JP3542827B2 - 新規な５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規な５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体に関する。本発明の化合物は抗潰瘍作用を有しており、消化性潰瘍、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体はいくつか知られており、例えば特開平５−２７９３５１号公報には、除草活性を有する特定の５−置換又は４,５−ジ置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体が開示されている。
【０００３】
一方、抗潰瘍作用を有する５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体としては、本発明者等の知る限りでは、わずかに特開昭６２−５９６４号公報においてＮ−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイソキノリン-３−イル）アミド誘導体が知られているに過ぎない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強力な抗潰瘍作用を示す特定の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ある種の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体が強力な抗ストレス潰瘍作用及び／又は胃酸分泌抑制作用を有することを見いだした。
【０００６】
しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２】
【０００８】
式中、
Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ2は（ｉ）ヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基で置換された低級アルキル基；
（ｉｉ）アミノ基；
（ｉｉｉ）α−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる）；
（ｖｉ）−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又は
（ｖ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基を表わすか、或いは、
Ｒ1とＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成していてもよく、
Ｒ3は（ａ）置換もしくは未置換のフェニル基；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有する
複素環式基（ただし、２−ベンゾフラニル基を除く）；又は（ｃ）フラニル基で置換された低級アルケニル基を表わす、で示される５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩が提供される。
【０００９】
本明細書において「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１０】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、「低級アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。また、「低級アルコキシ基」の例としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソペンチルオキシ基等を挙げることができ、「低級アルケニルオキシ基」の例としては、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ基等が挙げられる。「低級アルキレンジオキシ基」には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ基等が含まれ、「低級アルコキシカルボニル基」には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等が包含される。
【００１１】
一方、「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ基等が挙げられ、「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が包含される。
【００１２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2で表されうる「ヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基で置換された低級アルキル基」としては、好ましくは、ヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された低級アルキル基、好ましくは炭素原子数２〜４個の直鎖状アルキル基を挙げることができる。かかる置換された低級アルキル基の具体例としては、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル基等が挙げられる。
【００１３】
また、Ｒ2で表されうる「α−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基」とは、α−Ｌ−アミノ酸又はα−Ｄ−アミノ酸からアミノ基を除いた残りの部分からなる基を意味し、ここでいうα−アミノ酸には、天然由来の蛋白質を構成するアミノ酸の他に、それらの官能基保護誘導体、それらのホモ又はノル誘導体、それらのデヒドロ誘導体等のあらゆる種類のα−アミノ酸が包含される。その中でも特に好適な基としては、天然由来の蛋白質を構成するα−Ｌ−又は−Ｄ−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニンからアミノ基を除いた残りの部分からなる基を挙げることができる。
【００１４】
ここで「該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる」という場合における塩の形態としては、好ましくは金属塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；亜鉛との塩；アルミニウムとの塩等を挙げることができ、エステルの形態としては、好ましくは低級アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル等を挙げることができ、アミドの形態としては、好ましくは未置換のアミド；モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミド、例えばメチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジ−ｎ−ペンチルアミド等を挙げることができる。
【００１５】
Ｒ2で表されうる「−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨの基」としては、例えば２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、５−カルボキシペンチル基等が挙げられる。
【００１６】
さらに、Ｒ2で表されうる「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基」は、任意の置換基を有していてもよい単環又は多環、好ましくは単環の複素環式基であることができ、該基における複素環は、飽和のものであってもよいが、一般には不飽和のもの（芳香系）が好ましい。該複素環は通常５又は６員環であることができ、さらに該複素環は、好ましくは、１個の低級アルキル基で置換されていてもよい。
【００１７】
該複素環式基の置換基の具体例としては、例えばメチル、エチル基等が挙げられ、また、該複素環式基の環の具体例としては、例えばチエニル、フリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ピペリジニル等を挙げることができる。
【００１８】
一方、Ｒ1とＲ2が「それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成していてもよい」という場合における該複素環式基としては、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含んでいてもよい、単環式で飽和している、特に５又は６員のものが好ましく、また該複素環式基は、好ましくは、低級アルキル基；低級アルコキシ基；フェニル基；カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基より選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
しかして、該複素環式基の置換基の具体例としては、例えばメチル、エチル、メトキシ、フェニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等が挙げられ、また、該複素環式基の環の具体例としては、例えば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル等を挙げることができる。
【００２０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ3で表されうる「置換もしくは未置換のフェニル基」における該置換基としては、好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基又は低級アルキレンジオキシ基等が挙げられ、これらの置換基は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個、該フェニル基に置換していることができる。該フェニル基において、置換基が置換している位置は特に制限はないが、薬理作用の面からみると３−位及び／又は４−位が特に好適である。
【００２１】
また、Ｒ3で表されうる「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有する複素環式基」は、任意の置換基を有していてもよい単環又は多環、好ましくは単環又は二環式の複素環式基であることができ、該基における複素環は、飽和のものであってもよいが、一般には不飽和のもの（芳香系）が好ましく、また、単環の複素環にベンゼン環が縮合したものであってもよい。該複素環は通常５又は６員環であることができる。さらに該複素環式基の置換基としては、好ましくは、低級アルキル基及びオキソ基より選ばれる１個の置換基が挙げられる。さらに、該複素環式基はシクロプロパンとスピロ結合していてもよい。
【００２２】
さらに、Ｒ3で表されうる「フラニル基で置換された低級アルケニル基」としては、例えば２−（２−フリル）エテニル、２−（３−フリル）エテニル、３−（２−フリル）−２−プロペニル基等を挙げることができる。
【００２３】
本発明において、好ましい一群の化合物は、Ｒ1が水素原子又はメチル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
好ましい別の群の化合物は、Ｒ2がヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された低級アルキル基；アミノ基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は金属塩、低級アルキルエステル又は未置換のアミドもしくはモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミドの形態であることができる）；−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し、さらに１個の低級アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
薬理作用の面から特に好ましいさらに別の群の化合物は、Ｒ2がヒドロキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された炭素原子数２〜４個の直鎖状アルキル基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基；２−カルボキシエチル基；又は窒素原子を１〜４個含有し、さらに１個のメチル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
好ましい他の群の化合物は、Ｒ1とＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含んでいてもよく、さらに環が低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基より選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
薬理作用の面から特に好ましい他の群の化合物は、Ｒ1とＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに酸素原子を１個含んでいてもよく、さらに環が１個のカルボキシル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
一方、基Ｒ3に関して、好ましい一群の化合物は、Ｒ3がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基又は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し、さらにベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員の単環又はニ環式の不飽和複素環式基（ただし、２−ベンゾフラニル基を除く）；又はフラニル基で置換された低級アルケニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
さらに、薬理作用の面から特に好ましい一群として、Ｒ3がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びジ−（低級アルキル）アミノ基より選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含有する５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００３０】
本発明の前記式（Ｉ）の化合物は、また塩として存在することができ、かかる塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等を挙げることができ、中でも、薬理学的に許容し得る塩が適している。
【００３１】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００３２】
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（２−フリル）イソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（２,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（３−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−［４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジクロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（２−フリル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−［２−（１−メチルピロリル）］イソキサゾール、
３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ジメチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ジメチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ジメチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（４−ジエチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（５−ジメチルアミノペンチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（５−ジメチルアミノペンチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ピロリジノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール、
３−（２−ピペリジノエチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（２−ピペリジノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピペリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピペリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、３−ヒドラジノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（１,２,４−トリアゾール-３−イルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−［４−（３−メチル-２−ブテニルオキシ）フェニル］イソキサゾール、
３−［５−（１−メチルテトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−モルホリノカルボニル−５−［４−（３−メチル-２−ブテニルオキシ）フェニル］イソキサゾール、
３−モルホリノカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール、
３−ピペリジノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−ピペリジノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール。
【００３３】
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、式
【００３４】
【化３】
【００３５】
式中、Ｒ3は前記の意味を有する、
のカルボン酸又はその反応性誘導体を、式
【００３６】
【化４】
【００３７】
式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、
のアミン又はその反応性誘導体と反応させ、必要に応じて反応生成物を塩に変えることにより製造することができる。
【００３８】
本発明の方法によれば、前記式（ＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体が式（ＩＩＩ）のアミン又はその反応性誘導体によりアミド化される。
【００３９】
アミド化反応は、出発原料であるカルボン酸又はその反応性誘導体及びアミン又はその反応性誘導体の種類に応じたそれ自体既知の種々の方法に従って行うことができる。
【００４０】
