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Diese Erfindung betrifft Endothelinantagonisten,
die unter anderem zur Behandlung von Hypertonie verwendbar sind.
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Als Stand der Technik offenbart EP-A-0
569 193 Biphenylisoxazolsulfonamide, die Endothelinantagonisten
sind. Chan M. F. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 201, 228
(1994), Stein P. D. et al., J. Med. Chem., 37, 229 (1994), EP-A-0
558 258, EP-A-0 526 708, EP-A-0
510 526, W0-A-94/27979, am 8. Dezember 1994 veröffentlicht, EP-A-0 626 174,
am 30. November 1994 veröffentlicht,
und EP-A-0 640 596, am 1. März 1995
veröffentlicht,
offenbaren weitere Sulfonamidendothelinantagonisten und ihre Analoga.
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Die Verbindungen der Erfindung der
Formel I
ihre Enantiomere
und Diastereomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon sind Endothelinrezeptorantagonisten,
die unter anderem als blutdrucksenkende Mittel verwendbar sind.
In dieser ganzen Beschreibung sind die vorstehenden Symbole wie
folgt definiert:
Einer der Reste X und Y hat die Bedeutung
N, und der andere hat die Bedeutung O;
R
1 und
R
2 sind jeweils direkt an ein Ringkohlenstoffatom
gebunden und sind jeweils unabhängig
voneinander
- (a) ein Wasserstoffatom,
- (b) ein Alkylrest oder
- (c) -C(O)-NH2;
R3 und
R4 sind jeweils direkt an ein Ringkohlenstoffatom
gebunden und sind jeweils unabhängig
voneinander ein Alkylrest;
R11, R12, R13 und R14 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
- (a) einem Wasserstoffatom,
- (b) einer Hydroxygruppe,
- (c) einem Alkylrest,
- (d) einem Alkylrest, welcher mit 1 bis 3 Hydroxygruppen substituiert
ist,
- (e) einer Aminogruppe,
- (f) einem Alkenylrest,
- (g) einem Carboxamidrest,
- (h) einem Oxazolylrest,
- (i) einem Oxazolylrest, welcher mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert
ist,
- (j) einem Oxazolylalkylrest,
- (k) einem Arylalkenylrest,
- (l) einem Arylrest,
- (m) einem Arylrest, welcher mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert
ist,
- (n) einem Alkoxyalkylrest,
- (o) -(Alkyl)N(H)(COH),
- (p) -(Alkyl)N(H)(CO2-alkyl),
- (q) -(Alkyl)N(H)(CO-N(H)-alkyl),
- (r) -(Alkyl)N(H)(SO2-alkyl),
- (s) -(Alkyl)N(H)(CO-alkyl),
- (t) -(Alkyl)N(H)(CO-N(H)-aryl),
- (u) -(Alkyl)N(alkyl)(CO-alkyl),
- (v) -(Alkyl)N(halogenalkyl)(CO-alkyl), wobei der Halogenalkylrest
1 bis 3 Halogenatome aufweist,
- (w) -(Alkyl)N(cycloalkyl)(CO-alkyl),
- (x) -(Alkyl)N(H)(CO-aryl),
- (y) -CO2-Alkyl,
- (z) -(Alkyl)N(H)(CO-halogenalkyl), wobei der Halogenalkylrest
1 bis 3 Halogenatome aufweist,
- (aa) -C(O)NH-alkyl,
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(bb) -(Alkyl)N(H)(CO-halogenaryl),
wobei der Halogenarylrest 1 bis 3 Halogenatome aufweist,
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(cc) -(Alkyl)N(alkyl)(CO-aryl),
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(dd) -(Alkyl)N(alkyl)(CO-cycloalkyl),
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(ee) einem Alkenylrest, welcher
mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert ist,
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(ff) -(Alkyl)cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest
mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert ist, und
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(gg) -(Alkyl)(SO2)(alkyl);
J
hat die Bedeutung O, S, N oder NR15;
K
und L haben die Bedeutung N oder C, mit der Maßgabe, dass mindestens einer
der Reste K oder L die Bedeutung C hat;
R15 ist
ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine Hydroxyethoxymethyl- oder
Methoxyethoxymethylgruppe; und
p ist gleich 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bis 2.
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R11 und R12 sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine
Oxazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten,
ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten,
ein Carboxamidrest oder ein substituierter C1-C4-Alkylrest, wie vorstehend definiert.
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R1 und R2 sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder ein C1-C4-Alkylrest.
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R3 und R4 sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander
ein C1-C4-Alkylrest
und stärker
bevorzugt sind R3 und R4 jeweils
eine Methylgruppe.
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R11 und R12 sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Oxazolylgruppe, gegebenenfalls
substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein -Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert
mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter
C1-C4-Alkylrest,
wie vorstehend definiert.
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R1 und R2 sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder ein C1-C4-Alkylrest;
R3 und R4 sind jeweils
unabhängig
voneinander ein C1-C4-Alkylrest;
und R11 und R12 sind
jeweils unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Oxazolylgruppe,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder
ein substituierter C1-C4-Alkylrest,
wie vorstehend definiert.
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R1 und R2 sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder ein C1-C4-Alkylrest;
R3 und R4 sind jeweils
eine Methylgruppe; und R11 und R12 sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, eine Oxazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert
mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert
mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C1-C4-Alkylrest, wie
in Anspruch 1 definiert.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
ist p gleich 0. In einer weiteren Ausführungsform ist p gleich 1.
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Folglich ist in einer bevorzugten
Ausführungsform
p gleich 0; sind R1 und R2 jeweils
unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C1-C4-Alkylrest; sind R3 und
R4 jeweils eine Methylgruppe; und sind R11 und R12 jeweils
unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Oxazolylgruppe,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest
oder ein substituierter C1-C4-Alkylrest,
wie in Anspruch 1 definiert.
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In einer weiteren Ausführungsform
ist p gleich 1; sind R1 und R2 jeweils
unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C1-C4-Alkylrest; sind R3 und
R4 jeweils eine Methylgruppe; und sind R11 und R12 jeweils
unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Oxazolylgruppe,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest
oder ein substituierter C1-C4-Alkylrest,
wie vorstehend definiert.
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Eine Verbindung der Erfindung ist
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz davon, im besonderen das Natriumsalz davon.
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Die Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel
zur Behandlung von einer mit Endothelin in Zusammenhang stehenden
Erkrankung, welches eine Verbindung, wie vorstehend definiert, in
einer dafür
wirksamen Menge und ein physiologisch verträgliches Vehikel oder einen
physiologisch verträglichen
Träger
umfasst.
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Die Erfindung betrifft ferner ein
Arzneimittel, wie vorstehend definiert, welches ferner mindestens
einen Angiotensin II (AII)-Rezeptorantagonisten, einen Renin-Inhibitor,
einen Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACE) oder einen
dualen Inhibitor der neutralen Endopeptidase (NEP) und des ACE umfasst.
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In einer besonderen Ausführungsform
des Arzneimittels zur Behandlung von einer mit Endothelin in Zusammenhang
stehenden Erkrankung umfasst das Mittel die Verbindung N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon in einer dafür wirksamen
Menge und ein physiologisch verträgliches Vehikel oder einen
physiologisch verträglichen
Träger.
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Die Erfindung betrifft die Verwendung
einer Verbindung, die vorstehend allgemein definiert ist, zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von mit Endothelin in Zusammenhang
stehenden Erkrankungen in einem Säuger und auch eine derartige
Verwendung, bei der die Verbindung in Kombination mit mindestens einem
Angiotensin II (AII)-Rezeptorantagonisten, einem Renin-Inhibitor,
einem Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACE) oder einem
dualen Inhibitor der neutralen Endopeptidase (NEP) und des ACE verwendet
wird.
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Als andere Ausführungsformen betrifft die Erfindung
die Verwendung einer Verbindung, wie vorstehend allgemein offenbart,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen,
ausgewählt aus
Hypertonie, Lungenhypertonie, Nieren-, glomerulären oder Mesangialzell-Erkrankungen,
Endotoxämie,
Ischämie,
Atherosklerose, Restenose, Subarachnoidalblutungen und benigner
Prostatahypertrophie.
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Ferner betrifft die Erfindung die
Verwendung einer Verbindung, wie vorstehend allgemein offenbart,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stauungsherzversagen
bei einem Säuger.
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Die Erfindung betrifft auch die Verwendung
einer Verbindung, wie vorstehend allgemein offenbart, zur Herstellung
eines Medikaments zur Hemmung von Zellwachstum.
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Die Erfindung betrifft ferner die
Verwendung der Verbindung N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Stauungsherzversagen bei einem Säuger
oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie,
Lungenhypertonie, primärer
Lungenhypertonie, benigner Prostatahypertrophie, Krebs, Migräne, Nieren-,
glomerulären
oder Mesangialzell-Erkrankungen oder Asthma.
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Nachstehend sind Definitionen von
Begriffen, die in dieser Beschreibung verwendet werden, aufgeführt. Diese
Definitionen gelten für
die in dieser ganzen Beschreibung einzeln oder als Teil einer anderen
Gruppe verwendeten Begriffe, wenn es nicht in speziellen Fällen anders
eingeschränkt
ist.
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Der Begriff "Alkyl" bezeichnet unverzweigte oder verzweigte
Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und bevorzugt
1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
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Der Begriff "Alkoxy" bezeichnet den Rest Alkyl-O-.
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Der Begriff "Aryl" bezeichnet
eine Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylgruppe.
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Der Begriff "Alkenyl" bezeichnet unverzweigte oder verzweigte
Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mindestens
1 Doppelbindung aufweisen. Reste mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen sind
bevorzugt.
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Der Begriff "Cycloalkyl" bezeichnet cyclische Kohlenwasserstoffreste
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
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Die Begriffe "Halogen" und "Halogenatom" bezeichnen ein Fluor-, Chlor-, Brom-
und Iodatom.
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In der ganzen Beschreibung werden
die Reste und Substituenten davon so ausgewählt, dass stabile Einheiten
und Verbindungen bereitgestellt werden.
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Die Verbindungen der Formel I bilden
Salze, die ebenfalls innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen.
Pharmazeutisch verträgliche
(d. h. nicht-toxische, physiologisch verträgliche) Salze sind bevorzugt,
obwohl, z. B. bei der Isolierung oder Reinigung der Verbindungen
dieser Erfindung, auch andere Salze verwendbar sind.
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Die Verbindungen der Formel I können Salze
mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen,
wie Calcium und Magnesium, mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin,
t-Butylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamid und Hydrabamin, und
mit Aminosäuren,
wie Arginin, Lysin und dergleichen, bilden. Derartige Salze können durch
die Umsetzung von Verbindung I mit dem gewünschten Ion in einem Medium,
in dem das Salz ausfällt,
oder in einem wässrigen
Medium, gefolgt von Gefriertrocknen, erhalten werden.
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Wenn die Substituenten R1 bis
R2 oder R11 bis
R14 eine basische Einheit, wie eine Aminogruppe
oder eine substituierte Aminogruppe, umfassen, kann die Verbindung
I mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren Salze
bilden. Derartige Salze schließen
die mit Salzsäure,
Bromwasserstoff, Methansulfonsäure,
Schwefelsäure,
Essigsäure
und Maleinsäure
gebildeten, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und verschiedene andere
Sulfonate, Nitrate, Phosphate, Borate, Acetate, Tartrate, Maleate,
Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate und dergleichen
ein. Derartige Salze können
durch die Umsetzung von Verbindung I mit einer äquivalenten Menge der Säure in einem
Medium, in dem das Salz ausfällt,
oder in einem wässrigen
Medium, gefolgt von Gefriertrocknen, gebildet werden.
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Ferner können Zwitterionen ("innere Salze") gebildet werden,
wenn die Substituenten R1 bis R2 oder R11 bis R14 eine basische
Einheit, wie eine Aminogruppe, umfassen.
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Bestimmte der Substituenten R1 bis R4 oder R11 bis R14 von Verbindung
I können
asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Derartige Verbindungen
der Formel I können
daher in enantiomeren und diastereomeren Formen und in racemischen
Gemischen davon vorkommen. Alle liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Ferner kann die Verbindung I sogar in Abwesenheit von asymmetrischen
Kohlenstoffatomen als Enantiomere vorkommen. Alle derartigen Enantiomere
liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
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Die Verbindungen der Formel I sind
Antagonisten von ET-1, ET-2 und/oder ET-3 und sind zur Behandlung
von Zuständen,
die mit erhöhten
ET-Konzentrationen verbunden sind (z. B. Dialyse, Trauma und chirurgischen
Eingriffen), und allen endothelinabhängigen Erkrankungen verwendbar.
Sie sind somit als blutdrucksenkende Mittel verwendbar. Durch die
Verabreichung einer Zusammensetzung mit einer (oder einer Kombination)
der Verbindungen dieser Erfindung wird der Blutdruck eines hypertonischen
Säugerwirts
(z. B. eines Menschen) gesenkt. Sie sind auch bei einer durch Schwangerschaft
ausgelösten
Hypertonie und Koma (Präeklampsie
und Eklampsie), akuter portaler Hypertonie und Hypertonie bei der
Behandlung mit Erythropoietin verwendbar.
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung sind auch zur Behandlung von Erkrankungen verwendbar,
die mit der Nieren-, glomerulären
oder Mesangialzell-Funktion in Zusammenhang stehen, einschließlich akuten
und chronischen Nierenversagens, glomerulärer Schädigung, eines Nierenschadens
durch hohes Alter oder in Zusammenhang mit Dialyse, Nephrosklerose
(besonders hypertensiver Nephrosklerose), Nephrotoxizität (einschließlich Nephrotoxizität, die mit
bildgebenden Mitteln und Kontrastmitteln und mit Cyclosporin in Zusammenhang
steht), Nierenischämie,
des primären
vesikoureterischen Refluxes, Glomerulosklerose und dergleichen.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Behandlung von Erkrankungen
verwendbar, die mit parakrinen und endokrinen Funktionen in Zusammenhang
stehen.
