、_〇CF3、-OR! 0、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=〇)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)R] 0 ' -ΝΙ^Ο^Η ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Ri〇 ' -S(0)2Ri〇 ' =〇 ' -NR9C(=0)0R8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 -99- 132667 200904439 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR14、_OH、-SH、-SR14、_S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NRi 4 R! 4、-NRi 4 Rj 4、-S(0)2 NRi 4 R! 4、-NRj 4 S(0)2 CF3、 -c(=o)nr14s(o)2r14、-s(o)2nr14c(=o)or14、_s(o)2nr14c(=o)-NR14R14 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)Ri4 ' -NR14C(=0)H ' -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)- NRi 4 Ri 4、-S(=0)Ri 4、_S(0)2 Ri 4、=0、-NRi 4 C(=0)0Ri 4 及 -nr14s(o2)r14 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、il烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-(11(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR】4、、_SH、-SR】4、_S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR! 4 Ri 4 ' -NRi 4 4 ' "S(〇)2 NRi 4 Ri 4 ' -NR! 4 S(0)2 CF3 ' -0(=0)1^ 4 S(0)2 Ri 0 ' -S(〇)2 概14 C(=〇)〇Ri 〇、-S(0)2 NR^ 4 C(=0)-NR14R14、-C(=0)NR14S(0)2CF3、-(:(=0)1^ 4、-NR^ 4 C(=0)H、 -NR! 4 C(=0)Ri 4 ' -〇C(=0)Ri4 ' -C(=NR! 4 )NR! 4 Rj 4 ' -NHC(=NR14)-NRj 4 R] 4' -S(=〇)Ri 4 ' -S(〇)2 4 ' 4 C(=〇)〇Rg' -NRj 4 S(02 )Rg ' 132667 -100- 200904439 =〇及芳烧基； R10在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 方基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0_3個Ri心取代；
RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、、-CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -C(=〇)〇R1 4 . _〇CF3 > -OR, 4 . _〇H . -SH > -SRj 4 > -S(0)3 H > -P(〇)3 H2 ' C(=0)NR14R14 . -NR14R14 . _S(〇)2NR14R14 . -NR! 4 S(0)2 CF3 ^ -C(=0)NR14S(0)2R9 > -S(0)2NR14C(=0)0R9 ^ -S(0)2NR14C(=0)- NR14R14、-c(=o)nr14s(0)2CF3、_c(=〇)Ri4、_NRi4c(=〇)h、 -NR14C(=〇)R14 . -〇C(=〇)Ri4 , -C(=NR14)NR14R14 - -NHC(=NR14)-NR14R14 ' -8(=0)^ 4 . -S(0)2R14 . -NRj 4 C(=0)0R8 ^ -NR14S(02)R8 及方烧基；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個& i a取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、块基、環烧基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、齒基、_|^2、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -C(=0)OR1 4 > -0CF3 > -〇Rj 4 . _〇h . -SH ' -SR! 4 ' -S(0)3 H > -P(0)3 H2 > -C(=0)NR14R14 , -nr14r14 , -S(0)2NR14R14 > -NR14S(0)2CF3 ' -CC^NR^SCO^I^ ^ -S(〇)2NR14C(=0)OR9 ' -S(0)2NR14C(=0)- 132667 -101- 200904439 NRi4Ri4 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(-0)H ' -NR14C(=〇)R14、-〇c(=〇)R14、-C(=NR14)NR14R14、-nhc(=nr14)- nr14r14、-S(=〇)R14、_s(〇)2R14、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 及芳烷基； R! 2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烧基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri〇a 取代；
R!4在每一存在處係獨立選自氫、烷基 '環烷基及芳基； Κ·2 0為氫；且 R21係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 C( 0)0H ' -C(=〇)〇R10 , .〇CF3 λ 〇Ri〇 λ _〇h _C(=〇)NR9R9 , -(3(=0^。及 _〇c(=0)Ri 〇。 在第二十項具體實施例中，係提供式I化合物，其中： 環A係視情況被—或容 -兄夕個以R_2 0與R2 1顯不之R取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; c(=0)、〇、〇cr9r9、 s、s(=o)或 s(0)2 ; Y 為 ch2、n(r3 ) rM 為 0-2 ; n2 為 0-2 ; n3 為 2 ;
Ri為6-員單環狀芸I ^ α oo 若A， 土、5_貝早環狀雜芳基或6-員單環 方土 其母一個可視愔.、5? i士 ,, 〜况被一或多個選自Rla，Rlb，Rlc 132667 102· 200904439 及Rle之成員取代； 尺1&，尺11)，尺1<:，尺1(1及1^各獨立選自包括氫、烧基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR"、-OH、-SH、-SR"、 -S(0)3H、_P(0)3H2、_C(=0)NR9R9、-NR12R12、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R!!、 -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)Rj 0 ' -0C(~0)Rj 0 ' -OC(=0)NR9 R5 ' -C(=NRi 4 )NR9 R9 ' -NHC(—NR] 4 )NRj 4 Rj 4 ' -S(=0)Rj j ' -S(0)2Rji ' ->«19(：(=0)0118及-NR9S(〇2)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與⑼烷基可 視情況被一或多個R7取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-S(0)2R5、-C(=0)NR3R5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； 心在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、鹵基、-ΝΗ2、-CN、-N〇2、-C(=0)OH、〇、 -OCF3、-ORi ο、-OH ' -SH、-SRi ο、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR9 R9 、 -NR9 R9 、 -S(0)2 NR9 、 -NR9 S(0)2 CF3 、 132667 -103 - 200904439 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9S(0)2CF3 > -C(-O)R10 ' ' -NR9C(=O)R10 ' -0C(=0)Ri 〇 ' -C(=NRj 4 )NR^ ' -NHC(=NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -S(—0)Rj 〇 ' -s(o)2r1()、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括院基、齒烧基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-NH2、 / ' _CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR! 〇、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NRpR9、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R! 0 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=0)Ri〇 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、=0、-NR9C(=0)OR8 及-nr9 s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 , 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； \ ' R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個Rs a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、i烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-(:(=0)(¾ 4、 -〇CF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR14R14、-NR14R14、-S(0)2NR14Ri4、-NRi4S(0)2CF3、 -C(=0)NRi4S(0)2R14 > -S(0)2NR14C(=0)0Ri4 ' -S(0)2NR14C(=0)- 132667 -104· 200904439 4^-14 ' -C(—0)NRj 4 S(0)2 CF3 > -C(=0)R| 4 ' -NRj 4 C(=0)H ' -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)- NR14R】4、-S(=0)R] 4、4(0)21^ 4、=0、-nr】 4(^(=0)01^ 4 及 -nr14s(o2)r14 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； RPa在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)014、 -OCF3、-〇R"、_〇H、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 _C(=0)NR14R14、_NR14R14、-S(〇)2NR14R14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=〇)NR14S(O)2R10 ^ -S(0)2NR! 4 0(=0)0^ 0 ' -S(0)2NR14Ce〇)- NUi4、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14、-〇C(=〇)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)-NRi 4 Ri 4、-SeCOR! 4、-s(0)2 心 4、-NRi 4 C(=0)0R8、-NR! 4 s(02 )R8、 =〇及芳烷基； 心0在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0_3個Rl Ga取代；
Ri〇a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、块基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 132667 -105- 200904439 環基、雜環基烷基、函基、-^、_CN、_N〇2、_CH)PH、 _C(=0)ORl 4、-〇CF3、-OK 4、-OH、-SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(〇)3 H2、 R“、-s(〇)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 -C(=0)NR14Ri4 ' --C(=0)NR14S(〇)2R9 ' -S(0)2NR14C(=〇)〇R9 ^ -s(〇)2nr14c(=〇)-NR14R14 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -Ce〇)Ri4 ' -NR14C(=〇)H -NR14C(=0)Ri4 ' -〇C(=〇)Ri4 ' -C(=NR14)NR14Ri4 ' -NHC(=NR14)-NR14R14 ' -S(=〇)Ri4 ' -S(〇)2Ri4 ' -NR14C(-0)0R8 ' -NRi4S(〇2)R8 及芳烷基；
Ru在每一存在處係獨立選自烧基、烯基、快基、環烧基、 芳基、芳炫基、雜環基及雜環基烧基’其中環烧基、芳基、 芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個R1 1 a取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烧基、齒烧基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、_CN、-N02、-C(=0)0H、 -〇(=0)0〜4、-OCF3、-OR! 4、-OH、-SH、-S& 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 -C(=0)NR14S(0)2R9 ' -S(0)2NR14C(=0)0R9 ' -S(0)2NR14C(=0)- nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(o)r14、-nr14c(=o)h、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)-nr14r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 及芳烷基；
Rl 2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3個R10a 132667 -106- 200904439 取代；
Rw在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 〇為氫；且 & 1係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 -C(=0)OH . -C(=O)OR10 ^ -〇CF3 . _ORl〇 . _〇H . -C(=〇)NR9R9， -(:(=0)1^ 〇 及-〇(：(=〇)& 〇。 在第二十一項具體實施例中，係提供式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以與& ^顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; γ 為 ch2、n(r3)、c(=o)、〇、〇CR9R9、s、S(=C))或 s⑽； η!為 1， Π2 為 1， 心為6-員單環狀芳基、5_員單環狀雜芳基或6_員單環狀雜 芳基，其每一個可視情況被—或多個選自Ri a，Ri b，Ri c，Ri d 及R】e之成員取代； 尺13’尺11)，1^1。，尺1(1及尺16各獨立選自包括氮、烧基、稀基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H ' -C(=O)OR10 ' -OCF3 ^ -〇Rn ^ -OH ' -SH > -SRYl ' -S(0)3H、-P(0)3H2、-CpCONRA、-NR12R12、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -(:(=0)1^8(0)2 CF3 、 -C(=0)R! j 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=〇)R10 ^ -0C(=0)NR9R9 ' 132667 -107- 200904439 -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Ru ' -S(〇)2Rn ' -1^9(：(=0)0尺8及-NR9S(〇2)R8，其中：（a)烯基、炔基、環炫*基' 芳基及雜環基可各視情況被一或多個心取代；與（b)嫁基< 視情況被一或多個R7取代； R2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-S(0)2R5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜方 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基’其 每一個可視情況被一或多個R6取代； r6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基^ 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基' 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-CpGpKi f -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(〇)2 CF3、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(O)2NR9C(=0)NR9R9、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ^ -0(:(=0)1^ 〇、-CpNR^ 4 )NR9 R9、-NHCpNR! 4 )NR4 4 4、〇、 -S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、_基、-NH2、 132667 -108- 200904439 -CN、-N〇2、-C(=0)OH、-(:(=0)01^ 〇、-〇CF3、-ORi 〇、顶、_SH、 -SR10 ' -S(0)3H ' -P(0)3H2 ' -C(-0)NR9R9 ' -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(〇)2CF3 、-C(=〇)Ri 0 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=〇)Ri〇 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=O)Ri0 ' -S(〇)2r10 ' =0 ' -NR9C(=〇)〇R8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烧基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環院基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個Rsa取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-P(〇)3H2、 -C(=0)NR14R14 ' -NR14Ri4 ' -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(〇)2CF3 ' -c(=o)nr14s(o)2r14、-s(o)2nr14c(=o)or14、-s(o)2nr14c(=o)- NR14R14、-C(=0)NR14S(0)2CF3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NRI4C(=0)RI4 ' -OC(=0)Ri4 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)-NR14R14、-S(=0)R14、-S(〇)2Ri4、=〇、-NR14C(=0)0Ri4 及 NRj 4 S(〇2 )R] 4 » R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烧基’ 其中烧基、環烧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烧基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 132667 -109- 200904439 R9a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、4、 -OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -c(=o)nr14r14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、-nr14s(o)2cf3、 -C(=O)NR14S(O)2R10 ' -S(O)2NR14C(=O)OR10 ' -S(0)2NR14C(=0)- nr14r14、_c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-NR14C(K))H、 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14、-nhc(=nr14)- NRj 4 Ri 4、-S(=0)Ri 4、-S(0)2 R! 4、4 C(=0)0R8、-NRi 4 S(〇2 )Κ·8、 =0及芳烧基； 心0在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0-3個Rl G a取代；
RlO a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=〇)〇H、 -(:(=0)01^ 4、-OCF3、-OR] 4、-OH、-SH、-S& 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR14R14、-NR14R14、-s(o)2nr14r14、-NR14S(0)2CF3、 -C(=0)NR14S(0)2R9 ' -S(0)2NRi4C(=〇)〇R9 ' -S(0)2NR14C(=0)-NR14R14 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=〇)H ' -NR! 4 (3(=0)1^ 4、-OCdR】4、-C(=NR14 )NRi 4 Ri 4、-NHCbNRi 4)- NR14R14 ' -S(=0)R14 > -S(0)2Ri4 ' -NR14C(=0)0R8 ' -NR14S(〇2)R8 及芳烷基； 132667 -110- 200904439
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳炫《基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個& i &取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基 '鹵基、、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -C(=0)0R1 4 . -〇cf3 ^ -〇R1 4 . -〇H > -SH ' -SR! 4 ' -S(0)3 H ' -P(〇)3 H2 > -C(=0)NR14R14 > -NR14R14 . -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 ^ -S(0)2NR14C(=0)0R9 ' -S(0)2NR14C(=0)-NR14R14 . -C(=0)NR14S(0)2CF3 - -C(=0)R14 > -NR14C(-0)H ' NR14R14 ' -S(=0)R14 ^ -8(0)2^ 4 . -NR14C(=0)0R8 ' -NR14S(02)R8 及芳烷基；
Rlz在每一存在處係獨立選自氫、烷基、稀基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri 〇 a 取代；
Ri4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且
Rh係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 -C(=0)〇H ' -C(=〇)〇R10 Λ _〇Cp3 , _〇Ri〇 Λ _〇Η Λ _C(=0)NR9R9 ' <(=〇)& 〇 及-〇(：(=〇)& 〇。 在第二十二項具體實施例中，係提供式I化合物，其中： 環Α係視情況被一或多個以R2〇與R2 ^顯示之R取代； 132667 • 111 - 200904439 G為CH或n ; Q為C ; X 為 CH ; 為 H2 N(R3)、C(-O)、〇、0CR9 R9、S、S(=〇)或 s(〇)2 ; n!為 1 ; n2為 1 ; Π3 為 2， l為6-員單環狀芳基、5-員單環狀雜芳基或6_員單環狀雜 芳基，其每—個可視情況被—或多個選自Rla，Rlb，Rlc,Rld 及心e之成員取代；
Rl a，Rl b，Ri c，R〗d及Ri e各獨立選自包括氫、烧基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、_NH2、-CN、_N〇2、 -C(=0)0H、-(2(=0)01^ ο、-〇CF3、-ORn、-oh、-SH、-SR!!、 S(0)3H、-P(〇)3H2、-C(=0)NR9R9、-nr12r12、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2 CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、 -S(0)2NR9C(O)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R!! ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14Ri4 ' -S(=〇)Rn ' -S(〇)2Rn ' -NR9 C(=0)0R8 及-NR9 S(02 )R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-S(〇)2R5、-C(=〇)NR3R5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個尺6取代； 132667 -112- 200904439 r3為氳、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、 -NR9R9 、 -S(0)2NR9R9 、 -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -〇(：(=〇)〜〇、-CpNRi 4 )NR9 R9、-NHCtNRi 4 4 Ri 4、4(=0)1^ 〇、 -s(o)2r1()、o、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烧基、鹵炫基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-nh2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-(：(=0)0〜〇、-OCF3、-0& 〇、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-p(o)3h2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 ' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)Rj q 、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR】4 )NRj 4 Ri 4、-S(=0)R_i 0、-S(0)2 Ri 0、=0、C(=0)0Rg 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 132667 -113 - 200904439 壤烷基烷基及雜環基可各視情況被〇_5個取代；
Rs在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個取代； RSa在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基 '雜環基、 雜環基烧基、鹵基、_NH2、_CN、_N〇2、CdOH、4、 -0CF3、-〇R14、_0H、_SH、SR"、_s(〇)3H p⑼办、 -C(=0)NR14R14 . -NR14R14 , -S(0)2NR14R14 ^ -NR, 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R14 . -S(0)2NR14C(=0)OR14 > -S(0)2NR14C(=0> 服14尺14、-C(=0)NR14s(0)2cf3、_c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR! 4 0(=0)^ 4 . -00(=0)^ 4 . -C(=NR14)NR14R14 > -NHC(=NR14> 他14尺14、-S(=0)R14、_s(〇)2r14、=〇、_服14(：(=〇)〇11"及 -NR14S(02)R14 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基'烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基'雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個R9a取代；
Rh在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 块基、％烧基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳炫基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)〇H、-Cdoi^ 4、 〇CF3、-〇R14、_0H、_SH、_SRi4、_s(〇)3H ' _p⑼办、 C(=〇)NR14R14 > -NR14R14 . -S(0)2NR14R14 . -NR! 4 S(0)2 CF3 ^ -C(-〇)NR14S(O)2R10 . -S(O)2NR14C(=O)OR10 > -S(0)2NR14C(=〇). 取14心4、-c(=o)nr14s(〇)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=〇)h、 132667 -114- 200904439 -nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)- NRi 4 Ri 4、-S(=〇)ri 4、-S(0)2 R】4、-NRi 4 C(=0)0R8、-NR^ 4 s(〇2 )R8、 =〇及芳烷基； R! o在每一存在處係獨立選自烧基、烯基、炔基、環烧基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0-3個R! Qa取代；
RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、幽烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=C〇OH、 -(：(=0)0〜4、-〇CF3、-〇& 4、_〇H、-SH、-SRi 4、-S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR14R14 ^ -NR14R14 . -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)0R9、-S(0)2NR14C(=0)_ nr14r14、-C(=0)NR14S(〇)2CF3、-c(=o)r14、-NR14C(K))H、 -nr14c(=〇)r14 . -〇C(=〇)R14 . -C(=NR14)NR14R14 ^ -NHC(=NR14)- NR14R14、-s(=o)r14、-s(〇)2r14、-nr14c(=o)or8、-nr14s(02)r8 及芳烷基；
Ri i在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、著院基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri ! a取代； Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、快基、環烧基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、、_CN、_N〇2、_c(=〇pH、 -(:(=0)01^ 4、_〇CF3、_〇Ri 4、_〇H、_SH、_SRi 4、_S(〇)3 H、_ρ(〇)3 Ηζ、 132667 -115- 200904439 -C(=0)NR14R14、-NR14R14、-s(o)2nr14r14、-nr14s(o)2cf3、 -c(=o)nr14s(o)2r9、_s(o)2nr14c(=o)or9、-s(o)2nr14c(=o)-NR14R14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、 -NR14C(=0)R14、-0C(=0)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)-NR14R14、-S(=0)R"、-S(0)2R14、-NR14c(=0)0R8、-nr14s(o2)r8 及芳烷基； /
Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri “ 取代； 心4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； 1 0為氫；且
Ru係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、_基、_CN、 -C(=0)OH . .C(=O)OR10 , .OCP3 , .〇Ri〇 ^ _〇H ^ _c(=〇)NR9R9 ^ <(=0)1^ Q 及 _0C(=0)Ri 〇。 在第二十三項具體實施例中，係提供式IA化合物，其中： ¥ A係視情況被一或多個以R D _ 尺夕惘WK2〇與尺2!顯不之R取代； G為CH或N ; Q為c ; X 為 CH ; S(=0)或 s(o)2 ; Y 為 CH2、n(r3)、c(=0)、〇、〇CR9R” s n!為 1 ; n2為 1 ; ' 5_貝早環狀雜芳基或6-員單環狀雜
Ri為6-員單環狀芳基 132667 •116、 200904439 芳基，其每一個可視情況被一或多個選自Rla，Rlb，Rlc,Rld 及e之成員取代； 尺13，尺113，尺1。，尺1(1及尺16各獨立選自包括氮、娱*基、稀基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H ' -C(=O)OR10 ' -〇CF3 ' -ORn ' -OH ' -SH ' -SRn ' -S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、-s(o)2nr9r9、 -NR9S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)R1!、 -NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR| 4 )NR_9 R9 ' -NHC(=NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -S(—0)Ri j ' -S(0)2R]i ' -置9(：(=0)0118及-NR9S(02)R8，其中：⑻烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個R7取代； R2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-S(0)2R5、-c(=o)nr3r5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個r6取代； R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； r6在每一存在處係獨立選自烷基、li烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、·Ν02、-C(=0)OH、-(:(=0)01^ 0、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 132667 -117- 200904439 -C(=0)NR9R9 、 -NR9R9 、 -S(0)2NR9R9 、 -nr9 s(o)2 CF3 、 c(=o)nr9s(o)2r9、-s(o)2nr9c(=o)or9、-s(o)2nr9c(=o)nr9r9、 -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -0C(=0)R-i 〇 ' -C(=NR-2 4 )NR，9 R9 ' -NHC(=NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -S(=0)Rj q ' -S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 亿7在每一存在處係獨立選自包括烷基、li烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、ii基、-NH2、 -CN、-N〇2、_C(=0)OH、-C(=0)0Ri 〇、-OCF3、_OR>i 〇、-OH、-SH、 -SR10、-s(o)3h、-p(o)3h2、-c(=o)nr9r9、-nr9r9、-s(o)2nr9r9、 -NR9S(0)2 CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)R! 0、 -NR9C(=〇)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(-O)R10 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NRi 4 )NRj 4 Rj 4 ' -S(=0)Ri 〇 ' -S(0)2 Ri 〇 ' =〇 ' -NR9 C(=0)0R8 及-nr9 s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被〇_5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烧基、芳基、環炫•基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-(：(=0)0& 4、 -OCF3、-〇Ri 4、_〇H、-C(=0)NRi 4 Ri 4、"NR] 4 Ri 4、_S(0)2 NRi 4 Ri 4、 -NR14S(0)2CF3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 -〇C(=〇)Rl4，-S(=〇)Rl4、-S(〇)2Ri4、=〇、-NRi4C(=〇)〇R14 及 132667 -118- 200904439 -nr14s(o2)r14 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烷基， 其中院基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個％ a取代； 尺93在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、_CN、_C( = 〇PH、<( = 〇)〇& 4、
-〇CF3、偶 4、-OH、（㈣啊 4 Rl 4、-NRi 4 Ri 4、4(0)2 4 Rl 4、 视14s(o)2cf3、-c(=〇)Rl4、视mC(=0)h视i4C(=〇)Ri4、 -〇C(=〇)R14 > -S(=〇)R14 . -S(0)2R14 ' -NR14C(=0)〇R8 > -nr14s(o2)r8、=〇 ; R10在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烧基、芳基、芳院基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被〇_3個心“取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、i 基、,、_CN、（(々OR"、樣3、〇R“ OH c( 〇輝丨 4 R】4、_他丨 4 R" s(〇)2 服“ r"、视"s⑼2 Cf3 C(~〇)Rl4 ' 'NRmC(=〇)H > -NR14C(=0)R14 > -〇C(=0)R14 ^ (0)RJ4 -S(0)2R14 , -NR14C(=0)0R8 . -NR14S(02)R8 ； —Ru在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 :基$烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烷基雜％基及雜環基烷基可各視情況被W個R"a取代; Rl la在每-存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 132667 •119- 200904439 基、炔基、環烧基、鹵基、、_CN、-C(=0)〇H、-(^(=0)0% 4、 -ocf3、-or14、-oh、-c(=〇)kr14r14、_nr14r14、-s(o)2nr14r14、 -NR14S(0)2CF3、-C(=0)R14、视l4c(=〇)H、-nr14c(=o)r14、 -0(：(=0)〜4 4、-S(〇)2 Rl 4 '.NRi 4 C(=〇)〇R8 及-NT^ 4 S(02 )R8 ; R! 2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烧基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個Ri 〇 a 取代； R!4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且
Ru係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 -C(=0)0H ^ -C(=〇)〇R1〇 . .〇Cf3 , _〇Ri〇 ^ _〇H ^ _C(=〇)NR9R9 λ _C(=〇)Ri 〇 及-0(^(=0)% 。 在第二十四項具體實施例中，係提供式I化合物，其中： %八係視情況被一或多個以尺20與心1顯示之R取代； i G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; Y 為 ch2、罐3)' c(=0)、〇、OCR9R9 m 或 s叫； 屮為1 ; 1¾ 為 1 ; 1¾ 為 2 ; &為6-員單環狀芳基、5_員 # 干衣狀雜方基或6·貝單環狀 方基、、母一個可視情況被一或多個選自m】 132667 200904439 及R! e之成員取代；
Rla，Rlb，Rlc，Rld及Rle各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR"、-〇H、-SH、-SRh、 -S(0)3H、-P(0)3H2、-CH^NR^、-NR12R12、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(〇)2CF3、-C(K))R"、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(-〇)Ri〇 ' -〇C(=〇)NR9R9 -C(-NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14Ri4 ' -s(=〇)Rn ' -S(°)2Rh ' -NR9C(=0)0R8及-NR9S(〇2)R8，其中：（a)烯基、炔基、壞烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個仏取代；與（b)烧基可 視情況被一或多個r7取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-S(^)2R5'_e(<))NR3R5' -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜壞基 可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜方 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； r6在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、稀基 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烧基、雜壞基 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=〇)〇H、〇 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(〇)3H、-Ρ(0)3Η2 -C(=0)NR9R9 ' -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9s(°)2CF3 132667 -121 - 200904439 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、 -C(-0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(-0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -0C(=0)R1 〇 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9 ' -NHC(=NR14 4 Ri 4 ' -S(=0)Rj 〇 ' -S(0)2R1()、=0、-奶19(：(=0)0118及-见198(02)118，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-NH2、 -CN、-N〇2、-C(=0)OH、-CpOpR! 〇、-OCF3、-0〜0、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、.C(=0)NR9R9、-NRgl^、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、 -0(=0)^ 〇 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=O)R10 ' -S(0)2Ri〇 ' =〇 ' -NR9C(=0)OR8 及-nr9 s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 OCF3、_〇Ri4、_〇H、_C(=0)NRi4Rl4、_NRi4Rl4、_S(0)2NR_i4Ri4 ' -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 _0C(=0)Ri 4、_S(=0)Ri 4、-S(0)2 R] 4、=〇、-NR! 4 C(=0)0Ri 4 及 -NR! 4 S(02 )RX 4 ； 132667 -122- 200904439 R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烧基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基院基可各視情況被〇_5個化a取代； & a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、_NH2、_CN、_C(=〇pH、_c(=〇pRi 4、 -OCF3、4 ' _〇H、4、―皿丨 4Rl 4、_s(0)2NRi 4Ri 4、 -NRj 4 S(0)2 CF3 ^ -0(=0)^ 4 . -NR14C(=0)H ^ -NR! 4 C(=0)R! 4 ^ -〇C(=0)R14 . -S(=〇)R14 . -S(0)2R14、-NR14C(=〇)〇R8、 -NR14S(02)R8 ' =〇 ; R10在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中％烧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜裱基烷基可各視情況被0_3個R1 Qa取代；
Rio a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、_ 基、_NH2、_CN、_c(=〇pR"、_〇CF3、_〇Ri 4、 OH ' -C(=〇)NR14R14 Λ -NRl4Ri4 , .s(〇)2NR14R14 > -NR14S(0)2CF3 •C(—〇)Rl 4、-NR14 C(=0)H、-NR^ 4 (：(=0)& 4、-0(：(=0)& 4、 S( 0)R14 λ -S(0)2R14 , -NR14C(=0)0R8 ' -NR14S(02)R8 ;
Ru在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 t基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基、雜％基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個R1 1 a取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基快基、環燒基、_ 基、叫、CN、C(=〇)〇H、（( = 〇)〇& 4、 !32667 •123- 200904439 -OCF3 > -ORt 4 ' -OH ' -C(=〇)NR1 4Ri 4 . _NRl 4Rj 4 . -S(0)2NR! 4R! 4 ' -NR14S(0)2CF3 ^ -C(=〇)ru , -Nr14c(=〇)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0(:(=0)1^ 4、-SH^ 4、_s(〇)2 R"、视^ 4 c(=〇)〇R8 及-啊 * s(〇2 )〜；
Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個& 〇 & 取代；
Rl 4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R20為氫；且 尺2 1係選自包括氳、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 c( 0)0H、_C(=Q)QR1G、_〇α?3、偶。、_〇H、《(=◦)_ R9、 <(=0)1^ Q 及 _〇c(=0)Ri 〇。 在第二十五項具體實施例中，係提供式IA化合物，其中： % A係視情況被—或多個以R2〇與R21顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; Y為〇、〇〇尺9尺9或8 ; η!為 1 ; η2為 1 ;
Ri為6-員單環狀芳基、$ g留 ^ 員早壞狀雜芳基或6-員單環狀雜 方基’其每一個可視情況被 « B 、目 K1 a，Κ·1 b，叫 c , & &Rle之成員取代； 尺1 a ’ Ri b ’ Ri c，心d及R】e各獨立撰白a >知 le分饲立選自包括氫、烷基、烯基、 132667 -124· 200904439 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H ' -C(—0)0Rj 〇 ' -OCF3 ' -ORj 1 ' -OH ' -SH ' -SRj j ' -S(0)3 Η ' -P(0)3 H2 ' -C(—0)NR.9 Rg ' -NR-i 2 Ri 2 ' -S(0)2NR-9R9 ' -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 、 -C(—0)NR9 S(0)2 CF3 、 _C(=0)Ri 1 、 -NR9C(=〇)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NRi 4 )NR9 R9、-NHC(=NRi 4 )NR] 4 Ri 4、-S(=0)Ri 1、-S(0)2 Ri 1、 ^9<:(=〇)〇尺8及-nr9s(o2)r8，其中：⑻烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個尺7取代； 112為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-s(o)2r5、-c(=o)nr3r5、 -c〇=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個r6取代； R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； r6在每一存在處係獨立選自烷基、||烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 0、 -0CF3、_OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、 -NR9R9 、 -S(0)2NR9R9 、 -NR9 S(0)2 cf3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)Ri0 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -125- 132667 200904439 -0C(=0)Ri 〇 ' -C(=NRi 4 )NR-9 R9 ' -NHC(=NRi 4 )NRj 4 Rj 4 ' -S(=0)Rj 〇 ' -S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烧基、鹵烧基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、i基、-NH2、 -CN ' -N〇2 ' -C(=0)OH > -C(=0)0R! 〇 ' -OCF3 ' -ORi 〇 ' -OH ' -SH ' -SR10 ' -S(0)3H ' -P(0)3H2 ' -C(=0)NR9R9 ' -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)Ri 0 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)Ri0 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2Ri0 ' =〇 ' -NR9C(=0)0R8 及-NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括炫基、芳基、環烧基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -OCF3 ' -OR14' -〇H ' -C(=0)NR14R14' -NR14R14 ' -S(〇)2NRi4Ri4 ' -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 -0(:(=0)1^ 4、4(=0)1^ 4、4(0)21^ 4、=〇、-NR! 4 (：(=0)0& 4 及 -NR] 4 S(02 )R] 4 y R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， -126- 132667 200904439 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個R9 a取代； %3在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、·ΝΗ2、_CN、_C(=0)0H、_c(=〇)〇Ri 4、 -OCF3 ' -ORj 4 、-OH、-C(=〇)NR14R14、-NR14r"、-S(0)2NR14R14、 -NR14S(0)2CF3 ^ -C(=〇)R14 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(=〇)R14 . -OC(=0)R14、-S(=〇)Ru . -S(0)2R14 ' -NR14C(=0)〇R8 ^ -NRj 4 S(02 )R8 ' =〇 ; R10在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中壤烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜壞基烧基可各視情況被0_3個R1 取代；
Rl〇a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、_ 基、_贿2、_CN、_c(=〇)〇R14、_〇CF3 …〇Ri4、 -OH ' -C(=〇)NR14R]4 , -NR14r14 , -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 -C(-〇)R14 . -NRl4C(=〇)H . -NR14C(=0)R14 ' -00(=0)^ 4 ' _S(=〇)r14、-S(0)2Ru 、-nr14c(=o)or8、-nr14s(o2)r8 ;
Ru在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 方基、方烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基、雜％基及雜環基烷基可各視情況被個R11 a取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯
、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 C(〜〇)NRi 4 Rj 4、-NRi 4 R! 4、-S(0)2 NRi 4 R] 4、 =0)Rm ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' 132667 -127- 200904439 -0(：(=0)& 4、4(=0)1^ 4、_S(〇)2 Ri 4、-服丨 4 c(=〇)〇R8 及·4 s(〇2 队； & 2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烧基、芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri〇a 取代；
Rl4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且 係選自包括氫、烷基、_烷基、環烷基、_基、_CN、 -C(-0)〇H、_C(=Q)〇RlG、_〇CF3、_〇Ri。、_〇H、（㈣啊〜、 -0(=0)1^ 〇 及-0(3(=0^ 〇。 在第二十六項具體實施例中，係提供式I化合物，其中： 係視情況被—或多個以R2g與R2i顯示之r取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; <? i, γ 為 Ο、〇CR9 R9 或 s ; η!為 1 ; %為1 ; η3 為 2 ; ^為6_員單環狀芳基、5 Μ單環狀雜芳基或卜員單環狀雜 ，其每一個可視情況被-或多個選自Ulb，Rlc，Rld 及Rie之成員取代； 各獨立選自包括氫、烧基、稀基、 、、基、被烧基、芳基、雜環基、齒基、棚2、-CN、-N02、 132667 -128- 200904439 -C(=0)0H > -C(=O)OR10 ' -OCF3 ' -ORn ' -OH ' -SH ' -SR}, > -S(0)3H ' -P(0)3H2 ' -C(=0)NR9R9 ' -NR12R12 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(-0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)R!!、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=0)Ri〇 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Ru ' 以尺9〇：=0)0118及-服98(02)尺8，其中：（a)烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個r7取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-s(o)2r5、-C(=0)NR3R5、 -c(=o)r5或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(3(=0)01^ 〇、 -OCF3、-OR1()、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、 -NR9 S(0)2 cf3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)OR9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9S(0)2CF3 > -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -0C(=0)R! 0 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9 ' -NHC(=NR! 4 4 Rj 4 ' -S(=0)R! 〇 ' 132667 -129- 200904439 -S(0)2 Ri 〇、=〇、-NR9 C(=0)0R8 及-NR9 S(〇2 )¾ ’ 其中院基、稀 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、齒基、-NH2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR! 0、-OH、-SH、 -SRj 〇 ' -S(0)3 Η ' -P(0)3 H2 ' -C(=0)NR-9 R9 ' -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)R! 0 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2R10 ' =0 ' -NR9C(=0)0R8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、 -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14 ' -0(:(=0)1^ 4、-SpCOR】4、-8(0)21^ 4、=0、-NR! 4 (：(=0)0〜4 及 -nr14s(o2)r14 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 132667 -130- 200904439 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個r9 a取代； R9 a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 块基、環烧基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(^=0)014、 -OCF3、-OR! 4、-〇H、-(:(=0)1^ 4 心 4、4 Rl 4、_s(0)2 4 Ri 4、 -NRi4S(0)2CF3、-C(=〇)R14、_nr14C(=0)H、-NR14C(=0)R14、 _0C(=0)R14、-8(=0)^ 4 . -8(0)2^ 4 ^ -NR14C(=0)0R8 ' -NR| ^ S(〇2 )Rg n =〇 ;
R10在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 方基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中壞烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜壤基烷基可各視情況被0〇個R1 取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、i 基、_nh2、_CN、_c(=Q)C)Ri 4、〇CF3、_〇Ri 4、 OH -C(-〇)NR14 Rj 4 , _NRi 4 r ^ s(〇)2 NRj 4 4 ^ -ΝΚι 4 S(〇)2 Cp3 、_C(=〇)Rl4、视14C(=0)H、视14(：(=0凡4、_〇C(=0)Rl4、 S(-〇)R14 ^ -s(〇)2r14 , -NR14C(=〇)〇R8 > -NR14S(02)R8 ; — R11在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 :基彡烷基、雜％基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基雜ί衣基及雜環基燒基可各視情況被〇·3個心1 a取代； Rlla在母一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 土炔基 ％ 院基、_ 基、视2、-CN、-C(=〇)〇H、{(=0)01^ 4、 3 Rl 4 〇H、_(：(=0)服14 Ri 4、-NRi 4 R! 4、-s(0)2 NR! 4 R! 4、 nr14s(o)2cf3、_C(=0)R"、视"c(=〇)H、视(喝心4、 〇C( 〇)R"、.SK))R"、-s(o)2R14、_NR14C(=0)0R8 及 132667 -131 - 200904439 -NR14S(〇2)R8 ;
Ru在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被個& 取代；
Rl4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且 R21係選自包括氫、烷基、卤烷基、環烷基、鹵基、_CN、 C( 0)0H ' -C(=〇)〇R]〇 . .〇Cp3 , _〇R 〇 ^ _〇H > , ((=0)1^ 〇 及-00(=0)1^ 〇。 在第二十七項具體實施例中，係提供式IA化合物，其中： % A係視情況被—或多個以化❹與R2 ^顯示之r取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; Y 為 Ο、OCR9 R9 或 S ; η!為 1 ; η2 為 1 ; R!為苯基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自Rla，Rlb，Rlc，Rld及Rle之成員取代； 心a，R! b，R! c，R! d及心e各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-ΝΗ2、_CN、_Ν〇2、 -C(=0)〇H、-CdOR〗0、-〇CF3、-〇Rl 1、_〇Η、-SH、_SR 】、 -S(0)3H > -P(0)3H2 ^ -C(=0)NR9R9 > -NR12r12 . -S(〇)2nr9r9 . 132667 •132- 200904439 -NR9S(0)2CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R!,、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NRj 4 )NR-9 Rg ' -NHC(=NRj 4 )NR| 4 Rj 4 ' -S(—0)R] j ' -S(0)2Rii ' -NR9 C(=0)0R8及-NR9 S(〇2 )尺8 ’其中.（a)稀基、快基、ί哀烧基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Rg取代；與（b)烷基可 視情況被一或多個R7取代； R2為雜芳基或-C(=0)0R5，其中雜芳基可視情況被一或多 個116取代； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-CpOpR! 〇、 -OCF3、-OR10、-OH ' -SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、-NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)OR9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 > -0(：(=0)& 〇、-CpNRi 4 )NR9 R9、-NHCbNR! 4)_ 4 Ri 4、4(=0)1^ 〇、 -S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烧基、鹵烧基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、函基、·νη2、 132667 -133 - 200904439 -CN、-N02、-C(=0)OH、-(:(=0)(¾ 0、-OCF3、-OR】〇、-OH、-SH、 -SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、 -NR9S(0)2 CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)R! 〇 、 -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)Rj q ' -0C(=0)Rj 0 * -C(=NRj 4 )NR，9 R9 ' -nhc(=nr14)nr14r14、-S(=O)R10、-s(o)2r10、=0、-nr9c(=o)or8 及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； r8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8 a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-CbOpR! 4、 -OCF3、-OR14、-OH、-C(=0)NR14R14、-NR14R14、_S(0)2NR14R14、 -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、_nr14c(=o)r14、 -0(:(=0)1^ 4、-SO-O)!^ 4、4(0)21^ 4、=0、-NR^ 4 (3(=0)01^ 4 及 -NRi 4 S(〇2 )Ri 4 > R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、i烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-(：(=0)0& 4、 -OCF3 ' *0Ri 4 ' -OH ' -C(—0)NRj 4 Rj 4 ' -NR.j4R.14 ' -^(〇)244 ' -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 132667 -134- 200904439 -NRj 4 C(=0)〇Rg 、 -〇C(=0)R"、-s(，4、-S(〇)2r14 -NRj 4 S(02 )R8 ' =〇 ； 10在每存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 方基 ' 方烧基'雜芳基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烧基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被〇_3個I取代；
Rl0a在每一存在處係獨立選自烷基、i烷基、芳基、烯 基、炔基、鹵基、_NH2、_CN、_C(=0)0R“、_〇CF3、_0R“、 〇H -c(-COKRi 4 4、_他“ R"、啊2 NR1 4 R1 4、视1 4 s(〇)2 CF3 -C(=〇)R14 . -NR14C(=〇)H ^ -NR! 4 C(=0)R14 > -OC(=0)R14 ^ -S(-0)R14 . -S(0)2Ru , -NR14C(=0)OR8 ^ -NR14S(02)R8 ；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、快基、環烷基、 芳基、芳烷基' 雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 方烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個心h取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、快基、環烧基、鹵基、__、_CN、_c(=〇)〇H、c(=〇)〇Ri 4、 -OCF3 ' -OR14 ^ -OH > -C(=〇)NR14Rl4 . -NR14R14 > -S(0)2NR14R14 ' -NRi 4 S(0)2 CF3 > -C(=〇)R14 . -NR14C(=0)H > ^ 4 C(=0)Ri 4 ' -oc(=o)r14、-s(=〇)r14、、巢14(：(=0)0118 及 -NR14S(02)R8 ;
Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烧基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳燒基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri 〇 a 取代； 132667 -135- 200904439 &4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 〇為氫；且 R2 1係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 -C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、_〇cf3、-ORl〇、_〇H、-C(=0)NR9R9、 。及-OCpO% 〇。 在第二十八項具體實施例中，係提供式I化合物，其中： 環A係視情況被—或多個以r2()與r2 1顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C， X 為 CH ; Y 為 Ο、OCR9 R9 或 § ; η!為 1， η2 為 1 ; η〕為 2， R!為苯基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自111&，11113，111(；，111(1及1116之成員取代； 心3，1^，心(：，尺1(1及尺16各獨立選自包括氳、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、_NH2、-CN、-Ν〇2、 -C(=0)0H、-(:(=0)01 〇、_〇cf3、-0Rn、-OH、-SH、-SRU、 -S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、-S(0)2NR9R9、 -NR9S(0)2CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R!!、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(-O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Rn ' -136- 132667 200904439 -nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中：⑻烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與⑼烷基可 視情況被一或多個r7取代； r2為雜芳基或-C(=〇)〇R5，其中雜芳基可視情況被一或多 個R6取代； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； r6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-C(=〇)〇Ri 0、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(〇)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、-NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-s(o)2nr9c(=o)nr9r9、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=〇)Ri〇 ' -0C(=0)R! 〇 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9 ' -NHC^NRj 4 )NRj 4 R! 4 ' -S(=〇)Ri 〇 ' -S(O)2R10、=0、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、i基、-NH2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-0〜〇、-OH、-SH、 -SR| q ' -S(0)3 H x -P(0)3 H2 ' -C(=0)NR.9 R9 ' -NR9 R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9 S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(-0)0R9 、 S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、.C(=0)R! 0 ' •137- 132667 200904439 -NR9C(=0)H > -NR9C(=〇)RI0 . -〇C(=〇)R10 ^ -C(=NRj4)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14RI4 . 〇 Λ -S(O)2Ri0 ' =0 ' -NR9C(=0)0R8 及-NR9S(〇2)Rs，其中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、 壞烷基烷基及雜環基可各視情況被〇_5個r9 a取代；
Rs在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個a取代； Rs a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、_NH2、_CN、.epopH、_c(K)pR"、 -〇CF3、-OR〗4、_OH ' _C(=〇)NRi 4 Ri 4、视1 4 Ri 4 s(〇)2 NR1 4 & 4、 -NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 , -NRUC(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -〇C(-0)R14、-S(=0)R14、_S⑼2R14、=◦、视"c卜〇)〇RM 及 -NR14S(02)R14 ； R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、
芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烧基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、 雜^基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個Rh取代；
Rh在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烧基、函基、棚[2、_CN、_c(=〇)〇H、_c(=〇)〇Ri 4、 •〇cf3 > -or14 . -OH > -C(=〇)NR14Ri4. -nr14r14 . -s(〇)2nr14r14 ^ -NR14S(0)2CF3 > -C(=〇)R14 . -NR14C(=0)H ^ -NR14C(=0)R14 ^ -〇c(=o)Rl 4、_s(=〇)Rl 4、_s⑼2 R"、擺"c(=〇)〇n s(〇 心 及=〇; R1〇在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基'Μ基'雜Μ'雜芳録、雜環基及雜環基烧基， 132667 -138- 200904439 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri Qa取代；
Ri〇a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、块基、鹵基、_NH2、_CN、<(=〇)〇& 4、OCR、-弧" -OH ^ -C(=0)NR14R14 ^ -NR14R14 > -S(0)2NR14Ri4 ' -NR! 4 S(0)2 CF3 -0(=0)^ 4 . -NR14C(=〇)H > -NR14C(-0)R14 ' -00(=0)^ 4 > -S(=〇)R14、_s(〇)2Rl4、卜〇輝8及视"8(〇2 队； R]1在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇 3個Ri 1 a取代； Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、_NH2、_CN、_c(=〇)〇H、_c(=〇)〇Ri 4、 -〇CF3 > -OR! 4 > -OH X -C(=〇)NR1 4Rj 4 . -NRj 4R! 4 > -S(0)2NR, 4 ' -NR14S(0)2CF3 ^ -0(=0)^ 4 N -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(-0)R14 、-S(=〇)R14 , -s(o)2r14 、-nr14c(=o)or8 及 -NR! 4 S(〇2 )Rg ;
Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個& 〇 a 取代； R14在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； 〇為氯；且 hi係k自包括氫、燒基、鹵烧基、環烧基、鹵基、-CN、 -C(-0)0H、-C(=〇)〇R1Q、_〇CF3、〇Ri。、_〇H、、 132667 -139- 200904439 -C(=〇)R10 及-0(:(=0)1 〇。 在第二十九項具體實施例中，係提供式ΙΑ化合物，其中： 環Α係視情況被一或多個以R2 〇與r2 1顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; Y 為 Ο、OCR9R9 或 S ; h為1 ; H2 為 1，
Ri為本基或6-員早ί衣狀雜方基’其每《—個可視情況被一 或多個選自Rla，R〗b, Ru，R】d&Rle之成員取代；
Rl a，Rib，Rid及Rle各獨立選自包括氫、烧基、稀基、快基、 環烷基、鹵基、-CN、-〇CF3、-〇Ru、-OH、-C(=0)NR9R9、 -NRi 2R4 2、-S(0)2NR9R9、-NR9 s(〇)2 CF3、（(=0)〜i、-NR9 C(=0)H、 -NR9 (：(=0)& 〇、-0(:(=0)1^。、-0C(=0)NR9R9、4(=0)1^ 1、 _S(0)2Rn、-NR9C(=0)0R8 及-NR9S(02)R8，其中：⑻烯基、炔 基及環烷基可各視情況被一或多個取代；與（b)烷基可視 情況被一或多個R7取代；
Rlc係選自包括氫、烷基、稀基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-〇CF3、-OR!!、-OH、-SR! i、-C(=0)NR9R9、 -NRi 2 Ri 2、-S(0)2 NR9 r9、视9 s(〇)2 CF3、-(:(=0¾ !、-NR9 C(=0)H、 -NR9C(=O)R10 ' -〇C(=〇)R1〇 , -〇C(=0)NR9R9 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Ru、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：⑷烯基、炔 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個&取代； 132667 -140- 200904439 與（b)烷基可視情況被一或多個R7取代； R·2為雜芳基或-C(=0)〇R5，其中雜芳基可視情況被—或多 個R6取代；
Rs為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； R0在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 块基、環烧基、環院基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、_ 基、-CN、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-ORi ()、_0H、 -SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、-nr9s(〇)2cf3、 〇、-NRg C(=0)H、-NR9 (：(=0)&。、-0(：(=0)& G、4(=0)1^ 〇、 -s(o)2r10、=〇、_服9(：(=0)0118及_服98(〇2)118，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基' 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個R9 a取代； R_7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、_基、-CN、 -C(-0)0R1 〇 . -〇CF3 ' -ORj 〇 ' -OH ' -SH ' -SR! 〇 ' -C(=0)NR9 R9 ' -NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、 视9c(，r10、_oc(，Ri〇、_s(=〇)Ri〇、錢 Ri〇、=〇、 -NR9C(=〇)〇R8及_NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 %烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0_5個取代； Rs在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個Rh取代； 心3在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯基、 块基、環烧基、鹵基、_NH2、_CN、whoh、4、 132667 • 141 - 200904439
-S(0)2NR14R14、 -OCF3、-〇R14、·〇Η、-C(=〇)NR14r14 -NR! 4 S(0)2CF3、（(=0)〜4、、视14(：(=〇)〜4、 -〇c(=o)r14、_s(=0)Rl4、_s(0)2Ri4、=〇、_皿14(：(=〇)〇&4 及 -nr14s(o2)r14 ; f \ R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基燒基可各視情況被〇_5個a取代；
Rh在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、_NH2、_CN、_c(=〇)〇H、_C(=C))C)R"、 -0CF3 ^ -〇R14 . _〇H , -C(=〇)NR14R14 . -NR14R14 . -S(0)2NR14R14 > -NR! 4 S(0)2 cf3 ^ -0(=0)^ 4 . -NR14C(=0)H > -NR14C(=0)R14 ^ -〇C(=〇)R14 . -S(=〇)R1 4 , .S(〇)2 Ri 4 , .NRl 4 C(=0)0Rg > -NRi 4 S(02 )R8 及=0 ;
Rio在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基'雜芳烷基、雜環基 及雜環基烧基可各視情況被0_3個Ri Ga取代；
Rl〇a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、函基、-NH2、-CN、-C(=0)0R14、-〇CF3、-〇R14、 -OH ^ -C(=0)NR14R14 > -NR14R14 . -S(0)2NR14R14 ^ -NRj 4 S(0)2 CF3 "C(=0)Rl4 ' 'NRmC(=〇)h > -NR14C(=0)R14 ^ -00(=0)^ 4 ^ -S0=O)R"、_s(〇)2R14、_嫩14(：(=〇)〇118 及视i4S(〇2)R8 ;
Ru在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 132667 -142- 200904439 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個R1 h取代； R1 la在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、_NH2、_CN、_c(=〇pH、_c(=〇)〇Ri 4、 〇CF3、-〇R14、-OH、-CK))NR14R14、·Νυ14、-S(0)2NR14R"、 -nr14s(o)2cf3、-C(=〇)R14、_nr14C(=0)H、-nr14c(=o)r14、 -0(:(=0)1^ 4、-SecOR! 4、_S(0)2 Ri 4、-ΝΚι 4 C(=0)0R8 及-N^ 4 s(〇2 )r8 · Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基 '炔基、環 烧基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Rl w 取代； 心4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； 尺2 0為氫；且 h 1係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、-CN、 -C(=0)〇H、-C(=O)OR10、-〇cf3、-OR10、-OH、-C(=0)NR9R9、 〇 及-〇(：(=0)% 〇。 在第三十項具體實施例中，係提供式I化合物，其中·· 環A係視情況被一或多個以尺2()與尺21顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; Y 為 Ο、OCR9R9 或 S ; h為1 ; n2為 1 ; 132667 -143 - 200904439 η;為 2，
Rj為本基或6-員單環狀雜芳基’其每一個可視情況被一 或多個選自Ri a，R! b，c，Ri d及e之成員取代；
Rla，Rlb，Rld及Rle各獨立選自包括氫、烧基、烯基、炔基、 環炫基、鹵基、-CN、-OCF3、-Ο% ^、_〇h、_C(=C〇NR9 R_9、 -NR12Ri2 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=〇)R! j - _nr9C(=〇)H ' -NR9C(=O)R10 - -OC(=O)R10 ^ -OC(=〇)NR9R9 ^ -S(=0)Ru . -scc^Rh、-nr9c(=o)ora-nr9s(o2)r8，其中：⑷烯基、炔 基及環烷基可各視情況被一或多個取代；與⑼烷基可視 情況被一或多個R7取代；
Rlc係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-0& J、-oh、-SK 1、-C(0；)NR9il9、 -NR】2 R] 2、-S(0)2 NR9 R9、_NR9 S(0)2 CF3、-(：(=0)& 】、-NR9 C(=〇)H、 -nr9c(=o)r1q、_〇c(=0)Rl。、-0C(=0)NR9R9、_s卜〇)Ru、 -S(0)2Rn、_NR9C(=〇)〇R8 及视9S(〇2)R8，其中：⑻烯基、炔 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個取代； 與（b)院基可視情況被一或多個r7取代； R2為雜芳基或-C(=0)0R5 ’其中雜芳基可視情況被—或多 個r6取代； 心為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個Rg取代；
Re在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、_ 基、_CN、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR! 〇、、〇H、 132667 -144- 200904439 -SH、-SR10、-c(=o)nr9r9、-nr9r9、-s(o)2nr9r9、-nr9s(o)2cf3、 -C(=0)R! 〇 ' -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)R! o ' -0C(-0)R! 〇 ' -S(=0)R! 〇 > -s(o)2r10、=〇、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、齒烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-CN、 -C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、 -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 > -NR9C(-0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -00(=0)^ 〇 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2R10 ' =0 ' ->^9(：(=0)0118及-NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； 尺83在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -0CF3、-OR"、-OH、-c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、 -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 -0(:(=0)1^ 4、4(=0)1^ 4、4(0)2% 4、=0、-NR^ 4 0-0)01^ 4 及 -NRj 4 S(〇2 )Ri 4 > R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 132667 -145 - 200904439 ^3在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、_NH2、_CN、_c(=〇)〇H、卜⑺4、 -〇cf3 ^ -〇R14. -OH . -C(=〇)NR14R14 ^ -nr14r14 . -S(〇)2NR14R14 ^ -NR14S(0)2CF3 ' -C(=〇)R14 . -NR14C(=0)H ^ -NR14c(=〇)R14 > -0C(=0)R丨 4、-S(=0)Rl 4、_s(〇)2 Ri 4、视i 4 c(=〇)〇R8、娜 4 s(〇2 恥 及=〇; R10在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中環烷基'芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環基烷基可各視情況被0_3個R1 Ga取代；
RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、鹵基、、·Α=ο)α^ 4、_〇eF3、_〇Rl 4、 -OH ^ -C(=0)NR14R14. -NR14R14 . -S(0)2NR14R14 . -NR14S(0)2CF3 -S(=0)R"、-S(0)2Rl4、及撤“桃瓜；
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、芳基、 芳烧基雜％基及雜環基烧基可各視情況被〇_3個Rl 1 a取代； Rn a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、、_CN、_c(=〇)〇H、_c(=〇)〇RM、 -OCF3 ' -0^ 4 . -OH , -C(=〇)NRl4R14 . -NR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 , -NR! 4 S(0)2 CF3 ^ -C(=〇)Ri4 , _nr14c(=〇)H ^ ^ 4 ¢(=0)^ 4 ^ -〇C(-0)& 4 4、_S(〇)2 Ri 4、娜 4 c(=〇)〇R8 及视】4 s(〇2 私; R12在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環 Ϊ32667 -146- 200904439 二二，* *⑥基、雜環基及雜環基烧基，其中環烧基、 土方烧基雜ί衣基及雜環基燒基可各視情況被個 取代； h在每-存在處係獨立選自氫、烧基、環烧基及芳基； R2 0為鼠，且 R2 1係選自包括氫 '烧基、_烧基、環烧基、函基、_CN、 -c(=〇)〇H . -ce〇)〇Rl0. .0CF3 ^ _〇R 〇 ^ 〇R _c(=〇)NR9R9 ^
-c(=〇)Ri 〇 及-ocecoR! 〇。 在第三十一項具體實施例中，係提供式IA化合物，其中·· 環A係視情況被—或多個以〜與&顯示之r取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; Y 為 Ο、OCR9R9 或 s ; η!為 1 ; η2 為 1 ; R】為苯基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自R! a，Ri b，心c，Ri d及尺丨e之成員取代；
Rl a，Rib，Rid及Rle各獨立選自包括氫、烧基、婦基、炔基、 環烧基、鹵基、-CN、-〇CF3、-OR^ 丨、-OH、-C(=〇)NR9 R9、 -NR! 2 R! 2' -S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、-(:(=0% ]、-叫 c(=〇)H、 -NR9 C(—0)Rj q ' -OC(—0)Rj q > -0C(=0)NR9 R9 ^ *S(:=0)R| | ' s(o)2Rn、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中：⑷烯基、炔 基及環烧基可各視情況被一或多個Rg取代；與（b)燒基可視 132667 -147- 200904439 情況被一或多個r7取代；
Rlc係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-Ο% 1、-OH、-SRn、-C(=0)NR9R9、 -NK^ 2 心 2、-S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、-(3(=0)1^ !、-NR9 C(=0)H、 -NR9 C(=0)R! 〇、-OC(=O)R10 > -0C(=0)NR9R9 > -S(=0)Rn ' -S(0)2Rn、^119(：(=0)0118及以1198(〇2)118，其中：（a)烯基、炔 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代； 與（b)烷基可視情況被一或多個R7取代； R2為雜芳基或-c(=o)or5，其中雜芳基可視情況被一或多 個R6取代； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、i烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-CN、-(：(=0)0& 〇、-OCF3、-Ο% 〇、-OH、 -SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、 -C(=0)R! 〇 ' -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)R! 〇 ' -0C(=0)R! 〇 ' -S(=0)R! 〇 ' -S(〇)2R10、=0、-nr9c(=o)or8及-NR9S(02)R8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-CN、 -C(=0)0R! 〇 ' -OCF3 ' -ORi 〇 ' -OH ' -SH ' -SR! 〇 ' -C(=0)NR9 R9 > -NR9 R9 λ -S(0)2NR9R.9 % -NR9 S(0)2 CF3 ^ -C(=0)R^ q ' -NR9 C(=0)H ^ 132667 -148- 200904439 -NR9C(=O)R10、-〇C(=〇)Ri0、_s(=〇)Ri0、_s⑼2ri〇、=〇、 ->^(：(=〇)〇尺8及-NR9S(〇2)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烧基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被〇_5個取代； Rs在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8a取代； 化3在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -〇cf3、-〇R14、-OH、-C(=〇)NR14R14、-nr14r14、-s(o)2NR14R14、 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=〇)R14 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -〇C(=0)R14、-S(=0)R14、·8(〇)2ΪΙΐ4、=〇、_^14(：(=〇)〇1114 及 -nr14s(o2)r14 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中院基、環烧基及芳基可各視情況被〇_5個R9a取代； ^3在每一存在處係獨立選自烷基、画烷基、芳基、烯基、 块基、環烧基、鹵基、_NH2、_CN、_c(=〇)〇H、_c(=〇)〇Ri 4、 -OCF3 ' -OR14 > -OH ' -C(=〇)NR14R14 . -NR14R14 ' -S(0)2NR14Ri4 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=〇)R14 , -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)Ri4 ' -〇C(=0)R14 ^ -S(=0)Rj 4 . _S(〇)2 Ri 4 , -NRi 4 c(=〇)〇r8 . _NR! 4 S(02 )R8 及=0 ; R10在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個G a取代；
Rl〇a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、齒基、^2、_CN、^( = 0)0^、Ο%、〇Ri 4、 -OH > -0(=0)^ 4 Rj 4 > _NRi 4 Rj 4 ^ S(〇)2 NR] 4 Ri 4 . .NR] 4 s(〇)2 cf3 132667 -149· 200904439 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -〇C(=0)R14 ' -S(=0)R14、-s(o)2R14、_服14(：(=〇)〇118及-观148(〇2)118 ; R11在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個h 1 a取代； RUa在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、·ΝΗ2、_CN、-C(=0)0H、-CpCOORi 4、 -OCF3、-〇R14、-OH、-c(=〇)NR14R14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、 -NRi4S(0)2CF3 ^ -0(=0)^ 4 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)Ri4 ' -oc(=o)r14、-s(=o)r14、_s(0)2Ri4、视14<：(=〇)〇118及视14^〇2)118; 心2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烧基ϋ基及芳基可各視情況被〇_3個U代； R14在每-存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基; 尺2 0為風；且
R21係選自包括氫、燒基 鹵烷基、環烷基 鹵基、-CN、 -C(=0)0H、<(=0)0& G、七C]p3、〇r。及-〇〇：(=0)& 〇。 -OH ' -C(=0)NR9R9 ' 在第三十二項具體實施例中，係、提供式I化合物，其中： 環A係視情況被-或多個以〜。與〜顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; Y 為 0、OCR9R9 或 S ; η!為 1， η〗為1， 132667 -150. 200904439 η]為 2， &為苯基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自Rla，Rlb, Rlc，Rld及Rle之成員取代；
Rla，Rlb，Rld及Rle各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、鹵基、-CN、-〇CF3、-〇Rn、_〇h、-C(=〇)nr9r9、 -NR! 2 Ri 2 ' "S(〇)2 NR9 R9 ' -NR9 S(0)2 CF3 > -C(=0)R1 j ' -NR9 C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -〇C(=〇)R10 . -OC(=0)NR9R9 ^ -S(=〇)Rn . -S(0)2Rn、-NR9C(=0)0R8 及-啊8(〇2瓜8，其中：⑷烯基、炔 基及環炫基可各視情況被一或多個^取代；與⑼烧基可視 情況被一或多個R7取代；
Rlc係選自包括氫、烧基、烯基、块基、環烧基、芳基、 雜環基、i 基、-CN、-OCF3、-ORi i、-OH、-SR^ !、-C〇〇)NR9R9、 _NR12R12 ' -S(0)2NR9R9' -NR9 S(0)2CF3' -C(=0)R! l > -NR9C(=〇)H ' -NR9C(=O)R10 > -OC(=O)R10 ^ -0C(=0)NR9R9 ^ -S(=〇)Rn , 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個h取代； 與（b)烷基可視情況被一或多個r7取代； R2為雜芳基或-C(=0)0R5，其中雜芳基可視情況被—或多 個Re取代； R·5為烧基、浠基、芳基、環烧基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個心取代； 在母一存在處係獨立選自烧基、齒烧基、芳基、稀基、 快基、壤烧基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、_ 基、-CN、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR】〇、_〇H、 132667 -151 - 200904439 -SH、-SR10、-c(=o)nr9r9、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、-nr9s(o)2cf3、 -C(=0)R! 〇 ' -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)R! o ' -OC(=0)R! 〇 ' -S(=0)R! 〇 ' -S(O)2R10、=0、-徽9(：(=0)0118及-爾98(02)118，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 117在每一存在處係獨立選自包括烷基、_烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-CN、 -C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、 -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 > -C(=O)R10 > -NR9C(=0)H ' -NR9 C(=0)Rj 〇 ' -OC(=0)Rj q ' -S(—0)Rj q ^ -S(0)2 Ri 〇、=0、 -nr9c(=o)or8及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； 118在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烧基、iS烧基、芳基、浠基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-ChCOOR! 4、 -OCF3 Λ -ORj 4 ' -ΟΗ ' -C(=0)NRj 4 -^-14 ' -NRj 4 R-i 4 ' -S(0)2 NRj 4 Rj 4 ' -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 -0(3(=0)1^ 4、4(=0)1^ 4、-8(0)214、=0、-NRi 4(:(=0)01^ 4 及 -NRi 4 S(〇2 )Ri 4 > R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、lS烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -152- 132667 200904439 -〇cf3、-0R14、-OH、-c(=o)nr14r14、-NR14R14、-s(0)2nr14r14、 -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 -〇C(=〇)R1 4 . -S(=0)R! 4 ^ -S(0)2 Ri 4 > -NR! 4 C(=0)0R8 > -NR! 4 S(02 )R8 及=〇; R10在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個R! Ga取代；
RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、鹵基、·ΝΗ2、-CN、-c(=o)or14、-OCF3、_OR14、 -OH ^ -C(=0)NR14R14 ^ -NR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)RU ' -S(=0)R14、·8(〇)2κ_14、_^14<：：(=〇)〇尺8及_>^148(02)118 ;
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個h i a取代；
Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、快基、環烷基、鹵基、_NH2、-CN、-C(=0)OH、-CpOpRi 4、 -OCF3、-0R14、-OH、-C(=0)NR14R14、-NR14R14、-s(o)2nr14r14、 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=〇)R14 > -NR14C(=0)H ' -NR14C(-0)R14 ' -OCK))!^ 4 4(=0)1^ 4、_s(〇)2 心 4、_NRi 4 c(=〇)0r8 及-哪 4 s(〇2 洱8; R!2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烧基、環烧基及芳基可各視情況被〇_3個Ri &取代； 14在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且 尺21係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 -C(=0)〇H ' -C(=〇)〇R1〇 > _〇(：ρ3 n _〇Ri〇 ^ _〇H ^ _c(=〇)NR9R9 ' 132667 -153- 200904439 -(:(=0)1^ 〇 及-0(:(=0)1^ 〇。 在第三十三項具體實施例中，係提供式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以R2〇與R21顯示之R取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ; Y 為 Ο ' OCR9R9 或 S ; til 為 1， η〗為1 R!為苯基或6-員單環狀雜芳基’其每一個可視情況被一 或多個選自Rla，Rlb，Rlc，Rld及Rle之成員取代；
Rla，Rl b，Rl d及Rl e各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔基、 環烧基、il 基、-CN、-〇CF3、-ORn、-OH、-C(=〇)NR9R9、 -NR! 2Rj 2 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -0(=0)^ l ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 > _〇C(=〇)R1〇 , -0C(=0)NR9R9 ^ .8(=0)^ 1 . -S(0)2Rn、-NR9C(=0)0R4-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔 基及環烧基可各視情況被一或多個&取代；與（b)院基可視 情況被一或多個R7取代；
Rlc係選自包括鼠、烧基、稀基、炔基、環燒基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-OR!】、-OH、-SRi!、-C(=〇)nr9r9、 -NR, 2 & 2、-S(0)2 NR9 R9、-Nr9 S(0)2 Cf3 ' _c(=〇)Ri!、娜 c(=〇)H、 -NR9C(=O)R10 ' -〇C(=〇)R1〇 ^ -0C(=0)NR9R9 > -S(=〇)Rn . -s(o)2Rn、-nr9c(=o)〇r8&-nr9s(〇2)R8，其中：（a)烯基、炔 基、環烧基、^•基及雜環基可各視情況被一或多個心取代； 132667 •154- 200904439 與（b)烧基可視情況被一或多個R7取代； 尺2為雜芳基或-C(=0)0R5 ’其中雜芳基可視情況被一或多 個R6取代； 心為烧基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 母一個可視情況被一或多個R6取代；