例えば、出発原料として前記式（ＩＩ）のカルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体としては、ペプチド化学の分野においてアミド化反応を行うに際してカルボキシル基の活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり、それらの反応性誘導体と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応には、例えば次のものが挙げられる。
【００４１】
（ｉ） 酸塩化物法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、溶媒の不在下又はクロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン等の溶媒中、氷冷下乃至室温で塩化チオニル、ホスゲン、五塩化リン等を反応させ、生成する酸塩化物に式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。なお、本反応は必要に応じて水酸化ナトリウム、ピリジン等の塩基の存在下に行ってもよい。
【００４２】
（ii） アジド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸の低級アルキルエステルを出発原料とし、まずメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温付近の反応温度でヒドラジンを反応させてヒドラジドに変え、次いでこれを塩酸又は塩酸と酢酸又はそれらとジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの混合液に溶解し、室温付近で亜硝酸ナトリウムを反応させ生成したアジドに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００４３】
（iii） カルボジイミド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解し、氷冷下にＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応させる。
【００４４】
（iｖ） エステル法；
式（ＩＩ）のカルボン酸の低級アルキルエステル、例えばメチルエステルを式（ＩＩＩ）のアミンと無溶媒下に加熱するか、或いは、式（ＩＩ）のカルボン酸に、ｐ−ニトロフェノール、クロルアセトニトリル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等を反応させて活性エステルに変え、次いで式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００４５】
（ｖ） 混合酸無水物法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に、約−２０〜０℃の反応温度でクロル炭酸低級アルキル、オキシ塩化リン、リン酸ジベンジル等の酸誘導体を反応させて混合酸無水物を生成させ、これに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００４６】
（ｖi） 活性アミド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、約−２０〜０℃の反応温度でＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールを反応させ、生成するイミダゾリドと式（ＩＩＩ）のアミンとを反応させる。
【００４７】
一方、出発原料として前記式（ＩＩＩ）のアミンの反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体としてはペプチド化学の分野においてアミド化反応を行うに際してアミノ基の活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり、それらの反応性誘導体と式（ＩＩ）のカルボン酸との反応には、例えば次のものが挙げられる。
【００４８】
（１） ホスファゾ法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、ピリジン、トルエン−トリエチルアミン等の溶媒中、氷冷下に三塩化リンを反応させ、生成するホスファゾ化合物と式（ＩＩ）のカルボン酸とを反応させる。なお、三塩化リンの使用割合は、式（ＩＩＩ）のアミン１モルに対して三塩化リンは約０.５モルである。
【００４９】
（２） イソシアナート法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、トルエン、ピリジン等の溶媒中で加熱下にホスゲンを作用させ、生成するイソシアナートと式（ＩＩ）のカルボン酸とを反応させる。
【００５０】
（３） 亜リン酸エステル法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ベンゾニトリル等の溶媒中、ピリジン等の塩基の存在下に、室温乃至還流下に、クロル亜リン酸ジエステル、例えばクロル亜リン酸ジエチル、クロル亜リン酸ｏ−フェニレン等を反応させ、次いで式（ＩＩ）のカルボン酸を反応させる。
【００５１】
また、アミド化反応は式（ＩＩ）のカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを直接縮合させることにより行うこともできる。反応は、例えばベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等の溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度で、必要に応じて縮合剤、例えば四塩化珪素、四塩化チタン、トリクロロフェニルシラン等のルイス酸、アンバーライトＩＲ−１２０等の強酸性イオン交換樹脂等の存在下に行うことができる。
【００５２】
かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ）の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体が生成し、該化合物は必要に応じて前記した如き無機酸又は有機酸で処理することにより対応する塩に変えることができる。
【００５３】
以上述べたアミド化反応において出発原料として用いられる式（ＩＩ）のカルボン酸の大部分は既知の化合物であるが、一部の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば下記反応式１に従って合成することができる。
【００５４】
【化５】
【００５５】
上記反応式中、Ｒ3は前記の意味を有する。
【００５６】
上記反応式１における式（ＩＶ）の化合物と蓚酸ジメチルとの反応は、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の塩基の存在下に、氷冷下乃至室温の反応温度で行うことができる。生成する上記式（Ｖ）の化合物は、次いでヒドロキシルアミンとの環化反応に付される。環化反応は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒中、必要に応じて脱水剤、例えばポリリン酸、濃硫酸、ハロゲン化水素酸等の存在下に、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより行うことができる。反応温度は室温乃至反応混合物の還流温度が好ましく、塩酸ヒドロキシルアミンの使用割合は式（Ｖ）の化合物１モル当たり１〜１.５モル程度が好適である。
【００５７】
かくして、前記式（ＩＩ）の反応性誘導体の一つであるメチルエステル、すなわち式（ＩＩ−１）の化合物が得られる。得られる式（ＩＩ−１）の化合物は、必要に応じて加水分解することにより式（ＩＩ−２）の遊離カルボン酸に変えることができる。加水分解は、常法に従い、例えばメタノール、エタノール、等の不活性溶媒中、アルカリ例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより容易に行うことができる。
【００５８】
かくして、本発明の方法に従い製造される前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【００５９】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で示される５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体は、優れた抗ストレス潰瘍作用及び／又は胃酸分泌抑制作用を有しており、消化性潰瘍例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療に有効である。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の抗潰瘍作用は以下の動物実験により示される。
【００６１】
（１） 胃酸分泌抑制作用の測定
実験には７週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。薬物投与１時間後、エーテル軽麻酔下にラットの幽門を結紮した。幽門結紮４時間後にラットを過量のエーテルで屠殺し、胃の内容物を目盛り付き試験管に回収した。回収した胃液は遠心処理により残渣と分離後、液量およびその酸度を計測した。酸度の計測はラジオメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）社製の自動滴定装置により０.１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いて行った。薬物の効果は幽門結紮４時間における酸排泄量（酸度と液量の積）を指標に溶媒投与群の酸排泄量との比較で行い、抑制率（％）として示した。
【００６２】
その結果を下記表１に示す。
【００６３】
表１
化合物 抑制率（％）
実施例６ ３８.３
実施例７ ３３.１
実施例８ ２９.７
実施例１１ ４２.１
実施例１５ ３４.７
実施例２１ ２３.６
実施例４２ ６０.７
実施例５２ ３５.３
実施例７５ ５８.９
実施例７７ ４２.２
実施例８０ ５５.２
実施例８６ ３７.９
実施例８７ ３８.４
実施例８８ ３１.７
実施例８９ ４８.９
（２） 抗ストレス潰瘍作用の測定
実験には９週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。薬物投与３０分後ラットを拘束ケ−ジに入れ、２１℃の恒温水槽に胸部剣状突起まで漬けた。水浸拘束６時間後、ラットを過量のエーテルで屠殺し胃を摘出した。組織像をビデオカメラより画像解析装置（ＬＡ−５５５、ピアス）に取り込み、障害部面積をコンピューターで算出した。薬物の効果は胃障害部面積を指標に溶媒投与群の胃障害部面積との比較で行い、抑制率（％）として示した。
【００６４】
その結果を下記表２に示す。
【００６５】
表２
化合物 抑制率（％）
実施例１ ８５.３
実施例３２ ６１.０
かくして、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、抗潰瘍剤として、人間その他の哺乳動物に対する治療、処置のため経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００６６】
本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００６７】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には０.１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０.０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【００６８】
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般に１日当たり、０.０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好適には０.５〜１０ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００６９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
【００７０】
実施例１
３−メトキシカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール３ｇと３−ジメチルアミノプロピルアミン５ｍｌを１３０℃で４０分加熱する。冷却後固化した生成物を酢酸エチルに溶解し、ｎ−ヘキサンを加え、結晶を析出させる。得られた結晶を酢酸エチルより再結晶し、無色結晶の３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール２.７ｇを得た。
【００７１】
ｍ．ｐ．：１４６.７−１４８.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.７９（２Ｈ，ｍ），２.２９（６Ｈ，ｓ），２.４０（２Ｈ，ｍ），３.５６（２Ｈ，ｍ），６.９３（１Ｈ，ｓ），７.４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２（Ｍ+），２０６，１４９
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例１と同様に操作して、以下の実施例２〜６３の化合物を合成した。
【００７２】
実施例２
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：８３.６−８４.２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.６−２.０（２Ｈ，ｍ），２.３２（６Ｈ，ｓ），２.５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３.４−３.７（２Ｈ，ｍ），６.９５（１Ｈ，ｓ），７.４−７.６（３Ｈ，ｍ），７.７−７.９（２Ｈ，ｍ），８.２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（Ｍ+），５８（ｂａｓｅ）
実施例３
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１１.４−１１２.２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.５−２.０（２Ｈ，ｍ），２.２９（６Ｈ，ｓ），２.４０（３Ｈ，ｓ），２.４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３.４−３.７（２Ｈ，ｍ），６.８９（１Ｈ，ｓ），７.２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ+），５８（ｂａｓｅ）
実施例４
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１２.６−１１４.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.６−２.０（２Ｈ，ｍ），２.２９（６Ｈ，ｓ），２.３０（３Ｈ，ｓ），２.４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３.４−３.７（２Ｈ，ｍ），３.８６（３Ｈ，ｓ），６.８２（１Ｈ，ｓ），６.９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，６.８Ｈｚ），７.７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.０，６.６Ｈｚ），８.１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３（Ｍ+），５８（ｂａｓｅ）
実施例５
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：７０.１−７１.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.８２（２Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），２.３４（６Ｈ，ｓ），２.５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），３.５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），６.８０（１Ｈ，ｓ），７.０６−７.２３（１Ｈ，ｍ），７.４０−７.５９（２Ｈ，ｍ），８.２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例６
３−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６４.７−１６５.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２.２７（６Ｈ，ｓ），２.５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），３.５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ+），２２１
実施例７
３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１０９.８−１１１.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１.７９（２Ｈ，ｍ），２.４０（２Ｈ，ｍ），３.５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），３.５６（２Ｈ，ｍ），６.９３（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ+），２２１
実施例８
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４５.２−１４６.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），２.５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ），２.７６（２Ｈ，ｍ），３.５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１（Ｍ+）
実施例９
３−（３−ピペリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１５４.８−１５６.４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.３０−１.９５（８Ｈ，ｍ），２.３０−２.６０（６Ｈ，ｍ），３.５６（２Ｈ，ｍ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ+），２０６，９８（ｂａｓｅ）
実施例１０
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１３９.２−１４０.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.６０−１.９８（４Ｈ，ｍ），２.４０−２.８０（４Ｈ，ｍ），４.６７（２Ｈ，ｍ），６.９３（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ+），２０６，８４（ｂａｓｅ）
実施例１１