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung sind auch zur Behandlung von Endotoxämie oder Endotoxinschock sowie
hämorrhagischem
Schock verwendbar.
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung sind auch bei hypoxischen und ischämischen Krankheiten und als
antiischämische
Mittel zur Behandlung von zum Beispiel Herz-, Nieren- und Hirnischämie und
Reperfusion (wie der nach einer Herz-Lungen-Bypass-Operation auftretenden),
Koronar- und Hirngefäßspasmen und
dergleichen verwendbar.
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Ferner sind die Verbindungen dieser
Erfindung auch als Antiarrhythmika; Mittel gegen Angina pectoris; Antifibrillantien;
Mittel gegen Asthma; Mittel gegen Atherosklerose und Arteriosklerose;
Zusätze
zu kardioplegen Lösungen
für Herz-Lungen-Bypässe; Hilfsmittel
für die
thrombolytische Therapie; und Mittel gegen Diarrhoe verwendbar.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Therapie von Myokardinfarkt;
Therapie von peripherer Verschlusskrankheit (z. B. Raynaud-Krankheit
und Takayasu-Krankheit); Behandlung von Herzhypertrophie (z. B.
hypertrophischer Kardiomyopathie); Behandlung von primärer Lungenhypertonie
(z. B. plexogen oder embolisch) bei Erwachsenen und bei Neugeborenen
und Lungenhypertonie im Zusammenhang mit einer Herzinsuffizienz,
Bestrahlung und chemotherapeutischen Schädigung oder einem anderen Trauma;
Behandlung von Zentralnervensystem-Gefäßerkrankungen, wie Schlaganfall,
Migräne
und Subarachnoidalblutungen; Behandlung von durch das Zentralnervensystem
bedingten Verhaltensstörungen;
Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, wie ulzerativer
Colitis, Crohn-Krankheit, Schädigung
der Magenschleimhaut und ischämischer
Darmerkrankung; Behandlung von auf der Gallenblase oder dem Gallengang
basierenden Erkrankungen, wie Cholangitis; Behandlung von Pankreatitis;
Regulation des Zellwachstums; Behandlung von benigner Prostatahypertrophie;
Restenose nach einer Angioplastik oder nach beliebigen Verfahren,
einschließlich
Transplantation; Therapie von Stauungsherzversagen, einschließlich der
Hemmung von Fibrose; Hemmung der Dilatation, Rekonstruktion und
Dystunktion des linken Ventrikels; und Behandlung von Hepatotoxizität und Sekundentod
verwendbar. Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Behandlung
der Sichelzellkrankheit, einschließlich der Auslösung und/oder
Entwicklung von Schmerzkrisen bei dieser Erkrankung; Behandlung
der schädlichen
Folgen von ET-erzeugenden Tumoren, wie Hypertonie, die aus einem
Hämangioperizytom
resultiert; Behandlung von frühen
und fortgeschrittenen Erkrankungen und Schädigungen der Leber, einschließlich damit
verbundener Komplikationen (z. B. Hepatotoxizität, Fibrose und Zirrhose); Behandlung
von spastischen Erkrankungen des Harntrakts und/oder der Blase;
Behandlung des hepatorenalen Syndroms; Behandlung immunologischer
Erkrankungen, umfassend Vaskulitis, wie Lupus, systemische Sklerose
und gemischte Kryoglobulinämie;
und Behandlung von Fibrose, die mit einer Nierenfunktionsstörung und Hepatotoxizität verbunden
ist, verwendbar. Die Verbindungen dieser Erfindung sind zur Therapie
von Stoffwechselstörungen
und neurologischen Erkrankungen; Krebs; insulinabhängigem Diabetes
mellitus und nicht insulinabhängigem
Diabetes mellitus; Neuropathie; Retinopathie; maternalem Atemnotsyndrom;
Dysmenorrhoe; Epilepsie; hämorrhagischem
und ischämischem
Schlaganfall; Knochenwiederaufbau; Psoriasis; und chronischen entzündlichen
Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Sarkoidose
und ekzematöser
Dermatitis (allen Arten von Dermatitis), verwendbar.
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Die Verbindungen dieser Erfindung
können
auch in Kombination mit Inhibitoren des Endothelin umwandelnden
Enzyms (ECE), wie Phosphoramidon; Thromboxanrezeptorantagonisten; Öffnern des
Kaliumkanals; Thrombin-Inhibitoren (z. B. Hirudin und dergleichen);
Wachstumsfaktorinhibitoren, wie Modulatoren der PDGF-Aktivität; Antagonisten
des Plättchenaktivierenden
Faktors (PAF); Angiotensin II (AII)-Rezeptorantagonisten; Renin-Inhibitoren;
Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACE), wie Captopril,
Zofenopril, Fosinopril, Ceranapril, Alacepril, Enalapril, Delapril,
Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril und Salzen derartiger
Verbindungen; Inhibitoren der neutralen Endopeptidase (NEP); dualen
Inhibitoren von NEP-ACE; Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, wie
Pravastatin und Mevacor; Inhibitoren der Squalensynthetase; Gallensäuresequestranten,
wie Questran; Calciumkanalblockern; Kaliumkanalaktivatoren; β-adrenergen
Mitteln; Antiarrhythmika; Diuretika, wie Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid,
Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorothiazid,
Trichloromethiazid, Polythiazid oder Benzothiazid sowie Ethacrinsäure, Tricrynafen,
Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid
und Spironolaeton und Salzen derartiger Verbindungen; und thrombolytischen
Mitteln, wie Gewebeplasminogenaktivator (tPA), rekombinantem tPA, Streptokinase,
Urokinase, Prourokinase und dem Komplex aus anisoyliertem Plasminogen
und Streptokinaseaktivator (APSAC), formuliert werden. Wenn derartige
Kombinationsprodukte in einer bestimmten Dosis formuliert werden,
verwenden sie die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des nachstehend
beschriebenen Dosierungsbereiches und den anderen pharmazeutischen
Wirkstoff innerhalb seines empfohlenen Dosierungsbereiches. Die
Verbindungen dieser Erfindung können
auch formuliert werden mit oder nützlich sein in Verbindung mit
antimykotischen und immunsuppresiven Mitteln, wie Amphotericin B,
Cyclosporinen und dergleichen, um der glomerulären Kontraktion und der mit
derartigen Verbindungen verbundenen Nephrotoxizität entgegenzuwirken.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Verbindung mit
einer Hämodialyse
verwendet werden.
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Die Verbindungen der Erfindung können verschiedenen
Säugerarten,
von denen bekannt ist, dass sie für derartige Krankheiten anfällig sind,
z. B. Menschen, in einer wirksamen Menge innerhalb des Dosierungsbereiches
von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt etwa 0,2 bis etwa 50
mg/kg und stärker
bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 25 mg/kg (oder etwa 1 bis etwa 2500
mg und bevorzugt etwa 5 bis etwa 2000 mg) in Einzeldosen oder 2-
bis 4-geteilten täglichen
Dosen oral oder parenteral verabreicht werden.
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Der Wirkstoff kann in einer Zusammensetzung,
wie einer Tablette, Kapsel, Lösung
oder Suspension, die etwa 5 bis etwa 500 mg pro Einzeldosierung
einer Verbindung oder eines Gemisches aus Verbindungen der Formel
I enthält,
oder in topischer Form zur Wundheilung (0,01 bis 5 Gew.-% der Verbindung
der Formel I, 1 bis 5 Behandlungen pro Tag) verwendet werden. Sie
können
auf herkömmliche
Art und Weise einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Exzipienten,
Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff
etc. oder einem topischen Träger,
wie Plastibase (mit Polyethylen gefiertes Mineralöl) zugesetzt werden,
wie es von der anerkannten pharmazeutischen Praxis gefordert wird.
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Die Verbindungen der Erfindung können auch
zur Behandlung von peripheren vaskulären Erkrankungen topisch verabreicht
werden, und können
als solche als Creme oder Salbe formuliert werden.
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Die Verbindungen der Formel I können auch
in Zusammensetzungen, wie sterilen Lösungen oder Suspensionen, zur
parenteralen Verabreichung formuliert werden. Etwa 0,1 bis 500 mg
einer Verbindung der Formel I werden mit einem physiologisch verträglichen
Vehikel, Träger, Exzipienten,
Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator etc. in einer Einzeldosierungsform
gemischt, wie es von der anerkannten pharmazeutischen Praxis gefordert
wird. Die Menge des Wirkstoffes in diesen Zusammensetzungen oder
Zubereitungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung in dem angezeigten
Bereich erhalten wird.
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
wie folgt hergestellt werden.
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Wie durch das vorstehende Schema
1 dargestellt, können
die Titelverbindungen 4 durch eine mit Pd(0) katalysierte Kopplung
einer geeignet geschützten
Phenylsulfonamid-2-boronsäurezwischenverbindung 2
mit einem 4-heterocyclischen Arylhalogenid 1 in Gegenwart einer
geeigneten Base, wie wässrigem
Kaliumcarbonat, und eines Lösungsmittels,
wie eines Gemisches aus Toluol und Ethanol, hergestellt werden.
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Die Boronsäurezwischenverbindung 2 kann
aus einem 2-Bromphenylsulfonamid 5 (dessen Herstellung in der EP-Veröffentlichung
Nummer 0,569,193 (1993) beschrieben ist) durch Lithiumanlagerung
mit einem geeigneten Alkyllithium (wie n-Butyllithium), nachfolgende
Behandlung mit einem Borsäuretrialkylester
(z. B. Borsäuretriisopropylester)
und schließlich
Zugabe einer wässrigen
Säure,
wie wässrige
Salzsäure,
hergestellt werden (SCHEMA II):
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"Prot" ist eine geeignete
Schutzgruppe für
die Sulfonamidfunktion, die auch in der EP-Veröffentlichung Nummer
0,569,193 (1993) beschrieben ist.
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Die Titelverbindungen können auch
auf einem anderen Weg, der nachstehend gezeigt ist, hergestellt werden
(SCHEMA III):
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Wie vorstehend dargestellt, kann
ein 4'-heterocyclisches
Arylhalogenid 6 (siehe auch Verbindung 1) über die gezeigte Sequenz in
eine Boronsäurezwischenverbindung
7 umgewandelt werden. Diese Verbindung 7 stellt nach der mit Pd(0)
katalysierten Kopplung mit einer Verbindung 5 ein Biarylanalogon
3 bereit, das nach der Abspaltung der Schutzgruppe zu der Titelverbindung
4 führen
kann.
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In bestimmten Fällen können die Heteroatome J und
K oder L einen Schutz erfordern, um die Boronsäure 7 herzustellen und/oder
um die Kopplungsreaktion zur Herstellung von Verbindung 3 zu erleichtern. (Wenn
J und K oder L zum Beispiel ein Stickstoffatom sind, kann einer
der Reste durch eine geeignete Schutzgruppe, wie eine t-Butoxycarbonylgruppe
etc., geschützt werden.)
In bestimmten Fällen
kann auch die Boronsäure
durch eine Zinnspezies ersetzt werden, und/oder das Halogenatom
kann durch eine -OSO2CF3-Einheit ersetzt
werden, um die Pd-katalysierte
Kopplungsreaktion durchzuführen.
Hinsichtlich allgemeiner Strategien in der Biarylsynthese siehe:
Bringmann et al., Angew. Chem. Inst., Engl. Ausg. 29 (1990) 977–991.
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In den vorstehenden Schemata werden
spezielle Reste R11 bis R14 ausgewählt, die
mit den gezeigten Reaktionsbedingungen kompatibel sind. Ferner können unter
Verwendung von Verfahren, die in dem Fachgebiet bekannt sind, spezielle
Reste R11 bis R14 entweder
vor oder nach der Kopplung von Verbindung 1 mit Verbindung 2 oder
Verbindung 5 mit Verbindung 7 in alternative Reste R11 bis
R14 umgewandelt werden.
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SYNTHESE DER VERBINDUNGEN
1 UND 6
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Die Verbindungen 1 und 6 können durch
die folgenden Schemata hergestellt werden. 2-Aryloxazole werden wie durch SCHEMA
IV, Verfahren A-H, dargestellt hergestellt; 4-Aryloxazole werden wie durch SCHEMA
V, Verfahren A-B, dargestellt hergestellt; 5-Aryloxazole werden wie durch SCHEMA
VI, Verfahren A-B, dargestellt hergestellt; Thiazole werden wie
durch SCHEMA VII, Verfahren A-B, dargestellt hergestellt; Imidazole werden
wie durch SCHEMA VIII dargestellt hergestellt; 2-Phenylalkyloxazole
werden wie durch SCHEMA IX, Verfahren A-B, dargestellt hergestellt;
Pyrazole werden wie durch SCHEMA X dargestellt hergestellt; 3-Arylisoxazole
werden wie durch SCHEMA XI dargestellt hergestellt; 5-Arylisoxazole werden
wie durch SCHEMA XII dargestellt hergestellt; und N-Arylimidazole
werden wie durch SCHEMA XIII dargestellt hergestellt. In diesen Schemata
werden R11 und R12 ebenfalls
so ausgewählt,
dass sie mit den gezeigten Reaktionsbedingungen kompatibel sind.
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A.
2-Aryloxazole
SCHEMA IV·Verfahren
A
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Eine Acylaminoverbindung 9 wird,
wie vorstehend dargestellt, hergestellt und kann unter Verwendung verschiedener
Dehydratisierungsmittel zu einem Oxazol 10 cyclisiert werden. Hinsichtlich
einer Zusammenfassung dieser und anderer Verfahren der Oxazolsynthese,
siehe: Lakhan et al., Adv. Het. Chem., 17 (1974), 99.