Re在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 块基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、_ 基、_CN、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR^ 〇、-OH、 -SH、-SI^ 0、-C(=〇)NR9R9、-NR9R9、、-碼 S(0)2CF3、 -C(=〇)R10 . ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ^ -8(=0)^ 〇 > -S(〇)2R10、=0、-nr9c(=o)or8及-NR9S(02)R8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_5個取代； &在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、_CN、 C(=O)〇R10、_〇cf3、-〇R10、-OH、-SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、 NR9R9、_S(0)2NR9R9、_^8(〇)2〇?3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、 'NR9C(=〇)r1〇 , _〇c(=〇)R1〇 . -S(=0)Ri〇 ' -S(O)2R10 ' =0 ^ _^9(：(=〇)〇118及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0_5個R9a取代； 在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烧基、幽烧基、芳基 '婦基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)〇H、-CpOPRi 4、 Ϊ32667 -155- 200904439
-NRj 4 S(02 )R} 4 ； %在每一存在處係獨立選自氫 '烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被〇_5個取代； 在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 快基、壤烧基、1¾ 鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)014、
-〇C(=0)R14 . -S(=0)R1 4 > -S(〇)2 Rl 4 . _NRl 4 C(=0)0R8 > -NR! 4 S(02 )R8 及=0 ; l 〇在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個R〗Q a取代；
RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、鹵基、-NH2、_CN、-CpCOORi 4、-OCF3、-0& 4、 -OH ' -C(=0)NR14R14 ' -NR14R14 ' -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -OC(=0)Ri4 ' -3(=0)1^ 4、-3(0)2!^ 4、-nr14c(二〇)〇R8A-NR14S(02 )R8 ; 尺11在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個R! i a取代；
Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-(3(=0)01^ 4、 -OCF3 > -OR14 > -〇H - -C(-0)NR14R14 ' -NR14R14 ' -S(0)2NR14R14 > 132667 -156- 200904439 -nr14s(o)2cf3、-C(=0)R14、-NR14c(=〇)H、-nr14c(=o)r14、 -oc(=o)r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、-NR14c(=0)0R8 及-NR14S(02)R8 ; R! 2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被〇_3個K 〇 a取代；
Ri4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； r20為氫；且 1^1係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 -C(=0)0H、-(：(=0)0〜〇、-〇CF3、-〇R1〇、-OH、-C(=0)NR9R9、 _C(=0)Ri q 及-〇0(=〇)& 〇。 在第三十四項具體實施例中，係提供式I化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以R2Q與R21顯示之R取代； G為N; Q為C ; X 為 CH ;
Y 為 Ο、OCR9R9 或 S ; til 為 1， Π·2 為 1， η;為 2， 心為苯基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自Rl a，Ri b，R〗c，d及Ri e之成員取代；
Rl a，Rib，Rid及Rle各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、產基、-CN、_0CF3、-〇Rn、观、_c(=〇)NR9R9、 视丨 2、-S(0)2m9R9、佩 s(〇)2CF3、_c(=〇)R"、视9。(=寧 -nr9c(=o)r10、-oc(=〇)Rl〇、_0C(=0)NR9R9、-s(=〇)Rh、 132667 •157· 200904439 -SCOhRn、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：⑻烯基、炔 基及環烷基可各視情況被一或多個化取代；與（b)烷基可視 情況被一或多個R7取代； c係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-0CF3、-0&!、-OH、-S& !、-C(=0)NR9R9、 -叫 2 R! 2、-S(0)2NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、-(3(=0)1^ i、-NR9 C(=0)H、 -NR9C(-O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -8(=0)^! ' -S(0)2Rn、-NR9C(=0)0R8 及-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代； 與（b)烷基可視情況被一或多個R7取代； R2為雜芳基或-C(=0)OR5，其中雜芳基可視情況被一或多 個Rg取代； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、iS烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-CN、-(：(=0)0& 〇、-OCF3、-0& 〇、-0H、 -SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、 -C(=0)R! 〇 ' -NR9 C(-0)H ' -NR9 C(=0)R! 〇 ' -00(=0)Κ! 〇 ' -S(=0)R! 〇 > -S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； r7在每一存在處係獨立選自包括烧基、ή烧基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、齒基、-CN、 132667 -158- 200904439 -(：(=0)0& 0、-〇CF3、_〇R10、_〇H、-SH ' -SRi 0、-C(=0)NR9R9、 -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ^ -NR9S(0)2CF3 ' -C(=〇)R10 ^ -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -〇C(=〇)R10 ^ -S(=O)R10 > -S(O)2R10 ' =0 ' -NR9C(=0)0R8及-NR9S(〇2)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烧基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0_5個r9 a取代； Rs在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8 a取代； f RSa在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(；=0)0H、-C(=〇PRM、 -OCF3 ' -ORi 4 ' -OH ' -C(=〇)NR! 4 Ri 4 > -NR! 4Rl4^ -S(0)2 NR! 4 4 ' -NR14S(0)2CF3 > -0(=0)^ 4 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)R14、-S(=0)R14、_S(〇)2Ri4、=〇、_他14(：(=〇)〇1114 及 -nr14s(o2)r14 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被〇_5個取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯基、 炔基、裱烷基、鹵基、_NH2、_CN、_C(=0)0H、_C(=0)0R14、 -OCF3 ' -OR14 ^ -OH > -C(=〇)NR14r14 , _NRl4R14 , -S(〇)2NR14Ri4 ' -NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -OCi-O)^ 4 ^ -S(=0)Rj 4 > .S(〇)2 Ri 4 λ 4 c(=0)OR8 ' -NRj 4 S(02 )R8 及=0 ; R10在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個心Q a取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 132667 •159· 200904439 基、炔基、鹵基、-NH2、-CN、-(:(=0)01^ 4、-〇CF3、-〇& 4、 -OH ' -C(=〇)NR14R14 . -NR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 ' ^4S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 . -NR14C(=0)H > -NR14C(=0)R14 ' -OC(=〇)R14 ^ 4(=0)1^ 4、-S(〇)2R14、_nr14c(=〇)〇r8&-NR14s(02)R8 ;
Ru在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個R!丨a取代；
Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、_NH2、-CN、-C(=0)0H、-CbOpRi 4、 -OCF3' -OR14 ^ -OH ' -C(=〇)NR14R14 > -NR14R14 ' -S(0)2NR14R14 ' -NRi4S(0)2CF3 ' -C(=〇)R14 , -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)R14、-s(=0)Ri 4、-S(0)2 R! 4 '-NRi 4 C(=0)0R8 及-NR! 4 S(02 )R8 ; l2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中燒基、環烧基及芳基可各視情況被〇_3個Ri “取代；
Ri4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； 汉2 0為氯；且 係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 -C(=0)〇H ' -C(=O)OR10 ^ _〇Cp3 . _〇Ri〇 % _〇H ^ .c(=〇)NR9R9 ' -(：(=〇)&。及-OCPCOR! 〇。 在第三十五項具體實施例中，係提供式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以尺2〇與r2i顯示之R取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ; Y為Ο ; 132667 -160- 200904439 π!為 1， ΙΪ2 為 ί，
Rj為本基或6-員早ί衣狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自&^尺丨卜心^尺^及尺卜之成員取代；
Rl a，Rib，Rid及Rle各獨立選自包括氮、烧基、烯基、快基、 環烧基、鹵基、-CN、-OCF3、-ORi j、-OH、-C(=〇)NR9 R9、 -NRt 2 Ri 2 ' _S(〇)2 NR9 R9 ' -NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=0)Ri j ^ -NR9 C(=0)H ' -NR9 (：(=0)& 〇、-〇C(=O)R10、-〇C(=0)NR9R9 ' -S(=〇)Ru、 -S(〇)2Rii、-NR9C(=0)0R8A-NR9S(02)R8 ’其中：（a)烯基、炔 基及ί衣燒1基可各視情況被·~~或多個Rg取代，與（b)炫!基可視 情況被一或多個R7取代；
Ric係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-OR^!、-OH、-SR!!、-C(=0)NR9R9、 2 心 2、-S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、-(：(=0)〜1、-NR9 C(=〇)H、 -NR9C(=O)R10、-〇C(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ^ -S(=0)Rn . -SCOhRn、->很9(：(=0)0118及-1^3(02)118，其中：（a)烯基、炔 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個心取代； 與（b)烷基可視情況被一或多個r7取代； R2為雜芳基或-C(=0)0R5，其中雜芳基可視情況被一或多 個R6取代；
Rs為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 132667 -161· 200904439 雜環基烷基、鹵基、-CN、-C^OPR! 〇、-OCF3、-OR! 0、-OH、 -SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-nr9s(o)2cf3、 -C(=0)R! 〇 ' -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)R! 〇 ' -0C(=0)R! 〇 ' -S(=0)R! 〇 ' -S(O)2R10、=〇、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 117在每一存在處係獨立選自包括烷基、_烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-CN、 f ' -〇；=0)0& 〇、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR! 〇、-C(=0)NR9R9、 -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -S(=O)R10 ' -S(0)2Ri〇 ' =0 ' -nr9c(=o)or8及-NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自炫基、齒炫基、芳基、稀基、 \ _ 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-(：(=0)0& 4、 -OCF3 ' -OR-i 4 ' ·〇Η ' -C(=0)NRj 4 Rj 4 ' -NR.j4R.j4 ' -S(0)2NRj 4R14 ' -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(o)r14、 -oc(=o)r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、=0、-nr14c(=o)or14 及 -NR] 4 S(〇2 )Ri 4 ! r9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、lS烷基、芳基、烯基、 -162- 132667 200904439 炔基、環烷基' 鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、4、 -OCF3 > -〇R14 ^ -OH ' -C(=〇)NR14R14 , -NR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 Λ -NRUC(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' _0C(=0)R1 4、-S(=〇)Ri 4、-S(0)2 Ri 4、-nr! 4 C(=0)0R8、-NR! 4 S(02 )R8 及=〇; R10在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個R] Ga取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、齒基、-NH2、-CN、-CpOPRi 4、-OCF3、-0& 4、 -OH、-CdNR! 4 R】4、-NI^ 4 Rl 4、_s(〇)2 NRi 4 & 4、4 s(〇)2 Cf3 -0(=0)^ 4 ^ -NR14C(=〇)H - -NR14C(=0)R14 ' -OC(=0)R14 ' 4(=0)1^ 4、-s(o)2r14、-nr14C(=0)0R^ 4 s(〇2)R8 ;
Ru在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個丨a取代；
Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、画烷基、芳基、烯 基、快基、環烷基、_ 基、_NH2、-CN、-C(=0)OH、-(3(=0)01^ 4、 -OCF3 ' -0R14 ' -OH ' -C(=〇)NR14R14 > -NR14R14 ' -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 , -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0(:(=0)1^ 4 4(=0)1^ 4、_s(0)2 h 4 4 c(=〇pr8 及-NR! 4 S(〇2 )r8 ;
Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被0_3個Ri Ga取代；
Ri4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且 R·21係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 132667 •163- 200904439 -C(=0)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-C(=0)NR9R9、 -(：(=0)& 〇 及-oceo^ 0。 在第三十六項具體實施例中，係提供式I化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以R2〇與R21顯示之R取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ; Y為Ο ; η!為 1， η〗為1， η3 為 2 ; &為苯基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自心^&^心^尺“及尺卜之成員取代；
Rla,Rlb,Rld及Rle各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、鹵基、-CN、-OCF3、-ORu、-OH、-C(=0)NR9R9、 -NR^ 2 & 2、-S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、-CpO)!^ i、-NR9 C(=0)H、 -NR9C(=0)R! 〇 ' -Ο0(=Ο)Κ! 〇 ' -0C(=0)NR9R9 ' -S(=0)R!! ' -SCO^R!! 、-NR9 C(=0)0R8及-NR9 S(02 )R8，其中：（a)烯基、炔基及環烷 基可各視情況被一或多個R6取代；與⑻烷基可視情況被一 或多個R7取代；
Rlc係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-0& i、-OH、-S& i、-C(=0)NR9R9、 -NR! 2 R! 2 ' -S(0)2 NR9 R9 ' -NR9 S(0)2 CF3' -C(=0)R!! ' -NR9 C(=0)H > -NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10 ' -0C(-0)NR9R9 ' -S(=0)Rn ' 132667 -164- 200904439 -s(o)2Rn、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中：⑻烯基、炔 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個h取代； 與（b)烷基可視情況被一或多個R7取代； r2為雜芳基或-c(=o)or5，其中雜芳基可視情況被一或多 個R6取代； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-CN、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-Ο% 〇、-OH、 -SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、 〇、-NR9 C(=0)H、-NR9 (：(=0)& 〇、-0(:(=0)1^ 〇、〇、 -S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-CN、 -(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、 -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 > -NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -S(=O)R10 > -S(O)2R10 ' =0 ' -NR9C(=0)0R8及-NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8a取代； 132667 -165- 200904439
Rsa在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、_NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -OCF3、-〇R14、-OH、-C(=〇)NRl4Ri4、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、 -NR! 4 S(0)2 CF3 > -C(=0)R14 . -NR14Ce〇)H ' ^ 4 C(=0)R} 4 . _0C(=0)R14、-8(=0)1^ 4、-S(0)2 R14、=〇、_NR1 4 0(=0)01^ 4 及 -NRj 4 S(02 )Rj 4 ; 在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、·ΝΗ2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -0CF3 ' -0R14 ^ -〇H ^ -C(=0)NR14Ri4 ' -NR14Ri4 ' -S(〇)2 NRi 4 Rt 4 > -NR14S(0)2CF3 ' -C(=〇)R14 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 > -〇C(=〇)R14 . -S(=0)R! 4 . -S(0)2 R! 4 ' -NRj 4 C(=0)0R8' -NR! 4 S(02 )R8 及=0 ;
Rio在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個111()3取代；
Ri〇a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、鹵基、-NH2、-CN、-(:(=0)01^ 4、-OCF3、-0& 4、 -OH ^ _C(=〇)NR14R14 , -NR14Ri4 ' -S(0)2NR14R14 ^ -NR14S(0)2CF3 、-C(=0)R14、_nr14c(=〇)h、-nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、 4(=0)14、_s(0)2R14、-NR! 4 S(02)R8 ;
Ru在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個R! i a取代；
Rlia在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 132667 .166- 200904439 基、炔基、環烷基、鹵基、_NH2、_CN、_C(=〇)〇H、4、 -OCF3、-Ol 4、-OH、-CpCONI^ 4、_NRl 4Rl 4、_s(0)2NRl 4、 -NR! 4 S(0)2 CF3 ' -C(=〇)R14 λ -NR14C(=0)H ' -NR! 4 C(=0)Ri 4 ' _OC(=0)Ri 4、_s(=〇)Ri 4、_S(0)2 & 4 '-ΝΤ^ 4 c(=〇)〇R8 及-NR! 4 S(02 )R8 ; l2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烧基、環烷基及芳基可各視情況被〇_3個Ri 〇a取代；
Ri4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 〇為氫；且 ί ' R2 1係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、-CN、 -C(=0)OH、-C(=O)OR10、-〇cf3、-〇r1〇、-oh、-C(=〇)NR9R9、 (㈢凡 0 及0。 在第三十七項具體實施例中’係提供式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以^❹與心丨顯示之R取代； G為N ; Q為C ; A為1 ; 1¾ 為 1 ; 心為苯基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自Rla，Rlb，Rlc，Rid及之成員取代； R1 a，，Rl b，Rl d及Rl e各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔 基、環烷基、齒基、-CN、傭3、_〇Ri 丨、_〇H、_c(=〇)NR9R9、 码 2 心 2、-S(0)2 NR9 R9、為 s(〇)2 %、_c(=〇)R"、♦ c(=〇)h、 132667 • 167 - 200904439 -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -OC(-0)NR9R9 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Rn、-NR9C(=0)OR8&-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔 基及環烷基可各視情況被一或多個R6取代；與（b)烷基可視 情況被一或多個R7取代；
Ri c係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-ORn、-OH、-SRn、-C(=0)NR9R9、 -NRj 2 Ri 2 ' -S(〇)2 NR9 R9 ' -NR9 S(0)2 CF3 > -C(=0)R!! > -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)R! 〇 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -S(=0)R!! ' -S(0)2Rn 、以尺9(：(=0)0118及-：^98(02)118，其中：（3)烯基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與（b)烷 基可視情況被一或多個R7取代； R2為雜芳基或-C(=0)0R5，其中雜芳基可視情況被一或多 個Rg取代； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、lS烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-CN、-(3(=0)01^ 〇、-OCF3、-ORi 0、-OH、 -SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、-nr9s(o)2cf3、 -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(-O)R10 ' -OC(-O)R10 ' -S(=0)R! 〇 > -S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 132667 -168- 200904439 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、ifi基、-CN、 -CH^ORi 0、-OCF3、-ORi 〇、-OH、-SH、-SRi 〇、-C(=0)NR9 R9、 -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2R10 ' =0 ' -nr9c(=o)or8及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； 化在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、ifi烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -0CF3、-OR14、-OH、-c(=o)nr14r14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、 -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 -0C(=0)R14、-S(=0)R14、-S(0)2R14、=0、-nr14c(=o)or14 及 -NRi 4 S(〇2 )Ri 4， R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烧基、lS烧基、芳基、稀基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-(:(=0)01^ 4、 -0CF3、-OR14、-OH、-c(=o)nr14r14、-NR14R14、-s(o)2nr14r14、 -nr14s(o)2cf3、-C(=0)R14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 -0C(=0)R! 4 ' -S(=0)R! 4 ' -S(0)2 Rj 4 ' -NR! 4 C(=0)0R8' -NR! 4 S(02 )R8 及=〇; R1()在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個& Ga取代； 132667 -169- 200904439
Rl〇a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、鹵基、_贿2、-CN、_c(=〇)〇Ri4、_〇Cf3、-〇Ri4、 -OH ^ -C(=〇)NR14r14 , -^141114 . .8(〇)2ΝΚ14Κ14 ' -NR14S(0)2CF3 -C(=0)R14 . -NR14C(=〇)H > -NR14C(=0)R14 ' -00(=0)^ 4 ^ -S(=0)R14、_s(〇)2Ri4、NRi4C(=〇)〇r^ _NRi4S(；〇2)R8 ;
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0_3個h i a取代；
Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基'快基、環烷基、鹵基、_丽2、_CN、_c(=0)OH、_c(=o)OR14、 -OCF3、，〇〜4、-OH、-C(=〇)NRi 4Ri 4、娜 4Ri 4、_s(〇)2NRi 4心 4、 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=〇)Ri4 , -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -och))!^ 4 '-sen 4、_s(0)2Ri 4、_他"c(=〇)OR8 及_^^ 4 s(〇2 )R8;
Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中院基、環烧基及芳基可各視情況被0_3個Ri 〇a取代； R! 4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R*2 〇為風，且
Rh係選自包括氫、烷基、鹵烷基、鹵基及_CN。 在第三十八項具體實施例中，係提供式I化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以R2()與R2 i顯示之R取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ; Y為Ο ; η!為 1， 132667 170· 200904439 τι〗為1， η]為 2， R!為苯基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自Rla，Rlb，Rlc，Rld及Rle之成員取代； 111&，11113，111(1及1116各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、鹵基、-CN ' -〇CF3、-〇Rn、-OH、-q=C〇NR9R9、 -NRj 2 Ri 2 ' -S(0)2NR9 R9 ' -NR9 S(0)2 CF3' -C(=0)R11 ' -NR9 C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ^ -OC(=O)R10 ^ -〇C(=0)NR9R9 ' -8(=0)^ j ^ -S(0)2Rn 、-NRg C(=0)0R8及-NR9 S(〇2 )R8，其中：⑷烯基、炔基及環烷 基可各視情況被一或多個心取代；與（b)烷基可視情況被一 或多個R7取代；
Rlc係選自包括氫、烧基、稀基、炔基、環烧基、芳基、 雜環基、i 基、-CN、-OCF3、-0& i、-oh、-S&!、-C(=0)NR9R9、 -NR! 2 R! 2、-s(o)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、<(=0)1 】、-NR9 c(=0)H、 -服9匚(=〇取10、-〇C(=0)R1()、-0C(=0)NR9R9、_s(=〇)Rn、 -S(〇)2Ru ' -碼<：(=0)0尺8及-碼8(02洱8，其中：⑷烯基、炔 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個心取代； 與（b)燒基可視情況被一或多個R7取代； R2為雜芳基或-C(=0)0R5，其中雜芳基可視情況被—或多 個心取代； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代；
Re在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基'稀美、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 132667 -171 - 200904439 雜環基烷基、鹵基、-CN、-ccopi^ 〇、-OCF3、-OR^ 〇、-OH、 -SH、-SRi 〇、-C(=0)NR9 R9、-NR9 R9、-S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、 -C(=0)R! 〇 ' -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)Rj 0 ' -00(=0)Κ! 〇 ' -S(=0)R! 〇 ' -s(o)2r10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； 心在每一存在處係獨立選自包括烷基、ifi烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、li基、-CN、 -C(=O)OR10 ' -OCF3 ' -ORi〇 ' -OH ' -SH ' -SR! 〇 ' -C(=0)NR9R9 ' -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2R10 ' =0 ' -1^9(：(=0)0118及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； 118在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-CtCOOR! 4、 -OCF3 ' -ORj 4 ' -OH ' -C(=0)NRj 4 R-i 4 ' -NRj 4 Rj 4 ' -S(0)2 NRj 4 R] 4 ' -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 -oc(=o)r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、=0、-nr14c(=o)or14 及 _NRi 4 S(〇2 )Ri 4， R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、藏烷基、芳基、烯基、 132667 -172- 200904439 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(3(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR^ 4、-〇H、-CPCONR】4 R! 4、-NK^ 4 心 4、-S(0)2 NRi 4 R! 4、 -NR14S(0)2CF3、-C(=〇)R14、-NR14C(=0)H、-NR14C(=0)R14、 -OC(=0)R1 4 . -S(=0)R! 4 . -S(〇)2 R} 4 ^ -NRj 4 C(=0)0R8 > -NRj 4 S(02 )R8 及=0 ; R10在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個R] Ga取代；
Ri〇a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、齒基、-NH2、_CN、-CpOPRi 4、-OCF3、-0& 4、 -OH > -C(=0)NR14R14 > -NR14R14 x -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 > -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -00(=0)^ 4 ' -SCH 4、-8(0)2；^ 4 ' _NRi4c(=0)OR8&_NRi4S(〇2)R8 ;
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個R!丨a取代；
Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烧基、鹵基、__、_CN、·€(=〇)〇Η、_c(=〇)〇Ri 4、 -OCF3 ' -OR14 ^ -OH > -C(=〇)NR14R14 . -NR14R14 ' -S(0)2NR14R14 > -NR14S(0)2CF3 - -0(=0)^ 4 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(-0)R14 ^ -oc(-〇)& 4 ΊΟ% 4、_s(0)2 Ri 4、视“ c㈣〇Rs 及视"s(〇^R8; 心2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中炫基、環烧基及芳基可各視情況被G_3個R⑴取代； 心4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且 R21係選自包括氫、烷基、幽烷基、鹵基及-CN。 132667 -173 - 200904439 在第二十九項具體實施例中，係提供式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以R2〇與1顯示之R取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ; Y為〇; rii 為 1 ; η2為 1 ;
Rl a’Rib，Rid及Rle各獨立選自包括氫、烧基、稀基、炔基、 環烧基、鹵基、-CN、-〇CF3、-〇Rn、-OH、-C(=0)NR9R9、 _NR1 2 Ri 2、-S(0)2NR9R9、-NR9 S(0)2CF3、-(：(=0)〜i、-NR9C(=0)H、 -NR9C(=〇)R10 . -〇C(=O)R10 > -0C(=0)NR9R9 ' -S(=0)Rn ' 、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔 基及環烷基可各視情況被一或多個化取代；與（b)烷基可視 情況被一或多個尺7取代； RU係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-0& i、-OH、-SR!!、-C(=0)NR9R9、 -NRi 2 Ri 2、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-(:(=0)1^ !、-NR9C(=〇)H、 -NR9C(=〇)Rj 〇 . -〇C(=〇)R1 〇 ^ -0C(=0)NR9R9 ' -S(=0)R!! ^ -S(0)2R! j 、^^9<：(=〇)〇118及_抓98(〇2)118，其中：⑷烯基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與（b)烷 132667 -174- 200904439 基可視情況被一或多個r7取代； R2為雜芳基或-C(=0)0R5，其中雜芳基可視情況被一或多 個R6取代； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代；
Rg在母一存在處係獨立選自烧基、_烧基、芳基、稀基、 快基、環烧基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-CN、-(:(=0)01^ 〇 ' -OCF3、-〇& 〇、-OH、 -SH、-SR!。、-C(=〇)NR9R9、_NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、 -0(=0)^ 〇 . -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -00(=0)^ 〇 ^ -S(=O)R10 ^ -S(〇)2R10、=〇、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、块基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_5個取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、_CN、 -0(=0)0^ 〇 . -〇cf3 ' -〇R1〇 , -OH ' -SH > -SR! 〇 ^ -C(=0)NR9R9 ' -NR9R9、-S(〇)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)R1()、-NR9C(=〇)H、 -NR9 0(=0)^ 〇 . _〇C(=〇)R1〇 . -S(=O)R10 ^ -S(O)2R10 ' =0 > _>iR9C(=〇)〇R8及_nr9s(〇2)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烧基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被〇_5個取代； RS在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個r8 a取代； RSa在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C〇=C〇〇H、-CpCOORi 4、 132667 -175- 200904439 -OCF3、-OR! 4、-OH、-CecONR】4 R! 4、-哪 4 & 4、_s(0)2 _ 4 & 4、 -NR^ 4 S(0)2 CF3、-C(=0)R"、-NR14C(=〇)H、、 -0(:(=0)1^ 4、-S(=〇)R14、_s(0)2R"、=〇、_nr14c(=〇)or"及 -nr14s(o2)r14 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烧基、環院基及芳基可各視情況被0_5個R9a取代； 1^3在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 f 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR! 4、-OH、-(:(=0)1^ 4 心 4、4 Ri 4、_s(〇)2 4 Ri 4、 -NR, 4 S(0)2 CF3 ' -C(=〇)R14 . -NR14C(=0)H ' -NRj 4 0(=0)^ 4 ' -OC(=0)R1 4 ^ -S(=0)R! 4 . _S(〇)2 Rj 4 . .NRj 4 C(=0)0R8 > -NRi 4 S(02 )R8 及=0 ; R10在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個心Q a取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烧基、芳基、烯 ( 基、炔基、鹵基、~朋2、_CN、-C(=0)0R14、-〇CF3、-〇R14、 -OH ^ -C(=0)NR14R14 . -NR14R14 > -S(0)2NR14R14 ^ -NRt 4 S(0)2 CF3 、-C(=〇)R14、-NR! 4C(=〇)H、-NR! 4(:(=0)1^ 4、-〇C(=〇)R14、 -S(=o)r14、_s(〇)2r14、-败“中⑺叫及-服以⑼叫；
Rll在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個〗a取代；
Riu在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、块基、環烷基、鹵基、_nh2、_CN、_q=〇pH、_c(=〇)〇Ri4、 -〇CF3、-〇Rl 4、_〇H、-C(=〇)NRl 4 Rl 4、.哪 4 Ri 4、_s(〇)2 叫 4 Ri 4、 132667 -176- 200904439 -nr14s(〇)2cf3 ' -C(=〇)R14 > -NR14c(=〇)H ' -NR14C(=0)R14 ' -OCtO)!^ 4 4、-S(〇)2 Ri 4 4 c(=0)OR8 及-N^ 4 S(02 )R8 ; R〗2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被〇-3個&〇a取代； 心4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 〇為氯；且 R2 1係選自包括氫、烷基、鹵烷基、鹵基及-CN。 在第四十項具體實施例中，係提供式I化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以r2()與r2 1顯示之r取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ; Y為Ο ; Πι 為 1 ; 112 為 1， η;為 2 ;
Rl a，Rib，Rid及Rle各獨立選自包括氫、烧基、烯基、快基、 環烧基、鹵基、-CN、-〇CF3、-ORu、-OH、-C(=〇)NR9 R9、 -NR12R12、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-CXO)!^ i、-nr9c(=o)h、 -NR9C(=O)R10 ^ -OC(=O)R10 > -0C(=0)NR9R9 ' -S(=0)Rn ^ -SiOhRn、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔 132667 -177- 200904439 基及環烷基可各視情況被一或多個r6取代；與（b)烷基可視 情況被一或多個r7取代；
Rlc係選自包括風、烧基、稀基、快基、環烧基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-0& i、-OH、-SRi i、-C(=0)NR9R9、 -吨 2R] 2、-S(0)2NR9R9、-NR9 S(0)2CF3、!、-NR9C(=0)H、 -NR9C(=O)R10 > -OC(=O)R10 ' -0C(-0)NR9R9 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Rn 、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與（b)烷 基可視情況被一或多個R7取代； R2為雜芳基或-C(=0)OR5，其中雜芳基可視情況被一或多 個R6取代； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-CN、-CpOpR! 〇、-OCF3、-ORi 0、-OH、 -SH、-SR^ 〇、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9 S(0)2CF3、 -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -S(=0)Rj 〇 ' -S(O)2R10、K)、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-CN、 -C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=0)NR9R9 ' 132667 -178- 200904439 -NR9R9 > -S(0)2NR9R9 . .NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ^ -NR9C(=〇)H ' -NR9 0(=0)^ 0 ^ -〇C(=〇)R10 . -S(=O)R10 ' -S(O)2R,0 ' =0 > -;^9(：(=〇)〇118及-NR9S(〇2)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0_5個R9a取代； Rs在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個r8 a取代； 心3在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 / 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3、-〇R14、-OH、-C(=0)NR14R14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、 -nr14s(o)2ct3、-C(=〇)R14、-NR14C(=0)H、-NR14C(=0)R14、 -0(:(=0)1^ 4、-S(=〇)R14、_S(0)2Rl 4、=0、_NR14C(^0pRi4 及 -nr14s(o2)r14 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中院基、環烷基及芳基可各視情況被〇_5個R9a取代； %3在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 I 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -〇CF3、-〇R14、-〇H、-C(=〇)NR14R14、-NR14r14、_S(0)2NRl4Rl4、 娜 4 S(0)2 CF3、-C(=〇)R14、-NR! 4C(=0)H、-NR, 4(:(=0)1^ 4、 -〇C(=0)R14 ^ -S(=0)R14、-s(o)2r14、-nr14c(=o)or8 及 -NR! 4 S(02 )R8 ' =〇 ; R10在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個心Q a取代；
RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯 基、炔基、豳基、-NH2、-CN、-c(=o)or14、-〇CF3、-0R14、 132667 •179- 200904439 -OH ' -C(=0)NR14R14 > -NR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 -0(=0)^ 4 Λ -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -00(=0)^ 4 - -S(=0)R14、_s(0)2R“、_NRl4c(=〇)〇R8A-NR14S(02)R8 ;
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個Ri i a取代；
Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、_NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -0CF3、-0R14、-0H、-c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、 -nr14s(o)2cf3 ' -c(=o)r14、-NR14c(=〇)H、-nr14c(=o)r14、 -〇C(=0)Ri 4、4(=0)1^ 4、-S(0)2 R】4、-NRi 4 C(=0)0R8 及-NR! 4 S(02 )R8 ; R! 2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被〇_3個R: 〇 a取代； R! 4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R>2 0為風，且 R21係選自包括氫、烷基、鹵烷基、鹵基及-CN。 在第四十一項具體實施例中，係提供式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以R2 〇與r2〗顯示之r取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ; Y為0 ; η】為1， Π〕為 1， 132667 -180· 200904439
Rl a，Rib，Rid及Rle各獨立選自包括氫、炫基、稀基、炔基、 環烧基、鹵基、-CN、-〇CF3、-0& i、-OH、-C(=0)NR9 R9、 -NRi 2 Ri 2、-S(〇)2 NR9 R9、-NR^ S(0)2 CF3、i、-NRp C(=0)H、 -NR9 0(=0)^ 〇 ^ -OC(=O)R10 ^ -0C(=0)NR9R9 ' -S(=0)Rn > ^ -S(0)2 R!丨、-NR9 C(=0)0R8 及-NRp S(02 )R8，其中：（a)烯基、炔 基及環烷基可各視情況被一或多個心取代；與（b)烷基可視 情況被一或多個R7取代；
Ri C係選自包括氫、烧基、稀基、炔基、環烧基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-OR】i、-OH、-SRi i、-C(=0)NR9 R9、 -NR! 2Rt 2 ^ -S(0)2NR9R9 > -NR9 S(0)2CF3' -C(=〇)R11 ^ -NR9C(=0)H ' -NR^K))%。、-。、-0C(=0)NR9R9、-StO)% 】、4(0)2% ! 、-NR9 C(=0)0R8 及-NR9 S(02 )Rg ’ 其中：（a)烯基、炔基、環烧 i 基、方基及雜環基可各視情況被一或多個化取代；與⑼烧 基可視情況被一或多個r7取代； R2為p比咬基、喷咬基或-C(=0)0R5，其中峨υ定基與D密咬基 可各視情況被一或多個r6取代； R5為烧基 '芳基或環院基’其每一個可視情況被一或多 個R6取代；
Re在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、稀基、 块基、ί衣院基、環院基烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環美、 雜環基烧基、鹵基、-CN、-CtOpR! 0、_〇Cp3、_〇Ri 〇、_〇Η、 132667 -181- 200904439 -SH、-SI^ 〇、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9 ' -NRg S(0)2CF3、 -0(=0)^ 〇 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -S(=O)R10 ' -s(o)2r10、=〇、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、_基、-CN、 -C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、 -NR9R9、-s(o)2nr9r9、-NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、 -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2R10 ' =0 ' -nr9c(=o)or8及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； ^在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3' -ORj 4 ' -OH ' -C(=0)NRj 4 Rj 4 ' -NRj4Rj4 ' -S(0)2 NR-i 4 R-i 4 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0(:(=0)1^ 4、4(=0)1^ 4、-8(0)211! 4、=0、-NK^ 4(^(=0)01^ 4 及 -NRj 4 S(〇2 )Ri 4 1 R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烧基、_炫基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-C(=0)0R14、 132667 -182- 200904439 -〇cf3 ^ -OR14 > -OH ^ -C(=〇)NR14R14 ^ -NR14R14 ^ -S(0)2NR14Ri4 ' 视"S(0)2CF3、-c(=〇)R14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 -0C(=0)R14 ^ -^(=0)Κ{ 4 . _S(〇)2 Rj 4 . .NRj 4 C(=〇)〇R8 ^ -NR! 4 S(02 )R8 及=〇; R1〇在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個R】Ga取代；
RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、齒基、、_CN、c(=〇)〇R"、_〇Cp3、_〇Ri 4、 -OH ' -C(=0)NR14R14 . -Nr14r14 , -S(〇)2NR14R14 > ^ 4 S(0)2 CF3 -C(=〇)R14 > -NR14C(=〇)H ^ -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)R14 ' -S(-0)R14、-S(0)2R14、舰14<：(=〇)〇118 及视“桃％ ;
Rn在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個Rlla取代；
Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、快基、環院基、鹵基、_NH2、_CN、_c(=〇)〇H、_c(=〇)〇RH、 -OCF3、-〇& 4、-OH、_c(=〇)NRi 4 R“ ·服"R"、s(〇)2 服"R1 4、 -NR14S(0)2CF3 ^ -C(=〇)Ru , -NR14C(=0)H ' -NR! 4 0(=0)^ 4 . -0(:(=0)1^ 4、-8(=〇)ι^ 4、_s(〇)2 & 4、服"c(=〇)〇R8 及服^ 4 s(〇2 )& ;
Rl 2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烧基、環烧基及芳基可各視情況被…個&心取代；
Rl 4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氩；且 化1係選自包括氫、烷基、鹵烷基、鹵基及-CN。 在第四十二項具體實施例中，係提供式I化合物，其中： 132667 -183 - 200904439 環A係視情況被一或多個以R2〇與R21顯示之R取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ; Y為Ο ; 為 1， n2 為 1 ; n3 為 2 ;
尺18，尺11)，尺1(1及1^各獨立選自包括氫、烧基、稀基、块基、 環烷基、鹵基、-CN、-OCF3、-OR"、-OH、-C(=0)NR9R9、 -NRi 2 Ri 2、-S(〇)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、-C(=〇)Ri!、-NR9 C(=0)H、 -NR9 0(=0)^ 〇 > -00(=0)^ 〇 ' -0C(=0)NR9R9 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Rn、-nr9c(=o)or8 及-nr9s(o2)r8，其中：⑷烯基、炔 基及環烷基可各視情況被一或多個R6取代；與（b)烷基可視 情況被一或多個R7取代；
Ric係選自包括氳、院基、稀基、快基、環烧基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、_0&!、-OH、-SR!!、-C(=0)NR9R9、 -NR! 2 心 2、-S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、-(:(=0)1 i、-NR9 C(=C〇H、 -NR9 0(=0)^ 〇 > -〇C(=0)R! 〇 ' -OC(=0)NR9R9 ' -S(=0)R1! ^ -S(0)2R! j 、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個心取代；與(b)烧 132667 184- 200904439 基可視情況被一或多個R7取代； R2為吡啶基、嘧啶基或_c(=0)〇R5，其中吡啶基與嘧啶基 可各視情況被一或多個心取代； h為烷基、芳基或環烷基，其每一個可視情況被一或多 個R6取代； 心在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、_ 基、_CN、_q=〇)〇Ri q、、_〇Ri q、_〇Η、 -SH ' -SR10 ' -C(=〇)NR9r9 . _nr9R9 . -S(0)2NR9R9 > -NR9S(0)2CF3 ' -C(-〇)R丨 〇、视9 C(=〇)H、c(=〇)R丨。、_〇c(=⑺〇、_s卜〇)r】〇、 -s(〇)2r10、=〇、-nr9C(=0)0R8及视9s(〇2)R8，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個Rh取代； &在每一存在處係獨立選自包括烷基、_烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、齒基、_CN、 -0(-0)01^。、_〇cf3、_〇Ri。' _〇H、_SH、_SRi〇、-C(=〇)NR9R9、 -NR9R9 > -S(0)2NR9R9 ^ -NRpS^CFs ' ^(=0)^ 〇 ' -NR9C(=0)H > NR9 0(=0)^ 〇 . -00(=0)^ 〇 . -S(=O)R10 > -S(O)2R10 ' =〇 , -1^(：(=0)0118及-NR9S(02)R8 ’其中烷基、烯基、炔基、芳基、 %烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0_5個取代；
Rs在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8a取代； 心3在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 块基、環燒基、鹵基、-NH2、_CN、_c(=〇)〇H、_c(=〇)〇Ri 4、 132667 • 185 - 200904439 -OCF3 ' -ORT 4 ' -OH ' -C(=〇)NR! 4R! 4 . ^ 4Rj 4 > -SCO^NRj 4 ' -NR14S(0)2CF3 ^ .〇(=〇)^ 4 , -NR14C(=0)H > -NR14C(=0)R14 ' -〇<:(=〇)〜4、-s(=o)r14 ' _S(0)2R"、=〇、视14。(=〇難14 及 -NRi 4 S(02 )Rj 4 ； R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中炫•基、環烧基及芳基可各視情況被〇·5個Kb取代； R·9 a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、鹵基、_NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -0CF3、-〇R14 ' -OH、-C(=〇)NR14R14、-NR14R14、-s(o)2nr14r14、 -NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 , -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0(:(=0)1^ 4、4(=0)1^ 4、_s(0)2 心 4、.NR】4 C(=0)0R8、-NRi 4 S(02 )R8 及=0 ;
RlO在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個心“取代；
Rl0a在每一存在處係獨立選自烷基、！I烷基、芳基、烯 基、炔基、鹵基、-NH2、-CN、-(:(=0)01^ 4、-0CF3、-0& 4、 -OH、-C(=〇)NR14R14、_NR14R14、-S(0)2NR14R14、-NR14S(0)2CF3 ' -C(=〇)R14 > -NR14C(=0)H ' -NR14C(-0)R14 ' -00(=0)^ 4 ' 4(=0)14、_s(〇)2R14、.nRmCPCOORs 及-NR14S(02)R8 ;
Ru在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其可 各視情況被0-3個心i a取代； RUa在每一存在處係獨立選自烷基、i烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-epopRi 4、 -0CF3、-οκ 4、_OH、_c(=〇)NRl 4 Rl 4、_NRl 4 Rl 4、_s(〇)2 NK 4 4、 132667 -186· 200904439 -NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 . -NR14C(=0)H ' -NRi4C(=0)Ri4 ' _OC(-0% 4 >_s(=〇)Rl 4 '_s(〇)2Ri 4、4 c(=〇)〇R8 及·啊 4 s(〇2 )r8 ; R12在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中院基、環烧基及芳基可各視情況被〇_3個Ri h取代； R14在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且 R21係選自包括氫、烷基、鹵烷基、鹵基及_CN。 (
化合物之一個特定組群為式I具體實施例之組群。 化&物之另一個特定組群為式IA具體實施例之組群（注 思式IA，沒有h在式中）。 關於本申請案中所述之各具體實施例，使用於各具體實 施例中之術語之進-步且更敎意義可選自下述定義^ 等意義可個別地使用於任何具體實施例中或在任何組合 中。應注意的是，關於”=〇”之任何存在處，此等可伴隨： 適當調整，使用於鍵結結構t，在正如熟諳此藝者所: 之位置處。 喂 使用於各存在處之雜芳基、雜芳院基、雜環基及雜環武 烷基可各含有M個選自N、〇&s之雜原子。 、土 ^可選自苯基’與6員單環狀雜芳基，具有…仙 中： 具 a) 代；與 苯基與雜芳基可各被M個m，R!d及Rie取 、Cl - 3 貌基、q 4 1 ' 'C(=〇)NR9R9 . b) Ri a，R! b，R! c，R] d及R〗e各獨立選自氫 環炫基、苯基、鹵基、_CN、_〇Rn、、_% 132667 -187- 200904439 -NR! 2 Rt 2 ' -S(0)2NR9 R9 , _>^9 S(〇)2 cf3 ' -C(=0)R1! > -NR9 C(=0)H ' -NR9 (：(=0)〜〇、4(=0)1^ j、_s(〇)2 Ri i、-Nr9 c(=〇)〇r8、碼 C(=0)NR9 Rg 及-NR9 S(02 )R8，其中： i) Rs係選自包括Ci 6直鏈與分枝鏈烷基及（^―環 烧基’其每一個可視情況被一或多個R8a取代，其中R8a 係選自®基、Ci-3鹵烷基、C3_6環烷基、OH、Cu烷氧基 及CN ;
1〇 R9係選自包括Ci _6直鏈與分枝鏈烷基及c3 6環 烷基，其每—個可視情況被一或多個R9a取代，其中R9a 係選自_基、Cl_3lS烧基、C3-6環烧基、OH、Ch烧氧基 及CN ; 111) λ 'Be,. '、選自包括CiM直鏈與分枝鏈烷基及c3.6環 烷基，其每一彳 遭 1U可視情況被一或多個R1〇a取代，其中R1〇a 、 _基 Cl·3 _烷基、C3_6環烷基、OH、C!_3烷氧基 及CN ; IV) !係 "避自包括C卜6直鏈與分枝鏈烷基及(：3_6環 規暴’其每—彳固 係選自齒基、c ^況被一或多個R"a取代’其中R"a 及CN;且 1·3^烷基、C3-6環烷基、OH、C卜3烷氧基 V) Rl 2係選白6 ! 烷基，其每—、匕括Cl-6直鏈與分枝鏈烷基及C3-6環 係選自ii基、c可視障况被一或多個Rl0a取代，其中Rl0a 及CN; Cl'3 _烷基、C3-6環烷基、OH、Cb3烷氧基 R2可選自 5，5-6員單環狀雜芳基，具有1-3個選自 132667 200904439 〇與N之雜原子；及8_1〇雙環狀雜芳基，具有1-3個選自〇與 Ν之雜原子，其中·· 0雜芳基可各被1或2個&取代，其中係選自Cu烷 基、Cb3鹵烷基、苯基、C3 6環烷基、鹵基、_CN、_〇CF3及 -OC!·5烧基’其中關於仏之烷基、苯基及環烷基意義可各視 情況被0-2個R9a取代，其中R9a係選自鹵基、Ci3鹵烷基、 A-6環烷基、〇H、Ch烷氧基及CN;與 ii) RS係選自包括Q-6直鏈與分枝鏈烷基、C3_6環烷基 及苯基’其中烷基、苯基及環烷基可各視情況被〇_2個^取 代，其中R6係如i)中之定義。 汉5可選自包括直鏈與分枝鏈烷基、C3_6環烷基及苯 基，其中： i) 烷基、苯基及環烷基可各視情況被0-2個心取代； ii) R6係選自（^_6直鏈與分枝鏈烷基；C3.6環烷基；C2_6 烯基；C2_6炔基；OH;苯基；鹵基；Ci-6鹵烷基；5-6員雜 芳基，具有碳原子與1-2個選自〇、S及N之雜原子；5-6員 雜環，具有碳原子與1-2個選自〇與N之雜原子；〇CF3 ; 〇Rio，其中《^為^…烷基或（：3-6環烷基；及SR10，其中R10 為^」烷基或C3-6環烷基；及 iii) R0之烷基、烯基、炔基、苯基、環烷基、雜芳基及 雜環基意義可各視情況被〇-3個R9a取代，其中係選自包 括_基、Ci-3鹵烷基、C3-6環烷基、OH、C!-3烷氧基、CN 及=0。 汉6可選自Ci-6直鏈與分枝鏈烷基；（：3-6環烷基；C2-6烯基； 132667 •189- 200904439
Ch快基；0H;苯基；齒基；CH鹵烷基；56M雜芳基， 具有碳原子與丨-2個選自〇、S及N之雜原子；5_6員雜環， 具有碳原子與1-2個選自Ο與N之雜原子；〇Cf3 ; 〇Ri〇，其 中Ri〇為Ch烷基或c：3_6環烷基；及SRi〇 ,其中Ri〇為Ci 3烷 基或C3·6環烷基；而再者，其中心之烷基、烯基、炔基、 笨基環烧基、雜芳基及雜環基意義可各視情況被〇_3個R9 & 取代，其中R_9 a係選自包括鹵基、C】_ 3鹵炫基、C3 _ 6環烧基、 〇H、Q-3烧氧基、CN及=〇。 可選自包括C!-6直鏈與分枝鏈烷基；（^3_6環烷基；c26 烯基；C2-6炔基；OH;苯基；鹵基；〇16鹵烷基；5_6員雜 壞’具有碳原子與1-2個選自〇與N之雜原子；〇CF3 ; OR! 0， 其中Rio為C】·3烷基或C3_6環烷基；及SR1〇，其中尺1〇為(^_3 烧基或(：3_6環烷基；而再者，其中r7之烷基、烯基、炔基、 笨基、環院基及雜環基意義可各視情況被〇_3個r9 &取代， 其中Rh係選自包括鹵基、Cl 3鹵烷基、（^^環烷基、0H、 ci - 3燒氧基、CN及=0。
Rs係選自包括(^_6直鏈與分枝鏈烷基及c3 6環烷基，其每 一個可視情況被一或多個R8a取代，其中R8a係選自鹵基、 C]-3 _院基、（：3_6環烷基、0H、（：卜3烷氧基、〇^及=〇。 R8a係選自齒基、Cl3 _烷基、（^一環烷基、〇H、Ci3烷 氧基、CN及=0。 R9係選自H、Cl-3直鏈與分枝鏈烷基及C3_6環烷基。 R9a係選自鹵基' Cl 3 _烷基、C3 6環烷基、〇H、Cl3烷 氧基、CN及=〇。 132667 200904439
RlO係選自C】·3直鏈與分枝鏈烷基及C3_6環烷基。
Rl〇a係選自齒基、Cb3鹵烷基、（^環烷基、〇H、 烷氧基、CN及=〇。
Ru係選自C】_3直鏈與分枝鏈烷基及烷基。
Rlla係選自鹵基、Cl-3齒烧基、c3_6環烧基、OH、（：卜3烧 氧基、CN及=〇。 R!2係選自包括Cl_3直鏈與分枝鏈烷基及C3^f烷基。 R14為 Η。 Κ·2 〇 為 Η。 R21係選自Η、Cl.3燒基、c36環烧基、鹵基及⑶。 在第四十三項具體實施例中，本發明之化合物係選自實 例中所舉例之化合物乡且群。 在第四十四項具體實施例中，本發明係關於醫藥组合 用=治療上有效量之本發明化合物，單獨或視情況
上可接受之載劑及/或—或多種其他藥劑，例如似 胰尚血糖素肽-1受體激動劑或其片段。 G^r十五項具體實施例中，本發明係關於調制卿⑽ G蛋白偶合受體之洁性之 物、病$ &山 其包括對有需要之哺乳動 =例如人類病患投予治療上有效量之本發明化合物， 早獨或視情況併用本發明之另 α 其他類型之治療劑， 種化合物及/或至少-種 調==六項具體實施例中，本發明係關於-種預防、 制或冶療與GPR119 G蛋白偶人為遍、 症之進展或展開之方法，其包:二=有關聯疾病或病 估對而要預防、調制或治療 132667 -191 · 200904439 之哺乳動物病患例如人類病患投予治療上有效量之本發明 化。物’早獨或視情況併用本發明之另—種化合物及，或至 少一種其他類型之治療劑。 ,可根據本發明預防、調制或治療而與GPR119 G蛋白偶合 受體活性有闕聯疾病或病症之實例， 二高血糖、減弱之葡萄糖容許度、姨島素抗藥性：島尿 =夕、視網膜病、神經病、腎病、延遲傷口癒合、動脈 嚙硬化及其後遺症、異常心臟功能、心肌絕血、中風、 代謝徵候箱、高血廢、肥胖、脂血症障礙、脂血症異常、 =月曰，過多、血三酸甘油醋過多、高膽固醇血症、低職、 :物非心臟絕血感染、癌症、血管再狹窄、胰腺炎、 '、文#病、脂質病症、認知力減弱與癡呆症、骨質疾 )丙、HIV蛋白酶有關聯之脂肪代謝障礙及青光眼。、、 調二項具體實施例中’本發明係關於-種預防、 H ^唐尿病、南血糖、肥胖、脂金症障礙 '高血壓 ==弱Γ展或展開之方法，其包括對需要預防、 動物病患例如人類病患投予治療上有效 里之本發明化合物，單猫七相生 合物w少—種其二§見情況併用本發明之另一種化 π主V種其他頬型之治療劑。 =四十八項具體實施例中，本發明係關於—種預防、 :制或治療糖尿病之進展或展開之方法，其包括對需要預 制或:療之哺乳動物病患例如人類病患投予治療！ ^ 明化合物’單㈣視情簡用 種化合物，及/或至少—種其他類型之治㈣卜 132667 •192- 200904439 在第四十九項具體實施例中， 细μι 甲本發明係關於一種預μ °制或治療高血糖之進展以m，其& 防、調制或治療之哺乳動物 ’、 、而預 有效置之本發明化合物，單掘 縻上 早獨或視情況併用本發明 種化合物及/或至少一種其他細 彳里丹他頬型之治療劑。 在第五十項具體實施例中，太 制 糸關於一種預防、調
κ. 制或治療肥胖之進展或展開之方法，纟包括對需要預防、 调制或治療之哺乳動物病患例如人類病患投予治療上有效 里之本發明化合物，單獨或視情況併用本發明之另-種化 合物及/或至少一種其他類型之治療劑。 在第五十-項具體實施例中，本發明係關於_種預防、 調制或治療脂▲症障礙之進展或展開之方法，纟包括對兩 要預防、調制或治療之哺乳動物病患例如人類病患投予： 療上有效量之本發明化合物，單獨或視情況併用本發明之 另一種化合物及/或至少一種其他類型之治療劑。 在第五十二項具體實施例中，本發明係關於一種預防、 調制或治療高血壓之進展或展開之方法，纟包括對需要預 防、調制或治療之錢動物病患例如人類病患投予治療上 有效量之本發明化合物，單獨或視情況併用本發明之另一 種化合物及/或至少一種其他類型之治療劑。 在第五十三項具體實施例中，本發明係關於經調配之產 物，其中經選擇之配方係藉由將⑷式ι或ia化合物（使用上 文列示之任何化合物具體實施例）與⑼二肽基肽酶_ιν (DPP4)抑制劑（例如選自沙克沙葛菌素（saxagliptin)、西塔葛菌 132667 -193 - 200904439 素（Sltagllptm)、威達葛菌素(vildagUptin)及阿洛葛菌素（alogliptin) 之成員）合併而製成。 本發明可在未偏離其精神或基本特質下，以其他特定形 式具體表現。本發明亦涵蓋本文所指出本發明替代方面之 所有組合。應明瞭的是，本發明之任何與所有具體實施例 均可搭配任何其他具體實施例一起採用’以描述本發明之 其他具體實施例。再者，一項具體實施例之任何要件，可 與得自任何具體實施例之任何及所有其他要件合併，以描 述另外之具體實施例。 田 本文所述之化合物可具有不對稱中心。含有不對稱取代 原子之本發明化合物，可以光學活性或外消旋形式被單離。 此項技藝中習知如何製備光學活性形<，譬如藉由外消旋 =式^解析’或藉由從光學活性起始物質合成。稀烴、⑽ 鍵專之許多幾何異構物亦可存在於本文所述之化合物 所有此種安疋異構物均意欲被涵蓋在本發明中 發明化合物之順式與反式幾 弋4 7異構物係經描述，且可被單 離成異構物之混合物或經分 有對掌性、非對映異構性”二=式。一種結構之所 式，均為所意欲的，除非明確:形式及所有幾何異構形 式。 除非明確指不特定立體化學或異構形 顯= 或:、IA化合物之—種對掌異構物，與另-種比較，可 -背2性。因此，所有立體化學係被認為是本發明之 坪份。當需要時，外消 私月之 物質之分離可藉由高性能液相 132667 -194· 200904439 層析法（HPLQ，使用對掌性管柱，或藉由解析，使用解析 劑，譬如氯化樟腦石黃酸達成，如在Young, SD #人，抗微生 物劑與化學療法，2602·2605 (1"5)中。 就式I與IΑ化合物及其鹽可以其互變異構形式存在之範 圍而論，所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中， 作為本發明之一部份。 於本文中使用之"經取代"一詞，係意謂在所指定原子或 環上之任一個或多㈣係被選自所指示之基團取代，其條 件是不得超過所指定原子或環原子之正常價鍵，且此取代 會造成安定化合物。當取代基為酮基（意即=〇)時則在原 子上之2個氫係被置換。 當任何變數（例如R4)在化合物之任何組成或化學式上發 生超過一次時’其在每一存在處之定義，係與其在每一個 了他存在處之疋義無關。因&，例如，^ —種基團被說明 為被(R4)m取R，且爪為〇_3，則該基團可視情況被至高三個 〜基團取代，且R4在每一存在處係獨立選自〜之定義。而 且，取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定 化合物下才可允許。 當一個對取代基之鍵結，被顯示為越過一個連接環中之 兩個原子之鍵結時，則此種取代基可被結合至環上之任何 原子。當取代基經列示，而未顯示此種取代基被結合至所 予化學式化合物之其餘部份所經由之原子時，則此種取代 基可經由此種取代基中之任何原子結合。取代基及/或變數 之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。 132667 -195- 200904439 於本文中使用之"烧基"係意欲包括分枝狀與直鍵飽和脂 、丈二基兩者3有1至20個碳，較佳為1至個碳，更佳為 1至8個碳，在正鏈中，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、第三-丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、 4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4_三甲基·戊基、壬基、癸基、十 一基、十二基，其各種分枝鏈異構物等，而且此種基團可 視情況包含1至4個取代基，譬如齒基，例如]?、扮、（：1或1， ( 或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基（芳基）或二芳 基、芳烷基、芳烷基氧基、烯基、環烷基、環烷基烷基、 %烷基烷氧基、胺基、羥基、羥烷基、醯基、雜芳基、雜 芳基氧基'雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫 基、芳烷基硫基、芳氧基芳基、烷基醯胺基、烷醯胺基、 芳基鲛基胺基、硝基、氰基、硫醇、齒烷基、三齒烷基及/ 或烷硫基。 除非另有指出，否則於本文中使用之”烯基”一詞，獨自 L， 或作為另一種基團之一部份，係指直鏈或分枝鏈基團，2 至20個碳，較佳為2至12個碳，而更佳為2至8個碳在正鏈中， 其包含一至六個雙鍵在正鏈中，譬如乙烯基、2_丙烯基、3_ 丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯 基、2-庚烯基' 3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、 4-癸稀基、3-十一烯基、4-十二烯基、4,8,12-十四烷三烯基等， 且其可視情況被1至4個取代基取代，意即鹵素、鹵烷基、 院基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、胺 基、經基、雜芳基、環雜烷基、烷醢胺基、烷基醯胺基、 132667 -196- 200904439 芳基羰基-胺基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基，及/或本文 所提出之任何烷基取代基。 除非另有指出，否則於本文中使用之”炔基”一詞，獨自 或作為另一種基團之一部份，係指直鏈或分枝鏈基團，2 至20個碳’較佳為2至12個碳，而更佳為2至8個碳在正鏈 中’其包含一個參鍵在正鏈中，譬如2_丙炔基、3_丁炔基、 2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚 炔基、3-庚炔基、4·庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、 3十炔基、4_十一炔基等，且其可視情況被1至4個取代基 取代，意即_素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、芳烷基、環烷基、胺基、雜芳基、環雜烷基、羥基、 烧酿胺基、烧基醯胺基、芳基幾基胺基、硝基、氰基、硫 醇及/或烷硫基，及/或本文所提出之任何烷基取代基。 除非另有指出，否則"環烧基”一詞當於本文中採用時， 單獨或作為另—種基團之—部份，係包括飽和或部份不飽 i 和（含有1或2個雙鍵）環狀烴基團，含有UH)個環，較佳 為1至3個環，包括星擇处 狀烷基、雙環狀烷基（或雙環烷基） 及二丨衣狀烧基，含有織"H* q ζ; 7 %。十3至20個碳形成該環，較佳為3至 15個碳’更佳為3至1〇個 反屯成该環’且其可被稠合至1或 2個如關於芳基所述之关 方私裱，環烷基包括環丙基、環丁 基、壤戊基、環己基、環庵 a 衣庚基、裱辛基、環癸基、環十二 基、壞己烯基， 132667 -197- 200904439
Φ氣Θ 其中任一個基團可視情況被1至4個取代基取代，取代基譬 如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、 環烧基、烧基醯胺基、烧醯胺基、酮基、醯基、芳基羰基 f %
胺基、胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基，及/或關於 烷基之任何取代基。 牡如上文定 個不同碳原子上之情況下，其係被稱為”次烷基”，且可視 情況如上文關於"烷基"之定義經取代。 在如上文定義之烯基與如上文定義之炔基，個別具有供 連接之單鍵在兩個不同碳原子上之情況下，其係個別被稱 ，為"次烯基"與”次炔基”，且可視情況如上文關於，，婦基”與 块基”之定義經取代。 於本文中使用之”齒基"或"幽素"，係指氣基、氯基、淳 W基"係意欲包括分枝狀與直鏈飽和脂族 ‘基兩者，例如％，具有所 函素取代（例如-CvFw，其中v叫至子數被1或夕個 _另有指出，否則"芳：二’ h=1至(2V+1))。 獨或作A里 土 — 5司當於本文中採用時，單 基團，含有種基團之—部份U單環狀與雙環狀芳族 …至_碳在環部份中(譬如苯基或蕃基，包括 132667 -198* 200904439 1-萘基與2-萘基），且可視情況包含1至3個其他環，經稠合 至碳環或雜環（譬如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環， 例如
且可視情況經過可採用之碳原子，被1, 2或3個取代基取 代’例如氮、_基、鹵烧基、烧基、_烧基、烧氧基、1¾ 烷氧基、烯基、三氟曱基三氟甲氧基、炔基、環烷基-烧基、 環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧 基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫芳基偶氮基雜芳烷 基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝 基、氰基、胺基，經取代之胺基，其中胺基包含1或2個取 代基（其係為烷基、芳基，或定義中所提及之任何其他芳基 化合物），硫醇、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳基硫 基烷基、烷氧基芳基硫基、烷羰基、芳基羰基、烷胺基羰 基、芳胺基獄基、烧氧幾基、胺基幾基、烧幾基氧基、芳 基羰基氧基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、 芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基胺基或芳基颯基胺基羰 基，及/或本文所提出之任何烷基取代基。 除非另有指出，否則”低碳烷氧基"、”烷氧基"、”芳氧 132667 -199- 200904439 基或芳烷氧基”術語，當於本文中採用時，單獨或作為另 -種基團之-部份，係包括經連結至氧原子之任何上述燒 基、^'院基或芳基。 除非另有指出，否則"胺基"一詞當於本文中採用時，單 獨或作為另一種基團之一部份，係指可被一或兩個取代基 取代之胺基，該取代基可為相同或不同，譬如烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、 (%燒基'環烧基烧基、鹵院基、經烷基、烷氧院基或硫基 烷基。此外，胺基取代基可與彼等所連接之氮原子一起採 用，以形成1-四氫吡咯基、丨_六氫吡啶基、丨_一氮七圜烯基、 4-嗎福啉基、4_硫基嗎福啉基、μ六氫吡呼基、4_烷基小六氩 吡畊基、4-芳烷基小六氫吡畊基' 4_二芳基烷基小六氫吡啩 基' 1-四氫吡咯基、i-六氫吡啶基或丨_一氮七圜烯基，視情 況被院基、院氧基、Μ基、自基、三氟f基缝基取代。 除非另有指出，否則"低碳烷硫基"、"烷硫基，，、，，芳基 L.硫基’’或，，芳烷硫基”術語，當於本文中採用時，單獨或作為 另種基團之一部份，係包括經連結至硫原子之任何上述 烧基、芳烷基或芳基。 除非另有指出，否則，，低碳烷胺基”、”烷胺基，，、"芳胺 基或"芳烷基胺基”術語，當於本文中採用時，單獨或作為 另一種基團之一部份，係包括經連結至氮原子之任何 烧基、芳基或芳烷基。 於本文中使用之"雜環基”或”雜環系統，，術語，係意謂安 定4-至員單環狀、雙環狀或三環狀雜環，其係為飽和或 132667 -200 - 200904439 部份不飽和，且其包含碳原子與…心個雜原子，獨立 選自包括N、NH、〇及S，及包括任何雙環狀基團，其中任 何上文定義之雜環係铜合至苯環。氮與硫雜原子可視情況 被氧化。雜環可在會造成安定結構之任何雜原子或碳原子 處’連接至其懸垂基團。本文中所述之雜環可在碳上或在 氮原子上經取代，若所形成之化合物係為安定時。若明確 .曰出則在雜環中之氮可視情況被四級化。較佳的是當 S與◦原子在雜環中之總數超過“夺，則此等雜原子係彼： 不相鄰。 雜環之實例包括但不限於四氫㈣酮基、4_六氫❹晒 基、咣基、十氫喳啉基、二氫呋喃并[2,3七]四氫呋喃、二氫 +木基K基、異W料基人氫異如林基、六氫峨呼基、 六氫《基、六氫七定嗣基、4_六氫㈣酮基、四氯咬喃 基 '四氫異喳啉基、四氳喹啉基、嗎福啉基、二氫呋喃基、 四氫石瓜苯基哌喃基、二氫哌喃基、Μ.二氧陸圜基及以_ -氧陸圜基。亦被包含者為稠合環與螺狀化合物，含有例 如上述雜環。 於本文中使用之，，芳族雜環狀系統，，或"雜芳基"術語，係 意謂安d7·員單環狀或雙環狀或7•至1Q_M雙環雜環族 方族壤’其包含碳原子與i至4個獨立選自包括N、〇及S之 雜原子’且在本性上為芳族。 雜方基之實例為1H-吲唑、嘧畊基、峭哚基、 4aH-叶嗤、4H+井基、_办塞二p井基、十定基、一氮八 圜烯基I并咪吐基、苯并味喃基、苯并硫代味降基、苯 132667 -201 - 200904439 并硫苯基、苯并噚唑基、苯并嘧唑基、苯并三唑基、苯并 四唾基、苯并異呤唑基、苯并異嘍唑基、苯并咪唑酮基、 叶啥基、4aH-叶唾基、yJ-叶B林基、咬基、p克稀基、唓琳基、 十氫峻淋基、211，611-1，5,2-二嘍畊基、二氫吱喃并[2,3七]四氫呋 °南、咬σ南基、咬咕基、四氫咪唾基、二氫p米嗤基、咪唾基、 '^丨唾基、丨ρ木稀基、二氫4丨嗓基、4丨ρ井基、P?丨嗓基、異苯 并呋喃基、異咣基、異峭唑基、異啕哚啉基、異峭哚基、 異喹啉基（苯并咪唑基）、異嘧唑基、異哼唑基、嗎福啉基、 σ奈啶基、八氫異Ρ奎琳基、4二唑基、1,2,3_„号二唑基、 噚二唑基、；1，2,5-噚二唑基、丨，3,4_噚二唑基、四氫咩唑基、 11号唑基 '四氫噚唑基咂啶基、啡啶基、啡啉基、啡呻畊基、 啡畊基、啡嘍畊基、苯氧硫陸園浠基、啡喝畊基、呔畊基、 六氫吡畊基、六氫吡啶基、喋啶基、喋啶基、嘌呤基、哌 喃基、吡畊基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、吡唑基、吡唑 并二畊基、嗒畊基、吡啶噚唑、吡啶并咪唑、吡啶p塞唑、 吡啶基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡咯基、喳唑啉基、喳啉 基、4Η·4畊基、喹喏啉基、嗝啶基、咔啉基、6H-1，2,5-違二 畊基、1’2,3-嘧二唑基、ι，2,4-噻二唑基、丨二、塞二唑基、u，4_ 噻一唑基、噻嗯基、嘧唑基、噻吩基、嘧吩嘍唑基、噻吩 口号唑基、嘍吩咪唑基、硫苯基、三畊基、三唑基、丨又冬 二唑基、1，2,5-三唑基、ι，3,4-三唑基 '四唑基及咄基。於本 發明之另一方面，雜芳基之實例為吲哚基、苯并咪唑基、 苯并呋喃基、笨并硫代呋喃基、苯并哼唑基、苯并嘧唑基、 苯并二唑基、苯并四唑基、苯并異喝唑基、苯并異噻唑基、 132667 •202- 200904439 苯并咪嗅酮基、唓啉基、呋喃基、咪唑基、唑基、巧嗓 基、異喹淋基、異嘍唑基、異噚唑基、哼唑基、吡p井基、 吡唑基、被唾并三畊基、嗒畊基、吡啶基、吡啶基、嘴咬 基、毗咯基、喳唑啉基、喹啉基、嘍唑基、嘍吩基及四唑 基。 於本文中使用之”雜環基烷基”一詞，單獨或作為另一種 基團之一部份’係指如上文定義之雜環基，經過C原子或 雜原子連結至烷基鏈。
於本文中使用之”雜芳烷基"或"雜芳基烯基”術語，單獨 或作為另一種基團之一部份，係指如上文定義之雜芳基， 經過C原子或雜原子連結至如上文定義之烷基鏈、次烷基 或次稀基。 於本文中使用之"氰基"一詞，係指-CN基團。 於本文中使用之”硝基"一詞，係指_n〇2基團。 於本文中使用之”羥基"一詞，係指_〇H基團。 ’以指此等化合 全可靠醫學判斷 於本文中係採用措辭”藥學上可接受" 物、物質、組合物及/或劑型，其係為在安 無過度毒 伴隨著合 之範圍内適用於與人類及動物之組織接觸，而 性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症， 理利益/風險比。 於本文中使用之"藥學上可接受之鹽||係指所揭示化合物 之衍生物，其中母體化合物係經由製造其酸或驗鹽而被改 質。藥學上可接受鹽之實例，包括 括但不限於鹼性殘基譬如 胺類之礦酸或有機酸鹽；酸性殘美 绞基'^如羧酸類之鹼或有機 132667 200904439 鹽等。藥學上可接受之鹽，包括例如自無毒性無機或有機 酸類所形成之母體化合物之習用無毒性鹽或四級銨鹽。例 如’此種習用無毒性鹽係包括衍生自無機酸者，該無機酸 譬如鹽酸、虱演酸、硫酸、胺基確酸、填酸、硝*酸等；及 製自有機酸類之鹽，該有機酸譬如醋酸、丙酸、琥轴酸、 乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞 血酸、雙經萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯基醋 酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、磺胺酸、2_乙醯氧基苯曱酸、 反丁烯一酸、甲苯續酸、曱烧確酸、乙烧二續酸、草酸、 羥乙磺酸等。
本發明之藥學上可接受鹽可自含有鹼性或酸性部份之母 體化合物，藉習用化學方法合成而得。一般而言，此種鹽 可經由使此等化合物之自由態酸或鹼形式與化學計量之適 當鹼或酸，在水中或在有機溶劑中或在此兩者之混合物中 反應而製成；一般而言，非水性媒質，例如醚、醋酸乙酯、 乙醇、異_或乙腈係為較佳。適當鹽之清單可參閱—ton 氏醫藥科學，第17版，Mack出版公司，Easton, pa，第1418頁 (1985)，其揭示内容係據此併於本文供參考。 可於活體内被轉化以提供生物活性劑（意即式工或认化人 物）之任何化合物’係為在本發明範圍與精神内之前體二 物0 '、 ’係包括酯類與碳 一或多個經基與烧 採用熟諳此藝者已 ”前體藥物"一詞，當於本文中採用時 酸酯類，其係經由使式丨或认化合物之 基、烷氧基或芳基取代之醯化劑反應， 132667 -204- 200904439 知之程序而形成，以產生醋酸酯、三甲基醋酸酯、甲基碳 酸酯、苯曱酸酯等。 各種形式之前體藥物係為此項技藝中所習知，且係被描 述於： a) 醫藥化學實務，Camille G. Wermuth等人，第31章（大學 出版社，1996); b) 前趙藥物之設計，由Η· Bundgaard編著（Elsevier, 1985); c) 藥物設計與發展之教科書，R Krogsgaard-Larson與Η· Bundgaard編著，第5章，第113-191頁（Harwood大學出版社， 1991);及 d) 藥物之水解作用與前體藥物新陳代謝作用，Bernard Testa 與 Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)。 該參考資料均併於本文供參考，特別是關於前體藥物之描 述。 此外，式I與IA化合物，於其製備之後，較佳係經單離與 純化，以獲得一種組成物，其含有一數量，以重量計，等 於或大於99%之式I或IA化合物（”實質上純”化合物），然後 按本文中所述使用或調配。此種”實質上純之式I與IA化合 物亦意欲被涵蓋於本文中作為本發明之一部份。 本發明化合物之所有立體異構物均意欲涵蓋在内，無論 是呈互混物或呈純或實質純式。本發明化合物可具有不對 稱中心，在任何碳原子處，包括任一個R取代基，及/或顯 示多晶型現象。因此，式I與IA化合物可以對掌異構或非對 映異構形式，或以其混合物存在。製備方法可利用外消旋 132667 -205 - 200904439 物、對掌異構物或非對映異構物作為起始物質 對映異構或對掌異構產物時，可將其藉習用方^離 如層析或分級結晶。 ”安定化合物"與"安定結構”係意欲表示—種化合物复 足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及 調配成有效治療劑。本發明係意欲具體化表現安定化又人物 ’’治療上有效量"係意欲包括單獨本發明化合物之旦σ ° 二:求：。物之組合之$ ’或本發明化合物併用其他活二 成伤之罝，有效調制GPR119或有效治療或預防各種病症。 ，於本文中使用之”進行治療"或，，治療作業，，係涵 礼動物中，特別是在人類中之疾病狀態之治療，且包括· ⑻預防疾病狀態發生於哺乳動物中，特別是當此種哺乳動 物易罹患該疾病狀態，但尚未被診斷為具有該疾病 =制=疾病狀態，意即遏制其發展；及/或⑷減輕該疾病狀 悲’思即造成該疾病狀態之退化。 合成 本發明之化合物可以熟諳有機合成技藝者所習知之多種 方式製備°本發明之化合物可使用τ文所述之方法，以 合成有機化學技藝中已知之合成方法，或如熟諳此藝者所 月瞭之其變型合成。較佳方法包括但不限於下文所述者。 =文中所引用之所有參考資料均據此以其全文併於本文供 麥考。 ’、 ^員式mu化合物可使用此段落中所述之反應與技術 。反應係在適合所採用試劑與物質之溶劑甲進行，且 132667 200904439 適用於欲被達成之轉變。而且，在下文所述合成方法之說 明中，應明瞭的是，所有提出之反應條件，包括溶劑、反 應大氣、反應溫度、實驗期間及處理程序，均經選擇為對 S亥反應“準之條件，其應易被熟諳此藝者所明瞭。熟諳有 機合成技藝者明瞭存在於所詔告分子不同部份上 & 月 b 基’必須可與所提出之試劑及反應相容。並非所有落在特 定種類中之式I與认化合物均可與一些所述方法中所需要 之一些反應條件相容。此種對於可與反應條件相容取代基 之限制，係為熟諳此藝者可容易地明瞭的，且必須使用替 代方法。 〇
OBn 中間物I o R,X R1、
分裂 OBn 中間物2
OH 中間物3 OMs
燒基化作用 Pg 中間物4 ο R. R卜
Ό 中間物5
去除保護Rlx
ο 中間物6
η2
n1 .r2 式I與IA化合物可藉由圖式丄中所描繪之程序製備。可使 得自商業來源之中間^，與RiX (其中不為H之〜係如關 於式I與IA所定義，且乂為齒化物），於配位體譬如&羥基喳 淋、Cul (I)錢譬如K2C〇3存在下，在適當溶劑中，譬如 DMF、DMSO等’於高温下反應，而產生中間物2。中間物 2之芊基之分裂可使用此項技藝中已知之方法進行，藝如藉 由把所催化之氫解作用。然後，可使中間物3以中間物化 基化’該中間物4可經由相應醇類’與氯化甲烷磺醯，於鹼 132667 •207- 200904439
»如〖2。〇3存在下’在高溫下反應而製成。上 :可得，或可藉由熟諸此藝者所習知之許多方法製成= 實例可參閱Sandler，S.等人，有機官能基製備，第工卷大學 出版公司發行⑽3))。中間物5之保護基之移除可使用熟諸 =藝者所習知之適當試劑進行(關於特定細節，參閱Greene 荨人，有機合成上之保護基，J〇hn wiley & 8〇耶公司發行 (1991))。接著，可將經去除保護之產物以¥ (其中&係如 ' 中之疋義，且X為脫離基，譬如_化物、甲烷續酸 鹽、三氟甲糾酸鹽等）處理，其係為市購可得，或可藉由 此項技藝中已知之許多方法，在對熟諳有機合成技藝者為 例仃之許多條件下製成，而得式αΙΑ化合物。或者，亦可 使中間物6與異氰酸酯或異硫氰酸酯，於鹼譬如EtsN存在下 反應，以提供式I與IA化合物。 囷式2
中間物10 中間物11 式I與IA化合物，其中γ係被定義為s、s(=〇)或，可 藉由圖式2中所概述之程序製備。按圖式I中所述產生之中 間物3之鹵化作用可以POBr3、PBr3或POCl3，使用熟諳此藝 者所已知之條件達成。然後，可使_化吡啶酮與中間物8 反應’該中間物8可根據美國專利6,556,384 B1 (Owen, D·等人） 132667 200904439 中所述之程序製成，關於此等製#_ 鹼譬如NaH存在下，產生中 一考 ·ι切y。中間物9，以氧化劑， %如mCPBA，在適當溶劑譬如 eH2Cl2中之氧化作用，係獲 得中間物10與中間物U。中間 、 τ间物9、中間物1〇或中間物n 可被推進至式I與ΙΑ化合物，按昭 城：…、上又圖式1中所述之程 序，以中間物9、10或11取代中間物5。
囷式3
式1與1A化合物，其中Y係被定義為NRS，可藉由圖式3 中所不之程序製備。可使如圖式Η中所述製成之中間物7與 中間物12反應，該中間物12係為市賭可得，或可藉由熟諳 此藝者已知之方法，於觸媒譬如Pd(p(tBu)3)2，與鹼譬如 NaOtBu存在下’在適當溶劑譬如甲苯中製成，而產生中間 物13。然後，可將產物進一步精巧地製成式I與IA化合物， 使用上文圖式1中所述之程序，以中間物13取代中間物5。 或者，式I與IA化合物，其中Y係被定義為NRS，亦可藉 由類似圖式3中所提供之程序製成。此等本發明化合物可替 代地藉由式I與IA化合物，其中R3= Η ’以適當親電子劑r3X (其中X為鹵化物、甲烷磺酸鹽、三氟曱烷磺酸鹽等），於 鹼譬如K2C03、CsC03、NaOtBu等存在下處理而獲得。 132667 209· 200904439
中間物14
OH
)n1 驗 I Pg 中間物15
囷式4
中間物16 Ο
中間物17 f
或者，式!與U化合物可藉由圖式”所概述之程序合 了使侍自商業來源之中間物14，與中間物15，其係為 市購可得，或可藉由熟諳此藝者所易於明瞭之許多方法產 生。、型“列可參閱Sandler，s等人，有機官能基製備，第I 卷’大學出版公司發行（1983))，於驗譬如細存在下反應， 而產生中間物16 °中間物16之水解作用可經由以DABC〇， 於鹼譬如K：2C〇3存在下，在二氧陸圜/水中，於高溫下處理 而達成。然後，可使中間物^與心又（其中&係關於式1或认 所定義’且X為鹵化物），於配位體譬如8_羥基喹啉、Cul① 及驗譬如K2 CO3存在下’在適當溶劑中，譬如dmf、DMSO 等’於咼溫下反應，而產生中間物18。中間物18可被推進 至式I與IA化合物’按照上文圖式1中所述之程序，以中間 物18取代中間物5。 圖式5
.OH
中間物3
Mitsunobu
I p6 中間物19 132667 -210- 200904439 式1與1A化合物可藉由圖式5十所示之程序製備π 圖式1中所述產生之中間物與中間㈣，4為 得，或可藉由熟諳此藝者所易於？為市購可 實例可參閱•等人，有機官能基製備，第$ = 出版公司發行（溯)），經由Mitsun〇b〇反應法進行，大子 生中間物2〇 ’其可被轉化成式1或IA，使用上文在圖式U 所述之程序，以中間物2〇取代中間物5。 中
圓式6
中間物24
或者，式I與IA化合物可如圖式6中所提供之方式合成。 可使得自商業來源之甲間物21與按圖式I中所述製成之中 間物4反應，而得中間物22。中間物22之水解作用可經由以 DABCO ’於鹼譬如& %存在下，在二氧陸圜/水中，於高 溫下處理而達成。可將中間物23，以RiX(其中&係關於式 I或IA所定義，且χ為鹵化物），於配位體譬如8_羥基喳啉、 ϊ (I)及驗％•如K；2 CO3存在下’在適當溶劑中，譬如dmf、 DMS〇等，於尚溫下處理，而產生中間物24 ^中間物24可被 推進至式I與IA化合物’按照上文圖式1中所述之程序，以 中間物24取代中間物5。 132667 -211 - 200904439 中間物25 1) EtOCHNC^ 2) NH3 圖式7 0 Η Ν—=ΝΗ MeG2C，^C〇2Me Rl、 中間物26 r SAoh 中間物27 式I與IA化合物亦可藉由圖式7中所示之程序製成。中間 物25 (心-NH2，其中&係如式I與IA中之定義），其係為市購 可得，或可藉由熟諳此藝者所明瞭之方法製成，可在由 Donetti, A 等人（J. Med. Chem.，27 : 380 (1984))所述之兩步驟程序 中，被轉化成曱脒中間物26。可使中間物26與丙二酸二曱 酯反應，而產生中間物27，使用文獻程序（J. Med. Chem·，45 : 3639 (2002))。然後，中間物27可被推進至式I與ΙΑ化合物， 按照上文圖式1中所述之程序，以中間物28取代中間物3。 縮寫 下列縮寫係被採用於實例及本文別處：
EtOAc =醋酸乙酯 DMF =. 二甲基曱醯胺 THF =四氫咬喃 K2C〇3: =碳酸鉀 Na2 C03 =*炭酸納 MgS04 = =硫酸鎂 Si〇2 =二乳化碎 ch2 Cl2: =二氣甲烷 MeOH = =曱醇 HC1 =鹽酸 / 132667 -212- 200904439 CS2 CO3 =瑞_酸在色 KOH =氫氧化鉀 DME = 1,2-二甲氧基乙烷
Pd(dppf)Cl2= [1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（II) t-BuONa =第三-丁醇鈉
Pd2(dba)3=參（二苯亞甲基丙g同）二鈀（0) TFA =三氟醋酸 BINAP =外消旋-2,2’-雙（二苯基膦基）-1,Γ-聯莕 { DABCO = 1,4-二氮雙環并[2.2.0]辛烷 mCPBA =間-氯基過氧苯甲酸 min =分鐘 h或hr =小時 mL或ml =毫升 g =克 mg =毫克 mmol =毫莫耳
I LRMS =低解析質量光譜法 NMR =核磁共振 【實施方式】 實例 下述實例係以說明例提出，作為本發明之部份範圍與特 定具體實施例，而非意欲為本發明範圍之限制。縮寫與化 學符號具有其一般與習用意義，除非另有指出。除非另有 指出，否則本文中所述之化合物已使用本文中所揭示之圖 132667 -213 - 200904439 式及其他方法製成、單離及特徵鑒定，或可使用相同者製 成。 實例1 4·(1-(4·(甲續酿基）苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡 啶小羧酸第三-丁酯之製備
步称A. 4_(爷氧基)-1-(4_(甲磺醢基）苯基）峨啶_2(1Η)·酮之製備 將4-字氧基_2(出)_吡啶酮（6 87克，34丨毫莫耳，八版⑻、4_ 演本基甲基職（8·〇1克’ 34.1毫莫耳，Combi-Blocks公司）、填 化銅（1)(1.30克，6.82毫莫耳，Aldrich)、8-羥基喳啉（0.99克， 6.82毫莫耳，Alfa Aesar)及碳酸鉀（6.12克’ 44.3毫莫耳，EMD) 在DMSO (1〇〇毫升）中之混合物於145〇c下加熱6小時，冷卻至 室溫，然後以10% NtijOH水溶液（50毫升）與EtOAc (100毫升） 稀釋。過濾所形成之混合物，並以Η2 〇與EtoAc洗滌固體， 獲得8_0克粗產物，為綠色固體。ms (ESI) 356 (M+H). 步驟B_ 4-羥基-1-(4-(甲磺醯基）苯基)吡啶_2(1Η)_酮之製備 將4-(芊氧基）-1-(4_(曱磺醯基）苯基）ρ比啶_2(1Η)，（3 〇克，8·44 宅莫耳）與鈀/活性碳（1.63克，10重量％，潮濕，Aldrich)在Thf (150毫升）與甲醇（250毫升）中之正在攪拌懸浮液，於氫（氣 瓶）下放置1小時。將所形成之混合物以氮滌氣，然後以THF (150毫升）與曱醇（50毫升）稀釋。在氮氣下攪拌3〇分鐘後， 使混合物經過Celite® 545助濾劑之墊片過濾，並於減壓下蒸 132667 -214· 200904439 發濾液，獲得2·28克粗產物，為暗綠色固體。MS (ESI) 266 (M+H). 步驟C. 甲磺醯基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備 於4-經基-μ六氫吡啶羧酸第三_丁酯（1〇 28克，51 〇8毫莫 耳 ’ Aldrich)與 Et3N (14.25 毫升，102.16 毫莫耳，EMD)在 CH2C12 (300毫升）中之正在攪拌溶液内，在室溫下，逐滴添加氣化 曱烧磺酿（4.35毫升，56.19毫莫耳，Aldrich)。將反應混合物 於室溫下攪拌4小時，並以0.1N HC1水溶液、H20及鹽水洗 滌。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生 14_3克粗產物，為淡橘色固體。 步驟D. 實例1 將4-羥基-1-(4-(甲磺醯基）苯基）p比啶_2(1H)-酮（2.27克，8.55毫 莫耳）、4-(甲績醯基氧基）六氫吡啶_ι_羧酸第三_丁酯（3.6克， 12.83毫莫耳）及碳酸鉀（2.36克’ 17.1毫莫耳，EMD)在DMF (50 毫升）中之正在攪拌混合物於90°C下加熱過夜，然後冷卻至 室溫。將所形成之混合物以EtOAc與H20稀釋，並以EtOAc 進一步萃取（2x)水層。將合併之萃液以H2 0/鹽水（1:1，3x)洗 滌’脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純 化（0至10% MeOH/CH2Cl2)，產生2_57克（67%)實例1，為黃色 固體。1 H NMR (500 MHz，CDC13 ) 6 8.07 (d，J=8.80 Hz，2H)，7_62 (d， J=8.80 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.38-4.57 (m, 1H), 3.63-3.78 (m, 2H), 3.22-3.45 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.69-1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). MS (ESI) 449 (M+H). 132667 • 215- 200904439 實例2 4-(1-(2-氟基-4-(甲續醯基）苯基)_2_酮基-1，2-二氫p比啶-4-基氧基） 六氫吡啶小羧酸144-三氟丙_2_基酯之製備 Π
步驟A. 1-(4-(甲磺醯基）苯基）_4_(六氫吡啶-4-基氧基）吡啶 -2(1H)-酮鹽酸鹽之製備 將4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）_2_酮基_丨，2_二氫吡啶_4_基氧基）六 氫峨咬-1-缓酸第三-丁酯（2 515克，5·61毫莫耳）與氯化氫 (4.0Μ，在二氧陸圜中，35 〇毫升，Aldrich)在甲醇（45毫升） 中之混合物攪拌1小時，然後在真空中濃縮。使所獲得之固 體溶於甲醇中，及蒸發，而得2.28克粗產物，為暗黃色固體。 MS (ESI) 349 (M+H). 步驟B.氣甲酸1，1，1·三氟丙_2_基酯之製備 於 U，1_三說 _2·丙醇（114.1 毫克，1.〇 毫莫耳，Matrix Scientific)
Aldrich)在乙醚（1〇毫升）中之
將其直接使用於下一步驟中。
與二光氣（98毫克，0.33毫莫耳， 混合物内，在-4〇°c下，逐滴添; 毫升’ 1.0毫莫耳，EMD)。估R 步驟C.實例2
132667 -216- 200904439 酮鹽酸鹽（30.8毫克，0.08毫莫耳）在ch2C12中之懸浮液内， 添加二異丙基乙胺（70毫升，〇.4〇毫莫耳，AWrich)，接著添 加CH2 (¾ (0.5毫升）中之氣甲酸l,l，i-三氟丙_2-基酯（1/3得自步 驟B之物質，0.33毫莫耳）。將反應混合物攪拌3〇分鐘，然 後在減壓下蒸發，產生粗產物，使其藉預備之HPLC純化（Ci 8 官柱，10-100%乙赌在含有0.05%三氣醋酸之水中），於;東乾 時’獲得實例2 (16.8毫克，灰白色固體，43%)。〗H NMR (500 MHz, CDC13) <5 8.07 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.70, 1H), 6.03-6.22 (m, 2H), 5.17-5.36 (m5 1H), 4.57 (m, 1H), 3.64-3.85 (m, 2H), 3.37-3.56 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.60 Hz, 3H). MS (ESI) 489 (M+H). 實例3 4-(1-(4·(甲磺醯基）苯基)-2_酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六氩吡 啶-1-羧酸異丙酯之製備
於4-(1-(4-(甲續醯基）苯基)_2_晒基_ι，2·二氫吡啶_4_基氧基）六 氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯（53毫克，〇118毫莫耳）在CH2Cl2(1〇 毫升）中之溶液内，逐滴添加TFA (0_5毫升）。將反應混合物 攪拌1小時，及在減壓下蒸發。然後，使殘留物溶於CH2C12 (1·5毫升）中，接著添加EtsN (82毫升，0.59毫莫耳）與氯甲酸 異丙§曰（0.295毫升，0.295毫莫耳，Aldrich)。將所形成之混合 物於室溫下攪拌30分鐘，以％0 (0.2毫升）使反應淬滅，然 132667 -217- 200904439 後裔發至乾涸。使粗產物藉預備之HPLC純化（Ci 8管柱； 10-100%甲醇在含有0.05〇/〇三氟醋酸之水中），於凍乾時，獲 得實例 3 (44.5 毫克，白色固體，87%)。iHNMR (50〇 MHz，CDa3) (5 8.09 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 4.86-5.00 (m, 1H)，4.51-4.63 (m，1H)，3.77 (表觀寬廣 s，2H)，3.33-3.44 (m，2H)，3.11 (s, 3H), 1.96-2.11 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, J=7.15 Hz, 2H), 1.26 (d, J=6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 435 (M+H). 實例4 4-((l-(4-(甲項酿基）苯基)_2·酮基以二氫咐咬_4基氧基）甲基） 六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯之製備
於二笨膦（86.6毫克，0_33毫莫耳，Aldrich)在THF (1.5毫升） 中之正在攪拌溶液内，添加4-羥基小…(甲磺醯基）苯基）p比啶 -2(1H)-酮（39.8宅克，〇_15毫莫耳）、N-Boc-4·六氫I»比咬甲醇（71.0 耄克，0.33毫莫耳，Aldrich)及偶氮二羧酸二異丙酯（63 9毫升， 0.33毫莫耳，Aldrich)。將反應混合物攪拌15小時，以曱醇Q 5 毫升）使反應淬滅，然後在減壓下蒸發。使殘留物藉急驟式 層析純化（0-100% EtOAc/己烷），獲得33毫克（48%)實例4，為 白色固體。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.06 (d, J=8.80 Hz，2H)，7.61 (d, 1=8.80 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.06 (dd, 1=7.70, 2.75 Hz, 132667 -218_ 200904439 1H)，5.94 (d，J=2.20 Hz，1H)，4.18 (表觀寬廣 s，2H)，3_83 (d，J=6.05 Hz, 2H)，3·09 (s，3H)，2·75 (表觀寬廣 s，2H)，1.91_2.〇9 (m，1H)，1_71·1.85 (m，2H)，1.47 (s，9H)，1.19-1.38 (m，2H). MS (ESI) 464 (M+H).
