JPH0827131A - 新規な二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩、
ならびに当該化合物又はその塩を有効成分として含有す
る抗潰瘍剤。 〔式中、ＡはＣＨ、ＣＨ₂、Ｓ、Ｏ又はＳＯ₂を表わし、
Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ²は
（ｉ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個
含有する複素環式基； （ｉｉ）α−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基（こ
こで該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又
はアミドの形態であることができる）； （ｉｉｉ）−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２
〜５の整数を表わす）；又は （ｉｖ）ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換され
た低級アルキル基を表わすか、或いは、Ｒ¹とＲ²はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、
Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複
素環式基を形成していてもよい〕 【効果】 この化合物は優れた抗ストレス潰瘍作用及び
／又は胃酸分泌抑制作用を有し、抗潰瘍剤として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な二環式化合物縮合
［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体
に関する。本発明の化合物は抗潰瘍作用を有しており、
消化性潰瘍、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤と
して有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、二環式化合物縮合［２，１−ｄ］
イソキサゾール−３−カルボン酸骨格を持つ誘導体とし
て、鎮痛、抗炎症作用を有するいくつかのナフト［２，
１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体及びそ
の４，５−ジヒドロ誘導体が知られている（特公昭４６
−１７２３５号公報；特公昭４６−３２１７７号公報；
薬学雑誌，９５巻，８１５頁（１９７５年）参照）。

【０００３】一方、胃酸分泌抑制作用を有する二環式化
合物縮合イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体として
は、ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−３−カルボ
ン酸骨格を持つある種の誘導体が知られているが（特公
昭４７−３７１６８号公報参照）、これらの作用は決し
て強いものではなく、未だ医薬品として満足のいくもの
とは言えない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強力
な抗潰瘍作用を示す化合物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ある種の
二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−
カルボン酸誘導体が強力な抗ストレス潰瘍作用及び／又
は胃酸分泌抑制作用を有することを見いだした。

【０００６】しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）

【０００７】

【化２】

【０００８】式中、ＡはＣＨ、ＣＨ₂、Ｓ、Ｏ又はＳＯ₂
を表わし、Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、Ｒ²は（ｉ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子
を１〜４個含有する複素環式基； （ｉｉ）α−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基（こ
こで該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又
はアミドの形態であることができる）； （ｉｉｉ）−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２
〜５の整数を表わす）；又は （ｉｖ）ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換され
た低級アルキル基を表わすか、或いは、Ｒ¹とＲ²はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、
Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複
素環式基を形成していてもよく、Ｒ³及びＲ⁴は各々水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基又はヒドロキシ基を表わ
し、破線はＡがＣＨであるとき追加の結合を表わす、た
だし、ＡがＣＨ又はＣＨ₂であるとき、Ｒ¹は水素原子に
限る、で示される二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソ
キサゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩が提供さ
れる。

【０００９】本明細書において「低級」なる語は、この
語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好
ましくは４個以下であることを意味する。

【００１０】しかして、「低級アルキル基」としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げ
ることができ、「低級アルコキシ基」としては、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソペンチルオキシ基等を挙げるこ
とができる。また、「低級アルケニルオキシ基」の例と
しては、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−ブ
テニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ基等が
挙げられる。

【００１１】前記式（Ｉ）において、Ｒ²で表されうる
「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有
する複素環式基」は、任意の置換基を有していてもよい
単環又は多環、好ましくは単環又は二環式の複素環式基
であることができ、該基における複素環は、飽和のもの
であってもよいが、一般には不飽和のもの（芳香系）が
好ましく、また、単環の複素環に単環の炭化水素基が縮
合したものであってもよい。該複素環は通常５又は６員
環であることができる。さらに、該複素環基の置換基と
しては、好ましくは、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子及びニトロ基より選ばれる１の又は２
個の置換基が挙げられる。

【００１２】該複素環式基の置換基の具体例としては、
例えばメチル、エチル、メトキシ、イソプロポキシ、ク
ロロ、ブロモ、ニトロ基等が挙げられ、また、該複素環
式基の環の具体例としては、例えばチエニル、フリル、
ピロリル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニ
ル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、ピリジノチアゾリル、ピペリジニル等を挙げる
ことができる。

【００１３】また、Ｒ²で表されうる「α−アミノ酸か
らＮＨ₂を除いた残りの基」とは、α−Ｌ−アミノ酸又
はα−Ｄ−アミノ酸からアミノ基を除いた残りの部分か
らなる基を意味し、ここでいうα−アミノ酸には、天然
由来の蛋白質を構成するアミノ酸の他に、それらの官能
基保護誘導体、それらのホモ又はノル誘導体、それらの
デヒドロ誘導体等のあらゆる種類のα−アミノ酸が包含
される。その中でも特に好適な基としては、天然由来の
蛋白質を構成するα−Ｌ−又は−Ｄ−アミノ酸、例えば
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フ
ェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒ
スチジン、リジン、アルギニンからアミノ基を除いた残
りの部分からなる基を挙げることができる。

【００１４】ここで「該基中に存在するカルボキシル基
は塩、エステル又はアミドの形態であることができる」
という場合における塩の形態としては、好ましくは金属
塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との
塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属と
の塩；亜鉛との塩；アルミニウムとの塩等を挙げること
ができ、エステルの形態としては、好ましくは低級アル
キルエステル（例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、ｎ−プロピルエステル等）；アリールエステル（例
えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル
等）；アラルキルエステル（例えばベンジルエステル、
フェネチルエステル等）等、特に好ましくは低級アルキ
ルエステルを挙げることができ、アミドの形態として
は、未置換のアミド；モノ−又はジ−低級アルキル置換
アミド（例えばメチルアミド、エチルアミド、プロピル
アミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジ−ｎ−ペ
ンチルアミド等）；Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原
子を１〜４個含有する複素環式基で置換されたアミド
（例えばＮ−チエニルアミド、フリルアミド、Ｎ−ピロ
リルアミド、Ｎ−フラニルアミド、Ｎ−ピリジルアミ
ド、Ｎ−イミダゾリルアミド、Ｎ−ピラゾリルアミド、
Ｎ−トリアゾリルアミド、Ｎ−テトラゾリルアミド、Ｎ
−オキサゾリルアミド、Ｎ−イソキサゾリルアミド、Ｎ
−チアゾリルアミド、Ｎ−チアジアゾリルアミド、Ｎ−
ピリミジニルアミド、Ｎ−ピリダジニルアミド基等の５
又は６員の単環式の不飽和複素環式基）等を挙げること
ができる。

【００１５】さらに、Ｒ²で表されうる「ヒドロキシ基
又は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基」に
は、１又は２個のヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で
置換された低級アルキル基が包含され、具体的には、例
えば２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、
３−ヒドロキシプロピル、１，５−ジヒドロキシ−２−
ペンチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、
３−メトキシプロピル、１，５−ジメトキシ−２−ペン
チル基等を挙げることができる。

【００１６】一方、Ｒ¹とＲ²が「それらが結合している
窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ば
れるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成し
ていてもよい」という場合における該複素環式基として
は、単環式で飽和している、特に５又は６員のものが好
ましく、また、該複素環式基の置換基としては、好まし
くは、低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原
子で置換されていてもよいフェニル基；カルボキシル
基；低級アルコキシカルボニル基；オキソ基及び保護さ
れたオキソ基（例えばエチレンジオキシ基等）より選ば
れる１個の置換基が挙げられる。さらに、該複素環がヘ
テロ原子としてＳ（硫黄原子）を更に含んでいる場合、
該硫黄原子はモノ−又はジ−オキサイドの形態であって
もよい。

【００１７】しかして、該複素環式基の置換基の具体例
としては、例えばメチル、エチル、メトキシ、カルボキ
シル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、オキ
ソ、エチレンジオキシ、フェニル、４−クロロフェニル
基等が挙げられ、また該複素環式基の環の具体例として
は、例えば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−
イミダゾリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニ
ル、４−チオモルホリニル等を挙げることができる。

【００１８】本発明において、好ましい一群の化合物
は、ＡがＣＨ又はＣＨ₂を表わす場合の式（Ｉ）化合物
である。

【００１９】好ましい別の群の化合物は、Ｒ¹が水素原
子を表わす場合の化合物である。

【００２０】好ましいさらに別の群の化合物は、Ｒ²が
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及び
ニトロ基より選ばれる１又は２個の置換基で置換されて
いてもよい単環又は二環式のＮ、Ｓ及びＯから選ばれる
ヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員の不飽和複素
環式基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸から
ＮＨ₂を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカル
ボキシル基は金属塩；低級アルキルエステル、アリール
エステルもしくはアラルキルエステル；又は未置換のア
ミド、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミドもし
くはＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含
有する複素環式基で置換されたアミドの形態であること
ができる）；−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは
２〜５の整数を表わす）；又は１もしくは２個のヒドロ
キシ基もしくは低級アルコキシ基で置換された低級アル
キル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。

【００２１】好ましい他の群の化合物は、Ｒ¹とＲ²がそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに
Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含んでいて
もよく、さらに環が低級アルキル基；低級アルコキシ
基；ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；
カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；オキソ
基及び保護されたオキソ基より選ばれる１個の置換基で
置換されていてもよい５又は６員の単環式の飽和複素環
式基を表わす場合の式（Ｉ）化合物である。

【００２２】一方、基Ｒ³及びＲ⁴に関し、好ましい一群
の化合物は、Ｒ³が水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又
はヒドロキシ基を表わし、Ｒ⁴が水素原子又は低級アル
キル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。好まし
い別の群の化合物は、Ｒ³及びＲ⁴が上記の意味を表わ
し、且つＲ³が縮合イソキサゾール環の７位に置換して
おり、Ｒ⁴が縮合イソキサゾール環の８位に置換してい
る式（Ｉ）の化合物である。さらに、薬理作用の面から
特に好ましいものとしては、Ｒ³が水素原子、低級アル
コキシ基又は低級アルケニルオキシ基を表わし、Ｒ⁴が
水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を挙げることができ
る。