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１７０.５−１７３.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.３８−１.８５（４Ｈ，ｍ），３.５１（２Ｈ，ｍ），３.８４（２Ｈ，ｍ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ+），２４９，１３９
実施例１２
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９７.４−２０３.２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：７.０８（１Ｈ，ｓ），７.５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３７（Ｍ+），２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例１３
３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２３０.７−２３２.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.２１（１Ｈ，ｍ），７.５９（１Ｈ，ｓ），７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.８６（１Ｈ，ｍ），７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.０７（１Ｈ，ｍ），８.４０（１Ｈ，ｍ），１０.６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９（Ｍ+），１２１，７９（ｂａｓｅ）
実施例１４
３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２２５.６−２２６.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.０１（６Ｈ，ｓ），６.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.１９（１Ｈ，ｓ），７.１５−７.２０（１Ｈ，ｍ）７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.９２（１Ｈ，ｍ），８.１３（１Ｈ，ｍ），８.３９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８（Ｍ+），１２１，７８（ｂａｓｅ）
実施例１５
３−（２−ピリミジルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６０.８−２６２.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：７.０−７.２（２Ｈ，ｍ），７.４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２，９.０Ｈｚ），７.７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２，８.８Ｈｚ），８.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ），９.３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ+），７９（ｂａｓｅ）
実施例１６
３−（１,２,４−トリアゾール−３−イルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３００℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.５９（１Ｈ，ｓ），７.６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.８３（１Ｈ，ｓ），７.９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９（Ｍ+），２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例１７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３００.７−３０１.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.６３（１Ｈ，ｓ），７.６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），１２.７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０（Ｍ+），２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例１８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８０.０−２８２.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.５−７.７（５Ｈ，ｍ），７.９−８.１（２Ｈ，ｍ），１２.７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６（Ｍ+），１９９，１０５（ｂａｓｅ）
実施例１９
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８１.２−２８４.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８５（３Ｈ，ｓ），７.１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.４３（１Ｈ，ｓ），７.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６（Ｍ+），２０２，１３５（ｂａｓｅ）
実施例２０
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７３.３−２７７.４℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８７（３Ｈ，ｓ），４.００（３Ｈ，ｓ），６.７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.０，２.４Ｈｚ），６.７８（１Ｈ，ｓ），７.２８（１Ｈ，ｓ），７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），１２.８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例２１
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２,５−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７６.０−２７９.４℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８２（３Ｈ，ｓ），３.９５（３Ｈ，ｓ），７.１０−７.２３（２Ｈ，ｍ），７.３６−７.５１（２Ｈ，ｍ），１２.７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例２２
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７０.６−２７４.０℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８２（６Ｈ，ｓ），６.８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.１４（１Ｈ，ｓ），７.５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）
実施例２３
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６８.１−２７０.６℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８５（３Ｈ，ｓ），３.８８（３Ｈ，ｓ），７.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４２−７.６３（２Ｈ，ｍ），７.４９（１Ｈ，ｓ）
実施例２４
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,５−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７６.３−２８０.１℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８５（６Ｈ，ｓ），６.６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ），７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ），７.６４（１Ｈ，ｓ）
実施例２５
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,４,５−トリメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７０.６−２７４.１℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.７５（３Ｈ，ｓ），３.９０（６Ｈ，ｓ），７.２５（２Ｈ，ｓ），７.６１（１Ｈ，ｓ）
実施例２６
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−イソプロポキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７０.４−２７４.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），４.７３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｓ），７.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），１２.７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４（Ｍ+），２０１，１２１（ｂａｓｅ）
実施例２７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７４.２−２７７.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：５.２１（２Ｈ，ｓ），７.２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.２０−７.５０（６Ｈ，ｍ），７.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例２８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,４−メチレンジオキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７２.３−２７６.４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：６.１４（２Ｈ，ｓ），７.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４４（１Ｈ，ｓ），７.４０−７.６０（２Ｈ，ｍ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ+），２１６，１４９（ｂａｓｅ）
実施例２９
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７５.２−２７７.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：２.３９（３Ｈ，ｓ），７.３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.５０（１Ｈ，ｓ），７.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），１２.８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（Ｍ+），１１９（ｂａｓｅ）
実施例３０
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８１.７−２８４.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.０１（６Ｈ，ｓ），６.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.２４（１Ｈ，ｓ），７.７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９（Ｍ+），１５９，１４８（ｂａｓｅ）
実施例３１
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３−アリル−４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２５７.７−２５９.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），３.８８（３Ｈ，ｓ），４.９−５.２（２Ｈ，ｍ），５.７−６.３（１Ｈ，ｍ），７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ），７.８３（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝８.６，２.２Ｈｚ），１２.０−１３.０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ+），１７５（ｂａｓｅ）
実施例３２
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８０.４−２８３.１℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.１５−７.３６（１Ｈ，ｍ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.７０−７.９６（２Ｈ，ｍ）
実施例３３
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７６.６−２８７.１℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.４１（１Ｈ，ｓ），７.５３−７.８９（２Ｈ，ｍ），８.２０−８.３７（１Ｈ，ｍ）
実施例３４
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−フリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８０℃ 以上（ｓｕｂｌｉｍ．）
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：６.７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.５，１.８Ｈｚ），７.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.３２（１Ｈ，ｓ），８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）
実施例３５
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６８.３−２７４.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：２.４６（３Ｈ，ｓ），７.３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.３，０.９Ｈｚ），７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ），７.２１（１Ｈ，ｓ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０（Ｍ+），１０９（ｂａｓｅ）
実施例３６
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−チアゾリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３０３.４−３０４.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.６７（１Ｈ，ｓ），８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ），８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３（Ｍ+），１７９，１５１，１１２（ｂａｓｅ）
実施例３７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−ピリジル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２９１.４−２９２.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.８２（１Ｈ，ｓ），７.９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.０，１.８Ｈｚ），８.８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７（Ｍ+），１７３，１０６（ｂａｓｅ）
実施例３８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３１０℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：６.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８,３．３Ｈｚ），６.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ），６.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ），７.１６（１Ｈ，ｓ），７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ），７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ），１３.１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例３９
３−［５−（１−メチルテトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２５３.５−２５６.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.９８（３Ｈ，ｓ），７.６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.３Ｈｚ），７.６９（１Ｈ，ｓ），７.９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４（Ｍ+），１３９（ｂａｓｅ）
実施例４０