實例S 4-((1-(4-(甲確醯基）苯基）_2_酮基氩吡啶_4_基氧基）甲基） 六氫吡啶小羧酸異丙酯之製備
實例5係根據實例3中所述之程序，以4-((1-(4-(甲磺醯基） 苯基）-2-gig基_ι，2·二氫吡啶-4-基氧基）甲基）六氫吡啶-1-羧酸 第三-丁酯取代4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯而製成。1 H NMR (500 MHz， CDC13) <5 8.07 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=7.7〇, 2.75 Hz, 1H), 6.01 (d, 1=2.15 Hz, 1H), 4.87-4·98 (m, 1H), 423 (表觀寬廣 s，2H)，3.S5 (d，J=6.〇5 Hz，m)，3.09 (s, 3H), 2.79 (t, J=12.65 Hz, 2H), 1.87-2.06 (m, 1H), 1.76-1.87 (d, J=12.10 Hz, 2H), 1.18-1.37 (m, 6H), 1.25 (d, J=6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 449 (M+H). 實例6 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-酮基-1>二氫吡啶-4-基氧基）一氮七 圜烷小羧酸第三_丁酯之製備 132667 -219- 200904439
實例6係根據實例1中所述之程序，在步驟c中，以4-羥 基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯（SynChem公司）取代4-羥基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯而製成。1H NMR (5〇0 MHz，CDC13) δ 8.07 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.03 (d, J=7.70 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 3.32-3.60 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.87-2.03 (m, 4H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). MS (ESI) 463 (M+H). 實例7 4-(l-(4-(甲磺醯基）苯基)_2_酮基a}:氫吡啶_4_基氧基）一氮七 困烧-1-叛酸異丙酯之製備
實例7係根據實例3中所述之程序，以4_(1_(4_(甲磺醯基） 苯基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶_4_基氧基）一氮七圜烷小羧酸第三 -丁醋取代4-(1-(4-(曱磺醯基）苯基）_2_酮基_丨，2_二氫吡啶斗基氧 基）六氫峨咬-1-羧酸第三_丁酯而製成。iH nmr (500 mhz, CDC13) δ 8.08 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.17 (d, J=7.70 Hz, 1H), 4.90-5.02 (m, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 3.36-3.63 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.91-2.17 (m, 5H), 1.64-1.77 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 449 (M+H). 132667 -220- 200904439 實例8 4-(1-(4-氰基苯基)-2-酮基-I，2-二氫吡啶_4_基氧基）六氳吡啶 羧酸異丙酯之製備
步驟A. 4·羥基吡啶_2(1H)-酮之製備 將4-苄氧基-2(1H)-吡啶（5.0克’ 24_85毫莫耳，Aldrich)與纪/ ( /舌性奴（2.6克，1〇重：ε %，潮濕，Aldrich)在甲醇（200毫升） 中之正在擾拌混合物於氫（氣瓶）下放置2小時。將所形成之 混合物以氮滌氣，然後以甲醇（50毫升）與CH2Cl2(1〇毫升）稀 釋。在氮氣下授拌30分鐘後，使混合物經過Ceiite® 545助濾 劑之墊片過濾，並在減壓下蒸發濾液，獲得2 73克粗產物， 為淡橘色固體。 步驟B. 4-(2-酮基·1，2·二氫吡啶·4_基氧基）六氫吡啶小羧酸 異丙酯之製備 % 將4_羥基吡啶-2(1Η)-酮（1.5克，13.5毫莫耳）、4-(甲磺醯基氧 基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（5〇克，189毫莫耳，根據實例工 步驟c中所述之程序製成）及碳酸鉀（3·7克，27〇毫莫耳， EMD)在DMF (80毫升）中之正在授摔混合物於14〇^下加熱2 小¥，然後冷卻至室溫。將所形成之混合物以Et〇Ac與 稀釋，並以EtOAc進一步萃取（7χ)水層。將合併之萃液以飽 和NHjCi水溶液洗滌（2χ)，脫水乾燥，及蒸發。使 殘留物藉急驟式層析純化（〇至100°/。EtOAc/己烷，接著為5% 132667 •22卜 200904439
MeOH/CH2 (¾ )，產生i.67克（桃）產物，為灰白色固體。ms (esi) 281 (M+H). 步驟C. 實例8 將4-(2-酮基-1，2-二氫吡啶斗基氧基）六氫吡啶_丨_羧酸異丙 酯（42毫克，0.15毫莫耳）、4-溴基苯甲腈(27.3毫克，〇15毫莫 耳，Aldrich)、碘化銅（I) (5.7毫克’ 〇.03毫莫耳，八版此）、8_ 趣基<»奎林（4.4窀克，〇.〇3毫莫耳，Alfa Aesar)及碳酸卸（26.9毫 克，0.195毫莫耳，EMD)在DMSO (0.6毫升）中之混合物於微 波條件（160 C，30分鐘）下加熱，接著冷卻至室溫，最後藉 預備之HPLC純化s管柱；0-100%甲醇在含有〇 〇5%三氣醋 酸之水中），於凍乾時，獲得實例8 (23.1毫克，灰白色固體， 40%)。1H NMR (500 MHz, CDC13 ) d 7.79 (d, J=8.80 Hz, 2H)，7.53 (d， J=8.80 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 4.44-4.55 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 382 (M+H). 實例9 4-0-(2-氟基_4-(甲磺醯基）苯基)_2_酮基义:^二氫吡啶_4_基氧基） 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯之製備
實例9係根據實例8中所述之程序，在步驟C中，以1-溴 基I氣基~4-(曱磺醯基）苯（根據國際專利申請案編號WO2004/ 132667 •222- 200904439
1H), 6.11-6.20 (m, 2H), 4.88-5.01 (m, 1H), 4.47-4.61 (m, 1H), 3.70-3.83 (m, 2H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.60 Hz, 6H). MS (ESI) 453 (M+H). 實例10 4-(1-(4-曱氧苯基）-2-嗣基-1,2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡啶+ 羧酸異丙酯之製備
實例10係根據實例8中所述之程序，在步驟C中，以1-溴 基-4-甲氧基苯取代4-溴基苯甲腈而製成。1 H NMR (500 MHz, CD3OD).7.50 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.80
Hz, 2H), 6.21 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 6.04 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.82-4.92 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.80 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 387 (M+H). 實例11 4-(1-(3-氣基苯基）_2-綱基-1,2-二氮p比咬-4-基氧基）六氯比咬-1- 羧酸異丙酯之製備 132667 -223 - 200904439
N
實例11係根據實例8中所述之程序，在步驟c中，以3_溴 基苯甲腈取代4-溴基苯甲腈而製成。丨H (5〇〇 MHz, CDCl3) (5 7.56-7.81 (m，4H)，7.26 (d，J=7.70 Hz，m), 6 26 (d, J=2 75 Hz，邱， 6.16 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 4.89-5.05 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 3.77 (表觀寬廣 s，2H)，3.33-3.47 (m，2H)，1.93·2·09 (m, 2H), 1·74_1·85 (m， 2H), 1.26 (d, J—6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 382 (M+H). 實例12 4-(1-(3-甲氧本基)-2-嗣基-i，2_二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡啶+ ^酸異丙酯之製備
實例Π係根據實例8中所述之程序，在步驟c中，以μ溴 基-3-曱氧基苯取代4-溴基苯曱腈而製成。1H (5〇〇 MHz， CDC13) δ 7.39 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.25 Hz, 1H), 6.89 (t, J=2.20 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 4.89-4.98 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H)，3.83 (s，3H)，3.77 (表觀寬廣 s, 2H), 3.33-3.44 (m， 2H)，1.96-2.06 (m，2H)，1.79 (表觀寬廣 s，2H)，1.26 (d，J=6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 387 (M+H). 132667 -224- 200904439 實例13
實例U係根據實例8中所述之 基-4-(三氟甲基）苯取代4_溴基苯 MHz, CDC13) 5 7.76 (d, J=8.25 Hz, 2H 一氮？比咬-4-基氧基）六數p比 所述之程序，在步驟C中，以1-溴 漠基苯曱腈而製成。1H NMR (500 > Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.25 (d, J-7.1 Hz, 1H), 6.01-6.17 (m, 2H), 4.83 3_76(表觀寬廣8,2出.3_的_^^ 4-83-5.03 (m, 1H), 4.44-4.59 (m, 1H), •、親寬廣 s，2H)，3.29-3.47 (m, 2H)，1.90-2.11 (m，2H), 1.80 (表 觀寬廣 s，2H)，1.26 (d，〗=6·〇5 Hz, 6H). MS (ESI) 425 (M+H). 實例14 4 (1-(3-(甲磺醯基）苯基)_2_酮基4,2二氫吡啶-4基氧基）六氫吡 咬:1_羧酸異丙酯之製備
實例14係根據實例8中所述之程序，在步驟c中，以1-溴 基-3-(甲磺醯基）苯（可得自Oakwood產物公司）取代4-溴基笨 曱腈而製成。4 NMR (500 MHz, CDC13) 6 8.01 (m，1H)，7.95 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.11-6.23 (m, 2H), 4.88-5.02 (m，1H)，4.47-4.62 (m，1H)，3.72-3.82 (m，2H)，3.31-3.47 (m，2H)，3.11 (s， 3H)，1.95-2.08 (m，2H), 1.81 (表觀寬廣 s，2H)，1.26 (d，J=6.60 Hz, 6H). MS (ESI) 435 (M+H). 132667 -225 - 200904439 實例15 4-(2-8¾基小㈣咬_4-基）-i，2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡啶-1-叛 酸異丙酯，TFA鹽之製備
實例15係根據實例8中所述之程序，在步驟c中，以4-溴 基吡啶鹽酸鹽取代4-溴基苯甲腈而製成。1 η NMR (500 MHz, CDC13) 14.50 (寬廣 s，2H)，8.34 (寬廣 s，2H)，（5 7.32 (d, J=7.15 Hz， 1H)，6.18 (d，J=7.15 Hz，1H)，6.〇6 (s，1H)，4_88_4·99 (m，1H)，4·53 (表觀 寬廣 s，1H)，3.76 (表觀寬廣 s，2H)，3.34-3.44 (m，2H)，2.00 (表觀寬 廣 s，2H)，^80 (表觀寬廣 s，2H)，1.26 (d，J=6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 358 (M+H). 實例16 4_(2-嗣基4十比啶各基)-l，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧 酸異丙酯之製備
實例16係根據實例8中所述之程序，在步驟c中，以3-溴 基p比咬取代4-溴基苯甲腈而製成。1 η nmr (500 MHz, CDCl3) 占 8.74 (寬廣 s, 2H), 8.08 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7_69 (寬廣 s，1H), 7·29 (d， J=8.25 Hz, 1H), 6.13-6.18 (m, 2H), 4.88-5.01 (m, 1H), 4.46-4.62 (m, 1H), 3.70-3.83 (m, 2H), 3.31-3.46 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.60 Hz, 6H). MS (ESI) 358 (M+H). 132667 -226- 200904439 實例17 3-((1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-嗣基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）甲基) 四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之製備
實例17係根據實例1中所述之程序，在步驟C中，以3-(羥 甲基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯取代4-羥基-1-六氫吡啶羧酸 第三-丁酯而製成。1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.07 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.02-6.11 (m, 1H), 5.95 (d, J=2.75 Hz, 1H), 3.86-4.02 (m, 2H), 3.32-3.67 (m, 3H), 3.12-3.30 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). MS (ESI) 449 (M+H). 實例18 3-((1-(4-(甲磺醯基）苯基)_2-酮基_1>2_二氫吡啶_4_基氧基）曱基） 四氩吡咯小羧酸4-氣苯酯之製備
實例18係根據實例2步驟a與步驟c中所述之程序，於步 驟A中，以3·((Η4-(甲磺醯基）苯基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶斗基 氧基）甲基）四氫吡咯小羧酸第三-丁酯取代4-(1-(4-(曱磺醯基） 苯基）2西同基_1，2'二氫"比π定-4-基氧基）六氫这比咬-1.¾酸第三_ 132667 -227- 200904439 丁酿’且在步驟C中’以氣甲酸4-氣苯酯取代氣甲酸U,μ 二氟丙-2-基酯而製成。1 η NMR (500 MHz，CDC13) (5 8.07 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=7.70, 3.30 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.06-6.12 (m, 1H), 5.98-6.03 (m, 1H), 3.92-4.09 (m, 2H), 3.49-3.92 (m, 3H), 3.34-3.48 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.12-2.29 (m, 1H), 1.79-1.97 (m, 1H). MS (ESI) 503 (M+H). 實例19 3-((l-(4-(甲磺醯基）苯基)_2_鲷基氫吡啶_4_基氧基）甲基） 四氫吡咯-1-羧酸2-氣苯酯之製備
實例19係根據實例2步驟a與步驟C中所述之程序，於步 驟A中’以3-((1-(4-(甲磺醯基）苯基）_2_酮基_ι，2-二氫吡啶·4·基 氧基）曱基）四氫吡咯_1_羧酸第三_丁酯取代4_…(4_(甲磺醯基） 苯基）-2-酮基-ΐ，2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三_ 丁醋’且在步驟C中，以氣曱酸2-氣苯酯取代氣甲酸i，U_ 二氟丙-2-基酯而製成。1 η NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.08 (d， J-8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.10-6.21 (m, 2H), 3.38-4.14 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.77-2.93 (m, 1H), 2.15-232 (m, 1H), 1.83-2.00 (m, 1H). MS (ESI) 503 (M+H). 132667 -228 · 200904439 實例20 3-((1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2•嗣基二氫毗啶-4-基氧基）甲基） 一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯之製備
0 Λ Ο r' 實例20係根據實例1中所述之程序，在步驟c中，以3-(經 甲基）一氮四園-1-羧酸第三-丁酯取代4-羥基-1-六氫吡啶羧酸 第三-丁酯而製成。1H NMR (5〇〇 MHz，CDC13) (5 8.07 (d, J=8.80 Ηζ， 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.06-4.14 (m, 4H), 3.79 (dd, J=8.80, 4.95 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.94-3.05 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI) 435 (M+H). 八 ^J. 3-((H4-(甲磺醯基）苯基)-2-鲷基_1，2_二氫吡啶_4_基氧基）甲基） 一氮四圓·1_羧酸4_氣笨酯之製備
Ο 實例21係根據實例2步驟Α與步驟c中所述之程序，於牛 驟A中，以3_((1·(4_(甲磺醯基）苯基）_2_酮基_u_二氫吡啶斗基 氧基）甲基氮四圜顿酸第三丁酷取代4傳(甲續酸基土） 132667 -229· 200904439 苯基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且在步驟C中，以氣甲酸4-氣苯酯取代氯甲酸 三氟丙-2-基酯而製成。NMR (500 MHz, CDC13) <5 8.09 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.05-7.12 (m, 2H)，6.16-6.25 (m，2H)，4.38 (表觀寬廣 s，1H)，4.28 (表觀寬廣 s，1H)， 4.21 (d，J=6_05 Hz，2H)，4.09 (表觀寬廣 s, 1H), 4.00 (表觀寬廣 s, 1H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.11 (s, 3H). MS (ESI) 489 (M+H). 實例22 3-((1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-嗣基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）甲基） 一氮四圓-1-羧酸2_氣苯酯之製備
實例22係根據實例2步驟A與步驟C中所述之程序，於步 驟A中’以3-((1-(4-(甲石黃酿基）苯基）-2-嗣基-l，2-二氫p比咬_4_基 氧基）曱基）一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯取代4-(1-(4-(甲續酸基） 苯基）-2-酮基-1，2-二氫p比咬-4-基氧基）六氫ϋ比咬-1·竣酸第= 丁酯，且在步驟C中’以氯曱酸2-氣苯酯取代氣甲醆u l 三氟丙-2-基酯而製成。4 NMR (500 MHz，CDC13)占 8.09 (d J=8.25 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=7.97, 1.37 Hz 1H) 7.32 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.16-7.31 (m, 3H), 6.28 (d, J=2.20 Hz, 1¾) 6 25 (dd，J=7.70, 2.75 Hz, 1H)，4Λ1 (表觀寬廣 s，1H), 4.31 (表觀寬廣 s 1H)，4.23 (d，J=6.05 Hz，2H)，4.20 (表觀寬廣 s，ih)，4·〇4 (表觀寬廣 132667 -230- 200904439 s, 1H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.11 (s, 3H). MS (ESI) 489 (M+H). 實例23 4-(1-(4-(曱磺醯基）苯基)_2_酮基_i，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡 咬_1_羧酸1-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3·基酯之製備
實例23係根據實例2中所述之程序，在步驟B中，以1-甲 基-5-(三氟甲基）_ih-吡唑-3-醇取代三氟-2-丙醇而製成。 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H)，7.26 (d, J=7.70 Hz, 1H)，6.50 (s，1H)，6.09 (dd, J=7.70, 2.75 Hz， 1H), 6.02 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.55-4.63 (m, 1H), 3.91 (s5 3H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.01-2.12 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 2H). MS (ESI) 489 (M+H). 實例24 3-(1-(4-(甲磺醢基）苯基)_2_酮基义:^二氮吡啶-4_基氧基)-8-氮雙 環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸(3-外向）-第三-丁酯之製備
實例24係根據實例1中所述之程序，在步驟C中，以3-羥 基各氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸（3-内向）-第三-丁酯取代4-羥 基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯而製成。iH NMR (500 MHz， CDC13) δ 8.07 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J-8.80 Hz, 2H), 7.20 (d, 132667 • 231- 200904439 J=7.70 Hz，1H)，5.97-6.02 (m，2H)，4.66-4.81 (m，1H)，4.37 (表觀寬廣 s，1H)，4·28 (表觀寬廣 s，1H)，3.09 (s，3H)，1.99-2.19 (m, 4H), 1.65-1.90 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). MS (ESI) 475 (M+H). 實例25 3-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)_2_酮基•二氫吡啶_4_基氧基)各氮雙 環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸(3-内向）-第三-丁酯之製備
實例25係根據實例1中所述之程序，在步驟c中，以3-羥 基-8-氮雙環并[3_2.1]辛烧-8-羧酸（3-外向）_第三-丁酯取代4-羥 基-1-六氫吡啶羧酸第三·丁酯而製成。iH NMR (5〇〇 MHz， CDC13) δ 8.07 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 5.85 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.62 (t, J=4.40 Hz, 1H), 4.29 (表觀寬廣 s，1H)，4 21 (表觀寬廣 s，1H)， 3.09 (s, 3H), 1.92-2.29 (m, 8H), 1.48 (s, 9H). MS (ESI) 475 (M+H). 實例26 3-(1-(4-(甲磺酿基）苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶_4_基氧基)_8_氮雙 環并[3.2.1】辛烷-8-羧酸(3-外向）_異丙酯之製備
實例26係根據實例3中所述之程序，以3-+(4-(曱磺醯基） 苯基）-2-酮基-1，2-二氫峨咬-4-基氧基）_8_氮雙環并[3 2丨]辛烷-8_ 132667 • 232- 200904439 叛酸（3-外向）_第三_丁酯取代4_(1(4·(曱磺醯基）苯基）_2_綱基 -1，2-二氫吡啶_4-基氧基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯而製成。 JH NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.07 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, 1=8.80
Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.06 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=7.70, 2·75 Hz，1H)，4.91-5.03 (m，1H), 4.70-4.81 (m，1H)，4.41 (表觀 寬廣 s，1H)，4.36 (表觀寬廣 s，1H)，3.10 (s，3H), 1.99-2.23 (m, 4H)， 1.66-1.92 (m, 4H), 1.27 (d, J=6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 461 (M+H). 實例27 3-(1-(4-(甲績酿基）苯基)-2-嗣基_i，2-二氫v比咬_4_基氧基)_8-氮雙 環并[3.2.1】辛烷-8-羧酸(3-内向）-異丙酯之製備 0
實例27係根據實例3中所述之程序，以3-(1-(4-(甲磺醯基） 苯基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8_ 羧酸（3-内向）-第三-丁酯取代4-(1-(4-(曱磺醯基）苯基）-2-g同基 -1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯而製成。 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80
Hz, 2H), 7.26 (d, J-7.70 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.75 Hz, 1H)，4.92-5.00 (m, 1H)，4.63 (t, J=4.67 Hz，1H), 4_30 (表觀
寬廣 s, 2H)，3_10 (s，3H), 1.96-2.35 (m, 8H), 11.27 (d，J=6.60 Hz, 6H). MS (ESI) 461 (M+H). 實例28 (3-外向）-1-(4-(曱磺醯基）苯基)-4-(8-(嘧啶-2-基)-8-氮雙環并 [3.2.1】辛-3-基氧基)吡啶-2_-酮，TFA鹽之製備 132667 -233 - 200904439
步称Α. (3·外向）-4-(8-氮雙環并丨3·2·1]辛-3-基氧基M_(4_(甲續 醯基）苯基）吡啶_2(1H)-酮鹽酸鹽之製備 (3_外向）-4-(8-氮雙環并P.2.1]辛-3-基氧基(甲續酿基）苯 基风啶-2(1H)-酮鹽酸鹽係根據實例2步驟a中所述之程序， 以3-(1-(4-(曱確醯基）苯基）_2_酮基_1，2_二氫吡咬基氧基）_8_氮 雙環并[3_2.1]辛烷-8-羧酸（3-外向）-第三-丁酯取代4_(1_(4_(甲續 醯基）苯基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶_丨_叛酸 第三-丁酯而製成。MS (ESI) 375 (M+H). 步驟Β· 實例28 將（3-外向）-4-(8-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基氧基）-1-(4-(甲磺醯基） 苯基）峨啶-2(1H)-酮鹽酸鹽（41毫克，〇.1〇毫莫耳）、2-漠基》密 咬（31_8毫克，0.20毫莫耳，Alfa Aesar)及碳酸鉀（55·2毫克，0.40 毫莫耳’ EMD)在DMF (0.8毫升）中之混合物於微波條件（16〇 °C ’ 30分鐘）下加熱，然後冷卻至室溫。使反應混合物藉預 備之HPLC純化8管柱；0-100%甲醇在含有0.05%三氟醋酸 之水中），於凍乾時，獲得實例28 (17.0毫克，黃色固體，TFA 鹽 ’ 30%)。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 6 8.53 (d，J=4.95 Hz, 2H)，8.08 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.70 (t, J=5.22 Hz, 1H), 6.25 (d，J=2.20 Hz，1H), 6.03 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.86-4.97 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.14-2.27 132667 -234- 200904439 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 2H). MS (ESI) 461 (M+H). 實例29 (3-外向）-4-(8-(5-乙基嘧啶_2_基)_8_氮雙環并丨丄2·1】辛_3_基氧 基)-1-(4-(甲磺醯基）苯基 >比啶-2(1H)-輞.TFA鹽之製備
實例29係根據實例28中所述之程序，於步驟B中，以2-氯基-5-乙基嘧啶取代2-溴基嘧啶而製成，惟將反應物在微波 中於 160°C 下加熱 1 小時。4 NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.35 (s， 2H), 8.07 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.20 Hz, 1H), 5.96 (dd, J=7.7〇, 2.75 Hz, 1H), 4.81-4.97 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.54 (q, J=7.33 Hz, 2H), 2.14-2.30 (m, 4H), 1.78-1.98 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.70 Hz, 3H). MS (ESI) 481 (M+H). 實例30 3·(1-(4-(甲項酿基）苯基)-2-酮基-l，2·二氫吡咬_4_基氧基)_8氮雙 環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸(3-外向）_環戊酯之贺偌
' 』，’二' 仗、τ續醢基）苯基 >比。定-2(1H) 酮鹽酸鹽取代H4-(甲績酸基）苯基）冰(六氫峨咬 啶-4-基氧基 >比 132667 - 235 - 200904439 啶-2(1H)-酮鹽酸鹽，且以氯甲酸環戊酯取代氣甲酸1，1，1-三氟 丙-2-基酯而製成。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.08 (d，J=8.80 Hz， 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.25 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 5.15-5.19 (m, 1H), 4.71-4.83 (m, 1H), 4.42 (表觀寬廣 s，1H)，4.32 (表觀寬廣 s，1H), 3.10 (s, 3H)，2.03-2.21 (m, 4H), 1.51-1.94 (m, 12H). MS (ESI) 487 (M+H). 實例31 3-(1-(4-(甲績醯基）苯基）-2-酮基-1，2-二氫p比咬-4-基氧基>8-氣雙 環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸(3-外向）-4-氣苯酯之製備
實例31係根據實例2步驟C中所述之程序，以（3-外向）-4-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基）-1-(4-(甲石黃醯基）苯基）咐咬_2(ih)_ 酮鹽酸鹽取代1-(4-(甲磺醯基）苯基）_4-(六氫吡啶_4_基氧基㈣ 啶-2(1H)-酮鹽酸鹽，且以氯甲酸4-氯苯酯取代氣甲酸三 氟丙-2-基酯而製成。1 H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.08 (d，J=8 80
Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.15 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.80 Hz, 2H), 5.98-6.06 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.58 (表觀寬廣 s, 1H)，4.51 (表觀寬廣 s，1H), 3.10 (s, 3H), 2.08-2.36 (m, 4H), 1.77-2.00 (m, 4H). MS (ESI) 529 (M+H). 實例32 3-(1-(4-(甲確酿基）苯基)_2_嗣基_1，2_二氫11比咬_4_基氧基)_8_氣雙 132667 -236- 200904439 環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸(3-外向三氟-2-甲基丙-2·基酯之 製備
實例32係根據實例2步驟B-C中所述之程序，於步驟β中， 以2-(三氟曱基）丙_2_醇取代1，1，1-三氟-2-丙醇，且在步驟c中， 以（3-外向）-4-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基）_ι_(4_(甲磺醯基）苯 基）峨啶-2(1H)-酮鹽酸鹽取代1-(4-(曱磺醯基）苯基）·4_(六氫峨 啶_4_基氧基 >比啶-2(1Η)-酮鹽酸鹽而製成。1 η nmr (5〇〇職， CDC13) δ 8.07 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 5.97 (d, 1=2.75 Hz, 1H), 4.69-4.79 (m，1H)，4.38 (表觀寬廣 s，1H)，430 (表觀寬廣 s，m)，3 〇9 (s, 3H), 2.00-2.26 (m, 4H), 1.67-1.90 (m, 4H), 1.73 (d, 1=16.50 Hz, 6H). MS (ESI) 529 (M+H). 實例33 3仰-(甲磺醯基)苯基)_2_明基从二氫吡啶_4基氧基)_8·氣雙
實例33係根據實例2步驟B-C中所述 以1，3-二氟-2-甲基丙_2•醇取代三
吓述之程序，於步驟B中， 二氟丙醇，且在步驟C 132667 -237- 200904439 中’以（3-外向）-4-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基）-1-(4-(甲磺醯 基）笨基）咐啶-2(1H)·酮鹽酸鹽取代1-(4-(曱磺醯基）苯基）_4_(六 氣叶b咬-4-基氧基）u比。定_2(ih)-酮鹽酸鹽而製成。1 η NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.07 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.69-4.78 (m, 2H), 4.63 (dd, J=9.35, 2.20 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=9.35, 2.20 Hz，1H), 4.37 (表觀寬廣 s，1H)，4.32 (表觀寬廣 s, 1H), 3 〇9 (s，3H), 2.03-2.23 (m, 4H), 1.69-1.89 (m, 4H), 1.56 (t, J=2.20 Hz, 3H). MS (ESI) 511 (M+H). 實例34 3-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）_2_酮基义:^二氫吡啶_4基氧基)8氮雙 環并[3.2.1】辛烷羧酸(3·外向三氟丙_2基酯之製備
實例34係根據實例2步驟中所述之程序，以（3_外向）_4_(8_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基）+(4-(甲磺醯基）苯基㈣啶_2(m)_ 酮鹽酸鹽取代1-(4-(甲磺醯基）苯基）·4_(六氫吡啶斗基氧基风 咬-2(1Η)-酮鹽酸鹽而製成。1 η NMR (500 MHz, CDC13) (5 8.08 (d， J=8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.01-6.11 (m, 1H), 5.23-5.36 (m, 1H), 4.72-4.83 (m, 1H), 4.38-4.49 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.65-2.31 (m, 8H), 1.38-1.51 (m, 3H). MS (ESI) 515 (M+H). 實例35 132667 •238- 200904439 3-(1-(4-(甲績醯基）苯基)_2_酮基-1，2-二氫p比啶冰基氧基)_8氮雙 環并[3.2.1]辛烧-8-叛酸(3-外向）_第二_丁酯之製備
實例35係根據實例2步驟B-C中所述之程序，於步驟B中， 以2-丁醇取代ΐ，ι，ι_三氟-2-丙醇，且在步驟c中，以（3_外向）_4_ (8-氮雙環并[3.2,1]辛-3-基氧基）-1-(4-(甲續酿基）苯基）?比唆 -2(1H)-酮鹽酸鹽取代1-(4-(甲磺醯基）苯基）_4-(六氫吡啶斗基氧 基 >比啶-2(lH)-g同鹽酸鹽而製成。1 H NMR (500 MHz，CDC13) <5 8.08 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.7〇 Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1H), 4.72-4.84 (m, 2H), 4.33-4.46 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.00-2.23 (m, 4H), 1.50-1.95 (m, 6H), 1.25 (d，J=6.05 Hz, 3H)，〇_94 (表觀寬廣 s，3H). MS (ESI) 475 (M+H). 實例36 3-(1-(4-(甲績酿基）苯基)_2_酮基-1，2-二氮p比咬-4-基氧基)_8-氣雙 環并[3.2.1]辛烷-8·羧酸（3_外向）-1-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑 -3-基酯之製備
實例36係根據實例2步驟B-C中所述之程序，於步驟B 中，以1-曱基-5-(三氟^曱基yiH-pJt 0坐-3-醇取代1，1，1-三氟-2-丙 132667 -239 - 200904439 醇，且在步驟C中，以（3-外向）-4-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氡 基）-1-(4-(甲確臨基）苯基h比咬-2(1H)-酮鹽酸鹽取代1-(4-(曱續 醯基）苯基）-4-(六氳p比咬-4-基氧基）P比咬_2(ih)-酮鹽酸鹽而製 成。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.10 (d，J=8.25 Hz，2H)，7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.22 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 4.82-4.94 (m, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.07-2.35 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 4H). MS (ESI) 567 (M+H). 實例37 3-(1-(4-(甲續酿基)苯基)-2-嗣基-1，2-二氫1»比咬_4_基氧基)_8_氮雙 環并[3·2·1]辛烷-8-羧酸(3-外向）-4-甲氧苯酯之製備
實例37係根據實例2步驟C中所述之程序，以（3_外 向）-4-(-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基）-1-(4-(甲磺醯基）苯基）吨 啶-2(1H)-酮鹽酸鹽取代1-(4-(甲磺醯基）苯基）_4_(六氫峨咬_4_基 氧基 >比啶-2(1H)-酮鹽酸鹽，且以氣甲酸4-甲氧苯酯取代氯甲 酸 1，1，1-三氟丙-2-基酯而製成。1H NMR (500 MHz, CDC13) 6 8 09 (d，J=8.25 Hz, 2H)，7_61 (d，J=8.80 Hz，2H)，7.28 (d，J=7.70 Hz，1H)，7·06 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.35 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6 14 (dd，J=7.70, 2.20 Hz, 1H)，4.79-4.92 (m，1H), 4.60 (表觀寬廣 s，m) 4.51 (表觀寬廣 s，1H)，3.80 (s，3H)，3.11 (s，3H)，2·08_235 (m, 4H)， 1.77-2.01 (m, 4H). MS (ESI) 525 (M+H). 132667 -240- 200904439 實例38 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-酮基-l，2-二氫吡啶_4_基硫基）六氳峨 啶-1-羧酸第三-丁酯之製備
步琢A. 4-溪基-1-(4-(甲續酿基）苯基）P比唆酮之製備 將4-經基-1-(4-(甲績酿基）苯基）?比π定·2(ιη)-酉同（106.1毫克，0.4 毫莫耳）與溴化磷醯（573.4毫克，2.0毫莫耳，Alfa Aesar)之混 合物在100°c下加熱45分鐘，然後冷卻至室溫。於上述殘留 物中，在0°C下添加飽和NaHC〇3水溶液，接著以ch2C12萃取 (3x)。將合併之萃液以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌，脫水 乾燥（Naz SO# )，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（〇至 100%EtOAc/己烷），產生60.7毫克（46%)產物，為黃色固體。 MS (ESI) 328 (M+H). 步驟B. 實例38 於4-疏基六氣p比α定-1-叛酸第三_丁自旨（65.2毫克，〇·3毫莫耳， 根據美國專利6,566,384 Β1中所述之程序製成）在dmp (1.5毫 升）中之溶液内，在0°C下，添加氫化鈉（37毫克，L0毫莫耳’ 在礦油中之65%分散液，Aldrich)。於〇°c下攪拌3〇分鐘後， 添加DMF (1.2毫升）中之4-溴基(曱磺醯基）苯基）吡啶 -ΜΗ)-酮（82毫克，0.25毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫 下攪拌50分鐘，然後，以飽和NH4 ci水溶液（0 5毫升）使反應 淬滅。將反應混合物以EtOAc與H2〇稀釋，並以Et0Ac進一 132667 -241- 200904439 步萃取（3x)水層。將合併之萃液以鹽水/h2 〇 (1:1，3χ)洗滌， 脫水乾燥（Na2 S〇4)，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（〇 至100% EtOAc/己烷）’產生1〇〇_6毫克（72%)實例38，為淡黃色 固體。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 8.08 (d，J=8.25 Hz，2H), 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.18 (d, J=7.15 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.14 (dd, J-7.15，2.20 Hz, 1H)，3.98 (表觀寬廣 s，2H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.03-3.16 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). MS (ESI) 465 (M+H). 實例39 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-酮基_1,2-二氫吡啶-4-基硫基）六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯之製備
實例39係根據實例3中所述之程序，以4-(1-(4-(曱磺醯基） 苯基）-2-酮基-1,2-二氫？比π定-4-基硫基）六氫ρ比咬-1-叛酸第三_ 丁 S旨取代4-(1-(4-(甲績酿基）苯基）-2-嗣基-1,2-二氫ρ比β定-4-基氧 基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯而製成。1H NMR (500 ΜΗζ， CDC13) δ 8.09 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.66 (d, J=1.65 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=7.42, 1.92 Hz, 1H), 4.88-5.00 (m, 1H), 4.04 (表觀寬廣 s, 2H)，3_47-3_58 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 451 (M+H). 132667 -242- 200904439 實例40 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-嗣基-i，2-二氫嘧啶-4-基氧基）六氩吡 啶小羧酸第三-丁酯之製備
步驟A. 4-(2-氣基0^咬_4_基氧基）六氫p比咬-1-缓酸第三-丁輯 之製備 於4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（1.0克，5.0毫莫耳， Aldrich)在DMF (15.0毫升）中之溶液内，在〇°c下，以數份添 加氫化納（0.55克’ 15.0毫莫耳，在礦油中之65%分散液，可 市購得自Sigma-Aldrich公司）。於〇。(：下攪拌10分鐘後，添加 DMF (10.0毫升）中之2,4-二氯嘧啶（745毫克，5.0毫莫耳，可市 購得自Sigma-Aldrich公司）。將所形成之混合物在〇。〇下授拌 10分鐘’並於室溫下2小時，然後，以飽和NH4C1水溶液（1>5 毫升）使反應淬滅。將反應混合物以EtOAc與Η2 Ο稀釋，且 以EtOAc進一步萃取（2x)水溶液。將合併之有機萃液以h2〇 (3x)與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2 SO4)，及蒸發。使殘留物藉 急驟式層析純化（0至50% EtOAc/己烷），產生409.3毫克（26%) 產物，為灰白色半固體。MS (ESI) 314 (M+H). 步驟B. 4-(2-酮基-1，2-二氩嘧啶-4-基氧基）六氫吡啶小羧暖 第三-丁酯之製備 將4-(2-氯基嘧啶斗基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酉旨 (341_5毫克，〇.9〇毫莫耳）' 碳酸鉀（225·6毫克，1.64毫莫耳， 132667 • 243 - 200904439 EMD)及1，4-二氮環P，2,2]辛烷(48 8毫克，〇 44毫莫耳可市構 得自AlfaAesar)在二氧陸圜甩〇(1〇毫升/1〇毫升）中之混合物 於7(TC下加熱6小時，冷卻至室溫，然後蒸發。使殘留物藉 急驟式層析純化（〇至10% Me〇H/CH2 CL)，產生275毫克（85%) 產物’為灰白色固體。 步驟C. 實例40 將4-(2-酮基-1，2-二氫權咬基氧基）六氫p比咬_ι_叛酸第三_ 丁酯（266.5毫克，0.90毫莫耳）、4·溴苯基甲基砜（212 2毫克， 0.90毫莫耳，可市購得自sigma_Aldrich公司）、碘化銅①（⑼* 耄克，0.32耄莫耳，可市講得自sigma_Aldrich公司）、8-經基 <»奎p林（47耄克，0.32毫莫耳，可市購得自Aesar)及碳酸鉀 (188毫克，1.35毫莫耳，EMD)在DMSO (7.5毫升）中之混合物 於微波條件（160 C ’ 30分鐘）下加熱，並冷卻至室溫。以Et〇Ac 稀釋反應混合物，然後過濾。以H2〇洗滌濾液，且以Et〇Ae 逆萃取（2x)水層。將合併之有機層以h2〇/鹽水（1:1，4χ)洗滌， 脫水乾燥（NaaSO4)，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（〇 至100% EtOAc/己烷，兩次），產生168.5毫克（55%)實例4〇，為 黃色固體。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.08 (d，J=8.25 Hz，2H)，7.63 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.54 (d, J=7.15 Hz, 1H), 6.05 (d, J=7.70 Hz, 1H), 5.44-5.57 (m, 1H), 3.80 (表觀寬廣 s，2H), 3.18-3.31 (m, 2H)，3.10 (s， 3H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). MS (ESI) 450 (M+H). 實例41 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-嗣基-1,2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡 132667 •244· 200904439
Vf酸丙小稀么基輯之製備 /玖
0
ΛΛ 實例41係根據實例2步驟c中所述之程序，以氣甲酸異丙 稀醋取代氯甲酸U4-三氟丙么基赌而製成。1hnmr(5〇〇 MHz, CDC13) . 8.07 (d, 1=8.80 Hz, 2H), 7.62 (d, J=g 25 ^ 2Ηχ y 24 (d? ί J=7.15 Hz, 1H), 6.06 (dd, 1=7.70, 2.75 Hz, lH), 5.98 (d, 1=2.75 Hz, 1H), 4.69 (d, 1=5.50 Hz, 2H), 4.50-4.59 (m, lH)s 3.72-3.83 (m, 2H), 3.43-3.53 ㈣ 2H)，3,09 (s，3H)，i飢08 (m，2H)，i % & 3h)，】划（表觀寬廣 s, 2H). MS (ESI) 433 (M+H). N-第三-丁基·4-(1·(4_(甲磺醯基）苯基）_2_酮基^2-二氫吡啶_4_ 基氧基）六氫比唆-1-竣酿胺之製備
0
0
0 人 於1-(4-(甲磺醯基）苯基）-4-(六氫吡啶斗基氧基风啶_2(1H)_ 酮鹽酸鹽（20毫克，〇_〇52毫莫耳）在CH2 (¾ (1 .〇毫升）中之懸浮 液内，添加EbN (36.2毫升，0.26毫莫耳），接著添加異氰酸 第三-丁醋（M.8毫升，（U3毫莫耳，可市購得自Sigma_Aldrich 公司）。將反應混合物攪拌1.5小時，及在減壓下蒸發。使 粗產物藉預備之HPLC純化（C1S管柱；0_100%甲醇在含有 〇_〇5%三氟醋酸之水中），獲得15_4毫克（62%)實例42，為灰白 色固體。iH NMR (500 MHz，CDC13) (5 8.10 (d，J=8.80 Hz，2H)，761 132667 -245- 200904439 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.7〇 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1H), 4.54-4.68 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.26-3.39 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). MS (ESI) 448 (M+H). 實例43 4-(1-(4-(甲續酿基)苯基)-2，_基-1,2-二氫P比咬_4_基氧基)六氫P比 啶-1-羧酸4_氣苯酯之製備
實例43係根據實例2中所述之程序，在步驟c，以氯曱酸 4-氯苯酯取代氯甲酸1，1，1-三氟丙_2_基酯而製成。1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.07-6.09 (m, 2H), 4.55 (表觀寬廣 s, 1H)，3.70-3.89 (m, 2H), 347-3.63 (m，2H), 3.04 (s, 3H)，1.94-2.09 (m，2H)，1.89-1.91 (m，2H). MS (ESI) 503 (M+H). 實例44 4-(1-(4-(甲磺酿基）苯基)-2-酮基·1，2-二氫吡啶冬基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸4_氟苯酯之製備
實例44係根據實例2中所述之程序，在步驟c，以氣甲酸 4-氟苯酯取代氯甲酸三氟丙基酯而製成。1H NMR (400 132667 •246- 200904439 MHz, CDC13 ) δ 8.02 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.15-6.20 (m，2H)，4.57 (表觀寬廣 s, 1H)，3.70-3.89 (m, 2H)，3.45-3,63 (m，2H)， 3.05 (s, 3H), 1.92-2.06 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H). MS (ESI) 487 (M+H). 實例45 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)_2_酮基二氫吡啶_4·基氧基)六氫吡 啶小羧酸4-甲基苯酯之製備
實例45係根據實例2中所述之程序，在步驟c，以氣甲酸 4-曱基苯酯取代氯曱酸丨山丨―三氟丙_2_基酯而製成。lH nmr (400 MHz, CDCI3) δ 8.02 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz，1H)，6.98-7.02 (m，4H), 6.15-6.20 (m，2H), 4.57 (表觀寬廣
1.92-2.06 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H). MS (ESI) 483 (M+H). 實例46 4-(l-(4-(甲磺醯基）苯基)_2_酮基氫吡啶冬基氧基)六氫吡 n ^-1-羧酸4-甲氧苯酯之製備
迷之程序，在步驟C，以氯甲酸 二I丙-2-基i旨而製成。1 H NMR 實例46係根據實例2中所述之程序 4-曱氧苯酯取代氯甲酸ΐΛ1_ι翕 132667 -247 · 200904439 (400 MHz, CDC13 ) δ 8.02 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.07-6.10 (m，2H)，4·55 (表觀寬廣 s，1H)，3.74-3.89 (m，2H)，3.73 (s, 3H), 3.44-3.59 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.92-2.06 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H). MS (ESI) 499 (M+H). 實例47 4-(l-(4-(甲績酿基）苯基)_2_酮基丨^二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡
實例47係根據實例2中所述之程序，在步驟匚，以氯甲酸 3-三氟甲基苯酯取代氯甲酸U，l-三氟丙-2-基酯而製成。1H NMR (棚 MHz，CDCl3)㈠ 〇2 (d，j=7 5 Ηζ, 2Η), μ (d，j=7 5 Hz， 2H), 7.40 7.47 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.07 6.10 (m，2H)，《57 (表觀寬廣 s, m)，3 7〇_3 89 (m，2H)， 3.47 3.64 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.92-2.06 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H). MS (ESI) 537 (M+H). 實例48 4- (1 (4 (曱績醯基）苯基)_2_綱基二氫峨< _4基氧基)六氮峨 。唆小羧酸2-氣苯酯之製備 /y
132667 -248- 200904439 實例48係根據實例2中所述之程序，在步驟c，以氣甲酸 2-氣苯酯取代氯甲酸丨山卜三氟丙_2_基酯而製成。1]HNMR(4〇〇 MHz, CDC13) δ 8.02 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7_5 Hz，1H)，7.〇6-7.22 (m，姐)，6.〇7_6.〇9 (m，2H),《π (表觀寬廣 s， 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.92-2.06 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H). MS (ESI) 503 (M+H). 實例49 (±)·3-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2酮基-1，2-二氫吡啶_4_基氧基）四 氩吡咯-1-羧酸4-氣苯酯之製備
實例49係根據實例1與2中所述之程序，於實例1步驟C 中，以3-(曱磺醯基氧基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯取代4-(曱 磺醯基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且在實例2步驟C 中，以氯甲酸4-氯苯酯取代氣曱酸U,l-三氟丙-2-基酯而製 成。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.01 (d, J=8.3 Hz，2H)，7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 2H)，6.00-6.05 (m, 1H)，5.95 (s, 1H)4.92 (表觀寬廣 s，1H)，3.70-3.89 (m， 2H), 3.53-3.86 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.13-2.35 (m, 2H). MS (ESI) 489 (M+H). 實例50 (± )-3-(1-(4-(甲績酿基）苯基)-2嗣基—氮1*比咬-4-基氧基）四 132667 •249· 200904439 氫j»比哈-1-叛酸节酯之製備
實例5〇係根據實例49中所述之程序，以氯甲酸苄酯取代 氣甲酸4-氯苯酯而製成。1 H NMR (4〇〇 MHz, CDC13)占8.00 J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J=B.3 Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 5H), 7.18 (d, J=7 5 Hz, 1H), 5.98 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.88 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.84 (表觀寬廣 s，1H)，3.45_3.79 (m，4H)，3.02 (s, 3H)，2.06-225 (m，2H). MS (ESI) 469 (M+H). 實例51 4-(1-(苯并[d】，号唑-2-基）六氫吡啶-4-基氧基）-1-(4-(甲磺醯基）苯 基）p比咬·2(1Η)-酮之製備
i 實例51係根據實例2中所述之程序，在步驟C，以2-氣基 苯并嘮唆取代氣甲酸1，1，；1_三氟丙_2_基酯而製成，並將反應 物於 100 C 下加熱 10 分鐘。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.00 (d, J=7.5 Hz，2H)，7.55 (d，J=7.5 Hz, 2H)，7.35 (d, J=7_5 Hz，1H), 7.20 (表 觀 t，J=8.5 Hz，2H)，7_14 (t, J=8.5 Hz，1H), 7.01 (t，J=8.5 Hz, 1H)，6.01 (4 J=7.5 Hz，1H)，5.94 (s，1H)，4.56 (表觀寬廣 s，1H)，3·87·3·95 (m，2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.03-2.12 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H). MS (ESI) 466 (M+H). 132667 -250- 200904439 實例52 甲基苯并间哼唑-2-基）六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(甲磺醯 基）苯基 >比啶-2(1Η)-銅之製備
貫例52係根據實例51中所述之程序，以2-氯基-5-曱基-苯 并Ρ亏唑取代2_氯基苯并噚唑而製成。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.07 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H)，4.62 (表觀寬廣 s，1H), 3 91_3 98 (m，2H), 3 68_3 85 ㈣ 2H)，3 〇9 (s, 3H), 2.10-2.28 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H). MS (ESI) 480 (M+H). 實例53 4-(1-(4-(甲項酿基）苯基)_2•酮基―以二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸環丙酯之製備 〇、、'
實例53係根據實例2中所述之程序，在步驟C，以氯甲酸 環丙酯取代氯甲酸1,1,1-三氟丙_2_基酯而製成。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.55-2.06 (m, 12H). MS (ESI) 461 (M+H). 132667 •251· 200904439 實例54 H4-(甲磺醯基）苯基)_4_(ι_(嘴啶_2_基）六氩吡啶_4_基氧基)峨啶 _2(1H)-酮之製備 〇、、々〇
實例54係根據實例51中所述之程序，以2-氣基嘧啶取代2-氣基苯并嘮唑而製成。iH NMR (400 MHz，CDC13 ) d 8.29 (d，J=4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.52-4.55 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H). MS (ESI) 427 (M+H). 實例55 4-(1-(5-乙基嘧啶·2·基）六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(甲磺醯基）苯 基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例55係根據實例51中所述之程序’以2_氯基-5-乙基嘧 啶取代2-氯基苯并噚唑而製成。1H NMR (4〇0 MHz，CDC13) 6 8.27 (s, 2H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.85-4.02 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.51 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ESI) 455 (M+H). 132667 -252- 200904439 實例56 4-(1-(5-氟基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(甲磺醯基）苯 基）峨啶-2(1H)-酮之製備
實例56係根據實例51中所述之程序，以2-氣基-5-氟基嘧 啶取代2_氣基笨并噚唑而製成。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.23 (s, 2H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.69-4.76 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H). MS (ESI) 445 (M+H). 實例57 4-(1-(5-溴基嘧啶_2-基）六氫吡啶-4-基氧基)-l_(4-(甲磺醯基）苯 基）吡啶鲷之製備 〇、、々〇
實例57係根據實例51中所述之程序，以2-氯基-5-溴基嘧 啶取代2-氣基苯并p号唑而製成。NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.33 (s, 2H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 2H), 3.72-4.82 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.99-2.12 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H). MS (ESI) 505 (M+H). 132667 • 253 - 200904439 實例58 4-(1-(4-甲基嘧啶_2_基）六氫毗啶_4_基氧基)-1-(4-(曱磺醯基）苯 基）峨啶酮之製備
實例58係根據實例51中所述之程序，以2-氯基斗甲基嘧 啶取代2-氯基苯并噚唑而製成。iH NMR (4〇0 MHz, CDC13) 5 8.16 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 2H), 3.87-4.96 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.01-2.12 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H). MS (ESI) 441 (M+H). 實例59 l-OK甲磺醯基）苯基)-4-(1+比啶-2-基）六氩吡啶-4-基氧基)吡啶 -2(1H)-酮之製備
實例59係根據實例51中所述之程序，以2-氯-峨啶取代2-氣基苯并噚唑而製成。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.83-4.89 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H). MS (ESI) 426 (M+H). 132667 •254- 200904439 實例6〇與61 反式-4-(1-(4-(甲績酿基）苯基)_2_嗣基-1,2-二氫比咬-4-基氧基） 環己烷羧酸乙酯與順式-4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-酮基-1，2-二 氫吡啶-4-基氧基）環己烷羧酸乙酯之製備
實例60與61係根據實例1中所述之程序，以順式與反式4-( 羥基環己烧-叛酸乙酯之混合物取代4-經基-1-六氫p比咬羧酸 第三-丁酯而製成，以藉急驟式層析（0至100% EtOAc在己烷 中）產生分離之產物。實例60 : 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.47-1.70 (m, 5H), 1.26 (t，J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) 420 (M+H);與實例 61 ·· 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7-60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.5 i Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.47-1.70 (m, 5H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) 420 (M+H). 實例62 4-((反式）-4-(3-異丙基-1，2,4-哼二唑-5-基)環己基氧基)-l-(4_(甲磺 醯基）苯基）吡啶·2(1Η)_酮之製備 132667 -255- 200904439 Ο
步驟Α.反式-4-(l-(4-(曱磺醯基）苯基)_2•酮基^一二氫吡啶_4_ 基氧基）環己烷羧酸酯之製備 f 於反式-4-(1-(4-(曱磺醯基）笨基）_2_酮基 '。二氫吡啶冰基氧 基）環己烷羧酸乙醋（500毫克，U9毫莫耳）在1^〇11(1〇毫升） 、水（1毫升）及DMF (1毫升）中之正在攪拌溶液内，在室溫 下添加氯氧化納（120毫克，3.〇毫莫耳，可市購得自EM sdence) 。將反應混合物攪拌過夜，然後在真空中濃縮至乾涸。使 殘留物於EtOAc與水之間分配。接著，以濃Ηα使反應物酸 化至pH 2，並攪拌20分鐘。過濾固體，且以Et〇Ac洗滌。使 固體在真空t乾燥，產生454毫克所要之產物，為白色固 體。MS (ESI) 392 (M+H). 步驟B. 實例62 於反式-4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）_2_酮基_丨，2_二氫吡啶斗基氧 基）環己烷羧酸酯（100毫克，0.26毫莫耳）在無水dmf(2毫升） 中之正在攪拌溶液内，在室溫下添加羰基二咪唑⑷毫克， ㈣毫莫耳’可市購得自地脱撕…）。將反應物加熱 至l〇〇°C，歷經30分鐘，並添加異丙基辟（27毫克，〇26毫莫 耳）。將反應物㈣過夜，然後，以鹽水使反應淬滅。以EtOAc 萃取反應物。合併有機層，以NASO*脫水乾燥及在真空 中/辰縮成淡頁色油。使此油藉急驟式層析純化（〇至
在己烧中）’產生52毫克實例62 ’為白色固體。1HNMR 132667 -256· 200904439 (400 MHz, CDC13 ) δ 8.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.31-4.42 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.96-3.08 (m, 2H), 2.21-2.45 (m, 5H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 6H). MS (ESI) 458 (M+H). 實例63 4-((順式）-4-(3-異丙基-1，2,4-噚二唑-5-基）環己基氧基）-1-(4-(甲磺 醯基）苯基）吡啶-2(1H)-酮之製備 〇、、々〇
實例63係根據實例62中所述之程序，以順式-4-(1-(4-(甲磺 醯基）苯基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）環己烷羧酸乙酯 取代反式-4-(1-(4-(甲續酿基）苯基）-2-銅基-l，2-_—氮ρ比唆-4-基氧 基）環己烷羧酸乙酯而製成。1 H NMR (4〇0 MHz，CDC13) 5 8.〇4 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.99-3.08 (m, 2H), 1.95-2.19 (m, 6H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 6H). MS (ESI) 458 (M+H). 實例64 反式-4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-嗣基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基） 環己烷羧酸異丙酯之製備
132667 •257- 200904439 於反式-4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）_2__基_丨，2_二氫吡啶_4-基氧 基）環己烷羧酸酯（100毫克，〇·26毫莫耳）與二異丙基乙胺㈨ 宅克，0.5毫莫耳，可市購得自Sigma_Aldrich公司）在無水 (2毫升）中之正在攪拌溶液内，在室溫下，添加2碟丙烷㈨ 毫克，0.5毫莫耳，可市購得自Sigma_Aidrich公司）。將反應 物加熱至100°C過夜。使反應物冷卻至室溫，然後於真空中 濃縮成褐色固體。使此固體藉急驟式層析純化（3〇至1〇〇% EtOAc在己烧中）’產生65毫克實例64’為白色固體。iH nmr 1 (400 MHz, CDC13) δ 8.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J-7.5 Hz，1H)，6.08 (s, 1H)，6.06 (d, J=7.5 Hz, 1H)，5.01 (七重峰， J=6.0 Hz, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.47-1.73 (m, 4H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS (ESI) 434 (M+H). 實例65 順式-4-(1-(4-(甲項醯基）苯基)_2-嗣基-i，2-二氫吡啶-4_基氧基） 環己烷羧酸異丙酯之製備
實例65係根據實例66中所述之程序，以順式_4-(1-(4-(甲磺 醯基）苯基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶_4-基氧基）環己烷羧酸乙酯 取代反式-4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）_2_酮基·；ι,2-二氫吡啶-4-基氧 基）環己烷羧酸乙酯而製成。1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 8·03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.05 (d, 132667 -258- 200904439 J=7.5 Hz, 1H)，5.96 (s，1Η), 5·00 (七重峰，J=6.2 Hz，1H)，4.44-4.48 (m， 1H), 3.08 (s, 3H), 2.36-2.41 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 4H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 6H). MS (ESI) 434 (M+H). 實例66 4-(1-(4-(甲磺酼基）苯基)_2酮基+2-二氫吡啶·4_基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸苯酯之製備
貫例66係根據實例3中所述之程序，以氯曱酸苯酯取代 氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 469 (M+H). 實例67 4-(1-苯甲醯基六氩吡啶_4_基氧基)小(4_(曱磺醯基）苯基)吡啶 -2(1H)-酮之製備
實例67係根據實例3中所述之程序，以氯化苯甲醯取代 氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 453 (M+H). 實例68 4-(1-(2-氣基苯甲醯基）六氫吡啶_4_基氧基)小(4_(曱磺酿基）苯 基）p比咬_2(1H)-嗣之製備
132667 -259- 200904439 實例68係根掳奋 Λ. 只例3中所述之程序，以氣化2-氣基苯曱醯 取代虱曱峻I疋 、内8曰而製成。MS (ESI) 488 (Μ+Η)· 實例69 τ酿基）六氩吡啶_4_基氧基）444-(甲磺醯基）苯 基）峨啶-2(1Η)-_之製備
實例69係根據實例3中所述之程序，以氯化3-氯基苯曱醯 取代氣甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 488 (M+H). 4-(1-(3-氣基笨甲疏甘、
實例70 4-(1-(4-氣基苯甲酿基）六氫吡啶_4_基氧基）小(4_(甲磺醯基）苯 基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例70係根據實例3中所述之程序，以氯化4-氯基苯甲醯 取代氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 488 (M+H). 實例71 4-(1-(4-甲氧苯甲醯基）六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(甲磺醯基）苯 基）吡啶-2(1H)-酮之製備
132667 -260· 200904439 實例71係根據實例3中所述之程序，以氯化4_曱氧苯甲醯 取代氣甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 483 (M+H). 實例72 4 (1-(3,3-一甲基丁醯基）六氫吡啶·4基氧基）小(4(甲磺醯基）苯 基）吡啶-2(1H)-輞之製備
0、wP
實例72係根據實例3中所述之程序卩氯化3,3_二甲基丁 酉》取代氯甲酸異丙酯而製成。Ms (视）447 (m+h). 實例73 4(1-(3_甲基丁醯基）六氫吡啶·4基氧基)小甲磺醯基）苯基） _吡啶_2(1Η)·酮之製備
V. 實例73係根據會备丨2山 貫例3中所述之程序’以氣化3_甲基丁醯取 代氣甲酸異丙酯而制 Η曰叫裂成。MS (ESI) 433 (Μ+Η). 實例74 1 (4-(甲續醯基)本基㈣苯丙醯基)六氫㈣基氧基㈣
實例74係根據實例3中 所述之程序’以亂化3-苯丙酿取代 132667 •261 · 200904439 氣曱酸異丙酯而製成。MS (ESI) 481 (M+H). 實例75 4-(1-(環丁燒羰基）六氩吡啶-4-基氧基)_1-(4-(甲磺醯基）苯基)峨 啶_2(1H)·酮之製備
實例75係根據實例3中所述之程序，以環丁烷氣化碳醯 取代氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 431 (M+H)· 實例76 4-(1-(環戊幾基）六氫吡啶_4_基氧基)小(4-(曱磺醯基）苯基)吡啶 -2(1H)-酮之製備
實例76係根據實例3中所述之程序，以氣化環戊碳醯取 代氯甲酸異丙酯而製成。]VIS (ESI) 445 (M+H). 實例77 1-(4-(甲磺醢基）苯基)-4-(1十塞吩-2-羰基）六氫吡啶_4_基氧基)吡 啶-2(1H)-嗣之製備
實例77係根據實例3中所述之程序，以嘧吩冬氯化碳醯取 代氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 459 (M+H). 132667 -262- 200904439 實例78 ((甲續酿基)苯基十奎吟琳_2数基)六氫峨< _4基氧基) p比啶_2(1H)-嗣，TFA鹽之製備 〇、、/.〇
實例78係根據實例3中所述之程序，以峻吟淋_2_氣化碳酿 取代氯甲酸異丙酯而製成。Ms (ESI) 5〇5 (M+H)·
實例79 1-(4-(甲績酿基）苯基)_4-(l_(峻啉_8_基磺醯基）六氫吡啶_4_基氧 基）吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
實例79係根據實例3中所述之程序，以氣化喳啉_8_基磺醯 取代氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 540 (M+H)· 實例80 4-(1-(爷基磺醯基）六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(甲磺醯基）苯基)吡 啶-2(1H)-酮之製備
實例80係根據實例3中所述之程序，以氯化芊基磺醯取 代氯曱酸異丙酯而製成。MS (ESI) 503 (M+H). 132667 • 263 - 200904439 實例81 1-(4-(甲績醯基）苯基)-4-(1-(丙基績醯基）六氫p比咬-4-基氧基)吡 啶-2(1H)-酮之製備
實例81係根據實例3中所述之程序，以氯化丙基磺醯取 代氣甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 455 (M+H)· 實例82 1-(4-(甲磺醯基）苯基）-4-(1-(2,2,2-三氟乙基磺醯基）六氩吡啶_4- 基氧基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例82係根據實例3中所述之程序，以氯化2,2,2-三氟乙基 磺醯取代氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 495 (M+H). 實例83 1-(4-(甲確基）苯基)-4-(1-(甲確酿基）六氮比咬-4-基氧基X咬 -2(1H)-酮之製備
貫例83係根據實例3中所述之程序，以氯化曱基磺醯取 代氣甲酸異丙酯而製成。(ESI) 427 (M+H). 132667 -264- 200904439 實例84 ΜΗ環丙基 W喚基）六氫吡啶-4-基氧基）_l-(4-甲磺醯基）苯基）
吡啶-2(1H)-酮之製備 V ru
實例84係k 、\據實例3中所述之程序，以氣化 机代鼠甲酸里 ，、内 Sa 而製成。MS (ESI) 453 (M+H). 1 實例85 環丙基磺醯 氮p比咬-4-基 (續敢基）笨基Η-(1·(4-苯氧基苯績醯基）六 氧基）吡啶-2(1H)-酮之製備
酿根據實例3中所述之程序’以氯化苯氧基苯磺 氯甲酸異丙S旨而製成。Ms卿）581 (M+H) 實例86 (4 (甲績酿基）苯基)邻十比唆_2基績酿基)六氮峨唆冰基氧 基f，-2(lH)-_，TFA鹽之製備
ο 實例86係根據實例3中所β + & — 衫 甲所逑之程序，以氯化吡啶_2_基碏醯
取代氯曱酸異丙酯而掣忐 ATCW 裏成。MS (ESI) 490 (M+H). 132667 -265 - 200904439 實例87 1_(4_(甲$酿基）苯基）-4-(1-(嘍吩-3-基磺醯基）六氩吡啶-4-基氧 基）吡啶-2(1H)-酮之製備 yp A Ο
/0 Ν ) r Ν Ο
S
/S f例87係根據實例3中所述之程序，以氣化嘍吩-3-基磺醯 取代氣甲西会Η π τ θ文呉丙酯而製成。MS (ESI) 495 (Μ+Η). 實例88 1 (4 (甲續酿基）笨基)-4-(1-甲基吡啶醯基六氫吡啶-4·基氧基） 吡啶-2(1H)-酮之製備 0、 5xx 0
Ο
N
0
實例88係枏搪杂， 稞實例3中所述之程序，以氣化甲基吡啶醯 取代氣曱酸異％ ^ 、内知而製成。MS (ESI) 454 (M+H). 實例89 4 (1 (4 (甲磺醢基)笨基)-2-酮基-1，2-二氩吡啶-4-基氧基)六氫吡 g仙-甲氧基乙輯之製備 Ν Ο
1又八又 0 實例89係根彡由& 媒只例3中所述之程序，以氯甲酸2-甲氧基乙 酯取代氣曱駿里兩 ，、丙酯而製成。MS (ESI) 451 (M+H). 132667 -266 - 200904439 實例90 4 (1 (4乂甲磺醯基）笨基)-2-酮基-1，2-二氩吡啶-4-基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸甲酯之製備
實例90係根據實例3中所述之程序，以氯甲酸甲醋取代 氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 407 (M+H). 實例91 甲磺醯基）苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六氮17比 啶-1-羧酸丙酯之製備
實例91係根據實例3中所述之程序，以氣甲酸丙酯取代 氣甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 435 (M+H). 實例92 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)_2_嗣基4,2_二氫吡啶冬基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸丙-2-快酯之製備
實例92係根據實例3中所述之程序，以氣甲酸丙冬炔酯取 代氣甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 431 (M+H). 132667 -267- 200904439 實例93 4_(1_(4_(甲續酿基）苯基)-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡 咬-1-羧酸2,2_二甲基丙酯之製備
貝例93係根據實例3中所述之程序，以氣甲酸2,2-二甲基 丙@曰取代氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 463 (M+H)· 實例94 N_異丙基4-(1(4-(甲磺醯基）苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧 基）六氫吡啶小羧醯胺之製備
實例94係根據實例3中所述之程序’以異氰酸異丙酯取 代氣甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 434 (M+H). 實例95 N-曱基4-(1-(4-(甲磺醢基）苯基)-2-酮基-1，2-二氫吡啶_4_基氧基） 六氮〃比咬-I-幾醯胺之製備
實例95係根據實例3中所述之程序，以異氰酸曱酯取代 氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 406 (M+H). 132667 -268- 200904439 實例96 N_乙基4-(1-(4-(甲確酿基）苯基)-2-鋼基_ι，2_二氣此咬-4-基氣基） 〇、、々〇
六氮p比咬-1-缓酿胺之製備 實例96係根據實例3中所述之程序，以異氰酸乙酯取代 氣甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 420 (M+H). 實例97 N-丙基4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-綱基_U_二氫吡啶-4-基氧基） 六氫峨啶-1-叛醢胺之製備 〇、、，
實例97係根據實例3中所述之程序，以異氰酸丙酯取代 氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 434 (M+H). 實例98 N_環己基4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-_基-1,2-二氫吡啶-4-基氧 基）六氫吡啶-1-羧醯胺之製備
實例98係根據實例3中所述之程序，以異氰酸環己酯取 代氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 474 (M+H). 132667 -269- 200904439 實例99 N-苄基4-(1-(4-(甲磺醢基）苯基)_2_嗣基^辜二氫吡啶_4·基氧基） 六氫峨啶-1-羧醯胺之製備
實例99係根據實例3中所述之程序，以異氰酸苄酯取代 氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 481 (M+H)· f 實例100 N-4-曱氧基苄基4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-嗣基-1,2-二氫吡啶 基氧基）六氩吡啶-1-羧醯胺之製備
實例100係根據實例3中所述之程序，以異氰酸4-甲氧基 芊酯取代氣甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 512 (M+H). 實例101 N-環戊基4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)_2_酮基-l，2-二氫吡啶_4_基氧 〇、、，
基）六氫吡啶-1-羧醯胺之製備 實例101係根據實例3中所述之程序，以異氰酸環戊自t 代氣曱酸異丙酯而製成。MS (ESI) 460 (Μ+Η). 132667 -270- 200904439 實例102 N環己基甲基‘卩-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶小羧醯胺之製備
實例102係板據實例3中所述之程序，以異氰酸環己基甲 知取代氯甲酸異丙酯而製成。MS (ESI) 488 (Μ+Η). 實例103 4-(1-(4-(甲續酿基）苯基）_2_鲷基4,2—二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡 唆-1-羧酸4-第三-丁基苯酯之製備
實例103係根據實例2中所述之程序，在步驟b，以4-第三 -丁基酚取代1，1，1-三氟丙醇而製成。iH NMR (500 MHz， CDC13) δ 8.08 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.38 (d, J-8.80 Hz, 2H), 7.19-7.30 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.09 (dd, J=7.70, 2.75 Hz，1H)，6.02 (d，J=2_75 Hz, 1H)，4.52-4.66 (m，1H)，3.90 (表 觀寬廣 s，1H)，3.77-3.89 (m，1H)，3.59-3.72 (m, 1H)，3.56 (表觀寬廣 s， 1H), 3.10 (s, 9H), 2.08 (m, 2H), 1.83-1.99 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (ESI) 525 (M+H). 實例104 4-(l-(4_(甲確酿基）苯基)_2-酮基_i，2-二氩p比咬_4-基氧基）六氫p比 啶-1-羧酸4-異丙基苯酯之製備 132667 -271 - 200904439
實例104係根據實例2中所述之程序，在步驟b，以4-異丙 酚取代1，1，1_三氟-2-丙醇而製成。4 NMR (500 MHz，CDC13) 6 8.09 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.25 Hz, 2H), 6.13-6.21 (m, 2H), 4.57-4.66 (m，1H)，3.91 (表觀寬廣 s，1H)，3.79-3.89 (m, 1H), 3.59-3.69 f (m，1H)，3.55 (表觀寬廣 s，1H)，3.10 (s，3H)，2.85-2.96 (m，1H), 2_09 (表觀寬廣 s，2H), 1.84-2.00 (m，2H)，.24 (d，J=6.60 Hz, 6H). MS (ESI) 511 (M+H). 實例105 4-(1-(5-環丙基喊咬-2-基）六氫n比咬·4_基氧基)小(4_(甲碟酿基） 苯基）吡啶酮之製備
使4-(1-(5-溴基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基氧基曱項醯 基）苯基风咬-2(1H)-酮（47.0毫克，〇_〇93毫莫耳）、碳酸鉀（64 毫克，0.47毫莫耳，EMD)及環丙基二羥基硼烷(24毫克，〇28 毫莫耳’ Aldrich)在THF (0_8毫升）與水(〇.1毫升）中之混合物藉 真空脫氣’並以氬滌氣。於所形成之混合物中，添加j r 雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵-二氯化鈀（II)二氣甲烷錯合物 (7.65毫克，9.3〇微莫耳，Aldrich)，然後在氬氣及66<t下攪拌 3小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著添加另一份環丙基 132667 -272 - 200904439 二經基硼烧(24毫克，0.28毫莫耳，Aldrich)與1，Γ-雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵-二氯化鈀（II)二氣甲烷錯合物（7.65毫克， 9.30微莫耳，Aldrich)。將反應混合物於氬氣及66°C下再授拌 3小時，然後在真空中濃縮成褐色固體。使此固體藉急驟式 層析純化（Si〇2，0至100% EtOAc在己烷中），產生18毫克實例 105,為灰白色固體。1h NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8.13 (s，2H)， 8.07 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.06 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.79-1.88 (m5 2H), 1.68-1.75 (m, 1H), 0.88-0.94 (m, 2H), 0.56-0.62 (m, 2H). MS (ESI) 467 (M+H). 實例106 1-(4-(甲磺醯基）苯基)-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氩吡啶-4-基氧 基）吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
步称A. 1-(4_(甲磺醯基）苯基）-4-(六氫吡啶-4-基氧基）吡啶 -2(1H)-酮鹽酸鹽之製備 將4-(1_(4-(甲磺醯基）苯基）-2-酮基-1，2_二氫吡啶-4-基氧基）六 氯定-1-叛酸第三-丁酯（5 279克，1177毫莫耳）與氣化氫 (37% ’在AO中，40毫升，EMD)之混合物攪拌20分鐘，然 後於真空中濃縮。使所獲得之固體溶於甲醇（8〇毫升）中， 並添加乙喊（300毫升）。將所形成之固體過濾，獲得4.52克 132667 •273- 200904439 所要之產物，為灰白色固體。MS (ESI) 349 (M+H). 步驟Β· 實例106 於1-(4_(甲石黃醯基）本基）-4-(六氫ρ比淀-4·-基氧基）ρ比唆_2(ιη)_ 酮鹽酸鹽（4·50克’ 11.7毫莫耳）與碳酸鉀（6.46克，46.8毫莫耳， EMD)在無水DMF (180毫升）中之正在攪拌懸浮液内，在室溫 下’添加2-氣基-5-丙基嘧啶（2.75克，17.54毫莫耳，WAKO)。 將反應混合物加熱至100°C，歷經12小時，然後於真空中濃 縮成褐色固體。使此固體藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至15〇/〇
MeOH 在 CH2 Cl2 中，及 Si02 ’ 〇 至 i〇〇〇/0 EtOAc 在 CH2 Cl2 中），產 生3.988克實例106 ’為淡黃色固體。1 H nmr (4〇〇 MHz，CDCl3) δ ppm 8.17 (s, 2H), 8.07 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.83, 2.45 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.45 Hz, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.41 (t, J=7.58 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m5 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.34 Hz, 3H). MS (ESI) 469 (M+H). 實例107 4-(1-(4-(甲續酿基）苯基)_2_酮基二氩吡啶_4基氧基）六氫吡 产小綾酸4_丙基苯酯之製備 〇‘、
貝例1〇7係根據實例2中所述之程序，在步驟B，以孓丙酚 取代 U，1·二氟 丙醇而製成。1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.08 (d, J-8.80 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, 132667 -274· 200904439 J=8.25 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.11 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 6.07 (d，J=2.75 Hz, 1H)，4.53-4.66 (m，1H), 3·91 (表觀寬廣 s, 1H)， 3.78-3.88 (m, 1H), 3.59-3.71 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.50-2.64 (m，2H), 2.09 (表觀寬廣 s，2H), 1.80-1.98 (m, 2H)，1.55-1.72 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.42 Hz, 3H). MS (ESI) 511 (M+H). 實例108 4-(1-(5-甲基嘧啶-2-基）六氩吡啶-4-基氧基）·1·(4·(甲磺醯基）苯 基）峨啶-2(1Η)-酮，TFA鹽之製備
實例108係根據實例1〇5中所述之程序，以甲基二羥基硼 烷（Aldrich)取代環丙基二羥基硼烷而製成，惟使粗產物藉預 備之HPLC純化（q 8管柱，10-100% MeOH在含有0.1%三氟醋酸 之水中），於凍乾時，獲得實例108。WNMRGOO MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (s, 2H), 8.12 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.69 (d, J-8.80 Hz, 2H), 7.60 t (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=7.58, 2.69 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.45 Hz, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.05-2.17 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H). MS (ESI) 441 (M+H). 實例109 1-(4-(甲磺醯基）苯基）-4-(1-(5-苯基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧 基）吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
132667 • 275- 200904439