【００２３】なお、本明細書における「ハロゲン原子」
には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子
が包含される。

【００２４】本発明の前記式（Ｉ）の化合物は、また塩
として存在することができ、かかる塩の例としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸
との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸との塩等を挙げることができ、中
でも、薬理学的に許容し得る塩が適している。

【００２５】本発明により提供される前記式（Ｉ）の化
合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に
次のものを挙げることができる。

【００２６】３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノ
カルボニル］−８−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール、３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボ
ニル］−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール、３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボ
ニル］−７−ヒドロキシナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル、３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニ
ル］−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ナフト
[2,1-d]イソキサゾール、３−（２−ピリミジルアミノ
カルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール、３−［４−（１−エトキシカルボニルピペリジ
ル）アミノカルボニル］−７−メチルナフト[2,1-d]イ
ソキサゾール、３−カルボキシメチルアミノカルボニル
−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−クロロナ
フト[2,1-d]イソキサゾール、３−カルボキシメチルア
ミノカルボニル−７−ヒドロキシナフト[2,1-d]イソキ
サゾール、３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７
−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ナフト[2,1-d]
イソキサゾール、３−（メトキシカルボニルメチルアミ
ノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−エ
トキシカルボニルメチルアミノカルボニル−７−メトキ
シナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−（１−（Ｒ）−
カルボキシエチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イ
ソキサゾール、３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルア
ミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキ
サゾール、３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノ
カルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール、３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカル
ボニル）−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサ
ゾール、３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカ
ルボニル）−７−メチルナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル、３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル
アミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、３
−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチルアミ
ノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサ
ゾール、３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペ
ンチルアミノカルボニル）−７−クロロナフト[2,1-d]
イソキサゾール、３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カル
ボキシペンチルアミノカルボニル）−７−（３−メチル
−２−ブテニルオキシ）ナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル、３−（２−カルバモイル−１−（Ｓ）−カルボキシ
エチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-
d]イソキサゾール、３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−４
−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−７−メチルナ
フト[2,1-d]イソキサゾール、３−（１−カルボキシビ
ニルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]
イソキサゾール、３−（２−カルボキシエチルアミノカ
ルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル、３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−
７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ナフト[2,1-
d]イソキサゾール、３−（３−カルボキシプロピルアミ
ノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサ
ゾール、３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニ
ル）−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル、３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）
−７−クロロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−（２
−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]
イソキサゾール、３−（２−ヒドロキシエチルアミノカ
ルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル、３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−７
−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−［５−
（１−Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−
（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４，５−ジヒド
ロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−（４−ピリジル
アミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]
イソキサゾール、３−カルボキシメチルアミノカルボニ
ル−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４，５
−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−カルバ
モイルメチルアミノカルボニル−７，８−ジメトキシ−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−
（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−
（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−
（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−
７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサ
ゾール、３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカ
ルボニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1
-d]イソキサゾール、３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−
２−フェニルエチルアミノカルボニル）−７−クロロ−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−
（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノ
カルボニル）−７−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル、３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−
（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−４，５
−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−（３−
カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−クロロ−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−
（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−４，５−
ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−（２−メ
トキシエチルアミノカルボニル）−７−クロロ−４，５
−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−［５−
（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−オキ
サ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−５−オキサ−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト
[2,1-d]イソキサゾール、３−［５−（１Ｈ−テトラゾ
リル）アミノカルボニル］−５−オキサ−７−（３−メ
チル−２−ブテニルオキシ）−４，５−ジヒドロナフト
[2,1-d]イソキサゾール、３−カルボキシメチルアミノ
カルボニル−５−オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1
-d]イソキサゾール、３−カルボキシメチルアミノカル
ボニル−５−オキサ−７，８−ジメトキシ−４，５−ジ
ヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−（１−
（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−オ
キサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]
イソキサゾール、３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−
メチルプロピルアミノカルボニル）−５−オキサ−７−
メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール、３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペン
チルアミノカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−
（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−５−オ
キサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル、３−チオモルホリノカルボニル−５−オキサ−７−
メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール、３−（１−ピペリジニルカルボニル）−５−オキ
サ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イ
ソキサゾール、３−（４−オキソ−１−ピペリジニルカ
ルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒ
ドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−（４，４−エ
チレンジオキシ−１−ピペリジニルカルボニル）−５−
オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-
d]イソキサゾール、３−（４−カルボキシ−１−ピペリ
ジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，
５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−（２
−カルボキシ−１−ピロリジニルカルボニル）−５−オ
キサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]
イソキサゾール、３−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−
ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−［４−
（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル］−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナ
フト[2,1-d]イソキサゾール、３−カルボキシメチルア
ミノカルボニル−５−チア−７−メチル−４，５−ジヒ
ドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−（１−（Ｓ）
−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−チア−７
−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサ
ゾール、３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペ
ンチルアミノカルボニル）−５−チア−４，５−ジヒド
ロナフト[2,1-d]イソキサゾール、３−（２−カルボキ
シエチルアミノカルボニル）−５−チア−７，８−ジメ
トキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−
５−チア−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール、３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）
−５−チア−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1
-d]イソキサゾール等。

【００２７】本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物又
はその塩は、式

【００２８】

【化３】

【００２９】式中、Ａ、Ｒ³及びＲ⁴は前記の意味を有す
る、のカルボン酸又はその反応性誘導体を、式

【００３０】

【化４】

【００３１】式中、Ｒ¹及びＲ²は前記の意味を有する、
のアミン又はその反応性誘導体と反応させ、必要に応じ
て反応生成物を塩に変えることにより製造することがで
きる。

【００３２】本発明の方法によれば、前記式（ＩＩ）の
カルボン酸又はその反応性誘導体が式（ＩＩＩ）のアミ
ン又はその反応性誘導体によりアミド化される。

【００３３】アミド化反応は、出発原料であるカルボン
酸又はその反応性誘導体及びアミン又はその反応性誘導
体の種類に応じた、それ自体既知の種々の方法に従って
行うことができる。

【００３４】例えば、出発原料として前記式（ＩＩ）の
カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体
としては、ペプチド化学の分野においてアミド化反応を
行うに際してカルボキシル基の活性化に使用されている
ものはいずれも使用可能であり、それらの反応性誘導体
と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応には、例えば次のもの
が挙げられる。

【００３５】(i)酸塩化物法：式（ＩＩ）のカルボン酸
に、溶媒の不在下又はクロロホルム、ジエチルエーテ
ル、ベンゼン等の溶媒中、氷冷下乃至室温で塩化チオニ
ル、ホスゲン、五塩化リン等を反応させ、生成する酸塩
化物に式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。なお、本反
応は必要に応じて水酸化ナトリウム、ピリジン等の塩基
の存在下に行ってもよい。

【００３６】(ii)アジド法：式（ＩＩ）のカルボン酸の
低級アルキルエステルを出発原料とし、まずメタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室
温付近の反応温度でヒドラジンを反応させてヒドラジド
に変え、次いでこれを塩酸又は塩酸と酢酸又はそれらと
ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの混合液
に溶解し、室温付近で亜硝酸ナトリウムを反応させ生成
したアジドに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。

【００３７】(iii)カルボジイミド法：式（ＩＩ）のカ
ルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを塩化メチレン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解し、氷冷下に
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応させ
る。

【００３８】(iv)エステル法；式（ＩＩ）のカルボン酸
の低級アルキルエステル、例えばメチルエステルを式
（ＩＩＩ）のアミンと無溶媒下に加熱するか、或いは、
式（ＩＩ）のカルボン酸に、ｐ−ニトロフェノール、ク
ロルアセトニトリル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等
を反応させて活性エステルに変え、次いで式（ＩＩＩ）
のアミンを反応させる。

【００３９】(v)混合酸無水物法：式（ＩＩ）のカルボ
ン酸に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、
クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の塩基の存在下に、約−２０〜０℃の反
応温度でクロル炭酸低級アルキル、オキシ塩化リン、リ
ン酸ジベンジル等の酸誘導体を反応させて混合酸無水物
を生成させ、これに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させ
る。

【００４０】(vi)活性アミド法：式（ＩＩ）のカルボン
酸に、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、約−２０〜０
℃の反応温度でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを反
応させ、生成するイミダゾリドと式（ＩＩＩ）のアミン
とを反応させる。

【００４１】一方、出発原料として前記式（ＩＩＩ）の
アミンの反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体とし
てはペプチド化学の分野においてアミド化反応を行うに
際してアミノ基の活性化に使用されているものはいずれ
も使用可能であり、それらの反応性誘導体と式（ＩＩ）
のカルボン酸との反応には、例えば次のものが挙げられ
る。

【００４２】(１)ホスファゾ法：式（ＩＩＩ）のアミン
に、ピリジン、トルエン−トリエチルアミン等の溶媒
中、氷冷下に三塩化リンを反応させ、生成するホスファ
ゾ化合物と式（ＩＩ）のカルボン酸とを反応させる。な
お、三塩化リンの使用割合は、式（ＩＩＩ）のアミン１
モルに対して三塩化リンは約０．５モルである。

【００４３】(２)イソシアナート法：式（ＩＩＩ）のア
ミンに、トルエン、ピリジン等の溶媒中で加熱下にホス
ゲンを作用させ、生成するイソシアナートと式（ＩＩ）
のカルボン酸とを反応させる。

【００４４】(３)亜リン酸エステル法：式（ＩＩＩ）の
アミンに、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ベンゾ
ニトリル等の溶媒中、ピリジン等の塩基の存在下に、室
温乃至還流下に、クロル亜リン酸ジエステル、例えばク
ロル亜リン酸ジエチル、クロル亜リン酸ｏ−フェニレン
等を反応させ、次いで式（ＩＩ）のカルボン酸を反応さ
せる。