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Wie gezeigt, wird das entsprechende
Oxazol 13 durch Erwärmen
eines Gemisches aus einem Benzamid 11 und einer α-Halogencarbonylverbindung 12
bereitgestellt. Dieses Verfahren wurde umfassend zur Bereitstellung
von 2,4-disubstituierten Oxazolen verwendet. Hinsichtlich einer
Zusammenfassung siehe: Lakhan et al., Adv. Het. Chem., 17 (1979)
99–211.
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Ein Ester 15 kann hergestellt werden,
indem man entweder ein α-Halogenketon
in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, mit einer Benzoesäure 14 reagieren
lässt,
oder indem man die Benzoesäure
14 mit einem geeigneten α-Hydroxyketon
verestert. Verbindung 15 stellt nach der Behandlung mit Ammoniumacetat in
Essigsäure
ein Oxazol 16 bereit.
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Bestimmte acetylenische Carbinole,
wie Verbindung 17, können
direkt mit einem Arylnitril 18 reagieren, um ein 5-Methyloxazol
19 bereitzustellen. (Siehe zum Beispiel Y. Yura, japanisches Patent
29849 (1964).)
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Ein acetylenisches Amid 22 cyclisiert
beim Erwärmen
zu einem Oxazolderivat 23.
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Ein 4,5-unsubstituiertes Oxazol 26
kann durch Kondensieren eines 4-Brombenzamids 11 mit einem Kohlensäurevinylenester
25 bei hoher Temperatur in Gegenwart eines Mittels wie Polyphosphorsäure hergestellt
werden. (Siehe zum Beispiel Ferrini et al., Angew. Chem. Internat.
Ed., Bd. 2, 1963, 99.)
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Die Cyclisierung des N-(2,2-Dichlorethyl)amidderivats
27, das durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt wurde,
in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumethoxid, kann ebenfalls
das Oxazolderivat 26 bereitstellen. (Siehe zum Beispiel U.S.-Patent
Nr. 3,953,465.)
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Das Oxazolderivat 10 kann durch Erwärmen eines
Gemisches aus Aroylchlorid 21 und einem Oxim 29, wobei R1 und R2 Alkylreste
sind, das durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt
wurde, bereitgestellt werden. (Siehe zum Beispiel Bhatt, M. V. und
Reddy, A. S., Tet. Lett., 21, 2359 (1980).)
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Das Oxazolderivat 26 kann durch Erwärmen eines
Gemisches aus Aroylchlorid 21 und einem Triazol 25', wobei R eine Trimethylsilylgruppe
ist, das durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt
wurde, in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Toluol, bereitgestellt werden. (Siehe zum Beispiel Williams,
E. L., Tet. Lett., 33, 1033–1036
(1992).)
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Es ist auch möglich, das Oxazolderivat 26
durch Behandlung des Aroylchlorids 21 mit Triazol (wobei R ein Wasserstoffatom
ist) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, gefolgt
von Erwärmen des
Gemisches auf eine optimale Temperatur herzustellen.
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B.
4-Aryloxazole
SCHEMA V·Verfahren
A
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Die Behandlung eines α-Bromacetophenonderivats
30 mit einem Amid bei hohen Temperaturen (typischerweise 130–150°C) stellt
ein 4-Aryloxazol 31 bereit.
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Bestimmte α-metallierte Isonitrile 32,
die durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt wurden, reagieren
mit Acylhalogeniden, Imidazolen oder anderen aktivierten Acylresten,
wobei 2-unsubstituierte Oxazole 33 bereitgestellt werden, in denen
R2 ein Alkylrest ist.
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C.
5-Aryloxazole
SCHEMA VI·Verfahren
A
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Die Acylierung eines α-Aminoacetophenons
34 mit einem Acylchlorid stellt Verbindung 35 bereit. Verbindung
35 stellt nach der Cyclisierung unter Verwendung eines geeigneten
Dehydratisierungsmittels, wie Schwefelsäure, ein Oxazol 36 bereit.
(Dieses Verfahren ist dem in SCHEMA IV, Verfahren A, beschriebenen ähnlich.)
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Ein 4-Halogenbenzaldehyd 37 wird
in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten
Lösungsmittel,
wie Methanol, mit Tosylmethylisocyanid 38 behandelt, um ein 5-Aryloxazolderivat
39 bereitzustellen. (Siehe zum Beispiel A. M. Van Leusen et al.,
Tet. Lett., 2369 (1972).)
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D.
Thiazole
SCHEMA VII·Verfahren
A
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Eine 4-Bromphenylboronsäure 41 kann
in Gegenwart eines Pd(0)-Katalysators und einer geeigneten Base
(z. B. wässriges
Kaliumcarbonat) und eines Lösungsmittels
mit einem geeignet substituierten 2-Bromthiazol 42 gekoppelt werden,
um ein Thiazol 40 bereitzustellen.
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Die Kondensation von p-Brombenzonitril
18 mit einem α-Thioketon
stellt direkt ein Thiazolderivat 44 bereit.
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Die Kondensation eines Benzaldehydderivats
37 mit Glyoxal und Ammoniak stellt ein 2-Arylimidazolderivat 45 bereit. (Siehe
z. B. U.S.-Patent Nr. 3,682,949.) Diese Verbindung kann durch Umsetzung
mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base weiter
substituiert werden, um z. B. ein N-Alkylderivat 46 bereitzustellen.
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Hinsichtlich einer Zusammenfassung
der Imidazolsynthese siehe: Adv. Het. Chem., 27, (1980), 241–323.
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F.
2-Phenylalkyloxazole
SCHEMA IX·Verfahren A
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2-Phenylalkyloxazole 48, wobei p
1 oder 2 ist, die in der 4- und 5-Stellung unsubstituiert sind,
können durch
Erwärmen
eines Phenylalkylamids 47 mit dem Kohlensäurevinylenester 25 in Gegenwart
eines Mittels wie Polyphosphorsäure
hergestellt werden.
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Ein 2-Arylalkyl-4-substituiertes
Oxazol 51, wobei R1 ein Alkylrest ist, und
n 1 oder 2 ist, kann ausgehend von einem Nitril 49, wie vorstehend
gezeigt, hergestellt werden. (Siehe zum Beispiel U.S.-Patent Nr. 4,168,379.)
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Das Pyrazolderivat 52 kann durch
gemeinsames Erwärmen
des Arylhydrazins 53 und von Epichlorhydrin in Gegenwart einer geeigneten
Base, wie Triethylamin, hergestellt werden.
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H.
3-Arylisoxazole
SCHEMA XI
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Die Behandlung des Oxims 54, das
durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt wurde, mit
HCl/Oxon und die nachfolgende Behandlung mit einer Base, wie Triethylamin,
stellt ein Arylnitriloxid bereit. Das Arylnitriloxid wird typischerweise
nicht isoliert, sondern mit Essigsäurevinylester umgesetzt, und
dann wird das Gemisch in einer Säure
(z. B. HCl) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, erwärmt, um
das 3-Arylisoxazolderivat 55 bereitzustellen.
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I.
5-Arylisoxazole
SCHEMA XII
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Ein α,β-ungesättigtes Keton 56, das durch
in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt wurde, stellt nach
der Behandlung mit Hydroxylamin das entsprechende Oximderivat bereit.
Die Cyclisierung dieses Materials in Gegenwart von Iod und Kaliumiodid
stellt das 5-Arylisoxazolderivat
57 bereit. R1 ist in diesem Schema ein Alkylrest.
(Siehe zum Beispiel J. Het.
Chem., 30, 467 (1993).)
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J.
N-Arylimidazole
SCHEMA XIII
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Das N-Arylimidazolanalogon 59 kann
durch die in dem Fachgebiet bekannte Ullmann-Standardkopplung eines 1,4-Dibrombenzols
58 mit Imidazol in Gegenwart eines Kupfersalzes, wie CuBr, hergestellt
werden.
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Die Erfindung wird nun durch die
folgenden Arbeitsbeispiele, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
sind, weiter beschrieben. Diese Beispiele sollen eher veranschaulichend
als einschränkend
sein.
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Beispiel
1
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
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A. 2-(4-Bromuhenyl)oxazol
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Ein Gemisch aus 4 g (20 mmol) 4-Brombenzolcarboxamid,
1,72 g (20 mmol) Kohlensäurevinylenester und
10 g Polyphosphorsäure
wurde 3 Stunden auf 170°C
erwärmt.
Nach dem Abkühlen
wurde das Gemisch zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Essigsäureethylester
verteilt. Die wässrige
Schicht wurde mit 2 × 150
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigte organische Flüssigkeit wurde mit 100 ml Wasser
und 50 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
10 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 2,49 g (56%)
der Verbindung A als weißer
Feststoff ergaben.
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B. 2-Boron-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N'-(methoxyethoxymethyl)benzolsulfonamid
-
8,11 ml (16,23 mmol) einer 2 M Lösung von
n-Butyllithium in Cyclohexan wurden bei –78°C während 10 Minuten zu einer Lösung von
5,67 g (13,52 mmol) 2-Brom-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N'-(methoxyethoxymethyl)benzolsulfonamid
(das, wie in
EP 0,569,193 (1993)
beschrieben, hergestellt wurde) in 70 ml Tetrahydrofuran gegeben.
Die so erhaltene Lösung
wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt, und
1,52 g (8,06 mmol) Borsäuretriisopropylester
wurden zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und
2 Stunden gerührt.
Das Gemisch wurde auf 0°C
abgekühlt,
120 ml 10%ige, wässrige
Salzsäure
wurden zugegeben, und die Lösung
wurde 10 Minuten gerührt.
Das Gemisch wurde auf 120 ml konzentriert und mit 4 × 60 ml
Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
100 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO
4) und konzentriert, wobei
sich 4,25 g (82%) der Verbindung B als hellgelber Gummi ergaben.
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C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
95 mg (0,082 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 315 mg (0,82 mmol)
der Verbindung B und 456 mg (2,05 mmol) der Verbindung A in 7,5
ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 4 Stunden auf 75°C
erwärmt,
abgekühlt
und mit 50 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 279 mg (70%)
der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
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D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)]1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 276 mg (0,57 mmol) der Verbindung C in 10 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde und 10 Minuten unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert
der Lösung
wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf
8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von
5 angesäuert.
Das Gemisch wurde mit 3 × 40
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Flüssigkeit
wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 1, auf
Silicagel chromatographiert, wobei sich 117 mg (52%) der Titelverbindung
als weißer
Feststoff ergaben.
Smp. 90–98°C (amorph).
Analyse
berechnet für
C20H17N3O4S:
Berechnet: C, 60,75; H, 4,33; N,
10,63; S, 8,11;
Gefunden: C, 60,80; H, 4,15; N, 10,38; S, 8,12.
-
Beispiel
2
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-thiazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 2-(4-Bromphenyl)thiazol
-
1,04 g (0,9 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 72 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 3,01 g (15 mmol) 4-Bromphenylboronsäure und
9,84 g (60 mmol) 2-Bromthiazol in 120 ml Toluol und 96 ml 95 %igem
Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde und 15 Minuten
auf 75°C
erwärmt,
abgekühlt
und mit 300 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organsche Flüssigkeit
wurde abgetrennt und mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
30 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 2,0 g (56%)
der Verbindung A als weißer
Feststoff ergaben.
-
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-thiazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol)
der Verbindung B aus Beispiel 1 und 400 mg (1,67 mmol) der Verbindung
A in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 3 Stunden auf 75°C
erwärmt,
abgekühlt
und mit 50 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2,5 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 291 mg (70%)
der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-thiazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 290 mg (0,58 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung
einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf
8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von
5 angesäuert.
Das Gemisch wurde mit 3 × 40
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Flüssigkeit
wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 1, auf
Silicagel chromatographiert, wobei sich 180 mg (75%) der Titelverbindung
als grauweißer
Feststoff ergaben.
Smp. 87–97°C (amorph).
Analyse
berechnet für
C20H17N3O3S2·0,34 H2O:
Berechnet: C, 57,52; H, 4,27; N,
10,06; S, 15,35;
Gefunden: C, 57,68; H, 4,08; N, 9,90; S, 15,06.
-
Beispiel
3
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 4-Brombenzoesäure-2-oxo-1-methylpronylester
-
5 ml Pyridin wurden bei 0°C tropfenweise
zu 1,32 g (15 mmol) 3-Hydroxy-2-butanon und 3,29 g (15 mmol) 4-Brombenzoylchlorid
in 15 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt,
150 ml Essigsäureethylester
wurden zugegeben, und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit
2 × 50
ml 10%iger Salzsäure,
30 ml Wasser und 30 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentrien. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
10 : 1, auf Silicagel chromatographien, wobei sich 3,4 g (84%) der
Verbindung A als weißer
Feststoff ergaben.
-
B. 2-(4-Bromphenyl)-4,5-dimethyloxazol
-
Ein Gemisch aus 3,4 g (12,54 mmol)
der Verbindung A, 9,67 g (125,4 mmol) Ammoniumacetat und 10 ml Essigsäure wurde
4 Stunden auf 100°C
erwärmt.
Nach dem Abkühlen
wurde das Gemisch zwischen 150 ml Wasser und 200 ml Essigsäureethylester
verteilt. Die organische Flüssigkeit
wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentrien. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 25 : 1, auf
Silicagel chromatographien, wobei sich 1,52 g (48%) der Verbindung
B als weißer
Feststoff ergaben.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol)
der Verbindung B aus Beispiel 1 und 420 mg (1,67 mmol) der vorstehenden
Verbindung B in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 50 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentrien. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Hexan/Ethanol, 2 : 1, auf Silicagel chromatographien,
wobei sich 300 mg (70%) der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
-
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2- sulfonamid
-
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 300 mg (0,59 mmol) der Verbindung C in 10 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung
einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf
8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von
5 angesäuert.