實例109係根據實例105中所述之程序，以苯基二羥基硼 烷（Aldrich)取代環丙基二羥基硼烷，且以DMF取代THF而製 成。將反應物於微波條件下在120°C下加熱10分鐘。1 H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8.56 (s，2Η)，8.06 (d，J=8.80 Ηζ，2Η)，7.62 (d， J=8.80 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.34 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.83, 2.45 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.93 Hz, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H). MS (ESI) 503 (M+H). 實例110 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸4-氰基苯酯之製備
實例110係根據實例2中所述之程序，在步驟B，以4-羥基 苯曱腈取代1,1,1-三氟-2-丙醇而製成。NMR (500 MHz， CDC13) δ 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 3H), 6.11 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1H), 6.05 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.63-3.72 (m，1H)，3.55-3.64 (m，1H)，3.10 (s，3H)，2.09 (表觀寬廣 s， 2H), 1.89-1.99 (m, 2H). MS (ESI) 494 (M+H). 實例111 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)一2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)六氫吡 啶-1-羧酸2,2,2-三氟6酯之製備 132667 -276- 200904439
實例111係根據實例2中所述之程序，在步驟B，以2,2,2-三氟乙醇取代1，U-三氟-2-丙醇而製成。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.09 (d, J-8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.44-4.57 (m, 2H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H)，3.11 (s, 3H), 2.02 (d 表觀寬廣 s，2H), 1.86 (表觀寬廣 s, 2H). MS (ESI) 475 (M+H). 實例112 (lR,5R)-3-(l-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-嗣基-l，2-二氫吡啶-4·基氧 基）_8•氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧睃2,2,2-三氟乙酯之製備
實例112係根據實例2中所述之程序，於步驟A，以（3-外 向）-3-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯（實例25)取代4-(1-(4-(甲 續醯基）苯基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧 酸第三-丁酯，且在步驟B，以2,2,2_三氟乙醇取代丨山丨·三氟_2_ 丙醇而製成。1H NMR (500 MHz, CDC13) (5 8·08 (d，J=8_80 Hz，2H), 7·61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, 1H), 6.24 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=7.7〇, 2.75 Hz, 1H), 4.73-4.87 (m, 1H), 4.54-4.67 (m, 1H), 4.39-4.55 132667 •277· 200904439 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.04-2.19 (m, 2H), 1.68-1.94 (m, 4H). MS (ESI) 501 (M+H). 實例113 4-(l-(5,5，-雙嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基）-l-(4-(曱磺醯基）苯 基）吡啶嗣之製備
實例113係根據實例109中所述之程序，以嘧啶-5-基二經 基棚院（Maybridge)取代苯基二經基硼烧而製成，惟使粗製固 體藉急驟式層析純化（Si02，0至10% MeOH在CH2C12中）。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 3H), 8.84 (s, 2H), 8.03 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.34 Hz, 1H), 6.05-6.14 (m, 2H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.00-2.11 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H). MS (ESI) 505 (M+H). 實例114
4-(1-(5-(4-氣本基）峨咬-2-基）六氮p比咬-4-基氧基）-1-(4-(甲續酿 基）苯基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例114係根據實例106中所述之程序，在步驟B中，以2. 氣基-5-(4-氯苯基）嘧唆（Peakdale)取代2-氣基-5-丙基嘴咬而製 成。將反應物於微波條件下在140-160°C下加熱50分鐘。使 132667 -278- 200904439 粗製固體藉急驟式層析純化（Si02，0至100% EtOAc在己烷 中）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 8.72 (s，2H)，8.00-8.05 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 4H), 7.65 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 6.07-6.13 (m, 2H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.24-4.33 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.01-2.09 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H). MS (ESI) 537 (M+H). 實例115 4-(1-(5-溴基吡啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(甲磺酿基）苯 基）吡啶-2(1H)·酮之製備
實例115係根據實例114中所述之程序，以5-溴基-2-氟基吡 啶（Aldrich)取代2·氯基-5-(4-氣苯基）喷啶而製成。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.20 (d, J=2.45 Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.56 (dd, J=9.05, 2.20 ίίζ, 1H), 7.23 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.62 (d, J=9.29 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=7.58, 2.69 Hz, 1H), 6.00 (d, J=2.45 Hz, 1H), 4.53-4.60 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.05-2.14 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H). MS (ESI) 504 (M+H). 實例116 1-(4-(甲績醜基）苯基）-4-(1-(5-苯基吡咬-2-基）六氫峨咬-4-基氧 基）吡啶-2(1H)-酮之製備
• 279- 132667 200904439 實例116係根據實例105中所述之程序’以4-(1-(5-溴基吡啶 -2-基）六氫吡啶-4-基氧基）-1-(4-(曱磺醯基）苯基 >比啶-2(1Η)-_ 取代4-(1-(5-漠基痛咬-2-基）六氫**比°定_4_基氧基）-1-(4-(甲續醢 基）苯基）吡啶-2(1H)-酮，以苯基二羥基硼烷（Aldrich)取代環丙 基二經基糊烧，及以DMF取代THF而製成。將反應物於微 波條件下在120°C下加熱1〇分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=9.05, 2.20 Hz, 1H), 7.51-7.63 (m, 5H), 7.34 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.82 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.80 Hz, 1H), 5.98-6.04 (m, 2H), 4.65-4.73 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H). MS (ESI) 502 (M+H). 實例117 4-(2酮基-l-(4-(2,2,2-三氟乙醯胺基）苯基）4,2-二氫吡啶-4-基氧 基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯之製備
步驟A. 4-(1-(4-胺基苯基）-2-鲖基4,2_二氫吡啶_4_基氧基）六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯之製備 4-(1-(4-胺基苯基）-2-酮基-1;二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡啶 -1-羧酸異丙酯係根據實例8中所述之程序，在步驟^，以4_ 碘苯基胺基曱酸第三-丁酿取代4•溴基苯曱腈而製成’且於 反應過程期間發生BOC保護基之分裂。MS (ESI) 372 (M+H) 步驟Β·實例117 132667 .280· 200904439 將4-(1-(4-胺基苯基）-2-酮基-i，2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡 咬-1-缓酸異丙酯（20毫克，0.054毫莫耳）、p比咬（〇 022毫升， 0.269毫莫耳，EMD)及氯化T烷磺醯（〇 〇13毫升，〇162毫莫 耳’ Aldrich)在CH2 (¾ (0.5毫升）中之混合物於室溫下攪拌3〇 分鐘，然後在減壓下蒸發。使殘留物藉預備之ppLC純化8 管柱；20-100%甲醇在含有0·05%三氟醋酸之水中），於凍乾 時’獲得實例117 (12.4毫克，灰白色固體49%)。1 η NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.72 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.05-6.24 (m, 2H), 4.86-5.01 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 1H)，3.76 (表觀寬廣 s，2H)，3.37-3.52 (m, 2H), 1.93-2.12 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 468 (M+H). 實例118 4-(1-(4-乙醯胺基苯基）_2_酮基4,2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡 Η
咬-1-叛酸異丙醋之製備 實例118係根據實例in中所述之程序，在步驟β，以氯化 乙醯取代氯化曱烷磺醯而製成。1Η （5〇〇 MHz，CDC13)占 8.44 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.7〇 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.25 Hz, 2H), 6.25 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1H)，4.90-5.02 (m，1H), 4.49-4.62 (m，1H)，3.76 (表觀寬廣 s，2H), 3.34-3.48 (m, 2H), 2_14 (s, 3H)，1.93-2.07 (m，2H)，1.80 (表觀寬廣 s， 2H). MS (ESI) 449 (M+H). 132667 •281 - 200904439 實例119 4-(1-(4-(3-甲基脲基）苯基)-2-嗣基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯之製備
實例118係根據實例117中所述之程序，在步驟B，以異氰 酸甲酯取代氯化甲烷磺醯而製成。1 H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.78 (寬廣 s, 1H)，7.23-7.29 (m, 1H)，7.11-7.18 (m, 2H)，7.05-7.11 (m， 1H), 6.05-6.17 (m, 2H), 4.88-5.00 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 3.68-3.81 (m，2H), 3.36-3.50 (m, 2H), 2_79 (s, 3H)，1.99 (表觀寬廣 s，2H)，1·82 (表觀寬廣 s，2H)，1.27 (d，J=6.60 Hz，6H). MS (ESI) 429 (M+H). 實例120 4-(1-(5-異丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基)-l_(4-(甲磺醯基） 苯基）吡啶_2(1Η)_嗣，TFA鹽之製備
0 步驟Α. 丙-1-烯_2_基二羥基硼烷之製備
於丙-1-稀-2-基溴化鎂（0.5Ν，在THF中，20毫升，10.00毫 莫耳’ Aldrich)在THF (12.00毫升）中之正在授拌溶液内，在室 溫下，添加硼酸三甲酯（3.34毫升，30_0毫莫耳，Aldrich)。將 反應物在室溫下攪拌2.5小時，然後冷卻至οι。於反應物中 添加氯化氫（1N，在玛0中’ 12毫升），並攪拌10分鐘。將 所形成之混合物以乙謎（2 X 20毫升）萃取。合併有機層，以 132667 282- 200904439
Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生600毫克粗產物， 為白色固體。 步驟B. 1-(4-(甲磺醯基）苯基）_4_(1_(5-(丙-1-烯-2-基）嘧啶-2·基） 六氫比啶_4_基氧基）p比啶_2(111)_酮之製備 將4-(1-(5-溴基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4_基氧基）_1_(4-(甲磺醯 基）苯基 >比啶-2(1H)-酮（1〇3毫克，0.20毫莫耳）、碳酸鉀（140毫 克’ 1.02毫莫耳，EMD)及丙-1-稀-2-基二羥基硼烷（52.4毫克， 0.610毫莫耳）在DMF (18毫升）與水（〇 2毫升）中之混合物藉 真空脫氣’並以氬滌氣。於所形成之混合物中，添加丨，^ 雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵-二氯化鈀（Π)二氯曱烷錯合物 (16.72毫克’ 0.020毫莫耳，Aldrich)，然後在微波條件下，於 120 C下加熱20分鐘。使反應混合物在真空中濃縮成褐色固 體。使此固體藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至1〇〇% Et〇Ac在己 烷中），產生25毫克所要之產物，為淡黃色固體。MS (ESI) 467 (M+H). 步驟C. 實例120 將1-(4-(曱磺醯基）苯基）_4-(1_(5_(丙小稀_2•基）嘴啶_2_基）六氫 说咬-4-基氧基）P比啶_2(1H)_酮(25毫克，〇 〇54毫莫耳）與鈀/活 性碳（20毫克，10重量％，潮濕，Aidrich)在Me〇H (1〇毫升）中 之正在攪拌懸浮液於氫（1大氣壓）下放置丨小時。將所形成 之混合物以氬滌氣，然後經過45微米注射濾器過濾。使濾 液在真空中濃縮成黃色油。使此油藉預備之純化（A 8 管柱，l()-1〇〇%Me〇H在含有〇.1%三氟醋酸之水中），於凍乾 時，產生12.3宅克實例120，為白色固體。丨η nmr (4〇〇 MHz, 132667 -283 · 200904439 CDC13) δ ppm 8.22 (s, 2H), 7.97-8.04 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.34 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=7.82, 2.45 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2.45 Hz, 1H), 4.48-4.60 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 2H), 3.59-3.72 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.68-2.81 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.85 Hz, 6H). MS (ESI) 469 (M+H). 實例121 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)_2_酮基+2-二氫吡啶—4_基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸4-丁基苯酯之製備
實例110係根據實例2中所述之程序，在步驟B，以4-正-丁基酚取代1，1,1-三氟_2_丙醇而製成。iH NMR (500 MHz， CDC13) δ 8.09 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.15 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.25 Hz, 2H), 6.52 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 3.89_4.00 (m，1H)，3.δ7 (表觀寬廣 s，1H), 3.66 (表觀寬廣 s，1H)，3.56 (表觀寬廣 s，1H)，3.11 (s，3H)，2.53-2.66 (m，2H)，2.12 (表觀寬廣 s， 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.27-1.42 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.42 Hz, 3H). MS (ESI) 525 (M+H). 實例122 4-(1-(5-環己烯基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4_基氧基)4-(4-(甲磺醯 基）苯基）吡啶·2(1Η)-酮之製備 132667 -284 - 200904439
實例122係根據實例109中所述之程序，以環己稀基二羥 基硼烷（Combi-Phos)取代苯基二羥基棚烧而製成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (s, 2H), 8.03 (d, J-8.31 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.02-6.15 (m, 3H), 4.70-4.84 (m, 1H), 4.16-4.29 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 4H). MS (ESI) 507 (M+H). 實例123 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-嗣基-1，2-二氫吡啶_4-基氧基)六氫吡 啶-1-羧酸聯苯-4-基酯之製備
實例123係根據實例2中所述之程序，在步驟B，以聯苯 基醇取代1，1，1-三氟_2_丙醇而製成。iH NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.70 Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.97 Hz, 4H), 7.44 (t, J=7.42 Hz, 2H), 7.35 (t, J=6.87 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.25 Hz, 2H), 6.09 (dd, 1H), 6.01 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4·54·4·66 (m，1H)，3.94 (表觀寬廣 s，1H)，3 84 (表觀寬廣 s，1H)，3 67 (表觀寬廣s，1H)，3.69 (表觀寬廣s，1H)，3 1〇 (s，3H), 21〇 (表觀寬 廣 s，2H), 1_95 (表觀寬廣 s,如)Ms (ESI) 555 (M+H)· 132667 •285· 200904439 實例124
J=2.20 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1H), 4.62-4.75 (m, 1H), 3.79-4.03 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.12 (s，3H)，2.46-2.71 (m，2H)，2.13 (表 觀寬廣 s，2H)，1.93 (m，2H)，1.52-1.69 (m, 2H), 1.22-1.44 (m，4H), 0.89 (t, J=6.87 Hz, 3H). MS (ESI) 539 (M+H). 實例125 4-(l_(4-(甲磺醯基）苯基)-2_酮基-1，2_二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸4·乙氧苯酯之製備
實例125係根據實例2中所述之程序，在步驟B，以4-乙氧 基酚取代U，l_三氟-2-丙醇而製成。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.09 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.7〇 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.48 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 4.61-4.72 (m, 1H), 4.01 (q, J=6.78 Hz, 132667 -286- 200904439 2H)，3.93 (表觀寬廣 s，m)，3 8〇_3 89 (m，iH)，3 6〇_3 7〇 (rn，m)，3 55 (表觀寬廣 s，1H)，3.11 (s，3H)，2.12 (表觀寬廣 s，2H)，1_86·1·98 (m， 2H), 1.41 (t, J=6.87 Hz, 3H). MS (ESI) 513 (M+H). 實例126 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)_2•酮基义心二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡 咬-1-羧酸4-(三氟甲氧基）苯酯之製備
實例126係根據實例2中所述之程序，在步驟b，以4_(三 II甲氧基）紛（Aldrich)取代l，l,l-三氟_2_丙醇而製成。iH NMR (500 MHz, CDC13 )8.10 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.56 (d, J-2.75 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 4.61-4.78 (m, 1H), 3.90-4.01 (m，1H), 3.85 (表觀寬廣 s，1H)，3.68 (表觀寬廣 s，ih), 3.57 (表觀寬廣 s，1H)，3.12 (s，3H)，2.13 (表觀寬廣 s, 2H)，m 99 (m, 2H). MS (ESI) 553 (M+H). 實例127 4-(1-(5-異丁基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基(甲績酿基） 苯基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例127係根據實例120步驟B與C中所述之程序，在步驟 B中，以2-甲基丙小烯基二羥基硼烷（Synth〇nix)取代丙小烯_2 132667 -287 · 200904439 基二羥基硼烷而製成。使粗產物藉急驟式層析純化（si〇2, 〇 至 100% EtOAc 在 CH2C12 中）。NMR (400 MHZ，CDCl3) 5 ppm 8.14 (s, 2H), 8.07 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.82, 2.45 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.45 Hz, 1H) 4.53-4.62 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.30 (d, J-7.34 Hz, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.85 Hz, 6H). MS (ESI) 483 (M+H). 實例128 4-(2-酮基-1十比啶-2-基)-1,2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡啶小羧 酸異丙酯，TFA鹽之製備
實例128係根據實例8中所述之程序，在步驟c，以2-碘基 吡啶（TCI)取代4·溴基苯曱腈而製成。1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6). δ 8.56 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.94 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=6.8, 5.1 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=7.8, 2.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.77 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.63-4.71 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.22 (t, J=10.0 Hz, 2H), 1.84-2.01 (m, 2H), 1.44-1.65 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.3 Hz, 6H). MS (ESI) 358 (M+H). 實例129 4-(1-(5-乙基吡啶-2-基）六氩吡啶-4-基氧基）-1-(4-(甲磺醯基）苯 基）吡啶嗣，TFA鹽之製備 -288 - 132667 200904439
實例129係根據實例116中所述之程序，以乙基二羥基删 烷（Alfa Aesar)取代苯基二羥基硼烷而製成，惟將反應物於微 波條件下在120-130°C下加熱25分鐘，並使粗產物藉預備之 HPLC純化8管柱，10-100% MeOH在含有0.1%三氟醋酸之水 中），於凍乾時’產生4.7毫克實例129。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 8.02 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.34 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 3.73-3.90 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.54 (q, J=7.66 Hz, 2H), 1.99-2.19 (m, 4H), 1.18 (t, J=7.58 Hz, 3H). MS (ESI) 454 (M+H). 實例130 1-(4-(甲續酿基）苯基）-4-(l-(5-(V比咬-4-基）峨咬-2-基）六氮p比咬_4_ 基氧基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例130係根據實例113中所述之程序，以吡啶斗基二羥 基棚烧（Frontier Scientific)取代痛症基二經基删烧而製成。 在最後純化步驟中，將所形成之固體以CH2C12洗滌。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ¢5 ppm 8.88 (s, 2H), 8.56-8.62 (m, 2H), 7.99-8.08 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 4H), 7.65 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.10-6.14 (m, 1H), 6.09 (d, J=2.45 Hz, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 4.24-4.44 (m, 2H), 3.55-3.72 132667 -289· 200904439 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.99-2.15 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 2H). MS (ESI) 504 (M+H). 實例131 1-(4-(甲磺醯基）苯基）-4-(l-(5_(吡啶-3_基）嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_ 基氧基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例131係根據實例113中所述之程序，以吡啶-3-基二羥 基硼院（Frontier Scientific)取代癌咬-5-基二經基棚烧而製成。1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, J=2.45 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.53 (dd, J=4.65, 1.71 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 6.10-6.15 (m, 1H), 6.09 (d, J=2.93 Hz, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 2H). MS (ESI) 504 (M+H). 實例132 4-(1-(5-丙基嘴咬-2-基）六氮v比咬-4-基氧基比咬-3-基）p比咬 -2(1H)-酮，TFA鹽之製備
步称A. 4-(2-明基-I，2-二氮'^咬-<4-基氧基）六氮I»比咬-1-叛酸 第三-丁酯之製備 將4-羥基吡啶-2(1H)-酮（1.2克，10.8毫莫耳，根據實例8步 132667 -290- 200904439 驟A所述之程序製成）、4_(甲磺醯基氧基）六氫吡啶+竣酸第 三-丁酯（4_83克，17·3毫莫耳，根據實例}步驟c所述之程序 製成）及碳酸鉀（3.13克，22.7毫莫耳）在DMF(45毫升）中之正 在攪拌混合物於90°C下加熱14小時，然後冷卻至室溫。將 所形成之混合物以EtOAc與玛0稀釋，並以Et〇Ac進—步萃 取（5x)水層。將合併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥， 及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化（〇 至10。/。MeOH/CI^Cl2)，產生1.23克（38.7%)產物，為略帶粉紅 色固體。MS (ESI) 295 (M+H). 步驟B. 4-(2-酮基-1十比啶-3-基)-ΐ，2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備 將3-峨基吡啶（287毫克’ 1.400毫莫耳，TCI)、4_(2_嗣基心，2_ 二氫峨°定-4-基氧基）六氫峨η定_1_缓酸第三_丁 g旨（2〇6毫克，ο.? 毫莫耳）、4啉各醇（40.6毫克，0.280毫莫耳，Alfa Aesar)、碘 化銅（I) (9.49微升，〇_280毫莫耳，Aldrich)及碳酸鉋（296毫克， 0.910毫莫耳’ Aldrich)在DMSO (0_8毫升）中之混合物於125。〇 下加熱3小時。將反應混合物以Et〇Ac與水稀釋，並過濾。 分離濾液’且以EtOAc進一步萃取水層。將合併之有機層以 鹽水洗務’脫水乾燥（Na2 S04)，及在減壓下蒸發。使殘留物 於矽膠上藉急驟式層析純化（〇_1〇% MeOH/CH2 Cl2)，而得標題 化合物（165.7毫克，64%) ’為黃色固體。MS (ESI) 372 (M+H)_ 步驟C. 4-(六氫吡啶_4·基氧基)·ι+比啶_3_基⑽啶_2(1H)_酮鹽 酸鹽之製備 將4_(2_酮基-l_(p比咬_3·基）_1，2_二氫p比咬_4·基氧基）六氫!r比咬 132667 •291 - 200904439 -1-羧酸第三-丁酯（142毫克，0.382毫莫耳）、氯化氫（4 〇M，在 1，4-二氧陸圜中，1.5毫升，Aldrich)在MeOH (1.5毫升）中之混 合物於室溫下攪拌45分鐘，然後濃縮，獲得產物（115毫克）， 為淡橘色固體。將此物質使用在下一步驟中，無需進一步 純化。MS (ESI) 272 (M+H). 步驟D. 實例132 將4-(六氛p比α定-4-基氧基）-l-(u比咬-3-基）p比σ定_2(ih)-酮鹽酸鹽 (30.8宅克’ 0.1毫莫耳）、2-氯基-5-丙基痛咬（31.3毫克，0.200 毫莫耳，Maybridge)及碳酸铯（81毫克，0.25毫莫耳，Aldrich) 在DMF (0.6毫升）中之混合物於微波條件（16〇。〇，30分鐘）下 加熱。使反應混合物藉預備之HPLC純化（C〗8管柱；0-85%曱 醇在含有0.05%三氟醋酸之水中），於来乾時，獲得實例132 (4.1 毫克，灰白色黏性固體，10.5%)。1 H NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.86 (s, 1Η), 8.78 (d, J=4.40 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.22 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=7.97, 5.22 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=7.70, 2.75 Uz, 1H), 4.67-4.82 (m, 1H), 3.95-4.19 (m, 4H), 2.55 (t, J=7.70 Hz, 2H), 2.01-2.22 (m, 4H), 1.57-1.73 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.42 Hz, 3H). MS (ESI) 292 (M+H). 實例133 4-(1-(5-乙基’啶-2-基）六氫吡啶_4-基氧基)小(峨啶_3_基）,比啶 _2(1H)-酮，TFA鹽之製備
實例133係根據實例132中所述之程序，在步驟d，以2- 132667 -292- 200904439 氣基-5-乙基嘧啶（Aldrich)取代2-氯基-5-丙基嘧啶而製成。1 Η NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.94 (s, 1Η), 8.81 (d, J=4.40 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.31 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.70, 5.50 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.30 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 2H), 4.74-4.81 (m, 1H), 3.94-4.18 (m, 4H), 2.63 (q, J=7.70 Hz, 2H), 2.01-2.23 (m, 4H), 1.28 (t5 J=7.70 Hz, 3H). MS (ESI) 378 (M+H). 實例134 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）-2-酮基·1,2-二氮吡啶-4_基氧基）六氩吡 啶-1-羧酸4_第三-戊基苯酯之製備
實例134係根據實例2中所述之程序，在步驟b，以4-第三 -戊基酚（Aldrich)取代1，1，1-三敦-2-丙醇而製成。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.09 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.25 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.19 (dd，J=7.70, 2·75 Hz，1H)，4.54-4.68 (m，1H)，3·93 (表觀寬廣 s，ih), 3.84 (表觀寬廣s，1H), 3.64 (表觀寬廣s，ιΗ)，3·55 (表觀寬廣s, 1H)，3.11 (s，3H)，2.10 (表觀寬廣 s，2H)，1.85-1.98 (m，2H)，1.63 (q, J=7.70 Hz, 2H)，1.27 (s, 6H)，0.68 (t，J=7.42 Hz, 3H). MS (ESI) 539 實例135 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)_2_酮基二氫吡啶_4基氧基）六氫吡 咬-1-羧酸4-(三氟甲基）苯酯之製備 132667 -293· 200904439
實例135係根據實例2中所述之程序，在步驟B，以冬(三 氣曱基mJans㈣取代u山三氟_2_丙醇而製成。1h歷（5〇〇 MHz, CDCI3) δ 8.09 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=14.30, 8.80 Hz, 4H), 7.35 (d, J-7.70 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.25 Hz, 2H), 6.45 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.27 (dd, J 7.70, 2.75 Hz, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 1H), 3.85 (表觀覓廣 s，1H)，3·68 (表觀寬廣 s，m)，3 51 3 63 扣，m), 3 u (s， 〆 \ 3H)，2.13 (表觀寬廣 s，2H)，1.88-2.01 (m, 2H). MS (ESI) 537 (M+H). 實例136 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)_2_酮基义^二氫吡啶j—基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸4-環丙基苯酯之製備
步驟A. 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)_2•酮基_ι，2-二氫吡啶基氧 基）六氫吡啶-1-羧酸4-溴苯酯之製備 於1-(4-(甲磺醯基）苯基）·4·(六氫吡啶_4-基氧基）p比啶_2(1H)_ 酉同鹽酸（154毫克，0_40毫莫耳）與二異丙基乙胺（〇·35毫升， 0.20宅莫耳）在CHzCl2 (1.5宅升）中之混合物内，在室溫下， 添加CH2C12(1.0毫升）中之氯甲酸4-溴苯酯（根據實例2步驟 B所述之程序，以4-溴酚取代ι，ι，ι·三氟-2-丙醇而製成）。將 所形成之混合物於室溫下攪拌3小時’以CH2C12稀釋，並以 水與鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥（Na] SO4)’及在減壓下蒸 132667 -294- 200904439 發。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化（0·100% Et〇Ac/己 烷）’而得標題化合物（159毫克，73%)，為淡黃色固體。MS (ESI) 547, 549 (M+H). 步驟B. 實例136 將4-(1-(4-(甲續醯基）苯基）-2-酮基-1,2-二氫峨唆_4-基氧基）六 氫吡啶-1-羧酸4-溴苯酯（38.3毫克，0.07毫莫耳）、丨，丨，-雙（二苯 基膦基）二環戊二烯鐵-二氯化鈀（π)二氯甲烷錯合物（5·76毫 克，7·〇〇微莫耳，Combiphos Catalysts公司）、環丙基二羥基硼 烷（18.04毫克，0.210毫莫耳，Aldrich)及碳酸鉋（114毫克，0.350 毫莫耳’ Aldrich)在DMF (0.5毫升）與水（0.1毫升）中之混合物 於微波條件（120°C，20分鐘）下加熱。使反應混合物藉預備 之HPLC純化8管柱；30-100%甲醇在含有0.05%三氟醋酸之 水中）’於凍乾時，獲得實例136 (4.1毫克，米黃色固體， 19%)。4 NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.08 (d，J=8.80 Hz，2H)，7.62 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.28 (d5 J=7.15 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.80 Hz，2H), 6.12-6.19 (m，2H), 4.53-4.67 (m，1H)，3.91 (表觀寬廣 s，1H)，3.83 (表觀寬廣 s, 1H), 3_63 (表觀寬廣 s，1H)，3.49-3.57 (m， 1H)，3.l〇 (s，3H)，2 〇9 (表觀寬廣 s，2H)，1.81-1." (m，3H)，0.94 (q， J=6.60 Hz, 2H), 0.59-0.73 (m, 2H). MS (ESI) 509 (M+H). 實例137 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）_2_酮基_i，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸4-(2-甲基丙-1-烯基）苯酯之製備 132667 -295 - 200904439
實例137係根據實例136中所述之程序，在步驟B，以2-甲 基丙-1-烯基二羥基硼烷（Synthonix)取代環丙基二羥基硼烷而 製成。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.09 (d，J=8.25 Hz，2H)，7.62 (d，
J=8.25 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.19-6.26 (m, 2H), 4.65 (d, J=3.30 Hz, 1H), 3.94 (表觀寬廣s，1H)，3.85 (表觀寬廣s, 1H)，3_65 (表觀寬廣s, 1H)，3.56 (表觀寬廣 s，1H), 3_11 (s，3H)，2.11 (表觀寬廣 s，2H)， 1.88-1.96 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). MS (ESI) 523 (M+H). 實例138
4-(1-(4-(甲確醯基）苯基)-2-輞基_1，2-二氫比咬-4-基氧基）六氫r»比 啶-1-羧酸4-第二-丁基苯酯之製備
實例138係根據實例2中所述之程序，在步驟β，以4-第二 -丁基酚（Aldrich)取代1，1,1-三氟-2-丙醇而製成。（Η NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.09 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.25 Hz, 2H), 6.52 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.31 (dd, J-7.70, 2.20 Hz, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 3.97 (表觀寬廣s，1H), 3.85 (表觀寬廣s，ih)，3.66 (表觀寬廣s, 1H), 3.56 (表觀寬廣 s, 1H)，3.11 (s，3H)，2.54-2.65 (m, 1H), 2.12 (表觀寬 廣 s，2H), 1.86-1.96 (m，2H), 1.53-1.63 (m，2H), 1.22 (d, J=7.15 Hz，3H), 132667 -296. 200904439 0.82 (t, J=7.42 Hz, 3H). MS (ESI) 525 (M+H). 實例139 4-(1-(4-(甲磺醢基）苯基)_2-酮基-1,2-二氫吡啶-4_基氧基）六氫响 啶-1-羧酸4-乙基-2-甲氧苯酯之製備
實例139係根據實例2中所述之程序，在步驟B，以4-乙基 -2-甲氧基酚（Alfa Aesar)取代1,1,1-三氟-2-丙酵而製成。1H麗11 (500 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.36 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 3.98 (表觀寬廣 s，1H)，3.79-3.87 (m, 1H)，3.84 (s, 3H), 3·67 (表觀寬廣 s, 1H)，3.55 (表觀寬廣 s，1H)，3.10 (s，3H), 2.64 (q，J=7.70 Hz, 2H), 2.11 (表觀寬廣 s，2H)，1.92 (表觀寬廣 s，2H), 1.24 (t, J=7.70 Hz, 3H). MS (ESI) 527 (M+H). 實例141 4-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基）六氫吡啶·4_基氧基)小(4_(甲磺醯基） 苯基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例141係根據實例1〇6中所述之程序，在步驟b中，以2-氯基-5-甲氧基嘧啶（Aldrich)取代2-氯基-5-丙基嘧啶而製成， 惟將反應物於100 C下攪拌3天，並使粗製固體藉急驟式層 132667 -297- 200904439 析純化（Si02，0 至 100% EtOAc 在己烷中）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (s, 2H), 7.98-8.06 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.34 Hz, 1H), 6.06-6.13 (m, 1H), 6.04 (d, J=2.45 Hz, 1H), 4.67-4.79 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.94-2.04 (m, 2H), 1.49-1.64 (m, 2H). MS (ESI) 457 (M+H). 實例142 1-(2-氟基-4-(甲磺醯基）苯基)-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶 -4_基氧基）吡啶·2(1Η)_酮，鹽酸鹽之製備
步驟Α· 1-(5_丙基嘧啶_2_基）六氫吡啶-4-醇之製備 將六氫吡啶斗醇（12克，119毫莫耳）、2-氯基-5-丙基嘧啶
(20.44克’ 131毫莫耳）及碳酸鉀（49.2克，356毫莫耳）在DMF (100毫升）中之懸浮液於not下加熱12小時。將混合物以 EtOAc (250宅升）稀釋，並以水洗務三次，以Na2 s〇4脫水乾燥， 及濃縮，而得黃色油。使此油藉急驟式層析純化（si〇2，〇_1〇% MeOH/CI^Cl2) ’產生產物（19克，86毫莫耳，72.4%產率）， 為黃色固體。MS (ESI) 222.2 (M+1). 步驟Β·甲烷磺酸1-(S-丙基嘧啶冬基）六氫吡啶·4_基酯之製備 於1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_醇（16丨克，72 8毫莫耳） 與二乙胺（10.14毫升，72.8毫莫耳）在CH2Cl2(l5〇毫升）中之混 合物内，在o°c下，慢慢添加氯化曱烷磺醯(476毫升，8〇毫 以15毫升水，接著以15 莫耳）。於室溫下攪拌丨.5小時後， 132667 -298- 200904439 毫升IN HC1使混合物淬滅。收集有機層，並以Ch2 萃取水 層然後’將合併之有機層以飽和NaHC03水溶液與鹽水洗 滌。在以Naz SO*脫水乾燥後，使有機層濃縮，而得所要之 產物甲烷磺酸1-(5-丙基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4_基酯（21克，70.1 毫莫耳，96%產率），為黃色固體。MS (ESI) 3〇〇 2 (M+1) 步驟C. 4-(芊氧基)小(2_氟基_4_(甲磺醯基）苯基）_吡啶_2(1H)_ 酮之製備 於5〇〇毫升回收燒瓶中之4·(苄氧基）吡啶-2(1H)-酮（6.12克， 30.4毫莫耳）内’施加真空$分鐘，然後放置在氮大氣下， 並添加DMF (100毫升），以產生懸浮液。當發現氣體緩慢釋 出時’添加NaH (60% ’在油中）（1271克，31.8毫莫耳），歷 經10分鐘。在60分鐘内，黃褐色懸浮液已變得較濃稠，且 在顏色上較淡。60分鐘後，添加丨，2·二氟·4_(甲磺醯基）苯(5 31 克，27.6毫莫耳），並將反應混合物於11(Γ(：油浴中在氮氣下 放置70分鐘’以產生黃褐色懸浮液。將4〇〇毫升水與4〇〇毫 升EtOAc添加至反應物中，移除水層，將有機層以4〇〇毫升 鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得12克淡 頁色粉末。使其藉急驟式層析純化(〇 751〇〇% Me〇H/CH2Cl2)， 接著自EtOAc再結晶，產生5 39克（14 4毫莫耳，52%產率）產 物’為白色粉末。MS (ESI) 374.4 (M+1). 步驟D. 1-(2-氟基-4-(甲磺醯基）苯基)_4_羥基吡啶_2(ih)_酮之 製備 於1升回收燒瓶中’添加10%鈀/碳（175克，16·44毫莫耳）， 施加真空5分鐘，然後破除真空至氮氣。將各2〇毫升之 132667 -299- 200904439
Ci^C^/MeOH/THF添加至潮濕固體中，接著添加4_(-氧基）小 (2_氟基_4_(甲績醯基）苯基）p比。定_2(1Η)-_ (5.38克，Η·4ι毫莫耳） 在各〜80毫升CF^C^/MeOH/THF (總共100毫升各溶劑）中之懸 浮液，全部均同時保持氮流動於混合物上方。短暫地施加 真空’然後於氫大氣下放置105分鐘，使用另外各2〇〇毫升 之MeOH與CH/l2，經過60 X 60毫米Celite®545助渡劑之墊片 過遽’及》辰縮濾'液’獲得4.4克粗產物，為灰白色粉末^ ms (ESI) 284.3 (M+l). 步驟E. 實例142 於200毫升回收燒瓶中之ι_(2·氟基_4_(曱磺醯基）苯基）_4_經 基比咬-2(1H)-酮（4_4克，15.53毫莫耳）内，添加75毫#DMF， 將混合物攪拌5分鐘，以達成部份增溶作用，然後添加甲烷 碍酸1-(5-丙基嘧啶·2_基）六氫吡啶_4_基酯（6 9克，23 〇5毫莫 耳），且顯示完全溶解，然而一部份吡啶酮顯示仍然保持不 溶性。添加碳酸铯（15.18克，46.6毫莫耳），並在90。〇油浴中， 於氮氣下放置225分鐘，以產生黃褐色漿液。將反應混合物 添加至500毫升Et0Ae中，接著以水（25〇毫升，然後為3 χ 15〇 毫升）洗滌，使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，然後濃縮， 獲得8·7克黃色固體，將其藉急驟式層析純化（5〇_i〇〇%Et〇Ac 在己烷中，接著為0·50% Me〇H在Et〇Ac中），獲得5 3克（ι〇 9 毫莫耳）灰白色固體，然後，使其自Et〇Ac/己烷再結晶’而 得#電白色固體。於此物質中，添加1⑻毫升乙醇，獲得漿 液，在其中添加7.33毫升6NHC1水溶液（44毫莫耳=4當量）。 幾乎全部溶解，接著，白色沉澱物開始形成。攪拌45分鐘， 132667 -300· 200904439 然後於真空中移除溶劑，而得5.2克灰白色粉末。添加1〇〇 毫升乙醇，並加熱至回流。固體僅部份為可溶性。使其冷 卻至室溫’及攪拌《在室溫下10分鐘後，過據，且以2 χ 10 毫升乙醇與2x 20¾升己烧洗務固體。於真空中乾燥，獲得 實例142 (4.8克’ 9，1毫莫耳，59%)，為灰白色粉末。1 η nmr (500 MHz, CDC13) δ 0.98 (t, J=7.42 Hz, 3H) 1.60-1.70 (m? 2H) 2.07-2.20 (m, 4H) 2.55 (t, J=7.42 Hz, 2H) 3.12 (s, 3H) 4.05-4.22 (m, 2H) 4.28-4.43 (m，2H) 4.73 (寬廣 s.，1H) 6.06 (s，1H) 6.11 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.18 (d， J=7.70 Hz, 1H) 7.64 (t, J=7.15 Hz, 1H) 7.87 (t, J=8.80 Hz, 2H) 8.42 (s, 2H). MS (ESI) 487.6 (M+l). 實例143 4-(l-(4_(甲磺醯基）苯基)-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸4-溴基-2-曱基苯酯之製備 Ο
實例143係根據實例2中所述之程序，在步驟B，以4-溴基 •2_甲基酚取代1，1，1-三氟丙醇而製成。iH NMR (5〇0 MHz， CDCI3) δ 8.11 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.25 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.75 Hz, 1H)，4.77-4.84 (m，1H)，4.00 (表觀寬廣 s, 1H)，3.83 (表觀寬廣 s，1H)， 3.70 (表觀寬廣 s，1H)，3.49-3.57 (m，1H)，3.18 (s, 3H)，2.06-2.22 (m， 2H), 2.19 (s, 3H), 1.81-1.94 (m, 2H). MS (ESI) 561, 563 (M+H). 132667 -301 - 200904439 實例144 4-(1-(4-(甲績醯基）苯基)·2·酮基氫吡啶_4_基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸4-異丁基苯酯之製備
將4-(1-(4-(曱磺醯基）苯基）_2_酮基^，二氫吡啶_4_基氧基）六 氫吡啶-1-羧酸4-(2-甲基丙-1-烯基）苯酯（30毫克，0.057毫莫耳） 與鈀/碳（10重量％，潮濕）（2〇毫克，0.188毫莫耳，Aldrich)在 MeOH (4.0毫升）與DMF (〇_5毫升）中之懸浮液於氫（氣瓶）下 放置2小時，並添加另外之鈀/碳po毫克）。將所形成之混 合物在氫（氣瓶）下連續攪拌1.5小時，以CH2C12稀釋，經過 Celite®545助濾劑之墊片過濾，及在真空中濃縮。使殘留物 藉預備之HPLC純化（q 8管柱；30-100%甲醇在含有0.05%三氟 醋酸之水中），於凍乾時，獲得實例144 (21.4毫克，黃色固 體 71%)。W NMR (500 MHz，CDC13)8.10 (d，J=8.25 Hz, 2H)，7_61 (d， J=8.25 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.7〇 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.25 Hz, 2H), 6.56 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1H), 4.62-4.74 (m，1H), 3.89-4.04 (m，1H), 3.85 (表觀寬廣 s, 1H)，3.85 (表 觀寬廣 s，1H)，3.57 (表觀寬廣 s，1H), 3·12 (s, 3H)，2·46 (d, J=7.15 Hz， 2H)，2·13 (表觀寬廣 s，2H)，1.89-1.98 (m，2H)，1.80-1.89 (m, 1H)，0_90 (d, J=6.60 Hz, 6H). MS (ESI) 525 (M+H). 實例145 4-(l_(4_(甲橫醯基）苯基)-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡 132667 -302 - 200904439 咬-i-叛酸4·溴基_2_氟苯酯之製備 〇々/
實例145係根據實例2中所述之程序，在步驟Β，以4-溴基 -2-氟基酚（Aldrich)取代三氟_2丙醇而製成β 1Η丽尺（5〇〇 MHz, CDC13) (5 8.07 (d, J=8.8〇 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.33 (dd, J-9.35, 2.20 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.08 (t, J=8.52 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 5.99 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.56-4.65 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H)，3.10 (s，3H)，2.08 (表觀寬廣 s，2H)，丨 95 (表觀寬廣 s，2H) MS (ESI) 565, 567 (M+H). 實例146 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2肩基_i，2_二氫说咬_4_基氧基）六氫吡 唆-1-叛酸2-甲氧基_4_丙基苯酯之製備 Ο
實例146係根據實例2中所述之程序，在步驟β，以2-甲氧 基-4-丙酚（SAFC)取代1，1，1-三氟_2_丙醇而製成。iH NMR (500 MHz, CDCI3 ) δ 8.09 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.15 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.37 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1H), 4.58-4.70 (m, 1H), 3.91-4.02 (m, 1H)，3.83 (s, 3H)，3.77-3.88 (m，1H)，3.61-3.71 (m，1H)，3.55 (表觀寬廣 s，1H)，3_11 (s，3H)，2.57 (t，J=7.70 Hz，2H)，2.12 (表觀寬廣 s，2H)，1.93 132667 •303 · 200904439 (表觀寬廣 s，ZH)，1.58-1.69 (m，2H)，0.95 (t, J=7.42 Hz，3H). MS (ESI) 541 (M+H). 實例147 4-(1-(4-(甲續酿基）苯基)-2-萌基-1，2-二氫p比咬基氧基）六氫峨 咬-1_叛酸6-溴基1»比咬-3-基酯之製備
實例147係根據實例2中所述之程序，在步驟b，以6-演基 p比°定-3-醇（Synchem OHG)取代1，1，1-三氟-2-丙醇而製成，惟使標 題化合物於>5夕膠上藉急驟式層析純化。1H NMR (500 CDC13) δ 8.23 (d, J=3.30 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.80, 2.75 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.24 Hz, 1H)), 6.09 (dd, J=7.7〇, 2.20 Hz, 1H), 6.00 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 2H). MS (ESI) 548, 550 (M+H). 實例148 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸甲基·4·丙基苯酯之製備
步驟Α· (Z)-4_(l-(4-(甲磺酿基）苯基酮基心义二氫吡啶_4_基 氧基）六氫ρ比咬-1-叛酸2-甲基-4-(丙小稀基）苯酯之製備 132667 •304- 200904439 將4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）_2__基_丨，2_二氫吡啶·4_基氧基）六 氫p比唆-1-羧酸4-溴基-2-甲基苯酯（32.5毫克’ 0.058毫莫耳，實 例143)、1，1’_雙（二苯基膦基）二環戊二稀鐵_二氯化鈀⑼二氯 甲烷錯合物（4.76毫克，5.79微莫耳，Combiphos Catalysts公司）、 (z)-丙-1-烯基二羥基硼烷（14·92毫克，0174毫莫耳，Aldrich) 及碳酸鉋（94毫克，〇·289毫莫耳，Aldrich)在DMF (0.6毫升）與 水（0.12毫升）中之混合物於微波條件（100°C，20分鐘）下加 熱。使反應混合物藉預備之HPLC純化s管柱；4(M〇〇%甲 醇在含有0.05%三氟醋酸之水中），於凍乾時，獲得標題化 合物（21.8 毫克，黃色固體，72%)。MS (ESI) 523 (M+H)· 步驟Β· 實例148 實例148係根據實例Η4中所述之程序，以（Z)-4-(l-(4-(甲續 醯基）苯基>2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸2_ 曱基-4-(丙-1-烯基）苯酯取代4-(1-(4-(甲磺醯基）笨基）-2-_基 -1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸4-(2-甲基丙-1-烯基） 苯酯而製成。1H NMR (500 MHz，CDC13) (5 8.10 (d，J=8.80 Hz, 2H)， 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.93-7.04 (m, 3H), 6.48 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 4.64-4.71 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 1H)，3.81-3.92 (m，1H)，3.68 (表觀寬廣 s，1H)，3.56 (表 觀寬廣 s, 1H)，3.12 (s，3H)，2.54 ((t, J=7.70 Hz, 2H), 2.07-2.22 (m, 2H), 2_19 (s, 3H), 1.93 (表觀寬廣 s，2H)，1.56-1.68 (m，2H), 0.94 (t，J=7.15
Hz, 3H). MS (ESI) 525 (M+H). 實例149 4-(1-(4-(甲靖酿基）苯基）-2-酮基-1,2-二氫p比咬-4-基氧基）六氫p比 132667 305 · 200904439 啶-1-羧酸2-氟基_4_丙基苯酯之製備
實例M9係根據實例148中所述之程序’在步驟A，以 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸4-溴基-2-氟苯酯取代4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）-2-酮基 -1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸4-溴基-2-甲基苯酯 而製成。1 H NMR (500 MHz，CDC13) <5 8.09 (d，J=8.80 Hz，2H)，7.62 (d, J-8.25 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.25 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.31 (d, J=2.47 Hz, 2H), 6.22 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 4.60-4.72 (m，1H), 3.88-3.99 (m，1H)，3.83 (表觀寬廣 s，1H)，3.68 (表 觀寬廣 s，1H)，3.57 (表觀寬廣 s, 1H)，3·11 (s，3H), 2.50-2.61 (m，2H)， 2.11 (表觀寬廣 s，2H), 1.94 (表觀寬廣 s, 2H)，1.57-1.69 (m, 2H)，0.94 (t, J=7.15 Hz, 3H). MS (ESI) 529 (M+H). 實例150 (Z)-l-(4-(甲續酿基）苯基）-4-(i_(5·(丙_i_稀基）嘴咬_2_基）六氮p比 啶-4-基氧基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例150係根據實例1〇9中所述之程序，以（z)_丙_ι_烯基二 羥基硼烷（Aldrich)取代苯基二羥基硼烷而製成，惟使粗製固 體藉急驟式層析純化（si〇2，〇至100%扮0&在CH2Cl2中）。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.31 (s, 2H) 8.07 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.62 132667 •306- 200904439 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.23 (d, J=7.34 Hz, 1H) 6.17 (d, J=10.76 Hz, 1H) 6.05-6.10 (m, 1H) 6.02 (d, J=2.45 Hz, 1H) 5.72-5.83 (m, 1H) 4.55-4.63 (m, 1H) 4.16-4.25 (m, 2H) 3.65-3.76 (m, 2H) 3.09 (s, 3H) 2.02-2.14 (m, 2H) 1.88 (d, J=7.34 Hz, 3H) 1.80-1.86 (m, 2H). MS (ESI) 467 (M+H). 實例151 4-(1-(5-環丙基喊咬-2-基）六氮p比咬-4-基氣基)-1-(2-氣-4-(甲績酿 基）苯基）吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
步驟A. 4-(1-(5_溴基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基)-1-(2-氟基 -4-(甲續醯基）苯基）p比咬酮之製備 將1-(2-氟基-4-(甲磺醯基）苯基）_4_(六氫吡啶-4-基氧基 >比啶 -2(1H)-酮鹽酸鹽（1〇〇毫克，0.248毫莫耳，根據實例9中所述 之程序製成）、5-溴基-2-氣基嘧啶（144毫克，0.745毫莫耳）及 碳酸鉋（324毫克，0.993毫莫耳）在DMF (3毫升）中之混合物置 於微波中’並在160。(：下加熱20分鐘。將反應混合物以EtOAc (30毫升）稀釋，且以水洗滌3次。使有機層以Na2S〇4脫水乾 燥’及在減壓下濃縮’而得粗製黃色固體。使殘留物藉急 驟式層析純化（Si〇2 ’ 〇-l〇〇〇/0 EtOAc/己烷），獲得白色固體（70 毫克，53.9%)。MS (ESI) 523 (M+H). 步驟B.實例151 於微波小玻瓶中，添加4-(ι_(5_溴基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4_ 基氧基）-1-(2-氟基斗(甲磺醯基）苯基）吡啶(70毫克， 132667 - 307- 200904439 0.134毫莫耳）、環丙基二羥基硼烷（34.5毫克，0.401毫莫耳）、 1，Γ-雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵-二氣化鈀（II)二氣甲烷錯 合物（11.00毫克，0.013毫莫耳）與K2C03(55.5毫克，0.401毫莫 耳）、DMF (2毫升）及水（0.5毫升）。將混合物在125。(：下於微 波中加熱20分鐘。將混合物以EtOAc (20毫升）稀釋，並以水 洗滌（3x)。收集有機層’及蒸發，而得黃色油。使粗製物藉 預備之HPLC純化8管柱；20-90% MeOH在含有〇.1%三氣醋 酸之水中），獲得實例151 (4.5毫克，7%)，為白色油。iHNMR (500 MHz, CDC13 ) 5 ppm 8.36 (s, 2H), 7.75-7.93 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.43 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=7.7〇, 2.2〇 Hz 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 3.90-4.15 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 1.97-2.23 (m, 4H), 1.73-1.92 (m，1H), 0.97-1.16 (m，2H)，0.57-0.83 (m，2H) Ms (ESI) 485 (M+H). 4_(1·(4_(曱績酿基）苯基）_2_嗣基_1，2_二氫p比咬4基氧基卜氣匕 咬_1_叛酸氣基_4_丙基苯輯之覲備
步称A. 4-(1-(4·(甲確酿基）苯基）-2-嗣基2 -鱼 ’>一氧吡啶-4-基氧 基）六氫吡啶-1-羧酸4-溴基-2-氯苯酯之製傷 4-(1-(4_(曱績醯基）苯基）_2_g同基_1，2_二氫吨 -¾氧基）六窬 外匕°定-1-叛酸4-溴基-2-氣苯酯係根據實例2中所 步驟B ’以4-漠基-2-氯紛（Aldrich)取代1 1& 在 ，一'氟-2-丙醇而製 132667 -308- 200904439 成。MS (ESI) 581，583 (M+H). 步驟B. 實例152 實例152係根據實例148中所述之程序，在步驟a，以 4-(1-(4-(甲項蕴基）苯基）-2-酮基-1，2-二氫p比。定_4-基氧基）六氫口比 啶-1-羧酸4-溴基-2-氣苯酯取代4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）-2-酮基 -1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸4-溴基-2-曱基苯酯 而製成。1 H NMR (500 MHz, CDC13)占 8.08 (d，J=8.80 Hz, 2H)，7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H), 6.11 (dd, J=7.70, 2·75 Hz, 1H), 6.〇4 (d，J=2_75 Hz, 1H)，4.55_4.68 (m，1H)，3.96 (表觀寬 廣s, 1H)，3.82 (表觀寬廣s, 1H)，3.70 (表觀寬廣s，1H)，3.58 (表觀 寬廣 s, 1H)，3·10 (s，3H)，2.49-2.62 (m，2H)，2.04-2.19 (m，2H), 1_94 (表 觀寬廣 s, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H)，0·94 (t，J=7.42 Hz，3H)_ MS (ESI) 545 (M+H). 實例153 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-酮基-l，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡 , 啶-1-羧酸6-丙基吡啶-3-基酯，TFA鹽之製備
實例153係根據實例148中所述之程序，在步驟A，以 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基>2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸6-溴基吡啶-3-基酯（實例147)取代4-(1-(4-(甲磺醯基） 苯基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸4-溴基 -2-甲基苯酯而製成。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.63 (d，J=2.75 132667 - 309 - 200904439
Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.70, 1H), 6.10 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.57-4.68 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (t, J=7.70 Hz, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.15 Hz, 3H). MS (ESI) 512 (M+H). 實例154 4-(1-(4-(甲磺醢基）苯基)-2-酮基·1，2·二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸4·(3,3,3·三氟丙基）苯酯之製備
步驟Α. (Ε)-1·(苄氧基）-4-(3,3,3-三氟丙-1-稀基）苯之製備 將4-(芊氧基）苯基二羥基硼烷（1〇26毫克，4.50毫莫耳，Alfa Aesar)、（E)-l-溴基-3,3,3-三氟丙小烯（262毫克，1·5毫莫耳， SynQuest)、1，1'_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵_二氯化鈀⑼二 氯甲烧錯合物（122毫克’ 0.15，Combiphos Catalysts公司）及碳 酸鉋（2444毫克，7.50毫莫耳，Aldrich)在水（0.5毫升）與DMF (3.0 毫升）中之混合物於微波條件（9〇。(： ’ 20分鐘）下加熱。以 EtOAc稀釋反應混合物’及過濾。將濾液以水與鹽水洗滌， 脫水乾燥（Naz SO4 )’及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉 急驟式層析純化（〇至100% Et〇Ac/己烷），產生標題化合物 (310毫克，74%)，為淡黃色固體。 步称B. 4-(3,3,3-三氟丙基）酚之製備 132667 -310- 200904439 將（E) 1 (下氧基）_4_(3,3,3_三氟丙丨_烯基）苯（3仍毫克，a% 毫莫耳）與鈀/奴（305毫克，1〇重量％，潮濕，AW咖⑴在Me〇H (15笔升）與thf (5毫升）中之溶液於氫（1大氣壓）下放置4小 時。將所形成之混合物以CH2C12稀釋’並經過Celite@545助 濾劑之墊片過濾。在減壓下蒸發濾液，然後於矽膠上藉急 驟式層析純化（0至30% EtOAc/己烷），產生標題化合物（151 宅克 ’ 72%)，為無色油。MS (ESI) 189 (M-H). 步驟C,實例154 實例154係根據實例2中所述之程序，在步驊b，以4-(3,3,3-二氟丙基）酚取代1，1,1-三氟_2-丙醇而製成。1 η NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.10 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.25 Hz, 2H), 6.40 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 4.59-4.71 (m, 1H), 3.94 (表觀寬廣 s, 1H)，3.79-3.91 (m，1H)，3.60-3.71 (m，1H), 3.51-3.60 (m， 1H)，3.11 (s，3H)，2.81-2.94 (m，2H)，2.29-2.47 (m，2H)，2.11 (表觀寬廣 s, 2H), 1.84-1.98 (m, 2H). MS (ESI) 565 (M+H). 實例155 1-(4-(甲硫基）苯基)-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基） 吡啶-2(1H)-酮之製備
步驟A. 4-(甲磺醢基氧基）六氩吡啶-1-羧酸苄酯之製備 於4-羥基-1-六氫吡啶羧酸苄酯（3.55毫升，23.4毫莫耳， Aldrich)與 Et3N (7.18毫升，51.5 毫莫耳，Aldrich)在 CH2C12 (25 毫 132667 -311 - 200904439 升）中之正在攪拌溶液内，在室溫下，逐滴添加氯化甲烷磺 醯（1，99毫升，25.8毫莫耳，Acros)在毫升）中之溶 液。將反應混合物於室溫下攪拌i小時，並以1Ν Ηα水溶液、 玛〇及鹽水洗滌。使有機層以Nass〇4脫水乾燥，及在真空中 浪縮，產生7.43克所要之產物，為黃色油。Ms (ESI) 3l4 步驟Β· 4-(2_酮基-U-二氫吡啶-4·基氧基）六氫吡啶小羧酸 苄酯之製備 將4-(甲磺醢基氧基）六氫吡啶_丨_羧酸苄酯（1.97克，6 3〇毫 莫耳）、4-經基峨咬-2(1H)-酮（〇.5〇克，4.5毫莫耳’ Aldrich)、碳 酸鉀（1.43克，10.6毫莫耳，EMD)及DMF (25毫升）之正在攪拌 懸浮液於140°C下加熱2·5小時，然後冷卻至室溫。將所形成 之混合物以Η2 Ο稀釋，並以EtOAc萃取（2χ)。合併有機層， 且以鹽水洗滌，以Nas SO#脫水乾燥，及在真空中濃縮成淡 育色油。使此油藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至Me〇H在 0¾¾中）’產生550毫克所要之產物，為白色固體。MS (ESI) 329 (M+H). 步称C. 4-(1-(4-(甲硫基）苯基)_2_酮基+2-二氫吡啶斗基氧基） 六氩〃比咬-1-叛酸窄g旨之製備 將4-(2-嗣基-1,2-二氫吡啶斗基氧基）六氩吡啶小羧酸苄酯 (697毫克’ 2.12毫莫耳）、…溴苯基)(甲基）硫烷(431毫克，2.12 毫莫耳’ Aldrich)、喳啉_8·醇（61_6毫克，0.425毫莫耳，Alfa Aesar)、碳酸鉀（381毫克，2.76毫莫耳，EMD)、碘化銅（I) (81 毫克’ 0.43毫莫耳’ Aifa Aesar)在DMS〇 (6毫升）中之混合物於 145 C及氬氣下攪拌過夜。將所形成之混合物以吒〇稀釋， 132667 312- 200904439 並以EtOAc萃取（2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥，及在真空中濃縮成綠色固體。使此固體藉急驟 式層析純化（Si02，0至5% MeOH在CH2C12中），產生911毫克 所要之產物，為淺綠色固體。MS (ESI) 451 (M+H). 步驟D. 1-(4-(甲硫基）苯基）-4-(六氫吡啶-4-基氧基）吡啶 -2(1H)-酮之製備 於4-(1-(4-(甲硫基）苯基）-2_酮基-i，2-二氫p比咬_4·基氧基）六氫 吡啶-1-羧酸苄酯（367毫克，0.815毫莫耳）在CH2 Cl2 (5毫升）中 之正在攪拌溶液内，在〇。〇下，添加碘基三甲基矽烷（〇 33毫 升，2.4毫莫耳，Aldrich)。將反應物攪拌4〇分鐘，然後，於 0 C下以HC1 (1N，在吒〇中，5毫升）使反應淬滅。將所形成 之混合物以CHei2稀釋，並以H2〇萃取。以Na〇H (1N，在h2〇 中，10毫升）使吒〇層鹼化，且以Ch2C12萃取（2χ)。將合併之 有機層以鹽水洗滌， 以Naz SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，
步驟E· 實例155
CJJC13) 0' ppm 8.14 (S, 2H), 7.25-7.36 ，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, ~7·36 (m, 4H), 7.18 (d, J=7.34 Hz, 1H), 132667 -313« 200904439 5.82-6.18 (m, 2H), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.12-4.23 (m5 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (t, J=7.58 Hz, 2H), 2.00-2.14 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 2H), 1.46-1.63 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.34 Hz, 3H). MS (ESI) 437 (M+H). 實例156 (±)-1-(4-(甲基亞磺醯基）苯基丙基嘧啶_2_基）六氫吡啶 -4-基氧基）吡啶-2(1H)-酮之製備 9
於1-(4-(甲硫基）苯基）·4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基 氧基Η啶-2(1H)-酮（51.4毫克，0.118毫莫耳）在CH2C12(15毫升） 中之正在攪拌溶液内，在(TC下，添加3-氯基過氧苯甲酸(26.4 毫克’ 0.118毫莫耳）在5毫升CH2C12中之溶液。將反應物於〇 °C下攪拌15分鐘，然後，以Na2S03(在H20中之飽和溶液） 使反應淬滅。將有機層以H20、鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾 燥’及在真空中濃縮成白色固體。使此固體藉急驟式層析 純化（Si〇2，〇至i〇〇/0 MeOH在Ch2ci2中），產生5〇毫克所要之 產物，為白色固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8.16 (s, 2H)， 7.77 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.34 Hz, 1H), 5-94-6.11 (m, 2H), 4.44-4.64 (m, 1H), 4.07-4.31 (m, 2H), 3.50-3.74 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.40 (t, J=7.58 Hz, 2H), 1.98-2.17 (m, 2H), 1.73-1.93 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.34 Hz, 3H). MS (ESI) 453 (M+H). 實例157 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基)_2_嗣基·二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡 132667 -314- 200904439 啶-1-羧酸4-(2-氟基乙基）苯酯之製備
實例157係根據實例154中所述之程序’在步驟A ’以（E)-l-溴基-2-氟基乙浠（SynQuest)取代（Ε)-1·漠基-3,3,3-三敦丙-1-稀而 製成。4 NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.08 (d, J=8.80 Hz，2H)，7_62 (d， J=8.80 Hz, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.25 Hz, 2H), 6.09 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 6.00 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.67 (t, J=6.32 Hz, 1H), 4.624.65 (m, 2H), 3.91 (表觀寬廣 s，1H), 3.78-3.85 (m，1H)，3.62-3.69 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (t, J=6.60 Hz, 1H), 2.99 (t, J=6.32 Hz, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H). MS (ESI) 515 (M+H). 實例158 4-(5-甲基-1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-鲷基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基） 六氩吡啶-1-羧酸苄酯之製備
步驟A. 4-(甲磺醯基氧基）六氫吡啶-1-羧酸苄酯之製備 於CH2 Cl2 (400毫升）中之4-羥基六氫p比咬-1-缓酸苄酯（48.8 克，207毫莫耳）内，添加三乙胺（57.8毫升，415毫莫耳），使 混合物在氮氣下冷卻至0°C ’然後添加氯化甲烷磺醯（17.78 毫升’ 228毫莫耳），歷經15分鐘，保持内部溫度低於3〇。〇。 132667 -315- 200904439 在〇°C下2小時後，以300毫升0.1N HC1水溶液使反應淬滅， 將有機層以300毫升水、300毫升鹽水洗滌，以MgS04脫水乾 燥，過濾，及濃縮，而得產物（69.5克），為琥珀色液體，使 用之而無需進一步純化。MS (ESI) 314.4 (M+1). 步驟B. 6-氣基-4-羥基-5-甲基吡啶酮之製備 於室溫及氬氣下，將二氣化丙二醯（25克，177毫莫耳）添 加至戊酮腈（30毫升，420毫莫耳）中。將反應混合物在室溫 下攪拌過夜。將1,4-二氧陸圜（50毫升）添加至上述不均勻混 合物中，產生沉澱物，將其藉過濾收集，以1,4-二氧陸圜（2 X 20毫升）洗滌，並在真空烘箱中，於55°C下乾燥4小時，以 提供6-氣基-4-羥基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮，HC1, Η2 Ο (15.6克，73 毫莫耳，34%) ’為灰白色固體。MS (ESI) 314.4 (M+1). 步驟C. 4-羥基_5_曱基吡啶_2(1H)-酮之製備 使6-氣基_4_羥基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮，HC1, H20 (1克，4.67 毫莫耳）溶於30毫升EtOH中’然後添加三乙胺（0.473克，4.67 毫莫耳）。將反應物以真空沖洗，接著以氫三次，然後在氫 氣瓶下放置50小時。使用另外之4 X 5毫升EtOH，使反應混 合物通過20 X 20毫米Celite® 545助濾劑之墊片，並使溶離劑 >辰縮成1.62克黃褐色泡珠物。添加2〇毫升水，加熱至回流， 造成幾乎全部溶解，接著，使其冷卻至室溫。將此得自上 文之懸浮液過濾，且以3 X 3毫升水洗滌，及在真空中乾燥 成產物（97毫克’0.8毫莫耳，17%)，為淡黃褐色粉末。ms(esi) 126.1 (M+1). 步驟D. 4_(5_曱基-2-鲷基_1，2_二氫吡啶冬基氧基）六氫吡啶 132667 -316- 200904439 -1-叛酸苄酯之製備 於100 C及氮氣下，將4-經基-5-曱基P比咬-2(1H)-酿I (554毫克， 4.43毫莫耳）、4-(甲績醯基氧基）六氫p比咬_ι_緩酸苄酯（2〇81毫 克’ 6.64毫莫耳）及碳酸鉀（1224毫克，8 86毫莫耳）在DMF (12 毫升）中攪拌14小時。添加100毫升水與1〇〇毫升Et0Ac，然 後’以2 x 100毫升另外之水洗滌EtOAc層。使有機層以Na2 S04 脫水乾燥’過濾，及濃縮，而得1454毫克褐色油。使此油 藉急驟式層析純化（0-5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得產物（280毫克， 0.82毫莫耳，18%)，為淡黃褐色泡沫物。MS (ESI) 343.4 (M+1). 步驟E. 實例158 將4-(5-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶小羧 酸苄酯（34毫克，0.099毫莫耳）、4-溴苯基甲基砜(23.35毫克， 0.099毫莫耳）、碳酸鉀（20.59毫克，0.149毫莫耳）及碘化銅⑴ (3.78毫克，〇_〇2〇毫莫耳）在0.4毫升DMSO中合併，以起泡之 氮於液面下20秒而脫氣，然後於10CTC油浴中加熱16小時。 於反應混合物中，添加5毫升EtOAc，接著，將其以各3毫 升飽和NHjCl水溶液、NaHC03、NaCl、水洗滌，以1^804脫 水乾燥，及過濾。然後，使EtOAc濾液以急驟式層析直接純 化（EtOAc作為溶離劑），產生產物（24毫克，0.048毫莫耳， 49%)，為黃色泡沫物。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 1.81-1.93 (m, 2H) 1.92-2.00 (m, 2H) 2.02 (s, 3H) 3.09 (s, 3H) 3.48-3.63 (m, 2H) 3.66-3.78 (m，2H) 4.58 (寬廣 s” 1H) 5.16 (s，2H) 5.96 (寬廣 s·，iH) 7.10 (寬廣 s·，1H) 7.30-7.45 (m，5H) 7_61 (d，J=8.25 Hz，2H) 8.06 (d，J=8.25
Hz, 2H). MS (ESI) 497.6 (M+l). 132667 -317- 200904439 實例1S9 (± )-4-(1-(5-環丙基鳴咬-2-基）六氫吡啶_4_基氧基）1(4 (甲基亞 項醯基）苯基）吡啶·2(ιη)-酮之製備
步驟A. 2-氣基-5_環丙基嘧啶之製備 將5-溴基-2-氯基嘧啶（1〇〇毫克，0.517毫莫耳，Aldrich)、環 丙基二羥基硼烷（57_7毫克，0.672毫莫耳，Aldrich)、三環己 基膦（14.50 毫克 ’ 0.052 毫莫耳，Aldrich)及 Κ3Ρ04 (384 毫克，1.81 毫莫耳’ EMD)在甲苯(2毫升）與水（0.110毫升）中之混合物藉 真空脫氣’並以Ar條氣。於所形成之混合物中，添加醋酸 他⑼（5_80毫克，0.026毫莫耳，Stem)，然後在微波條件下， 於120°C下加熱1〇分鐘。以H20使反應混合物淬滅，接著以 EtOAc萃取(2χ) 〇將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫 水乾燥，及在真空中濃縮成黃色油。使此油藉急驟式層析 純化（Si02，〇至20% EtOAc在己烷中），產生71毫克所要之化 合物，為白色固體。MS (ESI) 155 (M+H). 步驟B.實例159 實例159係根據實例155與156中所述之程序，在實例155 步驟E中，以2-氯基-5-環丙基嘧啶取代2-氯基-5-丙基嘧啶而 製成。1H NMR (4〇〇 MHz, CDC13) 5 ppm 8.13 (s，2H)，7.77 (d，J=8.31 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.34 Hz, 1H), 6.04-6.09 (m, 1H), 5.98-6.03 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, lH), 4.12-4.24 (m, 2H), 3.56-3.68 132667 -318- 200904439 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.98-2.13 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 1H), 0.86-0.95 (m, 2H), 0.53-0.65 (m, 2H). MS (ESI) 451 (M+H). 實例160 4-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基氧基)冬甲基(甲磺 醯基）苯基）吡啶_2(1Η)-酮之製備
步称A. 5-甲基-1-(4-(甲績酿基）苯基)-4-(六氫u比咬_4_基氧基） 吡啶-2(1H)-酮之製備 於10% Pd/C (100毫克，0.940毫莫耳）在5毫升MeOH中之懸 浮液内’在氮氣下，添加實例158 (218毫克，0.439毫莫耳）， 以真空沖洗，然後以氫三次，接著於氫氣瓶下放置150分鐘。 使反應物通過15毫米内徑X 30毫米CELITE® 545助濾劑填充 柱，以另外15毫升之MeOH溶離。使濾液濃縮成135毫克淡 黃灰色泡沫物。MS (ESI) 363.2 (M+1). 步驟Β· 實例160之製備 於得自上述步驟之化合物（30毫克，0.083毫莫耳）中，添 加0.3毫升DMF中之2-氣基-5-環丙基嘧啶（25.6毫克，0.166毫莫 耳）與碳酸鉀（11.44毫克，0.083毫莫耳），然後在100°C油浴中 加熱15.5小時。於反應混合物中，添加2毫升EtOAc，接著 以各2毫升飽和NH4C1水溶液、NaHC03、NaCl及水洗滌。使 EtOAc層通過4毫米内徑X 25毫米矽膠管柱，以〜7毫升a〇Ac 溶離。使溶離液濃縮成38毫克淡黃色油，使其自EtOAc結晶， 132667 -319· 200904439 產生實例160 (17毫克，0.034毫莫耳，42%)，為灰白色固體。 !H NMR (500 MHz, CDC13 ) 5 ppm 0.51-0.66 (m, 2H) 0.86-0.97 (m, 2H) 1.65-1.81 (m, 2H) 1.83-1.95 (m, 3H) 1.96-2.14 (m, 6H) 3.09 (s, 3H) 3.71-3.88 (m, 2H) 3.99-4.11 (m, 2H) 4.55-4.70 (m, 1H) 6.00 (s, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.63 (d, J=8.80 Hz, 2H) 8.06 (d, J=8.80 Hz, 2H) 8.15 (s, 2H). MS (ESI) 481.3 (M+l). 實例161 4-(5-曱基-1-(4-(甲確酿基）苯基)-2-酮基-1，2-二氫p比咬-4-基氧基） 六氫吡啶-1-羧睃第三-丁酯之製備
使實例160步驟A中獲得之化合物（30毫克，0.083毫莫耳） 溶於二氣曱烷（0.5毫升）與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.022毫 升，0.124毫莫耳）中，並添加DMAP (1.011毫克，8.28微莫耳）， 接著為二碳酸二-第三-丁酿（19.87毫克，0.091毫莫耳）。將混 合物在室溫下攪拌16小時。於反應物中添加2毫升CH2 Cl2， 然後’將混合物以各2毫升飽和NH4C1水溶液、NaHC03 ' NaCl 及2毫升水洗滌。使有機層通過4毫米内徑χ 25毫米矽膠管 柱’以〜5毫升CH2C12，接著以5毫升5% CH3OH/CHCl3溶離。5 毫升5% CH3 0H/CHC13之濃縮，提供實例161 (34毫克，0.074毫 莫耳 ’ 89%) ’ 為淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 1-46 (s, 9H) 1.77-1.89 (m, 2H) 1.92-2.09 (m, 5H) 3.09 (s, 3H) 3.33-3.52 (m, 2H) 3.57-3.71 (m，2H) 4.48-4.63 (m, 1H) 5.98 (寬廣 s·，1H) 7.09 (s，1H) 132667 -320- 200904439 7.61 (d, J=8.25 Hz, 2H) 8.05 (d, J=8.80 Hz, 2H). MS (ESI) 463.3 (M+l). 實例162 4-(l-(5_環丙基嘧啶_2-基）六氫毗啶-4-基氧基)-6-甲基-1-(4-(甲磺 醯基）苯基）吡啶酮之製備
步驟A. 4-(6-甲基-1-(4-(甲磺醢基）苯基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶 _4_基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備 中間物係根據實例1中所述之程序，於步驟A中，以4-羥 基-6-曱基吡啶-2(lH)-酮取代4-(苄氧基 >比啶-2(1Η)-酮而製成。 MS (ESI) 463 (M+H). 步驟B. 6-甲基-1-(4-(甲磺醯基）苯基)-4-(六氫吡啶·4·基氧基） 吡啶·2(1Η)·酮鹽酸鹽之製備 化合物係根據實例2中所述之程序，於步驟Α中，以4-(6-甲基-Η4·(甲磺醯基）苯基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六 氫峨咬-1-羧酸第三-丁酯取代4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）-2-酮基 -1,2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯而製成。 MS (ESI) 363 (M+H). 步驟C.實例162 將6-甲基-i_(4_(甲績醯基）苯基）(六氫p比咬斗基氧基）?比σ定 -2(1Η)-酮鹽酸鹽（44毫克，〇 11〇毫莫耳）、2_氣基_5_環丙基嘧 °定（20亳克’ 0_129毫莫耳）及碳酸鉋（180毫克’ 0.552毫莫耳） 在DMF (0.5毫升）中之混合物置於密閉小玻瓶中，並在i2〇c>c 132667 -321 - 200904439 下授拌10小時。將反應混合物以EtOAc (20毫升）稀釋，且以 水洗滌3次。然後，使有機層脫水乾燥，及在減壓 下蒸發，獲得黃色固體。使殘留物藉急驟式層析純化（si〇2， 0-100% EtOAc/己烷），而得實例162 (16毫克，30.2%產率），為 白色固體。1 H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 8.03-8.17 (m, 4H), 7 44 (d, J=8.80 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.48-4.58 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 3.62 (ddd, J=13.20, 8.80, 3.85 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.96-2.13 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.62 (s, 4H), 0.81-0.96 (m, 2H), 0.47-0.64 (m, 2H). MS (ESI) 481 (M+H). 實例163 5-甲基-1-(4-(甲續酿基）苯基）-4-(1-(5-丙基峨咬-2_基）六氫?比咬 -4-基氧基）吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之製備
使實例160步驟A中獲得之化合物（25毫克，〇·069毫莫耳） 與2-氣基-5-丙基鳴咬（12.96毫克，0_083毫莫耳）溶於DMF (0.3 毫升）中，添加碳酸鉀（38.1毫克，0.276毫莫耳），並將混合 物在100°C油浴中放置115分鐘《於反應物中，添加2毫升 EtOAc，然後以各2毫升飽和NH4 C1水溶液、NaHC03、NaCl 及水連續洗務。使反應物以MgS〇4脫水乾燥，過濾、，及濃縮 成31毫克黃褐色固體。於31毫克固體中，添加0.6毫升 EtOH，接著為30微升6N HC1水溶液(0·18毫莫耳=2.6當量）， 造成溶液完成。在真空中移除溶劑，提供38毫克淡黃褐色 132667 -322- 200904439 泡沫物。使此物質立即溶於06毫升Et〇H中。於此溶液中， 以3〇微升增量添加己院，直到添加⑽微升為止，此時發現 混濁性’然後沉澱物形成。將混合物加熱至回流，但僅發 生部份增溶作用。在室溫下攪拌過夜後，過遽混合物，並 以EtOH (0.3毫升），接著以2 χ i毫升己烧洗務，提供實例163 (22毫克，0·042毫莫耳，61%)，為白色粉末。1hnmr(5〇〇mHz， 甲醇-d3 ) 5 ppm L01 (t，J=7 42 Hz，3H) 1 18 (t, J=7 l5 Hz，ih) i 57 ι刀’ (m, 2H) 2.02-2.18 (m, 5H) 2.18-2.36 (m, 2H) 2.49-2.71 (m, 2H) 3.19 (s, 3H) 4.07 (t, J=5.50 Hz, 4H) 4.97-5.10 (m, 1H) 6.29 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.72 (d, J=8.25 Hz, 2H) 8.14 (d, J=8.80 Hz, 2H) 8.53 (s, 2H). MS (ESI) 483.5 (M+l). 132667 實例164 4_(S·甲基-1-(4·(甲磺醯基）苯基)-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基） 六氫吡啶_1·羧酸異丙酯之製備
使實例160步驟A中獲得之化合物（25毫克，〇 〇69毫莫耳） 溶於二氣甲烷（0.5毫升）中，然後，於其中添加三乙胺（〇 〇29 毫升，0.207毫莫耳）與碳氣酸異丙酯（1〇1毫克，〇 〇83毫莫 耳）。45分鐘後，在真空中移除溶劑，並使殘留物藉由通過 UCT (聯合化學技術）2.5克c_18藥筒（#CEC181(25〇〇⑹純化，且 按下述溶離： 323- 200904439
溶離份 體積 _ 溶劑 1 25毫升 水 2 25毫升 30% MeOH/ 水 3-5 8毫升 100% MeOH f.