【００４５】また、アミド化反応は式（ＩＩ）のカルボ
ン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを直接縮合させることによ
り行うこともできる。反応は、例えばベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等の溶媒中、
室温乃至反応混合物の還流温度で、必要に応じて縮合
剤、例えば四塩化珪素、四塩化チタン、トリクロロフェ
ニルシラン等のルイス酸、アンバーライトＩＲ−120等
の強酸性イオン交換樹脂等の存在下に行うことができ
る。

【００４６】かくして、本発明が目的とする前記式
（Ｉ）の二環式化合物縮合［2,1-d］イソキサゾール−
３−カルボン酸誘導体が生成し、該化合物は必要に応じ
て前記した如き無機酸又は有機酸で処理することにより
対応する塩に変えることができる。

【００４７】以上述べたアミド化反応において出発原料
として用いられる式（ＩＩ）のカルボン酸において、Ａ
がＣＨ又はＣＨ2を表わす場合の化合物の一部及びＡが
Ｓ、Ｏ又はＳＯ2を表わす場合の化合物は従来の文献に
未載の新規な化合物であり、例えば下記反応式１に従っ
て合成することができる。

【００４８】

【化５】

【００４９】

【化６】

【００５０】上記反応式中、Ａ、Ｒ³及びＲ⁴は前記の意
味を有する。

【００５１】上記反応式１における式（ＩＶ）の化合物
と蓚酸ジメチルとの反応は、例えばテトラヒドロフラ
ン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、ナトリ
ウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
等の塩基の存在下に、氷冷下乃至室温の反応温度で行う
ことができる。生成する上記式（Ｖ）の化合物は、次い
でヒドロキシルアミンとの環化反応に付される。環化反
応は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の不活性溶媒中、必要に応じて脱水
剤、例えばポリリン酸、濃硫酸、ハロゲン化水素酸等の
存在下に、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによ
り行うことができる。反応温度は室温乃至反応混合物の
還流温度が好ましく、塩酸ヒドロキシルアミンの使用割
合は式（Ｖ）の化合物１モル当たり１〜１．５モル程度
が好適である。

【００５２】かくして、前記式（ＩＩ）においてＡがＣ
Ｈ₂、Ｏ又はＳである場合の化合物の反応性誘導体の一
つであるメチルエステル、すなわち式（ＩＩ−１）の化
合物が得られる。得られる式（ＩＩ−１）の化合物は、
必要に応じて加水分解することにより式（ＩＩ−２）の
遊離カルボン酸に変えることができる。加水分解は、常
法に従い、例えばメタノール、エタノール、等の不活性
溶媒中、アルカリ例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理
することにより容易に行うことができる。

【００５３】前記式（ＩＩ）において、ＡがＣＨであり
破線が追加の結合を表わす場合の化合物は、前記式（Ｉ
Ｉ−１）の化合物を脱水素反応に付することにより合成
することができる。

【００５４】脱水素反応は、酸化剤、例えば二酸化マン
ガン、四酢酸鉛、五塩化リン、ハロゲン、酸素、２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノ
ン、クロラニル、１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒ
ドラジル等で処理することにより行うことができる。反
応条件は、用いる酸化剤の種類により異なるが、それ自
体は既知のものであり、例えば酸化剤として臭素を選択
した場合、反応はクロロホルム、四塩化炭素等の溶媒
中、室温乃至反応混合物の還流温度の反応温度で、式
（ＩＩ−１）の化合物１モル当たり臭素を１〜１．１モ
ル程度使用して行えばよい。また、酸化剤として五塩化
リンを選択した場合、反応は四塩化炭素、クロロホル
ム、ジクロルメタン等の溶媒中、室温乃至反応混合物の
還流温度の反応温度で、式（ＩＩ−１）の化合物１モル
当たり五塩化リンを１〜１．１モル程度使用して行うこ
とができる。

【００５５】得られる式（ＩＩ−３）の化合物は、必要
に応じて上記と同様に加水分解することにより、式（Ｉ
Ｉ−４）の遊離カルボン酸に変えることができる。

【００５６】なお、前記式（ＩＩ）において、ＡがＳＯ
₂を表わす場合の化合物は、ＡがＳを表わす場合の前記
式（ＩＩ−２）の化合物を、過マンガン酸カリウム、ク
ロム酸、四酸化ルテニウム、ハロゲン、オゾン、過酸化
水素、過安息香酸等の酸化剤で酸化することにより容易
に得ることができる。酸化剤として過酸化水素を選択し
た場合、反応は、例えば酢酸、アセトン等の溶媒中で室
温程度の反応温度において行うことができる。

【００５７】かくして、本発明の方法に従い製造される
前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の手段、例えば
再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精
製することができる。

【００５８】

【発明の効果】以上に説明した本発明の式（Ｉ）で示さ
れる二環式化合物縮合［2,1-d］イソキサゾール−３−
カルボン酸誘導体は、優れた抗ストレス潰瘍作用及び／
又は胃酸分泌抑制作用を有しており、消化性潰瘍例えば
胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療に有効である。

【００５９】本発明の式（Ｉ）の化合物の抗潰瘍作用は
以下の動物実験により示される。

【００６０】（１）胃酸分泌抑制作用の測定 実験には７週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物
投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム
溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
薬物投与１時間後、エーテル軽麻酔下にラットの幽門を
結紮した。幽門結紮４時間後にラットを過量のエーテル
で屠殺し、胃の内容物を目盛り付き試験管に回収した。
回収した胃液は遠心処理により残渣と分離後、液量およ
びその酸度を計測した。酸度の計測はラジオメーター
（Radiometer）社製の自動滴定装置により０．１Ｎ−水
酸化ナトリウムを用いて行った。薬物の効果は幽門結紮
４時間における酸排泄量（酸度と液量の積）を指標に溶
媒投与群の酸排泄量との比較で行い、抑制率（％）とし
て示した。

【００６１】その結果を下記表１に示す。

【００６２】表１ 化合物 抑制率（％） 実施例１ ４４．２ 実施例２ ３５．７ 実施例４ ４１．１ 実施例５ ６０．４ 実施例７ ７４．２ 実施例１１ ４９．４ 実施例４９ ３５．７ 実施例５０ ４７．５ 実施例７９ ４１．０ （２）抗ストレス潰瘍作用の測定 実験には９週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物
投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム
溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
薬物投与３０分後ラットを拘束ケ−ジに入れ、２１℃の
恒温水槽に胸部剣状突起まで漬けた。水浸拘束６時間
後、ラットを過量のエーテルで屠殺し胃を摘出した。組
織像をビデオカメラより画像解析装置（ＬＡ−５５５，
（株）ピアス）に取り込み、障害部面積をコンピュータ
ーで算出した。薬物の効果は胃障害部面積を指標に溶媒
投与群の胃障害部面積との比較で行い、抑制率（％）と
して示した。

【００６３】その結果を下記表２に示す。

【００６４】表２ 化合物 抑制率（％） 実施例１ ７０．３ 実施例６ ６１．８ 実施例１２ ６０．２ 実施例１３ ７９．８ 実施例２７ ８２．４ 実施例２９ ６１．１ 実施例３０ ７９．２ 実施例３１ ５９．７ 実施例３９ ６６．２ 実施例４０ ７２．５ 実施例７３ ７０．２ 実施例７７ ８５．３ 実施例８３ ７９．１ かくして、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、抗潰
瘍剤として、人間その他の哺乳動物に対する治療、処置
のため経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直
腸投与、経皮投与など）することができる。

【００６５】本発明に係る化合物は、薬剤として用いる
場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸
剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏
など）又は液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローショ
ン、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用
いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無
毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブド
ウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレン
グリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、
塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウ
ム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的
に有用な他の薬剤を含有することもできる。

【００６６】該薬剤中における本発明の化合物の含有量
はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形
態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体
形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有して
いることが望ましい。

【００６７】本発明の化合物の投与量は、対象とする人
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般に１日当たり、０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好適に
は０．５〜１０ｍｇ／ｋｇとすることができる。しか
し、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて
上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を
投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日
１回又は数回に分けて投与することができる。

【００６８】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに説明す
る。

【００６９】実施例１ （ａ）３−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロナフ
ト[2,1-d]イソキサゾール１３８８ｇを四塩化炭素１５
リットルに溶解し、加熱環流下、臭素１０５９ｇを滴下
する。滴下終了後、反応液を冷却し、析出する結晶をろ
取し、メタノール３０リットルより再結晶し、３−メト
キシカルボニルナフト[2,1-d]イソキサゾール１３１２
ｇを得た。

【００７０】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：4.12(3H,s),7.60-7.88
(3H,m),7.90-8.13(2H,m),8.35-8.55(1H,m) （ｂ）３−メトキシカルボニルナフト[2,1-d]イソキサ
ゾール１３１２ｇをメタノール３７リットルに懸濁さ
せ、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液６．５リットルを加
え、１時間撹拌する。反応液を１Ｎ−塩酸で弱酸性とし
た後、大量の水に注ぐ。析出する結晶をろ取、風乾し、
３−カルボキシナフト[2,1-d]イソキサゾール１２９１
ｇを得た。

【００７１】¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：7.51(2H,s),7.52-
7.83(2H,m),7.85-8.06(1H,m),8.20-8.46(1H,m) （ｃ）３−カルボキシナフト[2,1-d]イソキサゾール１
０９ｇをクロロホルム６５０ｍｌに懸濁し、五塩化リン
２００ｇを加える。３０分撹拌後、クロロホルムおよび
生成するオキシ塩化リンを留去し、残渣を氷冷下、５−
アミノ−１Ｈ−テトラゾール４３．１ｇのピリジン溶液
１．２リットルに加え、一夜撹拌する。反応終了後、ピ
リジンを減圧留去し、残渣を水に注ぎ、１Ｎ−塩酸で弱
酸性とする。析出する結晶をろ取し、ジメチルホルムア
ミド−アセトンより再結晶して、３−［５−（１Ｈ−テ
トラゾリル）アミノカルボニル］ナフト[2,1-d]イソキ
サゾール１０３ｇを得た。