Das Gemisch wurde mit 3 × 40
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Flüssigkeit
wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 1 : 1, auf Silicagel
chromatographiert, wobei sich 178 mg (72%) der Titelverbindung als
weißer Feststoff
ergaben.
Smp. 96–102°C (amorph).
Analyse
berechnet für
C22H21N3O4S·0,24
H2O:
Berechnet: C, 61,76; H, 5,06;
N, 9,82; S, 7,49;
Gefunden: C, 61,67; H, 4,76; N, 9,91; S,
7,59.
-
Beispiel
4
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-oxazolyl)[1,1'-binhenyl]-2-sulfonamid
-
A. 5-(4-Bromuhenyl)oxazol
-
Ein Gemisch aus 4,74 g (25,6 mmol)
p-Brombenzaldehyd, 5,0 g (25,6 mmol) Tosylmethylisocyanid und 4,25
g (30,7 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml Methanol wurde
3 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde dann abgezogen, und 150 ml Wasser wurden zu dem verbliebenen
Feststoff gegeben. Der gelbbraun-weiße Feststoff wurde abfiltriert
und mehrmals mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei sich
3,65 g (64%) der Verbindung A ergaben.
-
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
15 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt
von 0,70 g (3,12 mmol) der Verbindung A in 15 ml 95%igem Ethanol
wurden unter Argon zu einer Lösung
von 0,8 g (2,08 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 0,12 g
(0,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 25 ml Toluol
gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 100 ml
Wasser verdünnt
und mit 3 × 75
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
100 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2 : 1, auf 50 g Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,49 g (49%)
der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 0,49 g (1,01 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde dann konzentriert und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die
Lösung
wurde unter Verwendung von gesättigtem,
wässrigem Natriumhydrogencarbonat
auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und dann unter Verwendung
von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Der erhaltene weiße Feststoff
wurde abfiltriert und getrocknet (0,37 g). Die Kristallisation aus
Dichlormethan/Essigsäureethylester/Hexan
ergab 0,23 g (58%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Smp. 189–191°C.
Analyse
berechnet für
C20H17N3O4S·0,28
H2O:
Berechnet: C, 60,00; H, 4,42;
N; 10,49; S; 8,01;
Gefunden: C, 60,10; H, 4,17; N, 10,39; S;
8,04.
-
Beispiel
5
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 4-(4-Bromphenyl)oxazol
-
Ein Gemisch aus 5,0 g (18 mmol) α,p-Dibromacetophenon
und 4,05 g (89,9 mmol) Formamid wurde 3 Stunden in einem Ölbad bei
130°C gerührt. Das
Gemisch wurde dann in 150 ml Eis/Wasser gegossen, und die Lösung wurde
mit 3 × 100
ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden einmal
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 3 : 1, auf 200
ml Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,3 g (32%) der Verbindung
A als hellbrauner Feststoff ergaben.
-
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
15 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt
von 0,52 g (2,32 mmol) der Verbindung A in 15 ml 95%igem Ethanol
wurden unter Argon zu einer Lösung
von 0,668 g (1,74 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 0,104
g (0,09 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 25 ml Toluol
gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 100 ml
Wasser verdünnt
und mit 3 × 75
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
100 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2 : 1, auf 50 g Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,43 g (51%)
der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
2,01 g Trimethylsilylchlorid und
2,73 g Natriumiodid wurden bei 0°C
unter Argon zu einer Lösung
von 0,75 g (1,55 mmol) der Verbindung B in 8 ml Acetonitril gegeben,
und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das
Gemisch wurde dann mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit 10 ml gesättigtem, wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Dieses Material wurde unter Verwendung
von 68% des Lösungsmittels
A (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
32% des Lösungsmittels
B (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10
mit 30 × 500 mm
gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem
Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und
auf 10 ml konzentriert. Die Lösung
wurde unter Verwendung von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und
der weiße
Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,33 g (54%) der Titelverbindung
bereitgestellt wurden.
Smp. 85–93°C (amorph).
Analyse berechnet
für C20H17N3O4S·0,21
H2O:
Berechnet: C, 60,18; H, 4,40;
N, 10,53; S, 8,03;
Gefunden: C, 60,27; H, 4,05; N, 10,44; S,
7,88.
-
Beispiel
6
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 4-(4-Bromphenol)-2-methyloxazol
-
Ein Gemisch aus 2,78 g (10 mmol)
2,4-Dibromacetophenon und 1,48 g (25 mmol) Acetamid wurde 3 Stunden
auf 130°C
erwärmt.
Dieses Gemisch wurde auf 30 g Eis gegossen, und 150 ml Essigsäureethylester wurden
zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 30 ml
1 N Natriumhydroxid, 30 ml 1 N Salzsäure und 30 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
15 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,29 g (54%)
der Verbindung A als weißer
Feststoff ergaben.
-
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-methyl-4-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
78 mg (0,068 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 3,9 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 402 mg (1,7 mmol)
der Verbindung A und 259 mg (0,68 mmol) der Verbindung B aus Beispiel
1 in 6,5 ml Toluol und 5,2 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 3,5 Stunden auf 75°C
erwärmt,
abgekühlt
und mit 40 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 183 mg (54%)
der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
6 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 180 mg (0,36 mmol) der Verbindung B in 6 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und die Kombination wurde 55 Minuten unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert
der Lösung
wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf
8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von
5 angesäuert.
Das Gemisch wurde mit 3 × 30
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Flüssigkeit
wurde mit 10 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Dichlormethan/Methanol, 100 : 1, auf Silicagel chromatographiert,
wobei sich 56 mg (38%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff
ergaben.
Smp. 90–100°C (amorph).
Analyse
berechnet für
C21H19N3O4S:
Berechnet: C, 61,60; H, 4,68; N,
10,26; S, 7,83;
Gefunden: C, 61,56; H, 4,33; N, 9,85; S, 7,94.
-
Beispiel
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 2-(4-Bromphenyl)-4-methyloxazol
-
9,1 g (50 mmol) 4-Brombenzonitril
und 2,8 g (50 mmol) Propargylalkohol wurden bei –15°C portionsweise in 12,5 ml konzentrierte
Schwefelsäure
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt, langsam
auf Raumtemperatur erwärmt
und über
Nacht gerührt.
Das Gemisch wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, es wurde mit Natriumhydrogencarbonat
neutralisiert und mit 3 × 200
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigte organische Flüssigkeit wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
30 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,44 g (12%)
der Verbindung A als weißer
Feststoff ergaben.
-
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(4-methyl-2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol)
der Verbindung B aus Beispiel 1 und 397 mg (1,67 mmol) der Verbindung
A in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 4 Stunden auf 75°C
erwärmt
und mit 50 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt, mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 300 mg (72%)
der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 300 mg (0,60 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung
einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf
8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von
5 angesäuert.
Das Gemisch wurde mit 3 × 40
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Flüssigkeit
wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 1, auf
Silicagel chromatographiert, wobei sich 200 mg (81%) der Titelverbindung
als weißer
Feststoff ergaben.
Smp. 85–95°C (amorph).
Analyse
berechnet für
C21H19N3O4S·0,25
H2O:
Berechnet: C, 60,92; H, 4,75;
N, 10,15; S, 7,74;
Gefunden: C, 61,15; H, 4,60; N, 9,89; S,
7,62.
-
Beispiel
8
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol
-
1,10 g (20 mmol) Propargylamin, gefolgt
von 4,05 g (40 mmol) Triethylamin wurden bei 0°C zu 4,39 g (20 mmol) 4-Brombenzoylchlorid
in 40 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt.
150 ml Essigsäureethylester
wurden zugegeben, und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit
2 × 40
ml Wasser und 40 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich 4-Brom-N-(2-propinyl)benzamid
ergab. Das 4-Brom-N-(2-propinyl)benzamid
wurde in 47 ml eisgekühlte,
konzentrierte Schwefelsäure
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 5–10°C und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde in 500 ml Eiswasser gegossen, es wurde mit Natriumcarbonat auf
einen pH-Wert von
8 neutralisiert und mit 3 × 250
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 200
ml Wasser und 100 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich 4,5 g (95%) der
Verbindung A als hellgelber Feststoff ergaben. Smp. 61–63°C.
-
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-methyl-2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol)
der Verbindung B aus Beispiel 1 und 397 mg (1,67 mmol) der Verbindung
A in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 3 Stunden auf 75°C
erwärmt,
abgekühlt
und mit 50 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung, gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 298 mg (72%)
der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 298 mg (0,60 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung
einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf
8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von
5 angesäuert.
Das Gemisch wurde mit 3 × 40
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Flüssigkeit
wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 1, auf
Silicagel chromatographiert, wobei sich 147 mg (60%) der Titelverbindung
als grauweißer
Feststoff ergaben.
Smp. 90–100°C (amorph).
Analyse
berechnet für
C21H19N3O4S:
Berechnet: C, 61,60; H, 4,68; N,
10,26; S, 7,83;
Gefunden: C, 61,39; H, 4,11; N, 10,03; S, 7,61.
-
Beispiel
9
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-pyrazol-1-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 1-(4-Bromphenol)-1H-pyrazol
-
8,75 g (12,05 mmol) Triethylamin
wurden tropfenweise zu 4 g (43,23 mmol) Epichlorhydrin und 19,32 g
(86,46 mmol) 4-Bromphenylhydrazinhydrochlorid in 20 ml 60%igem Ethanol
gegeben. Das Gemisch wurde langsam erwärmt und dann 1 Stunde unter
Rückfluss
erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde abgezogen, und der Rückstand
wurde 30 Minuten auf 170°C
und weitere 10 Minuten auf 200°C
erwärmt.
150 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit 3 × 200 ml
Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigte organische Flüssigkeit wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
40 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 2,92 g (30%) der
Verbindung A ergaben, die aus Hexan kristallisiert wurde, wobei
sich gelbe Nadeln ergaben. Smp. 72–74°C.
-
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol)
der Verbindung B aus Beispiel 1 und 372 mg (1,67 mmol) der Verbindung
A in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 2,5 Stunden auf 75°C
erwärmt, abgekühlt und
mit 50 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt, mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2,5 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 280 mg (70%)
der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-pyrazol-1-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 280 mg (0,58 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung
einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf
8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von
5 angesäuert.
Das Gemisch wurde mit 3 × 40
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Flüssigkeit
wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Dichlorinethan/Methanol, 100 : 0,8, auf
Silicagel chromatographiert, wobei sich 161 mg (70%) der Titelverbindung
als grauweißer
Feststoff ergaben.
Smp. 88–98°C (amorph).
Analyse
berechnet für
C20H18N4O3S·0,12
H2O:
Berechnet: C, 60,56; H, 4,64;
N, 14,12; S, 8,08;
Gefunden: C, 61,26; H, 4,52; N, 13,96; S,
8,06.
-
Beispiel
10
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-methoxyethoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 2-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol
-
60 ml 30%iges, wässriges Ammoniumhydroxid wurden
tropfenweise zu 9,25 g (50 mmol) 4- Brombenzaldehyd und 11,6 ml (80 mmol)
einer 40 Gew.-%igen, wässrigen
Lösung
von Glyoxal in 20 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch die Zugabe
von wässrigem
Natriumhydroxid leicht alkalisch eingestellt und mit 3 × 300 ml
Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand
wurde in 100 ml Methanol gelöst,
und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der
Rückstand
wurde mit 20 ml Ethylether verrieben, wobei sich 1,8 g (16%) der
Verbindung A als brauner Feststoff ergaben.
-
B. 2-(4-Bromphenyl)-1-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol
-
86 mg (2,15 mmol) 60% Natriumhydrid
in Mineralöl
wurden zu 400 mg (1,79 mmol) der Verbindung A in 18 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 335
mg (2,59 mmol) Methoxyethoxymethylchlorid wurden tropfenweise zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
konzentriert. 100 ml Essigsäureethylester
wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde mit 20 ml Wasser
und 10 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin,
100 : 400 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 390 mg
(70%) der Verbindung B ergaben.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-[1-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
145 mg (0,125 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 6,75 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 722 mg (1,88 mmol)
der Verbindung B aus Beispiel 1 und 390 mg (1,25 mmol) der vorstehenden
Verbindung B in 11,25 ml Toluol und 9 ml 95%igem Ethanol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 75 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die
organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt, mit 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Essigsäureethylester/Triethylamin, 100
: 0,2, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 400 mg (56%)
der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
-
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
12 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 400 mg (0,70 mmol) der Verbindung C in 12 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung
einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf
8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von
5 angesäuert.
200 ml Essigsäureethylester
wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde mit 20 ml Wasser
und 20 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid, 100 : 4 : 0,2, auf
Silicagel chromatographiert, wobei sich 210 mg (62%) der Titelverbindung
ergaben, die aus Essigsäureethylester/Hexan
kristallisiert wurde, wobei weiße
Kristalle bereitgestellt wurden.
Smp. 81–84°C.
Analyse berechnet für C4H26N4O5S·0,24
H2O:
Berechnet: C, 59,20; H, 5,48;
N, 11,51; S, 6,58;
Gefunden: C, 59,25; H, 5,42; N, 11,46; S,
6,39.
-
Beispiel
11
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
0,37 ml (0,37 mmol) einer 1 M Lösung von
Bortribromid in Dichlormethan wurden bei 0°C tropfenweise zu 120 mg (0,25
mmol) der Titelverbindung von Beispiel 10 in 2,5 ml Dichlormethan
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei 0–3°C gerührt. 5 ml gesättigtes,
wässriges
Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben, und es wurde 10 Minuten
gerührt.