使溶離份3在真空中濃縮’獲得實例164 (24毫克，0.052毫莫 耳，76%)，為黃褐色泡沫物。1 η NMR (500 MHz,甲醇-d3) 5 ppm 1.27 (d, J=6.05 Hz, 6H) 2.02 (dd, J=8.52, 4.12 Hz, 2H) 2.05 (s, 3H) 3.18 (s, 3H) 3.47-3.55 (m, 2H) 3.67-3.76 (m, 2H) 4.77 (ddd, J=7.01, 3.44, 3.30 Hz, 1H) 4.88-4.92 (m, 1H) 6.06 (s, 1H) 7.45 (s, 1H) 7.67 (d, J=8.80 Hz, 2H) 8.10 (d, J=8.25 Hz, 2H). MS (ESI) 449.5. 實例165 6-甲基-1-(4-(甲磺醯基）苯基）_4_(l-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫毗啶 _4_基氧基）吡啶·2(1Η)-酮之製備 0 實例165係根據實例162步驟C中所述之程序，以2-氯基-5-丙基嘧啶取代2-氣基-5-環丙基嘧啶而製成。iH NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.16 (s, 2H), 7.87 (dd, J=14.57, 7.97 Hz, 2H), 7.43-7.57 (m, 1H), 5.92 (d, J=9.90 Hz, 2H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.18 (ddd, J=10.03, 7.01, 3.30 Hz, 2H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.40 (t, J=7.42 Hz, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.83 (ddd, J=12.65, 8.25, 3.85 Hz, 2H), 1.46-1.66 (m, 4H), 0.94 (t3H). MS (ESI) 501 (M+H). 實例166 (± )-4-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基）-1-(2-氟基
132667 -324- 200904439 -4-(甲基亞績酿基）苯基）p比咬之製備
實例166係根據實例155與156中所述之程序，在實例155 中，於步驟C中，以（4-溴基-3-氟笨基）(甲基）硫烷（c〇mbi-Bl〇cks) 取代（4-溴苯基）(甲基)硫烧，且在步驟E中，以2-氣基-5-環丙 基°密p定（根據實例159步驟A中所述之程序製成）取代2_氣基 -5-丙基嘧啶而製成’惟將步驟C之產物藉預備之HPLC純化 (q 8管柱’ 10-100% MeOH在含有0.1%三氟醋酸之水中）。1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.11 (s, 2H), 7.44-7.63 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.00-6.07 (m, 1H), 5.94-6.01 (m, 1H), 4.45-4.63 (m, 1H), 4.09-4.25 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.97-2.14 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 1H), 0.79-0.95 (m, 2H), 0.51-0.64 (m, 2H). MS (ESI) 469 (M+H). 實例167 (±)-l-(2-氣基-4-(甲基亞磺醯基）苯基)_4·(ι_(5_丙基嘧啶_2_基）六 氩吡啶-4-基氧基）吡啶_2(1H)·酮之製備
實例167係根據實例155與156中所述之程序，在實例155 中，於步驟C中’以（4-溴基-3-氟苯基）(甲基）硫烷（Combi-Blocks) 取代（4-溴苯基）(曱基）硫烷而製成，惟將步驟c之產物藉預備 之HPLC純化（q 8管柱，1〇_1〇〇% MeOH在含有0.1%三氟醋酸之 132667 - 325 - 200904439 水中）。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.18 (s，2H)，7.48-7.66 (m， 3H), 7.14 (d, J=7.34 Hz, 1H), 6.06-6.09 (m, 1H), 6.01-6.06 (m, 1H), 4.54-4.66 (m, 1H), 4.14-4.27 (m, 2H), 3.59-3.72 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (t, J=7.58 Hz, 2H), 2.02-2.16 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.50-1.69 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.34 Hz, 3H). MS (ESI) 471 (M+H). 實例168 4-(1-(2-氣基-4-(甲績酿基）苯基)-2-嗣基-1,2-二氮ϊ»比咬-4-基氧基） 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備
實例168係根據實例1中所述之程序，在步驟A中，以2-氯基-1-氟基-4-(甲磺醯基）苯取代1-溴基-4-(甲磺醯基）苯而製 成，惟使用氳化鈉代替硪化銅（I)、8-羥基奎p林及碳酸鉀， 並將混合物於100°C下加熱2小時代替在微波中於145°C下加 熱。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 8.16 (s，1H)，7.98 (dd，J=8.25, 2.20 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 5.99 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.41-4.60 (m, 1H), 3.75 (d, J=4.95 Hz, 2H), 3.27-3.41 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.80 (dd, J=7.70, 4.40 Hz, 2H), 1.42-1.55 (m, 9H). MS (ESI) 483 (M+H). 實例169 1-(2-氣基-4-(甲磺醯基）苯基)-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶 132667 -326· 200904439
/ -ΐ 實例169係根據實例168與實例162中所述之程序，在步驟 C中，以1-(2-氯基-4-(甲磺醯基）苯基）_4_(六氳吡啶_4_基氧基） 吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽取代6-甲基-1-(4-(甲磺醯基）苯基）_4-(六氫 p比咬-4-基氧基）峨°定-2(1H)-酮鹽酸鹽，且以2-氯基_5_丙基σ密η定 取代2_氣基-5-環丙基嘧啶而製成。1 H NMR (5〇〇 MHz, CDC13 ；) δ ppm 8.19 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 6.05 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.55-4.64 (m, 1H), 4.23 (dd, J=11.55, 6.05 Hz, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.43 (t, J=7.42 Hz, 2H), 2.11 (td, J=6.32, 3.30 Hz, 2H), 1.88 (ddd, J=8.39, 4.40, 4.26 Hz, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 0.96 (t, 3H). MS (ESI) 503 (M+H). 132667 實例170 4·(1-(5-環戊烯基嘧啶_2_基）六氫吡啶-4-基氧基）小(4_(甲磺醯 基）苯基）吡啶酮之製備
實例170係根據實例109中所述之程序，以環戊烯基二羥 基删烷（Combi-Blocks)取代苯基二羥基硼烷而製成，惟將反應 物於微波條件下在12〇°c下加熱15分鐘，並使粗產物藉急驟 式層析純化（Si02，〇 至 1〇〇% EtOAc 在 CH2 Cl2 中）。ΐ η NMR (400 -327- 200904439 MHz, CDC13) 5 ppm 8.40 (s, 2H), 8.04-8.11 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H), 6.07-6.11 (m, 1H), 6.03-6.07 (m, 1H), 6.01 (d, J=1.47 Hz, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H) 3.64-3.77 (m, 2H) 3.09 (s, 3H) 2.59-2.72 (m, 2H) 2.43-2.57 (m, 2H) 2.04-2.17 (m, 2H) 1.94-2.04 (m, 2H) 1.78-1.92 (m, 2H). MS (ESI) 493 (M+H). 實例171 4-(1-(5-環戊基嘧咬-2-基）六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(曱績醯基） 苯基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例171係根據實例120步驟C中所述之程序，以4-(1-(5-環 戊烯基嘧啶-2-基）六氳吡啶-4-基氧基）-1-(4-(甲確醯基）苯基）叶匕 σ定-2(1H)-酮取代1-(4-(甲磺酿基）苯基）-4-( 1-(5-(丙-1-烯-2-基）嘴咬 -2-基）六氫吡啶-4-基氧基 >比啶-2(1H)-酮而製成，惟將反應物 攪拌2小時’並使粗產物藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至ι〇〇0/〇
EtOAc 在 CH2 α2 中）。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 8.15 (s, 2H), 8.00 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.34 Hz, 1H), 6.00 (dd, 1=734, 2.45 Hz, 1H), 5.95 (d5 J=2.45 Hz, 1H), 4.45-4.57 (m, 1H), 4.06-4.19 (m, 2H), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.69-2.81 (m, 1H), 1.92-2.08 (m, 4H), 1.68-1.85 (m, 4H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H). MS (ESI) 495 (M+H). 實例172 1-(2-氣基-4-(曱續酿基）苯基）-4-(1-(5-環丙基嘧咬_2_基）六氫峨 132667 -328- 200904439 啶-4-基氧基）P比啶之製備
f 實例172係根據實例169中所述之程序，以2-氯基-5-環丙基 嘧啶取代2_氯基-5-丙基嘧啶而製成。1 η NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 8.14-8.15 (m, 3H), 7.91-8.03 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1H), 6.01 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J=7.29, 3.85, 3.71 Hz, 1H), 4.12-4.24 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.97-2.15 (m, 2H), 1.86 (d, J=3.85 Hz, 2H), 1.65-1.77 (m, 1H), 0.85-1.00 (m, 2H), 0.48-0.66 (m, 2H). MS (ESI) 501 (M+H). 實例173 1-(3-甲基-4-(甲績酿基）苯基)-4_(i_(5_丙基，咬_2_基）六氫吡啶 _4-基氧基）吡啶-2(1H)-酮之製備
步驟A. 1-(5-丙基鳴咬-2-基）六氫τ»比咬_4_醇之製備 於六氫吡啶-4-醇（2.33克’ 23_0毫莫耳，Aldrich)與碳酸鉀 (6.36克，46.0毫莫耳，EMD)在DMF (15毫升）中之正在攪拌溶 液内，在室溫下，添加2-氯基-5-丙基鳴。定（4.33克，27.6毫莫 耳’ Wako)。將反應混合物於l〇〇°C下加熱3小時，然後以h2 〇 稀釋。以EtOAc萃取〇)所形成之混合物。合併有機層，以 NasSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮成褐色油。使此油藉急 132667 329· 200904439 驟式層析純化（Si〇2，〇至100% Et〇Ac在CH2 Cl2中），產生5.01 克所要之產物，為白色固體。MS (ESI) 222 (M+H)· 步驟B.甲烷磺酸1-(5-丙基嘧啶_2·基）六氫吡啶-4-基酯之製 備 於1-(5-丙基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4_醇（9.2克，41.6毫莫耳）、 EtsN (12·85 毫升，91 毫莫耳，Aldrich)在 CH2C12(80 毫升）中之 正在攪拌溶液内’在〇。(：下，逐滴添加氯化甲烷磺醯（3.54毫 升’ 45.7毫莫耳，Acros)在CH2 Cl2 (20毫升）中之溶液。將反應 混合物於室溫下攪拌1小時，並以％ 〇中之1N HC1、％ 〇中 之飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。使有機層以Ν%8〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮，產生11.7克所要之產物，為灰白色固體。 MS (ESI) 300 (M+H). 步驟C. 4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氩吡啶·4-基氧基）吡啶 -2(1H)·酮之製備 將4_羥基吡啶-2(1H)-酮（5·；23克，4入1毫莫耳，Aldrich)、甲烷 項酸1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基酯（11 _7克，39.2毫莫 耳）、碳酸鉀（12.5克，90.0毫莫耳，EMD)及DMSO (48毫升） 之正在授拌懸浮液於100°C下加熱3小時，然後冷卻至室溫。 將所形成之混合物以Hz Ο稀釋，並以Et〇Ac萃取（2χ)。合併 有機層’及在真空中濃縮成褐色固體。使此固體藉急驟式 層析純化（Si02，100% EtOAc，接著為 si〇2，1〇% MeOH 在 CH2 Cl2 中）’產生5.00克所要之產物，為灰白色固體。MS (ESI) 315 (M+H). 步驟D. 4-淡基-2-曱基-1-(曱碎酿基）苯之製備 132667 -330· 200904439 將4-溴基-1-碘基-2-甲苯（240微升，168毫莫耳，Aldrich)、 峨化銅（I) (353毫克’ 1.85宅莫耳，Aifa Aesar)、曱烧亞石黃酸，納 鹽（688毫克，6.74宅莫耳，Alfa Aesar)及DMSO (7.2毫升）之混 合物以氬滌氣，然後於微波條件下，在125〇c下加熱2〇分鐘。 將所形成之混合物於100°C下攪拌3小時，接著冷卻至室 溫。將反應混合物以％ Ο稀釋’並以Et〇Ac萃取（2χ)。合併 有機層，且以鹽水洗滌，以Naz S04脫水乾燥，及在真空中 濃縮成白色固體。使此固體藉急驟式層析純化（Si〇2，〇_5〇0/〇 KOAc在己烷中）’產生270毫克所要之產物，為白色固體。 MS (ESI) 249 (M+H). 步驟E. 實例173 將4-漠基-2-曱基-1-(曱績醯基）苯（79毫克，〇·32毫莫耳）、 4-(1-(5-丙基嘧唆-2-基）六氫p比啶-4-基氧基 >比咬_2(ih)-酮（1〇〇毫 克，0.318毫莫耳）、喹啉-8-醇（18.5毫克，0.127毫莫耳，Alfa Aesar)、碳酸钟（57·1毫克，〇.414·毫莫耳）、破化銅①（24 2毫 克，0.127毫莫耳，Alfa Aesar)在DMSO (4毫升）中之混合物於 Ar及140°C下攪拌過夜。將所形成之混合物以h2 〇稀釋，並 以EtOAc萃取（2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2s〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成綠色油。使此油藉急驟式層 析純化（Si02，0至100% EtOAc在CH2 Cl2中），產生107.7毫克所 要之產物’為黃色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 ppm 8.10-8.22 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.18 (d, 1=7.82 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=7.58, 2.20 Hz, 1H), 5.99 (d, J=2.45 Hz, 1H), 4.47-4.63 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 3.56-3.69 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.39 (t, 1=7.58 Hz, 132667 • 331 - 200904439 2H) 2.00-2.12 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 2H), 1.47-1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.34 Hz, 3H). MS (ESI) 483 (M+H). 實例174 1_(3_氣基-4-(甲碟酿基）苯基)-4-(1-(5-丙基峨唆-2-基）六氮p比咬 -4-基氧基)吡啶-2(1H)-鲖之製備
實例174係根據實例173中所述之程序，在步驟D中’以4-溴基-2-氯基-1-碘苯（Alfa-Aesar)取代4_溴基-1-碘基-2-甲苯而製 成。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.28 (d，J=8.31 Hz, 1H) 8.18 (s， 2H) 7.69 (d, J=1.47 Hz, 1H) 7.52 (dd, J=8.07, 1.71 Hz, 1H) 7.21 (d, J=7.82 Hz, 1H) 6.08 (dd, J=7.58, 2.20 Hz, 1H) 6.01 (d, J=2.45 Hz, 1H) 4.52-4.63 (m, 1H) 4.13-4.27 (m, 2H) 3.58-3.71 (m, 2H) 3.30 (s, 3H) 2.42 (t, J=7.34 Hz, 2H) 2.04-2.16 (m, 2H) 1.78-1.94 (m, 2H) 1.51-1.66 (m, 2H) 0.95 (t, J=7.34 Hz, 3H). MS (ESI) 503 (M+H). 實例175 1-(3-氟基-4-(曱磺醯基）苯基)-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶 -4-基氧基）峨啶-2(1H)-酮之製備
實例175係根據實例173中所述之程序，在步驟D中，以4-溴基-2-氟基-1-碘苯（Aldrich)取代4-溴基-1-碘基-2-甲苯而製 成。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm 8.15 (s，2H)，8.06 (t，J=8.07 Hz， 132667 • 332 · 200904439 1H), 7.42 (dd, J=10.27, 1.96 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.34 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=7.82, 2.45 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2.45 Hz, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H)} 4.12-4.25 (m, 2H), 3.53-3.70 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.39 (t, J=7.58 Hz, 2H), 1.99-2.15 (m, 2H), 1.75-1.90 (m5 2H), 1.45-1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.34 Hz, 3H). MS (ESI) 487 (M+H). 實例176 4-(l-(4_氰基-2-氟苯基)_2_嗣基-1，2-二氫p比咬-4-基氧基）六氫p比 啶·1-羧酸第三-丁酯之製備
( 於4-(2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氳吡啶-1-羧酸第三_ 丁酯（730毫克，2.480毫莫耳，實例132步驟Α)與DMF (12毫升） 之混合物中，在室溫下添加氫化鈉（114毫克，2.85毫莫耳）。 於室溫下攪拌1小時後，添加3,4-二氟苯曱腈（345毫克，2.480 毫莫耳，Aldrich)，並將反應混合物於1〇〇°c下加熱15小時， 且冷卻至室溫。以EtOAc與水稀釋所形成之混合物，及以 EtOAc進一步萃取（3χ)水層。將合併之有機萃液以水與鹽水 洗滌’脫水乾燥（MgS〇4 )，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽 膠上藉急驟式層析純化（〇_1〇〇% EtOAc在己烧中），而得標題 化合物（602.4毫克，58.7%)，為灰白色固體。1 η nmr (5〇〇 MHz， CDC13) <5 7.47-7.64 (m，3H)，7_10 (d，J=7.70 Hz，1H)，6.04 (dd, J=7_70, 2.20 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.41-4.55 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.27-3.39 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). MS (ESI) 358 (M+H-C4H8). 132667 - 333 - 200904439 實例177 3-氟基-4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基 >比 啶-1(2H)-基）苯甲腈，TFA鹽之製備
實例177係根據實例132中所述之程序，在步驟C，以4-(1-(4-亂基-2-氟苯基）-2-嗣基-1，2-二氫？比π定-4-基氧基）六氯p比。定_ι_叛 酸第三-丁酯（實例176)取代4-(2-酮基-1-(吡啶-3-基）-1,2-二氫吡 啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯而製成。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.17 (s, 2H), 7.49-7.64 (m, 3H), 7.10 (d, J=7.7〇 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H), 6.01 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 2H), 2.41 (t, J=7.70 Hz, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.15 Hz, 3H). MS (ESI) 434 (M+H). 實例178 i. 1-(2-甲基-4-(甲磺醯基）苯基)-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶 基氧基）吡啶酮之製備
實例178係根據實例162中所述之程序，在步驟C中，以 4-(1-(5-丙基嘧啶-2·基）六氫吡啶-4-基氧基）吡啶-2(1H)-酮取代 4-(曱磺醯基氧基）六氫吡啶小羧酸異丙酯，且以μ氟基-2-曱 基-4-(曱磺醯基）苯取代4-溴基苯甲腈而製成，惟按實例1步 132667 • 334· 200904439 驟A中所述’將反應物與蛾化銅（1)、碳酸卸及P套琳_8_醇於 16(TC下在微波中一起加熱20分鐘’代替於120°C下在碳酸铯 存在下回流 10 小時。1H NMR (500 MHz, CDC13 ) d ppm 8,21 (寬 廣 s·, 2H)，7·92 (s，1H)，7.88 (d, J=7.70 Hz，1H)，7.40 (d，J=7.70 Hz，1H)， 7.06 (d，J=6.05 Hz, 1H)，5.93-6.11 (m, 2H)，4.58 (寬廣 s., 1H)，4_21 (寬 廣 s·，2H), 3.56-3.80 (m，2H)，3.08 (s，3H)，2.41 (t，J=7_42 Hz, 2H)，2_28 (s, 3H)，2.09 (d，J=9.90 Hz，2H)，1.87 (寬廣 s.，2H)，1.48-1.65 (m，2H), 0.93 (t, J=7.42 Hz, 3H). MS (ESI) 483 (M+H). 實例179 3_氟基冬(2-明基丙基峨咬基）六氫峨咬_4_基氧基）》比 啶-1(2H)-基）苯甲醯胺，TFA鹽之製備
將3-氣基-4-(2-_基-4-(1-(5-丙基喊唆-2-基）六氫p比π定-4-基氣 基）峨咬-1(2H)-基）苯甲腈（55·9毫克，0.129毫莫耳，實例Π7)、 乙酿胺（3〇·5毫克’ 0.5丨6毫莫耳，Aldrich)及氯化辞（70.3毫克， 0.516毫莫耳，Alfa Aesar)在水（1.5毫升）與THF (1.5毫升）中之 混合物於微波條件（155°C ’ 45分鐘）下加熱。添加另外之乙 醯胺（7.6毫克，1當量）與氯化鋅（17.5毫克’ 1〇當量），並所 形成之混合物於微波條件（155°C ’ 15分鐘）下再一次加熱。 以水與CI^C!2稀釋反應混合物，並以CH2Cl2進一步萃取 水層。將合併之萃液以鹽水洗務， 減壓下蒸發。使殘留物兹箱供夕t 脫水乾燥（Na2S04)，及在 蒸發。使殘留物藉預備之HPLC純化（Ci8管柱；〇6〇% 132667 -335- 200904439 乙腈在含有0.05%三氟醋酸之水中），獲得實例179 (36.1毫克， 62°/。），為淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) d 8_33 (s, 2H)， 7.70 (t, J-9.01 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.69 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.47 Hz, 1H), 6.68 (寬廣 s, 1H)，6.06-6.17 (m，2H)，5.89 (寬廣 s，1H), 4.59-4.72 (m， 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 2H), 2.48 (t, J-7.69 Hz, 2H), 2.06-2.17 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.25 Hz, 3H). MS (ESI) 452 (M+H). 實例180 1-(2-氟基-4-(甲磺醯基）苯基)_5•苯基_4_(1_(5_丙基嘧啶_2_基）六 氫吡啶-4-基氧基）峨啶_2(1H)_酮之製備
步称A· 6-氣基-4-羥基_5_苯基吡啶_2(1H)，之製備 ( 在氮氣下’於20〇毫升回收燒瓶中之二氯化丙二醯（17.43 毫升’ 179毫莫耳）内，添加2-苯基乙腈（9.80毫升，85毫莫 耳）’並將混合物在氮氣及室溫下攪拌23小時。於所形成之 》辰稠褐色混合物中，添加醚（2〇〇毫升）。其造成褐色粉末狀 ’/儿殿物之形成，將其在室溫下過濾，以醚（4 X 5〇毫升）洗滌， 然後於真空下乾燥’獲得粗產物，為黃褐琥珀色粉末（7.28 克）。MS (ESI) 222 (M+H). 步驟Β· 4_羥基_5_苯基吡啶_2(111)_酮之製備 將鈀/碳(480毫克，5〇重量％，潮濕，0.451毫莫耳）與6-氣 132667 -336 - 200904439 基-4-羥基-5-苯基吡啶-2(1H)-酮（1000毫克，4·51毫莫耳）在Et〇H (40毫升）中之懸浮液置於氫氣瓶下，並在6〇它下攪拌。於氫 下攪拌30小時後，使混合物趁熱經過Cdite®545助濾劑之墊 片過濾，且以熱乙醇沖洗。使濾液濃縮，獲得49〇毫克粗產 物，為黃色固體。MS (ESI) 188 (M+H). 步驟C. 5_苯基-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氩吡啶_冬基氧基）吡 啶-2(1H)-酮之製備 步驟C中之化合物係根據實例丨中所述之程序，在步驟D 中，以4-羥基-5-苯基吡啶-2(1H)-酮取代4-羥基-1-(4-(曱磺醯基） 吡啶-2(1H)-酮，且以甲烷磺酸丙基嘧啶_2•基）六氫吡啶冰 基酯取代4-(甲磺醯基氧基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯而製 成。MS (ESI) 391 (M+H). 步驟D. 實例180 實例180係根據實例8中所述之程序，以5·苯基_4_(丨_(5_丙基 嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基）峨啶_2(1H)_酮取代4-(甲磺醯基 氧基）六風外1： °定-1-叛酸異丙酯，且在步驟C中，以ι，2_二i -4-(甲磺醯基）苯取代4-溴基苯甲腈而製成，惟使微波反應於 180°C 下進行 25 分鐘。1H NMR (500 MHz，CDC13) (5 ppm 8.16 (寬 廣 s” 2H)，7.82-7.93 (m, 2H)，7.64-7.74 (m，1H)，7.30-7.46 (m，5H)，7.19 (s，1H)，6.12 (s，1H)，4.71 (寬廣 s.，ih), 3.85 (寬廣 s.，4H)，3.04-3.18 (m， 3H), 2.42 (t, J=7.47 Hz, 2H), 1.82-2.11 (m, 4H), 1.49-1.65 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.25 Hz, 3H). MS (ESI) 563 (M+H). 實例181 1-(2-氟基-4-(曱磺酿基）苯基）_4_(1_(5_(3,3,3_三氟丙基）嘧啶_2基） 132667 - 337 - 200904439 六氫吡啶-4-基氧基）吡啶-2(m>酮鹽酸鹽之製備
步驟A. 2-氣基_心(3,3,3_三氟丙基）嘧啶之製備
於500毫升裂縫形燒瓶中之鎂（1.373克，56.5毫莫耳）内， 施加真空，然後為氮，添加5〇毫升TIff，添加3_溴基-三氟丙烷（6.02毫升，56.5毫莫耳），接著為丨顆碘結晶。在工 分鐘内，混合物變成溫熱，且於5分鐘内回流。以冰浴使混 合物冷卻2分鐘，以控制放熱反應，然後，使其溫熱回復至 室溫。在65分鐘内，幾乎全部Mg已溶解。添加氯化鋅（π)(385 克，28.3毫莫耳），其造成少量熱產生。於1〇分鐘内，幾乎 全部溶解’以提供THF中之〜UM Zn(CH2 CH2 CF3 )2。於5-溴基 -2-氯基嘧啶（7.72克，39.9毫莫耳）與雙（三-第三-丁基膦）把⑼ (404毫克，0.791毫莫耳）中，施加真空，然後放置在氮大氣
下’添加80毫升THF，接著添加60毫升在THF中之〜1.1M
Zn(CH2CH2CF3)2 ’歷經〜2分鐘。23小時後，以3〇〇毫升飽和 ΝΗ/Ι + 300毫升EtOAe使反應淬滅，然後，將有機層以300 毫升飽和NaHC〇3，接著以300毫升水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥’過濾’然後濃縮成7.6克褐色油狀固體。使此物質藉急 驟式層析純化（0-10% EtOAc/己院），產生產物（3.86克，18.4毫 莫耳’ 46%產率），為淡黃色固體。MS (ESI) 211.1 (M+1). 步驟B.甲烷磺酸H5-(3,3,3-三氟丙基）喊啶-2-基）六氫吡啶-4-基酯之製備 132667 -338- 200904439 以類似實例142步驟A與B中所述之方式，使2_氯基 -5-(3,3,3·三氟丙基）嘧啶（實例181步驟A)轉化成曱烷項酸 二乱丙基）喊咬-2-基）六氫ρ比咬-4-基g旨。 步驟C.實例181之製備 於按實例142步驟D中所述獲得之1_(2_氟基_4_(甲續醯基） 苯基）-4-經基吡啶_2(1H)_酮（85毫克，〇·3毫莫耳）中，添加甲燒 續酸1-(5-(3,3>三氟丙基）嘧啶_2_基）六氫吡啶斗基酯（106毫 克，0.300毫莫耳）、碳酸鉀（54 〇毫克，〇·9〇〇毫莫耳），然後 為1毫升DMF，將混合物在9〇。(：油浴中放置345分鐘。於其 中添加5毫升EtO Ac ’並將混合物以2 X 2毫升水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮成99毫克（〇183毫莫耳）黃色 固體’於其中添加2毫升EtOH，接著為125微升6N HC1水溶 液（0.75毫莫耳，4.1當量）。在一分鐘内，伴隨著授拌，全部 物質溶解。再攪拌5分鐘，於真空中移除溶劑，產生ι1〇毫 克淡黃色固體，在其中添加3毫升Et0H，並將混合物加熱 至回流，此時固體顯示變成白色至黃褐色及結晶性。冷卻 至室溫，過濾，並以2 X 0.5毫升EtOH洗滌，然後在真空中 乾燥’產生實例181 (33毫克，〇_〇57毫莫耳，19%)，為灰白 色結晶性粉末。1 H NMR (500 MHz，甲醇-屯）5 ppm 2.〇1 (m, 2H) 2.13-2.31 (m, 2H) 2.43-2.70 (m, 2H) 2.79-3.01 (m, 2H) 3.22 (s, 3H) 3.86-4.03 (m, 2H) 4.05-4.30 (m, 2H) 6.13 (d, J=2.75 Hz, 1H) 6.31 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H) 7.57 (d, J=7.15 Hz, 1H) 7.67-7.82 (m, 1H) 7.87-8.07 (m, 2H) 8.58 (s, 2H). MS (ESI) 541.1. 132667 339- 200904439 實例182 1-(4-(曱確醯基）-3·(三氟甲基）苯基）-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫 吡啶_4_基氧基）吡啶·2(1Η)-酮之製備
實例182係根據實例173中所述之程序，在步驟D中，以4-溴基-1-蛾基-2-(三氟甲基）苯（Oakwood)取代4-溴基-1-峨基-2-曱 苯而製成。1 H NMR (500 MHz，CDC13) <5 ppm 8.43 (d，J=8.80 Hz, 1H)， 8.16 (s, 2H), 7.95 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 6.01 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.40 (t, J=7.70 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 2H), 0.94 (t，J=7.15 Hz，3H)_ MS (ESI) 537 (M+H). 實例m 5-環丙基-1_(2-氟基-4-(曱磺醯基）苯基）_4_(i-(5•丙基嘧啶_2-基） 六氫吡啶-4-基氧基）吡啶·2(1Η>酮，TFA鹽之製備
ί 實例183係根據實例180中所述之程序，在步驟a中，以2-環丙基乙腈取代2-苯基乙腈而製成。1 η NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 8.34-8.50 (m, 2H), 7.77-7.95 (m, 2H), 7.60 (t, J=7.69 Hz, 1H), 6.95 (s，1H)，6_45 (s, 1H), 4.84 (寬廣 s_，1H), 4.24-4.39 (m, 2H)，3.89-4.06 (m, 132667 -340 - 200904439 2H), 3.12 (s, 3H), 2.55 (t, 1=7.47 Hz, 2H), 2.17 (d, 4H), l.71.L8〇 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 2H), 0.91-1.05 (m, 3H), 0.81-0.92 (m, 2H)j 〇 4〇.〇 54 (m? 2H). MS (ESI) 527 (M+H). 實例185 曱確醯基）苯基)-4-(1-苯基六氫p比唆_4_基氣基）p比咬 酮，TFA鹽之製備
於1-(4-(甲石黃醯基）苯基）-4-(六氫p比。定_4_基氧基^比咬_2(ih)_ 嗣' HC1鹽（35 φ克’ 0.100毫莫耳）、苯基二經基硼烧（24 % 毫克，0.201毫莫耳）、醋酸銅（11)(27.4毫克，〇.151毫莫耳）及 75耄克4A分子篩（經烘箱乾燥）中，添加1.5毫升ch2 Cl2，然 後為吡啶（0.016毫升，0.201毫莫耳）。將黃褐色懸浮液開放 至空氣，攪拌2-3分鐘，然後加蓋，並持續攪拌。在3_4分鐘 内，混合物展色成淡綠藍色。89小時後，添加4毫升CH2Cl2， 接著以3x3毫升飽和NH4 Cl水溶液洗務，使有機層以MgS04 脫水乾燥，過濾，然後濃縮’提供14毫克淡灰綠色固體， 使其藉預備之HPLC純化（C18管柱；MeOH在含有0.1% TFA之 水中）’產生實例185 (1.27毫克，0.001毫莫耳，1%)，為淡黃 色油。MS (ESI) 425.1 (M+l)_ 4 NMR (500 MHz,甲醇-d3) 5 ppm 2.05-2.18 (m, 2H) 2.23-2.38 (m, 2H) 3.17 (s, 3H) 3.44 (s, 1H) 3.57-3.74 (m, 1H) 6·11 (d，J=2.75 Hz，1H) 6.31 (dd，J=7.70, 2.75 Hz，1H) 7.16 (寬廣 s·, 1H) 7.31 (d, J=7.70 Hz, 1H) 7.41 (t, J=7.70 Hz, 1H) 7.61 (d, J=7.70 Hz, 132667 •341 · 200904439 1H) 7.64-7.73 (m, 2H) 8.11 (d, 2H). MS (ESI) 425.1 (M+l). 實例186 1-(2-甲基p比咬-3-基）-4-(1-(5-丙基喊咬-2-基）六氫p比咬_4_基氧基） 吡啶-2(1H)-酮之製備
實例186係根據實例173中所述之程序，於步驟e中，以3-溴基-2-甲基吡啶（3B Pharmachem)取代4-溴基-2-曱基-1-(甲磺醯 基）苯而製成，惟使粗製固體藉急驟式層析（Si02，0至10% MeOH在CH2C12中），並藉預備之HPLC (q 8管柱，10-100% MeOH在含有0.1%三氟醋酸之水中）純化。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.52 (d, J=3.85 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.47 (dd, J=8.25, 1.10 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J=7.70 Hz, 1H), 5.97-5.99 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (t, J=7.70 Hz, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.42 Hz, 3H). MS (ESI) 406 (M+H). 實例1S7 1-(6-(甲確酿基）p比咬-3-基）-4-(1-(5-丙基0^咬-2-基）六氫p比咬-4- 基氧基Η啶-2(1H)-酮之製備
實例187係根據實例173中所述之程序，在步驟E中，以5-溴基-2-(甲磺醯基）吡啶（Synthonix)取代4-溴基-2-曱基-l-(甲磺 132667 -342- 200904439 酸基）苯而製成，惟將反應物於微波條件下在160°C下加熱30 分鐘。1H NMR (400 MHz，CDC13 ) (5 ppm 8.79 (d，J=2.20 Hz，1H) 8.23 (d, J=8.24 Hz, 1H) 8.17 (s, 2H) 8.07 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1H) 7.23 (d, J=7.70 Hz, 1H) 6.12 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H) 6.02 (d, 1=2.20 Hz, 1H) 4.55-4.62 (m, 1H) 4.16-4.24 (m, 2H) 3.60-3.68 (m, 2H) 3.27 (s, 3H) 2.41 (t, 2H) 2.05-2.13 (m, 2H) 1.80-1.90 (m, 2H) 1.53-1.63 (m5 2H)0.94 (t, J=7.42 Hz, 3H). MS (ESI) 470 (M+H). 實例188 4-(1-(4-氣基-2-氣苯基）-2-飼基-1，2-» —氣p比咬-4-基氧基）六氮p比 啶-1-羧酸異丙酯之製備
實例188係根據實例132中所述之程序，於步驟C中，以 4-(1-(4-氰基-2-氟苯基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡 啶小羧酸第三-丁酯（實例176)取代4-(2-酮基-1-(吡啶-3-基）-1，2-二氫吡啶_4-基氧基）六氫吡咬-1-羧酸第三-丁酯，且在步驟D 中，以碳氯酸異丙酯（1莫耳濃度，在曱苯中，Aldrich)取代 2-氣基-5-丙基嘧啶，並以三乙胺取代碳酸鉋而製成，惟將反 應物於室溫下授拌20分鐘，然後以HC1溶液（1莫耳濃度，在 H20中）洗滌。使粗製固體藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至1〇〇%
EtOAc 在 CH2C12 中）。1H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 7.49-7.58 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 5.93 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 2H), 132667 -343· 200904439 3.32-3.39 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.72-1.81 (m5 2H), 1.24 (d, J=6.60 Hz, 6H). MS (ESI) 400 (M+H).
步驟A. 經基六氫p比咬-1-叛後異丙醋之製備 於六氫吡啶斗醇（5.22克，51.6毫莫耳，Aldrich)、Et3N(13.2 毫升，95毫莫耳，A!drich)在毫升）中之正在攪拌溶 液内，在〇 c下，逐滴添加氯甲酸異丙酯溶液（1莫耳濃度， 在甲苯中，43.0毫升，43.0毫莫耳，Aldrich)。將反應混合物 於室溫下攪拌1小時，並以玛0中之IN HC1洗滌。以DCM萃 取(2x)氐0層。合併有機層，及在真空中濃縮，產生571克 所要之產物’為淡褐色油。MS (ESI) 188 (M+H). 步称Β·實例189 實例189係根據實例173中所述之程序，於步驟Β中，以4- 备基六氣峨11 定_1·羧酸異丙酯取代1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡 啶知，且在步驟E中，以5-溴基-2-(甲磺醯基）吡啶取代4- /臭基·2-甲基_丨_(甲磺醯基）苯而製成，惟將反應物於微波條件 下在 16〇C 下加熱 30 分鐘。iHNMR(500 MHz,CDCl3)5ppm8.78 (d, J=2.20 H2 ^ ι^), 8.22 (d, J=8.25 Hz, 1Η), 8.06 (dd, J=8.25, 2.75 Hz, 1H)，7_23 (d, J=7 7n tT /1 V /-70 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 5.98 (d, 132667 -344- 200904439 J=2.75 Hz, 1H), 4.90-4.98 (m, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.05 Hz, 6H). MS (ESI) 436 (M+H). 實例190 4-(4_(l-(5-環丙基痛咬-2-基）六氫吡啶-4-基氧基）_2-酮基吡唆 -1(2H)-基)-3-氟基苯甲腈之製備
實例190係根據實例132中所述之程序，於步驟c中，以 4-(1-(4-氰基-2-氟苯基）-2-酮基-1，2-二氫峨啶-4-基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯（實例176)取代4-(2-酮基-1-(吡啶-3-基）-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯，且在步驟〇 中，以2-氣基-5-環丙基嘧啶（根據實例159步驟A中所述之程 序製成）取代2-氣基-5-丙基嘧咬’並以碳酸鉀取代碳酸铯而 製成’惟將反應物於100°C下授拌7小時。使粗製固體藉急 驟式層析純化（Si02，0 至 100% EtOAc 在 CH2 Cl2 中）。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.14 (s, 2H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.70 Hz, 1H)，6.06 (dd，J=7.70, 2.75 Hz，1H)，6·01 (d，J=2.75 Hz, 1H)，4.52-4.62 (m， 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 1H), 0.88-0.96 (m, 2H), 0.57-0.64 (m, 2H). MS (ESI) 432 (M+H). 實例191 4-(2-嗣基-1-(嘯啶-5-基）-1,2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫吡啶小叛 132667 -345 - 200904439 睃異丙酯之製備
實例191係根據實例189中所述之程序，在步驟B中，以5-读-基°密σ定（Aldrich)取代5-溴基-2-(曱石黃醯基）ρ比咬而製成。1 Η NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 9_28 (寬廣 s_, 1Η)，8.91 (寬廣 s.，2Η)， 7.23 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=7.65, 2.64 Hz, 1H), 5.99 (d, J=2.76 Hz, 1H), 4.91-5.01 (m, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 2H), 3.34-3.46 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.27 Hz, 6H). MS (ESI) 359 (M+H). 實例192 4·(1-(5·丙基嘧啶-2·基）六氫吡啶-4-基氧基）-l·(嘧啶-5-基）p比啶 -2(1H)-酮之製備
實例192係根據實例187中所述之程序，以5_溴基嘧啶 (Aldrich)取代5-溴基-2-(曱磺醯基）峨啶而製成。1 η NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 9.27 (寬廣 s·, 1Η)，8.91 (寬廣 s_，2Η)，8.19 (s， 2H), 7.23 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=7.65, 2.64 Hz, 1H), 6.04 (d, J=2.76 Hz, 1H), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.62-3.71 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 393 (M+H). 實例193 4-(1-(5-第二-丁基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4_基氧基）小甲磺醯 132667 •346· 200904439 基）苯基）吡啶-2(1H>酮鹽酸鹽之製備
於實例57 (51毫克，0.101毫莫耳）與雙（三-第三-丁基膦）!巴 (4毫克，0.020毫莫耳）中，在氮氣下添加0.5毫升THF，獲得 淡黃褐色懸浮液。在室溫下添加0.605毫升溴化第二-丁基鋅 (11)(0.605 毫升，0.303 毫莫耳，0.5M，在 THF 中），並攪拌 19.5 小時，此時，以2毫升EtOAc使反應淬滅，然後以各1毫升 飽和NH4 C1水溶液、NaHC03，接著以NaCl洗滌。以MgS04脫 水乾燥，過濾，然後濃縮成43毫克褐色固體。添加〜1毫升 90% MeOH/ΙΟ%水/0.1% TFA，其並未使固體溶解。使此物質 於500微米矽膠TLC板上純化，以5% MeOH/CHCl3展開，提供 28毫克（0.058毫莫耳）灰白色粉末。使此物質懸浮於0.5毫升 EtOH中，接著，在其中添加40微升6N HC1水溶液(0.240毫莫 耳，4.1當量），造成完全溶解。於2分鐘内，結晶開始形成。 30分鐘後，過濾，加上2 X 0.3毫升EtOH洗滌，獲得實例193 (18 毫克，0.034毫莫耳，33%)，為淡黃褐色結晶。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.04 (t, J=7.25 Hz, 3H) 1.43 (d, J=7.03 Hz, 3H) 1.67-1.87 (m, 2H) 2.15-2.36 (m，4H) 2.77-2.89 (m，1H) 3.28 (寬廣 s_, 3H) 4.10-4.27 (m, 3H) 4_94 (寬廣 s·，1H) 6.19 (s，1H) 6.28-6.39 (m, 1H) 7.45-7.54 (m， 3H) 7.47-7.53 (m, 2H) 7.77 (d, J=8.35 Hz, 2H) 8.23 (d, J=8.35 Hz, 2H) 8.57 (寬廣 s·，2H). MS (ESI) 483.1 (M+l)· 132667 347 · 200904439 實例194 5-氣基_1-(4_(甲磺醯基）苯基)-4-(1-(5-丙基嘧啶_2_基）六氫吡啶 -4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
步驟A. 1-(5-丙基嘧咬_2_基）六氫p比咬-4-醇之製備
將六氫吡啶-4-醇（12克，119毫莫耳）、2-氣基-5-丙基嘧啶 (20.44克’ 131毫莫耳）及碳酸鉀(49.2克，356毫莫耳）在DMF (100毫升）中之懸浮液於ll〇°C下加熱12小時，並冷卻至室 溫。以EtOAc (250毫升）稀釋混合物，且以η2 Ο洗滌（3x)。在 以Naz SO4脫水乾燥後’使有機層蒸發，而得黃色油。使粗 製油於急驟式層析上純化（Si〇2，〇至i〇% MeOH/CH2 Cl2)，獲 得黃色固體。MS (ESI) 222 (M+H). 步驟B.甲燒確酸1-(5-丙基續咬-2-基）六氫p比咬-4-基酯之製備 化合物係根據實例1中所述之程序，在步驟C中，以丨_(5_ 丙基°密π疋-2-基）六虱it比^定_4_醇取代4-經基六氫p比。定_ι_叛酸第 三-丁酯而製成。MS (ESI) 300 (M+H). 步驟C. 5-氣基-4-(1-(5-丙基嘧啶-2_基）六氫吡啶-4-基氧基）吡 啶-2(1H)-酮之製備
將甲烧磺酸1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基酯（800毫 克，2.67毫莫耳）、5-氣基-4-羥基吡啶_2(1H)_酮（389毫克，2.67 毫莫耳，AK Scientific)及碳酸鉋（2612毫克，8.02毫莫耳）在DMF (20毫升）中之混合物於12(TC下加熱6小時。使反應物冷卻至 132667 .348- 200904439 至溫’以EtOAc (30毫升）稀釋，並以η2〇洗滌（3χ)。將有機層 以NaaSO4脫水乾燥’及在減壓下濃縮，而得黃色固體。使 殘留物藉急驟式層析純化（Si〇2，〇_1〇% Me〇H/CH2C12)，獲得 所要之產物’為黃色固體。MS (ESI) 379 (M+H). 步驟4.實例194
實例194係根據實例8中所述之程序，以5_氣基_4_(1_(5-丙基 嘴咬-2-基）六氫峨啶_4_基氧基）ρ比啶-2(m)_酮取代4-(甲磺醯基 氧基）/、氫ρ比。定-1-缓酸異丙酯，且在步驟C中，以丨_溴基_4_(甲 石頁醯基）苯取代4-溴基苯甲腈而製成，此外，使微波反應於 190 C 下進行 25 分鐘。1 H nmr (5〇〇 CDCl3 )占 ppm 8 43 & 2H), 8.12 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.64 (s, 1H)，4.89 (寬廣 s·，ih)，4.24-4.37 (m，2H)，3.90-4.07 (m，2H)，3.12 (s, 3H)，2.56 (t, J=7.70 Hz, 2H)，2.19 (寬廣 s_，4H), 1.57-1.75 (m, 2H)， 0.84-1.10 (m, 3H). MS (ESI) 503 (M+H). 實例195 4-(2_(4-(l-(4-(甲續酿基）苯基)_2__基_i，2_二氩p比咬_4_基氧基）六 氫峨咬-1-基）嘧啶-5-基）苯曱腈鹽酸鹽之製備
於4-(1-(5-溴基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基氧基）小(4_(甲磺醯 基）苯基 >比啶-2(1H)-酮（51毫克’ 〇·ι〇ι毫莫耳）與雙（三-第三_ 丁基膦）把（4_08毫克，0.020毫莫耳）在〇·5毫升THF中之懸浮液 内，在氮氣及室溫下，添加0.605毫升在thf中之0.5Μ溴化（4- 132667 •349- 200904439 氰基苯基）鋅（11)(74.9毫克，〇 3〇3毫莫耳）。25分鐘後以2毫 升飽和NaHC〇3水溶液+ 4毫升Et0Ac使反應淬滅’然後移除 Et〇AC，並以另外2毫升飽和NaHCCb水溶液，接著以2毫升 鹽水洗滌。在此過程期間，不良溶解性產物已沉澱析出， 且留在水相與有機相界面處之薄乳化液狀層中。在小心單 離此液層時’將其過濾’並以Et〇Ac (毫升）洗務固體，產生 17毫克淡黃色固體。使此物質懸浮於3毫升Et〇H中，在其 中添加100微升6N HC1水溶液（0.6毫莫耳，9.5當量），且將混 合物加熱至回流，造成幾乎完成溶液，然後，使其冷卻至 室溫。慢慢形成小結晶。過濾，加上0.5毫升EtOH，接著為 2 X 0_5毫升己烷洗滌’產生實例195 (11毫克），為鮮明黃色 結晶。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.54-1.76 (m，2H) 2.07 (d， J=8.80 Hz, 2H) 3.35-3.55 (m, 5H) 3.62 (t, 1=10.17 Hz, 2H) 4.31 (d, J=13.75 Hz, 2H) 4.82 (d, J=3.85 Hz, 1H) 6.08-6.15 (m, 2H) 7.66 (d, J=7.70 Hz, 1H) 7.70 (d, J=8.80 Hz, 2H) 7.83-7.96 (m, 4H) 8.04 (d, J=8.25 Hz, 2H) 8.84 (s, 2H). MS (ESI) 528.1 (M+l). 實例196 1-(4-(甲磺醯基）苯基）-4-(1-(4-丙基苯基）六氫吡啶-4-基氧基）吡 啶酮，TFA鹽之製備
於1-(4-(甲磺醯基）苯基）-4-(六氫吡啶-4-基氧基）毗啶-2(1H)-酮鹽酸鹽（50毫克，0.130毫莫耳，根據實例1中所述之程序 132667 • 350- 200904439 製成）、4-丙基苯基二羥基硼烷（426毫克，〇26〇毫莫耳）及二 乙醯氧基銅（35.4毫克，0.195毫莫耳）在毫升）中之混 合物内，添加吡啶（0_021毫升，〇·26〇毫莫耳）。在曝露至開 放二氣5 10刀鐘後，將反應混合物加蓋，並於室溫下與4人 分子篩一起攪拌48小時。將反應混合物以CH2Cl2稀釋，並 以飽和Nitci水溶液洗滌（3x)。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)， 及在減壓下蒸發。使殘留物藉預備之HPLC純化（q 8管柱； 20-90%MeOH在含有0.1%三氟醋酸之水中），獲得實例196(6 毫克 ’ 9.90〇/〇)，為白色固體。！ η nmR (5〇〇 MHz, CDCl3 )占 ppm 8 1〇 (d, J=7.70 Hz, 2H), 7.53-7.72 (m, 4H), 7.33 (d, J=7.70 Hz, 3H), 6.34-6.53 (m, 1H), 6.18-6.34 (m, 1H), 4.72-4.87 (m, 1H), 3.73 (d, J=7.15 Hz, 2H), 3.62 (見廣 s” 2H), 3.11 (s, 3H), 2.84 (d，J=4.40 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.42
Hz, 2H), 2.38-2.53 (m, 2H), 1.55-1.73 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.15 Hz, 3H). MS (ESI) 466 (M+H). 實例197 4-(1-(4-氣基-3-氟苯基)_2_明基-1，2-二氫p比咬_4_基氧基）六氫？比 啶-1-羧酸異丙酯之製備
實例197係根據實例189中所述之程序，在步驟b令，以4-溴基-2-氟基苯甲腈（Lancaster)取代5-溴基-2-(甲磺醯基）比啶而 製成。4 NMR (400 MHz, CDC13) <5 7_76 (dd, J=8.03, 7·03 Hz，1H)， 7.32-7.43 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.78, 2.51 Hz, 1H), 132667 -35】- 200904439 5.96 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.91-5.00 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.27 Hz, 6H). MS (ESI) 400 (M+H). 實例198 4-(1-(5-丙基峨唆_2-基）六氫ι»比咬-4-基氧基)-l-(p比井-2-基)〃比唆 -2(1Η)-酮之製備
實例198係根據實例187中所述之程序，以2-碘基吡畊 (Aldrich)取代5-溴基-2-(甲磺醯基）吡啶而製成，惟將反應物於 微波條件下在140°C下加熱20分鐘。1HNMR(400 MHz，CDC13) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.51 Hz, 1H), 8.50-8.55 (m, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.85 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=7.91, 2.64 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.26 Hz, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.40 Hz, 3H). MS (ESI) 393 (M+H). 實例199 2-氟基_4-(2-剩基-4-(1-(5-丙基嘧啶_2-基）六氫吡啶-4-基氧基 >比 咬-1(2H)-基）苯曱腈之製備
實例199係根據實例187中所述之程序，以2_氟基_4_埃基苯 甲腈(Matrix Scientific)取代5_溴基·2_(甲磺醯基 >比啶而製成，惟 132667 -352- 200904439 將反應物於微波條件下在125°C下加熱1小時。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.18 (s, 2H), 7.76 (dd, J=8.28, 7.03 Hz, 1H), 7.31- 7.44 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=7.78, 2.51 Hz, 1H), 6.00 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.14-4.27 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 2.42 (t, J=7.53 Hz, 2H), 1.97-2.16 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.40 Hz, 3H). MS (ESI) 434 (M+H). 實例200 4-(2-酮基-Ι-O’比畊-2-基)-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧 酸異丙酯之製備
實例200係根據實例189中所述之程序，在步驟B中，以2-碘基吡畊（Aldrich)取代5-溴基-2-(甲磺醯基）吡啶而製成。旧 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 9.37 (d, J=1.51 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.51
Hz, 1H), 8.50-8.54 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.03 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=7.91, 2.64 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.91-5.00 (m5 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.37-3.47 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.27 Hz, 6H). MS (ESI) 359 (M+H). 實例201 5-氣基-4-(1-(5-環丙基嘯咬-2-基）六氮峨咬-4-基氧基)-1-(4-(甲項 醯基）苯基）吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
132667 - 353 - 200904439 實例201係根據實例194中所述之程序，在步驟A中，以2-氯基-5-環丙基嘧啶取代2-氯基-5-丙基嘧啶而製成。1 η NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.37 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.80 Hz，2H)，7.53 (s，1H)，6.55 (寬廣 s” 1H), 4.78-4.93 (m, 1H)，4.26 (寬廣 s·，2H)，3.96 (寬廣 s·，2H)，3.12 (s，3H)，2.16 (寬廣 s·，4H)，1.83 (寬廣 s” 1H), 1.71-1.92 (m，1H), 1.10 (d, J=8.25 Hz, 2H)，0_74 (d，J=5.50
Hz, 2H). MS (ESI) 501 (M+H). 實例203 1-(4-胺基苯基）-4-(1-(5-丙基喊咬-2-基）六氫p比咬-4_基氧基p比咬
-2(1H)-酮之製備 〇
0 實例203係根據實例173中所述之程序，在步驟Ε中，以4-峨苯基胺基甲酸第三-丁酯（Oakwood)取代4-溴基-2-曱基-1-(甲 續醯基）苯而製成，惟將反應物於l〇(TC下加熱過夜，然後在 140°C下加熱3小時。使粗製固體藉急驟式層析純化（si〇2，〇 至 10〇/〇 MeOH 在 CH2 Cl2 中）。1H NMR (400 MHz, CDC13 ) 5 ppm 8.18 (s, 2H), 7.22 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.02 (d, J=2.76 Hz, 1H), 5.96 (dd, J=7.53, 2.76 Hz, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.58-3.67 (m, 2H), 2.39-2.45 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.4〇 Hz, 3H). MS (ESI) 406 (M+H). 實例205 1-(4-(2-酮基四氫吡咯-1-基）苯基丙基嘧啶_2_基）六氫吡 132667 -354- 200904439 咬_4-基氧基）咐啶4(111)_酮鹽酸鹽之製備
/ Ο 實例205係根據實例187中所述之程序，以卜(4·漠苯基）四氫㈣-2·酮（0akwood)取代5_演' 基(甲續酿基）p比咬而製成， I·隹使粗製固H藉急驟式層析純化（si〇2，〇至1〇〇〇/。Et〇Ac在己 烷t) ’然後轉化成其鹽酸鹽，其方式是，將丨當量之Ηα (在 EbO中之IN HC1)添加至化合物中，在CH2cl2中攪拌5分鐘， 接著在真空中濃縮成所要之產物。lH NMR (4〇〇 MHz，CDC13) 占 ppm 8.43 (寬廣 s.，2H)，7.77 (d，J=8.53 Hz，m)， 7.39 (d，J=8.53 Hz， 2H)，7.29-7.33 (m，1H)，6.12 (寬廣 s.，ih)，6.06 (d，J=7.53 Hz, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 2H), 4.07-4.19 (m, 2H), 3.92 (t, J=7.03 Hz, 2H), 2.66 (t, J=8.16 Hz, 2H), 2.55 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 4H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 474 (M+H).實例2061-(2-甲基-6-(甲磺醢基 >比啶-3-基)-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫 吡啶_4_基氧基 >比啶_2(1H)，，TFA鹽之製備
實例206係根據實例173中所述之程序，在步驟d中，以3,6-二溴基-2-甲基吡啶（Synchem)取代4-溴基-1-碘基-2-甲苯而製 132667 - 355 - 200904439 成’並使最後產物藉預備之HPLC純化（Ci 8管柱，1〇_1〇⑽ MeOH在含有0.1%二氟醋酸之水中）。ijj ( MHz， CDC13) δ ppm 8.44 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.31 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=7.65, 2.38 Hz, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 5H), 2.13-2.21 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 484 (M+H). 實例207 4-(1-(2-甲基冬(甲項醯基）吡啶_3_基)_2·酮基_i，2_二氫吡啶_4_基 氧基）六氫吡啶-1·羧酸異丙酯，TPA鹽之製備
實例207係根據實例189中所述之程序，在步驟B中，以3-溴基-2-甲基-6-(甲績酿基）p比咬（根據實例173步驟D中所述之 程序’以3,6-二溴基-2-甲基吡啶取代4-溴基-1-碘基-2-曱苯製 成）取代5-溴基-2-(甲磺醯基）峨啶而製成，惟將反應物在14〇 °C下加熱過夜，並使粗產物藉預備之HPLC純化（q 8管柱， 10-100% MeOH在含有〇.1〇/0三氟醋酸之水中）。iH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8.07 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.78 (d, J=B.03 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.23 (dd, J-7.65, 2.38 Hz, 1H), 4.87-5.01 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.26 (d, J-6.27 Hz, 6H). MS (ESI) 450 (M+H). 132667 -356- 200904439 實例208 N-(4_(2-酮基_4_(1_(5_丙基嘧啶_2_基）六氳吡啶_4基氧基）峨咬 -1(2H)-基）苯基）異丁醯胺之製備
於1-(4-胺基苯基）-4-(1-(5丙基11密咬-2-基）六氫p比咬冰基氧基） 吡啶-2(1H)-酮（50毫克，0.12毫莫耳）與Et3N (〇.〇52毫升，〇.37 毫莫耳’ Aldrich)在CH2C12(1毫升）中之正在攪拌溶液内，在 室溫下添加氣化異丁烷（0.014毫升，0.136毫莫耳，Aldrich)。 將反應混合物於室溫下授拌1小時，然後，以H2 〇使反應淬 滅。蒸發溶劑’並使粗製固體藉急驟式層析純化（Si〇2，0 至10% MeOH在CH2 (¾中）’產生34.2毫克所要之產物，為白 色固體。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8·16 (s, 2H)，7.55-7.61 (m， 3H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.78 Hz, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 5.92-5.98 (m, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.48-1.69 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.78 Hz, 6H), 0.93 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 476 (M+H). 實例209 4-(1-(4-異丁醯胺基苯基)-2-酮基-l，2-二氫吡啶_4_基氧基）六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯之製備
132667 •357 · 200904439 步驟A. 4-(l-(4-胺基苯基）_2_酮基-1，2·二氩吡啶冰基氧基）丄 氫吡啶-1-羧酸異丙酯之製備 4-(1-(4-胺基苯基>2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶 小羧酸異丙酯係根據實例189中所述之程序，在步驟B中， 以4-碘苯基胺基甲酸第三-丁酯（Oakwood)取代5_漠基_2_(甲績 醯基 >比啶而製成’惟將反應物於100°C下加熱過夜，然後在 140°C下加熱6小時。使粗製固體藉急驟式層析純化（Si〇2，〇 至 10% MeOH 在 CH2C12 中）。MS (ESI) 372 (M+H). 步驟Β· 實例209 實例209係根據實例208中所述之程序，以4-(1-(4-胺基苯 基）-2-酮基-1，2-二氮p比σ定-4-基氧基）六氫峨。定-1-竣酸異丙醋取 代1-(4-胺基苯基）-4-(1-(5-丙基嘲咬-2-基）六氫p比咬基氧基比 啶-2(1Η)-酮而製成。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 7_62 (寬廣 s.5 1H), 7.59 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.00 (d, J=2.51 Hz, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 4.44-4.56 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 2.45-2.61 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 2H), 1.22-1.29 (m, 12H). MS (ESI) 442 (M+H). 實例210 N-(4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基嘧啶_2-基）六氫吡啶-4-基氧基）吡啶 -1(2H)-基）苯基）三甲基乙醯胺鹽酸鹽之製備
132667 •358- 200904439 實例210係根據實例208中所述之程序，以氯化三甲基乙 醯（Aldrich)取代異丁基氯而製成，然後轉化成其鹽酸鹽，其 方式是，將1當量HC1 (在Etz 〇中之in HC1)添加至化合物中， 於0¾ (¾中攪拌5分鐘，接著在真空中濃縮成所要之產物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.17 (s, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.53 Hz, 1H), 5.95-6.04 (m, 2H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 2.41 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 490 (M+H). 實例211 4-(2-酮基-1-(4-三甲基乙酿胺基苯基）_i，2_二氫峨咬_4_基氧基） 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯之製備
實例211係根據實例208中所述之程序，以4-(1-(4-胺基苯 基）-2-酮基-1，2-二氫ρ比咬-4-基氧基）六氫峨唆_ι_叛酸異丙酯 (根據實例209步驟A中所述之程序製成）取代ι_(4_胺基苯 基）-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基）P比啶-2(lH)-_， 且以氣化三曱基乙酿（Aldrich)取代異丁基氯而製成。1h NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.61-7.67 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.53 Hz, 1H), 5.97-6.02 (m, 1H), 5.92-5.97 (m, 1H), 4.87-4.99 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.27 Hz, 132667 -359· 200904439 6H). MS (ESI) 456 (M+H). 實例212
2,2,2-三氟具(4-(2-嗣基-4-(1-(5-丙基喊咬_2-基)六氫1»比唆-4-基氧 基）峨啶-1(2H)_基）苯基）乙醯胺，TFA鹽之製備 F
實例212係根據實例208中所述之程序，以2,2,2-三氟醋酸 酐（Aldrich)取代異丁基氯而製成，惟使粗產物藉預備之HPLC 純化（Cl 8管柱，10-100% MeOH在含有0.1%三氟醋酸之水中）。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11.43 (寬廣 s·，1H)，8.24 (s，2H), 7.76 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.80 Hz, 2H), 5.98-6.10 (m, 2H), 4.69-4.83 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 3.41-3.56 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 1.43-1.66 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.15 Hz, 3H). MS (ESI) 502 (M+H). 實例214 順式-l-(4-(甲磺醯基）苯基)-4-((lr，4r)-4-(嘧啶-2-基）環己基氧基） 吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備 V/。
步驟A. 4-(苄氧基）環己烷甲腈之製備 於氧基）環己酮（2.94克’ 14.39毫莫耳，根據G〇〇dman 等人，US2006/0292073 A1中所述之程序製成）在1，2-二曱氧基 乙烧（14.39毫升，Aldrich)中之溶液内，以一份添加異氰化甲 132667 -360- 200904439 苯磺醯甲烷（5.62克，28.8毫莫耳， Aldrich)。使所形成之混合
有機卒液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。 使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化（〇·4〇% Et〇Ac/己烷）， 獲得4-(苄氧基）環己烷甲腈之順式與反式混合物（2 i4克， 69%)，為淡橘色油。MS (ESI) 216 (M+H). 步驟B. 4_(芊氧基）環己烷羧醯亞胺醯胺之製備 於4·(卞氧基）環己烷甲腈（U2克，5.20毫莫耳）在EtOH (8.0 毫升）中之溶液内，在〇。〇下，使HC1氣體（Aldrich)起泡35分鐘， 並將所形成之混合物於〇t下連續攪拌丨小時，然後在減壓 下蒸發。使殘留物溶於EtOH(6.0毫升）中，接著在下添加 NH3 /MeOH (7.0M，Aldrich)。於室溫下攪拌3〇分鐘後，蒸發混 合物，且使殘留物在4NNaOH與氯仿之間作分液處理。以氯 仿進一步萃取（3x)水層。將合併之有機層以水/鹽水（^^先 滌’脫水乾燥（MgS〇4) ’及在減壓下蒸發，產生4_(苄氧基） 環己烧羧醯亞胺醯胺之順式與反式混合物（1193克，99%)， 為淡黃色膠質。將此粗產物使用於下一步驟中，無需進一 步純化。MS (ESI) 233 (M+H). 步驟C. 2-(4-(芊氧基）環己基）嘧啶之製備 將4-(苄氧基）環己烷羧醯亞胺醯胺（33〇毫克，142〇毫莫耳） 與⑹-3-(二甲胺基）丙烯醛（0 568毫升，5 68毫莫耳，AWrich)在 132667 -361 - 200904439 π比11 定（6.0毫升）中之混合物於i〇〇°c下加熱3小時，及在減壓 下蒸發。然後，使殘留物於醚與水之間作分液處理。以醚 進一步萃取（3x)水層，並將合併之萃液以水與鹽水洗滌，脫 水乾燥（NhSO4)，及在真空中濃縮。使粗產物於矽膠上藉急 驟式層析純化（0-100% EtOAc/己烷），獲得2-(4-(爷氧基）環己基） 嘧啶之順式與反式混合物（239_3毫克，62.8%)，為無色油。 MS (ESI) 269 (M+H). 步驟D. 4-(嘧啶·2-基）環己醇之製備 於2-(4-(+氧基）ί哀己基）鳴咬（289.9毫克，1.080毫莫耳）在 CH；2 (¾ (25毫升）與水（1.0宅升）中之溶液内，在室溫下，添加 2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯 g昆（392 毫克，1.728 毫莫耳，Aldrich)。 將反應混合物於40 C下加熱10小時，冷卻至室溫，並以 0¾ (¾與NaHC〇3水溶液稀釋。以CH2 α2進一步萃取（3χ)水 層’且將合併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥^Na〗s〇4 )，及在 減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化（〇_15% MeOH/CH2 Cl2) ’獲得4-(喷咬-2-基)環己醇之順式與反式混合 物（157.5 毫克 ’ 82%)，為橘色油。MS (ESI) 179 (M+H). 步驟E.實例214 將4-經基小(4-(曱績醯基）苯基）吨。定_2(ih)-酮（53.1毫克， 0·200毫莫耳，實例丨）、曱烧確酸4-〇密。定-2-基）環己酯（51.3毫 克’ 0.2毫莫耳’根據實例1步驟c中所述之程序，以密。定 -2-基）環己醇取代4-羥基-1-六氫吡啶羧酸第三_丁酯而製成） 與碳酸鉀（55·3毫克，0.400毫莫耳）在1)]^1?(1〇毫升）中之混合 物於140°C下加熱3小時，並在100°C下過夜，及冷卻至室溫。 132667 -362· 200904439 將混合物以EtOAc與水稀釋，且以Et〇Ac進一步萃取（4χ)水 層將s併之有機層以鹽水/水（1:1 , 2χ)洗滌，脫水乾燥 (Naz SO4 ) ’及在減壓下蒸發。使殘留物首先藉預備之 純化（q 8管柱；0-90%甲醇在含有〇 〇5%三氟醋酸之水中）， 接著藉預備之HPLC進一步純化(Ci 8管柱；〇_9〇%乙腈在含有 0.05%三氟醋酸之水中），於凍乾時，提供實例214之順式異 構物（16.1 毫克’黃色固體，18%)。lH (5〇〇 cdc13) δ 8.91 (d, J=5.50 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.25 Hz, 2H)} 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2H)，7.32 (d，J=7_70 Hz，1H)，6.31-6.36 (m，2H)，4.74 (表觀寬廣 s，1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.08-2.22 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H). MS (ESI) 426 (M+H). 實例215 反式甲項酿基）苯基)-4-((lr，4r)-4-(鳴咬-2-基）環 吡啶-2(1H)-網，TFA鹽之製備
實例215係按上文實例214中所述製成，並在步驟E，藉預 備之HPLC自順式異構物分離，產生標題化合物。1 H nmR (5〇〇 MHz, CDC13) δ 8.79 (d, J=4.95 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.62 (d, J-8.25 Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 6.19 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.99-3.09 (m5 1H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 2H). MS (ESI) 426 (M+H). 132667 • 363 200904439 實例217 1，1，1-三氟-N-(4-(2-輞基-4-(1-(5-丙基喊咬-2-基）六氫ι»比咬-4-基氧 基）吡啶-1(2H)-基）苯基）甲烷磺醯胺，TFA鹽之製備
f
實例217係根據實例212中所述之程序，以三氟甲烷磺酸 酐（Aldrich)取代2,2,2-三氟醋酸酐而製成。1H NMR (400 MHz， CDC13) 5 ppm 8.42 (s, 2H), 7.30 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.16-7.27 (m, 4H), 6.28 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=7.78, 2.51 Hz, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 4.03-4.14 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 2H), 2.54 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 538 (M+H). 實例218 N，N-二甲基-4-(2_酮基冰(1-(5丙基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4_基氧 基)p比咬-1(2H)-基）苯確酿胺鹽酸鹽之製備
實例218係根據實例187中所述之程序’以孓溴·n，n_二曱苯 磺醯胺（Alfa-Aesar)取代5-溴基冬(曱磺醯基）峨 轉化成其鹽酸鹽，其方式是，將i當量叫在帥中^ HC1)添加至化合物中，於CH2C12中攪拌5分鐘，接著在真空 中濃縮成所要之產物。1H NMR (侧MHz, CDci3) 5 ppm 8 % (£ ^ s., 2H), 7.92 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7 29-7 33 132667 -364- 200904439 (m, 1H), 6.09 (d, J=8.78 Hz, 1H), 5.96-6.05 (m, 1H), 4.65-4.79 (m, 1H), 4.07-4.31 (m, 4H), 2.80 (s, 6H), 2.54 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.06-2.22 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 498 (M+H). 實例221 1-(4-(甲磺醯基）苯基）-6-酮基-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶 _4_基氧基）-1,6-二氫吡啶-3-甲腈，TFA鹽之製備
步驟A. 4-羥基-1-(4-(甲磺醯基）苯基）_6_酮基-l，6-二氫吡啶·3- 甲腈之製備 將4-羥基-6-酮基-l，6-二氫吡啶-3-甲腈（200毫克，1.469毫莫 耳’ Medinoah)、1-溴基-4-(曱磺醯基）苯（345毫克，1.469毫莫耳） 、4,7_二曱氧基-U〇-二氮菲（70.6毫克，0.294毫莫耳）、碘化銅 (I) (56.0毫克，0.294毫莫耳）及碳酸鉀（6〇9毫克，4.41毫莫耳） 在DMSO (3毫升）中之混合物於19〇〇c下加熱。於反應混合物 中’添加H2〇 (1〇毫升）’並使用1Ν Ηα將pH調整至〜2。將 所形成之含水混合物以EtOAc (40毫升，2x)萃取。使合併之 萃液以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，而得褐色油。使粗製油 藉急驟式層析純化（Si〇2，0-5% Me〇H/CH2Cl2)，獲得黃色固 體（35 毫克 ’ 〇 〇84 毫莫耳，5 74%)。ms (ESI) 291 (M+H) 步驟B.實例221 將甲燒’酸丨_(5_丙基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4_基酯（464毫 克，〇.155毫莫耳）、4_羥基+(4-(甲磺醯基）苯基）-6-酮基-1，6- 132667 -365- 200904439 二氫吡啶-3-曱腈（30毫克，〇. 103毫莫耳）及碳酸铯（67 3毫克， 0.207毫莫耳）在DMF (1_5毫升）中之經攪拌混合物於12〇。〇下 加熱16小時，然後冷卻至室溫。將所形成之混合物aEt〇Ac 與％〇稀釋，並以EtOAc萃取（3x)水層。將合併之萃液以h2〇 洗;條，脫水乾燥（Na2 SO4)，及蒸發。使殘留物藉預備之hplc 純化（q 8管柱；20-90% MeOH在含有0.1%三敗醋酸之水中）， 獲付實例221 (5毫克’ 10.13%)，為灰白色固體。1 η NMR (二 氯甲烷）5 ppm 8.29-8.37 (m，2Η)，8.09 (d, J=8.80 Hz, 2Η)，7_85 (s，1Η)， 7.59 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.76 (d, J=3.30 Hz, 1H), 4.03-4.14 (m, 2H), 3.88-4.03 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.48 (t, J=7.42 Hz, 2H), 1.94-2.19 (m, 4H), 1.52-1.69 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.42 Hz, 3H). MS (ESI) 494 (M+H). 實例223 N-第三-丁基-4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基嘴咬-2-基）六氫p比咬-4-基氧 基）扯啶-1PH)-基）苯磺醯胺之製備
實例223係根據實例187中所述之程序，以4-溴-N-第三-丁 基苯磺醯胺（Combi-Blocks)取代5-溴基-2-(曱磺醯基）吡啶而製 成。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.18 (s，2H), 8.00 (d，J=8.53 Hz， 2H), 7.53 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=7.65, 2.38 Hz, 1H), 6.01 (d, 1=2.26 Hz, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 2.42 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.28 132667 -366· 200904439
Hz, 3H). MS (ESI) 526 (M+H). 實例224 5-氣基-1-(3-氟基-4-(曱磺醯基）苯基)-4-(^(5•丙基嘧啶_2_基）六 氮p比咬_4·基氧基比咬網，TFA鹽之製備
步驟A. 5-氯基-1-(3-氟基-4·(甲磺醯基）苯基）_4_羥基吡啶 -2(1H)-酮之製備 5-氯基-1-(3-氟基-4·(甲磺醯基）苯基）_4_羥基吡啶_2(1H)_酮係 根據實例263步驟B中所述之程序，以4_溴基_2_氟基小(甲磺 醯基）苯（根據實例173步驟D中所述之程序，以4_溴基_2_氟基 -1-碘苯取代4-溴基-1-碘基-2-甲苯製成）取代2_氟基_4_碘基笨 甲如而製成，惟將反應物於190。〇下加熱1小時。MS (ESI) 318 (M+H). 步驟Β· 實例224 實例224係根據實例173步驟c中所述之程序，以孓氯基 -1-0氟基-4-(甲磺醯基）苯基）冰羥基吡啶酮取代4·羥基 吡啶酮而製成，惟將反應物κ14(η：下加熱6小時。使 粗產物藉預備之HPLC純化（q 8管柱，i〇_i〇〇% Me〇H在含有 0.1%三氣醋酸之水中）。1 H觀尺（4⑻廳，CDC13)占卿8 45匕 2Η), 8.14 (t, J-7.91 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.78 4.87 (m, 1H), 4.20-4.29 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.55 (t, J 7.53 Hz, 2H), 2.08-2.22 (m, 4H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.28 132667 367· 200904439
Hz, 3H). MS (ESI) 521 (M+H). 實例225 4-(1-(5-環丙基嘧啶_2-基）六氫吡啶_4_基氧基)小(4_(甲磺醯基） 苯基)-6-酮基-1，6-二氫吡啶-3-甲腈，TFA鹽之製備
實例225係根據實例221中所述之程序，在步驟b中，以甲 烧績酸1-(5-環丙基嘧咬-2-基）六氫吨咬_4_基酯取代曱烧確酸 1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基酯而製成。iH NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 8.37 (s, 2H), 8.13 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d，J=8.80 Hz, 2H)，6.17 (s, IH), 4.84 (寬廣 s·, iH), 4.35 (d, J=14.85 Hz, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.08-2.23 (m, 4H), 1.83-1.85 (m, 1H), 1.10-1.25 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). MS (ESI) 491 (M+H). 實例226
4-(S-氣基-1-(4-(甲磺醯基）苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基） 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備
實例226係根據實例221中所述之程序，在步驟B中，以 4-(甲磺醯基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代甲烷磺酸 H5-環丙基嘧啶-2-基）六氫毗啶-4-基酯，以2-(5-氯基-4-羥基-2- 132667 -368 - 200904439 _基p比咬-1(2H)-基）-5-(甲績醯基）苯-1-基氮鹽取代4-經基 -1-(4-(甲石黃酿基）苯基）-6-嗣基-1,6-二氫ρ比咬-3-甲腈而製成。1Η NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.07 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80
Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.52-4.68 (m, 1H), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.76-2.02 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI) 482 (M+H). 實例227 4-(5-氣基-2-嗣基-4-(1-(5-丙基鳴唆-2-基）六氫p比咬-4-基氧基)p比 啶-1(2H)·基)-2-氟基苯甲腈之製備
實例227係根據實例173步驟C中所述之程序，以4-(5-氯基 -4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-2-氟基苯曱腈（根據實例263步 驟B中所述之程序製成）取代4-羥基吡啶_2(1H)-酮而製成，惟 將反應物在140°C下加熱5小時，並使粗製固體藉急驟式層 析純化（Si02 ’ 0 至 100% EtOAc 在 CH2C12 中）。1 H NMR (400 MHz， CDC13) (5 ppm 8.18 (s, 2H), 7.77 (dd, J=8.28, 6.78 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.63-4.71 (m, 1H), 3.96-4.14 (m, 2H), 3.77-3.96 (m, 2H), 2.42 (t5 J=7.53 Hz, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 468 (M+H). 實例228 4-(2-嗣基-4-(1-(5-丙基嘧啶_2-基）六氫吡啶_4_基氧基）吡啶 132667 -369- 200904439 H2:XX 义
於N-第三-丁基_4·(2_酮基斗(1·(5_丙基嘧啶么基）六氫吡啶冰 基氧基）吡啶-1(2Η)-基）苯磺醯胺（23毫克，〇〇44毫莫耳）在 CH2Ci2(1毫升)中之正在攪拌溶液内，添加三氟醋酸⑽亳 升，5耄莫耳，Aldrich)。將反應物於室溫下攪拌2天，然後 在真空中濃縮成黃色油。使此油藉急驟式層析純化（Si〇2 , 〇 至5%MeOH在CH^l2中），產生丨丨毫克所要之產物，為灰白 色固體。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.18 (s，2H)，8〇3 (d， J=8.53 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.07 (dd, J-7.65, 2.63 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 2.42 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 470 (M+H)·
_1(2H)-基）苯續醯胺之製備 P
實例229 4-(5-氯基-4-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基）六氩吡啶-4-基氧基)_2·酮基 吡啶-1(2Η)-基)-2-氟基苯曱腈之製備
步驟A. 甲烷磺酸1-(5-環丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基酯之 製備 132667 •370· 200904439 甲烷磺酸1-(5-環丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基酿係根據實 例173步驟A與B中所述之程序，在步驟A中，以2-氯基_5_ 環丙基嘯σ定取代2-氣基-5-丙基η密咬而製成。 步驟Β. 實例229 實例229係根據實例173步驟C中所述之程序，以4_(5_氣基 -4-羧基-2-酮基ρ比咬-1(2Η)-基）-2-氟基苯甲腊（根據實例263步 驟B中所述之程序製成）取代4-羥基吡啶-2(1H)-酮而製成，惟 將反應物於140 C下加熱2小時，並在i〇〇°c下過夜。使粗製 固體藉急驟式層析純化（Si〇2，0至1〇〇% EtOAc在CH2 Cl2中）。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.15 (s, 2H), 7.77 (dd, J=8.28, 6.78 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.63-4.71 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 1H), 0.89-0.96 (m, 2H), 0.56-0.66 (m, 2H). MS (ESI) 466 (M+H). 實例230 4-(4_(l-(5_環丙基峨咬_2_基）六氫吨咬_4_基氧基)_2_酮基吡咬 -1(2H)_基)-2_氟基苯甲腈之製備
步驟A· 4_(2-酮基-1，2·二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶小羧酸 第三-丁醋之製備 4-(2-酮基-1，2-—氫p比咬-4-基氧基）六氫峨唆_丨_叛酸第三_丁 酯係根據實例8步驟B中所述之程序，以4_(曱磺醯基氧基） 132667 -371- 200904439 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（根據實例1步驟C中所述之程序 製成）取代4-(甲確醢基氧基）六氫p比咬-1-缓酸異丙酯而製 成。MS (ESI) 295 (M+H). 步驟B. 4-(六氫吡啶-4-基氧基）吡啶-2(1Η)-酮之製備 4-(六氫峨唆-4-基氧基 >比啶-2(1Η)-酮係根據實例1〇6步驟a 中所述之程序，以4-(2-酮基-1，2-二氫p比唆-4-基氧基）六氫p比。定 -1-羧酸第三-丁酯取代4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）-2-酮基-l，2-二氫 吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯而製成。ms (ESI) 195 (M+H). 步称C. 4-(1-(5-環丙基喊咬-2-基）六氫p比咬-4-基氧基）ι»比咬 -2(1Η)-酮之製備 4-(1-(5-環丙基癌咬-2-基）六氫吡咬-4-基氧基）ν>比咬-2(1Η)-酮 係根據實例106步驟Β中所述之程序，以2-氯基-5-環丙基嘧 啶取代2-氣基-5-丙基嘧啶而製成’惟使粗製固體藉急驟式層 析純化（Si02，100% EtOAc 在 CH2C12 中，然後為 〇 至 1〇〇/0 MeOH 在 CH2C12 中）。MS (ESI) 313 (M+H). 步驟D. 實例230 實例230係根據實例173步驟E中所述之程序，以2-氟基-4-蛾基苯甲腈（Matrix Scientific)取代4-溴基-2-甲基-1-(甲橫St基） 苯而製成，惟將反應物於微波條件下在125°C下加熱30分 鐘。1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm 8.14 (s，2H), 7.75 (dd, J=8.28, 7.03 Hz, 1H), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.07 (dd, J-7.65, 2.64 Hz, 1H), 5.99 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.56-3.71 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.65-1.78 132667 -372- 200904439 (m, 1H), 0.76-0.96 (m, 2H), 0.57-0.76 (m, 2H). MS (ESI) 432 (M+H). 實例231 4-(1-(5-環丙基喊咬-2-基）六氮峨咬-4-基氧基)-1-(3-氣基_4_(甲續 醯基）苯基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例231係根據實例230中所述之程序，在步驟D中，以4-溴基-2-氟基-1-(曱磺醯基）苯（根據實例173步驟D中所述之程 序，以4-溴基-2-氟基-1-碘苯取代4-溴基-1-碘基-2-甲苯製成） 取代2-氟基-4-碘基苯甲腈而製成，惟將反應物於微波條件下 在 160〇C 下加熱 30 分鐘。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.07 (s， 2Η), 8.02 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=10.29, 1.76 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=7.65, 2.64 Hz, 1H), 5.93 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.43-4.56 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.89-2.07 (m, 2H), 1.70-1.89 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 1H), 0.68-0.92 (m, 2H), 0.46-0.68 (m, 2H). MS (ESI) 485 (M+H). 實例233 5-溴基-4-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(曱磺 醯基）笨基）吡啶·2(1Η>酮，TFA鹽之製備
步驟Α. 3,5-二溴基-4-羥基吡啶-2(1Η)-酮之製備 132667 •373 - 200904439 於4-經基峨唆-2(1H)-酮（5.55克，50毫莫耳）中，添加48%氫 溴酸水溶液（50毫升，921毫莫耳），以產生淡黃褐色溶液。 添加溴（5.67毫升，110毫莫耳）’以產生破珀色溶液。3天後， 黃色沉澱物已形成。於反應物中，添加3〇〇毫升水，造成濃 稠白色漿液形成’將其攪拌1小時。過濾反應物，並以4 χ 5〇 毫升水洗滌，產生產物（13.506克，1_81毫莫耳，定量產率）， 為白色粉末。MS (ESI) 190 (Μ+1). 步驟B. 5_溴基_4_羥基吡啶-2(1H)-酮之製備 於200毫升回收燒瓶中之3,5_二溴基斗羥基吡啶_2(1Η)__ (5.4克’ 20.08毫莫耳）内，添加溴化氫（5〇毫升，442毫莫耳， 48%水溶液）’以產生灰白色懸浮液。於反應物中，添加苯 胺（1.830毫升’ 20.08毫莫耳），以產生淡黃褐色懸浮液，並 將混合物在60°C下攪拌4小時。白色沉澱物形成。於冷卻至 室溫後，將固體過濾’且以25毫升水洗滌，產生純產物（2.071
克’ 10.9毫莫耳’ 54%) ’為黃褐色粉末。使用21毫升50% NaOH 水溶液，將含水混合物調整至ρΗ〜12 (pH紙），造成更多灰白 色膠狀沉澱物形成。收集沉澱物，並以水洗滌，產生另外 之純產物（1·1 克，29%)。MS (ESI) 190 (M+H). 步驟C. 5-溴基_4_羥基-1-(4-(甲磺醯基）苯基）说啶·2(1Η)·酮之 製備 中間物係根據實例221中所述之程序，在步驟Α中，以5-漠基_4_經基吡啶-2(1H)-酮取代4-羥基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-曱腈而製成。MS (ESI) 345 (M+H). 步驟D.實例233 132667 - 374- 200904439 實例233係根據實例221中所述之程序，在步驟B中，以5-溴基-4-羥基-1-(4-(甲磺醯基）苯基）吡啶-2(1H)-酮取代4-羥基 -1-(4-(曱磺醯基）苯基）-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-曱腈而製成。1 Η NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.36 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.48-7.70 (m5 3H), 6.55 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.28 (d, J=13.75 Hz, 2H), 3.92 (t, J=10.17 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.06-2.25 (m, 4H), 1.77-1.92 (m, 1H), 1.02-1.15 (m, 2H), 0.66-0.78 (m, 2H). MS (ESI) 494 (M+H). 實例235 (E)-l-(2-氟基-4-(甲磺醯基）苯基)-4-(1-(5-(丙-1-烯基）嘧啶-2-基） 六氫吡啶_4_基氧基）吡啶-2(1H)-輞之製備