【００７２】m.p.：281.7-283.4℃分解¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：7.69-7.96(2H,m),8.03(2H,s),8.
10-8.36(1H,m),8.36-8.65(1H,m),14.00(1H,br.s) 出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択
し実施例１と同様に操作して、以下の実施例２〜１１の
化合物を合成した。

【００７３】実施例２ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−７−メトキシナフト [2,1-d]イソキサゾール¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.96(3H,
s), 7.44(1H,dd,J=2.5,8.9Hz), 7.66(1H,d,J=2.5Hz),
7.94(2H,d,J=2.2Hz), 8.38(1H,d,J=8.8Hz) MS(m/e)：310(M⁺), 199(base) 実施例３ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−７−クロロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：350℃以上¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：7.84(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz),
8.00(1H, d, J=8.8Hz)，8.10(1H, d, 8.8Hz), 8.37(1H,
d, J=2.2Hz), 8.52(1H, d, J=8.8Hz) MS(m/e)：314(M⁺), 203(base) 実施例４ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−７−メチルナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：292.2-293.0℃分解¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.58(3H,s),7.68(1H,d,J=8.6H
z),7.80-8.10(3H,m),8.37(1H,d,J=8.6Hz) 実施例５ ３−（カルボキシメチルアミノカルボニル）ナフト[2,1
-d]イソキサゾールm.p.：222.7-232.6℃分解¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：4.04(2H,d,J=6.2Hz),7.66-7.90
(2H,m),7.99(2H,d,J=3.5Hz),8.05-8.30(1H,m),8.30-8.5
3(1H,m),9.25(1H,t,J=6.2Hz),12.72(1H,br.s) 実施例６ ３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メトキシ
ナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：223.4-226.2℃分解¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.95(3H,s),4.03(2H,d,J=6.2H
z),7.41(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.63(1H,d,J=2.4Hz),7.82
(1H,d,J=8.8Hz),7.99(1H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,d,J=9.0H
z),9.20(1H,t,J=6.2Hz),12.65(1H,br.s) 実施例７ ３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニ
ル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：225.0-227.0℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.47(3H, d, J=7.5Hz), 4.55(1
H, q, d, J=7.5Hz), 7.83(2H, m), 7.99(2H, m), 8.20
(1H, m), 8.45(1H, m), 9.25(1H,br. d, J=7.5Hz),12.6
(1H, br. s) MS(m/e)：284(M⁺), 169 実施例８ ３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルア
ミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール 塩酸
塩 m.p.：188.3-192.6℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.23-2.13(6H,m),2.60-2.95(2H,
m),4.50(1H,q,J=7.0Hz),7.50-8.60(6H,m),9.20(1H,d,J=
7.0Hz) 実施例９ ３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルア
ミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキ
サゾール 塩酸塩 m.p.：233.2-238.8℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.10-2.10(6H,m),2.60-2.93(2H,
m),3.96(3H,s),4.49(1H,q,J=7.5Hz),7.42(1H,dd,J=9.0,
2.4Hz),7.64(1H,d,J=2.4Hz),7.83(1H,d,J=9.0Hz),7.97
(1H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,d,J=9.0Hz),9.14(1H,d,J=7.9H
z),12.40(1H,br.s) 実施例１０ ３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）ナフト
[2,1-d]イソキサゾール m.p.：208.0-211.0℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.6(2H, t, J=7.0Hz), 3.58(2H,
q, J=7.0Hz), 7.70-7.92(2H, m), 7.99(2H, m), 8.18
(1H, m), 8.45(1H, m), 9.04(1H. br.t), 12.25(1H, b
r. s) MS(m/e)：284(M⁺), 169(base) 実施例１１ ３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）ナフ
ト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：194.5-196.6℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.85(2H, q, J=6.8Hz), 2.33(2
H, d, J=6.8Hz),3.38(2H,m), 7.70-7.95(2H, m), 8.00
(2H, m), 8.19(1H, m), 8.44(1H,m), 9.09(1H, br.t),
11.9(1H, br. s) MS(m/e)：289(M⁺), 169(base) 実施例１２ （ａ）３−メトキシカルボニル−７−メトキシ−４，５
−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２２．２ｇの
エタノール溶液７０ｍｌにヒドラジン１水和物２０ｍｌ
を加え、３０分加熱する。冷後、析出する結晶をとり、
エタノールより再結晶し、無色結晶の３−ヒドラジノカ
ルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1
-d]イソキサゾール１９．１ｇを得た。

【００７４】¹N-MNR((CD₃)₂SO,δ)：2.75-3.05(4H,m),
3.79(3H,s),4.60(2H,br.s),6.78-7.04(2H,m),7.64(2H,
d,J=8.1Hz),9.80(1H,br.s) MS(m/e)：259(M⁺,base),200 （ｂ）３−ヒドラジノカルボニル−７−メトキシ−４，
５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２５．９ｇ
の酢酸１．２リットル、ジメチルホルムアミド３４０ｍ
ｌ溶液を０℃に冷却し、１Ｎ−塩酸１００ｍｌ、亜硝酸
ナトリウム６．９ｇの水溶液を滴下し、３０分攪拌す
る。反応液を氷−水４リットルに注ぎ、析出する結晶２
６ｇを得る。得られたアジド２０ｇのジメチルホルムア
ミド３００ｍｌ溶液にε-ベンジルオキシカルボニル−
リジン エチルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩３
５．５６ｇ、トリエチルアミン２０ｍｌを加え、一夜攪
拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
し、無色油状の３−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチルアミノ
カルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト
[2,1-d]イソキサゾール３７ｇを得た。

【００７５】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：1.29(3H,t,J=7.3Hz)，
1.35-2.04(6H,m),3.00(4H,s),3.18(2H,m),3.84(3H,s),
4.22(2H,q,J=7.3Hz),4.72(1H,m),5.09(2H,s),6.73-6.8
(2H,m),7.31(5H,br.s),7.60(1H,m) MS(m/e)：535(M⁺),427,91(base) ［α］²⁵ _D：-6.68°(c 1.08,MeOH) （ｃ）３−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノペンチルアミノカルボニ
ル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]
イソキサゾール３６．４ｇのエタノール溶液３００ｍｌ
に１Ｎ−水酸化ナトリウム８０ｍｌを加え、３０分攪拌
する。反応液に２Ｎ−塩酸を加え、弱酸性とし、析出す
る結晶をろ取後、酢酸エチルより再結晶し、無色結晶の
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−５−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノペンチルアミノカルボニル）−７−メト
キシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
３０ｇを得た。

【００７６】¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.20-2.05(6H,m),
2.73-3.15(4H,m),3.81(3H,s),4.32(1H,m),4.99(2H,s),
6.80-7.05(2H,m),7.32(5H,s),7.59(1H,d,J=7.9Hz),8.70
(1H,br.s) MS(m/e)：507(M⁺),290,91(base) [α]²⁵ _D：+6.48°(c 1.03,MeOH) （ｄ）３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノペンチルアミノカルボニル）−７
−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサ
ゾール２９．７ｇのトリフルオロ酢酸１８０ｍｌ溶液を
室温で２日間攪拌する。減圧下、溶媒留去して得られる
残渣を２Ｎ−塩酸−酢酸エチルに溶解し、留去する操作
を２回行い、残渣をメタノール-酢酸エチルより再結晶
し、無色結晶の３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボ
キシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，
５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール 塩酸塩１
７．２ｇを得た。

【００７７】m.p.：207.6-209.2℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.30-2.00(6H,m),2.60-3.10(6H,
m),4.36(1H,m),6.93(2H,m),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.94(1
H,br.s),8.85(1H,d,J=8.1Hz),12.8(1H,br.s) MS(m/e)：256(M⁺-17), 201, 113(base) [α]²⁵ _D：+6.44°(c 1.025,MeOH) 出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択
し実施例１２と同様に操作して、以下の実施例１３〜７
２の化合物を合成した。