Das Gemisch wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und
mit 3 × 40
ml Dichlormethan/Methanol, 100 : 5, extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 62% des Lösungsmittels A (10% Methanol,
90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 38% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Tetrahydrofuran) durch präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 mit 30 × 500 mm
gereinigt, wobei 80 mg (69%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
Smp. 93–103°C.
Analyse berechnet für C23H24N4O5S·0,75
H2O:
Berechnet: C, 57,31; H, 5,33;
N, 11,62; S, 6,65;
Gefunden: C, 57,61; H, 5,04; N, 11,33; S,
6,55.
-
Beispiel
12
Lithiumsalz des N-(3,4-Dimethol-5-isoxazolol)-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamids
-
A. 2-(4-Bromphenol)-1-methyl-1H-imidazol
-
151 mg (3,77 mmol) 60% Natriumhydrid
in Mineralöl
wurden zu 700 mg (3,14 mmol) der Verbindung A aus Beispiel 10 in
7,8 ml Tetrahydrofuran und 7,8 ml Dimethylformamid gegeben. Das
Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 891 mg (6,28 mmol) Iodmethan
wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt
und konzentriert. 100 ml Essigsäureethylester wurden
zugegeben, und die organische Flüssigkeit
wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid,
100 : 1 : 0,1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 500 mg
(67%) der Verbindung A ergaben.
-
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol)
der Verbindung B aus Beispiel 1 und 395 mg (1,67 mmol) der Verbindung
A in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 3 Stunden auf 75°C
erwärmt,
abgekühlt
und mit 50 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydrogencarbonat, 100 : 1,5 :
0,1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 254 mg (61%) der
Verbindung A als farbloser Gummi ergaben.
-
C. Lithiumsalz des N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamids
-
9 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 250 mg (0,50 mmol) der Verbindung B in 9 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung
einer Natriumhydrogencarbonatlösung
auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert
von 5 angesäuert.
Das Gemisch wurde mit 200 ml Essigsäureethylester extrahiert, und
die organische Schicht wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydrogencarbonat, 100 : 6 : 0,3,
auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 189 mg (92%) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid ergaben,
das in 1 N Lithiumhydroxid gelöst,
auf eine HP-20-Säu1e
gegeben und mit Wasser und dann Wasser/Methanol, 10 : 3, eluiert
wurde, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt
wurde.
Smp. > 200°C Zers.
Analyse
berechnet für
C21H19N4O3SLi·2,75
H2O:
Berechnet: C, 54,37; H, 5,32;
N, 12,08; S, 6,91;
Gefunden: C, 54,58; H, 5,05; N, 11,87; S,
6,80.
-
Beispiel
13
Lithiumsalz des N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2- sulfonamids
-
A. 2-(4-Bromphenol)-1H-imidazol-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
524 mg (2,4 mmol) Dikohlensäuredi-t-butylester
und 24,4 mg (0,2 mmol) 4-Dimethylaminopyridin
wurden zu 446 mg (2 mmol) der Verbindung A aus Beispiel 10 in 20
ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 6 : 1, auf Silicagel
chromatographiert, wobei sich 500 mg (77%) der Verbindung A als
hellgelbes Öl
ergaben.
-
B. 4'-[1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-1H-imidazol-2-yl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
149 mg (0,129 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 6,75 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 496 mg (1,29 mmol)
der Verbindung B aus Beispiel 1 und 500 mg (1,55 mmol) der Verbindung
A in 11,25 ml Toluol und 9 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 3 Stunden auf 75°C
erwärmt,
abgekühlt
und mit 75 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt und mit 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin,
40 : 60 : 0,2, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 380 mg
(51%) der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
-
C. Lithiumsalz des N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamids
-
12 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 380 mg (0,65 mmol) der Verbindung B in 12 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde und 45 Minuten unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert
der Lösung
wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf
8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von
5 angesäuert
und mit 3 × 80
ml Dichlormethan/Methanol, 100 : 5, extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde in 1 N Lithiumhydroxid gelöst
und auf einer HP-20-Säu1e
chromatographiert, mit Wasser und dann Wasser/Methanol, 10 : 2,
eluiert, wobei 180 mg (69%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
Smp. > 220°C Zers.
Analyse
berechnet für
C20H17N4O3SLi·2,06
H2O:
Berechnet: C, 54,91; H, 4,87;
N, 12,81; S, 7,33;
Gefunden: C, 54,99; H, 4,78; N, 12,73; S,
6,95.
-
Beispiel
14
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 4-(4-Bromphenol)-5-methyloxazol
-
2,40 g (15 mmol) Brom wurden tropfenweise
bei 50°C
während
10 Minuten zu 3,52 g (16,5 mmol) 4'-Brompropiophenon und 10,81 g (240 mmol)
Formamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 20 Minuten von 50°C auf 130°C erwärmt und
dann 4 Stunden auf 130°C
erwärmt.
Nach dem Abkühlen
wurden 150 ml Essigsäureethylester
zugegeben, und die Flüssigkeit
wurde mit 2 × 20
ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
40 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,59 g (45%)
der Verbindung A ergaben.
-
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-methyl-4-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
116 mg (0,10 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 5,4 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 384 mg (1,0 mmol)
der Verbindung B aus Beispiel 1 und 408 mg (1,7 mmol) der Verbindung
A in 9 ml Toluol und 7,2 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 3 Stunden auf 75°C
erwärmt,
abgekühlt
und mit 60 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt und mit 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2,5 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 317 mg (64%)
der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 300 mg (0,60 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung
einer Natriunihydrogencarbonatlösung auf
8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von
5 angesäuert.
Das Gemisch wurde mit 3 × 40
ml Essigsäureethylester
extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit 10 ml Wasser
und 10 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von 30% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
70% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Tetrahydrofuran) durch präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 mit 30 × 500
mm gereinigt, wobei 150 mg (61%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
Smp. 86–96°C (amorph).
Analyse berechnet
für C21H19N3O4S·0,16
H2O:
Berechnet: C, 61,17; H, 4,72;
N, 10,19; S, 7,77;
Gefunden: C, 61,20; H, 4,35; N, 10,16; S,
7,58.
-
Beispiel
15
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2-brom-benzolsulfonamid
-
1,32 g (11,74 mmol) 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin
wurden zu einer Lösung
von 3,0 g (11,74 mmol) 2-Brombenzolsulfonylchlorid in 10 ml Pyridin
gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt,
zu 150 ml Eiswasser gegeben und filtiert. Das Filtrat wurde unter
Verwendung von 6 N wässriger
Salzsäure
auf einen pH-Wert von 2 angesäuert,
und der graue Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff
wurde aus Methanol/Wasser kristallisiert, wobei sich 4,0 g (> 100%) der Verbindung
A als gelbbraune, kristalline Nadeln ergaben (Smp. 125–126°C; Rf = 0,51 (10% Methanol/Dichlormethan)).
-
B. 2-Brom-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N'-(methoxyethoxymethyl)benzolsulfonamid
-
0,19 g (4,8 mmol) einer 60%igen Suspension
von Natriumhydrid in Mineralöl
wurden unter Argon bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von
1,1 g (3,33 mmol) der Verbindung A in 15 ml THF gegeben, und die
Lösung
wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 0,55 g (4,4 mmol) Methoxyethoxymethylchlorid
wurden dann zugegeben, und die Lösung
wurde über
Nacht gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert, mit 30 ml Wasser verdünnt und
mit 40 ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml
Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,2 g (87%) der Verbindung
B als brauner Gummi bereitgestellt wurden.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
2,43 g (2,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 150 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 4,76 g (35 mmol) der
Verbindung B, 4-Methylbenzolboronsäure, in 250 ml Toluol und 200
ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden auf
80°C erwärmt, abgekühlt und
mit 300 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt, und mit 200 ml Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
5 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 9,0 g (60%) der
Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
Rf =
0,74, Silicagel, Hexan/Essigsäureethylester,
1 : 1.
-
D. 4'-(Brommethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
4,14 g (23,25 mmol) n-Bromsuccinimid
und 385 mg (1,59 mmol) Benzoylperoxid wurden zu 7,7 g (17,89 mmol)
der Verbindung C in 180 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, mit
2 × 100
ml Wasser und 100 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluieren
mit Hexan/Essigsäureethylester,
4 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei 3,64 g (40%) der Verbindung
D als farbloser Gummi bereitgestellt wurden.
Rf =
0,38, Silicagel, Hexan/Essigsäureethylester,
2 : 1.
-
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
326 mg (2,36 mmol) Kaliumcarbonat
(K2CO3) wurden zu
400 mg (0,79 mmol) der Verbindung D und 133 mg (1,95 mmol) Imidazol
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur
und dann 1 Stunde bei 50°C
gerührt.
Das Gemisch wurde mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit
10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von
Dichlormethan/Methanol, 100 : 1,5, auf Silicagel chromatographiert,
wobei sich 220 mg (56%) der Verbindung E als farbloser Gummi ergaben.
Rf = 0,52, Silicagel, Trichlormethan/Methanol,
10 : 1.
-
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
6 ml 6 N wässrige HCl wurden zu einer
Lösung
von 220 mg (0,44 mmol) der Verbindung E in 6 ml 95%igem Ethanol
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem,
wässrigem
Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3) neutralisiert
und dann mit Essigsäure
auf einen pH-Wert < 5
angesäuert.
Die Filtration des Gemisches stellte 91 mg (50%) eines weißen Feststoffes
bereit, der in 1 N HCl gelöst
und unter Vakuum konzentriert wurde, wobei sich das Hydrochloridsalz
der Titelverbindung als weißer
Feststoff (Smp. 150°C,
Zers.) ergab.
Rf = 0,27, Silicagel,
Dichlormethan/Methanol, 10 : 1.
Analyse berechnet für C21H20N4O3S·1,1
H2O • 0,8
HCl:
Berechnet: C, 55,02; H, 5,28; N, 12,22; S, 6,99; Cl, 6,19;
Gefunden:
C, 54,67; H, 4,88; N, 11,97; S, 6,93; Cl, 6,30.
-
Beispiel
16
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 4-Brom-N-hydroxybenzolcarboximidoylbromid
-
8,5 g (42,5 mmol) 4-Brombenzaldehydoxim
wurden zu einer 0,5 M Lösung
von Salzsäure
in Dimethylformamid gegeben, und es wurde auf 5°C gekühlt. 13 g Oxon wurden dann
portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur
erwärmt
und 8 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml kaltes Wasser gegossen und
mit 2 × 150
ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden
einmal mit 150 ml 0,5 N wässriger
Salzsäure
und 150 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 7,9 g (79%) der Verbindung
A bereitgestellt wurden.
-
B. 5-(Acetyloxy)-3-(4-bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol
-
Ein Gemisch aus 4,0 g (17,06 mmol)
der Verbindung A, 7,34 g (85,3 mmol) Essigsäurevihylester und 1,9 g (18,76
mmol) Triethylamin in 50 ml Toluol wurde 2 Stunden bei 75°C gerührt. Das
Gemisch wurde abgekühlt
und zu 150 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt,
und die wässrige
Schicht wurde mit 2 × 50
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
100 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan/Essigsäureethylester
kristallisiert, wobei sich 3,6 g (74%) der Verbindung B als weißer Feststoff
ergaben.
-
C. 3-(4-Bromphenyl)isoxazol
-
5 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 3,0 g (10,56 mmol) der Verbindung B in 100 ml absolutem Ethanol
gegeben, und die Lösung
wurde 3 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde auf etwa 10 ml konzentriert, und die
Lösung
wurde unter Verwendung von wässrigem
Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das so erhaltene Gemisch
wurde mit 2 × 50
ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden
einmal mit 100 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
9 : 1, auf 100 g Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,6 g (68%)
der Verbindung C als weißer
Feststoff ergaben.
-
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
12 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt
von 0,315 g (1,4 mmol) der Verbindung C in 12 ml 95%igem Ethanol
wurden unter Argon zu einer Lösung
von 0,45 g (1,17 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 0,058
g (0,05 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 20 ml Toluol
gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 100 ml
Wasser verdünnt
und mit 3 × 50
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
100 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2 : 1, auf 50 g Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,27 g (56%)
der Verbindung D als farbloser Gummi ergaben.
-
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 0,26 g (0,54 mmol) der Verbindung D in 10 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde dann konzentriert, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 25 ml
Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft (0,21 g). Dieses Material wurde
unter Verwendung von 67% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
33 % des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm
gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt, mit wässrigem
Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf
10 ml konzentriert. Die Lösung
wurde dann unter Verwendung von Eisessig auf einen pH-Wert von 4
angesäuert,
und der weiße
Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,13 g (61%) der
Titelverbindung bereitgestellt wurden.
Smp. 85–90°C.
Analyse
berechnet für
C20H17N3O4S·0,26
H2O:
Berechnet: C, 60,04; H, 4,41;
N, 10,50; S, 8,01;
Gefunden: C, 60,04; H, 4,30; N, 10,50; S,
8,15.
-
Beispiel
17
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 4-Brombenzolacetamid
-
14 ml einer 2 M Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan
wurden unter Argon zu einer Lösung
von 6 g (27,9 mmol) 4-Bromphenylessigsäure in 200 ml Dichlormethan
gegeben. Dann wurden 4 Tropfen Dimethylformamid zugegeben, und das
Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und
im Vakuum getrocknet. Der Rückstand
wurde in 150 ml Methanol gelöst,
und 30 ml 28%iges, wässriges
Ammoniumhydroxid wurden zu dem Gemisch gegeben. Die Lösung wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 150 ml Wasser verdünnt.
Der so erhaltene weiße
Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
wobei sich 5,1 g (85%) der Verbindung A ergaben.
-
B. 2-[(4-Bromphenyl)methyl]oxazol
-
Ein Gemisch aus 2 g (9,34 mmol) der
Verbindung A und 0,9 g (10,45 mmol) Kohlensäurevinylenester in 6 g Polyphosphorsäure wurde
3 Stunden auf 170°C
erwärmt.