步驟Α· (E)-2-氣基-5·(丙-1-烯基）嘧啶之製備 於甲苯（20毫升）與水（0.5毫升）中之5-溴基-2-氯基嘧啶 (2.027克，10.48毫莫耳）、（E)-丙-1-烯基二羥基硼烷（135〇克， 15.72 毫莫耳）、PdCl2(dppf)-CH2 Cl2 (0.428 克，0.524 毫莫耳）及碳 酸鉀（4.35克’ 31_4毫莫耳）内，使氮於液面下起泡1分鐘，然 後在90°C油浴中放置5小時。添加200毫升EtOAc，接著，將 反應物以3 X 200毫升水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及 濃縮成1.53克褐色固體。使其藉急驟式層析純化（5% Et〇Ac 在己烧中）’產生產物（681宅克）’為灰白色固體。Mg (esi) 155.7 (M+l). 步驟Β· (E)-l-(5-(丙-1-烯基）痛啶-2·基）六氫吡啶·4_醇之製備 132667 •375 - 200904439 使用（E)-2-氯基-5-(丙-1-烯基密啶（實例235步驟A)，（E)-l-(5-(丙-1-烯基）"密啶-2-基）六氫吡啶-4-醇係按實例142步驟A中所 述製成。MS (ESI) 220.2 (M+1). 步驟C.實例235之製備 於得自實例142步驟D之1-(2-氟基-4-(甲磺醯基）苯基）_4_羥 基吡啶-2(1H)-酮（28毫克，0.099毫莫耳）、（E)-l-(5-(丙小豨基） 嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-醇（26_0毫克，0.119毫莫耳）及三苯膦 (33.7毫克，0.128毫莫耳）中，添加THF (0.5毫升）。於此白色 懸浮液中，添加偶氮二羧酸二乙酯（0.020毫升，0.128毫莫耳） ，以產生黃色溶液。在135分鐘内，淡黃褐色沉澱物形成。 於230分鐘後，添加2毫升醚。將反應物過遽，然後以3 X 1 毫升醚洗滌，獲得實例235 (24毫克·0_049毫莫耳，49%)，為 灰白色固體。NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 1.81-1.86 (m，1Η) 1.88 (d, J-6.60 Hz, 4H) 2.08 (ddd, J=13.06, 3.71, 3.57 Hz, 2H) 3.12 (s, 3H) 3.64-3.73 (m, 2H) 4.16-4.24 (m, 2H) 4.56-4.62 (m, 1H) 6.02 (d, J=2.20 Hz, 1H) 6.06-6.14 (m, 2H) 6.20 (d, 1H) 7.13 (d, J=7.15 Hz, 1H) 7.64 (t, J=7.70 Hz, 1H) 7.80-7.93 (m, 2H) 8.32 (s, 2H). MS (ESI) 485.2 (M+1). 實例236 (Z)-l-(2-氟基-4-(曱績酿基）苯基)-4-(1-(5-(丙-1-稀基）喊咬-2-基） 六氫吡啶-4-基氧基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例236係使用關於實例235所述之順序，且在步驟A中， 132667 -376- 200904439 以（Z)-丙-1-烯基二羥基硼烷取代（E)-丙-1-烯基二羥基硼烷而 製成。iH NMR (500 MHz，CDC13) <5 ppm 1.77-1.97 (m, 3H) 2.04-2.17 (m, 1H) 3.12 (s, 3H) 3.49 (q, J=6.78 Hz, 1H) 3.63-3.80 (m, 1H) 4.11-4.30 (m, 1H) 4.60 (ddd, J=7.29, 3.85, 3.71 Hz, 1H) 5.79 (dq, J=11.55, 7.15 Hz, 1H) 6.03 (d, J=2.20 Hz, 1H) 6.09 (dd, J=7.70, 2.75 Hz, 1H) 6.18 (d, J=11.55 Hz, 1H) 7.14 (d, J=7.70 Hz, 1H) 7.64 (t, J=7.70 Hz, 1H) 7.79-7.95 (m, 1H) 8.33 (s, 1H). MS (ESI) 485.2 (M+l). 實例238 V. 1-(4-胺基-3-氟苯基)-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基） 吡啶-2(1H)-酮之製備
實例238係根據實例173中所述之程序，在步驟E中，以2-氟基-4-碘基苯胺（Aldrich)取代4-溴基-2-甲基-1-(曱磺醯基）苯 而製成，惟將反應物於微波條件下在100°C下加熱30分鐘， 然後於 130°C 下 30 分鐘。1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8_18 (s， 2H), 7.20 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=11.29, 2.26 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 6.80-6.88 (m, 1H), 6.01 (d, J=2.51 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=7.53, 2.51 Hz，1H)，4.51-4.62 (m，1H)，4.15-4.28 (m, 2H)，3_88 (寬廣 s.，2H)， 3.57-3.69 (m, 2H), 2.42 (t, J=7.53 Hz, 2H), 1.97-2.18 (m, 2H), 1.77-1.97 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 424 (M+H). 實例239 N-(2-氟基-4-(2-酮基-4_(l-(5-丙基嘧啶-2-基）六氩吡啶_4-基氧基） 吡啶-1(2H)-基）苯基）三甲基乙醯胺之製備 132667 -377- 200904439
實例239係根據實例208中所述之程序，以丨_(4_胺基_3_氟苯 基）-4-(1-(5-丙基嘴咬-2-基）六氫吡啶-4_基氧基）吡啶_2(1Η)_酮取 代1-(4-胺基苯基)-4-(1-(5-丙基鳴啶-2-基）六氫吡啶_4_基氧基风 唆-2(1H)-酮’且以氯化二甲基乙醯（Aidrich)取代氯化異丁醯 而製成’惟使粗製固體藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至1〇〇%
EtOAc 在 CH2C12 中）。iH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.51 (t, J=8.66 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.68 (d5 J=3.51 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H)，7.12 (d，J-8.78 Hz, 1H)，5.96-6.06 (m, 2H)，4.51-4.63 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.53 Hz, 2H), 1.97-2.15 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 508 (M+H). 實例240 N-(2-氣基·4_(2-嗣基-4-(l-(5·丙基喊咬-2-基）六氫p比咬_4_基氧基） 吡啶-1(2H)·基）苯基）異丁醯胺之製備
實例240係根據實例208中所述之程序，以1-(4-胺基_3-氣苯 基）-4-(1-(5-丙基鳴咬-2-基）六氫p比咬-4-基氧基）?比咬_2(1H)-酮取 代1-(4-胺基苯基）-4-(1·(5-丙基嘧α定-2-基）六氫p比唆-4-基氧基）P比 啶-2(1H)-酮而製成’惟使粗製固體藉急驟式層析純化（Si〇2， 0 至 100% EtOAc 在 CH2 Cl2 中）。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 132667 -378- 200904439 8.54 (t, J=8.66 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.46 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.25 (dd, J-11.42, 2.38 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.78 Hz, 1H), 6.39 (d, J=2.51 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=7.65, 2.64 Hz, 1H), 4.67-4.77 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.53 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.31 (d, J=7.03 Hz, 6H), LOO (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 494 (M+H). 實例241 2,2,2-三氟-N-(2_氟基-4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基嘧啶_2·基）六氩吡啶 -4-基氧基）峨啶-1(2H)-基）苯基）乙醯胺之製備
實例241係根據實例239中所述之程序，以2,2,2-三氟醋酸 酐（Aldrich)取代氣化三甲基乙醯而製成。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.29-8.42 (m, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.36 (dd, J=11.17, 2.38 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 6.05 (dd, J=7.65, 2.64 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.75-1.98 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.40 Hz, 3H). MS (ESI) 520 (M+H). 實例242 N-甲基-N-(4-(2-嗣基-4-(1-(5-丙基喊咬-2-基）六氫p比咬-4-基氧基） 吡啶-1(2H)-基）苯基）三甲基乙醯胺之製備
132667 -379- 200904439 於虱化納（9.1宅克，0_23毫莫耳）、N-(4-(2-®j基-4-(1-(5-丙基
嘧啶_2_基）六氫吡啶-4-基氧基Η啶-1(2H)-基）苯基）三甲基乙 醯胺（15毫克，〇_〇30毫莫耳）在1)]^(2毫升）中之正在攪拌懸 浮液内，添加碘化甲烷（10微升，016毫莫耳）。將反應物在 至/m·下攪拌1.5小時。以Η2 Ο使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。 使有機層在真空中濃縮成白色固體。使此固體藉急驟式層 析純化（Si〇2，〇至1〇〇〇/0 EtOAc在(:¾¾中），產生10毫克所要 之產物，為白色固體。iHNMR(400 MHz,CDCl3)(5ppm8.19(s， 2H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.26 (d, J=2.01 Hz, 1H), 5.98-6.09 (m, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.43 (t, J=7.40 Hz, 2H), 1.98-2.22 (m, 2H), 1.74-1.98 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 504 (M+H). 實例243 4-(1-(5-環丁基嘧啶_2_基）六氩吡啶_4_基氧基)小(2_氟基_4_(曱磺 醯基）苯基）吡啶-2(1H)-酮之製備
步驟A. 2_氣基_5·環丁基嘧啶之製備 於含有5-溴基-2-氣基嘧啶（816毫克，4.22毫莫耳）之1〇〇毫 升回收燒瓶中，施加真空，然後放置在氮大氣下。於燒瓶 中添加二氣甲烷（3 毫升）、pda2(dppf)-CH2Cl2(172 毫克，0.211 毫莫耳），接著為溴化環丁基鋅（11)(&44毫升，4.22毫莫耳， 132667 •380- 200904439 1·3Μ，在THF中），歷經1-2分鐘。在2小時内，以20毫升飽 和NH4 C1水溶液與50毫升EtOAc使反應淬滅。將有機層以各 20毫升飽和NaHC03水溶液，然後以NaCl洗務，以MgS04脫水 乾燥，過濾，及濃縮成0_88克含有一些固體之黃色油。使其 藉急驟式層析純化（5-10% EtOAc在己烷中），產生產物（253毫 克，1.50毫莫耳，36%)，為具有一部份少量結晶性物質之微 淡黃色液體。MS (ESI) 169_1 (M+1). 步驟B. 1-(5-環丁基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-醇之製備 此物質係按實例142步驟A中所述，以2-氯基-5-環丁基嘧 啶取代氯基-5-丙基嘧啶而製成。MS (ESI) 234.2 (M+1). 步驟C. 實例243之製備 於1-(2·氟基-4-(甲磺醯基）苯基）-4-羥基吡啶-2(1H)-酮（56.7毫 克，0.2〇毫莫耳）、1-(5-環丁基。密咬-2-基）六氫p比唆-4-醇（56.0 毫克’ 0.240毫莫耳）及三苯膦（68.2毫克，0.260毫莫耳）中， 添加THF (1毫升），以產生白色懸浮液，然後添加（E)_重氮烯 -I，2-二羧酸二乙酯（〇.〇41毫升，〇.26〇毫莫耳），導致固體完全 溶解，且在1-2分鐘内，產生黃色溶液。55分鐘後，隨著反 應物仍為透明淡黃色溶液，添加5毫升醚，造成灰白色沉澱 物形成。在攪拌5分鐘後，過濾，並以4 X 1毫升醚洗滌，產 生實例243 (74毫克，〇·145毫莫耳，73%)，為灰白色粉末。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 1.21 (t, J=7.03 Hz, 2H) 1.75-1.95 (m, 3H) 1.96-2.18 (m, 5H) 2.25-2.40 (m, 2H) 3.12 (s, 3H) 3.38 (t, J=8.57 Hz, 1H) 3.48 (q, J=7.03 Hz, 1H) 3.58-3.70 (m, 2H) 4.21 (ddd, J=13.51, 6.92, 3.73 Hz, 2H) 4.45-4.69 (m, 1H) 4.58 (ddd, J=7.58, 3.95, 3.84 Hz, 1H) 6.02 132667 •381- 200904439 (d, J-2.64 Hz, 1H) 6.08 (dd, J=7.91, 2.64 Hz, 1H) 7.13 (d, J=7.47 Hz, 1H) 7.51-7.70 (m, 1H) 7.80-7.93 (m, 2H) 8.23 (s, 2H). MS (ESI) 499.2 (M+l). 實例244
4-(2-嗣基-4-(1-(5-丙基喊咬_2_基）六氫p比咬_4_基氧基）p比唆 -1(2H)-基）鄰苯二甲腈之製備 N
實例244係根據實例173中所述之程序，在步驟E中，以4-碘基鄰苯二甲腈（Aldrich)取代4-溴基-2-曱基-1-(曱磺醯基）苯 而製成’惟將反應物於微波條件下在14(TC下加熱30分鐘。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.19 (s, 2H), 7.92-8.00 (m, 2H), 7.84 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.13 (dd, J=7.78, 2.51 Hz, 1H), 6.01 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.53 Hz, 2H), 1.98-2.15 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 441 (M+H). 實例245 4-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4·基氧基）_2_酮基吡啶 -1(2H)-基)-2氟基苯甲腈之製備
實例245係根據實例230中所述之程序，在步驟c中，以2-氯基-5-乙基嘧啶（Aldrich)取代2-氯基-5-環丙基嘧啶而製成。 132667 -382- 200904439 於步驟D中，將反應物在微波條件下於140°C下加熱30分鐘。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.20 (s, 2H) 7.76 (dd, J=8.16, 6.90
Hz, 1H) 7.32-7.42 (m, 2H) 7.21 (d, J=7.78 Hz, 1H) 6.07 (dd, J=7.65, 2.64 Hz, 1H) 6.00 (d, J=2.76 Hz, 1H) 4.53-4.62 (m, 1H) 4.14-4.26 (m, 2H) 3.58-3.70 (m, 2H) 2.49 (q, J=7.70 Hz, 2H) 1.97-2.14 (m, 2H) 1.76-1.97 (m, 2H) 1.21 (t, J=7.53 Hz, 3H). MS (ESI) 420 (M+H). 實例246 4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氩吡啶-4-基氧基）-1-(3-氟基-4-(甲磺醯 基）苯基）吡啶-2(1H)-酮之製備
實例246係根據實例230中所述之程序，於步驟C中，以2-氯基-5-乙基嘧啶（Aldrich)取代2-氯基-5-環丙基嘧啶，且在步 驟D中’以4-溴基-2-氟基-1-(甲磺醯基）苯（根據實例173步驟D 中所述之程序，以4-溴基-2-氟基-1-碘苯取代4-溴基-1-碘基-2-( 甲苯製成）取代2-氟基-4-碘基苯曱腈而製成，惟將反應物於 微波條件下在16〇°C下加熱30分鐘。1H NMR (400 MHz, CDC13) S ppm 8.21 (s, 2H), 8.05-8.17 (m, 1H), 7.46 (dd, J=10.29, 1.76 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=7.78, 2.51 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.50 (q, 1=7.53 Hz, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.65 Hz, 3H). MS (ESI) 473 (M+H). 132667 -383 - 200904439 實例247 4_(4-(l-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基氧基）_2_酮基吡啶 -1(2H)·基)-3氣基苯曱腈之製備
實例247係根據實例190中所述之程序，以2-氯基_5_乙基鳴 。定（Adlrich)取代2-氯基-5-環丙基嘴咬而製成，惟將反應物於 ( 120°C 下攪袢 6 小時。1H NMR (400 MHz, CDC13 ) <5 ppm 8.21 (s, 2H)， 7.52-7.63 (m, 3H), 7.12 (dd, J=7.78, 1.00 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=7.78, 2.51 Hz, 1H), 6.02 (d, J-2.51 Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 2.50 (q, J=7.61 Hz, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.65 Hz, 3H). MS (ESI) 420 (M+H). 實例248 4-(1-(5-乙基嘧啶_2-基）六氫吡啶_4_基氧基)小(2_氟基_4_(甲磺醯 基）苯基）吡啶-2(111)_酮之製備
將4_(1_(5乙基嘧啶基）六氫吡啶-4-基氧基）峨啶·2(ιη)-酮 (127毫克，0.424毫莫耳，根據實例23〇步驟c中所述之程序， 以2-氯基-5-乙基嘧啶（Α丨此冰）取代2_氯基_5_環丙基嘧啶而製 成）、氫化鈉（60 wt%礦油，21毫克，0.51毫莫耳）&DMF (5 毫升）之懸浮液以氬滌氣，然後在室溫下攪拌1小時。於反 應物中’添加1，2-二氟_4_(甲磺醯基）苯(9〇毫克，〇47毫莫耳， 132667 •384· 200904439
Matrix Scientific)，接著在110°C下加熱1小時。以h2 0使所形成 之混合物淬滅’並以EtOAc萃取。使有機層在真空中濃縮成 黃色固體。使此固體藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至1〇〇% EtOAc 在CH2 Cl2中），產生91毫克所要之產物，為灰白色固體。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.20 (s, 2H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.64 (dd, J=8.53, 6.78 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7.53, 1.00 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=7.65, 2.64 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.49 (q, J=7.53 Hz, 2H), 1.97-2.15 (m, 2H), 1.78-1.97 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.53 Hz, 3H). MS (ESI) 473 (M+H). 實例249 1-(4-(2-羥丁基磺醯基）苯基)冰(1_(痛啶_2_基）六氫吡啶_4•基氧 基㈣啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
使（曱磺醯基）苯基）吡啶·2(1Η>酮（104毫克，0.206毫莫耳） 在THF (12毫升）中之懸浮液冷卻至_78°c，並添加第三丁基 鋰（0.242毫升，0.411毫莫耳，l7M，在戊烷中）。淡黃色微 細懸浮液變得較濃稠。30分鐘後，添加丙醛（0.030毫升，〇 411 毫莫耳）’然後移除冷卻浴。在10分鐘内，以2〇毫升飽和 NI^Cl水溶液使反應淬滅’接著以3〇毫升ch2 cl2萃取。使有 機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得1〇2毫克黃褐 色-黃色固體。使此物質藉預備之HPLC純化（C18，10-90% MeOH在含有0.1% TFA之水中），獲得實例249 (15毫克，〇 〇28 132667 -385- 200904439 毫莫耳，14%)，為淡黃色油。iHNMR(400MHz，CDCl3) <5 ppm 0.82-0.94 (m, 3H) 1.41-1.58 (m, 2H) 1.76-1.96 (m, 2H) 1.93-2.15 (m, 2H) 3.13-3.40 (m, 6H) 3.64-3.80 (m, 2H) 3.95-4.18 (m, 2H) 4.48-4.71 (m, 1H) 6.00 (d, J=2.20 Hz, 1H) 6.05-6.17 (m, 1H) 6.54 (t, J=4.83 Hz, 1H) 7.25 (d, J=7.91 Hz, 2H) 7.55 (d, J=8.35 Hz, 2H) 8.03 (d, J=8.79 Hz, 2H) 8.33 (d, J=4.83 Hz, 1H). MS (ESI) 485.2 (M+l). 實例250 (Z)-5-氣基-1-(4-(甲磺醯基）苯基)-4-(1-(5-(丙-1-稀基）喊啶-2-基） 六氫吡啶-4-基氧基）吡啶-2(m)-酮，TFA鹽之製備
於5-氣基-4-羥基-1-(4-(甲磺醯基）苯基）吡啶-2(1H)-酮（35毫 克，0.117毫莫耳）、（Z)-l-(5-(丙-1-烯基）嘴啶-2-基）六氫吡啶-4-醇（30.7毫克，0_140毫莫耳，按實例236中所述製成）及三苯 膦（39.8毫克’ 0.152毫莫耳）在THF (2毫升）中之混合物内，慢 慢添加（E)-重氮烯·1，2-二羧酸二乙酯（0.024毫升，〇_125毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌16小時。於反應混合物中，添 加乙醚（10毫升）。收集沉澱物’並以乙醚洗滌（2χ)，獲得實 例 250 (5 毫克，8.55%)，為白色固體。1 η NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 8.31-8.44 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.18 (d, J=11.55 Hz, 1H), 6.02-6.10 (m, 1H), 5.81-5.93 (m，1H), 4.74 (寬廣 s·，1H)，3.98-4.11 (m，4H)，3.49 (s，3H)，3.09 (s, 3H), 2.07 (寬廣 s·，4H). MS (ESI) 501 (M+H). 132667 •386- 200904439 實例251 l-(3,4-二氟苯基)-4-(l-(S-丙基嘧啶_2_基）六氫吡啶-4-基氧基）吡 啶-2(1H)-酮之製備
實例251係根據實例244中所述之程序，以1，2-二氟-4-填苯 (Matrix Scientific)取代4-碘基鄰苯二甲腈而製成。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.19 (s, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.03 Hz, 1H), 5.88-6.18 (m, 2H), 4.49-4.68 (m, 1H), 4.09-4.32 (m, 2H), 3.48-3.77 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.40 Hz, 2H), 2.00-2.23 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.47-1.70 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 427 (M+H). 實例252 3,4-二氟-2-(2-酮基-4-(1-(5-丙基嘧啶_2-基）六氩吡啶-4-基氧基）
吡啶_1(2H)-基）苯甲腈之製備 F
實例252係根據實例248中所述之程序，以4-(1-(5-丙基嘧啶 -2-基）六氫吡啶_4_基氧基）吡啶_2(1印_酮（根據實例i73步驟c 中所述之程序製成）取代4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基）峨啶-2(1H)-酮，且以2,3,4-三氟苯甲腈（Oakwood)取代 i，2·二氟-4-(曱磺醯基）苯而製成。iH NMR (400 MHz, CDC13) <5 132667 -387- 200904439 ppm 8.10 (s, 2H), 7.43-7.60 (m, 1H), 7.27-7.43 (m, 1H), 7.02 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=7.65, 2.64 Hz, 1H), 5.96 (d, J-2.51 Hz, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 2H), 3.49-3.66 (m, 2H), 2.34 (t, J=7.53 Hz, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.71-1.88 (m, 2H), 1.43-1.59 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 452 (M+H). 實例253 2,3-二氣-4-(2-嗣基-4-(1-(5-丙基癌咬_2_基）六氮p比咬-4-基氧基） 吡啶-1(2H)-基）苯甲腈之製備
實例253係根據實例248中所述之程序，以4-(1-(5-丙基嘧啶 -2-基）六氫吡啶-4-基氧基）吡啶-2(1H)-酮（根據實例173步驟C 中所述之程序製成）取代4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基）?比°定-2(1印-嗣，且以2,3,4-三氟苯甲腈（〇31〇¥〇〇(1)取代 1，2-二氟-4-(甲磺醯基）苯而製成。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ( ppm 8.10 (s, 2H), 7.35-7.53 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 1H), 7.03 (d, J=7.03 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=7.65, 2.64 Hz, 1H), 5.93 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.43-4.54 (m, 1H), 4.05-4.19 (m, 2H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.34 (t, J=7.53 Hz, 2H), 1.93-2.11 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.42-1.56 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 452 (M+H). 實例254 4-(2-網基-4-(1-(5-丙基鳴咬-2-基）六氮p比咬-4-基氧基）p比咬 -1(2H)-基)-2-(三氟甲基）苯甲腈之製備 132667 -388 · 200904439
實例254係根據實例244中所述之程序，以4-碘基-2-(三氟 曱基）苯曱腈（Aldrich)取代4-碘基鄰苯二曱腈而製成。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.19 (s, 2H), 7.98 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.78 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=7.65, 2.64 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), Γ 4.14-4.28 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 484 (M+H). 實例255 4_(2-酮基-4-(1-(5-丙基嘯咬-2-基）六氫p比咬-4-基氧基）p比咬 -1(2H)-基）苯甲腈之製備
實例255係根據實例244中所述之程序，以4-碘基苯甲腈 (Transworld)取代4-碘基鄰苯二甲腈而製成。1 η NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8.19 (s, 2H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.65, 2.64 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.53 Hz, 2H), 1.98-2.17 (m, 2H), 1.78-1.98 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.40 Hz, 3H). MS (ESI) 416 (M+H). • 389- 132667 200904439 實例256 2,5·二氟-4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基） 吡啶-1(2H)-基）苯曱腈之製備
實例256係根據實例252中所述之程序，以2,4,5-三氟苯曱 腈（Aldrich)取代2,3,4-三氟笨甲腈而製成。iH NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.13 (s, 2H), 7.49 (dd, J=8.25, 5.50 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.25, 5.50 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.52-3.69 (m5 2H), 2.37 (t, J=7.70 Hz, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.45-1.59 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.42 Hz, 3H). MS (ESI) 452 (M+H). 實例257 順式-1-(4-(甲磺醯基）苯基)-4-(4-(5-丙基嘧啶-2-基）環己基氧基） 吡啶·2(1Η)_酮，TFA鹽之製備 〇切〇
於氣化磷醯（2.330毫升，25.00毫莫耳，Aldrich)在1，2-二氯乙 烷（5.0毫升）中之溶液内，在ye下，於1〇分鐘過程期間内， 添加1,2-二氯乙烷（1〇_〇毫升）中之DMF (7 74毫升，1〇〇毫莫耳， EMD)。將混合物在〇°c下攪拌2〇分鐘，然後溫熱至室溫。 於室溫下攪拌3小時後，逐滴添加（5分鐘）丨,2_二氣乙烷（5〇 步称A. 2-((二曱胺基）亞甲基）戊醛之製備 132667 -390- 200904439 毫升）中之戊醛（2.66毫升，25.0毫莫耳，AWrich)，並將所形 成之混合物在室溫下攪拌5〇分鐘，且於851下5〇分鐘。將 已冷卻之反應混合物倒入冰與& c〇3之混合物（7 5克）中，接 著添加飽和ΚβΟ3水溶液，直到混合物之阳值約1〇為止。 於上述混合物中，添加二甲胺（8〇毫升，在水中之4〇重量％ 溶液，Aldrich)，並將反應混合物於8〇t下加熱i小時，冷卻， 及在減壓下蒸發，以移除1，2-二氯乙烷。然後，將所形成之 合物在95 C下加熱1小時’冷卻至室溫，且以Et〇Ac萃取 (3x)。將合併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥讲七s〇j，及在 真空中濃縮。使殘留物於減壓下蒸餾（1托，在145_15rc下之 油浴）’產生標題化合物（200毫克’ 5.7%)，為橘色油。1 η NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.85 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.32-1.53 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.42 Hz, 3H). 步驟B. 實例257 實例257係根據實例2H中所述之程序，在步驟c，以2_((二 甲胺基）亞甲基）戊酸取代(E)-3-(二甲胺基）丙烯醛而製成。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 2H), 8.08 (d, J=8.61 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.69 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=7.69, 2.38 Hz, 1H), 6.05 (d, J-2.38 Hz, 1H), 4.67 (表觀寬廣 s, ih), 3 u (s, 3H)，3 〇〇_3 10 (m, 1H), 2.60 (t, J—7.60 Hz, 2H), 2.07-2.29 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 2H),
1.82 (t，J=13_37 Hz, 2H)，1.63-1.75 (m, 2H)，1.01 (t, j=7.33 Hz, 3H). MS (ESI) 468 (M+H). 實例258 反式-1-(4-(甲磺醯基）苯基)-4-(4-(5-丙基嘧啶_2_基)環己基氧基） 132667 •391- 200904439 吡唆-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
實例258係按上文實例257中所述製成，並藉預備之HpLC 自順式異構物分離，產生標題化合物。iH Nmr MHz， CDC13) δ 8.57 (s, 2H), 8.09 (d, J=8.61 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.61 Hz, 2H), 7.24 (d, J—7.51 Hz, 1H), 6.03-6.13 (m, 2H), 4.30-4.44 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88-3.06 (m, 1H), 2.60 (t, J=7.69 Hz, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2 24-2 36 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.33 Hz, 3H). MS (ESI) 468 (M+H). 實例259 3-氣基-4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基喊咬-2-基）六氫p比咬基氧基)峨 啶-1(2H)-基）苯甲腈之製備
實例259係根據實例252中所述之程序，以3·氣基-4-氟基苯 甲腈（Aldrich)取代2,3,4-三氟苯甲腈而製成，惟將反應物於80 °C 下加熱 3 小時。4 NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 8.19 (s，2H), 7.88 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.16, 1.63 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=7.78, 2.51 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.26 Hz, 1H), 4.54-4.66 (m, 1H), 4.13-4.32 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.53 Hz, 2H), 2.05-2.19 (m, 2H), 1.79-2.00 (m, 2H), 1.53-1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.40 Hz, 3H). MS (ESI) 450 (M+H). 132667 -392 - 200904439 實例260 6-(2-酮基-4-(1-(5-丙基嘧啶1基）六氫吡啶_4基氧基）吡啶 -1(2H)-基）於驗腈之製備
實例260係根據實例244中所述之程序，以6_溴基菸鹼腈 (Matrix Scientific)取代4-破基鄰苯二甲腈而製成。i η NMR (400 f MHz, CDC13) δ ppm 8.82 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.78 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.08 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.03 Hz, 1H), 6.12 (dd, J—8.03, 2.51 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.55-4.68 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.53 Hz, 2H), 1.99-2.18 (m, 2H), 1.77-1.99 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI) 417 (M+H). 實例261 l-(4_(曱確酿基）苯基）-4_(l-(5-丙基峨咬-2-基）一氮七圜烧冰基 氧基）吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
實例261係根據實例132中所述之程序，在步驟c，以 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基>2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基）一氮七 圜烷-1-叛酸第三-丁酯（實例6)取代4-(2·酮基比啶-3-基）-1，2_ 二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯而製成。iH NMR (400 MHz, CDC13) <5 8.44 (s, 2H), 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, 132667 •393 - 200904439 J=8.25 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.15 Hz, 1H), 6.01-6.08 (m, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 3H), 3.77-3.88 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.46-2.56 (m, 2H), 2.04-2.27 (m, 4H), 1.84-2.01 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.15 Hz, 3H). MS (ESI) 483 (M+H). 實例262 4-(1-(5-環丙基嚷咬-2-基）一氣七園烧-4-基氧基）-1-(4-(曱績酿 基）苯基）吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
實例262係根據實例132中所述之程序，於步驟C，以 4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）_2_酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）一氮七 圜烷-1-羧酸第三-丁酯取代4-(2-酮基-1-(吡啶-3-基）-1，2-二氫吡 啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且在步驟D，以2-氯基-5-環丙基嘧啶取代2-氣基-5-丙基嘧啶而製成。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.40 (s, 2H), 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 6.13 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1H), 4.55-4.63 (m, 1H), 3.87-4.03 (m, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.03-2.28 (m, 4H), 1.86-2.00 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.02-1.07 (m, 2H), 0.65-0.77 (m, 2H). MS (ESI) 481 (M+H). 實例263 4-(5-氣基-2-酮基-4-(1-(5-(3,3,3-三氟丙基）嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基）吡啶-1(2H)-基>2-氟基苯曱腈，TFA鹽之製備 132667 • 394- 200904439
步驟Α· 4-(5-氣基斗羥基-2-鲖基吡啶_1(2Η)·基）2氟基苯甲 腈之製備 將2-氟基-4-硬基苯甲腈(4〇〇〇毫克，1619毫莫耳）、$氯基_4_ 羥基吡啶-2(1Η)-酮（2357毫克，16·19毫莫耳）、4,7_二甲^基 Γ -1，10·二氮菲（778毫克，3.24毫莫耳）、碘化銅⑴（617毫克，3 24 毫莫耳）及碳酸鉀（4476毫克，32.4毫莫耳）在：)]^8〇 (4〇毫升） 中之混合物於140°C及A下攪拌3小時。在冷卻至室溫後， 將反應混合物以1¾ Ο (50毫升）稀釋，並添加1N HCi，以調整 pH至〜2 (pH紙）。以EtOAc (400毫升，2x)萃取所形成之混合 物。使合併之萃液脫水乾燥（Na2S04)，及在減壓下蒸發，獲 得黑色油。使殘留物藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至7% Me〇H/ CI^Cl2)，而得褐色油（3.2 克，43.3%)。MS (ESI) 265 (M+H). (步驟Β· 4-(5-氣基-1-(4-氰基-3-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶·4- 基氧基）六氩吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備 中間物係根據實例221中所述之程序，以4-(5-氯基-4-羥基 -2-酮基吡啶-1(2H)-基）-2-氟基苯甲腈取代4-羥基-6-酮基-1,6-二 氫吡啶-3-曱腈，且在步驟B中，以4-(甲磺醯基氧基）六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯取代曱烷磺酸1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡 啶 _4_基酯而製成。MS (ESI) 392 (M+H). 步驟C· 4-(5-氣基-2-鋼基-4-(六氣？比咬-4-基氧基比咬-1(2H)- 132667 -395- 200904439 基)-2-氟基苯甲腈之製備 於4-(5-氣基-1-(4-氰基_3_氟苯基）·2_酮基]，2_二氫吡啶冰基氧 基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（2·2克，418毫莫耳）在Me〇H (15毫升）中之懸浮液内，添加氣化氫（4M，在二氧陸圜中） (0.609克，16.70毫莫耳），並在室溫下攪拌。於攪拌6小時後， 蒸發溶劑MeOH，且以Et0Ac (50毫升）稀釋所形成之粗製 物。在添加飽和NaHC〇3水溶液，以調整pH > 7後，將所形 成之混合物激烈攪拌2小時◊收集有機層，並以Et〇Ac逆萃 取2x水層。使合併之萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，及在減壓下蒸 發，獲得褐色固體，為粗產物（1克，2.88毫莫耳）。MS (ESI) 348 (M+H). 步驟D. 實例263 將4-(5-氯基-2-酮基-4-(六氫吡啶冰基氧基）吡啶_1(2H)_基）2_ 氟基苯曱腈(50毫克，_毫莫耳）' 2_氣基_5_(3,3,3三敗丙基） 喊啶（60.6毫克，0.288毫莫耳，按實例181中所述製成）及碳 酸鉀（59.6毫克，0.431毫莫耳）在DMF(〇.4毫升）中之混合物， 於90°C下，在密閉小玻瓶中攪拌24小時。於冷卻至室溫後， 將反應混合物以EtOAc (60毫升）與吒〇 (4〇毫升）稀釋。藉由 mHC1使水相酸化至pH = 2。收集有機萃液，以Na2S〇4脫水 乾燥’及蒸發’而得褐色油。使粗製油藉預備之純化 (Cls管柱；20-90% MeOH在含有〇.〇5%三氟醋酸之水中），獲 得實例263 ’為褐色固體（5毫克，6.33%)。1hnmr(5(k)mh^ CDC13) 5 ppm 8.50 (s，2H)，7.80 (t，j=7.42 取 1H)，7 48 & ih)，7j6 (dd，J=18.42’ 8,52 Hz，2H)，6.41 (s，1H)，4·84 (寬廣 s，ih), 429 ⑷ 132667 396 . 200904439 1=12.65 Hz, 2H), 3.89-4.05 (m5 2H), 2.79-2.92 (m, 2H), 2.34-2.52 (m, 2H), 2.16 (寬廣 s.，4H). MS (ESI) 522 (M+H). 實例264 4-(5-氣基-4-(1-(5-氟基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4基氧基)2酮基吡 咬-1(2H)_基)-2-氟基苯甲腈，TFA鹽之製備
r \ 實例264係根據實例263中所述之程序，在步驟4中，以2 氯年-5-氟基嘴啶取代2-氣基-5-(3,3,3-三氟丙基）嘧啶而製成。 1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.24 (s, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7 42 (s, 1H), 7.38 (d, J=9.35 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.25 Hz, 1H), 6.18 (s, 1^ 4.67-4.73 (m, 1H), 4.01 (td, J=8.80, 3.85 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 2<〇6 (dt, J=8.80, 4.40 Hz, 2H), 1.96 (td, 2H). MS (ESI) 444 (M+H). 實例265
4-(5-氣基-4-(1-(5-環丙基嘧啶_2-基）六氫p比啶-4-基氧基)_2_納基 吡啶-1(2H)-基)-3-11基苯甲腈之製備
步驟A. 5-氣基_4_(1-(5-環丙基，咬-2_基）六氮p比咬_4_基氧基） 吡啶-2(1H)-酮之製備 於5-氯基-4-羥基吡啶-2(1H)-酮（212毫克，1.46毫莫耳）、κ(5 環丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-醇（320毫克，1.459毫莫耳，& 、 很 132667 -397· 200904439 據實例173步驟A中所诚夕# & 0 ^ w T所迷之耘序，以2_氣基-5-環丙基嘧啶取 代2-氣基-5-丙基嘧啶製成）及三苯膦（574毫克，219毫莫耳） 在DMF(10毫升)中之正在攪拌混合物内，在吖下，添加偶 氮二羧酸二異丙酯（0.43毫升，22毫莫耳）。將反應物於心 及室溫下攪拌2天，然後添加玛0。使所形成之混合物在真 空中浪縮成貫色油。使此油藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至 100% EtOAc 在 CH2 (¾ 中，接著為 Si〇2，0 至 10% Me〇H 在 CH2 Cl2 中）’產生153毫克所要之產物’為白色固體。ms (ESI) 347 (M+H). 步驟Β· 實例265 實例265係根據實例252中所述之程序，以5-氯基-4-(1-(5-環丙基嘧咬-2-基）六氫吡啶_4_基氧基）?比咬_2(1H)-酮取代 4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氧基 >比啶-2(1H)-酮，且以 3,4-二氟苯曱腈(Aldrich)取代2,3,4-三氟苯曱腈而製成，惟將反 應物於110°C下加熱3天，然後在14(TC下5小時。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.07 (s, 2H), 7.42-7.60 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.50-4.69 (m, 1H), 3.93-4.04 (m, 2H), 3.67-3.82 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 1H), 0.78-0.91 (m5 2H), 0.47-0.61 (m, 2H). MS (ESI) 466 (M+H). 實例267 4-(5-氯基-1-(4-氰基_3-氟苯基)-2-酮基_1,2-二氫吡啶-4-基氧基） 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備 132667 -398 - 200904439
實例267係根據實例173步驟C中所述之程序，以4_(5_氣基 -4_羥基-2-酮基吡啶·1(2H)_基）_2·氟基笨曱腈（根據實例步 驟B中所述之程序製成）取代4-羥基吡啶-2(1H)-酮，且以4-(甲 磺醯基氧基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（根據實例i步驟c 中所述之程序製成）取代甲烧項酸1_(5_丙基嘴咬_2基）六氫 吡啶-4-基酯而製成，惟使粗產物藉急驟式層析純化（si〇2，〇 至 100% EtOAc 在 CH2C12 中）。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.77 (t, J=7.53 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.54-4.68 (m, 1H), 3.58-3.71 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). MS (ESI) 392 (M-56+H). 實例268 4-(5·氣基-1_(4-氣基-3-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氫p比咬_4·基氧基) 六氫比咬-1-叛酸異丙酯之製備
實例268係根據實例2中所述之程序，於步驟a中，以4_(5_ 氯基-1-(4-氰基-3-氟苯基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶_4·基氧基）六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代4-(1-(4-(甲磺醯基）苯基>2__基],2_ 二氫p比唆-4-基氧基）六氫p比咬-1-緩酸第三_ 丁酯，且在步驟匸 中’以氣曱酸異丙酯取代氣甲酸1,U_三氟丙_2·基酯而製 132667 -399* 200904439 成，惟使粗產物藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至1〇〇% Et〇Ac在 CH2 Cl2 中）。1 H NMR (400 MHz，CDCl3)占 ppm 7 67 7 87 (m，1H)， 7.30-7.49 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.86-5.11 (m, 1H), 4.53-4.70 (m, 1H), 3.44-3.76 (m, 4H), 1.79-2.15 (m, 4H), 1.26 (s, 6H). MS (ESI) 434 (M+H). 實例269 4-(1-(5-乙氧基咐畊_2·基）六氫吡啶_4_基氧基)小(4 (甲確醯基） 苯基）吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
將1-(4-(甲績醯基）苯基）_4_(六氫吡啶_4_基氧基）p比啶_2(1H)_ 酮、HC1 (39.5毫克，〇·113毫莫耳）、2_溴基_5_乙氧基吡畊（23 毫克’ 0.113毫莫耳）及碳酸鉀（2〇.39毫克，〇·34〇毫莫耳）在 DMSO (0.2毫升）中之混合物於18(rc油浴中加熱15小時。將 反應混合物添加至2毫升EtOAc中，並以3 X 2毫升水洗滌， 使EtOAc以MgS〇4脫水乾燥’過濾’及濃縮成6毫克琥珀色 油。使此物質藉預備之HPLC純化（C18，50-90% MeOH在含有 〇·1% TFA之水中），獲得實例269 (2.3毫克，0_003毫莫耳，3%)， 為褐色油。MS (ESI) 471.2 (M+1). 實例270 4-(1-(4-氰基·3·氟苯基)-2-酮基-1，2-二氩吡啶_4-基氧基）六氫吡 啶小羧酸第三-丁酯之製備
132667 • 400· 200904439 步驟A. 4-(2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸 第三-丁酯之製備 於100毫升圓底燒瓶中之4-羥基吡啶_2(1H)_酮（11.11克，100 毫莫耳）與4-(曱磺醯基氧基）六氫吡啶羧酸第三_丁酯（27.9 克’ 100毫莫耳）内’施加真空5分鐘，破除真空至氮氣，添 加DMSO (100毫升），然後添加碳酸鉀⑴2〇克，220毫莫耳）。 在90°C油浴中’於氮氣下放置4.5小時。將反應混合物添加 至1000毫升水與1000毫升EtOAc中，接著，將Et〇Ac以另外之 水（4 x 500毫升）洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾’及濃縮成 27·3克油狀白色固體。將此物質在2〇〇毫升回流之Et〇Ac中配 成襞液，使其冷卻至室溫，過濾，並以2 χ 5〇毫升Et〇Ac， 然後以2 X 50毫升己烷洗滌，獲得產物（4.86克，16 5毫莫耳， 17%) ’為白色結晶性粉末。MS (ESI) 239 1 (M+1_56,顯示在Ms 中喪失第三-丁基Boc基團）。 步驟B· 4-(2-酮基-1，2_二氫吡啶_4_基氧基）六氩吡啶小羧酸 第三-丁酯之製備 於4-(2-酮基-i，2_二氫吡啶斗基氧基）六氫吡啶羧酸第三. 丁酯（294毫克’ 1毫莫耳）、碘化銅（1) (229毫克，12〇〇毫莫 耳）、喳啉-8-醇（174毫克，1_2〇〇毫莫耳）及碳酸鉀（18〇毫克， 3.00毫莫耳）中，添加DMS〇 (5毫升），使氮於液面下起泡π 秒，在氮氣下加蓋，並於室溫下攪拌2〇分鐘，然後添加2_ 氟基冰峨基苯甲腈（296毫克，12〇〇毫莫耳），使氮於液面下 起泡20秒，在氮氣下加蓋，且於9〇t：油浴中放置6〇分鐘。 將反應混合物添加至50毫升Et〇Ae + 25毫升水中，接著過 132667 -401 · 200904439 移除下方水層，並將 濾，以移除固體，且使乳化液破碎。 綠色EtOAc層以另外4x25毫升水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮成419毫克淺綠色油。使此物質藉急驟式層析 純化（0-1。/。MeOH 在 CH2C12中），提供實例27〇 (28毫克，〇S〇67 亳莫耳，7%)，為淡黃色固體。1 H NMR (500 MIfe，CDC13 ；) 6 ppm 1-48 (s, 9H) 1.72-1.84 (m, 2H) 1.92-2.03 (m, 2H) 3.28-3.38 (m, 2H) 3.72 (寬廣 s·，2H) 4.49 (寬廣 s·，1H) 5.95 (寬廣 s.，1H) 6·06 (d, J=7 7〇 Hz， 1H) 7.21 (d, J=7.70 Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.25 Hz, 1H) 7.38 (d, 1=9.35 Hz, 1H) 7.75 (t, J=7.70 Hz, 1H). MS (ESI) 414.2 (M+l). 實例271 3-氟基-4-(2-酮基-4-(1-(5-(3,3,3·三氟丙基）嚷咬_2_基）六氫峨唆_4 基氧基）峨啶-1(2H)-基）苯曱腈，TFA鹽之製備
步驟A. 4-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(211)-基>-3_氟基$ f $ t 製備 於4-(苄氧基）吡啶-2(1H)-酿I (0.358克，1.779毫莫耳）中，在氮 氣下添加DMF (5毫升），以產生黃褐色懸浮液。於反應物中， 添加NaH (60%，在油中）（0.074克，1.860毫莫耳），並攪拌1.5 小時，然後添加3,4-二氟苯甲腈（.225克，1.618毫莫耳）。將反 應物於90°C油浴中放置2小時。於黃褐色懸浮液中，添加50 毫升EtOAc ’且以4 X 25毫升水洗滌混合物。以MgS04脫水乾 燥’過濾，及濃縮，而得0.42克淡黃色固體。使此物質藉急 驟式層析純化（1-5% MeOH在CH2C12中），產生產物（263毫克， 132667 402- 200904439 0.805 毫莫耳 ’ 50%) ’ 為黃褐色固體。MS (ESI) 3212 (M+1). 步驟B. 3-氟基_4-(4-羥基：酮基吡啶_1(2H)基）苯甲腈之製備 於4-(4-(苄氧基）_2_酮基吡啶_1(2H)_* )_3_氟基苯甲腈（25〇毫 克’ 0.780毫莫耳）與ι〇〇/〇鈀/碳（5〇毫克，〇 47〇毫莫耳）中施 加真空，然後放置在氮大氣下。添加甲醇（5毫升），並短暫 地施加真空。將反應物於氫大氣下放置6小時。使反應混合 物通過10 X 10毫米CEUTE®545助濾劑填充柱，以另外各1〇 毫升之MeOH與CHsCl2溶離。使濾液濃縮成17〇毫克淡黃褐色 泡沫物。添加5毫升MeOH，並加熱至回流，熱過濾，且以3 X 2毫升溫熱MeOH沖洗。使濾液濃縮成粗產物（166毫克， 0.577毫莫耳，74%)，為淡黃色固體，將其以所獲得使用於 後續步驟中。MS (ESI) 231.1 (M+1). 步驟C.實例271之製備 將DMF (1毫升）中之3-氟基-4-(4-羥基-2-酮基吡啶_i(2H)_基） 苯甲腈(46.0毫克，0.2毫莫耳）、甲烷磺酸1(5-(3,3,3_三氟丙基） °抬啶-2-基）六氫吡啶-4·基酯（70_7毫克，0,200毫莫耳）及碳酸鉀 (36.0毫克，0.600毫莫耳）於90°C油浴中放置15小時。將反應 混合物添加至各5毫升EtOAc與水中。分離液層，並以2毫 升另外之水洗滌有機層。將最初水溶液以5毫升Et〇Ac逆萃 取，合併EtOAc溶液，然後以第三份水體積（2毫升）洗滌。 使EtOAc以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮成43毫克。使此 物質藉預備之HPLC純化（C18，50-90% MeOH在含有0.1% TFA 之水中）’獲得實例271 (23毫克，0.003毫莫耳，3%)，為淡 黃色泡沫物。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 2.07 (d，J=4.40 Hz, 132667 •403- 200904439 2H) 2.11-2.28 (m, 2H) 2.31-2.54 (m, 2H) 2.86 (t, J=7.70 Hz, 2H) 3.79-4.18 (m, 4H) 4.75 (寬廣 s” 1H) 6.25 (d，J=7_70 Hz，1H) 6.45 (寬廣 s_, 1H) 7.23 (d, J=7.70 Hz, 1H) 7.48-7.70 (m, 3H) 8.49 (s, 2H). MS (ESI) 488.2 (M+l). 實例272 4-(1-(5-曱氧基吡畊-2-基）六氫吡啶-4-基氧基）-1-(4-(甲磺醯基） 苯基）吡啶-2(1H)-酮，ΊΤΑ鹽之製備
實例272係使用關於實例269所述之程序，並以2-溴基-5-甲氧基吡畊取代2-溴基-5-乙氧基吡畊而製成。MS (ESI) 457.3 (M+l). 實例273 4-(1-(5-氣基吡畊-2-基）六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(甲磺醯基）苯 基）吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽之製備
實例273係自用以產生實例272之反應混合物單離，且由 於被包含在試劑2-溴基-5-曱氧基吡畊内之不純物2-氯基-5-甲氧基吡畊所造成。MS (ESI) 461.1 (M+1). 實例274 4-(4-(1-(5-環丁基嘧啶-2-基）六氩吡啶-4-基氧基)-2-酮基吡啶 -1(2H)-基)·3-氟基苯甲腈之製備 132667 -404- 200904439
於3-氟基-4-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）苯甲腈（46.0毫克， 0.2毫莫耳）、甲烷磺酸1-(5-環丁基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基酯 (62_3毫克，0.200毫莫耳）及碳酸鉀（36·0毫克，0.600毫莫耳） 之混合物中，添加DMF (1毫升），加蓋，並在90°C油浴中放 置110分鐘。將反應混合物添加至5毫升EtOAc加上5毫升水 中，以2 X 2毫升EtOAc逆洗滌水層，然後，將已合併之EtOAc 溶液以2 x 2毫升水洗蘇。使EtOAc以MgS〇4脫水乾燥，過遽， 及濃縮成71毫克淡黃色固體。使此物質藉預備之HPLC純化 (C18，50-90% MeOH在含有0.1% TFA之水中），獲得實例274 (42 毫克，0.074毫莫耳，37%)，為灰白色泡沫物。1 H NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 1.86-2.01 (m, 1H) 2.01-2.23 (m, 6H) 2.32-2.50 (m, 2H) 3.39-3.57 (m，1H) 4·07 (寬廣 s.，3H) 4_73 (寬廣 s.，1H) 6_21 (d, J=7.70 Hz, 1H) 6.34 (寬廣 s_，1H) 7_21 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.48-7.69 (m，3H) 8.45 (s, 2H). MS (ESI) 446.3 (M+l). 關於GPR119 G蛋白偶合受體活性之檢測 重組人類GPR119之活體外調制係按下述測定。 HIT-T15 cAMP 檢測 HIT-T15大頰鼠胰島腺瘤細胞系係購自ATCC，且在由ATCC 所建議之培養基中生長（意即生長培養基：F12K培養基 (Invitrogen 21127-022 ; 10% D-馬血清；與 2.5% FBS)。 為進行cAMP檢測，將表現GPR119受體之細胞覆蓋於96井 132667 -405 - 200904439 板（例如BD Falcon : REF 353948，黑色側面透明底部TC表面） 上，在密度為每井約4.5X104個細胞下，於生長培養基中， 並培養過夜。在培養之後，自井移除生長培養基，接著為 以得自Hit Hunter cAMP套件之檢測緩衝液（100毫升/井）之單 次沖洗。在沖洗之後，將20毫升檢測缓衝液添加至各井中， 接著添加10毫升3X濃度之化合物工作溶液。然後，將溶液 充分混合。化合物之最後濃度範圍為約10_5M至約ΗΓ1 iM。 反應係在37°C下，於5% C02中培養1小時。在培養之後，cAMP 濃度係使用Hit Hunter cAMP套件，根據製造者之擬案測定。 人類Tet-可引致之cAMP檢測 表現GPR119之細胞系係使用Flp-In-T-REx 293四環素可引致 之基因表現系統產生，在包含下列成份之培養物培養基中 培養：DMEM# 11965, 10% FBS, 2mM L-麩醯胺，200微克/毫升潮 霉素B及15微克/毫升殺稻瘟菌素。 關於cAMP檢測，係將細胞覆蓋於96井板（例如BD Falcon : REF 353948，黑色側面透明底部TC表面）上，在密度為每井 i 約4.5 X 104個細胞下，於含有1.0微克/毫升四環素（1.0毫克/ 毫升儲備液）之生長培養基中。然後，將細胞在37°C下培養 48小時。 在培養之後，自井移除生長培養基，並將井以被包含在 Hit Hunter cAMP套件中之檢測緩衝液（100毫升/井）沖洗（一 次）。在洗滌之後，將20毫升檢測緩衝液添加至各井中，接 著添加10毫升3X濃度之化合物工作溶液。接著，混合溶 液。化合物之最後濃度範圍為約1〇_5Μ至約HT1 iM。然後， 132667 -406- 200904439 將試劑在37°C下，於5% C02中培養1小時。 可按照製造者之擬案以供cAMP測定。Hit Hunter cAMP套件 擬案係針對上述HIT-T15 cAMP檢測概述。 本發明之化合物係於剛才在上文所述之人類Tet-可引致 cAMP檢測中測試，且獲得下表1中所示之結果。 表1 實例 hGPR119 EC5〇(nM) 12 3489 27 3502 51 314 74 275 78 303 82 4027 83 4340 84 3274 86 3519 91 304 108 261 125 293 133 250 143 274 153 273 162 5000 165 5000 175 8 177 8 178 265 179 276 184 5000 132667 -407 - 200904439 實例 hGPR119 EC50(nM) 189 7143 191 5088 192 241 194 5 199 7 202 2 206 293 207 7075 209 3388 224 6 227 1 229 4 239 9 243 9 261 257 263 4 265 4 267 4 蟲螢光素酶檢測 可將HEK 293細胞覆蓋於聚-D-離胺酸處理之96-井BD黑色 側面/透明底板上，在密度為約3 X 104個細胞/井下，於生長 培養基中。生長培養基可包含下列：具有高葡萄糖與10% 牛胎兒血清之D-MEM (目錄# 12430)。 可使細胞以包含原本或非原本GPR119順序之載體’使用 市購可得之載體（例如Stratagene)與轉移感染試劑進行轉染。 可按照標準製造者擬案，以使細胞轉染。在轉染之後，可 移除轉染培養基，並將檢測培養基添加至檢測板之井中。 132667 -408 - 200904439 一旦製成檢測板’即可製成化合物稀釋液板。為如此進 行’製造第一個化合物稀釋液板，使用在DMSO中經稀釋至 約1 mM之10 mM吾人感興趣之化合物。然後，使用自動化 液體處理器，製造化合物（在DMSO中）之12點半對數稀釋 液。接著，藉由使用檢測培養基，將第一個板中之井稀釋 十倍（10X) ’以製造第二個稀釋板。一旦完成此等板，最高 劑量即為約10 //M，而最低劑量為約0.03 nM。 一旦完成稀釋液板’吾人即可添加約10微升1〇χ化合物稀 釋液至含有檢測培養基短暫地轉染細胞之檢測板中。輕敲 此板以混合試劑，並將板在37。(：，95%〇2及5%C02下，於培 養器中培養過夜。 在培養之後’可根據製造者之說明書，使用蟲螢光素酶 檢測系統（例如得自Promega之Stead-Glo蟲螢光素酶檢測系 統）。在完成反應之後’使用頂部計數發光計立即度量檢測 之示值讀數。 老鼠口服葡萄糖容許度試驗 將24隻雄性C57BL/6J老鼠（8-1〇週大，平均重量28克）隨機 分成每組6隻老鼠之4個組群（1隻老鼠/籠子），以所餵食之 血漿葡萄糖與體重為基礎。在起始此研究之前，使老鼠斷 食過夜’且隔天早上將其稱重，並置於實驗室中。在此環 土兄中30分#里之後’將老鼠在_3〇分鐘下，經由尾尖端採血， 且立即給予其第一個口服投予之媒劑（〇·5% Meth〇cd，〇 1% Tween 80在水中）或化合物溶液毫升/公斤）。在時間〇下， 將老鼠採血，並給予50%葡萄糖(2克/公斤），以引發口服葡 132667 -409- 200904439 萄糖容許度試驗(oGTT)e老鼠係在葡萄糖負載後3〇、的及㈣ 分鐘採血。將血液試樣抽出至黯鉀中，於研究期間放置 在冰上，且接著於4t：T，在細0 _T離心1〇分鐘。將血 漿試樣稀釋u-倍’以供在cobas Mira系統(R〇che邙物㈣ 之葡萄糖分析。曲線下方面積係計算自血漿葡萄糖時間過 程數據’使料形體規則’以斷食血㈣萄糖作為基線 f (GmphPad Prism軟體）。在由於不同處理作業所造成葡萄糖 AUC上之改變之統計意義係藉由單向anqva，接著為 Dunnett試驗，使用媒劑組作為對照組測定_軟體，5 版）。 ·. 表2 L實例 葡萄糖降低(％) 3 -29 利用性與組合 Α·利用性 本發明化合物係具有作為GPR119受體之激動劑之活性， 因此’可用於治療與GPR119受體活性有關聯之疾病。經 :PR119受體之活化作用’較佳可採用本發明化合物，以增 σ騰島素生產或增加GLIM分泌或兩者D s 因此’可將本發明化合物投予哺乳動物，較佳為人 七、/口療多種症狀與病症，包括但不限於治療、預防 糠展病及相關、斥壯 或減緩 奇症狀、與糖尿病有關聯之微血管 糖尿病有關聯之巨血管併發 、、 I正、與 併發症〜血s疾病、代謝徵候簇 及/、成份症狀'炎性疾病以及其他病恙之進展。因此，、咸 132667 •410- 200904439 信本發明化合物 、、 了用於預防、抑制或治療糖尿病、高血糖、 減弱之截萄糖容马1疮 A * 令卉度、胰島素抗樂性、胰島素過多、視網
膜病、神經病、铬、产 & 士 A 腎病、^ 口癒合、動脈粥瘤硬化及其後遺 症（急性冠狀徵佐铭 铖候族、心肌梗塞、心狡痛、末梢血管疾病、 :歇^跛仃、心肌絕血、中風、心臟衰竭）、代謝徵候簇、 同血壓、肥胖、脂血症障礙、血脂肪過多、血三酸甘油面旨 過多、咼膽固醇血症 '低HDL、高LDL '血管再狹窄、末梢 f動脈疾病、脂質病症、骨質疾病（包括骨質疏鬆症）、PCOS、 HIV蛋白酶有關聯之脂肪代謝障礙、青光眼，及炎性疾病， 譬如牛皮癬、風濕性關節炎及骨關節炎，以及治療與來自 皮質類固醇治療之糖尿病、脂肪代謝障礙及骨質疏鬆症有 關聯之副作用。 代謝徵候簇或，，徵候簇X”係被描述於F〇rd等人，Am Med. Assoc·，287: 356_359 (細）與族哪等人，^亂
Imm” Endoc & Metab. Agents, 1 : 1-24 (2001)中。 Β· 組合 本發明在其範圍内係包括醫藥組合物，其包含作為活性 成份之治療上有效量之至少一種式1與认化合物，單獨或併 用醫藥載劑或稀釋劑。本發明化合物可視情況單獨使用， 併用其他本發明化合物，或併用一或多種其他治療劑，例 如抗糖尿病劑或其他醫藥活性物質。 本發明化合物可與其他GPR119受體激動劑或—或多種其 他可用於治療前文所提及病症之適當治療劑合併採用，包 括：抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗胰島素過多劑、抗視網 132667 -411- 200904439 膜病劑、抗神經病原性劑、抗腎病劑、抗動脈粥瘤硬化劑、 抗絕血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗脂血症障礙劑、抗 血脂肪過多劑、抗血甘油三酯過多劑、抗高膽固醇血症劑、 抗再狹窄劑、抗胰劑、脂質降低劑、食慾抑制劑、關於心 臟衰竭之治療藥品、關於末梢動脈疾病之治療藥品及消炎 劑。 與本發明化合物合併使用之適當抗糖尿病劑之實例，包 括胰島素與胰島素類似物（例如LysPro胰島素、包含胰島素 之吸入配方）；似胰高企糖素肽；續醯基脲類與類似物（例 如氯績丙脲、優降糖(glibenclamide)、甲苯績丁脲、甲績氮萆 脲、醋績環己膽、葛來p比再得（glypizide)、葛來布賴得 (glyburide)、葛利美皮利得（glimepiride)、瑞巴葛奈（repaglinide)、 美革里汀奈（meglitinide));雙縮胍類（例如二曱雙胍（metformin)、 苯乙雙脈（phenformin)、丁二胍(buformin)) ; α括抗劑與二氫咪 °坐（例如米達利°坐（midaglizole)、衣沙葛利嗦（isaglidole)、迭里 葛利嗓（deriglidole)、衣達坐山（idazoxan)、約發洛山（efaroxan)、 弗巴洛散（fluparoxan));其他胰島素促分泌素（例如利諾利來 得（linogliride)、親姨島素、乙先素（exendin)-4、N，N-二甲基 -Ν·-[2-(4-嗎福啉基）苯基]胍（E)-2-丁烯二酸鹽（BTS-675820)、 ㈠-N-(反式-4-異丙基環丙烷羰基）-D-苯丙胺酸（-4166));嘧唑啶 二酮與PPAR- γ激動劑（例如西葛塔宗（ciglitazone)、皮歐葛塔 宗（pioglitazone)、卓葛塔宗（troglitazone)、若西葛塔宗（rosiglitaz〇ne)); PPAR- α激動劑，例如非諾纖酸酯（fenofibrate)、傑非布洛吉 (gemfibrozil)) ; PPAR a/ r雙重激動劑（例如目拉葛塔札 132667 -412- 200904439 (muraglitazar) ' 佩利葛塔札(peliglitazar)); SGLT2 抑制劑（例如 3-(苯 并[b]呋喃-5-基）-2·，6’-二羥基-4’-甲基苯丙酮-2’-0-(6-0-曱氧羰 基）-/8-d-略喃葡糖嘗（T-1095 Tanabe Seiyaku)、根皮嘗、TS-033 (Taisho)、達巴葛弗 11 井（dapagliflozin)(BMS)、色吉弗 11 井（sergiflozin) (Kissei)、AVE 2268 (Sanofi-Aventis)) ; ll-y5-經基類固醇脫氫酶類 型I抑制劑（例如AMG221，INCB13739);二肽基肽酶-IV (DPP4) 抑制劑（例如沙克沙葛菌素(saxagliptin)、西塔葛菌素（sitagliptin)、 威達葛菌素（vildagliptin)及登那葛菌素（denagliptin));似胰高血 糖素肽-1 (GLP-1)受體激動劑（例如約辛那太得（Exenatide) (ByettaTM)、NN2211 (利拉葡肽（Liraglutide), Novo Nordisk)、 AVE0010 (Sanofi-Aventis)、R1583 (Roche/Ipsen)、SUN E7001 (Daiichi/ Santory)、GSK-716155 (GSK/人類基因組科學）及乙先素 (Exendin)-4 (PC-DACTM);盤糖還原酶抑制劑（例如在WO 99/26659中所揭示者）；RXR激動劑（例如瑞葛提札（reglitizar) (1^-501)、5-[[6-[(2-氟苯基）甲氧基]-2-莕基]曱基]-2,4-嘧唑啶二 酮（MCC-555)、5-[[3-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五曱基 _2_莕基）-4-(三氟 甲氧基）苯基]亞甲基]-2,4-嘧唑啶二酮（MX-6054)、DRF2593、發 葛利塔札（farglitazar)、（±)-5-[(2,4-二氧嘧唑啶-5-基）甲基]-2-曱氧 基-Ν·[[(4-三氟甲基）苯基]曱基]苯曱醯胺（KRP-297)、6-[1-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-莕基）環丙基]-3-吡啶羧酸（1^}100268)); 脂肪酸氧化作用抑制劑（例如可洛莫捨（clomoxir)、約托莫捨 (etomoxir); <2-葡萄糖嘗酶抑制劑：普瑞可糖(precose)、阿卡糖 (acarbose)、米葛利妥（miglitol)、約米葛利特（emiglitate)、沃葛 利糖（voglibose)、2,6-二去氧-2,6-亞胺基-7-〇-/3-〇-*1底11南葡糖基^0- 132667 -413- 200904439 甘油基-L-古洛-庚糖醇（MDL_25 637)、卡蜜葛利糖（camiglib〇se》； 卢-激動劑（例如甲酯[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]丙基]苯氧基]-醋酸（BRL 35135)、2-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(3-氯苯 基）-2-經乙基]胺基]丙基]苯氧基]-醋酸（BRL 37344)、 4-[(3R)-3-[雙[(2R)-2-經基-2-苯基乙基]胺基]丁基]-苯甲醯胺（Ro 16_8714)、2-[4-[2_[[(2S)-2-羥基苯氧基丙基]胺基]乙氧基]苯氧 基]-N-(2-甲氧基乙基）_ 乙醯胺（η 〇7114)、5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]丙基]_3_苯并二氧伍圜烯_2,2_二羧酸 一鈉鹽（CL 316,243)、TAK-667、AZ40140);磷酸二醋酶抑制劑， cAMP 與 cGMP 類型兩者（例如席墊那費（sikienafll)、9_((1S 2R)_2_ 氟基-1-甲基丙基）-2-甲氧基-6-(1-六氫？比啡基）嗓吟鹽酸鹽 (L-686398)、L-386,398);糊精激動劑（例如普拉林太 月曰肪氧化酶抑制劑（例如馬索普洛卡（maS〇pr〇cal));生長激素 釋放抑制因子類似物（例如蘭瑞歐太得（lanreotide)、謝葛利太 (seglitide)、八瑞歐肽(octreotide));胰高血糖素拮抗劑（例如bay 276-9955)，腴島素發出訊息激動劑、騰島素擬似物、ρτρίΒ 抑制劑（例如2-[2-(1,1-二曱基-2-丙烯基)_1H-吲哚_3_基]_3,6_二經 基-5-[7-(3-曱基-2-丁烯基HH-啕哚-3-基]-2,5-環己二烯以-二_ (L-783281)、TER17411、TER17529);糖生成作用抑制劑（例如 GP3034);生長激素釋放抑制因子類似物與拮抗劑；抗脂肪 分解劑（例如菸鹼酸、阿西皮莫克斯（acipimox)、N_環己基_2，-〇_ 甲基-腺甞（WAG 994));葡萄糖輸送刺激劑（例如4_氯_糾(4_甲 基苯基)績醯基]-苯庚酸(BM-130795));葡萄糖合成酶激酶抑制 劑（例如氯化鋰、CT98014、CT98023);高良薑黃素受體激動 132667 -414- 200904439 劑；化學細胞活素受體拮抗劑CCR2/5 (例如NCB3284、 MK-0812、INCB8696、碼拉維洛（maraviroc)(pfjzer)及維利維洛 (vicriviroc));甲狀腺受體激動劑（例如kb-2115 (KaroBio));葡萄 糖激酶活化劑（例如 RO-27-4375、RO-28-1675 (Roche)、 6-[[3-[(lS)-2-曱氧基-1-曱基乙氧基]_5_[(is)-l-甲基-2-苯基乙氧 基]苯甲醯基]胺基]-3-吡啶羧酸（GKA-50 AstraZeneca)) ; GPR119 激動劑（例如1,1-二甲基乙酯4-[[3-(4-吡啶基）-1,2,4-哼二唑-5-基]甲氧基]-1_六氫吡啶羧酸（PSN-632408 OSI Prosidion)) ; GDIR 激動劑（例如APD668 (Arena)); GPR40調制劑（例如（S)-4-(二曱胺 基）-3-(4-((4-甲基-2-對-甲苯基p塞β坐_5-基）曱氧基）苯基）-4-_基 丁酸、6-氣基-2-(4-氯苄基硫基）-1-(4-(曱氧基甲氧基）苯基）-1Η-苯并[d]咪唑）。 與本發明化合物合併使用之適當脂質降低劑與抗動脈粥 瘤硬化劑之實例，包括一或多種ΜΤΡ/ΑροΒ分泌抑制劑（例如 得洛巴肽（dirlopatide)、Ν-(2,2,2-三氟乙基）-9-[4-[4-[[[4'-(三氟曱 基）[Ι,Γ-聯苯基]-2-基]羰基-]胺基]-1-六氫吡啶基]丁基]-9Η-苐 -9-羧醢胺曱烷磺酸鹽、CP-741952 (Pfizer)、SLx-4090 (Surface Logix)) ; HMG CoA還原酶抑制劑（例如阿托瓦制菌素 (atorvastatin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)、辛伐制菌素 (simvastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、洛伐制菌素 (lovastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin));角鯊稀合成酶抑制劑、 PPAR α激動劑及纖維酸衍生物（例如非諾纖酸酯 (fenofibrate)、傑非布洛吉（gemfibrozil)) ; ACAT抑制劑；脂肪氧 化酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑（例如也吉提麥伯 132667 -415- 200904439 (ezetimibe));甲狀腺受體激動劑（例如，如上文所提出者）； 迴腸Na+/膽汁酸共輸送子抑制劑（例如，如在未來藥物，24 : 425-430 (1999)中所揭示之化合物；LDL受體活性之向上調節 劑（例如（3R)-3-[(13R)-13-經基-10-酮基十四基]_5,7-二甲氧基 -1(3H)-異苯并呋喃酮（Taisho醫藥公司）與（3 α，4α,5 α)-4-(2-丙烯 基)-膽基-3-醇（Eli Lilly);膽汁酸多價螯合劑（例如WELCHOL®、 COLESTID®、LOCHOLEST® 及 QUESTRAN® ;及纖維酸衍生物， 譬如ATROMID®、LOPID®及TRICOT®);膽固醇酯轉移蛋白質 抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib)與（2R)-3-{[3-(4-氯基-3-乙基-苯氧基）-苯基]-[[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基]胺 基二敗-2-丙醇）；於驗酸及其衍生物（例如尼克酸、阿 西皮莫克斯（acipimox)); PCSK9抑制劑；LXR激動劑（例如在美 國專利申請案公報2003/01814206、2005/0080111 及 2005/0245515 中 所揭示者）；脂肪氧化酶抑制劑（例如苯并咪唑衍生物，如 在WO 97/12615中所揭示，15-LO抑制劑，如在WO 97A2613中 所揭示，異嘧唑酮，如在WO 96/38144中所揭示，及15-LO抑 制劑，如由Sendobry等人，”在兔子中飲食引致之動脈粥瘤硬 化以缺乏顯著抗氧化性質之高度選擇性15-脂肪氧化酶抑制 劑之減弱"，Brit. J. Pharmacology, 120: 1199-1206 (1997)與 Comicelli 等人，”15-脂肪氧化酶及其抑制：關於血管疾病之新穎治療 標的’'，現行醫藥設計，5 : 11-20 (1999))所揭示。 較佳血脂肪過少劑為普拉伐制菌素（pravastatin)、洛伐制菌 素（lovastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、些利伐制菌素（cerivastatin) 132667 -416- 200904439 、阿他伐制菌素（atavastatin)及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)。 與本發明化合物合併使用之適當抗高血壓劑之實例，包 括冷腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑（L-型與T-型；例如 迪耳替阿簡（diltiazem)、異博停（verapamil)、硝苯吡啶(nifedipine) 、胺若地平（amlodipine)及麥貝弗拉迪(mybefradil))、利尿劑（例 如氣嘍畊、氫氯嘧畊、氟甲噻畊、氫氤甲嘧畊、苄氟甲嘧 畊、甲基氯嘍畊、三氯甲噻畊、多嘧啡、芊嘍畊、利尿酸 三可利那吩（tricrynafen)、氣《•塞酮、利尿續胺、目索里敏 (musolimine)、丁 苯氧酸（bumetanide)、三安催寧（triamtrenene)、 胺氣吡咪、螺留内酯）、腎浩素抑制劑（例如阿利吉倫 (aliskiren))、ACE抑制劑（例如卡普脫普利（captopril)、坐非諾普 利（zofenopril)、弗新诺普利（fosinopril)、安那拉普利（enalapril)、 謝拉諾普利（ceranopril)、西拉坐普利（cilazopril)、迪拉普利 (delapril)、片投普利（pentopril)、奎那普利（quinapril)、瑞米普利 (ramipril)、利辛諾普利（lisinopril))、AT-1受體拮抗劑（例如若沙 坦（losartan)、愛貝沙坦（irbesartan)、法沙坦（valsartan))、ET 受體 拮抗劑（例如西塔仙坦（sitaxsentan)、阿特仙坦（atrsentan)及揭示 於美國專利案號5,612,359與6,043,265中之化合物）、雙重 ET/ΑΠ拮抗劑（例如揭示於WO 00/01389中之化合物）、中性内 肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑（雙NEP-ACE抑制劑）（例 如歐馬巴列特（omapatrilat)與吉莫巴列特（gemopatrilat))、確酸 鹽、中柩α激動劑（例如可樂寧（clonidine))、α阻斷劑（例如 旅峻_ (prazosin))、動脈血管擴張劑（例如明諾西迪（minoxidil)) 、抑交感劑（例如瑞斯伯林（resperine))、腎浩素抑制劑（例如 132667 -417- 200904439 阿利吉倫(Aliskiren)(Novartis))。 與本發明化合物合併使用之適當抗肥胖劑之實例，包括 類大麻甞受體1拮抗劑或逆激動劑（例如利夢那班 (rimonabant)、（4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基）續醯基]-4,5-二氫-N'-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-羧醯亞胺醯胺（SLV 319)、CP-945598 (Pfizer)、速利那班（Surinabant)(SR-147778 、Sanofi-Aventis)、 N-[(lS，2S)-3-(4-氯苯基）-2-(3-氰基苯基）-1-甲基丙基]-2-曱基 -2-{[5-(三氟甲基）ρ比咬-2-基]氧基}丙酿胺（Merck)及在Hertzog, D.L·，Expert Opin. Ther· Patents，14 : 1435-1452 (2004)中戶斤討論 者）；頌腎上腺素能激動劑（例如拉發貝隆（rafabegron)(AJ9677， Takeda/Dainippon)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-胺基-3-吡啶基）氧基]-2-羥丙 基]胺基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺醯胺（L750355，Merck) 或CP331648 (Pfizer)，或其他已知戾激動劑，如在美國專利案 號 5,541,204、5,770,615、5,491，134、5,776,983 及 5,488,064 中所揭 示者，其中拉發貝隆（rafabegron)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-胺基-3-吡 啶基）氧基]-2-羥丙基]胺基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺醯 胺及CP331648為較佳）；脂肪酶抑制劑（例如奥麗斯特（orlistat) 或些替麗斯特（cetilistat)，其中奥麗斯特（orlistat)為較佳）；jk 清素與正腎上腺素再攝取抑制劑（例如希布拉胺（sibutramine) 、Abbott及提索吩辛（tesofensine)，Neurosearch)，其中希布拉胺 (sibutramine)為較佳；多巴胺再攝取抑制劑（例如布若普利翁 (buproprion)，GSK);或 5-HT2 c 激動劑（例如洛卡色林(l〇rcaserin) 鹽酸鹽（Arena)、WAY-163909 [(7匕11，1(^11)-1，2,3,4,8,9,10，1(^-八氫-713：»-環戊-[b][l，4]二氮七圜并[6,7,lhi]吲哚]:其中洛卡色林 132667 -418- 200904439 (lorcaserin)鹽酸鹽為較佳）；5-HT6 受體括抗劑（Suven, Biovitmm， Epix)、抗癲癇劑托皮拉美（topiramat)(Johnson & Johnson)與坐尼 斯醯胺（zonisamide)、睫狀神經營養因子激動劑（例如約克索 活素（axokine)(Regeneron);腦部衍生之神經營養因子（BDNF)、 奥瑞辛（orexin)拮抗劑、組織胺受體-3 (H3)調制劑、黑色素聚 集激素受體（MCHR)拮抗劑（例如 GSK-856464 (GlaxoSmithKline)、 T-0910792 (Amgen));二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT)抑制劑（例 如BAY-74-4113 (Bayer));乙醯基-CoA羧化酶（ACC)抑制劑（例如 ' N-(4-(4-(4-異丙氧基苯氧基）苯基）丁 -3-炔-2-基）乙醯胺 (A-80040，Abbott)、（R)-蒽-9-基（3-(嗎福啉-4-羰基）-1，4’-雙六氫吡 啶-Γ-基）曱酮（CP-640186，Pfizer))，SCD-1 抑制劑，如由 Jiang 等人，糖尿病（2004) 53,（abs 653-p)所述；糊精受體激動劑（例 如揭示於WO 2005/025504中之化合物）；曱狀腺受體激動劑 (例如，如上文所提出）；生長激素促分泌素受體（GHSR)拮抗 劑（例如A-778193 (Abbott)、勒帕茄驗與勒帕茄驗擬似物（例如 , OB-3 (Aegis/腦白質醫學院）、勒帕茄鹼類似物A-100與A-200 k (Amgen)、CBT-001452 (Cambridge 生物技術）、ML-22952 (Millennium))、 PYY 受體激動劑（例如 AC-162352 (Amylin)、PYY-3-36 (Emishere)、 PYY(3-36)NH2 (Unigene))、NPY-Y4 激動劑（7TM Pharma WO 2005/ 089786(A2，A3)-1)、NPY-5 拮抗劑（例如 NPY5RA-972 (AstraZeneca)、 GW-594884A (GlaxoSmithKline)、J-104870 (Banyu)) ; MTP/apoB 分泌 抑制劑（如上文所提出）及/或減食慾劑。 可視情況與本發明化合物合併採用之減食慾劑，包括右 旋安非他命、吩特明（phentermine)、苯丙醇胺或氯苯咪叫丨嗓 132667 -419- 200904439 (mazindol)，其中右旋安非他命為較佳。 可與本發明化合物合併使用之其他化合物，包括CCK受 體激動劑（例如SR-27895B);高良薑黃素受體拮抗劑；MCR-4 拮抗劑（例如N-乙醯基-L-正白胺醯基-L-麩醢胺醢基-L-組胺 醯基-D-苯丙胺醯基-L-精胺醯基D-色胺醯基-甘胺醯胺、 (HP-228);尿可體素擬似物、CRF拮抗劑及CRF結合蛋白質（例 如米非普利史東（mifepristone)(RU-486)、尿可體素）。 再者，本發明化合物可與HIV蛋白酶抑制劑合併使用’ 包括但不限於Reyataz®與Kaletra®。 與本發明化合物合併使用之適當記憶增強劑、抗癡呆症 劑或認知力促進劑之實例，包括但不限於阿利謝普特 (aricept)、瑞札定（razadyne)、多臬佩吉（donepezil)、利發史替明 (rivastigmine)、雪花蓮胺、美漫汀（memantine)、塔克林(tacrine)、 美三風特（metrifonate)、繩簟驗、詹諾美林(xanomelline) '地普 瑞尼（deprenyl)及毒扁豆驗。 與本發明化合物合併使用之適當消炎劑之實例，包括但 不限於NSAIDS、潑尼松、乙酿胺吩（acetaminophen)、阿斯四 靈、可待因、芬太尼（fentanyl)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、Θ丨嗓 美薩辛（indomethacin)、酮洛拉克（ketorolac)、嗎啡、那丙新 (naproxen)、非那西、;丁（phenacetin)、ρ比氧胺（piroxicam)、確非塔 尼（sufentanyl)、山林達克（sunlindac)、干擾素α、氫化潑尼松、 甲基氫化潑尼松、去氧甲腙（dexamethazone)、弗卡替松 (flucatisone)、/3 -美塞松、氫基可體松、貝可美塞松 (beclomethasone)、瑞米卡得（remicade)、歐倫西亞（orencia)及恩 132667 -420- 200904439 布瑞爾（enbrel)。 前述專利與專利申請案均併於本文供參考。 上述其他治療齊卜當與本發明化合物合併採用時，可例 如以醫師之桌上參考資料（^^财，Desk Reference)中所指 Λ之里使用如在上文所提出之專利中者，或如一般熟諳 此藝者以其他方式所測得者。 /' 式I與ΙΑ化合物可藉任何適當方式投藥，以供任何本文中 所述之用途使用，例如口服，譬如呈片劑、膠囊 '顆粒或 粉末形式，·舌下方式；面頰方式；非經腸方式，譬如藉由 :下、靜脈内、肌内或腦池内注射或灌注技術(例如作成無 菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液）；經鼻方式，包括對 鼻膜投藥，譬如藉由吸入喷霧；局部 =式;或直腸方式，譬如呈检劑形式-含有= 枭予上可接夂之媒劑或稀釋劑之劑量單位配方中。 在進仃本發明之方法以治療糖尿病及相關疾病上， 用含有式I及/或ΙΑ化合物之醫藥組合物，使用或未使用政 他抗糖尿病劑及/或抗高血脂劑及/或其他類型治療劑，： 隨著醫藥媒劑或稀釋劑。醫藥組合物可經調配，採用對2 模式為適當類型之習用固體或液體媒劑或稀釋劑 譬如藥學上可接受之載劑、賦形劑、“ 1等。化5物可藉口服途徑投予哺乳動物病患，包括人類 :子：等，例如呈片劑、谬囊、珠粒、顆粒或粉末二： 成人之劑量’較佳係在每天1與2，_毫克之間/ 可在單-劑量中或以個別劑量形式，每天投予Μ次日。’其 132667 •421 · 200904439 供口服投藥之典型膠囊，係含有式I及/或ΙΑ之化合物 (250毫克）、乳糖（75毫克）及硬脂酸鎂（15毫克）。使混合物通 過60網目篩網，且包裝至編號1明膠膠囊中。 典型可注射製劑係經由以無菌方式將250毫克之式I及/ 或ΙΑ化合物放置在小玻瓶中，以無菌方式冷凍乾燥與密封 而製成。關於使用’係將小玻瓶之内容物與2毫升生理食鹽 水混合，以製造可注射製劑。 〆 132667 -422 -
Claims (1)