【００７８】実施例１３ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソ
キサゾール m.p.：258.3 - 260.3℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.80-3.10(4H,m), 3.82(3H,s),
6.83-7.10(3H,m) 7.65(1H,d,J=8.1Hz), 12.70(1H,br.s) MS(m/e)：312(M⁺), 200(base) IR(KBr,ν)：3348, 1594, 1428, 1256 実施例１４ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソ
キサゾール m.p.：266.4-268.5℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.99(4H, s), 3.85(3H, s), 7.0
5-7.40(3H, m), 12.70(1H, br. s) MS(m/e)：312(M⁺), 200(base) 実施例１５ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−８−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソ
キサゾール m.p.：267.6-271.1℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.97(4H,s), 3.83(3H,s), 6.98
(1H,dd,J=2.8,8.4Hz)，7.23(1H,d,J=2.4Hz), 7.34(1H,
d,J=8.4Hz), 12.4-13.2(1H,br.s) MS(m/e)：312(M⁺), 200(base) 実施例１６ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-
d]イソキサゾール m.p.：287.0-290.9℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：2.98(4H,s), 3.83(3H,s), 3.84(3H,
s,), 7.06(1H,s),7.25(1H,s), 7.5-7.9(1H,br.s), 12.7
2(1H,s) MS(m/e)：342(M⁺), 230, 150(base) 実施例１７ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：249.1-256.8℃分解¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.80-3.39(4H,m),7.20-7.56(3H,
m),7.60-7.83(1H,m) 実施例１８ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキ
サゾール m.p.：271.5-273.1℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.03(4H, m), 7.46(1H, dd, J=
7.9, 1.8Hz), 7.47(1H,d，J=1.8Hz), 7.71(1H, d, J=7.
9Hz), 12.8(1H, br.s) MS(m/e)：316(M⁺), 204(base) 実施例１９ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキ
サゾール m.p.：255.5-265.7℃分解¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.34(3H,s),2.99(4H,s),7.19(1
H,d,J=7.5Hz),7.23(1H,s),7.59(1H,d,J=7.5Hz) 実施例２０ ３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−７−メトキシ
−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：206.7-207.7℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：3.08(4H,s), 3.85(3H,s), 6.7-7.0
(2H,m), 7.0-7.2(1H,m),7.65(1H,d,J=9.1Hz), 7.6-7.9
(1H,m), 8.2-8.4(2H,m), 9.22(1H,br.s) MS(m/e)：321(M⁺), 94(base) 実施例２１ ３−（２−ピリミジルアミノカルボニル）−７−メトキ
シ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：221.8-223.1℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：2.9-3.1(4H,m), 3.85(3H,s), 6.7-
7.0(2H,m), 7.09(1H,t,J=4.8Hz), 7.64(1H,d,J=9.2Hz),
8.69(2H,d,J=4.8Hz), 9.32(1H,br.s) MS(m/e)：322(M⁺), 200, 95(base) 実施例２２ ３−［２−（５−ニトロチアゾリル）アミノカルボニ
ル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]
イソキサゾール m.p.：282.0-284.7℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.82(3H, s), 6.85-7.10(2H,
m), 7.72(1H, d, J=8.1Hz),8.69(1H, s) MS(m/e)：272(M⁺), 200(base), 172 実施例２３ ３−［２−（４−メチルベンゾチアゾリル）アミノカル
ボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1
-d]イソキサゾール m.p.：216.5-217.9℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：2.69(3H,s), 3.12(4H,s), 3.85(3H,
s), 6.8-7.0(2H,m),7.25(1H,d,J=1.0Hz), 7.30(1H,s),
7.6-7.8(2H,m) MS(m/e)：391(M⁺), 191(base) 実施例２４ ３−［２−（４−クロロベンゾチアゾリル）アミノカル
ボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1
-d]イソキサゾール m.p.：261.8-262.9℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：3.10(4H,s), 3.86(3H,s), 6.8-7.0
(2H,m), 7.2-7.8(5H,m)MS(m/e)：411(M⁺), 184(base) 実施例２５ ３−［２−（７−アザベンゾチアゾリル）アミノカルボ
ニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-
d]イソキサゾール m.p.：250.8-252.0℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：3.10(4H,s), 3.86(3H,s), 6.8-6.9
(2H,m), 7.3-7.5(1H,m),7.66(1H,d,J=9.2Hz), 8.11(1H,
dd,J=1.4,8.4Hz), 8.54(1H,dd,J=1.5,4.8Hz) MS(m/e)：378(M⁺), 151(base) 実施例２６ ３−［４−（１−エトキシカルボニルピペリジル）アミ
ノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフ
ト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：172.0-172.7℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.30-1.95
(4H,m),2.65-3.13(6H,m),3.60-4.20(3H,m),3.81(3H,s),
4.04(2H,q,J=7.0Hz),6.79-7.05(2H,m),7.58(1H,d,J=8.4
Hz),8.60(1H,br.d,J=7.9Hz) 実施例２７ ３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メトキシ
−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：206.7-207.7℃¹ H-NMR(CD₃OD,δ)：2.99(4H,s), 3.84(3H,s), 4.09(2H,
s), 6.8-7.0(2H,m),7.58(1H,dd,J=1.3,7.2Hz) MS(m/e)：302(M⁺), 200(base) 実施例２８ ３−カルボキシメチルアミノカルボニル−６−メトキシ
−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：214.2-218.0℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.85-3.05(4H, m), 3.85(3H,
s), 3.90(2H, d, J=6.2Hz), 7.10(1H, dd, J=7.9, 2.6H
z), 7.20-7.46(2H, m), 8.87(1H, br. t), 12.6(1H, b
r. s) MS(m/e)：302(M⁺), 200(base) 実施例２９ ３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７，８−ジメ
トキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル m.p.：240.3-246.2℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.8-3.0(4H,m), 3.82(3H,s), 3.
83(3H,s), 3.91(2H,d,J=5.9Hz), 7.03(1H,s), 7.21(1H,
s), 8.83(1H,t,J=5.8Hz), 12.6(1H,br.s) MS(m/e)：332(M⁺), 230(base) 実施例３０ ３−カルボキシメチルアミノカルボニル−４，５−ジヒ
ドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：211.2-214.1℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.8-3.1(4H,m), 3.92(2H,d,J=5.
9Hz), 7.2-7.5(3H,m),7.5-7.8(1H,m), 8.58(1H,t,J=5.5
Hz), 12.7(1H,br.s) MS(m/e)：272(M⁺), 170(base) 実施例３１ ３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−クロロ−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：212.3-215.1℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.75-3.15(4H, m), 3.93(2H, d,
J=5.9Hz), 7.30-7.48(2H, m), 7.68(1H, d, J=8.1Hz),
8.92(1H, t, J=5.9Hz), 12.5(1H. br. s) MS(m/e)：306(M⁺), 204 実施例３２ ３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メチル−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：212.1-217.0℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.34(3H,s),2.86-3.10(4H,m),3.
92(2H,d,J=5.9Hz),7.18(1H,d,J=7.7Hz),7.22(1H,s),7.5
6(1H,d,J=7.7Hz),8.88(1H,t,J=5.9Hz) 実施例３３ ３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メトキシ
−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール ナ
トリウム m.p.：266.5-268.1℃¹ H-NMR(CD₃OD,δ)：2.9-3.1(4H,m), 3.86(3H,s), 3.92
(2H,s), 6.7-7.0(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.5,1.5Hz) MS(m/e)：201, 148(base) 実施例３４ ３−メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−７−
メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール m.p.：155.4-156.4℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：3.02(4H,s), 3.80(3H,s), 3.84(3H,
s), 4.23(2H,d,J=5.5Hz)，6.7-7.0(2H,m), 7.25(1H,br.
s), 7.62(1H,d,J=9.2Hz) MS(m/e)：316(M⁺), 200(base) 実施例３５ ３−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−７−
メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール m.p.：133.1-134.7℃¹ H-NMR(CD₃OD,δ)：1.29(3H,t,J=7.1Hz), 2.8-3.1(4H,
m), 3.84(3H,s), 4.0-4.5(4H,m), 6.8-7.0(2H,m), 7.58
(1H,dd,J=1.6,7.3Hz) MS(m/e)：330(M⁺), 200(base) 実施例３６ ３−カルバモイルメチルアミノカルボニル−７−メトキ
シ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：247.1-249.1℃分解¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.85-3.03(4H,m),3.81(3H,s),3.
82(2H,d,J=5.7Hz),6.79-7.13(2H,m),7.35(1H,br.s),7.5
9(1H,d,J=8.1Hz),8.53(1H,t,J=5.7Hz) 実施例３７ ３−ジアミルアミノカルボニルメチルアミノカルボニル
−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソ
キサゾール m.p.：121.2-121.9℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.7-1.1(6H,m), 1.1-1.8(12H,m),
3.02(4H,s), 3.1-3.5(4H,m), 3.84(3H,s), 4.23(2H,d,J
=4.4Hz), 6.7-6.9(2H,m), 7.62(1H,d,J=9.2Hz), 7.81(1
H,br.s) MS(m/e)：441(M⁺), 200, 184, 142(base) 実施例３８ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニルメ
チルアミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒ
ドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：280.4-282.5℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.85-3.05(4H,m),3.82(3H,s),4.
19(2H,d,J=5.9Hz),6.83-7.50(2H,m),7.61(1H,d,J=8.1H
z) 実施例３９ ３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニ
ル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]
イソキサゾール m.p.：217.4-218.8℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.40(3H, d, J=7.3Hz), 2.75-3.
10(4H, m), 3.81(3H,s)，4.41(1H, m), 6.80-7.03(2H,
m), 7.56(1H, d, J=8.1Hz), 8.76(1H,d, J=7.5Hz), 12.
7(1H, br. s) MS(m/e)：316(M⁺）, 200(base) 実施例４０ ３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニ
ル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]
イソキサゾール m.p.：231.0-233.0℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.40(3H, d, J=7.3Hz), 2.68-3.
12(4H, m), 3.81(3H,s)，4.42(1H, q, J=7.3Hz), 6.80-
7.02(2H, m), 7.58(1H, d, J=8.1Hz), 8.73(1H，d, J=
7.3Hz), 12.7(1H, br.s) MS(m/e)：316(M⁺), 200(base) [α]²⁶ _D ：+11.9゜ (c 1.36, DMF) 実施例４１ ３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルプロピルア
ミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナ
フト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：151.4-154.6℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.08(3H,
d, J=6.8Hz), 2.33(1H, m)，3.02(4H, s), 3.84(3H,
s), 4.72(1H, dd, J=8.8, 6.8Hz), 6.15(1H, br. s),
6.81(2H, m), 7.22(1H, m), 7.60(1H, d, J=8.8Hz) MS(m/e)：344(M⁺), 200(base) [α]²³ _D：+23.4゜ (c 0.5, EtOH) 実施例４２ ３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチルアミ
ノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフ
ト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：135.0-136.2℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：1.99(6H, s, J=5.7Hz), 1.80(2H,
m), 3.02(4H, s), 3.84(3H, s), 4.82(1H, m), 5.30(H,
br. s), 6.82(2H, m), 7.15(1H, br. d,J=8.1Hz), 7.6
0(1H, d, J=8.1) MS(m/e)：358(M⁺), 200(base) [α]²³ _D：+4.8゜ (c 0.48, EtOH) 実施例４３ ３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチルア
ミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナ
フト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：159.2-160.6℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.85(7H, m), 3.80(3H, s), 4.7
5(1H, m), 6.96(2H,m),7.26(5H, s), 7.57(1H, d, J=8.
1Hz), 8.78(1H, d, J=8.3Hz), 12.8(1H,br. s)MS(m/
e)：392(M⁺), 200, 91(base) 実施例４４ ３−（１−（Ｓ）−カルバモイル−フェニルエチルアミ
ノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフ
ト[2,1d]イソキサゾール m.p.：177.4 - 178.6℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.60-3.13(6H,m), 3.80(3H,s),
4.47-4.80(1H,m), 6.75-7.67(8H,m) 8.37(1H,d,J=8.4H
z) MS(m/e)：391(M⁺), 91(base) IR(KBr,ν)：3412, 1680, 1464, 1254 実施例４５ ３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル
アミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロ
ナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：199.8-203.1℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.82-3.05(4H, m), 3.81(3H,
s), 4.46(2H, m), 6.92(2H, m), 7.68(1H, d, J=8.1H