３−（２−チアゾリルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８７.１−２８８.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.６０（１Ｈ，ｓ），７.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，９.２Ｈｚ），７.９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５（Ｍ+），１２７（ｂａｓｅ）
実施例４１
３−［２−（１,３,４−チアジアゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６９.５−２７１.４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.６１（１Ｈ，ｓ），７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），９.２７（１Ｈ，ｓ），１３.５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６（Ｍ+＋１），１３９，１２８（ｂａｓｅ）
実施例４２
３−［Ｎ−［５−（１−メチルテトラゾリル）］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１３６.２−１３７.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.５９（３Ｈ，ｓ），４.３２（３Ｈ，ｓ），６.８６（１Ｈ，ｓ），７.４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ+），２４８，１３９（ｂａｓｅ）
実施例４３
３−モルホリノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.４−１６３.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６５−３.８４（２Ｈ，ｍ），３.８１（４Ｈ，ｓ），３.８９−４.０９（２Ｈ，ｍ），６.８４（１Ｈ，ｓ），７.４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
実施例４４
３−モルホリノカルボニル−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.３−１６４.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６５−３.８９（２Ｈ，ｍ），３.８１（４Ｈ，ｓ），３.８９−４.１０（２Ｈ，ｍ），６.８５（１Ｈ，ｓ），７.３１−７.５６（３Ｈ，ｍ），７.６５−７.８９（２Ｈ，ｍ）
実施例４５
３−モルホリノカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１５.１−１１６.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６４−４.１０（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.８７（３Ｈ，ｓ），６.７１（１Ｈ，ｓ），６.９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
実施例４６
３−モルホリノカルボニル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１０１.６−１０２.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６３−４.１３（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.８４（６Ｈ，ｓ），６.６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.８４（１Ｈ，ｓ），７.３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）
実施例４７
３−モルホリノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２９.７−１３３.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.７０−４.０３（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.９４（３Ｈ，ｓ），３.９５（３Ｈ，ｓ），６.７４（１Ｈ，ｓ），６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ），７.３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.８Ｈｚ）
実施例４８
３−モルホリノカルボニル−５−（４−イソプロポキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１０.５−１１１.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），３.６５−４.１０（４Ｈ，ｍ），４.６２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），６.６９（１Ｈ，ｓ），６.９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６（Ｍ+），２７３
実施例４９
３−モルホリノカルボニル−５−（３,４−ジクロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１７５.１−１７９.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６２−４.０８（４Ｈ，ｍ），３.８１（４Ｈ，ｓ），６.８８（１Ｈ，ｓ），７.５２−７.６２（２Ｈ，ｍ），７.８２−７.９０（１Ｈ，ｍ）
実施例５０
３−モルホリノカルボニル−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２３.７−１２４.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２.４１（３Ｈ，ｓ），３.６６−３.８５（２Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.９０−４.０９（２Ｈ，ｍ），６.７８（１Ｈ，ｓ），７.２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１３Ｈｚ），７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１３Ｈｚ）
実施例５１
３−モルホリノカルボニル−５−（４−ニトロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０８.９−２１１.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.５５−３.７８（８Ｈ，ｍ），７.５４（１Ｈ，ｓ），８.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），８.３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
実施例５２
３−モルホリノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１８６.２−１８７.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.０８（６Ｈ，ｓ），３.６５−４.１０（８Ｈ，ｍ），６.６９（１Ｈ，ｓ），７.０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ+），１１４，７０（ｂａｓｅ）
実施例５３
３−モルホリノカルボニル−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２１.４−１３１.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６９−４.０３（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），６.７０（１Ｈ，ｓ），７.０９−７.１９（１Ｈ，ｍ），７.４５−７.５７（２Ｈ，ｍ）
実施例５４
３−モルホリノカルボニル−５−（２−フリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１００.２−１０１.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６３−４.１６（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），６.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.５，１.８Ｈｚ），６.７４（１Ｈ，ｓ），６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）
実施例５５
３−モルホリノカルボニル−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：９７.１−１０３.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２.３９（３Ｈ，ｓ），３.６０−４.１０（８Ｈ，ｍ），６.１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.３，０.９Ｈｚ），６.６５（１Ｈ，ｓ），６.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２（Ｍ+），１７６，１４９，７０（ｂａｓｅ）
実施例５６
３−モルホリノカルボニル−５−［２−（１−メチルピロリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：９４.７−９９.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６０−４.１０（８Ｈ，ｍ），３.８７（３Ｈ，ｓ），６.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.７，２.４Ｈｚ），６.５５（１Ｈ，ｓ），６.５０−６.８０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２（Ｍ+），１４９，７０（ｂａｓｅ）
実施例５７
３−モルホリノカルボニル−５−［３−（１−メチルピロリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：９９.８−１００.２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.７１（３Ｈ，ｓ），３.７０−４.１０（８Ｈ，ｍ），６.４３（１Ｈ，ｓ），６.６０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１（Ｍ+），１７５，８６，７０（ｂａｓｅ）
実施例５８
３−モルホリノカルボニル−５−（２−チアゾリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４３.２−１４５.２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６８−４.１２（８Ｈ，ｍ），７.１５（１Ｈ，ｓ），７.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ），８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６５（Ｍ+），１７９，７０（ｂａｓｅ）
実施例５９
３−モルホリノカルボニル−５−（３−ピリジル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１５９.７−１６１.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.６５（４Ｈ，ｓ），３.６９（４Ｈ，ｓ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.１，７.３Ｈｚ），８.３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８.１，１.８Ｈｚ），８.７０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ），９.１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例６０
３−モルホリノカルボニル−５−（２−インドリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４３.２−１５１.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６５−４.１２（８Ｈ，ｍ），６.７５（１Ｈ，ｓ），７.２０−７.５５（３Ｈ，ｍ），７.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ），７.９５（１Ｈ，ｍ），８.７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７（Ｍ+），２１１，１８４，７０（ｂａｓｅ）
実施例６１
３−モルホリノカルボニル−５−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１６.０−１１６.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.５６−４.０８（４Ｈ，ｍ），３.７９（４Ｈ，ｓ），６.３９−６.５９（２Ｈ，ｍ），６.５３（１Ｈ，ｓ），６.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ）
実施例６２
３−ピペリジノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６８.４−１７０.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.３３−１.８０（６Ｈ，ｍ），３.３３−３.７５（４Ｈ，ｍ），７.２６（１Ｈ，ｓ），７.６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）
実施例６３
３−（４−フェニルピペラジノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.４−１６４.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.０５−３.３８（４Ｈ，ｍ），３.６３−３.９６（４Ｈ，ｍ），６.５７−７.３３（５Ｈ，ｍ），７.３４（１Ｈ，ｓ），７.６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
実施例６４
（ａ） ３−カルボキシ−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール３.０ｇとグリシンエチルエステル塩酸塩１.８７ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を氷冷し、トリエチルアミン３.７３ｍｌ、シアノリン酸ジエチル２.４３ｇを加え、一夜攪拌する。生成物をエーテルで抽出し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去する。残渣をエーテルより再結晶し、無色結晶の３−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール２.６ｇを得た。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3δ）：１.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），４.００−４.３０（４Ｈ，ｍ），６.９５（１Ｈ，ｓ），７.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８（Ｍ+），１４９（ｂａｓｅ）
（ｂ） ３−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール２.６ｇのメタノール溶液３０ｍｌを氷冷し、１Ｎ−水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、一夜攪拌する。メタノールを留去し、残った水溶液を１Ｎ−塩酸で弱酸性とし、析出する固体を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣をエーテルより再結晶し、無色結晶の３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール１.９３ｇを得た。
【００７４】
ｍ．ｐ．：２２９.８−２３２.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４１（１Ｈ，ｓ），７.６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８０（Ｍ+），２３５，２０６，１３９
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例６４と同様に操作して、以下の実施例６５〜８９の化合物を合成した。
【００７５】
実施例６５
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０７.２−２１０.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.３６（１Ｈ，ｓ），７.４３−７.７０（３Ｈ，ｍ），７.８０−８.０６（２Ｈ，ｍ），８.９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），１２.７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例６６
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０５.２−２０８.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８４（３Ｈ，ｓ），３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.２０（１Ｈ，ｓ），７.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），８.９０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），１２.５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６（Ｍ+），１３５（ｂａｓｅ）
実施例６７
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２１７.２−２２３.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８４（３Ｈ，ｓ），３.８６（３Ｈ，ｓ），３.９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），７.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），７.２８（１Ｈ，ｓ），７.３６−７.５６（２Ｈ，ｍ）．８.８８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）