- 200904439 十、申請專利範圍： ^ 一種化合物，其係選自式I與式IA化合物： R1 R!式 IA 及其對掌異構物、非對映異構物、溶劑合物及藥學上可接 又之鹽’具有環A與環B，其中： 環A係視情況被一或多個以心〇與R2 1顯示之r取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N，其條件是，不皆為N; Y 為 CH2、離3)、c(，、0、〇CR9R9、s'sh^ ηι 為 0-2 ; n2 為 0-2 ; % 為 1·2 ; 或多個選自I p h 扫 Kia，Klb，Ric，f Ri為6-員單環狀芳基、5_員單 芳基’其每一個可視情況被一 及之成員取代； 132667 200904439 尺13，尺11)，尺1£：，尺1(1及尺16各獨立選自包括氣、烧基、稀基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=〇)OH、<(=0)01^。、-OCF3、-ORn、-OH、-SH、-SRh、 -S(0)3 H、-P(0)3 H〗、-C(=0)NR_9 R9、-NRj 2 Ri 2、-S(〇)2 NR9 R9、 -NR9S(0)2 CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)R!! ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NR_i 4 )ΝΚ·9 R9、-NHC(=NRi 4 )NRj 4 Ri 4、-S(=0)R] 1、-S(0)2 R】1、 -NR9C(=0)0R8 及-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個心取代；與（b) 烷基可視情況被一或多個R7取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-s(o)2r5、 -c(=o)nr3r5、-c(=o)r5 或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜 芳基及雜環基可各視情況被一或多個r6取代； r3為氳、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多俩R6取代； 116在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、_ 基 ' -NH2、-CN、-N〇2 ' -C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、 -0CF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、-NRg S(0)2CF3 、 -c(=o)nr9s(o)2r9、-s(o)2nr9c(=o)or9、-s(o)2nr9c(=o)nr9r9、 132667 -2 - 200904439 -C(=0)NR9 S(〇)2 ^^3 ' -C(=0)Ri 〇 ' -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)Ri 〇 ' -〇C(=〇)Rj 0 、-CC^NRj 4 )NR9 R9 、-NHC(=NR] 4 )NR! 4 Ri 4 、 -8(=0)1^ 〇、-S(〇)2 Ri 0、=〇 ' _NR9 C(=〇)〇R8 及-NR9 S(〇2 )Rg ’ 其 中烷基、烯基、炔基、芳基、環烧基、環烧基烧基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_5個 R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烧基、鹵烧基、芳基、 稀基、炔基、環炫基、環炫*基烧基、雜環基、鹵基、_nh2、 -CN、-N〇2、_C(=0)0H、-C(=0)0Ri 〇、-OCF3、-ORi 〇、-OH、 -SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、 -S(0)2NR9R9 、 -NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2 NR9 C(=0)0R9 ' -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 Rg ' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -CbNRi 4 )NR9 R9、-NHCbNR! 4 )NRi 4 4、〇、_S(0)2 心 0、 =0、-nr9c(=o)or8& -NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、 芳基、環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個 R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烧基、芳基、環烧基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8 a在每一存在處係獨立選自烧基、函烧基、芳基、浠 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0R14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 _P(〇)31¾ 、-C(=0)NRj 4 Rj 4 、-NRj 4 Rj 4 、-S(0)2 NRi 4 Ri 4 、 132667 200904439 -NR! 4 S(0)2 CF3 ' -C(=〇)NR! 4 S(0)2 R! 4 ' -S(0)2 NRt 4 0(=0)0^ 4 ^ -S(0)2NR14C(=0)NR14R14 . -C(=0)NR! 4 S(0)2 CF3 ^ -C(=〇)Kl4 ^ -NR14C(=0)H > -NR14C(=〇)R14 . -00(=0)^ 4 ^ -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14)NR14R14 > -S(=0)R14 ' -S(0)2R14 . =〇 . -NR, 4 (：(=0)0& 4及-NR! 4 8(02)1^ 4 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個R9a取代； 在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、快基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烧基、鹵基、_NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、 -(:(=0)01^ 4、_〇Cf3、_〇R"、_〇H、_SH、JR"、_s(〇)3 η、 -P(0)3H2 ' -C(=0)NR14R14 > -NR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 ^ -Nl·^ 4 S(0)2 CF3、-C(=0)NR14s(〇)2R1G、4(0)2^4(:(=0)01^ 0、 -S(0)2NR14C(=0)NR14R14 . -C(=0)NR14S(0)2CF3 ^ -C(=0)R14 > -N^ 4 C(=0)H、视14(：(=〇)14、4、·<：(=ΝΚ14)ΝΚ14Ι114 、_NHC(=NR"輝14 ri 4、4(=0)1^ 4、4(0)2 R! 4、视丨 4 C(=0)0R8、 •NR! 4 S(〇2 )R8、=〇 及芳院基； Ri 〇在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基 烷基，其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜％基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個心“取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 132667 -4- 200904439 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)〇R14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -p(o)3h2、-c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、 -NR14S(0)2CF3、-C(=0)NR14S(0)2R9、-s(o)2nr14c(=o)or9、 -s(o)2nr14c(=〇)nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、 NR] 4 C(=0)H ' -NRj 4 C(=0)R] 4 ' -0C(=0)Rj 4 ' -C(=NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -NHC(=NR! 4 )NRj 4 Rj 4 > -S(=0)R! 4 ' -S(0)2 R] 4 ' -NR! 4 C(=0)0R8 ' -nr14s(o2)r8及芳烷基； Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3個 Rl 1 a取代， Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、 -C(=0)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 P(0)3H2、-C(=〇)NR14R14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R9 ' -S(〇)2NR14C(=0)OR9 ' -S(0)2NR14C(=0)NR14R14、-C(=0)NR14S(〇)2CF3、-C(=〇)Ri4、 -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)Ri4 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14 )NRt 4 Rj 4 > -S(=0)R! 4 ' -S(0)2 Ri 4 ' -NRi 4 C(=0)0R8 ' -NRi 4 S(〇2 )¾及芳烧基； 心2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、 132667 200904439 :芳基芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷 # 土芳烧基雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3 個Ri〇a取代； R14在每-存在處係獨立選自氫、烧基、環烧基及芳基；且 R2〇與r21各獨立選自包括氫'烷基、鹵烷基環烧基、 i 基 CN、-C(-0)0H、（(=0)01^ 〇、_〇Cf3、-〇Ri 〇、_0H、 -C(=0)NR9R9、_c(=0)Ri ❶及 _〇c(=〇取1〇。 2_如靖求項i之化合物，其係選自包括式τ與ΐΑ化合物，其中： %八係視情況被一或多個以化❶與化丨顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N，其條件是，Q與χ不皆為N ; γ 為 ch2、n(r3)、c(=〇)、〇、OCR9R9、s、s(=0)或 s(0)2 ; n】為0-2 ; n2 為 0-2 ; n3 為 1-2 ; Ri為苯基、吡啶基、吡畊基或嘧啶基’其每一個可視情 況被一或多個選自尺^心卜心^尺“及^^之成員取代； R1 a，Rl b，Rl C，Rl d及Ri e各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-CbCOOR! 0、-〇CF3、-OR!】、-OH、-SH、-SR】】、 -S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12 ' -SPhNR^Rg、 -NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9 > -S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2 CF3 、-C(=0)R!!. 132667 -6- 200904439 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -OC(=0)NR9R9 ' C(=NRi 4 )NR_9 R9、-NHC(=NRi 4 )NRj 4 Ri 4、-S(=0)Ri i、-S(0)2 R"、 -NR9C(=0)OR8&-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與（b) 烷基可視情況被一或多個R7取代； R2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-S(0)2R5、 -c(=o)nr3 r5、-c(=o)r5 或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜 芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代； R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； Re在每一存在處係獨立選自烷基、lS烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-(:(=0)01^ 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、 -nr9r9 、 -s(o)2nr9r9 、 -nr9s(o)2cf3 、 -c(=o)nr9s(o)2r9、-s(o)2nr9c(=o)or9、-s(o)2nr9c(o)nr9r9、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -0C(=0)R10 ' -C(=NR14)NR9R9 、 -NHC(=NR14)NR14R14 、 4(=0)1^ 0、4(0)21^ 〇、=0、-1^9(：(=0)0118及->^8(02)118，其 中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個 R9a取代； 132667 200904439 r7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、齒基、-nh2、 -CN、-N02、-C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、 -SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、 -S(0)2NR9R9 、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2 NR9 C(=0)0R9 > -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 ' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3' -C(=0)R! 〇、-NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -CpNI^ 4 )NR9 R9、4 4 & 4、4(=0)1^ 〇、-s(0)2 R! 〇、 =0、-nr9c(=o)or8& -NR9S(〇2)R8，其中烷基、烯基、炔基、 芳基、環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個 R9a取代； r8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個Rsa取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)OH、 -C(=0)0R14、-OCF3、-0R14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)3H2、-c(=o)nr14r14、-NR14R14 ' -S(0)2NR14R14 ' -nr14s(o)2cf3、-c(=o)nr14s(o)2r14、-S(0)2NR14C(=0)0R14、 -s(o)2nr14c(=o)nr14r14、-C(=0)NR14S(0)2CF3、-C(=〇)R14、 -nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-C(=NR14)NR14R14 、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)R14 ' -S(0)2Ri4、=〇、 -NRi 4 C(=0)0Ri 4 及-NRi 4 S(〇2 )Ri 4 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 132667 200904439 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自院基、鹵烧基、芳基、稀 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、齒基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)3 H2 ' -C(=0)NR14 Ri 4、-NR! 4 Ri 4、-SiPLNR^ 4 R! 4、 -NR14S(0)2CF3、-C(=O)NR14S(〇)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、 -SCO^NR^CC^NRmR^ ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14 、-NHCtNI^ 4 4 心 4、4(=0)1^ 4、-S(0)2 Ri 4、-NE^ 4 C(=0)0R8、 -nr14s(o2)r8、=0及芳烷基； 心0在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基 烷基，其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3個& 〇a取代； RlOa在每一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0R14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)31¾、-C(—0)NRj 4 Rj 4、-NRj 4 Rj 4 、-S(0)2 NR] 4 Rj 4、 -nr14s(o)2cf3、-c(=o)nr14s(o)2r9、-s(o)2nr14c(=o)or9、 -S(0)2NR14C(=0)NR14R14 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' 132667 200904439 l 4 ' -〇€(=0)Κ! 4 ^ -C(=NR! 4 )NRj 4 R} 4 > 4 )NR! 4 R! 4、_s(=〇)R -NR! 4 S(02 )R8 及芳烧基； Rn在每一存在處係獨立選自烷基 '烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烧基、雜環基及雜環基燒基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個 Rl 1 a取代；Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、画烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、_NH2、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -(：(=0)0& 4、-0CF3、-〇Rl 4、_0H、_SH、_SR〗4、_s(〇)3 Η、 -P(0)3H2 ' -C(=〇)NR14r14 . 4 ^ -S(0)2NR14R14 ' -NR14S(0)2CF3 > -C(=0)NR14S(0)2R9 , -S(0)2NR14C(=0)0R9 ' -S(0)2NR14C(=0)NR14R14 s -C(=0)NR! 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR} 4 C(=〇)H、-NR! 4 0:(=0)1^ 4、_oc(=〇)Ri 4、_c(=NRi 4 )NRi 4 Ri 4、-NRj 4 C(=〇)H ' -NRj 4 C(=〇)R 14、-S(0)2R14、-NR14c(=0)0R8 -NHC(=NR14)NR14R14 ^ -S(=〇)RI4 . -S(〇)2R14 ^ -NR14C(=0)0R8 ' -nr14s(o2)r8及芳烷基； Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、 環烧基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷 基、芳基、芳院基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3 個&心取代； 心4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且 &〇與Rh各獨立選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、 鹵基、-CN、-C(=〇)〇H、0、-〇CT3、-Ο%。、-OH、 132667 -10- 200904439 -C(=0)NR9 R9、_C(=0)Ri 〇 及-OC(=0)R] 〇。 3.如請求項1之化合物，其係選自包括式I與ΙΑ化合物，其中： 環Α係視情況被一或多個以R2〇與R21顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N，其條件是，Q與X不皆為N ; Y 為 CH]、N(R_3 )、C(=0)、Ο、OCR9 R9、s、s(=o)或 S(0)2 ; ιη 為 0-2 ; η2 為 0-2 ; η〕為 1_2，其每一個可 視情況被一或多個選自包括Rl a , Rl b , R1 c , Rl d及Rl e之成員 取代； 1^13，尺11)，尺1£：，1^10及尺16各獨立選自包括氫、烧基、烯基、 炔基、環烧基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-C(=0)0Ri 〇、-OCF3、-ORi 1、-OH、-SH、-SR! 1、 -S(0)3 H、_P(〇)31¾、-C(=0)NR9 R9、-NR! 2 Ri 2、_S(〇)2 NR9 R9、 -NR9S(0)2 CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)R!! ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -OC(=0)NR9R9 ' -C(=NRi 4 )NR_9 R9、-NHC(=NRi 4 )NR_i 4 R_i 4、-S(=0)Ri 1、-S(0)2 R! 1、 -NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個心取代；與（b) -11 - 132667 200904439 烷基可視情況被一或多個r7取代； r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-s(o)2r5、 -c(o)nr3r5、-c(=o)r5 或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜 芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代； R3為氮、烧基、炫•氧基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 0、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、-NR9S(0)2CF3 、 -c(=o)nr9s(o)2r9、-s(o)2nr9c(=o)or9、-s(o)2nr9c(=o)nr9r9、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(-O)R10 ' -0C(=0)R.j q 、 -C(~NRj 4 )NRg 、 -NHC(=NRj 4 )NRj 4 Rj 4 、 -S(=O)R10、-S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其 中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個 R9 a取代， R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、iS基、-NH2、 -CN、-N02、-C(=0)0H ' -C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、 -SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、 132667 -12- 200904439 -S(0)2NR9R9 、 -NR9S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -s(o)2 nr9 c(=o)or9、-S(0)2 NR9 C(=〇)NR9 R9、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3、 -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=0)Ri〇 ' -C(=NR14)NR9R9、-nhc(=nr14)nr14r14、-S(=O)R10、_S(O)2R10、 =0、-NRg C(=0)0R8 及-NR9 S(02 )R8，其中烷基、烯基、炔基、 芳基、環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個 R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、 C(=0)0R14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -p(o)3h2、-c(=o)nr14r14、-NR14R14、-S(〇)2NR14R14、 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R14 ' -S(〇)2NRi4C(=0)ORi4 ' -S(0)2 NR! 4(:(=0)1^ 4 R! 4、4 S(〇)2CF3、_C(=0)R1 4、 -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)Ri4 ' -C(=NR14)NR14R14 、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)R14、-S(〇)2Ri4、=0、 -NRi 4 ¢:(=0)01 4 及-NR! 4 S(〇2 )〜4 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、炫氧基、環烧基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烧基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烧基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烧基、芳基、烯 132667 -13- 200904439 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)OR14、-〇CF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)3H2、-C(=0)NR14R14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=O)NR14S(O)2R10 ' -S(0)2NR14C(=0)ORi〇 ' -S^NR^CC^NR^R^ ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -00(=0)^ 4 ' -0(=ΝΚ14)ΝΚ14Κ14 ' -NHC^NRj 4 )NRj 4 Rj 4 ' -S(=0)Ri 4 ' -S(0)2 Rj 4 ' -NR! 4 C(=0)0R8 ' -NR14S(02)R8、=0及芳烷基； Ri 〇在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基 烷基，其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3個R! Ga取代； &〇&在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0R14、-〇CF3、_OR14、_OH、-SH、-SR14、-s(o)3h、 -P(0)3H2、-c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、 -nr14s(o)2cf3、-C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)0R9、 -S^NRmCC^NRmRm ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -00(=0)^ 4 > -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR! 4 )NRj 4 R! 4 ' -S(=0)R! 4 ' -S(0)2 4 ' -NR, 4 C(=0)0R8 ' -nr14s(o2)r8及芳烷基； R„在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 132667 -14· 200904439 基、方基、方烧基、雜環基及雜環基烧基，其中環烧基、 方基、方烧基、雜環基及雜環基院基可各視情況被〇.3個 Rlla取代； Rlla在每-存在處係獨立選自烧基、㈣基、芳基、稀 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烧基、齒基、_NH2、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -C(-0)0R14、-0CF3、-〇r14、·〇Η、_SH、SR"、s(〇)3H -P(0)3H2 - -C(=0)NR14R14 , -KR14R14 ^ -S(0)2NR14R14 . -NR14S(0)2CF3 > -C(=0)NR14S(0)2R9 , -s(〇)2nr14c(=〇)〇r9 . 4(0)2^ 4(:(=0)1^ 4 4、、_c(=〇)R“、 -NR14C(=0)H ' -NR14C(=〇)Ru , -〇C(=〇)R14 . -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR! 4 )NR! 4 Rj 4 > -S(=〇)R] 4 . .S(〇)2 Rj 4 , .nRj 4 C(=0)0R8 > -nr14s(o2)r8及芳烷基； R!2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷 基、芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇3 個RlOa取代； Ri4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且 R2〇與ll各獨立選自包括氫、烷基、齒烷基、環烷基、 鹵基、-CN、-C(=0)0H、-CdORj 〇、-〇cf3、-OR! 〇、-OH、 C(=0)NR9r9、·(：(=〇)&〇 及 _〇c(=〇)Ri 〇。 4.如請求項1之化合物，其係選自包括式ι與ΙΑ化合物，其中： 環Α係視情況被一或多個以R2 〇與& ^顯示之R取代； G為CH或N ; 132667 •15- 200904439 Q為C或N ; X為CH或N，其條件是，q與χ不皆為N ; Y 為 CH2、n(R3 )、C(=0)、ο、〇CR9R9、s、或 s(〇)2 ; rij 為 0-2 ; n2 為 0-2 ; H3 為 1-2 ; R為6-員單環狀芳基、5-員單環狀雜芳基或6_員單環狀雜 f . 芳基，其每一個可視情況被—或多個選自Rla,Rlb,Rlc,Rld ' 及R! e之成員取代； 1^13，尺113，尺1(：，尺1(1及尺16各獨立選自包括氮、烧|基、稀基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、_NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-C(=O)〇R10、-OCF3、-〇Rn、-〇H、-SH、-SRn、 -S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、-s(o)2nr9r9、 -NR9S(0)2CF3 、-C(=0)NR9S(0)2R9 、-S(0)2NR9C(=0)0R9、 -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(-0)R!,、 , -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=0)Ri〇 ' -0C(=0)NR9R9 ' k -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14Ri4 ' -S(=〇)Rn ' -S(〇)2Rn ' -NR9C(0)OR8&-NR9S(02)R8，其中：（a)稀基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與（b) 烷基可視情況被一或多個r7取代； R2為芳基、雜芳基、雜環基、、-C(=〇)R5或 -c(=o)or5，其中芳基、雜芳基及雜環基可各視情況被一或 多個R6取代； R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 132667 •16- 200904439 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； r6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-C(=0)0Ri 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9 R9 、-NR9 R9 、-S(0)2 NR9 R9 、-NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9 S(0)2 R-9' -S(0)2NR9 C(=0)0R9' -S(0)2 NR9 C(—0)NR9 R9 ' -C(—0)NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=0)Rj 0 ' -NR9 C(=0)H ' -NR9 C(=0)R] 〇 ' -0C(=0)Rj 0 、-C(=NRi 4 )NR_9 R9 、-NHC(=NRi 4 )NRj 4 Ri 4 、 -S(=0)Ri 〇、-S(0)2 Ri 〇、=〇、-NR9 C(=0)0R8 及-NR9 S(〇2 )Rg ’ 其 中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個 R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-NH2、 -CN、-N〇2、-C(=0)0H、-C(=0)0Ri 〇、-OCF3、-OR] 〇、_OH、 -SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NRgRg、 -S(0)2 NR9 R9 、 -NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9 s(o)2 R9 、 -S(0)2 NR9 C(=0)0R9 ' -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3' -C(—0)Rj 0、-NR9 ¢(=0)11、-NR9 C(=0)Rj 0、-0C(=0)Rj 〇、 -C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、 =0、-1^(：(=0)0118及-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、 -17- 132667 200904439 芳基、環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個 R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烧基、芳基、環炫基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； 尺^在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO:、-C(=0)0H、 -C(=0)0R14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)3H2、-c(=o)nr14r14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、 -nr14s(o)2cf3、-c(=o)nr14s(o)2r14、-s(o)2nr14c(=o)or14、 -S(0)2NR14C(=0)NR14R14 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NRj 4 C(~0)H * -NR] 4 C(=0)Rj 4 ' -0C(~0)Rj 4 λ -C(~NRj 4 )NRj 4 Rj 4 、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)R14、-S(0)2R14、=0 、 -N& 4 ¢:(=0)01^ 4 及-NR^ 4 S(02 )& 4 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0R14、-OCF3、_OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -p(o)3h2、-c(=o)nr14r14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、 -NR14S(0)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、 132667 -18- 200904439 'S(〇)2 NRj 4 C(=〇)NRj 4 Rt 4 ' -C(=0)NR! 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)Rj 4 ' -nr14c(=o)h、-NI^ 4 ¢:(=0)1^ 4、-0(:(=0)1^ 4、4 )nr14r14 ' -NHC(=NR14 )NRj 4 Rj 4 ' -S(=0)Ri 4 ' -S(0)2 Ri 4 ' -NRj 4 C(=0)〇R8 ^ -nr14s(o2)r8、=〇及芳烷基； Rio在每一存在處係獨立選自烧基、烯基、快基、環烧 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基 烧基，其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個Rl Ga取代； RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基'環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 %基、雜環基烧基、鹵基、、_CN、·ν〇2、-C(=O)0H、 -C(=0)0R14、-0Cf3、-〇Ri4、〇H、SH、_SRi4、s(〇)3h、 -p(o)3h2、-c(=〇)nr14r14、_nrmRi4、_s(0)2NRi4Ri4、 -nr14s(o)2cf3、-c(=o)nr14s(o)2r9、-s(o)2nr14c(=o)or9、 -S(0)2NR14C(=〇)NR14R14 . -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 ^ -NR14C(=〇)H ^ -NRj 4 C(=〇)Rl 4 , -00(=0)^ 4 . -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR, 4 )NR! 4 Rl 4 ' -S(=〇)R14 > .S(〇)2 Rj 4 -NR! 4 C(=0)0R8 ^ -NR^ 4 S(02 )R8 及芳烧基； Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、方基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳&基、雜環基及雜環基烧基可各視，清況被Ο·〗個 Rlla取代； Rlla在每-存在處係、獨立選自炫基、Μ基、芳基、稀 基、快基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 132667 -19- 200904439 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0R14、-〇CF3、_OR14、_OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -p(o)3h2、-c(=o)nr14r14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、 -nr14s(o)2cf3、-c(=o)nr14s(o)2r9、-S(0)2NR14C(=0)0R9、 -S(0)2 NR! 4(:(=0)1^ 4 & 4、-C(=0)NR14S(0)2CF3、-(：(=0)& 4、 -NR14C(=0)H > -NR14C(=0)R14 . -〇C(=0)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR14 )NR! 4 R! 4 . 4 > -S(〇)2 4 ^ -NR! 4 C(=0)0R8 > -nr14s(o2)r8及芳烷基； Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷 基、芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3 個心以取代；、環烷基及芳基；且 G為CH或Ν ; Q為C或Ν ; 包括氫、烷基、齒烷基、環烷基、 1、-C(=〇)〇R10、-0CF3、-〇Ri〇、-〇H、 l 0 及-0(:(=0)1^ 〇。 其係選自包括式I與ΙΑ化合物，其中： 或多個以尺2〇與尺21顯示之R取代； X為CH或Ν， 其條件是，Q與X不皆為Ν ;h 為 0-2 ; n2 為 0-2 ; 〇、〇CR9R9、S、s(=o)或 s(o)2 ; 132667 -20- 200904439 1¾ 為 1-2 ; 1為員單環狀芳基、5-員單環狀雜芳基或6-員單環狀雜 芳基，其每—個可視情況被一或多個選自Rla，Rlb，Ru,Rld 及Rl e之成員取代； 心&，1^，111。，111(1及1^各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、_Nh2、_CN、_N〇2、 -C(=0)0H、-(：(=〇)〇& 〇、-〇CF3、-〇& i、-OH、-SH、-SRi!、 -S(0)3H、-P(〇)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、-s(o)2nr9r9、 -NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-s(o)2nr9c(=o)or9、 -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=0)Rj! ' -NR9 C(~0)H ' -NR9 C(=:0)R2 q λ -OC(=0)Ri 0 ' -OC(=0)NR9 R9 λ -C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)Rn、-S(0)2Rn、 -NR9C(=0)0R8及-NR9S(〇2)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取代；與（b) 烷基可視情況被一或多個R7取代； r2為雜芳基或-c(=o)or5，其中雜芳基可視情況被一或多 個116取代； R3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基’其 每一個可視情況被一或多個R6取代； R6在每一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 〇、 132667 -21 - 200904439 -OCF3、-ORio、-OH、，SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9 R9 ' -NR9R9、-S(0)2NR9R9 ' -NR9 s(o)2 CF3、 ^(=0)1^^9 S(〇>2 R9 ' -S(〇)2 C(=〇)〇R9 ' -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 ' _C(=〇)NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=〇)Rio ' -NR9C(:=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -0C(=0)R1 0 、-C(=NRi 4 )NRx> R9 、-NHC(=NRj 4 )NR] 4 Rj 4 、 -SpO)!^ 〇、-S(0)2 Ri 〇、=〇、C(=0)0R8 及-NR9 S(〇2 )R8，其 中烧基、稀基、炔基、芳基、環炫1基、環烧基炫1基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烧基可各視情況被0_5個 R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括燒基、鹵烧基、芳基、 稀基、炔基、環烧基、環烧基烧基、雜環基、1δ基、-NH2、 -CN、-N〇2、-C(=0)0H、，C(=0)0Ri 〇、-OCF3、-OR! 〇、-ΟΗ、 SH、-SR10、-S(0)3H、-P(〇)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、 -S(0)2NR9R9 、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2 NR9 C(=0)0R9' -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、 =0、-NR9C(=0)0R8& -nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、 芳基、環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個 R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基' 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； 尺^在每一存在處係獨立選自烷基、識烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 • 22· 132667 200904439 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、 -C(=0)0Ri4 ' -0CF3 ' -OR! 4 ' -OH ' -SH ' -SR14 ' -S(0)3H ' -P(0)3H2、-C(=0)NR14R14 ' -NR14R14 ' -S(〇)2NR14Ri4 ' -NR14S(0)2CF3、-C(=0)NR14S(0)2R14、-S(0)2NR14C(=0)0R14、 -S(0)2NRi4C(=0)NR14R14 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 > -C(=0)R14 ' -NR14C(=〇)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)Rm ' -C(=NR14)NR14R14 、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)R14、-S(〇)2Ri4、=0、 -NRi 4 C(=〇)〇Ri 4 及-NRi 4 S(〇2 )Ri 4 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0R14、-OCF3、_OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)3 h2、-c(=o)nr14r14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=O)NR14S(O)2R10 ' -S(O)2NR14C(=O)OR10 > -s(o)2nr14c(=o)nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、.c(=o)r14、 -nr14c(=o)h、-nr14c(=〇)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14 、-NHC^NRi 4 )NRj 4 Rj 4、-S(=0)Ri 4、-S(0)2 Ri 4、-NRi 4 CpC^ORs、 •nr14s(o2)r8、=0及芳烷基； R! o在每一存在處係獨立選自烧基、稀基、炔基、環院 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基 •23 - 132667 200904439 烷基，其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個R1 G a取代； RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烧基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、W〇2、_C(=〇PH、 -C(=0)0R14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)3H2 ' -C(=0)NR! 4 R! 4 ' -NRi4R14 ' -S(〇)2 NRj 4 Ri 4 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(〇)2R9 ' -S(〇)2NR14C(=0)OR9 > -S(0)2NR14C(=0)NR14R14、-C(=〇)NRi4S(〇)2CF3、-C(=〇)R14、 -NR14C(=0)H、-NR14C(=0)R14、-〇C(=0)R14、-C(=NRi4)NR14Ri4 、-NHCpNR! 4 ㈣ 4 R! 4、-S(=0)Ri 4、-S(〇)2 Ri 4、-NRi 4 C(=0)0R8、 -NRj 4 S(〇2 )Rg 及芳烧基； Rll在每一存在處係獨立選自烧基、稀基、炔基、¥炫 基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個 Rna取代； Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0R14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -p(o)3h2、-C(=0)NR14R14、-NR14R14、_S(0)2NR14R14、 -NR14S(0)2CF3、-C(=0)NR14S(0)2R9、-s(o)2nr14c(=o)or9、 -SCO^NR^CC^NR^R^ > -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 > -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -OC(=0)R,4 ' -C(=NR14)NR14R14 •24· 132667 200904439 、-NHC^NR! 4 輝丨 4 R〗4、_S(=〇)Rm、_s(〇)2 & 4、视丨 * c(=〇)〇R8、 -NR〗4 S(〇2 )R8及芳烧基； &2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷 基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3 個汉1()3取代； R! 4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且 &〇與各獨立選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、 鹵基、-CN、-CH})〇H、-C(=〇)ORl 〇、_〇CF3、偶 〇、_〇H、 -C(=0)NR9R9、-(：(=0)&。及 _0C(=0)Riq。 6.如請求項！之化合物，其係選自包括式〖與式认化合物其 中： ^ 環A係視情況被一或多個以化〇與&丨顯示之r取代； G為CH或N ; Q為C或N ; X為CH或N，其條件是，Q與χ不皆為n s(=o)或 s(o)2 ; γ 為 CH2、N(R3)、c(=〇)、〇、〇CR9R9、s n!為 0-2 ; n2 為 0-2 ; n〗為1-2 ; 二1為6·員單環狀芳基、5_員單環狀雜芳基或6-員單環狀雜 其每—個可視情況被—或多個選自m 及R1 e之成員取代； ^’“〜及^各獨立選自包括氫、烧基、稀基、 132667 -25- 200904439 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、·ΝΗ2、_CN、-N〇2、 -C(=0)0H、-(:(=0)01^ 0、-OCF3、-ORi 1、·〇Η、-SH、-SR! i、 -S(0)3H、-P(〇)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12Ri2、-s(〇)2nr9r9、 -NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9 > -S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9 S(〇)2 CF3、-C(=0)R!! ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=〇)Ri0 ' -〇C(=0)NR9R9 ' -C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、，S(=0)Rn、-s(o)2r"、 -NR9C(=0)0R8 及-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個心取代；與（b) 烷基可視情況被一或多個r7取代； R2為雜芳基，其可視情況被一或多個尺6取代； R：3為氫、院基、炫氧基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； 尺6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-no2、-C(=0)0H、-qzCOORi 〇、 -OCF3、-OR10、·ΟΗ、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9 R-9 、-NR9 R9 、-S(0)2 NR9 R-9 、-NR9 S(0)2 CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -0(:(=0¾ 0 、 -C(=NR14)NR9R9 、 _nhc(=nr14)nr14r14 、 4(=0)1^ 〇、4(0)21^ 0、o、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其 中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個 132667 -26- 200904439 R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-NH2、 -CN、-N〇2、-C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、 -SH、-SR10、-S(0)3H、_P(0)3H2、_C(=0)NR9R9、-NR9R9、 -S(0)2NR9R9 、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2 NR9 C(=0)0R9、-s(o)2 nr9 c(=o)nr9 R9、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3、 -0(=0)^ 〇 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -00(=0)^ 〇 ' -C(=NR14)NR9R9 ' -NHC(=NR14)NR14R14 ' -S(=0)Ri〇 ' -S(O)2R10 ' =〇、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、 芳基、環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個 R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烧基、_烧基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0R14、-0CF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)3 、-C(=0)NRi 4 Rj 4、-NR】4 Rj 4、-S(0)2NRi 4 Rj 4、 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)NR14S(0)2R14 ' -S(0)2NR14C(=0)0R14 ' -S(0)2 NR! 4(:(=0)]^^ 4 R14、-(：(=0)! 4 S(0)2CF3、4、 -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)R! 4、-S(0)2Ri4、=〇 、 NR^ 4 CpCOOR! 4 及-NR^ 4 S(02 )Ri 4 ; 132667 -27- 200904439 R_9在母一存在處係獨立選自氫、烧基、燒氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個R9a取代； 心3在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烧基、鹵基、_Nh2、_CN、-N02、-C(=0)0H、 -<：(=0)0& 4、-〇CF3、-OR】4、_〇H、-SH、-SR"、-s(0)3 Η、 -p(o)3h2、_c(=o)nr14r“、-NRi4r14、_s(0)2NRi4Ri4、 -NR14S(0)2CF3 ^ -C(=O)NR14S(O)2R,0 ^ -S(0)2 NR! 4 0(=0)0^ 〇 > S(0)2NR14C(=0)NR14R14、_C(=0輝14S(〇)2cf3、_c(=〇)r14、 -NR14C(=〇)H、-NRi 4(:(=0)1 4、-OC(=0)Rl4、_C(=NRi4)NRi4Ri4 、-NHCpNR^ 4 )NR! 4 R! 4 ' 名㈤凡 4、-S(〇)2 & 4、-NR】4 c(=〇)〇r8、 -NRi 4 S(〇2 )R8、=〇 及芳院基； R! 〇在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基 院基，其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Rl Qa取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、_NH2、-CN、·Ν02、-CpOpH、 -0(=0)0^ 4 . -OCF3 ' -OR14 , -〇H ^ -SH ^ -SR! 4 ^ -S(0)3H > -P(0)3H2 ^ -C(=0)NR14RI4 , -NR14R14 > -s(〇)2nr14r14 . -NR14S(0)2CF3 > -C(=0)NR14 8(0)2^ ^ -S(0)2NR14C(=〇)〇r9 . 132667 -28- 200904439 s(0)2nr14c(=〇)nr14r14、_c(=〇)nr"s(〇)2Cf3、_c(=〇)R“、 -NR14C(=0)H > -NR14C(=〇)R14 . .〇c(=〇)R14 > -C(=NR14)NR14R14 ' 4 )NR! 4 R1 4 . -S(=〇)Rl 4 . .s(〇)2 Ri 4 . _NRi 4 C(=0)0R8 . -NR! 4 S(〇2 )R8 及芳烧基； Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇3個 Rl 1 a取代； Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烧基、鹵基、·_、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -C(-0)0R14、-〇CF3、-〇r14、_〇H、_SH、SR"、s(〇)3H、 -P(0)3H2 ' -C(=0)NR14R14 > -NR14R14 > -S(0)2NR14R14 ^ -NR14S(0)2CF3 > -C(=0)NR14S(0)2R9 . -S(0)2NR14C(=0)0R9 ^ -S(0)2NR14C(=0)NR14R14 s -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -0(=0)^ 4 ' -NR14C(=0)H > -NR14C(=〇)R14 . -00(=0)^ 4 . .C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR! 4 )NR! 4 Rt 4 > -S(=〇)Rj 4 . -S(0)2 Rj 4 ^ -NR! 4 C(=0)OR8 ' -NR^ 4 S(02 )R8 及芳烧基； 2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、 %烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷 基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3 個心以取代； R!4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基；且 R2〇與RZ1各獨立選自包括氫、烷基、函烷基、環烷基、 132667 -29- 200904439 鹵基、-CN、-C(=0)0H、-C(=O)〇R10、-〇CF3、_ORlQ、_〇H、 -C(=0)NR9 R9、-C(=0)Ri 〇 及-00!(=0)& 〇。 7_如請求項1之化合物，其係選自式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以R2 〇與R2丨顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; Y 為 CH2、N(R3)、C(=0)、Ο、OCR9R9、S、S(=〇)或 s(0)2 ; C η!為 0-2， ri2 為 0_2， &為6-員單環狀芳基、5-員單環狀雜芳基或6-員單環狀雜 芳基，其每一個可視情況被一或多個選自Rla,Rlb,Ru,Rld 及Rle之成員取代； R! a，R〗b, R〗c，R! d及心e各獨立選自包括氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 , -C(=0)0H、-C(=0)0Ri 〇、-OCFg、-OR! 1、-OH、-SH、-SRj 1、 \ -S(0)3 Η、-P(0)3 H2、-C(=0)NR9 R9、-NRj 2 Ri 2、-S(〇)2 NR9 R9、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 、-C(=0)NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R! 1 、 -NRg C(=0)H ' -NR9 C(=0)Rj q * -0C(=0)Rj q ' -OC(=0)NR-9 R9 ' -C(=NRi 4 )NR_9 R9、-NHC(=NRi 4 )NRj 4 Ri 4、-S(=0)Rj 1、_S(0)2 R"、 -NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個取代；與（b) 烷基可視情況被一或多個R7取代； 132667 -30- 200904439 r2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-s(o)2r5、 -C(=0)NR3R5、-c(=o)r5 或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜 芳基及雜環基可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N〇2、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 〇、 -OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-Ρ(0)3Η2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、-NR9 S(0)2 CF3 ' -C(=0)NR9S(0)2R9 ' -S(0)2NR9C(=0)0R9 ' -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 ' -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=0)R! 0 、-C(=NR14)NR9R9 、-NHC(=NR14)NR14R14 、 -S(=O)R10、-S(O)2R10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其 中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個 R9 a取代， R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、_基、-nh2、 _CN、-N02、-C(=0)0H、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、 -SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、 -S(0)2NR9R9 、 -NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9 、 132667 -31 - 200904439 -S(0)2 NR9 C(=0)0R9 ' -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 ' -C(=0)NR9 S(0)2 cf3 ' -C(=O)Ri0 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NRi 4 )NRg R9、-NHC(=NRi 4 )NRj 4 Ri 4、-S(=0)Ri 〇、-S(0)2 Ri 〇、 =0、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、 芳基、環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個 R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烧基、鹵炫基、芳基、婦 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)0R14、-OCF3、-OR"、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)3H2、-c(=o)nr14r14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、 -nr14s(o)2cf3、-c(=o)nr14s(o)2r14、-s(o)2nr14c(=o)or14、 -S(0)2NR! 4 0(=0)^4^ 4 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)Ru ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -OC(=0)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 、-NHC(=NR14)NR14R14、-s(=o)r14、-S(0)2R14、=0、 NR〗4 C(=0)0Ri 4 及-NR! 4 S(〇2 )R! 4 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、li烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 132667 -32- 200904439 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=C〇OH、 -C(=0)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)31¾、-C(=0)NR] 4 Rj 4、-NRj 4 Rj 4、-S(0)2NRj 4R14 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=O)NR14S(O)2R10 ' -S(O)2NR14C(=O)OR10 ' -s(o)2nr14c(=o)nr14r14、-c(=o)nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、 -nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、-oc(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14 ' -ΝΗΟ(=ΝΚ! 4 )NR! 4 R! 4 ' -S(=0)R! 4 ' -S(0)2 ^ 4 ' -NR! 4 C(=0)0R8 ' -NRi4S(〇2)R8、=0及芳烷基； Rio在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基 烷基，其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3個R! &取代； R10a在每一存在處係獨立選自院基、鹵炫基、芳基、浠 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、 -C(=0)0R14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)3H2、-C(=0)NR14R14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、 -NR14S(0)2CF3、-C(=0)NR14S(0)2R9、-s(o)2nr14c(=o)or9、 -S(0)2NR14C(=0)NR14R14 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0C(=0)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR! 4 )NRi 4 R! 4 ^ -S(=0)R! 4 ' -S(0)2 4 ' -NRi 4 C(=0)0R8 ' -NR^ 4 S(02 )Rg 及芳烧基； i在每一存在處係獨立選自烧基、浠基、炔基、環烧 基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 132667 • 33 - 200904439 芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個 Rl 1 a取代； Rlla在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯 基、快基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、_NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、 -C(=0)OR14、-〇CF3、-〇r14、-0H、_SH、_SR14、-S(0)3H、 -P(0)3H2 ^ -C(=〇)NR14RI4 . -NR14R14 ' -S(0)2NR14R14 ' -nr14s(o)2cf3、-C(=0)NR14S(0)2R9、_s(o)2nr14c(=o)or9、 -S(0)2NR14C(=0)NR14R14 , -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=〇)R14 . -〇C(=〇)R14 ^ -C(=NR14)NR14R14 、-NHCpNRi 4 )哪 4 心 4、_s(=〇)Rl 4、_s(〇)2 Ri 4、_NRi 4 c(=〇)〇R8、 -nr14s(o2)r8及芳烷基； & 2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷 基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3 個111()3取代； Rm在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且 R21係選自包括氫、烷基、函烷基、環烷基、鹵基、_CN、 -C( 0)OH ' -0(=0)0^ 〇 , .〇Cp3 x 〇R^ Λ _〇H .C(=〇)NR9R9 , 〇 及-〇<：(=〇)& 〇。 8.如請求項1之化合物，其係選自式z化合物，其中： 環A係視情況被—或多個以‘與& 1顯示之R取代； G為CH或N ; 132667 -34- 200904439 Q為C ; X 為 CH ; Y 為 ch2、n(r3)、c(=o)、Ο、OCR9R9、s、s(=o)或 s(o)2 ; η!為 0-2， η〗為0-2， tig 為 2， Ri為6-員單環狀芳基、5-員單環狀雜芳基或6-員單環狀雜 芳基，其每一個可視情況被一或多個選自Ria,Rib，Ric，Rid 及Ri e之成員取代； Rl a，Rl b，Rl c,Rld及Rle各獨立選自包括氮、烧基、稀基、 炔基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、 -C(=0)0H、-(3(=0)01^ ο、-OCF3、-OR"、-OH、-SH、-SR"、 -S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR12R12、-S(0)2NR9R9、 -nr9s(o)2cf3 、-c(=o)nr9s(o)2r9 、-s(o)2nr9c(=o)or9 、 -S(0)2NR9C(=0)NR9R9 、-C(=0)NR9 S(0)2 CF3 、-C(=0)R!! ' -NR9C(-0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -C(=NRi 4 )NR_9 R9、-NHC(=NRi 4 )NRj 4 Ri 4、-S(=0)Ri 1、-S(0)2 Ri 1、 -NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔基、環烷 基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取代；與（b) 烷基可視情況被一或多個R7取代； R2為環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-S(0)2R5、 -c(=o)nr3r5、-c(=o)r5 或-c(=o)or5，其中環烷基、芳基、雜 芳基及雜環基可各視情況被一或多個r6取代； r3為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 132667 -35- 200904439 基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基； R5為烧基、稀基、芳基、環烧基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)0H、-CpCOOR^ 〇、 •OCF3、-OR! 〇、-OH、-SH、-SRi 〇、_S(0)3 Η、-P(0)3 H2、 -C(=0)NR9R9 、-NR9R9 、-S(0)2NR9R9 、-NR9S(0)2CF3 、 -C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)0R9、-s(o)2nr9c(=o)nr9r9、 -C(=0)NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)Ri0 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -0C(=0)Rj 0 、 -C(=NRi 4 )NR_9 R9 、 -NHC(=NRi 4 )NR_i 4 Rj 4 、 -S(=O)R10、-S(O)2R10、=0、-服9(：(=0)0118及召1198(02)118，其 中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個 R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、_烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-NH2、 -CN、-N02、-C(=0)OH、-(:(=0)01^。、_OCF3、-OR10、-OH、 -SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、 -S(0)2NR9R9 、 -NR9S(0)2CF3 、 _c(=o)nr9s(o)2r9 、 -S(0)2 NR9 C(=0)OR9' -S(0)2 NR9 C(=0)NR9 R9 ' -C(=0)NR9 S(0)2 CF3' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H、-NR9C(-O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -C(=NR! 4 )NR9 R9 ' -NHC(=NR! 4 )NRi 4 Ri 4 ' -S(-0)Ri 〇 ' -S(0)2 R! 〇 ' =0、-nr9 c(=o)or8 及-nr9 s(o2 )r8，其中烷基、烯基、炔基、 132667 -36- 200904439 芳基、核燒基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個 R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8 a在每一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、烯 基、快基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、_NH2、_CN、_N〇2、_C(=0)0H、 -C(=0)0R14、-〇CF3、_OR14、-OH、-SH、_SR14、-S(0)3H、 -P(0)3H2、-C(=0)NR14R14、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、 -NRi4S(0)2CF3 ^ -C(=0)NR14S(0)2R14 ^ -S(0)2NR! 4^=0)0^ 4 ' -S(0)2NR14C(=0)NR14R14、_c(=〇)NR14S(0)2CF3、-c(o)r14、 -nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、-〇c(=o)r14、-c(=nr14)nr14r14 、-nhc(=nr14)nr14r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、=o、 -NI^ 4 (：(=0)〇& 4 及-nr! 4 s(02 )Ri 4 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9 a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=〇)〇H、 -C(=0)0R14、-OCF3、-0R14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -p(o)3H2、-c(=o)nr14r14、-NR14R14、-s(o)2nr14r14、 -NRj 4 S(0)2 CF3 > -C(=O)NR14S(O)2R10 ' -S(0)2NR! 4 0(=0)0^ 〇 > 132667 -37· 200904439 -S(0)2NR14C(=0)NR14R14 ' -CC^NRj 4 S(0)2 CF3 ^ -C(=〇)Rl 4 . -NR14C(=〇)H > -NR14C(=〇)R14，-00(=0)^ 4 ^ -C(=NR14)NR14R14 ' -NHC(=NR! 4 )NR! 4 Rj 4 > -S(=0)R! 4 ^ -S(0)2 R, 4 ^ -NR! 4 C(=〇)〇R8 . -NRi 4 S(02 )R8、=〇 及芳烧基； R1〇在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烧 基芳基、务烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基及雜環基 烧基，其中環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri h取代； RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、_ 基、_Nh2、_CN、_N〇2、_c(=〇)〇H、 -C0=O)〇R14、·〇〇^、·〇κ"、〇H、SH、SR" _s(〇)3H、 -P(0)3H2 ^ -C(=0)NR14R14 . -nr14r14 ' -S(〇)2nr14r14 > -NRi 4 s(〇)2 cf3 ^ -C(=0)NR14S(0)2R9 ^ -s(〇)2nr14 0(=0)0^ ^ -S(0)2NR14C(=0)NR14R14 > -C(=0)NR14S(O)2CF3 ' -0(=0)^ 4 ^ -NR14C(=〇)H ^ -NR14C(=〇)R14 . -00(=0)^ 4 ^ -C(=NR14)NR14R14 ' _NHC(=NR1 4 )NRj 4 Ri 4 ' -S(=〇)R14 . -S(〇)2 R! 4 ' -NR! 4 C(=0)0R8 ' -nr14s(o2)r8及芳烷基； Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳院基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個 Rlla取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜 132667 -38- 200904439 環基、雜環基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C(=C〇OH、 -C(=0)0R14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、 -P(0)3H2、-C(=0)NR14R14、-nr14r14、-s(o)2nr14r14、 -nr14s(o)2cf3、-c(=o)nr14s(o)2r9、-s(o)2nr14c(=o)or9、 -S(0)2NR14C(-0)NR14R14 ' -C(=0)NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ' -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -OC(=0)R14 ' -C(=NR14)NR14R14 ' -NHCC^NRj 4 )NR! 4 Rj 4 ' -S(=0)R1 4 ' -S(0)2 R! 4 ' -NR! 4 C(-0)0R8 ' -nr14s(o2)r8及芳烷基； R12在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷 基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-3 個心以取代； Ri4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； 尺2 0為虱，且 R21係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、-CN、 -C(=0)OH、-(：(=0)0& 0、-OCF3、-OR10、-OH、-C(=0)NR9R9、 -C(=0)R1()及-OC(=O)R10。 9.如請求項1之化合物，其係選自式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以R2G與R2丨顯示之R取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; Y 為 Ο、OCR9R9 或 S ; η】為1， 132667 -39- 200904439 η〗為1， Ri為苯基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自Ri a，R! b，Ri c，R! d及e之成員取代； Rl a，R1 b，Rl d及Rl e各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔 基、環烧基、鹵基、-CN、-〇CF3、-〇& i、_〇H、-C(=0；)MR9 R9、 -NRi 2 Ri 2、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-(：(=0)〜i、-NR9C(=0)H -NR9 C(=0)R! o ' -0C(=0)R1 〇 ^ -0C(=0)NR9 R9 ' -S(=0)R! j ' ^(OLRn、-NR9C(=0)0R^-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔 基及環烷基可各視情況被一或多個化取代；與⑼烷基可視 情況被一或多個R7取代； Rlc係選自包括氫、烷基'烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-〇Rn、-OH、-SRi 丨、-C(=OJNR9 R9、 -NR12R12 > -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)R! j ' -NR9C(=0)H ' -NI^Q^Rjo > -OC(=O)R10 ^ -0C(=0)NR9R9 ^ -8(=0)^ j . -S(0)2Rn、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：⑷烯基、炔 基、％烧基、方基及雜環基可各視情況被一或多個心取 代；與（b)烷基可視情況被一或多個r7取代； 尺2為雜芳基或-C(=〇)〇R5 ’其中雜芳基可視情況被一或多 個心取代； Rs為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個r6取代； R6在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯基、 快基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、_CN、-(:(=0)01^ 〇、-〇CF3、-01^ 〇、七H、 132667 -40- 200904439 -SH、-SR! 〇、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-s(o)2nr9r9、-nr9 s(o)2cf3、 -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -8(=0)^ 〇 、-s(o)2r10、=〇、-nr9c(=o)or8及-nr9s(o2)r8，其中烷基、 烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個Rpa取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-CN、 -(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、 -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -S(=O)Ri0 ' -S(0)2Ri〇 ' =〇 ' -nr9c(=o)or8& -nr9s(o2)r8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； 心3在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3' -ORj 4 ' -OH ' -C(=0)NRj 4 Rj 4 ' -NRj 4 Rj 4 ' -S(0)2 NRj 4 Rj 4 ' -NRi 4 S(0)2 CF3 ' -0(=0)^ 4 ' -NR14C(=0)H ' -NR! 4 0(=0)^ 4 ' -oc(=o)r14、-s(=o)r14、-s(o)2r14、=o、-nr14c(=o)or14& -NRj 4 S(〇2 )Ri 4 > R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇-5個R9a取代； 132667 -41 - 200904439 Rga在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、、_CN、_C(=〇)〇H、_Cd〇Ri 4、 -OCF3、偶 4、_〇H、_C(=〇)NRi 4 、视"r"、_s(〇)2 哪 4 Ri 4、 -NR14S(Q)2CF3、-C(=〇)R"、、视i4C(=〇)r"、 -0C(-0)R! 4 ^ -S(=0)R! 4. _S(〇)2 R] 4 N -NRi 4 C(=〇)〇Rg. -NRj 4 S(02 )R8 及=0 ; R10在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 f -： 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基 烷基，其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個Ri h取代； RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、鹵基、-NH2、-CN、-c卜COORi 4、-OCF3、-01^ 4、 -OH > -C(=0)NR! 4 R! 4 > -NR! 4 4 ' -S(0)2 NRj 4 Ri 4 ' -NRj 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)R14 > -NR14C(=〇)H > -NR14C(=0)R14 ' -OC(=0)R14 ' -S(=0)R14、-S(0)2R14、-NR14C(=0)0R8&-NR14S(02)R8 ; ( R i在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0_3個 心la取代； a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基' 鹵基、-NH2、-CN、-CC=0：)0H、-CpCOOR^ 4、 -OCF3' -OR! 4 > -OH ' -C(=0)NR14 Rj 4 > -NR! 4 Rj 4 ' -S(0)2 NRt 4 R! 4 > -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=〇)h、-nr14c(=o)r14、 -〇c(=0)r14 、，S(=〇)Ri4 ' -s(o)2r14 、-nr14c(=o)or8 及 132667 -42- 200904439 -NRj 4 S(02 )R8 ； Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷 基、芳基、芳烧基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇3 個Rl Q a取代； Ri4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且 R21係選自包括氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 -C(=0)0H、-C(=O)OR10、_0α?3、_〇Ri〇、_〇H、_c(=〇)NR9R9、 -C(=0)R1(^_OC(=〇)r1〇。 10.如請求項1之化合物，其係選自式】化合物，其中： 壤A係視情況被一或多個以R2g與R2i顯示之r取代； G為CH或N ; Q為C ; X 為 CH ; Y 為 0、OCR9R9 或 S ; η!為 1 ; η2為 1 ; η3 為 2 ; Ri為苯基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自1113，心13，尺1。，心£1及1116之成員取代； Ru，Rlb，Rld及Rle各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔 基、環烷基、鹵基、_CN、_0Cf3、_0R]〗、_0H、_c(=〇)NR9R9、 -NR12R12 . -S(0)2NR9R9 > -NR9S(0)2CF3 > -C(=0)Rn ' 132667 -43- 200904439 -NR9C(=0)H ' -NR9C(-O)R10 ' -OC(-O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -S^CORn、4(0)211^、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中： ⑻烯基、炔基及環烷基可各視情況被一或多個R6取代；與 (b)烷基可視情況被一或多個R7取代； Rlc係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-0&!、-OH、-SR!!、-C(=0)NR9R9、 -NR12R12 > -S(0)2NR9R9 、 -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)Rn ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -00(=0)^ 〇 ' -0C(=0)NR9R9 ' -S(=0)Rn、-SCOLRn、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中： (a)烯基、炔基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或 多個R6取代；與（b)烷基可視情況被一或多個R7取代； R2為雜芳基或-C(=0)0R5，其中雜芳基可視情況被一或多 個116取代； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； 化在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-CN、-CCOPR! 〇、-OCF3、-OR! 0、-0H、 -SH ' -SR! 〇 > -C(=0)NR9R9 ' -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 > -NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -8(-0)^ 〇 、-s(o)2r10、=0、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、 烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； r7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 132667 -44 - 200904439 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-CN、 -C(=O)OR10 ' -OCF3 ' -ORi〇 ' -OH ' -SH ' -SRj 〇 ' -C(=0)NR9R9 > -NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、 -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2R10 ' =0 ' -NR9C(=0)0R8& -NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烧基、芳基、環烧基、 雜芳基及雜環基，其每一個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-(：(=0)0& 4、 -OCF3、-0& 4、-OH、-CtCONl·^ 4 心 4、-NRi 4 R! 4、-S(0)2 N& 4 & 4、 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 > -NR14C(-0)H ' -NR14C(=0)R14 ' -0(:(=0)1^ 4、4(=0)1^ 4、-SCOhl^ 4、=0、-! 4 ¢:(=0)01^ 4 及 -NRj 4 S(02 )Ri 4 ί R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其中烧基、環烧基、芳基、芳院基、雜芳基、雜芳烧基、 雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、_ 基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3' -ORj 4 ' ·〇Η ' -C(=0)NRj 4 R-i 4 ' -NRj 4 Rj 4 ' -S(0)2 NR] 4 Rj 4 ' -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-nr14c(=o)h、-nr14c(=o)r14、 -OC(=0)R! 4' -S(=0)R! 4 ' -S(0)2 Rx 4' -NR! 4 C(=0)OR8' -NR! 4 S(02 )R8 及=0 ; -45 - 132667 200904439 R10在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基 燒基其中環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、 雜裱基及雜環基烷基可各視情況被〇_3個心&取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯 基、炔基、_ 基、-NH2、-CN、-C(=0)0R14、-〇CF3、-〇R14、 •〇H、-(:㈢娜 4 Rl 4、视丨 4 & 4、s(〇)2 碼 4 R“、视“ s(〇)2 巧 、-C(=0)R14、_nr14C(=〇)h、视i4C(=〇)Ri4 〇c(=〇)〜 -s(=o)R"、_s(o)2r14、撕i4c(=〇)〇R8 及视i4S(〇2)R8 ; Rn在每一存在處係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、方基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中環烷基、 芳基m、雜環基及雜環基院基可各視情況被〇-3個 Rlla取代； Rlla在每-存在處係獨立選自烧基、函烧基、芳基、稀 基、炔基、環烧基、_基、α〜A 丞 NH2、-CN、-C(=0)0H、-CpCOOR! 4、-OCT3、-OR! 4、-〇H、-C(=〇V\tr t> ' 、4 心 4、视】4 & 4、_s(〇)2 哪 * & 4、 •NRi4C(=〇)H、-NR14CH))R14、 's(〇)2Ri4 ' -NRi4C(=0)0R8 及 "14 -NR] 4 S(0)2 CF3 ' -C(=〇)R -οα(=〇)Κ! 4 > -s(=〇)Rj 4 -NRj 4 S(〇2 )R§ ； R12在每一存在處係獨立潠 遇自氫、烧基、稀基、块基、 環娱基、芳基、芳烷基、雜a 雜¥基及雜環基烷基，其中環烷 基、芳基、芳烧基、雜環甚芬私 基及雜環基烷基可各視情況被0-3 個心心取代； R14在每-存在處相立選自氫、炫基、我基及芳基； 132667 -46 - 200904439 R2 0為氫；且 心！係選自包括氫、烷基 '鹵烷基、環烷基、鹵基、_CN、 -C(-0)0H > -0(=0)0^ 0 . .〇cf3 ^ -〇R10 . -〇H , -C(=〇)NR9R9 ' -C(=0)Ri。及-0(:(=0)1^。。 11·如請求項1之化合物，其係選自式IA化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以心〇與R2i顯示之r取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ; Y為0 ; 為 1 ; 1¾ 為 1 ; Rq為苯基或6-員單環狀雜芳基，其每一個可視情況被一 或多個選自Ri a，Ri b，Ri c，Ri d及R〗e之成員取代； 尺13，尺11)，尺1(1及1^^各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔 基、環院基、鹵基、-CN、-〇CF3、-ORi 丨、-〇H、_C(=0)NR9 R9、 -NR12R12 > -S^NR^、-NR9S(0)2CF3 、-(:(=0%!、 -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 > -〇C(=O)R10 ^ -0C(=0)NR9R9 ' 4(=0)1^ 】、4(0)21^ i、-NR9C(=0)OR8&-NR9S(02)R8，其中： (a) 烯基、炔基及環烷基可各視情況被一或多個取代；與 (b) 烷基可視情況被一或多個R7取代； Rlc係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-ORi 1、-OH、-SRi 1、-C(=0)NR9 R9、 NR12R12、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)R"、-ΝΚ9<：(=0)Η 132667 -47 - 200904439 ' -NR9C(=O)R10 ' -00(=0)^ ο ' -0C(=0)NR9R9 ' -S(=0)Rn ' -SCOhRu、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個Re取 代；與（b)烷基可視情況被一或多個R7取代； R2為雜芳基或-C(=0)0R5，其中雜芳基可視情況被一或多 個116取代； R5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其 每一個可視情況被一或多個R6取代； Re在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-CN、-(:(=0)01^ 0、-0CF3、-0& 0、-0H、 -SH、-SK 〇、-C(=〇)NR9 R9、-NR9 R9、-S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、 -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -00(=0)^ 〇 ' -S(=O)R10 、-S(O)2R10、=〇、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、 烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、齒基、-CN、 -0(=0)0^ 〇 ' -OCF3 ' -OR10 ' -OH ' -SH ' -SR10 ' -C(=0)NR9R9 ' -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 > -OC(=O)R10 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2R10 ' -0 ' -_9(：(=0)0118及-NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； R8在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 132667 -48- 200904439 個可視情況被一或多個r8 a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3 > -ORi 4 ' -OH ' -C(=0)NR! 4 Ri 4 ' -NRj 4 Rj 4 ' -S(0)2 NRi 4 R! 4 ' -NR14S(0)2CF3、-C(=0)R14、-NR14C(=0)H、-NR14C(=0)R14、 -oc(=o)r14、-s(=o)r14、-S(0)2R14、=0、-nr14c(=o)or14 及 -NR] 4 S(02 )Rj 4 i R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被0-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -OCF3、-〇& 4、-OH、-(:㈣啊 4 R! 4、-叫 4 心 4、-S(0)2 NR! 4 心 4、 -NI^ 4 S(0)2 CF3、-(：(=0% 4、-NR14C(=0)H、-NR! 4(:(=0)1^ 4、 -oqo)!^ 4、4(=0)1^ 4、_s(0)2 & 4、-NR^ 4 c(=o)or8、-! 4 S(02 )R8 及=0 ; Rl〇在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其 可各視情況被0-3個R! Ga取代； Ri〇a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、_ 基、·ΝΗ2、_CN、-(:(=0)01^ 4、-OCF3 ' -ORi 4、 -OH ^ -C(=〇)NR! 4 R! 4 ' -NR! 4 Rj 4 ' -S(0)2 NR2 4 R! 4 ' -NRj 4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)R14 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)Ri4 ' -0C(=0)R14 ^ -S(=0)R"、-S(0)2Ri4、； Ru在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其 可各視情況被〇_3個心i a取代； 132667 -49- 200904439 Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、_仰2、_CN、_c(=〇)〇H、_c(=〇)〇Ri 4、 -OCF3 ' -ORi 4 > -OH ' -C(=〇)NR! 4 Rj 4 . 4 Rj 4 ' -S(〇)2 NRj 4 Ri 4 ' -NR! 4 S(0)2 CF3 ^ -〇(=〇)^ 4 . -NR14C(=0)H ' -NR! 4 C(=0)Ri 4 ' -oc(=o)r14 、·δ(=0)Κΐ4 、_s(〇)2Ri4 、_观14<：(=0)0118 及 -NRj 4 S(02 )R8 ； 心2在每一存在處係獨立選自氳、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被〇_3個& h取代； R!4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 〇為氫；且 h 1係選自包括氫、烷基、_烷基、環烷基、齒基、_CN、 -C(-0)0H > -C(=〇)〇r1〇 . .〇Cp3 ^ _〇Ri〇 ^ 〇H ^ _C(=〇)NR9R9 . -(：(=0)& 0 及·0(:(=0)1^ 〇。 12·如請求項1之化合物，其係選自式I化合物，其中： 環A係視情況被—或多個以^與R21顯示之R取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ; Y為Ο 叫為1 n2為1 η〗為2 Ri為苯基或6-員單環狀雜 .^. ，、方基，其母一個可視情況被 或^個選自Rla，Ru，R le’ 及Rle之成員取代； 132667 ·5〇· 200904439 1113，11115，111(1及1116各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔 基、環烷基、鹵基、-CN、-OCF3、-OR!丨、-OH、-C(=0)NR9 R9、 -NR12R12 、-S(0)2NR9R9 、-NR9S(0)2CF3 、-C(=0)R! J ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -SpCORu、-S(0)2Rn、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中： ⑻烯基、炔基及環烷基可各視情況被一或多個R6取代；與 (b)烷基可視情況被一或多個R7取代； Rlc係選自包括氫、院基、稀基、炔基、環院基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-0& 丨、-OH、-SI^ 丨、-C(=0)NR9R9、 -NR12R12 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)R!! ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -00(=0)^ 〇 ' -0C(=0)NR9R9 ' -S(=0)Rn ' -S(0)2Rn、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個取 代；與（b)烷基可視情況被一或多個R7取代； R2為雜芳基或-C(=0)OR5，其中雜芳基可視情況被一或多 個116取代； r5為烷基、烯基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基’其 每一個可視情況被一或多個R6取代； 116在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基' 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基' 雜環基烷基、lS 基、-CN、-(：(=0)0& 〇、-OCF3、-OR! 〇、-〇H、 SH、-SR^ 〇、_C(=0)NR9 R9、-NR9 R9、-S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(〇)2 CF3、 -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 > -S(=〇)Ri〇 、-S(O)2R10、=0、->^9〇；=0)0118及~^1198(02)118，其中坑基、 132667 -51 - 200904439 烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳 燒基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被〇_5個R9a取代； &在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、_CN、 -(:(=0)01^ 〇、_〇cf3、_〇R10、-OH、-SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、 -NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-(3(=0)1^ 0、-NR9C(=0)H、 -NR9C(=〇)R10 . -〇C(=O)R10 ^ -S(=O)R10 > -S(0)2Ri〇 ' =〇 ' c -NR9C(=〇)〇R8A -NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環院基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被〇_5個R9 a取代； Rs在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8 a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 -OCF3、-OR】4、-OH、-(:(=0)^ 4 心 4、-NRi 4 心 4、-S(0)2 NRi 4 心 4、 -nr14s(o)2cf3 ' -c(=o)r14、-NR14C(=0)H、-nr14c(=o)r14、 L _0c(=0)Ri4、-S(=0)R14、-s(o)2r14、=0、-NR14C(=0)0R14 及 -NRuS(02)R14 ; R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其可各視情況被0-5個Rg a取代； 化3在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、·ΝΗ2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)014、 -0CF3 ' -OR! 4 ' -OH ' -C(=〇)NR14 Ri 4 ' -NR! 4 R! 4 ' -S(0)2 NRt 4 Rj 4 ^ -NRi 4 S(0)2 CF3、-(:(=0% 4、-NR14C(=0)H、-NR^ 4 ¢:(=0)1^ 4、 -〇C(=0)R1 4 ^ -S(=0)R14 ^ -S(〇)2 R! 4 ^ -NR! 4 C(=0)0R8' -NR} 4 S(02 )R8 132667 -52- 200904439 及=〇; Rl〇在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其 可各視情況被0-3個Ri G a取代； Rl Oa在每一存在處係獨立選自烷基、_烷基、芳基、烯 基、炔基、鹵基、-NH2、_CN、_C(=〇)〇Ri 4、·〇〇Τ3、-〇Ri 4、 -OH ' -C(=〇)NR! 4 R! 4 ^ -NRi 4 Ri 4 , _s(〇)2 NRj 4 Rj 4 . -NR! 4 S(0)2 CF3 ' -C(=°)Ri4 ' -NR14C(=〇)h > -NR14C(=0)R14 ' -00(=0)^ 4 ' -8(=0)^ 4 > -S(0)2R14 > -NR14C(=0)OR8A-NR14S(02)R8 ； Rn在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其 可各視情況被0-3個R]丨a取代； Ri ia在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、块基、環烷基、鹵基、_仙2、_CN、_c(=〇)〇H、_c(=〇)〇Ri 4、 -OCF3、-OI^ 4、_〇H、_C(=〇)NRi 4 Ri 4、视"R"、s(〇)2 叫 4 Ri 4、 -NRi4S(0)2CF3、、_NRi4c(=〇)Ri4、 -〇C(=〇)R14 、_S(=〇)Ri4 、_s(〇)2Ri 4 、-^^(=0)0^ 及 -NR14S(〇2)R8 ; Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被0 3個取代； R14在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且 係選自包括氫、烷基、_烷基、環烷基、齒基、_CN、 -C(-0)〇H、_C(=〇)〇R1G、.qCF3、_〇R"、_〇H 、 _c(=0)Ri。