z), 8.40(1H, d, J=7.7Hz) MS(m/e)：332(M⁺), 200(base) 実施例４６ ３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキ
シプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５
−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：166.5-168.3℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.16(3H, d, J=6.4Hz), 2.75-3.
20(4H, m), 3.81(3H,s),4.18(1H, m), 4.37(1H, m), 6.
94(2H, m), 7.69(1H, d, J=8.1Hz), 7.91(1H, d，J=8.6
Hz) MS(m/e)：346(M⁺), 200, 148(base) [α]²⁸ _D：+11.62゜ (c 1.13, MeOH) 実施例４７ ３−［１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルアミノカルボニル］−７−メトキシ−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：226.9-229.4℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.60-3.15(6H,m),3.80(3H,s),4.
40-4.72(1H,m),6.50-6.75(2H,m),6.94(2H,d,J=13.4),7.
04(2H,d,J=13.4Hz),7.58(1H,d,J=8.1Hz),8.59(1H,d,J=
8.1Hz),9.12(1H,br.s) 実施例４８ ３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルア
ミノカルボニル）−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒ
ドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩 m.p.：199.9-203.6℃¹ H-NMR(CD₃OD,δ)：1.3-2.2(6H,m), 2.97(4H,s), 2.8-
3.1(2H,m), 3.88(3H,s),3.89(3H,s), 4.5-4.8(1H,m),
6.96(1H,s), 7.22(1H,s) MS(m/e)：403(M⁺), 385, 231(base) 実施例４９ ３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルア
ミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イ
ソキサゾール塩酸塩 m.p.：175.6-177.2℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.20-2.05(4H, m), 2.80(2H,
m), 2.82-3.15(4H, m),4.38(1H, m), 7.30-8.10(4H,
m), 8.78(1H, d, J=7.7Hz) MS(m/e)：344(M⁺+ 1), 155, 113(base) [α]²³ _D：+6.01゜ (c 1.16, MeOH) 実施例５０ ３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルア
ミノカルボニル）−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフ
ト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩 m.p.：201.2-202.4℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.20-2.05(4H, m), 2.74(2H,
m), 2.85-3.15(4H, m)，4.38(1H, m), 7.34-7.57(2H,
m), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 7.83(1H, br.s), 8.83(1H,
br. d, J=7.7Hz) MS(m/e)：377(M⁺), 359, 113(base) [α]²⁴ _D：+5.53゜ (c 1.035, MeOH) 実施例５１ ３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルア
ミノカルボニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロナフ
ト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩 m.p.：177.6-179.3℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.20-2.10(6H,m),2.34(3H,s),2.
63-3.03(4H,m),4.38(1H,q,J=8.1Hz),7.18(1H,d,J=7.9H
z),7.22(1H,s),7.55(1H,d,J=7.9Hz),8.76(1H,d,J=8.1H
z) 実施例５２ ３−（５−アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシペンチルア
ミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナ
フト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩 m.p.：194.8-197.3℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.30-2.00(6H, m), 2.60-3.10(6
H, m), 4.36(1H, m)，6.93(2H, m), 7.58(1H, d, J=8.1
Hz), 7.94(1H, br. s), 8.85(1H, d, J=8.1Hz)，12.7(1
H, br. s) MS(m/e)：374(M⁺-17), 201, 113(base) [α]²⁹ _D：-7.18゜ (c 1.04, MeOH) 実施例５３ ３−（５−アミノ−５−（Ｓ）−カルボキシペンチルア
ミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナ
フト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩 m.p.：210.3-213.3℃¹ H-NMR(CD₃OD,δ)：1.4-2.1(6H,m), 2.9-3.1(4H,m), 3.
3-3.5(2H,m), 3.84(3H,s),4.6-4.9(1H,m), 6.8-7.0(2H,
m), 7.53(1H,dd,J=1.5,7.5Hz) MS(m/e)：330, 201(base) 実施例５４ ３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピ
ルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒド
ロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：166.0-169.3℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.06(3H,s),2.13(2H,t,J=7.0H
z),2.50-2.63(2H,m),2.80-3.06(4H,m),3.81(3H,s),4.54
(1H,q,J=7.7Hz),6.89-7.05(2H,m),7.60(1H,d,J=8.1Hz),
8.85(1H,d,J=8.1Hz),12.73(1H,br.s) 実施例５５ ３−（（１Ｓ）−１，２−ジカルボキシエチルアミノカ
ルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト
[2,1-d]イソキサゾール m.p.：194.2-198.1℃¹ H-NMR(CD₃OD,δ)：2.8-3.1(6H,m), 3.84(3H,s), 4.8-
5.0(1H,m), 6.8-7.0(2H,m), 7.58(1H,dd,J=1.5,7.5Hz) MS(m/e)：360(M⁺), 342, 200(base) 実施例５６ ３−（（１Ｓ）−１，３−ジカルボキシプロピルアミノ
カルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト
[2,1-d]イソキサゾール m.p.：171.4-173.5℃¹ H-NMR(CD₃OD,δ)：2.0-2.6(4H,m), 2.98(4H,s), 3.83
(3H,s), 4.5-4.8(1H,m)，6.8-7.0(2H,m), 7.58(1H,dd,J
=7.2,1.8Hz) MS(m/e)：374(M⁺), 200(base) 実施例５７ ３−（２−カルバモイル−１−（Ｓ）−カルボキシエチ
ルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒド
ロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：196.4-200.6℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.69(2H,d,J=5.9Hz),2.80-3.03
(4H,m),3.81(3H,s),4.56-4.86(1H,m),6.76-7.03(3H,m),
7.39(1H,br.s),7.59(1H,d,J=8.1Hz),8.64(1H,d,J=8.4H
z) 実施例５８ ３−（３−カルバモイル−１−（Ｓ）−カルボキシプロ
ピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒ
ドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：202.9-205.0℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.8-2.3(4H,m), 2.8-3.1(4H,m),
3.81(3H,s), 4.2-4.5(1H,m), 6.6-7.4(4H,m), 7.60(1
H,d,J=8.1Hz), 8.83(1H,d,J=7.5Hz), 13.0(1H,br.s) MS(m/e)：373(M⁺), 355, 200(base) 実施例５９ ３−［１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（３−インドリ
ル）エチルアミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５
−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：2.83(4H,s), 3.2-3.5(2H,m), 3.78
(3H,s), 4.8-5.2(1H,m)，6.6-6.8(2H,m), 6.8-7.7(7H,
m), 8.21(1H,br.s) MS(m/e)：431(M⁺), 130(base) 実施例６０ ３−［２−（４−イミダゾリル）−１−（Ｓ）−カルボ
キシエチルアミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５
−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：265.9-267.8℃分解¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.70-3.23(6H,m),3.81(3H,s),4.
63(1H,q,J=7.5Hz),6.79-7.05(3H,m),7.46-7.70(2H,m),
8.81(1H,d,J=7.5Hz) 実施例６１ ３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−４−ヒドロキシブチル
アミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロ
ナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：131.0-133.4℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：1.5-2.3(4H,m), 2.5-3.2(4H,m), 3.
5-3.9(2H,m), 3.84(3H,s), 4.4(1H,t,J=6.2Hz), 4.5-5.
0(1H,m), 6.4-7.6(4H,m) MS(m/e)：360(M⁺), 200(base) 実施例６２ ３−（２−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミ
ノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフ
ト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩 m.p.：188.1-191.7℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.80-3.15(4H, m), 4.86(1H,
m), 6.80-7.05(2H, m),7.62(1H, d, J=8.4Hz), 8.10(1
H, br. s), 8.96(1H, br. s), 8.98(1H,br. d, J=8.4H
z) MS(m/e)：314(M⁺-17), 244, 200(base) [α]²³ _D：-11.42゜ (c 0.74, MeOH) 実施例６３ ３−（４−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシブチルアミ
ノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフ
ト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩 m.p.：190.1-192.0℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.45-2.05(4H, m), 2.80(2H,
m), 2.80-3.12(4H, m),3.81(3H, s), 4.38(1H, m), 6.8
2-7.06(2H, m), 7.59(1H, d, J=8.4Hz),7.85(2H, br.
s), 8.76(1H, d, J=8.0Hz), 12.8(1H, br. s) MS(m/e)：343(M⁺ - NH2), 200, 99(base) [α]²⁴ _D：+4.29゜ (c 1.05, MeOH) 実施例６４ ３−（５−アセトアミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペン
チルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒ
ドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：149.6-150.7℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.25-1.75(6H, m), 2.0(3H, s),
2.99(3H, s), 3.26(2H，m), 3.82(4H, br. s), 4.72(1
H, m), 6.63-6.90(2H, m), 7.55(1H,m), 7.80(1H, br.
s) MS(m/e)：415(M⁺), 200 [α]²⁵ _D：+49.36゜ (c 0.505, CHCl₃) 実施例６５ ３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−４−ニトログアニジル
ブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジ
ヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：172.9-174.1℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.42-2.05(4H, m), 2.70-3.15(4
H, m), 3.81(3H, s)，4.36(1H, m), 6.80-7.02(2H, m),
7.58(1H, d, J=8.4Hz), 7.98(1H, br.s), 8.76(1H, d,
J=8.0Hz) MS(m/e)：347(M⁺ - 117), 200(base) [α]²⁵ _D：-0.55゜ (c 0.95, DMF) 実施例６６ ３−（１−カルボキシビニルアミノカルボニル）−７−
メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール m.p.：210.3-211.3℃ 分解¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：2.80-3.05(4H, m), 3.81(3H,
s), 5.86(1H, br. s), 6.48(1H, br. s), 6.80-7.05(2
H, m), 7.60(1H, d, J=8.1Hz) MS(m/e)：314(M⁺), 214, 200(base) 実施例６７ ３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−
メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール m.p.：175.4-178.2℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：2.73(2H,t,J=6.0), 3.03(4H,s), 3.
6-3.9(2H,m), 3.84(3H,s),6.7-6.9(2H,m), 7.4-7.7(2H,
m) MS(m/e)：316(M⁺), 200(base) 実施例６８ ３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７
−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサ
ゾール m.p.：162.5-163.5℃¹ H-NMR(CD₃OD,δ)：1.7-2.1(2H,m), 2.39(2H,t,J=7.1H
z), 2.9-3.1(4H,m),3.43(2H,t,J=6.8Hz), 3.83(3H,s),
6.7-7.0(2H,m), 7.57(1H,dd,J=1.5,7.5Hz)MS(m/e)：320
(M⁺), 98(base) 実施例６９ ３−（５−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７
−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサ
ゾール m.p.：176.4-178.6℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：1.2-1.9(6H,m), 2.38(2H,t,J=6.6H
z), 3.03(4H,s), 3.3-3.7(2H,m), 3.84(3H,s), 6.6-7.0
(3H,m), 7.61(1H,d,J=9.0Hz) MS(m/e)：358(M⁺), 200(base) 実施例７０ ３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−７−
メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール m.p.：140.3-140.9℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：3.02(4H,s), 3.5-3.75(2H,m), 3.75
-3.95(2H,m), 3.84(3H,s), 6.7-6.9(2H,m), 7.2(1H,br.
s), 7.60(1H,d,J=9.2Hz) MS(m/e)：288(M⁺), 200(base) 実施例７１ ３−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ
ブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジ
ヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：134.9-135.9℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：1.2-1.8(4H,m), 2.7-3.1(4H,m),
3.3-3.6(4H,m), 3.6-4.1(1H,m), 3.81(3H,s), 4.31(1
H,t,J=5.2Hz), 4.66(1H,t,J=5.6Hz), 6.90(1H,dd,J=8.
1,2.6Hz), 6.99(1H,d,J=2.4Hz), 7.58(1H,d,J=8.1Hz),
8.12(1H,d,J=8.8Hz)MS(m/e)：346(M⁺), 200(base) 実施例７２ ３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−７−メ
トキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル m.p.：142.9-143.7℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：3.03(4H,s), 3.39(3H,s), 3.4-3.8
(4H,m), 3.83(3H,s),6.7-6.9(2H,m), 7.13(1H,br.s),
7.61(1H,d,J=9.2Hz) MS(m/e)：302(M⁺), 200(base) 実施例７３ （ａ）３−（３−メトキシフェノキシ）プロピオン酸１
６．０ｇをポリリン酸１００ｇに加え８０℃で５時間撹
拌する。冷後、反応液に氷水を加え１０％水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）
で精製し、７−メトキシ−４−クロマノン７．７５ｇを
得た。