実施例６８
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−プレニルオキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１８２.５−１８３.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.７４（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），３.９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），４.６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），７.４３（１Ｈ，ｍ），７.０５（２Ｈ，ｓ），７.１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ+），２６７，１２１（ｂａｓｅ）
実施例６９
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０９.８−２１３.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：２.３８（３Ｈ，ｓ），３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.９５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，６.２Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０（Ｍ+），２１５，１１９（ｂａｓｅ）
実施例７０
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２１０.２−２１３.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.０５（６Ｈ，ｓ），３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），６.７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.０１（１Ｈ，ｓ），７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），８.８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９（Ｍ+，ｂａｓｅ）
実施例７１
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（３−アリル−４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０９.１−２１３.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：３.４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），３.８９（３Ｈ，ｓ），４.１０（２Ｈ，ｓ），４.９−５.２（２Ｈ，ｍ），６.９０（１Ｈ，ｓ），７.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２，８.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６（Ｍ+），１７５（ｂａｓｅ）
実施例７２
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２２１.７−２２３.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：２.２１（３Ｈ，ｓ），２.６７（６Ｈ，ｓ），３.９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.１５（１Ｈ，ｓ），７.４１（２Ｈ，ｓ），８.８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９（Ｍ+，ｂａｓｅ）
実施例７３
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９３.３−１９８.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.１８（１Ｈ，ｓ），７.２１−７.３３（２Ｈ，ｍ），７.７０−７.９３（２Ｈ，ｍ），８.９６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例７４
３−［（Ｎ−カルボキシメチル，Ｎ−メチル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６２.９−１６４.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.２１（１.５Ｈ，ｓ），３.４６（１.５Ｈ，ｓ），３.８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４.３４（１Ｈ，ｓ），４.６５（１Ｈ，ｓ），６.８９（０.５Ｈ，ｓ），６.９２（０.５Ｈ，ｓ），７.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ+），２４９，１３９，８８（ｂａｓｅ）
実施例７５
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９９.２−２０２.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５ｚ），４.４３（１Ｈ，ｍ），７.４１（１Ｈ，ｓ），７.６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１２.５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ+），２４９，２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例７６
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルエチルアミノカルボニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１７０．８−１７２．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：１.５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），３.８９（３Ｈ，ｓ），３.９１（３Ｈ，ｓ），４.６−４.９（１Ｈ，ｍ），６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０（Ｍ+），１６５（ｂａｓｅ）
実施例７７
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４４.６−１４５.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），１.０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.３５（１Ｈ，ｍ），４.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８，７.５Ｈｚ），６.１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６.９５（１Ｈ，ｓ），７.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２（Ｍ+ ＋１），２７７，１３９
実施例７８
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１００.２−１０１.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：１.０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），２.１−２.５（１Ｈ，ｍ），３.９０（３Ｈ，ｓ），３.９１（３Ｈ，ｓ），４.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），６.９９（１Ｈ，ｓ），７.０７（１ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，１０.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ+），１６５（ｂａｓｅ）
実施例７９
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２４.６−１２８.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.２−３.４（２Ｈ，ｍ），３.９３（６Ｈ，ｓ），４.９−５.２（１Ｈ，ｍ），６.８３（１Ｈ，ｓ），６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.１−７.５（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例８０
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１８９.２−１９２.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.３０−２.１０（６Ｈ，ｍ），３.８４（３Ｈ，ｓ），４.３３（１Ｈ，ｍ），７.０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.２４（１Ｈ，ｓ），７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ+ ＋１），１３４（ｂａｓｅ）
実施例８１
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１９２.９−１９６.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.２０−２.０６（６Ｈ，ｍ），２.６０−２.９５（２Ｈ，ｍ），４.４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｓ），７.４３−７.６５（２Ｈ，ｍ），７.７３−８.３０（３Ｈ，ｍ），８.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）
実施例８２
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：２２１.６−２２２.４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.１５−２.１５（６Ｈ，ｍ），２.３８（３Ｈ，ｓ），４.３８（１Ｈ，ｍ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（Ｍ+ ＋１），１１９（ｂａｓｅ）
実施例８３
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１８６.４−１８８.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：１.４−２.２（６Ｈ，ｍ），２.８−３.１（２Ｈ，ｍ），３.９０（３Ｈ，ｓ），３.９１（３Ｈ，ｓ），４.５−５.１（１Ｈ，ｍ），６.９９１Ｈ，ｓ），７.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.３−７.６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ+），３５９（ｂａｓｅ）
実施例８４
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１４６．６−１４７．９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.２５−２０５（６Ｈ，ｍ），２.８０（２Ｈ，ｍ），４.３８（１Ｈ，ｍ），６.８０−８.０５（１２Ｈ，ｍ），８.７５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９（Ｍ+），２１１，１２１（ｂａｓｅ）
［α］24 D：−２.４８゜（ｃ ０.９９，ＭｅＯＨ）
実施例８５
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：２１１．６−２１３．９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.２０−２.０５（４Ｈ，ｍ），２.３８（３Ｈ，ｓ），２.７６（２Ｈ，ｍ），４.４０（１Ｈ，ｍ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１（Ｍ+ ＋１），１１９（ｂａｓｅ）
［α］24 D−０.２９゜（ｃ １.０２，ＭｅＯＨ）
実施例８６
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１５１.１−１５４.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.２０−２.１０（６Ｈ，ｍ），２.５６−２.９５（２Ｈ，ｍ），２.９５−３.７６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４.３８（１Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），７.１５−７.３９（１Ｈ，ｍ），７.２４（１Ｈ，ｓ），７.６５−７.９３（２Ｈ，ｍ），８.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）
実施例８７
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２１１.６−２１４.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：２.５２（２Ｈ，ｍ），２.４５（２Ｈ，ｍ），７.３５（１Ｈ，ｓ），７.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.９０（１Ｈ，ｍ），１２.１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ+），９８（ｂａｓｅ）
実施例８８
３−（４−カルボキシピペリジノカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６５.７−１６８.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.２０−２.２０（５Ｈ，ｍ），３.７０−４.５０（４Ｈ，ｍ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），１２.３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４（Ｍ+），１３９，８２（ｂａｓｅ）
実施例８９
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９２.３−１９５.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.７０−２.５０（４Ｈ，ｍ），３.６３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），３.８５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），４.４８（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.０，３.５Ｈｚ），４.９７（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４，３.３Ｈｚ），７.３７（０.５Ｈ，ｓ），７.３８（０.５Ｈ，ｓ），７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝．８.６Ｈｚ），７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），１２.６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０（Ｍ+），２７５，７０（ｂａｓｅ）
実施例９０
（ａ） ５−アセチルスピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン）−３−オン４ｇ、シュウ酸ジメチル２.３ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌの溶液を、ナトリウムメトキシド１.１８ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ分散液に氷冷下、攪拌しながら加える。１時間室温で攪拌をつづけ、反応溶液を希塩酸にあけ、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出する。水洗後、溶媒を減圧留去して、残渣をメタノ−ル５０ｍｌに溶かし、塩酸ヒドロキシルアミン１.４６ｇを加え、室温で２２時間攪拌する。析出した結晶をろ取し、メタノ−ル１０ｍｌで洗い、５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−メトキシカルボニルイソキサゾ−ル４.６３ｇを得た。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），３.９４（３Ｈ，ｓ），７.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９１Ｈｚ），７.５６（１Ｈ，ｓ），８.２５（１Ｈ，ｓ），８.３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.９１Ｈｚ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）
（ｂ） ５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−メトキシカルボニルイソキサゾ−ル４.６３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに分散し、水酸化ナトリウム０.９７ｇの水溶液３０ｍｌを加えて室温で２時間攪拌する。希塩酸で反応液を酸性にし、４０度以下で濃縮し、冷後結晶をろ取する。五酸化リン存在下減圧乾燥し、５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−カルボキシイソキサゾ−ル４.２１ｇを得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），７.４８（１Ｈ，ｓ），７.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６９Ｈｚ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ），８.２５（１Ｈ，ｓ），８.３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６９Ｈｚ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）