及-0(:(=0)10。 π.如明求項1之化合物，其係選自式IA化合物，其中： 132667 -53- 200904439 環A係視情況被一或多個以R·2 〇與R21顯示之R取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ; Y為Ο ; η】為1， Π〗為1，Rl a，Rib，Rid及Rle各獨立選自包括氫、院基、稀基、炔 基、環烷基、鹵基、-CN、-OCF3、-0& 丨、-OH、-C(=0)NR9R9、 -NR12R12 、-8(0)2碼119、-NR9S(0)2CF3 、-C(=0)Rn 、 -NR9C(=0)H、-NR9 ¢:(=0)1^。、-0(:(=0)1^ 〇、-0(:(=0)1^ R9、 -S(=0)Ru、-S(0)2Rn、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中： ⑷烯基、炔基及環烷基可各視情況被一或多個心取代；與 (b)烧基可視情況被一或多個r7取代； Ric係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-0Rn、-OH、-SR! i、 -NR12R12、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-c(=o)ru、-nr9c(=o)h 、-NR9C(=〇)R10、-〇C(=〇)R10、-0C(=0)NR9R9、-SpCORn、 -S(0)2Rn、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：⑷烯基、炔 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個h取 代；與⑻烷基可視情況被一或多個R7取代； 132667 .54 - 200904439 r2為吡啶基、嘧啶基或-c(=o)or5，其中吡啶基與嘧啶基 可各視情況被一或多個Re取代； R5為烷基、芳基或環烷基，其每一個可視情況被一或多 個R6取代； R6在每一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-CN、-(:(=0)01^ 〇、-OCF3、-OR! 0、-OH、 -SH、-Si^ 〇、-C(=0)NR9 R9、-NR9 R9、-S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、 -C(=0)R! 〇、-NR9C(=0)H、-NR9 C(=0)R! 〇、-0C(=0)R! 〇 ' -S(=O)R10、-S(O)2R10、o、-nr9c(=o)or8a-nr9s(o2)r8，其 中烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個 R9a取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-CN、 -(：(=0)0〜〇、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、 -NR9R9 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(-O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -S(=O)R10 ' -S(O)2R10 > =0 ' -nr9c(=o)or8及-NR9S(02)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； 尺8在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8a取代； R8a在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(:(=0)01^ 4、 132667 -55 - 200904439 -OCF3、偶 4、-OH、（㈣哪 4 R! 4、-NRi 4 Ri 4、_s(〇)2 顺 4 Ri 4、 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=〇)R14 , -NRuC(=〇)H ' -NR14C(=0)Ri4 ' -0(:(=0)1^ 4、-S(=0)R丨 4、_S(0)2Ri 4、=〇、__/(=〇)〇& 4 及 -NR] 4 S(02 )Rj 4 ； &在每一存在處係獨立選自氳、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被〇_5個R9a取代； 尺9&在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 f . 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C^OPH、4、 -OCF3、偶 4、-OH、-CdNR^ 4 Rl 4、叫 4 Ri 4、_s(〇)2 NRi 4 Ri 4、 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=〇)Rl4 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 > -0C(=0)R14. -S(=0)R! 4 ^ -S(〇)2 Rj 4 . .NRi 4 c(=〇)〇Rg > -NRj 4 S(02 )R8 及=0 ; RlO在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其 可各視情況被0-3個& Ga取代； RlOa在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯 ί. 基、炔基、_ 基、-ΝΗ2、-CN、-C(=〇)OR14、-OCF3、-OR"、 -OH、-(:(=0)^^ 4 〜4、-哪 4 r】4、_s(〇)2 NRi 4 Ri 4、4 s(〇)2 Cf3 、-C(=〇)R14、-NR14c(=〇)h、-NR14c(=〇)r14、-〇c(=〇)r14、 -S(=0)Ru ^ -S(0)2R14 ^ -NR14C(=〇)〇R8a-NR14S(02)R8 ; Rll在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其 可各視情況被0-3個Ri i a取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、函烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、胃 CN、-CH))OH、4、 -OCF3 > -〇R14 . -〇H ^ -C(=Q)NR14 R! 4 ' -NR! 4 Rj 4 > -S(0)2 ^14ΚΙΑ^ 132667 -56 - 200904439 -NR14S(0)2CF3 ' -C(=〇)Ru λ -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)Ri4 ' -0C(-0)R14、_s(=〇)Ri4、s(〇hR"、视^㈣啊及 -NR14S(02)R8 ； Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被0_3個取代； R14在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R2 0為氫；且 f R21係選自包括氫、烷基、li烷基、鹵基及-CN。 14.如請求項1之化合物，其係選自式z化合物，其中： 環A係視情況被一或多個以〇與& ^顯示之R取代； G為N ; Q為C ; X 為 CH ;Y為Ο η!為1 η2為1 η3為21^，111|3，111(1及1116各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔 基、環烷基、鹵基、-CN、-OCF3、-0& 丨、-OH、-C(=0)NR9R9、 -NR12R12 > -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)Rn ' -NR9C(=0)H -NR9 C(=0)Rj 〇 ' -0C(=0)R1 〇 ' -〇C(=0)NR9 R9 ' -S(=0)R1 j ' 132667 -57- 200904439 -SPhRn、-NR9C(=0)0R8&-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔 基及環烷基可各視情況被一或多個Re取代；與（b)烷基可視 情況被一或多個R7取代； Rlc係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、鹵基、-CN、-OCF3、-0& i、-OH、-SR!!、-C(=0)NR9R9、 -NR12Ri2 ' -S(0)2NR9R9 ' -NR9S(0)2CF3 ' -C(=0)R! j ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R10 ' -0C(=0)NR9R9 ' -S(-0)Rn ' -SCOhRn、-NR9C(=0)0R8A-NR9S(02)R8，其中：（a)烯基、炔 基、環烷基、芳基及雜環基可各視情況被一或多個R6取 代；與（b)烷基可視情況被一或多個R7取代； R2為吡啶基、嘧啶基或-c(=o)or5，其中吡啶基與嘧啶基 可各視情況被一或多個R6取代； R5為烷基、芳基或環烷基，其每一個可視情況被一或多 個116取代； Rg在每一存在處係獨立選自烧基、鹵烧基、芳基、稀基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、鹵基、-CN、-(：(=0)0& 〇、-OCF3、-0& 0、-0H、 -SH、-SR^ 〇、-C(=0)NR9 R9、-NR9 R9、-S(0)2 NR9 R9、-NR9 S(0)2 CF3、 -(:(=0)1 〇、-NR9C(=0)H、-NR9 (：(=0)& 〇、-OCCK))!^ 〇、-S(=O)R10 、-S(O)2R10、=〇、-nr9c(=o)or8&-nr9s(o2)r8，其中烷基、 烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基可各視情況被0-5個Rga取代； R7在每一存在處係獨立選自包括烷基、鹵烷基、芳基、 烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、鹵基、-CN、 132667 -58- 200904439 -C(=〇)〇R10、-〇CF3、-OR10、-〇H、-SH、-SR10、-C(=0)NR9R9、 -NR9R9 > -S(0)2NR9R9 > -NR9S(0)2CF3 ' -C(=O)R10 ' -NR9C(=0)H ' -NR9C(=O)R10 ' -OC(=O)R]0 ^ -S(=O)R10 ' -S(0)2Ri〇 ' =〇 ' -NR9C(=0)OR8& -NR9S(〇2)R8，其中烷基、烯基、炔基、芳基、 環烷基、環烷基烷基及雜環基可各視情況被0-5個R9a取代； 118在每一存在處係獨立選自包括烷基與環烷基，其每一 個可視情況被一或多個R8 a取代； Rg a在每一存在處係獨立選自烧基、函烧基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(：(=0)0& 4、 -OCF3' -ORi 4 ' -OH ' -C(=0)NR! 4 Rt 4 ' -NR! 4 R! 4 > -S(0)2 NR! 4 4 ' -NR14S(0)2CF3 ' -C(=0)R14 ^ -NR14C(=0)H > -NR14C(=0)R14 > -OC(=0)R14、4(=0)1^ 4、4(0)21^ 4、=0、-NR! 4 (:(=0)014 及 -NRj 4 S(02 )Rj 4 ； R9在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烷基、環烷基及芳基可各視情況被〇-5個R9a取代； R9a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)0H、-(3(=0)01^ 4、 -0CF3、-ORi 4、-OH、-CPCONR! 4 R! 4、-NR! 4 & 4、-S(0)2 NR! 4 R! 4、 -NR14S(0)2CF3 ^ -0(=0)^ 4 . -NR14C(=0)H ' -NR14C(=0)R14 > -0C(=0)R14 ^ 4 > -S(0)2 4' -NR! 4 C(-0)0R8 > -NRt 4 S(02 )R8 及=0 ; Rio在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其 可各視情況被0-3個R1Ga取代； R10a在每一存在處係獨立選自烷基、齒烷基、芳基、烯 j32667 -59- 200904439 基、炔基、鹵基、-ΝΉ2、-CN、-(:(=0)01^ 4、-〇CF3、-ORi 4、 _0H、-C(=〇)NRi 4 Ri 4、-NRi 4 Ri 4、-S(〇)2 NR! 4 & 4、-NR】4 S(0)2 CF3 ' -C(=0)R14 . -NR14C(=0)H ' -NRi4C(=0)R14 > -0C(=0)R14 ' _S(=0)R14、-s(o)2r14、-NR14C(=0)OR8&-NR14S(02)R8 ; Ru在每一存在處係獨立選自烷基、環烷基及芳基，其 可各視情況被0-3個& ! a取代； Rl la在每一存在處係獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、稀 ( 基、炔基、環烷基、鹵基、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-(:(=0)01^ 4、 -OCF3 ' -ORj 4 . -OH ^ -C(=0)NR! 4 Ri 4 ' -NR! 4 Rj 4 > -S(0)2 NRj 4 R! 4 > -nr14s(o)2cf3、-c(=o)r14、-NR14C(=0)H、-nr14c(=o)r14、 -0(:(=0)1^ 4、4(=0)1^ 4、-s(0)2 R! 4、-NR, 4 C(=0)0R8 及-NR! 4 S(02 )R8 ; Ri2在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基， 其中烧基、環烷基及芳基可各視情況被〇_3個Ri “取代； R! 4在每一存在處係獨立選自氫、烷基、環烷基及芳基； R20為氫；且 R21係選自包括氫、烷基、鹵烷基、鹵基及-CN。 15.如睛求項1之化合物，其係選自包括： 名稱 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)_2-酮 發-I，2-二氫吡啶-4-基氧基)六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 結構 /S^NUL 4-(1-〇說基-4-(甲磺醯基)苯 基)-2-酮基4，2-二氫p比咬-4-基 氧基)六氫吡啶-1-羧酸1,1,1-三 親!丙-2-基酉旨 /：αόυ〇人 132667 -60- 200904439 f 名稱 結構 4-(1-(4-(曱續酿基)苯基)-2-01¾ 基-1，2-二氮p比唆-4-基氧基)六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯 人人 4-((1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2·二鼠叶匕°定-4-基氧基)甲 基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 Wx ο 4-((1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮p比贫-4-基氧基)甲 基)六氫说°定-1-缓酸異丙酯 〇./ Wy 0 丨 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基)一 氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯 。％。〇众 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠被°定-4-基乳基)-氮七圜烷-1-羧酸異丙酯 〇>/ 4-(1 -(4-氰基苯基)-2-酮基-1，2-二氫p比°定-4-基氧基)六氫峨°定 -1-羧酸異丙酯 人人 4-(1-(2-氣基-4-(曱績酿基)苯 基)-2-嗣基-1，2-二鼠p比0^-4-基 氧基)六氫定-1-緩酸異丙酯 132667 -61- 200904439名稱 結構 4-(1-(4-甲乳苯基)-2-嗣基-1，2_ 二氫p比°定-4-基氧基)六氫p比咬 -1-羧酸異丙酯 人人 4-(1 -(3-氰基苯基)-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基)六氫吡啶 -1-羧酸異丙酯 N 人 4-(1-(3-甲氧苯基)-2-酮基-1,2-二氫p比咬-4-基氧基)六氫p比咬 -1-羧酸異丙酯 ^0l0j〇Xa 4-(2-酮基-1-(4-(三氟曱基)苯 基)-1，2-二氫吡啶-4-基氧基)六 氫p比α定-1-叛酸異丙酯 气Ο从 4-(1-(3-(曱磺醯基)苯基)-2-西同 基-1，2-二鼠f比π定-4-基乳基)六 氫 <>比°定-1-叛酸異丙酯 〇丄〇 4-(2-酮基-1 -(吡啶-4-基)-1，2-二氫p比咬-4-基氧基)六氫?比°定 -1-羧酸異丙醋，TFA鹽 αά0Χ)Λ〇 4-(2-嗣基-1 -(p 比咬-3-基)-1，2· 二氫p比咬-4-基氧基)六氫〇比α定 -1-羧酸異丙酯 αά0οΛΛ 132667 62- 200904439名稱 結構 3-((1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)甲 基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 〇>/ 3-((1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠p比σ定·4·基乳基)曱 基)四氫吡咯-1-羧酸4·氣笨酯 〇々/ “。別分, 3-((1 -(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)曱 基)四鼠卩比洛-1·叛酸2-氣苯酉旨 〇々/ CI 3-((1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基)曱 基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯 UnT°X 0 3-((1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)曱 基)一氮四園-1-緩酸4-乳笨商旨 〇>/ mcl 132667 -63 - 200904439 f i. 名稱 結構 3-((1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)曱 基)一氮四圜-1-羧酸2-氯苯酯 〇>/ Cl 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠p比σ定-4-基氧基)六 氫吡啶-1-羧酸1-甲基-5-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-3-基酯 0々，/〇 / ° 〇 Ν--Ν (3-外向)-3-(1-(4-(曱磺醢基)苯 基)-2-嗣基-1，2-二鼠^^-4-基 氧基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-羧酸第三-丁酯 0 (3-内向)-3-(1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-嗣基-1，2-二鼠p比咬-4-基 氧基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-羧酸第三-丁酯 Η、 0~Ας- (3-外向)-3-(1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-嗣基-1，2-二風p比咬-4-基 氧基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-羧酸異丙酯 0 (3-内向)-3-(1-(4-(甲磺醯基)苯 基)-2-S同基-1，2-二鼠峨11 定-4-基 氧基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-羧酸異丙酯 Η、、 0 (3-外向)-1-(4-(甲磺醯基)苯 基)-4-(8-(°¾咬-2-基)-8-氣雙5哀 并[3.2.1]辛-3-基氧基)吡啶 -2(1H)-酮，TFA鹽 Ν ^ 132667 -64- 200904439 名稱 結構 (3-外向)-4-(8-(5-乙基痛。定-2-基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 氧基)-1-(4-(甲磺醯基)苯基)吡 啶-2(1H)-酮，TFA 鹽 〇 IX/ (3-外向)-3-(1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基 氧基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-羧酸環戊酯 )S^^j 〇 〇 ~~~/ (3-外向)-3-( 1 -(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-闕基-1，2-二鼠说°定-4-基 氧基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-羧酸4-氣苯酯 % Α Η Λ 0 丨 (3-外向)-3-(1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-洞基-1—風p比°定-4-基 氧基)-8_氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-叛酸1，1，1·二氣-2·曱基丙-2-基酉旨 〇>/χΐχ λ F Cl本夺 0 (3-外向)-3-(1-(4-(曱磺醯基)苯 基)·2-嗣基-1，2-二氮p比0^-4-基 氧基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-鼓酸1，3·二氣-2-甲基丙-2-基酯 °%Λ H Λ F 0 (3-外向)-3-(1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-01¾基-1，2-二氣p比淀-4-基 氧基)_8_氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-叛酸1，1，1-二氣丙-2-基酉旨 0 132667 -65- 200904439 / \ 名稱 結構 (3-外向)-3-(1-(4-(甲續酿基)苯 基)-2-綱基-1，2-二鼠峨咬~4-基 氧基)各氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8_羧酸第二-丁酯 匕ά本丫 〇丨 (3-外向)-3-( 1 -(4-(曱績醯基)苯 基)-2-銅基-1，2-二氮ρ比咬-4-基 氧基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-缓酸1-曱基-5-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-3-基酯 °%Α Η Λ cf3 (3-外向)-3-(1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-銅基-1，2-二 slp 比0^-4-基 氧基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-羧酸4-曱氧苯酯 Α Η Λ 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基 1，2-二氮基硫基)六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮0比°定-4-基疏基)六 氫7比°定-1_緩酸異丙醋 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-明 基-1,2-二氮定-4-基氧基)六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 。'%人r人乂 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠?比°定-4-基氣基)六 氮'定-1 _叛酸丙-1 -婦-2_基酉旨 /：αά0ΰΧΛ 132667 -66 - 200904439 ί. 名稱 結構 Ν-第三-丁基-4-(1 -(4-(甲續醯 基)苯基)-2-6¾基-1，2-二氮外匕。定 -4-基乳基)六鼠0比°定-1-缓酿胺 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮p比σ定-4-基氣基)六 氣p比淀-1 -竣S^_4-氣苯酉旨 j〇人灯。1 4-(1 -(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠0比°定-4·基乳基)六 氫吡啶-1-羧酸4-氟苯酯 j〇AXJF 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠p比σ定·4-基乳基)六 氫吡啶-1_羧酸4-曱基苯酯 4-(1 -(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基)六 氫吡啶-1-羧酸4-曱氧苯酯 4-( 1 -(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1,2-二氮p比β定-4-基氣基)六 氫吡啶-1-羧酸3-三氟曱基苯 酯 ν f 4-(1 -(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮0比°定-4·基乳基)六 氮1?比唆-1-竣3复2-氣苯酉旨 j〇(幻 132667 67- 200904439 名稱 結構 (±)-3-(1-(4-(曱續醯基)苯基)-2-嗣基-1，2·二鼠p比11 定-4-基乳基） 四氮卩比洛-1-觀酸4-氯苯醋 0 0 (±)-3-(l-(4-(甲續醯基)苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基） 四氫吡咯-1-羧酸苄酯 4-(1-(苯并[d]噚唑-2-基)六氫 吡啶-4-基氧基)-1-(4-(曱磺醯 基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 4-(1-(5-曱基苯并[d]崎唑-2-基) 六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(曱 磺醯基)笨基)吡啶-2(1H)-酮 4-( 1 -(4-(甲磺醯基)笨基)-2-酮 基-1，2-二鼠p比°定_4_基乳基)六 氫吡啶-1·羧酸環丙酯 1 -(4-(曱磺醯基)苯基)-4-(1 -(嘧 嗔-2-基)六氣p比定-4-基乳基） 峨°定-2(111)-酮 4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)六氫吡 啶-4-基氧基)-1-(4-(甲磺醯基） 苯基)吡啶-2(1H)-酮 4-(1-(5-氟基嘧啶-2-基)六氫吡 淀-4-基乳基)-1-(4-(甲確酿基） 苯基)吡啶_2(1H)-酮 132667 -68- 200904439名稱 結構 4-(1-(5-ί臭基0§°定-2-基)六氫p比 啶-4-基氧基)-1-(4-(曱磺醯基） 笨基)吡啶-2(1H)-酮 4-(1-(4-曱基嘧啶-2-基)六氫吡 啶-4-基氧基)-1-(4-(曱磺醯基） 苯基)吡啶-2(1H)-酮 1 -(4-(甲磺醯基)苯基)-4-( 1 -(吡 咬-2-基)六鼠p比淀-4-基乳基） ^^-2(1H)-酮 反式-4-(1-(4-(甲磺醯基)苯 基)-2-綱基-152-二風0比°定-4-基 氧基)環己烷羧酸乙酯 順式-4-(1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-嗣基-1,2-二風p比D定-4-基 氧基)環己烷羧酸乙酯 0、、//0 4-((反式)斗(3-異丙基-1,2,4-哼 二唑-5-基)環己基氧 基)-1 -(4-(曱磺醯基)苯基)吡啶 -2(1H)-酮 4-((順式)-4-(3-異丙基-1，2,4-哼 二唑-5-基)環己基氧 基)-1-(4-(曱磺醯基)苯基)吡啶 -2(1H)-酮 反式-4-(1-(4-(甲磺酿基)苯 基)-2-8同基-1，2-二鼠p比11 定-4-基 氧基)環己烷羧酸異丙酯 人 132667 -69- 200904439 f 名稱 結構 順式-4-(1-(4-(甲磺醯基)苯 基)-2-嗣基_ 1，2-二氮p比淀-4-基 氧基)環己烷羧酸異丙酯 4-( 1 -(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基·1，2-二鼠p比咬-4-基乳基)六 氫吡啶小羧酸苯酯 4-(1-苯曱隨基六氮ρ比0定-4-基 氧基)-1-(4-(曱磺醯基)苯基)吡 啶-2(1H)-酮 4-(1-(2-氯基苯甲醯基)六氫吡 咬-4·基乳基)-1-(4-(曱石黃酿基） 苯基)吡啶-2(1H)-酮 4-(1-(3-氣基笨曱醯基)六氫吡 啶-4-基氧基)-1 -(4-(曱磺醯基） 苯基)吡啶-2(1H)-酮 七厶。為 Cl 4-(1-(4-氯基苯曱醯基)六氫吡 啶-4-基氧基)-1-(4-(甲磺醯基） 苯基)吡啶-2(1H)-酮 ’匕《x/a。, 4-(1-(4-曱氧苯曱醯基)六氫吡 嗅-4·基乳基)-1-(4-(曱續酿基） 苯基;K1:啶-2(1H)-酮 132667 70- 200904439 f 名稱 結構 4-(1-(3,3-二曱基丁醯基)六氫 吡啶-4-基氧基)-1-(4-(曱磺醯 基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 4-(1-(3-甲基丁醯基)六氫吡啶 -4-基氧基)-1 -(4-(甲磺醯基)苯 基)吡啶-2(1H)-酮 1 _(4-(曱磺醯基)苯基)-4-( 1 -(3-苯丙醯基)六氫吡啶-4-基氧基） 口比咬-2(1 H)-酮 七 όνΟ^Ο 4-(1-(環丁烷羰基)六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(曱磺醯基)苯基） 吡啶-2(1H)-酮 4-(1-(環戊羰基)六氫吡啶-4-基 氧基)-1-(4-(甲磺醯基)苯基)吡 啶-2(1H)-酮 1-(4-(曱磺醯基)苯基)-4-(1十塞 吩-2-艘基)六鼠p比咬-4-基氧 基)吡啶-2(1H)-酮 1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-(1-〇奎 号啉-2-羰基)六氫吡啶-4-基氧 基)吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽 νο / 0 0 1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-(1-(喳 口林-8-基續酿基)六氮p比。定-4-基 氧基>比啶酮5 TFA鹽 "5ΧΧ X v°X) 以《xrxy 132667 71 · 200904439 名稱 結構 4-(1-(卞基續酿基)六氮p比^-4-基氧基)小(4-(曱磺醯基)苯基） 口比。定-2(111)-酮 1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-(1-(丙 基確酿基)六氮定-4_基氧基) 口比 °定-2(1Η)-_ 1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基磺醯基)六氫 吡啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮 1-(4-(曱續醯基)苯基)-4-(1-(曱 續酿基)六鼠0比淀-4-基氧基)p比 啶-2(1H)-酮 >SXX1 4-(1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶 -4-基氧基)-1-(4-(曱磺醯基)苯 基)吡啶-2(1H)-酮 "γχχ X V。 1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-(1-(4-苯氧基苯確醯基)六氫吡啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮 1 -(4-(曱磺醯基)苯基)-4-(1 -(吡 唆-2-基項酿基)六鼠p比。定-4-基 氧基)吡啶_2(1H)_酮，TFA鹽 1-(4-(曱續酿基)苯基)-4-(1·(ρ塞 吩-3·基績酿基)六鼠ρ比淀-4-基 氧基)峨啶-2(1Η)·酮 132667 -72- 200904439 名稱 結構 1-(4-(曱磺醯基)苯基)-4-(1-曱 基p比咬醢基六氫〇比°定-4-基氧 基)峨啶-2(1H)-酮 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮p比σ定-4-基氧基)六 氫吡啶-1-羧酸2-曱氧基乙酯 。人〜。\ 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二風ρ比咬-4-基乳基)六 氫吡啶-1-羧酸曱酯 〇w〇 >V^ 〇 ο 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠p比11 定-4-基氧基)六 氫说17定-1-羧酸丙醋 j〇人〜 4-(1-(4-(甲磺醯基)笨基)-2-酮 基-1，2-二氮p比σ定-4-基乳基)六 氮ρ比淀-1 -竣酸丙-2-快酉旨 以 όχ?。、 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮?比。定-4-基乳基)六 氫吡啶-1-羧酸2,2_二曱基丙酯 人汁 N-異丙基4-(1-(4-(甲磺醯基） 苯基)-2-銅基-1，2·—鼠p比咬~4_ 基氧基)六氫吡啶-1-羧醯胺 ά J〇人人 N-曱基4-(1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-嗣基-1，2-二鼠p比°定-4-基 氧基)六氫?比°定-1-羧醢胺 人 / 132667 •73 - 200904439/ i. 名稱 結構 N-乙基4-( 1 -(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-嗣基-1，2-二氮p比。定-4-基 氧基)六氫。比°定-1-緩酸胺 正-丙基4-(1 -(4-(甲磺醯基)苯 基)-2-S同基-1，2-二氮p比ϋ定-4-基 氧基)六氫?比淀-l-觀酿胺 〇人〜 Ν-環己基4-(1 -(4-(曱磺醯基） 苯基)-2-嗣基-1，2-二鼠?比0定-4-基氧基)六氮1^比°定-1-缓酿胺 j〇InX) N-苄基4-(1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-嗣基-1，2-二氮0比°定-4-基 氧基)六氫p比咬_1_羧醯胺 N-4-甲氧基芊基4-(1-(4-(甲磺 醯基)苯基)-2-酮基-1,2-二氫 巧匕咬-4-基氧基)六氫p比咬-1-幾 酿胺 N-環戊基4-(1-(4-(曱磺醯基） 苯基)-2-S同基-1，2·二鼠外卜定-^·· 基氧基)六氫?比咬-1-竣酿胺 X)人乃 N-環己基曱基4-( 1 -(4-(曱磺醯 基)苯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶 -4-基氧基)六風。比°定-1·緩酿胺 七&。_〇人X] 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮p比。定-4-基乳基)六 氫吡啶-1-羧酸4-第三-丁基苯 酯 132667 -74- 200904439 名稱 結構 4-( 1 -(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2·二風p比淀-4-基氧基)六 鼠峨淀-1-竣酸4-異丙基苯酉旨 4-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)六氫 吡啶-4-基氧基)-1 -(4-(甲磺醯 基)笨基)吡啶-2(1H)-酮 JO# 1 -(4-(曱磺醯基)苯基)-4-(1 -(5-丙基定-2-基)六氣p比唆-4-基 氧基>比啶-2(1H)-酮，TFA鹽 4-(1 -(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮p比π定-4-基乳基)六 鼠口比淀_1-竣酸4-丙基本西旨 4-(1-(5-曱基嘧啶-2-基)六氫吡 啶-4-基氧基)-1 -(4-(甲磺醯基） 苯基> 比啶-2(1H)-酮,TFA鹽 1-(4·(曱石黃酿基)笨基)-4-(1-(5_ 苯基嘴咬-2-基)六鼠。比°定-4-基 氧基)吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基·1，2-二氮p比ϋ定-4-基氧基)六 。’匕“人XT 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠峨淀-^·-基乳基)六 氫口比唆緩酸2,2,2-三氟乙酯 〇>/ 132667 -75- 200904439 f ί 名稱 結構 (lR，5R)-3-(l-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-嗣基-1，2-二氮ρ比α定-4-基 氧基)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷 -8-羧酸2,2,2-三氟乙酯 0 4-(1-(5,5^雙嘧啶-2-基)六氫吡 σ定-4-基氧基)-1-(4-(甲橫酿基） 苯基)吡啶_2(1H>酮 4-(1 -(5-(4-氣苯基)嘧啶-2-基） 六氫吡啶-4-基氧基)-1 -(4-(曱 磺醯基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 j〇I：r〇r 4-(1-(5-溴基〇比啶-2-基)六氫峨 啶-4-基氧基)-1 -(4-(甲續醯基） 苯基)吡啶-2(1H)-酮 〇%厶 j〇乂r 1 -(4-(曱磺醢基)苯基)-4-(1 -(5-苯基0比°定-2-基)六氮p比咬-4-基 氧基)吡啶-2(1H)-酮 〜厶XT0"0 4-(2-酮基-1-(4-(2,2,2-三氟乙 醯胺基)苯基)-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)六氫〇比咬-1-羧酸異 丙酯 彳气0人人 4-( 1 -(4-乙醯胺基苯基)-2-酮基 -1,2-二氮p比^-4-基乳基)六風 吡啶-1-羧酸異丙酯 γ以5^〇人人 132667 -76- 200904439 4 i 名稱 結構 4-(1-(4-(3-曱基脲基)苯基)-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基） 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 Ί人人 4-(1-(5-異丙基鳴°定-2-基)六風 吡啶-4-基氧基)-1 -(4-(甲磺醯 基)苯基)吡啶-2(1H)-酮,TFA 鹽 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮0比。定-4-基氧基)六 氫吡啶-1-羧酸4-丁基苯酯 4-(1-(5-環己烯基嘧啶-2-基)六 氮外匕。定-4-基氧基)-1-(4-(甲續 醯基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基· 1，2-二鼠说°定-4·基乳基)六 氫吡啶小羧酸聯苯-4-基酯 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠0比°定-4-基乳基)六 氫吡啶-1-羧酸4·戊基苯酯 ^λχ)一 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氣?比°定-4-基乳基)六 氫吡啶-1 羧酸4-乙氧苯酯 132667 77- 200904439名稱 結構 4-( 1 -(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基)六 氫吡啶-1-羧酸4-(三氟曱氧基） 苯酯 4-(1-(5-異丁基嘧啶-2-基)六氫 吡啶-4-基氧基)-1 -(4-(曱磺醯 基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 4-(2-8同基-1-(口比〇定-2-基)-1，2_ 二氮?比°定-4·基乳基)六鼠p比淀 小羧酸異丙醋，TFA鹽 ^d0j〇XA 4-(1-(5-乙基p比σ定-2-基)六氮p比 啶-4-基氧基)-1 -(4-(甲磺醯基） 笨基)吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽 1 -(4-(甲續酿基)苯基)-4-( 1 _ (5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)六氫 吡啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮 1-(4-(曱磺醯基)苯基)-4-(1-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)六氫 吡啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮 4-(1-(5-丙基0§0定-2-基)六氣p比 啶-4-基氧基)-1-(吡啶-3-基)吡 啶-2(1H)-酮，TFA 鹽 4-(1-(5-乙基定-2-基)六氣p比 啶-4-基氧基)-1-(吡啶-3-基)吡 啶酮,TFA鹽 αά。， 132667 -78- 200904439 ί \名稱 結構 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮p比咬-4-基氧基） 六氫吡啶-1-羧酸4-第三-戊基 苯酯 人 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-網基-1，2-二氮p比β定-4-基乳基） 六氫吡啶-1-羧酸4-(三氟曱基） 苯酯 〇^0L ^AXJCFS 4-(1-(4-(曱石黃酿基)苯基)-2-酬 基-1，2-二氮p比淀-4-基乳基)六 氫吡啶小羧酸4-環丙基苯酯 4-(1-(4-(甲石黃酿基)苯基)-2· 嗣基·1，2-二氮0比°定-4-基乳基） 六氫吡啶-1 -羧酸4-(2·甲基丙 -1-烯基)苯酯 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-嗣基-1，2-二鼠ρ比σ定-4-基乳基） 六氮?比°定-1-叛酸4-第二-丁基 苯酯 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1,2-二氮p比°定-4-基乳基)六 氮口比。定-1-觀酸4-乙基-2-曱乳 苯酯 °%όν〇人 r 4-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)六氫 p比°定-4-基氧基)-1-(4-(甲石黃酿 基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 1-(2-氟基-4-(甲磺醯基)苯 基)-4-(1-(5-丙基0^咬-2-基)六 氫吡啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮，鹽酸鹽 132667 -79- 200904439 ί I 名稱 結構 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基)六 氫吡啶-1-羧酸4-溴基-2-曱基 苯酯 4-(1-(4-(甲確酸基)苯基)-2-綱 基-1，2-二鼠0比°定-4-基乳基)六 氫吡啶-1-羧酸4-異丁基苯酯 ◦Ί， 4-(1 -(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠基乳基)六 氫吡啶-1 -羧酸4-溴基-2-氟苯 酯 4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠峨。定-4·基氣基)六 氮口比17定-1-魏S$_2-甲氧基-4-丙 基笨酯 4-(1 -(4-(甲磺醯基)笨基)-2-酮 基-1,2-二鼠p比°定-4-基乳基)六 氫〇比°定-1 -羧酸6-溴基p比咬-3 -基酯 jo人 〇ΒΓ 4-(1 -(4-(甲磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氫吡啶-4-基氧基)六 氫吡啶-1-羧酸2-甲基-4-丙基 苯酯 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮'定-4-基氧基)六 氮p比。定-1-魏酸2-乳基-4-丙基 苯酯 (Z)-1 -(4-(曱磺醯基)苯基)-4-(1-(5-(丙-1-烯基)嘧啶-2-基） 六氫》比°定-4-基氧基> 比咬 -2(1H)-酮 132667 •80- 200904439 f名稱 結構 4-(1-(5-¾丙基嘴11 定-2·基)六鼠 口比°定-4-基乳基)-1 -(2-氣基-4-(甲磺醯基)苯基)ρ比啶-2(1Η)-酮，TFA鹽 4-( 1 -(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)六 氮口比°定-1-竣酸2-乳基-4-丙基 苯酯 4-( 1 -(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1，2-二氮1^比°定-4-基氧基)六 氫口比。定-1·叛酸6-丙基咐咬-3-基酯，TFA鹽 j〇X〇rr" 4-(1-(4-(曱續酿基)苯基)-2-酮 基-1，2-二鼠0比°定-4-基氧基)六 氫吡啶-1-羧酸4-(3,3,3-三氟丙 基)苯酯 °^e// _ rp 1-(4-(甲硫基)苯基)-4-(1-(5-丙 基08。定-2-基)六氫p比咬-4-基氧 基)吡啶-2(1Η)-酮 (±)-1-(4-(甲基亞磺醯基)苯 基)-4-(1 -(5-丙基0^°定-2-基)六 氫吡啶-4-基氧基)峨啶-2(1H)-酮 0 4-(1-(4-(曱磺醯基)苯基)-2-酮 基-1,2-二氮基乳基)六 氫吡啶-1-羧酸4-(2-氟基乙基） 苯酯 厶l人fF 4-(5-曱基-1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基 氧基)六氫p比咬-1-叛酸节酯 /：α《；0人 132667 -81 - 200904439 名稱 結構 (土)-4-(1 -(5-¾ 丙基嘯11 定-2-基） 六氮?比°定-4-基氧基)-1-(4-(曱 基亞磺醯基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 4-(1-(5-¾丙基嘴0定-2-基)六鼠 ?比°定-4-基氧基)-5-曱基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 4-(5-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯 基)-2-B同基-1，2-二氮p比咬-4-基 氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁 酯 4-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)六氫 叶匕11定-4-基氧基)-6-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶-2(1H)- 闕 5-曱基-1-(4-(甲磺醯基)苯 基)-4-(1-(5-丙基0^咬-2-基)六 氫吡啶-4-基氧基)吡啶-2( 1H)- 酮，鹽酸鹽 4-(5-曱基-1-(4-(甲磺醯基)苯 基)-2-嗣基-1，2-二氣p比唆_4-基 氧基)六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 A 6-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-(1-(5-丙基嘴。定-2-基)六氮p比 啶-4·基氧基> 比啶-2(1H)-酮 132667 82- 200904439名稱 結構 (^)-4-(1-(5-¾ 丙基嘴°定-2-基） 六風?比°定-4-基氣基)-1-(2-亂基 -4_(甲基亞磺醯基)苯基)p比啶 -2(1H)-酮 ⑴-1-(2-氟基-4-(甲基亞磺醯 基)笨基)-4-( 1 -(5-丙基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基氧基)吡啶 -2(1H)-酮 0 4-(1-(2-氯基-4-(曱磺醯基)苯 基)-2-嗣基-1,2-二鼠p比σ定-4-基 氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁 酯 1 -(2-氣基-4-(曱確酿基)苯基)· 4-(1-(5-丙基0^咬-2-基)六氮p比 啶-4-基氧基 > 比啶·2(1Η)_酮 4-(1-(5-環戊烯基嘧啶-2-基)六 氮1^比淀冬基氧基)-1-(4-(甲續 醯基)苯基)说啶-2(1H)-酮 4-(1-(5-環戊基0^定-2-基)六氫 吡啶-4-基氧基)-1-(4-(曱磺醯 基)苯基)吡啶-2(1 H)-酮 。七 ά JC^ 1 -(2-氣基-4-(甲續醯基)苯基)-4-(1-(5-¾丙基嘯°定-2-基)六氣 吡啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮 1 -(3-甲基-4-(曱續醯基)苯基)-4-(1-(5-丙基响淀-2-基)六氮口比 啶-4-基氧基)外匕啶-2(1H>酮 。奴ά 132667 -83- 200904439 名稱 結構 1-(3-氣基-4-(曱磺醯基)苯 基)-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)六 氫吡啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)- 酮 j〇x：r/ 1-(3-氟基-4-(甲績醯基)苯 基)-4-(1-(5-丙基嘯。定-2-基)六 氫吡啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮 ο1” 4-(1 -(4·氰基-2-氟苯基)-2-嗣基 -1，2-二氮p比π定-4·基乳基)六風 吡啶小羧酸第三-丁酯 U。七 3-氟基-4-(2-酮基-4-(1 -(5-丙基 嘴咬^-基丨六鼠峨咬^-基乳 基)吡啶-1(2H)-基)笨曱腈， TFA鹽 1 -(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-4-( 1-(5-丙基嘧啶-2-基)六氫吡 啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮 3-氣基-4-(2-嗣基-4-(1-(5·丙基 嘴。定-2-基)六氮基乳 基> 比啶-1(2H)-基)苯甲醯胺， TFA鹽 1-(2-氟基-4-(曱磺醯基)苯 基)-5-苯基-4-(1-(5-丙基定 -2-基)六鼠定-4-基氧基>比 啶-2(1Η)·酮 132667 84- 200904439 名稱 結構 1-(2-氟基-4-(甲磺醯基)苯 基)-4-(1-(5-(3,3,3-三氟丙基)嘧 啶-2-基)六氫吡啶-4-基氧基） 吡啶-2(1H)-Sisi，鹽酸鹽 1-(4-(甲磺醢基)-3-(三氟甲基） 苯基)-4-(1-(5-丙基嘧唆-2-基） 六氫峨°定-4-基氧基)ρ比。定 -2(1Η)-酮 5-環丙基-1-(2-氟基-4-(曱續醯 基)苯基)-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基氧基)吡啶 -2(1H)-酮,TFA鹽 1 -(4-(曱磺醯基)苯基)-4-(1 -笨 基六氮基氣基)p比嗓 -2(1Η)-酮，TFA鹽 1-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(1-(5-丙基定-2-基)六鼠0比。定-4-基 氧基)吡啶-2(1H)-酮 1-(6-(曱石黃酿基)口比。定-3-基)-4_ (1-(5-丙基响11 定-2-基)六鼠叶匕°定 -4-基氧基)吡啶-2(m)-酮 4-( 1 -(4-氰基-2-氟苯基)-2-酮基 -1，2·二鼠p比淀-4-基乳基)六風 吡啶_1_羧酸異丙酯 132667 85- 200904439 名稱 結構 4-(1-(6-(曱磺醯基)吡啶-3-基)-2·嗣基_1，2_二氮0比。定-4-基乳 基)六氫吡啶-1_羧酸異丙酯 0人人 4-(4-(1-(5-¾丙基嘴。定-2-基)六 氮°定-4-基乳基)-2-嗣基ρ比°定 -1(2H)-基>3-氟基苯甲腈 NYii ΐ U0X)N N 4-(2-S同基-1 -(°¾ 咬-5-基)-1，2_ 二氫ρΛ^-4-基氧基)六氫p比咬 -1-羧酸異丙酯 r人人 4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)六氫吡 啶-4-基氧基>1 -(嘧啶-5-基)吡 啶-2(1H)-酮 4-(1-(5-第二-丁基0^°定-2-基） 六氫吡啶-4-基氧基)-1-(4-(甲 磺醯基)苯基)吡啶-2(1H)-酮， 鹽酸鹽 5-氯基-1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-4-(1-(5-丙基0^。定-2-基)六 氫吡啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽 Cl 4-(2-(4-(1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-2-嗣基-1，2-二氮ρ比α定-4-基 氧基)六氫?比°定-1-基)°S咬-5-基)苯甲腈，鹽酸鹽 1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-(1-(4-丙基苯基)六氫吡啶-4-基氧基) 吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽 132667 •86- 200904439 名稱 結構 4-(1 -(4·氧基-3-氣苯基)-2-嗣基 -1，2-二鼠ρ比咬-4-基氧基)六氮 p比淀-1-紱酸異丙西旨 ^〇Λ。人 4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)六氫吡 啶-4-基氧基)-1 -(吡畊-2-基)吡 啶-2(1H)-酮 广 N 0 2-氣基-4-(2-嗣基-4-(1-(5-丙基 嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基氧 基)吡啶-1(2H)-基)苯曱腈 4-(2-酮基-1 -(吡畊-2-基)-1，2-二氫吡啶-4-基氧基)六氫吡啶 -1-羧酸異丙酯 广 Ν 0 0 1 j^nA〇 人 5-氣基-4-(1-(5-壤丙基。密咬~2_ 基)六鼠峨淀-々·基氧 基)-1 -(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶 -2(1H)·酮，TFA鹽 Cl 1-(4*•胺基苯基)-4-(1-(5-丙基嘴 σ定-2-基)六鼠p比咬-4-基氧基） 吡啶·2(1Η)_酮 H2NV^il 〇 j^N 人 j 1-(4-(2-嗣基四氮ρ比洛-1-基)本 基)-4-(1-(5-丙基^^-2-基)六 氫吡啶_4_基氧基)吡啶-2(1H)-酮，鹽酸鹽 1 -(2-曱基-6-(曱磺醯基)吡啶 〇、 -3-基)-4-(1 -(5-丙基0^°定-2-基） 六氫'>比°定-4-基氧基)?比°定 -2(1H)-酮，TFA鹽 / Υά 132667 -87- 200904439 名稱 結構 4-(1-(2-曱基-6-(甲磺醯基)吡 °定-3-基)·2-嗣基-1，2-二鼠叶匕°定 -4-基氧基)六氮ρ比α定-1-缓酸異 丙醋，TFA鹽 0 〇 , 化(4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基嘧 唆-2-基)六氯ρ比唉-4-基氧基） 吡啶-1(2Η)-基)苯基)異丁醯胺 4-(1-(4-異丁醯胺基苯基)-2-酮 基·1，2_二氮p比0^-4-基氧基)六 氫ρ比。定-1-叛酸異丙酉旨 。叉。人 Ν-(4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基嘧 0定-2-基)六氮^^-4-基氧基） 吡啶-1 (2H)-基)苯基)三甲基乙 醯胺，鹽酸鹽 4-(2-酮基-1-(4-三曱基乙醯胺 基苯基)-1,2-二鼠p比°定-4-基乳 基)六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 2,2,2-三氟召-(4-(2-酮基 -4-(1-(5-丙基°§11定-2-基)六鼠 吡啶-4-基氧基)吡啶-1(2H)-基)苯基)乙醯胺，TFA鹽 順式-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-((lr,4r)-4-(嘧啶-2-基)環己基 氧基)吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽 反式-1-(4-(曱績酿基)苯基)_ 4-((lr，4r)-4-(嘧啶-2-基)環己基 氧基)吡啶-2(1H)-酮，TFA鹽 132667 -88- 200904439 \ 名稱 結構 1，1，1-三氟-N-(4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基哺咬-2-基)六氫p比。定 -4-基氧基)吡啶-1(2H)-基)苯 基)甲烷磺醯胺，TFA鹽 Ν,Ν-二甲基-4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基0^咬-2-基)六氮p比咬-4-基 氧基)吡啶-1(2H)-基)苯磺醯 胺，鹽酸鹽 1 -(4-(曱磺醢基)苯基)-6-酮基 -4-(1-(5-丙基0^定-2-基)六氮 ?比唆-4-基氧基)-1，6-二鼠外匕°定 -3_甲腈，TFA鹽 CN N-第二-丁基-4-(2-嗣基-4-(1-(5-丙基癌β定-2-基)六鼠0比°定-4_ 基氧基 >比啶-1(2Η)-基)苯磺醯 胺 少0 H U 心J 5-氣基-1-(3-氣基-4-(甲磺醯 基)苯基)-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)六氫》比°定-4-基氧基)叶匕。定 -2(1H)-酮，TFA鹽 ^ 0 Ν-γ— 人N了 Cl 4-(1-(5-環丙基定-2-基)六風 ?比嗔-4·基乳基)·1·(4_(甲績酿 基)苯基)-6-綱基· 1，6-二鼠?比淀 -3-曱腈，TFA鹽 CN 4-(5-氯基-1-(4-(甲磺醯基)苯 基)-2-嗣基-1，2-二鼠p比咬-4-基 氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁 酯 Cl 132667 -89- 200904439名稱 結構 4-(5-氯基-2-酮基-4-(1-(5-丙基 响淀-2-基)六戴/比0定-4-基乳 基)吡。定-1(2H)-基)-2-氟基苯 曱腈 Cl 4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基氧基)吡啶 -1(2H)-基)苯磺醯胺 Η2^όι 4-(5-氣基-4-(1-(5-ί衣丙基定 -2-基)六氮咐°定-4-基氧基)-2-酮基吡啶_1(211)·基>2-氟基苯 甲腈 Cl 4-(4-(1-(5-¾ 丙基0^淀-2-基)六 氮口比。定-4-基乳基)-2-銅基?比°定 •1(2H)_基)-2-氟基苯曱腈 4-(1-(5-$哀丙基嘴咬-2-基)六鼠 叶匕咬-4-基氧基)-1 -(3 -乳基 -4_(曱磺醯基)苯基)吡啶 -2(1H)-酮 5-；1臭基-4-( 1-(5-¾丙基°密唆-2-基)六氫吡啶-4-基氧 基)_ 1 _(4_(甲磺醯基)苯基)吡啶 -2(1H)-酮,TFA鹽 Η〆 Br (E)-l-(2-氟基-4-(曱磺醯基)苯 基)-4-(1-(5-(丙-1-烯基)嘧啶-2-基)六鼠外匕咬-4-基乳基)外匕唆 •2(1H)_ 酮 132667 -90- 200904439 名稱 結構 (Z)-l-(2-氟基-4-(甲磺醯基)苯 0 七 //〇 基)-4-(1 -(5-(丙-1 -稀基)°¾ °定-2-基)六氫p比咬-4-基氧基)?比唆 -2(1H)-酮 1-(4-胺基-3-乱苯基)-4-(1-(5_ 丙基0f咬-2-基)六氫峨。定-4-基 氧基)吡啶-2(1H)-酮 Η2ΝΥ^) 0 N-(2-氟基-4-(2-酮基-4-(1 -(5-丙基0^°定-2-基)六氮p比°定-4-基 氧基)吡啶-1(2H)-基)苯基)三 甲基乙醯胺 N-(2-氟基-4-(2-酮基-4-(1-(5-丙基0^。定-2-基)六氮p比π定-4-基 氧基)吡啶-1(2Η)-基)苯基)異 丁醯胺 2,2,2-三氟-Ν-(2-氟基-4-(2-酮 基-4-(1 -(5-丙基0^咬-2-基)六 氫吡啶-4-基氧基)吡啶-1(2H)-基)笨基)乙醯胺 N-甲基-N-(4-(2-酮基-4-(l-(5-丙基0¾α¾_2-基)六氮p比I^定-4-基 氧基)吡啶-1(2H)-基)苯基)三 曱基乙醯胺 4-(1-(5-環丁基定-2-基)六鼠 比0定-4-基氧基)-1 -(2-說基 -4-(曱磺醯基)笨基)吡啶 -2(1 H)-酮 %。〆 4-(2-嗣基-4-( 1-(5-丙基0定-2-基)六氫ρ比咬-4-基氧基>比°定 -1(2Η)-基)鄰苯二甲腈 N 132667 -91 · 200904439名稱 結構 4-(4-(1-(5-乙基嘴17定-2-基)六氮 p比受-4-基乳基)-2_晒基外匕σ定 -1(2Η)-基)-2-氟基苯甲腈 4-(1-(5-乙基。密10定-2-基)六氮p比 啶-4-基氧基)-1-(3-氟基-4-(甲 磺醯基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 ’5a厶 ρζΓ 4-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)六氫 叶匕Π定-4-基氧基)-2-嗣基p比0定 -1(2H)-基)-3-氟基苯甲腈 4-(1-(5-乙基0^°定-2-基)六鼠p比 啶-4-基氧基)-1-(2-氟基-4-(甲 磺醯基)苯基)吡啶-2(1 H)-酮 1-(4-(2-¾ 丁基續酿基)苯 基)-4-(1-(嘲°定-2-基)六氣ρ比淀 -4-基氧基 > 比啶-2(1H)-酮，TFA 鹽 (Z)-5-氯基-1-(4-(曱磺醯基)苯 基)-4-(1-(5-(丙-1-婦基)哺淀-2· 基)六定-4-基乳基)口比〇定 -2(1H)-酮，TFA鹽 Ή。， Cl 1-(3,4-二氣苯基)-4-(1-(5-丙基 嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基氧 基)吡啶-2(1Η)-酮 132667 •92- 200904439名稱 結構 3,4-二氟-2-(2-酮基-4-(1-(5-丙 基°密咬-2-基)六氫p比咬-4-基氧 基)吡啶-1(2H)-基)苯甲腈 I 2,3-二氟-4-(2-酮基-4-(1 -(5-丙 基嘲σ定-2-基)六鼠P比σ定-4-基氧 基>比啶_1(2Η)_基)苯曱腈 4-(2-嗣基-4-(1 -(5-丙基哺咬-2· 基)六氫吡啶-4-基氧基)吡啶 -1(2H)-基)-2-(三氟曱基)苯曱 腈 4-(2-嗣基-4-(1 -(5-丙基0^。定-2_ 基)六氫吡啶-4-基氧基)吡啶 -1(2H)-基)苯甲腈 2,5-二氟-4-(2-酮基-4-(1 -(5-丙 基°密°定-2-基)六氮p比π定-4-基氣 基> 比啶_1(211)_基)苯曱腈 ^0l0X)nA^ 順式-1-(4-(甲磺醯基)苯 基)-4-(4-(5-丙基0^。定-2-基)5哀 己基氧基)吡啶-2(1H)-酮,TFA 鹽 反式-1-(4-(曱磺醯基)苯基)-4-(4-(5-丙基嘯11 定-2-基)¾己基 氧基;Kt：啶-2(1H)-酮，TFA鹽 132667 93- 200904439 名稱 結構 3-乳基-4-(2-嗣基·4·(1·(5·丙基 响°定-2-基)六氮?比°定-4-基乳 基)ρ比啶·1(2Η)·基)苯曱腈 6-(2-酮基-4-( 1 -(5-丙基嘧啶-2-基)六氫p比咬-4-基氧基>比°定 -I(2H)-基)菸鹼腈 ο*1 广 1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-(1-(5-丙基哺咬-2-基)一鼠七圜院-4-基氧基)吡啶·2(1Η)_酮，TFA鹽 /：αάσ〇Λ>- 4-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)一氮 七圜烷-4-基氧基)-1-(4-(曱磺 醯基)苯基)吡啶-2(1H)-酮， TFA鹽 }^0〇^ 4-(5-氣基-2-酮基-4-( 1-(5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基)六 氫吡啶-4-基氧基)吡啶-1 (2H)-基)-2-氟基苯甲腈,TFA鹽 Cl 4-(5-氣基-4-(1-(5-氟基嘧啶-2-基)六鼠p比σ定-4-基氧基)-2-嗣 基吡啶-1(2H)-基)-2-氟基苯曱 腈,TFA鹽 jC^f Cl 4-(5-氣基-4-(1-(5-環丙基嘧啶 -2-基)六氮口比^定-^·-基乳基)-2_ 酮基吡啶-1(2H)-基)-3-氟基苯 曱腈 Cl 132667 -94- 200904439名稱 結構 4-(5-氣基-1-(4-氰基-3-氟苯 基)-2-嗣基-1，2-二氣ρ比σ定-4-基 氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 CI 4-(5-氣基-1 -(4-氰基-3-氟苯 基)-2-8同基-1，2·二氮定-4、基 氧基)六氫p比°定_ 1 -歎酸異丙酯 X)叉。人 CI 4-(1-(5-乙氧基吡啩-2-基） 六氮叶匕。定-4-基氧基)-1-(4-(曱 磺醯基)苯基)吡啶-2(1H)-酮， TFA鹽 Ίχ:/ 4-(1-(4-氮基-3-氟苯基)-2-酮基 -1,2-二鼠0比°定-4-基乳基)六鼠 吡啶-1-羧酸第三-丁酯 jQX〇^ 3-氟基-4-(2-酮基-4-(1-(5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基)六 氮口比咬-4 -基氧基)0定-1 (2H) -基)苯甲腈，TFA鹽 4-(1-(5-曱氧基吡畊-2-基） 六氮5*比0定-4-基氧基)-1-(4-(曱 磺醯基)苯基)吡啶-2(1H)-酮， TFA鹽 4-(1-(5-氣基吡畊-2-基)六氫吡 咬-4-基乳基)-1-(4-(曱石黃酿基） 苯基)吡啶_2(1H>酮，TFA鹽 132667 -95- 200904439 4-(4-(1-(5-環丁基嘧啶_2_基)六 氫峨咬_4_基氧基)-2-酮基吡啶 -1(2H)-基)-3-氟基苯甲腈16. —種醫藥組合物，其一 ~~— 合物，與視情況選用之一種==之如請求項1之化 17 +, 樘柰學上可接受之載劑。 17·如睛求項16之醫藥組合 療活性劑。 4 Men#其他治 18·種如清求項i之至少—種化合物於藥劑製造上之 :亥樂：視情況與另一種會調制GPR119 0蛋白偶合受體活 !·生之治療劑合併使用。 1 =印求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途， :二：視情況與另一種治療劑合併使用，以預防、抑制或 進展或展開，其中：又體活性有關聯疾病或病症之 二：疾病或病症係選自包括糖尿病、高血糖、減弱之 :谷許度、胰島素抗藥性、胰島素過多、視網膜病、 里：病、腎病、延遲傷口癒合、動脈粥瘤硬化及其後遺症、 …臟功能、心肌絕血、中風、代謝徵候蔟 '高血壓、 肥胖、脂血症障礙、脂血症異常、血脂肪過 油酯過多、苦#面_ & & 7 —曼甘 W网膽料血症、低皿、高咖、非心臟絕血 、木、癌症、血管再狹窄、胰腺炎、神經變性疾病、脂質 :症、魂知力減弱與癡呆症、骨質疾病、卿蛋白酶有關 聯之脂肪代謝障礙及青光眼；與 132667 96· 200904439 (b)該其他治療劑係選自包括抗糠尿病劑、抗高血糖 劑、抗胰島素過多劑、抗視網膜病劑、抗神經病原性劑、 抗腎病劑、抗動脈粥瘤硬化劑、抗絕血劑、抗高血壓劑、 抗肥胖劑、抗脂血症障礙劑、抗血脂肪過多劑、抗血甘油 三酯過多劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰劑、 脂質降低劑、食慾抑制劑、關於心臟衰竭之治療藥品、關 於末梢動脈疾病之治療藥品及消炎劑。 20·—種醫藥組合物，其包含治療上有效量 合物，及治療上有效量之二月太基月太酶_IV (職)=^化 r 132667 97· 200904439 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ri Ri式I 式ΙΑ 132667
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95016207P | 2007-07-17 | 2007-07-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200904439A true TW200904439A (en) | 2009-02-01 |
Family
ID=39864683
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW097127046A TW200904440A (en) | 2007-07-17 | 2008-07-16 | Method for modulating GPR119 G protein-coupled receptor and selected compounds |
| TW097127045A TW200904439A (en) | 2007-07-17 | 2008-07-16 | Pyridone GPR119 G protein-coupled receptor agonists |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW097127046A TW200904440A (en) | 2007-07-17 | 2008-07-16 | Method for modulating GPR119 G protein-coupled receptor and selected compounds |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7928230B2 (zh) |
| EP (2) | EP2173737B1 (zh) |
| JP (3) | JP5318867B2 (zh) |
| KR (2) | KR20100045471A (zh) |
| CN (3) | CN101801957A (zh) |
| AR (2) | AR067569A1 (zh) |
| AT (2) | ATE540945T1 (zh) |
| AU (2) | AU2008276055B2 (zh) |
| BR (2) | BRPI0814428A2 (zh) |
| CA (2) | CA2693439A1 (zh) |
| CL (2) | CL2008002111A1 (zh) |
| CO (1) | CO6160315A2 (zh) |
| CY (2) | CY1112151T1 (zh) |
| DK (2) | DK2170864T3 (zh) |
| EA (2) | EA018709B1 (zh) |
| ES (2) | ES2378914T3 (zh) |
| HK (2) | HK1136298A1 (zh) |
| HR (2) | HRP20110806T1 (zh) |
| IL (1) | IL228120A0 (zh) |
| NZ (2) | NZ582664A (zh) |
| PE (2) | PE20090888A1 (zh) |
| PL (2) | PL2173737T3 (zh) |
| PT (2) | PT2173737E (zh) |
| SI (2) | SI2173737T1 (zh) |
| TW (2) | TW200904440A (zh) |
| WO (2) | WO2009012277A1 (zh) |
| ZA (2) | ZA201000151B (zh) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006059778A1 (ja) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 置換ピリドン誘導体 |
| JP2010526145A (ja) | 2007-05-04 | 2010-07-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ［６，６］および［６，７］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト |
| PL2173737T3 (pl) * | 2007-07-17 | 2012-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Sposób modulowania receptora GPR119 sprzężonego z białkiem G i wybrane związki |
| EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| EP2324036B1 (en) | 2008-07-16 | 2014-12-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
| CA2730593A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators |
| TW201006821A (en) * | 2008-07-16 | 2010-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators |
| GB0904287D0 (en) | 2009-03-12 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| JP2012520868A (ja) * | 2009-03-20 | 2012-09-10 | ファイザー・インク | ３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン |
| NZ596445A (en) | 2009-06-24 | 2013-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto |
| JP2012530758A (ja) | 2009-06-24 | 2012-12-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法 |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2547339A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
| CN102933576A (zh) | 2010-04-08 | 2013-02-13 | 百时美施贵宝公司 | 作为gpr119调节剂的嘧啶基哌啶基氧基吡啶酮类似物 |
| US8729084B2 (en) | 2010-05-06 | 2014-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators |
| BR112012028445A2 (pt) | 2010-05-06 | 2016-07-19 | Bristol Myers Squibb Co | compostos de heteroarila bicíclica como moduladores de gpr119 |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| DK2625177T3 (en) | 2010-10-08 | 2015-10-12 | Cadila Healthcare Ltd | New GPR 119 agonists |
| CN103391718A (zh) | 2010-12-06 | 2013-11-13 | 汇合生命科学股份有限公司 | 取代的吡啶酮-吡啶基化合物 |
| US9359300B2 (en) | 2010-12-06 | 2016-06-07 | Confluence Life Sciences, Inc. | Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
| JP5935154B2 (ja) * | 2011-03-14 | 2016-06-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのｎ−シクロプロピル−ｎ−ピペリジニルベンズアミド |
| JP6463631B2 (ja) | 2011-06-09 | 2019-02-06 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | Ｇｐｒ−１１９のモジュレータとしての新規化合物 |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013173198A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators |
| CN104780915A (zh) | 2012-07-11 | 2015-07-15 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物 |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| US9695148B2 (en) * | 2012-11-13 | 2017-07-04 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 2-pyridone compound |
| CN102993088A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-03-27 | 东华大学 | 一种4-羟基-2-吡啶酮的制备方法 |
| TW201444849A (zh) | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途 |
| TWI621618B (zh) | 2013-03-13 | 2018-04-21 | 比利時商健生藥品公司 | 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途 |
| TW201444821A (zh) | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途 |
| EP3003039B1 (en) | 2013-06-07 | 2021-02-24 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Methyl/fluoro-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds and fluoro-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
| JP2016526538A (ja) | 2013-06-20 | 2016-09-05 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 殺ダニ剤及び殺虫剤としてのアリールスルフィド誘導体及びアリールスルホキシド誘導体 |
| JP2016526539A (ja) | 2013-06-20 | 2016-09-05 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 殺ダニ剤及び殺虫剤としてのアリールスルフィド誘導体及びアリールスルホキシド誘導体 |
| JP6423873B2 (ja) | 2013-07-08 | 2018-11-14 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 有害生物防除剤としての６員ｃ−ｎ−結合アリールスルフィド誘導体及びアリールスルホキシド誘導体 |
| MX2016012808A (es) | 2014-04-02 | 2017-01-05 | Intermune Inc | Piridinonas anti-fibroticas. |
| EP2929883A1 (en) | 2014-04-08 | 2015-10-14 | Institut Pasteur | Pyrazole derivatives as dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitors |
| NZ730334A (en) | 2014-09-11 | 2023-01-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators |
| WO2016130652A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | Vanderbilt University | Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 3 |
| JP6578116B2 (ja) * | 2015-03-25 | 2019-09-18 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | 一置換（フルオロアルキル）エチレン類及びその製造方法 |
| US10865194B2 (en) | 2017-11-03 | 2020-12-15 | Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia | Therapeutically active bicyclic-sulphonamides and pharmaceutical compositions |
| KR20220161390A (ko) | 2020-03-27 | 2022-12-06 | 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 면역 병태의 치료를 위한 mk2 경로 억제제의 경구 조성물 |
| MX2022014505A (es) | 2020-05-19 | 2022-12-13 | Kallyope Inc | Activadores de la ampk. |
| CA3183575A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Iyassu Sebhat | Ampk activators |
| WO2022081573A1 (en) * | 2020-10-12 | 2022-04-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Transient receptor potential canonical 3 inhibitors and methods of use thereof |
| CN115504927A (zh) * | 2022-08-15 | 2022-12-23 | 广西中医药大学 | 4-甲基-2-对甲苯基-6-羰基吡啶-3-甲酸及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3826643A (en) * | 1967-08-07 | 1974-07-30 | American Cyanamid Co | Method of controlling undesirable plant species using 3-nitropyridines |
| US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| US5488064A (en) * | 1994-05-02 | 1996-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzo 1,3 dioxole derivatives |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5491134A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
| US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| US5620997A (en) | 1995-05-31 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Isothiazolones |
| AU6966696A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
| US5770615A (en) * | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| US6566384B1 (en) * | 1996-08-07 | 2003-05-20 | Darwin Discovery Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| UA57811C2 (uk) | 1997-11-21 | 2003-07-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності |
| PL203771B1 (pl) | 1998-07-06 | 2009-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu |
| CA2348740A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Ruth R. Wexler | Thrombin or factor xa inhibitors |
| CA2413241A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Thrombin or factor xa inhibitors |
| JP3438186B2 (ja) | 2000-12-01 | 2003-08-18 | 山之内製薬株式会社 | 糖尿病治療剤スクリーニング方法 |
| WO2003059884A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of lxr |
| US7482366B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
| PL218749B1 (pl) * | 2002-02-14 | 2015-01-30 | Pharmacia Corp | Pochodna pirydynonu oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku |
| GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| WO2004076413A2 (en) | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism |
| SE0301010D0 (sv) | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US7003597B2 (en) * | 2003-07-09 | 2006-02-21 | International Business Machines Corporation | Dynamic reallocation of data stored in buffers based on packet size |
| CN100509798C (zh) * | 2003-07-11 | 2009-07-08 | 艾尼纳制药公司 | 作为新陈代谢调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关之病症 |
| AR045047A1 (es) * | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| KR20060056944A (ko) * | 2003-07-14 | 2006-05-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 대사 조절제로서 융합된 아릴 및 헤테로아릴 유도체 및이에 관련된 장애의 예방 또는 치료 |
| US20070088163A1 (en) | 2003-09-12 | 2007-04-19 | Kemia, Inc. | Modulators of calcitonin and amylin activity |
| US7732456B2 (en) * | 2004-03-05 | 2010-06-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone derivative |
| ATE519495T1 (de) | 2004-03-17 | 2011-08-15 | 7Tm Pharma As | Y4-selektiver rezeptoragonist pp2-36 für therapeutische eingriffe |
| NZ550447A (en) * | 2004-05-03 | 2010-06-25 | Hoffmann La Roche | Hexafluoro-indolyl derivatives as liver-x-receptor modulators |
| MXPA06014129A (es) | 2004-06-04 | 2007-03-07 | Arena Pharm Inc | Derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como moduladores del metabolismo y profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. |
| US8193359B2 (en) | 2004-12-24 | 2012-06-05 | Prosidion Limited | G-protein coupled receptor agonists |
| MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| RU2376282C2 (ru) * | 2005-06-23 | 2009-12-20 | Эмори Юниверсити | Стереоселективный синтез аминокислот для получения изображения опухоли |
| US20090325924A1 (en) * | 2005-06-30 | 2009-12-31 | Stuart Edward | GPCR Agonists |
| US20090221644A1 (en) | 2005-06-30 | 2009-09-03 | Stuart Edward Bradley | Gpcr Agonists |
| EP2152707B1 (en) | 2007-05-04 | 2012-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | [6,5]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists |
| JP2010526145A (ja) | 2007-05-04 | 2010-07-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ［６，６］および［６，７］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト |
| PL2173737T3 (pl) | 2007-07-17 | 2012-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Sposób modulowania receptora GPR119 sprzężonego z białkiem G i wybrane związki |
-
2008
- 2008-07-16 PL PL08781868T patent/PL2173737T3/pl unknown
- 2008-07-16 CN CN200880108168A patent/CN101801957A/zh active Pending
- 2008-07-16 DK DK08781867.0T patent/DK2170864T3/da active
- 2008-07-16 EA EA201000210A patent/EA018709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 TW TW097127046A patent/TW200904440A/zh unknown
- 2008-07-16 PT PT08781868T patent/PT2173737E/pt unknown
- 2008-07-16 AU AU2008276055A patent/AU2008276055B2/en not_active Ceased
- 2008-07-16 JP JP2010517122A patent/JP5318867B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-16 SI SI200830592T patent/SI2173737T1/sl unknown
- 2008-07-16 WO PCT/US2008/070103 patent/WO2009012277A1/en active Application Filing
- 2008-07-16 PL PL08781867T patent/PL2170864T3/pl unknown
- 2008-07-16 KR KR1020107003332A patent/KR20100045471A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 EP EP08781868A patent/EP2173737B1/en not_active Not-in-force
- 2008-07-16 AT AT08781868T patent/ATE540945T1/de active
- 2008-07-16 CA CA2693439A patent/CA2693439A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-16 AT AT08781867T patent/ATE524460T1/de active
- 2008-07-16 EA EA201000211A patent/EA016595B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 AU AU2008276057A patent/AU2008276057B2/en not_active Ceased
- 2008-07-16 DK DK08781868.8T patent/DK2173737T3/da active
- 2008-07-16 JP JP2010517123A patent/JP5301539B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-16 NZ NZ582664A patent/NZ582664A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 EP EP08781867A patent/EP2170864B1/en not_active Not-in-force
- 2008-07-16 US US12/173,864 patent/US7928230B2/en active Active
- 2008-07-16 BR BRPI0814428-1A2A patent/BRPI0814428A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 TW TW097127045A patent/TW200904439A/zh unknown
- 2008-07-16 SI SI200830464T patent/SI2170864T1/sl unknown
- 2008-07-16 PT PT08781867T patent/PT2170864E/pt unknown
- 2008-07-16 AR ARP080103061A patent/AR067569A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 KR KR1020107003333A patent/KR20100051814A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 WO PCT/US2008/070101 patent/WO2009012275A1/en active Application Filing
- 2008-07-16 US US12/173,856 patent/US8003796B2/en active Active
- 2008-07-16 AR ARP080103060A patent/AR067568A1/es unknown
- 2008-07-16 PE PE2008001196A patent/PE20090888A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 BR BRPI0815097A patent/BRPI0815097A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 PE PE2008001197A patent/PE20090449A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 ES ES08781868T patent/ES2378914T3/es active Active
- 2008-07-16 ES ES08781867T patent/ES2371515T3/es active Active
- 2008-07-16 CA CA2693444A patent/CA2693444A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-16 NZ NZ582661A patent/NZ582661A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 CN CN201310495045.6A patent/CN103550218A/zh active Pending
- 2008-07-16 CN CN2008801081672A patent/CN101801956B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-17 CL CL200802111A patent/CL2008002111A1/es unknown
- 2008-07-17 CL CL200802110A patent/CL2008002110A1/es unknown
-
2010
- 2010-01-08 ZA ZA2010/00151A patent/ZA201000151B/en unknown
- 2010-01-15 ZA ZA2010/00326A patent/ZA201000326B/en unknown
- 2010-01-15 CO CO10003756A patent/CO6160315A2/es unknown
- 2010-04-15 HK HK10103702.1A patent/HK1136298A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-10-05 HK HK10109487.9A patent/HK1143136A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-07 US US13/041,564 patent/US8178561B2/en active Active
- 2011-06-14 US US13/159,497 patent/US8232404B2/en active Active
- 2011-11-02 HR HR20110806T patent/HRP20110806T1/hr unknown
- 2011-12-14 CY CY20111101241T patent/CY1112151T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-07 HR HR20120221T patent/HRP20120221T1/hr unknown
- 2012-04-09 CY CY20121100343T patent/CY1112751T1/el unknown
- 2012-04-24 US US13/454,789 patent/US20120232048A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-12 US US13/494,489 patent/US8513424B2/en active Active
-
2013
- 2013-07-10 JP JP2013144778A patent/JP2013237680A/ja not_active Withdrawn
- 2013-08-26 IL IL228120A patent/IL228120A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200904439A (en) | Pyridone GPR119 G protein-coupled receptor agonists | |
| EP3468960B1 (en) | Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors | |
| TW201006821A (en) | Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators | |
| TWI761315B (zh) | 醫藥化合物 | |
| TWI657076B (zh) | 經取代磺醯胺化合物 | |
| JP7449329B2 (ja) | それに関連する障害の治療または予防に有用なβ－３アドレナリン受容体調節剤 | |
| TWI773651B (zh) | 醫藥化合物 | |
| AU2015295298B2 (en) | 6,7-dihydropyrazolo[1,5-alpha]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors | |
| TW200848047A (en) | [6,5]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists | |
| TW201035077A (en) | Soluble guanylate cyclase activators | |
| TW200848055A (en) | [6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists | |
| JP2018510858A (ja) | 二環式ケトンスルホンアミド化合物 | |
| TW201211053A (en) | Spiro compound and drug for activating adiponectin receptor | |
| JP2013525489A (ja) | Ｇｐｒ１１９修飾因子としての二環式ヘテロアリール類似体 | |
| CA3099863A1 (en) | Furin inhibitors | |
| JP2013523822A (ja) | Ｇｐｒ１１９修飾因子としてのピリミジニルピペリジニルオキシピリジノ類似体 | |
| TW201213319A (en) | Tricyclic compounds, preparation process and pharmaceutical use thereof | |
| TW201249846A (en) | Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases | |
| CA3162767A1 (en) | Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation | |
| TW202336011A (zh) | 胺基吡啶衍生物及其作為選擇性alk-2抑制劑之用途 | |
| AU2018360270A1 (en) | Bicyclic sulfones and sulfoxides and methods of use thereof | |
| AU2018326734A1 (en) | Substituted 2-azabicyclo(3.1.1)heptane and 2-azabicyclo(3.2.1)octane derivatives as orexin receptor antagonists | |
| CA3189908A1 (en) | Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists | |
| CA3189887A1 (en) | New compounds | |
| US20210269454A1 (en) | Cycloalkane-1,3-diamine derivative |