【００７９】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：2.35(3H,s),2.75(2H,
t,J=6.4Hz),4.51(2H,t,J=6.5Hz),6.7-6.9(2H,m),7.78(1
H,d,J=8.1Hz) MS(m/e)：162(M⁺), 134(base) （ｂ）ナトリウムメトキシド２．２ｇをテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌに分散し、氷冷下７−メトキシ−４−ク
ロマノン６．９ｇ、シュウ酸ジメチル４．８ｇをテトラ
ヒドロフラン１００ｍｌに溶解して滴下する。室温で２
時間撹拌後、反応液に１０％塩酸を加えて酸性とし、ク
ロロホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３−メトキザリル
−７−メトキシ−４−クロマノン１０．０５ｇを得た。

【００８０】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.85(3H,s),3.92(3H,
s),3.8-4.0(1H,m),5.39(2H,s),6.40(1H,d,J=2.2Hz),6.6
7(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.84(1H,d,J=8.8Hz) MS(m/e)：264(M⁺), 205(base) （ｃ）３−メトキザリル−７−メトキシ−４−クロマノ
ン１０．０ｇをメタノール１００ｍｌ中で塩酸ヒドロキ
シルアミン３．０ｇと２時間加熱撹拌する。反応液を冷
却して析出した結晶をろ取し、冷メタノールで洗浄して
得られた結晶７．０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ
に溶解し、氷冷下５％水酸化ナトリウム２５ｍｌを滴下
する。１時間撹拌後、１０％塩酸を加え酸性としてテト
ラヒドロフランを減圧留去し、析出した結晶をろ取し
て、３−カルボキシ−５−オキサ−７−メトキシ−４，
５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール６．５０ｇ
を得た。

【００８１】¹H-NMR(CD₃OD,δ)：3.81(3H,s),5.49(2H,
s),6.5-6.7(2H,m),7.48(1H,d,J=8.5Hz)MS(m/e)：247
(M⁺), 203, 150(base) （ｄ）３−カルボキシ−５−オキサ−７−メトキシ−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２．０
ｇをクロロホルム１０ｍｌに分散し、塩化チオニル３ｍ
ｌを加えて２時間加熱撹拌した後、過剰な試薬と溶媒を
留去し酸クロリドを得る。グリシンメチルエステル塩酸
塩１．１０ｇ、トリエチルアミン２．５ｍｌを塩化メチ
レン５０ｍｌに溶解し、これに酸クロリドを加え１時間
撹拌する。反応液に水５０ｍｌを加え析出した結晶をろ
取し、３−メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル
−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト
[2,1-d]イソキサゾール２．２５ｇを得た。

【００８２】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.80(3H,s),3.81(3H,
s),4.21(2H,d,J=5.5Hz),5.57(2H,s),6.5-6.6(2H,m),7.2
5(1H,s),7.47(1H,dd,J=1.1,8.4Hz) MS(m/e)：318(M⁺), 202(base) （ｅ）３−メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル
−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト
[2,1-d]イソキサゾール２．２５ｇをメタノール５０ｍ
ｌに分散し、氷冷下５％水酸化ナトリウム８ｍｌを滴下
する。１時間撹拌後、１０％塩酸を加え酸性とし、メタ
ノールを減圧留去する。析出した結晶をろ取して、３−
カルボキシメチルアミノカルボニル−５−オキサ−７−
メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール１．６０ｇを得た。

【００８３】m.p.：254.5-257.7℃¹ H-NMR(CD₃OD,δ)：3.81(3H,s), 4.06(2H,s), 5.51(2H,
s), 6.5-6.7(2H,m),7.48(1H,d,J=7.7Hz) MS(m/e)：304(M⁺), 202(base) 出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択
し実施例７３と同様に操作して、以下の実施例７４〜８
０の化合物を合成した。

【００８４】実施例７４ ３−モルホリノカルボニル−５−オキサ−４，５−ジヒ
ドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：142.1 - 143.7℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：3.63-3.90(6H,m), 4.00-4.23(2H,
m), 5.53(2H,s), 6.83-7.63(4H,m) MS(m/e)：286(M⁺), 172(base) IR(KBr,ν)：3460, 1626, 1436, 1256 実施例７５ ３−モルホリノカルボニル−５−オキサ−７−メトキシ
−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：176.5-178.3℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：3.81(3H,s), 3.6-3.9(6H,m), 3.9-
4.2(2H,m), 5.51(2H,s)，6.4-6.7(2H,m), 7.48(1H,dd,J
=1.2,7.5Hz) MS(m/e)：316(M⁺), 202, 70(base) 実施例７６ ３−モルホリノカルボニル−５−オキサ−７−メチル−
４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：190.3-191.4℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：2.33(3H,s), 3.6-3.9(6H,m), 4.15
(2H,t,J=5.0Hz), 5.50(2H,s), 6.7-6.9(2H,m), 7.44(1
H,dd,J=1.5,7.0Hz) MS(m/e)：300(M⁺), 186, 70(base) 実施例７７ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト
[2,1-d]イソキサゾール m.p.：279.8-285.1℃(分解)¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.80(3H,s), 5.58(2H,s), 6.6-
6.8(2H,m), 7.58(1H,dd,J=0.9,7.9Hz) MS(m/e)：314(M⁺), 202(base) 実施例７８ ３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］
−５−オキサ−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト
[2,1-d]イソキサゾール m.p.：264℃ 昇華¹ H-NMR(CD₃OD,δ)：2.34(3H,s), 5.58(2H,s), 6.7-7.0
(2H,m), 7.49(1H,d,J=7.7Hz) MS(m/e)：298(M⁺), 186(base) 実施例７９ ３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−
オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾー
ル m.p.：141.3-145.2℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.1-3.7(4H,m), 4.68(1H,t,J=5.
4Hz), 5.53(2H,s), 6.9-7.7(4H,m), 8.63(1H,br.s) MS(m/e)：260(M⁺), 172(base) 実施例８０ ３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−
オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-
d]イソキサゾール m.p.：179.7-181.4℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.1-3.7(4H,m), 3.79(3H,s), 4.
70(1H,t,J=5.3Hz), 5.5(2H,s), 6.60(1H,s), 6.75(1H,d
d,J=2.4,8.1Hz), 7.52(1H,dd,J=1.8,7.3Hz), 8.61(1H,b
r.s) MS(m/e)：290(M⁺), 202(base) 実施例８１ （ａ）３−メトキシチオフェノール１２．４ｇ、３−ク
ロロプロピオン酸９．６ｇ、水酸化カリウム１２．０ｇ
を水１００ｍｌ中で１時間加熱撹拌する。反応液を冷却
した後、ジエチルエーテルで洗浄し、１０％塩酸を加え
酸性として酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３−
（３−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸１８．６ｇ
を得た。