（ｃ） ５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−カルボキシイソキサゾ−ル２.１１ｇをベンゼン８０ｍｌに分散し、塩化チオニル１６ｍｌ、ジメチルホルムアミド数滴を加え、２.５時間環流撹拌する。過剰の試薬、溶媒を減圧留去して得られる酸クロリドを、５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール０.６７ｇをピリジン２０ｍｌに分散した液に氷冷下、撹拌しながら加え、添加後室温で１６時間反応する。ピリジンを減圧留去後、２Ｎ−塩酸を加え、析出した結晶をろ取する。得られた結晶を氷冷下希アルカリ水溶液で抽出し、これを再び酸性にする。結晶をろ取後水洗し、ジメチルホルムアミド、水から再結晶し、５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］イソキサゾ−ル１.０ｇを得た。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），７.５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，２.２Ｈｚ），７.６５（１Ｈ，ｓ），８.２６（１Ｈ，ｓ），８.３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，２.０Ｈｚ）
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例９０と同様に操作して、以下の実施例９１〜９２の化合物を合成した。
【００７９】
実施例９１
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６７℃分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），３.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），７.４６（１Ｈ，ｓ），７.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.１Ｈｚ），８.２４（１Ｈ，ｓ），８.２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.０Ｈｚ），８.９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）
実施例９２
３−ピペリジノカルボニル−５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.３−１６６.４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.５０−１.９０（１０Ｈ，ｍ），３.６０−３.９０（４Ｈ，ｍ），６.７６（１Ｈ，ｓ），７.２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，０.７Ｈｚ），８.０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.０Ｈｚ），８.１４（１Ｈ，ｍ）
次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。
【００８０】
活性成分を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、それに澱粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％の澱粉のりを上記混合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径１０００ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
【産業上の利用分野】
本発明は新規な５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体に関する。本発明の化合物は抗潰瘍作用を有しており、消化性潰瘍、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体はいくつか知られており、例えば特開平５−２７９３５１号公報には、除草活性を有する特定の５−置換又は４,５−ジ置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体が開示されている。
【０００３】
一方、抗潰瘍作用を有する５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体としては、本発明者等の知る限りでは、わずかに特開昭６２−５９６４号公報においてＮ−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイソキノリン-３−イル）アミド誘導体が知られているに過ぎない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強力な抗潰瘍作用を示す特定の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ある種の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体が強力な抗ストレス潰瘍作用及び／又は胃酸分泌抑制作用を有することを見いだした。
【０００６】
しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２】
式中、
Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ2は（ｉ）ヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基で置換された低級アルキル基；
（ｉｉ）アミノ基；
（ｉｉｉ）α−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる）；
（ｖｉ）−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又は
（ｖ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基を表わすか、或いは、
Ｒ1とＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成していてもよく、
Ｒ3は（ａ）置換もしくは未置換のフェニル基；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有する
複素環式基（ただし、２−ベンゾフラニル基を除く）；又は（ｃ）フラニル基で置換された低級アルケニル基を表わす、で示される５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩が提供される。
【０００９】
本明細書において「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１０】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、「低級アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。また、「低級アルコキシ基」の例としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソペンチルオキシ基等を挙げることができ、「低級アルケニルオキシ基」の例としては、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ基等が挙げられる。「低級アルキレンジオキシ基」には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ基等が含まれ、「低級アルコキシカルボニル基」には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等が包含される。
【００１１】
一方、「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ基等が挙げられ、「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が包含される。
【００１２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2で表されうる「ヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基で置換された低級アルキル基」としては、好ましくは、ヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された低級アルキル基、好ましくは炭素原子数２〜４個の直鎖状アルキル基を挙げることができる。かかる置換された低級アルキル基の具体例としては、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル基等が挙げられる。
【００１３】
また、Ｒ2で表されうる「α−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基」とは、α−Ｌ−アミノ酸又はα−Ｄ−アミノ酸からアミノ基を除いた残りの部分からなる基を意味し、ここでいうα−アミノ酸には、天然由来の蛋白質を構成するアミノ酸の他に、それらの官能基保護誘導体、それらのホモ又はノル誘導体、それらのデヒドロ誘導体等のあらゆる種類のα−アミノ酸が包含される。その中でも特に好適な基としては、天然由来の蛋白質を構成するα−Ｌ−又は−Ｄ−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニンからアミノ基を除いた残りの部分からなる基を挙げることができる。
【００１４】
ここで「該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる」という場合における塩の形態としては、好ましくは金属塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；亜鉛との塩；アルミニウムとの塩等を挙げることができ、エステルの形態としては、好ましくは低級アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル等を挙げることができ、アミドの形態としては、好ましくは未置換のアミド；モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミド、例えばメチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジ−ｎ−ペンチルアミド等を挙げることができる。
【００１５】
Ｒ2で表されうる「−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨの基」としては、例えば２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、５−カルボキシペンチル基等が挙げられる。
【００１６】
さらに、Ｒ2で表されうる「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基」は、任意の置換基を有していてもよい単環又は多環、好ましくは単環の複素環式基であることができ、該基における複素環は、飽和のものであってもよいが、一般には不飽和のもの（芳香系）が好ましい。該複素環は通常５又は６員環であることができ、さらに該複素環は、好ましくは、１個の低級アルキル基で置換されていてもよい。
【００１７】
該複素環式基の置換基の具体例としては、例えばメチル、エチル基等が挙げられ、また、該複素環式基の環の具体例としては、例えばチエニル、フリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ピペリジニル等を挙げることができる。
【００１８】
一方、Ｒ1とＲ2が「それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成していてもよい」という場合における該複素環式基としては、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含んでいてもよい、単環式で飽和している、特に５又は６員のものが好ましく、また該複素環式基は、好ましくは、低級アルキル基；低級アルコキシ基；フェニル基；カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基より選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
しかして、該複素環式基の置換基の具体例としては、例えばメチル、エチル、メトキシ、フェニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等が挙げられ、また、該複素環式基の環の具体例としては、例えば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル等を挙げることができる。
【００２０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ3で表されうる「置換もしくは未置換のフェニル基」における該置換基としては、好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基又は低級アルキレンジオキシ基等が挙げられ、これらの置換基は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個、該フェニル基に置換していることができる。該フェニル基において、置換基が置換している位置は特に制限はないが、薬理作用の面からみると３−位及び／又は４−位が特に好適である。
【００２１】
また、Ｒ3で表されうる「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有する複素環式基」は、任意の置換基を有していてもよい単環又は多環、好ましくは単環又は二環式の複素環式基であることができ、該基における複素環は、飽和のものであってもよいが、一般には不飽和のもの（芳香系）が好ましく、また、単環の複素環にベンゼン環が縮合したものであってもよい。該複素環は通常５又は６員環であることができる。さらに該複素環式基の置換基としては、好ましくは、低級アルキル基及びオキソ基より選ばれる１個の置換基が挙げられる。さらに、該複素環式基はシクロプロパンとスピロ結合していてもよい。
【００２２】
さらに、Ｒ3で表されうる「フラニル基で置換された低級アルケニル基」としては、例えば２−（２−フリル）エテニル、２−（３−フリル）エテニル、３−（２−フリル）−２−プロペニル基等を挙げることができる。
【００２３】
本発明において、好ましい一群の化合物は、Ｒ1が水素原子又はメチル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
好ましい別の群の化合物は、Ｒ2がヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された低級アルキル基；アミノ基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は金属塩、低級アルキルエステル又は未置換のアミドもしくはモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミドの形態であることができる）；−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し、さらに１個の低級アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
薬理作用の面から特に好ましいさらに別の群の化合物は、Ｒ2がヒドロキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された炭素原子数２〜４個の直鎖状アルキル基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基；２−カルボキシエチル基；又は窒素原子を１〜４個含有し、さらに１個のメチル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
好ましい他の群の化合物は、Ｒ1とＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含んでいてもよく、さらに環が低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基より選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
薬理作用の面から特に好ましい他の群の化合物は、Ｒ1とＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに酸素原子を１個含んでいてもよく、さらに環が１個のカルボキシル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
一方、基Ｒ3に関して、好ましい一群の化合物は、Ｒ3がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基又は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し、さらにベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員の単環又はニ環式の不飽和複素環式基（ただし、２−ベンゾフラニル基を除く）；又はフラニル基で置換された低級アルケニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
さらに、薬理作用の面から特に好ましい一群として、Ｒ3がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びジ−（低級アルキル）アミノ基より選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含有する５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００３０】
本発明の前記式（Ｉ）の化合物は、また塩として存在することができ、かかる塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等を挙げることができ、中でも、薬理学的に許容し得る塩が適している。
【００３１】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００３２】
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（２−フリル）イソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（２,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（３−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−［４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジクロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（２−フリル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−［２−（１−メチルピロリル）］イソキサゾール、