Der Rückstand
wurde zu 100 ml Wasser gegeben, und es wurde mit 2 × 100 ml
Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf 200
ml Silicagel chromatographiert, wobei 1,12 g (50%) der Verbindung C
als weißer
Feststoff bereitgestellt wurden.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
15 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt
von 0,45 g (1,87 mmol) der vorstehenden Verbindung B in 15 ml 95%igem
Ethanol wurden unter Argon zu einer Lösung von 0,6 g (1,56 mmol)
der Verbindung B aus Beispiel 1 und 0,092 g (0,08 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
in 30 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt
und mit 3 × 50
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
100 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2 : 1, auf 200 ml Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,72 g
(93%) der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
-
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
15 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 0,7 g (1,41 mmol) der Verbindung C in 15 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde dann konzentriert, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml
Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,41 g eines
farblosen Gummi bereitgestellt wurden. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von 67% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
23% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S 10 mit 30 × 500 mm
gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem
Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und
auf 10 ml konzentriert. Die Lösung
wurde dann unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4
angesäuert,
und der so erhaltene weiße
Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,098 g (17%)
der Titelverbindung bereitgestellt wurden.
Smp. 65–70°C.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,80 (s,
3H), 2,11 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,27–8,02 (m,
10H).
13C-NMR (CDCl3): δ 6,99, 11,20,
34,67, 108,10, 127,54, 128,32, 128,92, 129,47, 130,82, 133,15, 133,44, 135,95,
137,91, 138,51, 139,37, 141,25, 154,69, 162,27, 163,42.
-
Beispiel
18
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 1-(4-Bromphenyl)-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
-
Eine Lösung von 7,0 g (35,2 mmol)
4-Bromacetophenon in 7 ml N,N-Dimethylformamiddiethylacetal wurde
20 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Die Lösung
wurde dann mit 100 ml Ether verdünnt
und auf 0°C
abgekühlt.
Der gelbe, kristalline Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet,
wobei 6,85 g (77%) der Verbindung A bereitgestellt wurden.
-
B. 5-(4-Bromphenyl)isoxazol
-
Eine Lösung von 3,31 g (29,27 mmol)
Hydroxylamin-O-sulfonsäure
in 20 ml Methanol wurde während einer
Dauer von 3 Minuten bei 0°C
zu einer Lösung
von 6,2 g (24,4 mmol) der Verbindung A in 70 ml Methanol gegeben.
Nach 1-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 200
ml kalter, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung
und 200 ml Eiswasser gegossen. Aus dem so erhaltenen Gemisch schieden
sich 5,1 g eines hellgelben Feststoffes ab. Die Umkristallisation
dieses Materials in Hexan/Essigsäureethylester
stellte dann 3,12 g (57%) der Verbindung B als grauweißen Feststoff
bereit.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
15 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt
von 0,49 g (2,18 mmol) der Verbindung B in 15 ml 95%igem Ethanol
wurden unter Argon zu einer Lösung
von 0,56 g (1,46 mmol) der Verbindung 1 aus Beispiel 1 und 0,081
g (0,07 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 25 ml Toluol
gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 100 ml
Wasser verdünnt
und mit 3 × 50
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
100 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
2 : 1, auf 50 g Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,26 g (37%)
der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
-
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 0,25 g (0,52 mmol) der Verbindung C in 10 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde dann konzentriert, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml
Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft (0,21 g). Dieses Material wurde
unter Verwendung von 69% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
31 % des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm
gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem
Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und
auf 10 ml konzentriert. Die Lösung
wurde unter Verwendung von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und
der weiße
Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,11 g (53%) der
Titelverbindung bereitgestellt wurden.
Smp. 85–90°C.
Analyse
berechnet für
C20H17N3O4S·0,27
H2O:
Berechnet: C, 60,02; H, 4,42;
N, 10,50; S, 8,01;
Gefunden: C, 60,16; H, 4,24; N, 10,36; S,
8,17.
-
Beispiel
19
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxy-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 4-Brom-3-hydroxybenzoesäure
-
58 g (19 ml, 0,36 mol) Brom in 50
ml Essigsäure
wurden langsam während
2 Stunden unter Rühren bei
15°C zu
einer Lösung
von 50 g (0,36 mol) 3-Hydroxybenzoesäure in 145 ml Essigsäure gegeben.
Nach weiterem 1-stündigem
Rühren
bei 15°C
und dann 17-stündigem
Rühren
bei Umgebungstemperatur wurde der gebildete Feststoff abfiltriert
und mit 20 ml Essigsäure
gespült.
Das Trocknen durch 4-stündiges
Saugen von Luft durch das Filterpaket ergab 23,5 g (30%) der Verbindung
A.
-
B. 4-Brom-3-hydroxybenzoesäuremethylester
-
9,4 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden
zu einer Lösung
von 23,5 g (0,11 mol) der Verbindung A in 350 ml Methanol gegeben.
Nach 19-stündigem
Erhitzen unter Rückfluss
ließ man
das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH-Wert wurde
mit gesättigtem
Natriumhydrogencarbonat auf etwa 4 eingestellt. Nach dem Abziehen
des Methanols wurde die verbliebene Lösung in einen Scheidetrichter überführt. Die
Extraktion mit 2 × 200
ml Ether, das Waschen der vereinigten organischen Schichten mit
50 ml Salzlösung
und das Trocknen über
Magnesiumsulfat ergaben nach Abziehen des Lösungsmittels 25 g eines Rohprodukts.
Die Umkristallisation aus Ether/Hexan ergab 13,3 g (53%) der Verbindung
B.
-
C. 4-Brom-3-methoxybenzoesäuremethylester
-
6,4 ml (67 mmol) Schwefelsäuredimethylester
und 10 g Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 13,3 g (57 mmol) der
Verbindung B in 86 ml Aceton gegeben. Nach 19-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde
das Reaktionsgemisch abgekühlt,
der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft,
wobei sich 14,7 g eines Rohprodukts ergaben. Eine Flashchromatographie
(Silica, Durchmesser 50 mm, 10% Essigsäureethylester/Hexan) ergab
13,9 g (100%) der Verbindung C.
-
D. 4-Brom-3-methoxybenzoesäure
-
120 ml (240 mmol) 2 N Kaliumhydroxid
wurden zu einer Lösung
von 19 g (79 mmol) der Verbindung C in 670 ml Methanol gegeben.
Nach 5,5-stündigem
Rühren
bei Umgebungstemperatur wurden 100 ml Wasser zugegeben, und das
Methanol wurde im Vakuum entfernt. Die verbliebene Lösung wurde
mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit 6 N Salzsäure auf
einen pH-Wert von 1,5 angesäuert.
Extraktion mit 1 × 500
ml und 2 × 200
ml Methylenchlorid ergab nach dem Abziehen des Lösungsmittels 17 g (93%) der
Verbindung D.
-
E. 4-Brom-3-methoxybenzamid
-
Eine Lösung von 17 g (73 mmol) der
Verbindung D und 0,3 ml Dimethylformamid in 18 ml (3,5 mol) Thionylchlorid
wurde 2 Stunden auf 60°C
erwärmt.
Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum und zweimaliger
azeotroper Destillation mit Toluol wurde der Rückstand in 30 ml Tetrahydrofuran
gelöst und
langsam unter kräftigem
Rühren
zu 95 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung gegeben. Der Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht in einem Vakuumexsikkator
getrocknet, wobei sich 17 g (100 %) der Verbindung E ergaben.
-
F. 2-(4-Brom-3-methoxyphenyl)oxazol
-
18 g Polyphosphorsäure wurden
zu 8,5 g (37 mmol) der Verbindung E gegeben, und das Gemisch wurde
erwärmt
und bis zur Homogenität
gerührt.
3,2 g (2,4 ml, 37 mmol) Kohlensäurevinylenester
wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 160°C gerührt, wobei
das Reaktionsgemisch während
dieser Zeit ein Gas entwickelte und schwarz und gummiartig wurde.
Nach dem Abkühlen
wurden dreimal Wasser und Ether zugegeben, gemischt und dekantiert.
Die dekantierten Schichten wurden durch Celite® filtriert,
und das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht
wurde mit 10 ml Wasser und 30 ml 1 N Natriumhydroxid gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet, wobei sich nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ein Rohprodukt
ergab. In dem Reaktionskolben und auf dem Celite®-Filterkissen verbliebene
beliebige Feststoffe wurden mit 3 × 10 ml Dichlormethan gespült, das
dann mit 30 ml 1 N Natriumhydroxid gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet wurde. Die zwei Portionen des Rohprodukts addierten sich
zu 3,6 g. Eine Flashchromatographie (Silica, Durchmesser 50 mm,
30% Essigsäureethylester/Hexan)
ergab 2,3 g (24%) der Verbindung F.
Smp. 68,5–70,5°C.
-
G. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-methoxy-N-(2-methoxyethoxymethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
Eine Lösung von 2,3 g (2,9 mmol) der
Verbindung B aus Beispiel 1 in 16 ml Ethanol (20 Minuten mit Argon
gespült)
wurde zu einer Lösung
von 1,1 g (4,4 mmol) der Verbindung F in 32 ml Toluol (20 Minuten
mit Argon gespült)
gegeben. Eine Lösung
von 1,0 g Natriumcarbonat in 16 ml Wasser (20 Minuten mit Argon
gespült),
gefolgt von 0,28 g (0,24 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
wurden zu dieser Lösung
gegeben. Nach 2-stündigem
Erhitzen unter Rückfluss
und Argon wurde die Lösung
abgekühlt
und in 40 ml Salzlösung
gegossen. Die Extraktion mit 2 × 150
ml Essigsäureethylester
und das Trocknen der vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat
ergaben nach dem Abziehen des Lösungsmittels
4,1 g eines Rohprodukts. Eine Flashchromatographie (Silica, Durchmesser
50 mm, 40% Essigsäureethylester/Hexan)
ergab 0,50 g (34%) der Verbindung G.
-
H. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-methoxy-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
Eine Lösung von 0,45 g (0,88 mmol)
der Verbindung G in 13,4 ml Ethanol und 13,4 ml 6 N Salzsäure wurde
bei 90°C
gerührt.
Nach 3,5 Stunden wurde das Ethanol im Vakuum abgedampft, und der
Rückstand wurde
in einen Scheidetrichter mit Dichlormethan/Wasser überführt. Die
Extraktion mit 2 × 50
ml Dichlormethan und das Trocknen über Magnesiumsulfat ergaben
nach dem Abziehen des Lösungsmittels
0,37 g (100%) der Verbindung H.
-
I. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxy-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
6,2 ml (6,2 mmol) 1 M Bortribromid
in Dichlormethan wurden unter Rühren
bei –78°C zu einer
Lösung von
0,33 g (0,77 mmol) der Verbindung H in 27 ml Methylenchlorid gegeben.
Nach 30-minütigem Rühren bei –78°C wurde das
Kältebad
entfernt. Nach insgesamt 2,5-stündigem
Rühren
wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter mit Dichlormethan/Wasser überführt. Der
pH-Wert wurde mit gesättigtem
Natriumhydrogencarbonat auf 3,5 eingestellt. Die Extraktion mit
2 × 70
ml Dichlormethan und das Trocknen über Magnesiumsulfat ergaben
nach dem Abziehen des Lösungsmittels
0,68 g eines Rohprodukts. Zwei Flashchromatographien (Silica, Durchmesser
25 mm, 6% Methanol/Dichlormethan und Silica, Durchmesser 15 mm,
50 % Essigsäureethylester/Dichlormethan)
ergaben 60 mg (19%) der Titelverbindung.
Smp. 111,0–115,0°C.
Analyse
berechnet für
C20H17N3O5S·0,15
C4H8O2·0,40 H2O:
Berechnet: C, 57,29; H, 4,43; N,
9,73; S, 7,42;
Gefunden: C, 57,30; H, 4,58; N, 9,37; S, 7,18.
-
Beispiel
20
2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarboxamid
-
A. 2-(4-Bromphenyl)-4-oxazolcarboxaldehyd
-
Ein Gemisch aus 810 mg (3,40 mmol)
der Verbindung A aus Beispiel 7, 1,89 g (17 mmol) Selendioxid und
6,8 ml Dioxan wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde
das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester, 60 : 1, auf
Silicagel chromatographiert, wobei sich 406 mg (47%) der Verbindung
A als hellgelber Feststoff ergaben.
-
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-formyl-2-oxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
116 mg (0,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
gefolgt von 9 ml 2 M wässrigem
Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 772 mg (2,0 mmol)
der Verbindung B aus Beispiel 1 und 390 mg (1,55 mmol) der Verbindung
A in 15 ml Toluol und 12 ml 95 %igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 Stunde auf 75°C
erwärmt,
abgekühlt
und mit 80 ml Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt, mit 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
3 : 2, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 290 mg (37%)
der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
-
C. 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarboxamid
-
Eine eisgekühlte Lösung von 101 mg (1,11 mmol)
Natriumchlorit in 5,6 ml Wasser wurde bei 0°C zu 285 mg (0,56 mmol) der
vorstehenden Verbindung B und 108 mg (1,11 mmol) Sulfaminsäure in 5,6
ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 3 Minuten bei 0°C gerührt. 50
ml Dichlormethan wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit
wurde mit 10 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarbonsäure ergab.
-
0,56 ml (1,11 mmol) 2 M Oxalylchlorid
in Dichlormethan wurden zu 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarbonsäure und
0,014 ml Dimethylformamid in 5,6 ml Dichlormethan gegeben, es wurde
0,5 Stunden gerührt
und konzentriert. 10 ml Tetrahydrofuran und 2 ml konzentriertes
Ammoniumhydroxid wurden zu diesem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Die organische
Flüssigkeit
wurde mit 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 1 : 4, auf Silicagel
chromatographiert, wobei sich 245 mg (84%, für drei Schritte) der Verbindung
C als farbloser Gummi ergaben.