【００８５】（ｂ）３−（３−メトキシフェニルチオ）
プロピオン酸１８．５ｇをベンゼン２００ｍｌに溶解
し、五酸化リン４０ｇを加え１５時間加熱撹拌する。冷
後、反応液に氷水を加えベンゼン層を分取し、１０％水
酸化ナトリウムで洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、７−メトキシチオクロマン-４-
オン９．６ｇを得た。

【００８６】（ｃ）ナトリウムメトキシド２．８ｇをテ
トラヒドロフラン５０ｍｌに分散し、氷冷下７−メトキ
シチオクロマン-４-オン９．２ｇ、シュウ酸ジメチル
５．６ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解して滴
下する。室温で２時間撹拌後、反応液に１０％塩酸を加
え酸性としてクロロホルムで抽出する。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して
得られた残渣１３．３ｇをメタノール１００ｍｌ中で塩
酸ヒドロキシルアミン３．５ｇと１時間加熱撹拌する。
反応液を冷却して析出した結晶をろ取し、冷メタノール
で洗浄して、３−メトキシカルボニル−５−チア−７−
メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾ
ール７．６７ｇを得た。

【００８７】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：3.83(3H,s),3.99(3H,
s),4.25(2H,s),6.75(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),6.87(1H,d,J=
2.2Hz),7.69(1H,d,J=8.6Hz) MS(m/e)：277(M⁺), 218(base) （ｄ）３−メトキシカルボニル−５−チア−７−メトキ
シ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
７．６７ｇをメタノール１００ｍｌに分散し、５％水酸
化ナトリウム２５ｍｌを滴下する。２時間撹拌した後１
０％塩酸を加え酸性とし、メタノールを留去して析出し
た結晶をろ取し、メタノール−水より再結晶して、３−
カルボキシ−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒド
ロナフト[2,1-d]イソキサゾール６．４ｇを得た。

【００８８】¹H-NMR(CD₃OD,δ)：3.83(3H,s),4.26(2H,
s),6.81(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),6.91(1H,d,J=2.2Hz),7.65
(1H,d,J=8.6Hz) MS(m/e)：277(M⁺), 218(base) （ｅ）３−カルボキシ−５−チア−７−メトキシ−４，
５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２．０ｇを
クロロホルム１０ｍｌに分散し、塩化チオニル５ｍｌを
加えて９０分加熱撹拌後、過剰な試薬と溶媒を留去して
酸クロリドを得る。５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール７
５０ｍｇをピリジン５０ｍｌに溶解し、これに酸クロリ
ドを加えて１日撹拌する。１０％塩酸を加え酸性とし析
出した結晶をろ取し、ジメチルホルムアミド−水より再
結晶して、３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカ
ルボニル］−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒド
ロナフト[2,1-d]イソキサゾール１．６ｇを得た。

【００８９】m.p.：271.4-273.1℃¹ H-NMR((CH₃)₂SO,δ)：3.82(3H,s),4.32(2H,s),6.88(1
H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.02(1H,d,J=2.2Hz), 7.73(1H,d,J=
8.6Hz), 12.78(1H,br.s) MS(m/e)：330(M⁺), 218(base) 出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択
し実施例８１と同様に操作して、以下の実施例８２〜８
４の化合物を合成した。

【００９０】実施例８２ ３-モルホリノカルボニル-５-チア-４,５-ジヒドロナフ
ト［2,1-ｄ］イソキサゾール m.p.：109.7-111.2℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：3.60-4.13(8H,m), 4.19(2H,s), 7.0
3-7.80(4H,m) MS(m/e)：302(M⁺), 188(base) IR(KBr,ν)：3450, 1652, 1634, 1228, 1116 実施例８３ ３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−チア−７
−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサ
ゾール m.p.：243.6-248.7℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.81(3H,s), 3.92(2H,d,J=6.2H
z), 4.26(2H,s), 6.86(1H,dd,J=8.6,2.4Hz), 7.01(1H,
d,J=2.4Hz), 7.69(1H,d,J=8.6Hz), 8.97(1H,t,J=6.1Hz) MS(m/e)：320(M⁺), 218(base) 実施例８４ ５，５−ジオキソ−３−モルホリノカルボニル−５−チ
ア−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール m.p.：193.0-193.9℃¹ H-NMR((CD₃)₂SO,δ)：3.69(8H,br.s),4.89(2H,s),7.76
-8.13(4H,m) 次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。

【００９１】 製造例Ａ：錠剤 ｍｇ／錠 活性成分 ５０ 乳糖 ９２．２ 澱粉 ４４．８ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ タルク ２ ステアリン酸マグネシウム １ ２００ｍｇ 活性成分を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、それに澱
粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを
加えてよく混合する。１０％の澱粉のりを上記混合粉体
に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径１０
００ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、打錠する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 Ｃ０７Ｄ 413/12 ２１１ ２３９ ２５７ 498/04 １０１ //(Ｃ０７Ｄ 413/12 257:06 261:20） (Ｃ０７Ｄ 413/12 239:42 261:20） (Ｃ０７Ｄ 413/12 211:56 261:20） (Ｃ０７Ｄ 413/12 213:38 261:20） (Ｃ０７Ｄ 498/04 261:18 311:22） (Ｃ０７Ｄ 498/04 261:18 335:06） (72)発明者 松井 照明 神奈川県川崎市多摩区菅馬場２−13−36帝 国臓器稲田堤寮 (72)発明者 設楽 一博 神奈川県川崎市中原区上小田中1198帝国臓 器社宅 (72)発明者 見上 崇 神奈川県横浜市緑区すみよし台17−５ (72)発明者 宮澤 克彦 神奈川県川崎市中原区上小田中1198帝国臓 器社宅 (72)発明者 小川 ちさと 神奈川県川崎市多摩区菅仙谷２−19−17第 ５仙谷ハイツＤ (72)発明者 鈴木 弘幸 神奈川県川崎市多摩区菅馬場２−13−36帝 国臓器稲田堤寮 (72)発明者 飯森 信 神奈川県川崎市中原区下小田中１−22−12 帝国臓器中原寮

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、ＡはＣＨ、ＣＨ₂、Ｓ、Ｏ又はＳＯ₂を表わし、Ｒ
   ¹は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ²は（ｉ）
   Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有す
   る複素環式基； （ｉｉ）α−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基（こ
   こで該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又
   はアミドの形態であることができる）； （ｉｉｉ）−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２
   〜５の整数を表わす）；又は （ｉｖ）ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換され
   た低級アルキル基を表わすか、或いは、Ｒ¹とＲ²はそれ
   らが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、
   Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複
   素環式基を形成していてもよく、Ｒ³及びＲ⁴は各々水素
   原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、低級アルケニルオキシ基又はヒドロキシ基を表わ
   し、破線はＡがＣＨであるとき追加の結合を表わす、た
   だし、ＡがＣＨ又はＣＨ₂であるとき、Ｒ¹は水素原子に
   限る、で示される二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソ
   キサゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 ＡがＣＨ又はＣＨ₂を表わす請求項１記
   載の二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−
   ３−カルボン酸誘導体又はその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が水素原子を表わす請求項１記載の
   二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−
   カルボン酸誘導体又はその塩。
4. 【請求項４】 Ｒ²が低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ハロゲン原子及びニトロ基より選ばれる１又は２個
   の置換基で置換されていてもよい単環又は二環式のＮ、
   Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５
   又は６員の不飽和複素環式基；天然由来の蛋白質を構成
   するα−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基（ここで
   該基中に存在するカルボキシル基は金属塩；低級アルキ
   ルエステル、アリールエステルもしくはアラルキルエス
   テル；又は未置換のアミド、モノ−もしくはジ−低級ア
   ルキル置換アミドもしくはＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘ
   テロ原子を１〜４個含有する複素環式基で置換されたア
   ミドの形態であることができる）；−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ
   ＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又は１
   もしくは２個のヒドロキシ基もしくは低級アルコキシ基
   で置換された低級アルキル基を表わす請求項１記載の二
   環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カ
   ルボン酸誘導体又はその塩。
5. 【請求項５】 Ｒ¹とＲ²がそれらが結合している窒素原
   子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘ
   テロ原子を１個含んでいてもよく、さらに環が低級アル
   キル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子で置換されて
   いてもよいフェニル基；カルボキシル基；低級アルコキ
   シカルボニル基；オキソ基及び保護されたオキソ基より
   選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５又は６
   員の単環式の飽和複素環式基を表わす請求項１記載の二
   環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カ
   ルボン酸誘導体又はその塩。
6. 【請求項６】 Ｒ³が水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基
   又はヒドロキシ基を表わし、Ｒ⁴が水素原子又は低級ア
   ルキル基を表わす請求項１記載の二環式化合物縮合
   ［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体
   又はその塩。
7. 【請求項７】 Ｒ³が縮合イソキサゾール環の７位に置
   換しており、Ｒ⁴が縮合イソキサゾール環の８位に置換
   している請求項６記載の二環式化合物縮合［２，１−
   ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体又はその
   塩。
8. 【請求項８】 請求項１記載の二環式化合物縮合［２，
   １−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体又はそ
   の塩を有効成分として含有することを特徴とする抗潰瘍
   剤。