３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ジメチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ジメチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ジメチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（４−ジエチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（５−ジメチルアミノペンチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（５−ジメチルアミノペンチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ピロリジノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール、
３−（２−ピペリジノエチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（２−ピペリジノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピペリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピペリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、３−ヒドラジノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（１,２,４−トリアゾール-３−イルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−［４−（３−メチル-２−ブテニルオキシ）フェニル］イソキサゾール、
３−［５−（１−メチルテトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−モルホリノカルボニル−５−［４−（３−メチル-２−ブテニルオキシ）フェニル］イソキサゾール、
３−モルホリノカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール、
３−ピペリジノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−ピペリジノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール。
【００３３】
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、式
【００３４】
【化３】
式中、Ｒ3は前記の意味を有する、
のカルボン酸又はその反応性誘導体を、式
【００３６】
【化４】
式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、
のアミン又はその反応性誘導体と反応させ、必要に応じて反応生成物を塩に変えることにより製造することができる。
【００３８】
本発明の方法によれば、前記式（ＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体が式（ＩＩＩ）のアミン又はその反応性誘導体によりアミド化される。
【００３９】
アミド化反応は、出発原料であるカルボン酸又はその反応性誘導体及びアミン又はその反応性誘導体の種類に応じたそれ自体既知の種々の方法に従って行うことができる。
【００４０】
例えば、出発原料として前記式（ＩＩ）のカルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体としては、ペプチド化学の分野においてアミド化反応を行うに際してカルボキシル基の活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり、それらの反応性誘導体と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応には、例えば次のものが挙げられる。
【００４１】
（ｉ） 酸塩化物法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、溶媒の不在下又はクロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン等の溶媒中、氷冷下乃至室温で塩化チオニル、ホスゲン、五塩化リン等を反応させ、生成する酸塩化物に式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。なお、本反応は必要に応じて水酸化ナトリウム、ピリジン等の塩基の存在下に行ってもよい。
【００４２】
（ii） アジド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸の低級アルキルエステルを出発原料とし、まずメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温付近の反応温度でヒドラジンを反応させてヒドラジドに変え、次いでこれを塩酸又は塩酸と酢酸又はそれらとジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの混合液に溶解し、室温付近で亜硝酸ナトリウムを反応させ生成したアジドに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００４３】
（iii） カルボジイミド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解し、氷冷下にＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応させる。
【００４４】
（iｖ） エステル法；
式（ＩＩ）のカルボン酸の低級アルキルエステル、例えばメチルエステルを式（ＩＩＩ）のアミンと無溶媒下に加熱するか、或いは、式（ＩＩ）のカルボン酸に、ｐ−ニトロフェノール、クロルアセトニトリル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等を反応させて活性エステルに変え、次いで式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００４５】
（ｖ） 混合酸無水物法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に、約−２０〜０℃の反応温度でクロル炭酸低級アルキル、オキシ塩化リン、リン酸ジベンジル等の酸誘導体を反応させて混合酸無水物を生成させ、これに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００４６】
（ｖi） 活性アミド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、約−２０〜０℃の反応温度でＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールを反応させ、生成するイミダゾリドと式（ＩＩＩ）のアミンとを反応させる。
【００４７】
一方、出発原料として前記式（ＩＩＩ）のアミンの反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体としてはペプチド化学の分野においてアミド化反応を行うに際してアミノ基の活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり、それらの反応性誘導体と式（ＩＩ）のカルボン酸との反応には、例えば次のものが挙げられる。
【００４８】
（１） ホスファゾ法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、ピリジン、トルエン−トリエチルアミン等の溶媒中、氷冷下に三塩化リンを反応させ、生成するホスファゾ化合物と式（ＩＩ）のカルボン酸とを反応させる。なお、三塩化リンの使用割合は、式（ＩＩＩ）のアミン１モルに対して三塩化リンは約０.５モルである。
【００４９】
（２） イソシアナート法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、トルエン、ピリジン等の溶媒中で加熱下にホスゲンを作用させ、生成するイソシアナートと式（ＩＩ）のカルボン酸とを反応させる。
【００５０】
（３） 亜リン酸エステル法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ベンゾニトリル等の溶媒中、ピリジン等の塩基の存在下に、室温乃至還流下に、クロル亜リン酸ジエステル、例えばクロル亜リン酸ジエチル、クロル亜リン酸ｏ−フェニレン等を反応させ、次いで式（ＩＩ）のカルボン酸を反応させる。
【００５１】
また、アミド化反応は式（ＩＩ）のカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを直接縮合させることにより行うこともできる。反応は、例えばベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等の溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度で、必要に応じて縮合剤、例えば四塩化珪素、四塩化チタン、トリクロロフェニルシラン等のルイス酸、アンバーライトＩＲ−１２０等の強酸性イオン交換樹脂等の存在下に行うことができる。
【００５２】
かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ）の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体が生成し、該化合物は必要に応じて前記した如き無機酸又は有機酸で処理することにより対応する塩に変えることができる。
【００５３】
以上述べたアミド化反応において出発原料として用いられる式（ＩＩ）のカルボン酸の大部分は既知の化合物であるが、一部の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば下記反応式１に従って合成することができる。
【００５４】
【化５】
上記反応式中、Ｒ3は前記の意味を有する。
【００５６】
上記反応式１における式（ＩＶ）の化合物と蓚酸ジメチルとの反応は、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の塩基の存在下に、氷冷下乃至室温の反応温度で行うことができる。生成する上記式（Ｖ）の化合物は、次いでヒドロキシルアミンとの環化反応に付される。環化反応は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒中、必要に応じて脱水剤、例えばポリリン酸、濃硫酸、ハロゲン化水素酸等の存在下に、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより行うことができる。反応温度は室温乃至反応混合物の還流温度が好ましく、塩酸ヒドロキシルアミンの使用割合は式（Ｖ）の化合物１モル当たり１〜１.５モル程度が好適である。
【００５７】
かくして、前記式（ＩＩ）の反応性誘導体の一つであるメチルエステル、すなわち式（ＩＩ−１）の化合物が得られる。得られる式（ＩＩ−１）の化合物は、必要に応じて加水分解することにより式（ＩＩ−２）の遊離カルボン酸に変えることができる。加水分解は、常法に従い、例えばメタノール、エタノール、等の不活性溶媒中、アルカリ例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより容易に行うことができる。
【００５８】
かくして、本発明の方法に従い製造される前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【００５９】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で示される５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体は、優れた抗ストレス潰瘍作用及び／又は胃酸分泌抑制作用を有しており、消化性潰瘍例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療に有効である。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の抗潰瘍作用は以下の動物実験により示される。
【００６１】
（１） 胃酸分泌抑制作用の測定
実験には７週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。薬物投与１時間後、エーテル軽麻酔下にラットの幽門を結紮した。幽門結紮４時間後にラットを過量のエーテルで屠殺し、胃の内容物を目盛り付き試験管に回収した。回収した胃液は遠心処理により残渣と分離後、液量およびその酸度を計測した。酸度の計測はラジオメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）社製の自動滴定装置により０.１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いて行った。薬物の効果は幽門結紮４時間における酸排泄量（酸度と液量の積）を指標に溶媒投与群の酸排泄量との比較で行い、抑制率（％）として示した。
【００６２】
その結果を下記表１に示す。
【００６３】
表１
化合物 抑制率（％）
実施例６ ３８.３
実施例７ ３３.１
実施例８ ２９.７
実施例１１ ４２.１
実施例１５ ３４.７
実施例２１ ２３.６
実施例４２ ６０.７
実施例５２ ３５.３
実施例７５ ５８.９
実施例７７ ４２.２
実施例８０ ５５.２
実施例８６ ３７.９
実施例８７ ３８.４
実施例８８ ３１.７
実施例８９ ４８.９
（２） 抗ストレス潰瘍作用の測定
実験には９週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。薬物投与３０分後ラットを拘束ケ−ジに入れ、２１℃の恒温水槽に胸部剣状突起まで漬けた。水浸拘束６時間後、ラットを過量のエーテルで屠殺し胃を摘出した。組織像をビデオカメラより画像解析装置（ＬＡ−５５５、ピアス）に取り込み、障害部面積をコンピューターで算出した。薬物の効果は胃障害部面積を指標に溶媒投与群の胃障害部面積との比較で行い、抑制率（％）として示した。
【００６４】
その結果を下記表２に示す。
【００６５】
表２
化合物 抑制率（％）
実施例１ ８５.３
実施例３２ ６１.０
かくして、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、抗潰瘍剤として、人間その他の哺乳動物に対する治療、処置のため経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００６６】
本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００６７】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には０.１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０.０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【００６８】
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般に１日当たり、０.０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好適には０.５〜１０ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００６９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
【００７０】
実施例１
３−メトキシカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール３ｇと３−ジメチルアミノプロピルアミン５ｍｌを１３０℃で４０分加熱する。冷却後固化した生成物を酢酸エチルに溶解し、ｎ−ヘキサンを加え、結晶を析出させる。得られた結晶を酢酸エチルより再結晶し、無色結晶の３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール２.７ｇを得た。
【００７１】
ｍ．ｐ．：１４６.７−１４８.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.７９（２Ｈ，ｍ），２.２９（６Ｈ，ｓ），２.４０（２Ｈ，ｍ），３.５６（２Ｈ，ｍ），６.９３（１Ｈ，ｓ），７.４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２（Ｍ+），２０６，１４９
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例１と同様に操作して、以下の実施例２〜６３の化合物を合成した。
【００７２】
実施例２
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：８３.６−８４.２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.６−２.０（２Ｈ，ｍ），２.３２（６Ｈ，ｓ），２.５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３.４−３.７（２Ｈ，ｍ），６.９５（１Ｈ，ｓ），７.４−７.６（３Ｈ，ｍ），７.７−７.９（２Ｈ，ｍ），８.２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（Ｍ+），５８（ｂａｓｅ）
実施例３
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１１.４−１１２.２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.５−２.０（２Ｈ，ｍ），２.２９（６Ｈ，ｓ），２.４０（３Ｈ，ｓ），２.４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３.４−３.７（２Ｈ，ｍ），６.８９（１Ｈ，ｓ），７.２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ+），５８（ｂａｓｅ）
実施例４
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１２.６−１１４.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.６−２.０（２Ｈ，ｍ），２.２９（６Ｈ，ｓ），２.３０（３Ｈ，ｓ），２.４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３.４−３.７（２Ｈ，ｍ），３.８６（３Ｈ，ｓ），６.８２（１Ｈ，ｓ），６.９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，６.８Ｈｚ），７.７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.０，６.６Ｈｚ），８.１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３（Ｍ+），５８（ｂａｓｅ）
実施例５