-
D. 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarboxamid
-
297 mg (2,74 mmol) Trimethylsiliciumchlorid,
gefolgt von 410 mg (2,74 mmol) Natriumiodid wurden bei 0°C zu einer
Lösung
von 240 mg (0,46 mmol) der Verbindung C in 4,6 ml Acetonitril gegeben.
Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml
Wasser wurden zugegeben, und es wurde mit 50 ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Flüssigkeit
wurde mit 5 ml gesättigtem,
wässrigem
Natriumthiosulfat und 5 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von 37% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
63% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Tetrahydrofuran) durch präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 mit 30 × 500
mm gereinigt, wobei 122 mg (61%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
Smp. 195°C Zers.
Analyse berechnet
für C21H18N4O5S·0,23
H2O:
Berechnet: C, 57,00; H, 4,20;
N, 12,66; S, 7,24;
Gefunden: C, 57,01; H, 4,10; N, 12,65; S,
7,18.
-
Beispiel
21
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(formylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl-2-sulfonamid
-
A. 4-Brom-3-methylbenzamid
-
30 ml einer 2 M Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan
wurden unter Argon zu einer Lösung
von 10 g (46,5 mmol) 4-Brom-3-methylbenzoesäure in 200 ml Dichlormethan
gegeben. Vier Tropfen Dimethylformamid wurden dann zugegeben, und
das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die
Lösung
wurde eingedampft und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand
wurde in 100 ml Methanol gelöst,
und 25 ml 28%iges, wässriges
Ammoniumhydroxid wurden zu dem Gemisch gegeben. Die Lösung wurde
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 500 ml Wasser verdünnt.
Der so erhaltene weiße
Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
wobei sich 8,9 g (89%) der Verbindung A ergaben.
-
B. 2-(4-Brom-3-methylphenyl)oxazol
-
Ein Gemisch aus 12 g (56 mmol) der
Verbindung A und 6,5 g (75,5 mmol) Kohlensäurevinylenester in 25 g Polyphosphorsäure wurde
3 Stunden auf 170°C
erwärmt.
Der Rückstand
wurde dann zu 700 ml Wasser gegeben, und es wurde mit 3 × 250 ml
Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Dichlormethan auf 200 g Silicagel chromatographiert,
wobei 6,7 g (50%) der Verbindung B als weißer Feststoff bereitgestellt
wurden.
-
C. 2-[4-Brom-3-(brommethyl)phenyl]oxazol
-
Ein Gemisch aus 6,5 g (27,3 mmol)
der Verbindung B, 9,72 g (54,6 mmol) N-Bromsuccinimid und 250 mg
Benzoylperoxid in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 8 Stunden unter
Rückfluss
erhitzt, während
die Lösung
mit einer UV-Lampe bestrahlt wurde. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und
filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 10 g eines hellgelben
Feststoffes bereitgestellt wurden, der ohne weitere Reinigung in
dem nächsten
Schritt verwendet wurde.
-
D. 2-Brom-5-(2-oxazolyl)benzaldehyd
-
5,5 g wasserfreies Trimethylamin-N-oxid
(wie in Soderquist et. al., Tet. Letters., 27, 3961 (1986), beschrieben,
hergestellt) wurden unter Argon zu einer Lösung von 7 g der Rohverbindung
C in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben, und das Gemisch
wurde 6 Stunden bei 55°C
gerührt.
Das Gemisch wurde dann abgekühlt,
zu 150 ml Eis/Wasser gegeben, und es wurde mit 3 × 100 ml
Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
100 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
8 : 1, auf 300 ml Silicagel chromatographiert, wobei sich 2,2 g
(46%, für
zwei Schritte) der Verbindung D als weißer Feststoff ergaben.
-
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
20 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt
von 1,0 g (6,28 mmol) der Verbindung D in 20 ml 95%igem Ethanol
wurden unter Argon zu einer Lösung
von 2,3 g (6 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 0,3 g (0,26
mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 40 ml Toluol gegeben.
Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 100 ml
Wasser verdünnt
und mit 3 × 50
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
100 ml Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester,
1 : 1, auf 200 ml Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,69 g
(55%) der Verbindung E als farbloser Gummi ergaben.
-
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
30 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
von 1,68 g (3,28 mmol) der Verbindung E in 30 ml 95%igem Ethanol
gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde dann konzentriert, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 150 ml
Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,46 g (90%)
der Verbindung F als farbloser Gummi bereitgestellt wurden.
-
G. 2'-(Aminomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
5 g Ammoniumacetat und 1 g Molekularsiebe
mit 3 Å wurden
zu einer Lösung
von 0,28 g (0,66 mmol) der Verbindung F in 25 ml Methanol gegeben,
und es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 0,42 g (1,98 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid
wurden zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 45 Minuten gerührt. Die
Lösung
wurde filtriert, auf 10 ml konzentriert, mit 25 ml Wasser verdünnt und
mit 3 × 25
ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan auf 15 g
Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,1 g (36%) der Verbindung
G als weißer
Feststoff ergaben.
-
H. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(formylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bihenyl]-2-sulfonamid
-
0,02 g Essigsäureameisensäureanhydrid und 0,02 g Triethylamin
wurden bei 0°C
zu einer Lösung
von 0,06 g (0,14 mmol) der Verbindung G in 10 ml Dichlormethan gegeben.
Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das
Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan verdünnt, mit 20 ml 0,1 N wässriger
Salzsäure
und dann mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von 56% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
44% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10
mit 30 × 500 mm
gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt, mit wässrigem
Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und
auf 10 ml konzentriert. Die Lösung
wurde dann unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und
der weiße
Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,013 g (21%)
der Titelverbindung bereitgestellt wurden.
Smp. 105–109°C.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,87 (s,
3H), 2,12 (s, 3H), 3,89 (ABq, J = 4,1, 15,8 Hz, 1H), 4,50 (ABq,
J = 7,6, 15,8 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 7,03–7,93 (m, 10H), 8,14 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): δ 6,83, 10,90,
39,80, 108,68, 124,26, 124,95, 127,29, 128,18, 128,79, 129,77, 130,26, 130,26,
130,52, 132,19, 133,58, 137,44, 137,61, 138,42, 138,88; 139,58,
154,37, 161,53, 162,25.
-
Beispiel
22
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methoxycarbonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methoxycarbonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
35 mg (0,35 mmol) Triethylamin, gefolgt
von 17 mg (0,18 mmol) Chlorameisensäuremethylester wurden zu 75
mg (0,18 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in 3,5 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt.
Weitere 18 mg (0,18 mmol) Triethylamin und 17 mg (0,18 mmol) Chlorameisensäuremethylester
wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 Stunden
bei 40°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand
wurde unter Verwendung von 42% des Lösungsmittels A (10% Methanol,
90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 58% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 mit 30 × 500
mm gereinigt, wobei 30 mg (35%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt
wurden.
Smp. 110–120°C (amorph).
Analyse
berechnet für
C23H22N4O6S·0,41
H2O:
Berechnet: C, 56,39; H, 4,69;
N, 11,44; S, 6,54;
Gefunden: C, 56,11; H, 4,48; N, 11,19; S,
6,49.
-
Beispiel
23
N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-methylharnstoff
-
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-methylharnstoff
-
71 mg (1,24 mmol) Methylisocyanat
wurden zu 75 mg (0,18 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in
7,1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 46% des Lösungsmittels A (10% Methanol,
90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 54% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 mit 30 × 500
mm gereinigt, wobei 38 mg (45%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
Smp. > 150°C, Zers.
Analyse
berechnet für
C23H23N5O5S·0,45
H2O·0,2
CH2Cl2:
Berechnet:
C, 55,00; H, 4,83; N, 13,82; S, 6,33;
Gefunden: C, 54,57; H,
4,58; N, 13,61; S, 5,95.
-
Beispiel
24
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methylsulfonyl)aminolmethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
57 mg (0,5 mmol) Methansulfonylchlorid
wurden zu 75 mg (0,18 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 und
54 mg (0,53 mmol) Triethylamin in 7,1 ml Tetrahydrofuran gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung
einer Natriumhydrogencarbonatlösung
auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das
Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Flüssigkeit
wurde konzentriert, und der Rückstand
wurde unter Verwendung von 47% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90%
Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure)
und 53% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 mit 30 × 500
mm gereinigt, wobei 27 mg (30%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
Smp. 110–120°C (amorph).
Analyse berechnet
für C22H22N4O6S2·0,14 CH3COOH:
Berechnet: C, 52,37; H, 4,45;
N, 10,96; S, 12,56;
Gefunden: C, 52,43; H, 4,37; N, 10,76;
S, 12,11.
-
Beispiel
25
N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl]aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]acetamid
-
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]acetamid
-
0,019 g (0,19 mmol) Essigsäureanhydrid
und 0,019 g Triethylamin wurden bei 0°C zu einer Lösung von 0,075 g (0,177 mmol)
der Verbindung G aus Beispiel 21 in 10 ml Dichlormethan gegeben.
Das Gemisch wurde dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und
1 Stunde gerührt.
Das Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 20 ml 0,1 N wässriger
Salzsäure
und dann mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von 58% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
42% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm
gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt, mit wässrigem
Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und
auf 10 ml konzentriert. Die Lösung
wurde unter Verwendung von verdünnter
Salzsäure
auf einen pH-Wert von 4 angesäuert,
und der weiße
Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,041 g (50%)
der Titelverbindung bereitgestellt wurden.
Smp. 105–107°C.
Analyse
berechnet für
C23H22N4O5S·0,42
H2O:
Berechnet: C, 58,27; H, 4,86;
N, 11,82; S, 6,76;
Gefunden: C, 58,38; H, 4,71; N, 11,71; S,
6,93.
-
Beispiel
26 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-phenylharnstoff
-
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-phenylharnstoff
-
56 mg (0,47 mmol) Isocyansäurephenylester
wurden zu 25 mg (0,059 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in
3 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 33% des Lösungsmittels A (10% Methanol,
90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 67% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 mit 30 × 500
mm gereinigt, wobei 18 mg (56%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,82
(s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,99–4,38
(m, 2H), 6,06 (s, br, 1H), 6,91–8,03
(m, 15H).
13C-NMR (CDCl3): δ 7,60, 11,81,
42,65, 109,39, 119,92, 123,29, 124,13, 127,10, 128,26, 129,61, 130,68, 130,79,
132,96, 134,80, 137,72, 139,56, 140,00, 140,25, 140,43, 155,63,
156,58.
-
Beispiel
27
N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-propylharnstoff
-
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-propylharnstoff
-
36 mg (0,424 mmol) Isocyansäurepropylester
wurden zu 20 mg (0,047 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in
3 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 4,5, auf Silicagel
chromatographiert, wobei 16 mg (67%) der Titelverbindung als hellgelber
Feststoff bereitgestellt wurden.
1H-NMR
(CD3OD): δ 0,89
(t, J = 7 Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,06
(t, J = 7 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 7,10–8,12 (m, 9H).
13C-NMR (CD3OD): δ 6,57, 10,58,
11,62, 24,37, 42,91, 124,83, 125,06, 127,97, 129,10, 129,62, 130,34, 131,67,
133,11, 133,74, 139,83, 140,44, 140,87, 141,24, 141,96, 160,91,
162,99, 163,42.
-
Beispiel
28
N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylacetamid
-
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylacetamid
-
0,13 ml (1,06 mmol) einer 33%igen
Lösung
von Methylamin in absolutem Ethanol, 0,12 g (2 mmol) Eisessig und
1 g Molekularsiebe mit 3 Å wurden
zu einer Lösung
von 0,15 g (0,35 mmol) der Verbindung F aus Beispiel 21 in 15 ml
Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt.
0,22 g (1,06 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zugegeben,
und das Gemisch wurde über
Nacht gerührt. Die
Lösung
wurde dann filtriert, einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der so erhaltene Rückstand
wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst,
und 0,072 g (0,70 mmol) Essigsäureanhydrid
und 0,071 g (0,70 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Das Gemisch
wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 58% des Lösungsmittels B (90 % Methanol, 10%
Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure)
und 42% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt.
Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt, mit wässrigem
Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und
auf 10 ml konzentriert. Die Lösung
wurde unter Verwendung von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und
der weiße
Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,069 g (41%) der
Titelverbindung als hellgelber Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp.
105–115°C.
-
Beispiel
29
N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]benzamid
-
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]benzamid
-
37 mg (0,36 mmol) Triethylamin wurden
zu 70 mg (0,17 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 und 23 mg
(0,17 mmol) Benzoylchlorid in 3,3 ml Dichlormethan gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 33% des Lösungsmittels A (10% Methanol,
90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 67% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 mit 30 × 500
mm gereinigt, wobei 30 mg (34%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
Smp. 128–135°C (amorph).
1H-NMR
(CDCl3): δ 1,91
(s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,16–4,76
(m, 2H), 7,13–8,13
(m, 14H).
-
Beispiel
30
N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpronanamid
-
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid
-
55 mg (0,54 mmol) Triethylamin wurden
zu 105 mg (0,25 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 und 30 mg
(0,25 mmol) Trimethylacetylchlorid in 4,9 ml Dichlormethan gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 33% des Lösungsmittels A (10% Methanol,
90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 67% des Lösungsmittels B
(90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S 10 mit 30 × 500
mm gereinigt, wobei 52 mg (34%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
Smp. 122–128°C.
1H-NMR
(CDCl3): δ 1,18
(s, 9H), 1,93 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,96–4,46 (m, 2H), 7,24–8,05 (m,
9H).
-
Beispiel
31
2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biuhenyl]-2-carbonsäuremethylester
-
A. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphepyl]-2-carbonsäure
-
Eine eisgekühlte Lösung von 940 mg (10,39 mmol)
Natriumchlorit in 52 ml Wasser wurde bei 0°C zu 2,20 g (5,20 mmol) der
Verbindung F aus Beispiel 21 und 1,01 g (10,39 mmol) Sulfaminsäure in 52
ml THF gegeben. Das Gemisch wurde 2 Minuten bei 0°C gerührt und
dann mit 150 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt und mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von 43% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
57% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 gereinigt, wobei 503 mg (22%) der Verbindung A als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
-
B. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäuremethylester
-
209 mg (1,29 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol
wurden bei 0°C
zu 258 mg (0,59 mmol) der Verbindung A in 5,9 ml THF gegeben. Nach
1-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde 1 ml Methanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Zusätzliche
3 ml Methanol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere
Stunde auf 50°C
erwärmt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurden 10 ml 0,5 N wässrige HCl zugegeben, und es
wurde 10 Minuten gerührt.
60 ml Essigsäureethylester
wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und
mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von 34% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
66% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 gereinigt, wobei 98 mg (37%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
Smp. 106–112°C (amorph).
Rf =
0,54, Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 20 : 1.
1H-NMR
(CDCl3): δ 1,84
(s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,27–8,62 (m, 10H).
-
Beispiel
32
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
0,43 ml (0,60 mmol) 1,4 M Methylmagnesiumbromid
in Toluol/THF, 75 : 25, wurden bei 0°C zu 87 mg (0,19 mmol) der Titelverbindung
aus Beispiel 31 in 1,9 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
10 Minuten bei 0°C
und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche 0,069 ml (0,096 mmol)
1,4 M Methylmagnesiumbromid in Toluol/THF, 75 : 25, wurden zugegeben,
und es wurde weitere 10 Minuten gerührt. Die Umsetzung wurde mit
Eiswasser und 45 mg (0,77 mmol) Essigsäure gelöscht, und es wurde 10 Minuten
gerührt.
Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von
37% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
63% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S 10 gereinigt, wobei 40 mg (46%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
Smp. 112–118°C (amorph).
Rf =
0,27, Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 20 : 1.
1H-NMR
(CDCl3): δ 1,46
(s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 7,11–8,08 (m,
10H).
-
Beispiel
33
N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid
-
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid
-
37 mg (0,36 mmol) Triethylamin wurden
zu 70 mg (0,17 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 und 18 mg
(0,17 mmol) Isobutyrylchlorid in 3,3 ml Dichlormethan gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 38% des Lösungsmittels A (10% Methanol,
90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 62% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 mit 30 × 500
mm gereinigt, wobei 36 mg (44%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
Smp. 112–120°C (amorph).
Rf =
0,31, Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 20 : 1.
1H-NMR
(CDCl3): δ 1,13
(m, 6H), 1,93 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 4,04–4,43 (m,
2H), 6,56–8,40
(m, 11H).
-
Beispiel
34
N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamid
-
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2,2-trifluoracetamid
-
19 mg (0,19 mmol) Triethylamin, gefolgt
von 20 mg, (0,094 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid wurden zu 40 mg
(0,094 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in 1,9 ml Dichlormethan
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 37% des Lösungsmittels A (10% Methanol,
90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 63% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S10 mit 30 × 500
mm gereinigt, wobei 20 mg (41%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
bereitgestellt wurden.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,94
(s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,03–4,56
(m, 2H), 7,06–8,06
(m, 10H).
-
Beispiel
35
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)carbonyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)carbonyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
101 mg (0,62 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol
wurden bei 0°C
zu 124 mg (0,28 mmol) der Verbindung A aus Beispiel 31 in 2,8 ml
THF gegeben. Nach 2-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde 1 ml 40% Methylamin in Wasser zugegeben,
und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10
ml 1 N HCl wurden zugegeben, und es wurde 3 Minuten gerührt. Das
Gemisch wurde mit 50 ml Essigsäureethylester
extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 3 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung
in Wasser gelöst und
filtriert. Das Filtrat wurde mit Natriumhydrogensulfat auf einen
pH-Wert von < 5
angesäuert
und dann filtriert, wobei sich 80 mg (63%) der Titelverbindung als
weißer
Feststoff ergaben.
Smp. 122–131°C.
Rf =
0,11, Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 20 : 1.
1H-NMR
(CDCl3): δ 1,89
(s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,76 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 6,53–8,16 (m,
11H).
-
Beispiel
36
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2',4'-bis-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-[(2-methylethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure
-
Eine eisgekühlte Lösung von 186 mg (2,05 mmol)
Natriumchlorit in 14,7 ml Wasser wurde bei 0°C zu 525 mg (1,03 mmol) der
Verbindung E aus Beispiel 21 und 199 mg (2,05 mmol) Sulfaminsäure in 14,7
ml THF gegeben. Das Gemisch wurde 2 Minuten bei 0°C gerührt und
dann mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Flüssigkeit
wurde abgetrennt und mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei Verbindung A als Gummi bereitgestellt
wurde, der ohne weitere Reingung verwendet wurde.
-
B. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-[(2-methylethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonylchlorid
-
1,3 ml (2,6 mmol) 2 M Oxalylchlorid
in Dichlormethan wurden zu Verbindung A und 0,026 ml DMF in Dichlormethan
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt
und konzentriert, wobei sich Verbindung B ergab.
-
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methylethoxy)methyl]-2',4'-bis-(2-oxazolyl)[1,1'-bihenyl]-2-sulfonamid
-
Ein Gemisch aus 71 mg (1,03 mmol)
der Verbindung B, 1H-1,2,3-Triazol, und 936 mg (6,8 mmol) Kaliumcarbonat
in 4,1 ml Sulfolan wurde 3 Stunden auf 140°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit
100 ml Essigsäureethylester
verdünnt,
mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin,
50 : 70 : 0,1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich Verbindung
C ergab.
-
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2',4'-bis-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
10 ml 6 N HCl wurden zu Verbindung
C in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter
Rückfluss
erhitzt und konzentriert. Der Rückstand
wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von ~5 neutralisiert
und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von 35% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
65% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule S10 gereinigt,
wobei 56 mg (12%, für
vier Schritte) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt
wurden.
Smp. 108–113°C (amorph).
Rf = 0,30, Silicagel, Dichlormethan/Methanol,
20 : 1.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,90 (s,
3H), 2,19 (s, 3H), 7,02–9,61
(m, 12H).
-
Beispiel
37 und Beispiel 38
(Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2- sulfonamid
-
(E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methylethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
und
-
B. (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methylethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
0,39 ml (0,78 mmol) 2 M n-Butyllithium
in Pentan wurden bei –78°C zu 300
mg (0,77 mmol) Benzyltriphenylphosphoniumchlorid in 7,7 ml THF gegeben.
Das Kältebad
wurde entfernt, und das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt,
bevor es erneut auf –78°C gekühlt wurde.
304 mg (0,59 mmol) der Verbindung E aus Beispiel 21 wurden bei –78°C zugegeben,
und das Reaktionsgemisch wurde dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
10 ml Wasser und 40 ml Essigsäureethylester
wurden zugegeben. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und
mit gesättigtem,
wässrigem
Ammoniumchlorid und Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Hexan/Essigsäureethylester, 2
: 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich ein Gemisch aus
den Verbindungen A und B ergab.
-
C. (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid und
-
D. (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
6 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden
zu einer Lösung
der Verbindungen A und B in 6 ml 95 %igem Ethanol gegeben, und es
wurde 1 Stunde unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und 80 ml Essigsäureethylester
wurden zugegeben. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und
mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von 22% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und
78% des Lösungsmittels
B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
HPLC auf einer ODS-Säule
S 10 gereinigt, wobei 73 mg (19%, für zwei Schritte) der Verbindung
C, der Titelverbindung von Beispiel 37, als weißer Feststoff bereitgestellt
wurden.
Smp. 102–109°C (amorph).
Rf = 0,32 (Silicagel, Dichlormethan/Methanol,
20 : 1).
-
Die HPLC-Säule wurde mit denselben Lösungsmitteln
weiter eluiert, wobei ein Gemisch bereitgestellt wurde, das unter
Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 2, auf Silicagel chromatographiert
wurde, wobei sich 27 mg (7%, für
zwei Schritte) der Verbindung D, der Titelverbindung von Beispiel
38, als hellgelber Feststoff ergaben.
Smp. 109–116°C (amorph).
Rf = 0,32 (Silicagel, Dichlormethan/Methanol,
20 : 1).
1H-NMR (CDCl3)
der Titelverbindung von Beispiel 37: δ 1,86 (s, 3H), 2,16 (s, 3H),
6,38–6,51
(m, J = 12,3 Hz, 2H), 6,60–7,98
(m, 15H).
1H-NMR (CDCl3)
der Titelverbindung von Beispiel 38: δ 1,74 (s, 3H), 2,01 (s, 3H),
6,72–7,10
(m, J = 16,4 Hz, 2H), 7,17–7,98
(m, 15H).
-
Beispiel
39
4-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2- yl]methyl]phenylacetamid
-
A. 4-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]phenylacetamid
-
0,082 g (0,47 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid
und 0,104 g (1,03 mmol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von
0,20 g (0,47 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in 15 ml Dichlormethan
gegeben. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
eingedampft. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 79% des Lösungsmittels B (90% Methanol,
10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 21% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10
mit 30 × 500
mm gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit
wässrigem
Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und
auf 10 ml konzentriert. Die Lösung
wurde dann unter Verwendung von Eisessig auf einen pH-Wert von 4
angesäuert,
und der weiße Feststoff
wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,033 g (12,5%) der Titelverbindung
als weißer
Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 130–134°C.
-
Beispiel
40
N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2,2-trimethylpropanamid
-
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2,2-trimethylpropanamid
-
0,078 g (0,65 mmol) Pivaloylchlorid
und 0,131 g (1,30 mmol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 0,25
g (0,59 mmol) der Zwischenverbindung, die bei der Herstellung von
Verbindung A aus Beispiel 28 gebildet wurde, in 10 ml Dichlormethan
gegeben. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
eingedampft. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 75% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10%
Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure)
und 25% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt.
Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem
Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und
auf 10 ml konzentriert. Die Lösung
wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumhydrogensulfat
auf einen pH-Wert
von 4 angesäuert,
und der weiße
Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,036 g (12%)
der Titelverbindung als weißer
Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 125–130°C.
-
Beispiel
41
N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2- yl]methyl]-N-methylbenzamid
-
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid
-
0,10 g (0,71 mmol) Benzoylchlorid
und 0,13 g (1,3 mmol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 0,25
g (0,59 mmol) der Zwischenverbindung, die bei der Herstellung von
Verbindung A aus Beispiel 28 gebildet wurde, in 10 ml Dichlormethan
gegeben. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
eingedampft. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 68% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10%
Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure)
und 32% des Lösungsmittels
A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch
präparative
Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt.
Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem
Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und
auf 10 ml konzentriert. Die Lösung
wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumhydrogensulfat
auf einen pH-Wert von 4 angesäuert,
und der weiße
Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,075 g (23%)
der Titelverbindung als weißer
Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 132–140°C.
-
Beispiel
42
N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
Eine Lösung von 300 mg (0,57 mmol)
der Verbindung F aus Beispiel 21, 112 mg (0,57 mmol) Tosylmethylisocyanid
und 95 mg (0,69 mmol) Kaliumcarbonat in 4 ml Methanol wurde zwei
Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Celite® vorabsorbiert,
und das so erhaltene Pulver wurde auf eine Silicagelsäule mit
2,5 × 20
cm geladen. Die Elution erfolgte mit einem stufenweisen Gradienten
von 200 ml aus Essigsäureethylester
: Hexan, 50 : 50, bis zu Essigsäureethylester in
Intervallen von 10%. Die reinen Fraktionen wurden konzentriert,
wobei sich 96 mg (30%) der Verbindung A als hellgelbes Öl ergaben.
-
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
-
Ein Gemisch aus 90 mg (0,16 mmol)
der Verbindung A, 1,6 ml 6 N HCl und 1,6 ml Ethanol wurde 2,5 Stunden
unter Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt, und der Rückstand
wurde zwischen 75 ml Essigsäureethylester
und 50 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung
verteilt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml
Salzlösung
gewaschen. Das Trocknen (MgSO4) und Konzentrieren
ergaben einen rosa Feststoff. Versuche, diesen Feststoff in gesättigter
NaHCO3-Lösung zu
lösen,
waren erfolglos, und die so erhaltene Suspension wurde filtriert
und sorgfältig mit
Wasser gewaschen. Das Trocknen unter Hochvakuum ergab 30 mg (41%)
der Titelverbindung als hellrosa Feststoff.
Smp. 212–218°C (Zers.).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,56 (s,
3H), 2,06 (s, 3H), 5,82 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H),
7,47 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H),
8,32 s, 2H), 8,34 (s, 1H).
-
Andere Verbindungen, die von der
vorliegenden Erfindung beabsichtigt sind, schließen die folgenden Verbindungen
ein:
- 1. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclopropanamid;
- 2. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethyl-N-(1-methylethyl)propanamid;
- 3. N-Cyclopropyl-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl)-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid;
- 4. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)propanamid;
- 5. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-5-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 6. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-oxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 7. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-4-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 8. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 9. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[5-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 10. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[4-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 11. (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methyl-2-pentenyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 12. (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methyl-2-pentenyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 13. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methylpentyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 14. trans-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)cyclopropyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 15. cis-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)cyclopropyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 16. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid;
- 17. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-3''-(1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid;
- 18. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4''-(1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid;
- 19. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-methylpropoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
- 20. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethoxy)ethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; und
- 21. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]ethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid.
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Die vorstehenden Verbindungen entsprechen
(gemäß der Nummer)
den folgenden Strukturen:
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