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：７０.１−７１.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.８２（２Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），２.３４（６Ｈ，ｓ），２.５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），３.５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），６.８０（１Ｈ，ｓ），７.０６−７.２３（１Ｈ，ｍ），７.４０−７.５９（２Ｈ，ｍ），８.２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例６
３−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６４.７−１６５.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２.２７（６Ｈ，ｓ），２.５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），３.５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ+），２２１
実施例７
３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１０９.８−１１１.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１.７９（２Ｈ，ｍ），２.４０（２Ｈ，ｍ），３.５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），３.５６（２Ｈ，ｍ），６.９３（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ+），２２１
実施例８
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４５.２−１４６.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），２.５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ），２.７６（２Ｈ，ｍ），３.５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１（Ｍ+）
実施例９
３−（３−ピペリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１５４.８−１５６.４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.３０−１.９５（８Ｈ，ｍ），２.３０−２.６０（６Ｈ，ｍ），３.５６（２Ｈ，ｍ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ+），２０６，９８（ｂａｓｅ）
実施例１０
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１３９.２−１４０.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.６０−１.９８（４Ｈ，ｍ），２.４０−２.８０（４Ｈ，ｍ），４.６７（２Ｈ，ｍ），６.９３（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ+），２０６，８４（ｂａｓｅ）
実施例１１
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１７０.５−１７３.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.３８−１.８５（４Ｈ，ｍ），３.５１（２Ｈ，ｍ），３.８４（２Ｈ，ｍ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ+），２４９，１３９
実施例１２
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９７.４−２０３.２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：７.０８（１Ｈ，ｓ），７.５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３７（Ｍ+），２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例１３
３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２３０.７−２３２.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.２１（１Ｈ，ｍ），７.５９（１Ｈ，ｓ），７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.８６（１Ｈ，ｍ），７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.０７（１Ｈ，ｍ），８.４０（１Ｈ，ｍ），１０.６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９（Ｍ+），１２１，７９（ｂａｓｅ）
実施例１４
３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２２５.６−２２６.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.０１（６Ｈ，ｓ），６.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.１９（１Ｈ，ｓ），７.１５−７.２０（１Ｈ，ｍ）７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.９２（１Ｈ，ｍ），８.１３（１Ｈ，ｍ），８.３９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８（Ｍ+），１２１，７８（ｂａｓｅ）
実施例１５
３−（２−ピリミジルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６０.８−２６２.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：７.０−７.２（２Ｈ，ｍ），７.４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２，９.０Ｈｚ），７.７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２，８.８Ｈｚ），８.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ），９.３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ+），７９（ｂａｓｅ）
実施例１６
３−（１,２,４−トリアゾール−３−イルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３００℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.５９（１Ｈ，ｓ），７.６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.８３（１Ｈ，ｓ），７.９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９（Ｍ+），２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例１７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３００.７−３０１.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.６３（１Ｈ，ｓ），７.６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），１２.７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０（Ｍ+），２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例１８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８０.０−２８２.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.５−７.７（５Ｈ，ｍ），７.９−８.１（２Ｈ，ｍ），１２.７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６（Ｍ+），１９９，１０５（ｂａｓｅ）
実施例１９
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８１.２−２８４.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８５（３Ｈ，ｓ），７.１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.４３（１Ｈ，ｓ），７.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６（Ｍ+），２０２，１３５（ｂａｓｅ）
実施例２０
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７３.３−２７７.４℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８７（３Ｈ，ｓ），４.００（３Ｈ，ｓ），６.７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.０，２.４Ｈｚ），６.７８（１Ｈ，ｓ），７.２８（１Ｈ，ｓ），７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），１２.８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例２１
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２,５−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７６.０−２７９.４℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８２（３Ｈ，ｓ），３.９５（３Ｈ，ｓ），７.１０−７.２３（２Ｈ，ｍ），７.３６−７.５１（２Ｈ，ｍ），１２.７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例２２
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７０.６−２７４.０℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８２（６Ｈ，ｓ），６.８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.１４（１Ｈ，ｓ），７.５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）
実施例２３
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６８.１−２７０.６℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８５（３Ｈ，ｓ），３.８８（３Ｈ，ｓ），７.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４２−７.６３（２Ｈ，ｍ），７.４９（１Ｈ，ｓ）
実施例２４
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,５−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７６.３−２８０.１℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８５（６Ｈ，ｓ），６.６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ），７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ），７.６４（１Ｈ，ｓ）
実施例２５
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,４,５−トリメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７０.６−２７４.１℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.７５（３Ｈ，ｓ），３.９０（６Ｈ，ｓ），７.２５（２Ｈ，ｓ），７.６１（１Ｈ，ｓ）
実施例２６
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−イソプロポキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７０.４−２７４.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），４.７３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｓ），７.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），１２.７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４（Ｍ+），２０１，１２１（ｂａｓｅ）
実施例２７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７４.２−２７７.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：５.２１（２Ｈ，ｓ），７.２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.２０−７.５０（６Ｈ，ｍ），７.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例２８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,４−メチレンジオキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７２.３−２７６.４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：６.１４（２Ｈ，ｓ），７.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４４（１Ｈ，ｓ），７.４０−７.６０（２Ｈ，ｍ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ+），２１６，１４９（ｂａｓｅ）
実施例２９
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７５.２−２７７.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：２.３９（３Ｈ，ｓ），７.３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.５０（１Ｈ，ｓ），７.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），１２.８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（Ｍ+），１１９（ｂａｓｅ）
実施例３０
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８１.７−２８４.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.０１（６Ｈ，ｓ），６.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.２４（１Ｈ，ｓ），７.７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９（Ｍ+），１５９，１４８（ｂａｓｅ）
実施例３１
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３−アリル−４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２５７.７−２５９.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），３.８８（３Ｈ，ｓ），４.９−５.２（２Ｈ，ｍ），５.７−６.３（１Ｈ，ｍ），７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ），７.８３（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝８.６，２.２Ｈｚ），１２.０−１３.０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ+），１７５（ｂａｓｅ）
実施例３２
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８０.４−２８３.１℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.１５−７.３６（１Ｈ，ｍ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.７０−７.９６（２Ｈ，ｍ）
実施例３３
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７６.６−２８７.１℃ 分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.４１（１Ｈ，ｓ），７.５３−７.８９（２Ｈ，ｍ），８.２０−８.３７（１Ｈ，ｍ）
実施例３４
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−フリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８０℃ 以上（ｓｕｂｌｉｍ．）
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：６.７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.５，１.８Ｈｚ），７.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.３２（１Ｈ，ｓ），８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）
実施例３５
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６８.３−２７４.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：２.４６（３Ｈ，ｓ），７.３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.３，０.９Ｈｚ），７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ），７.２１（１Ｈ，ｓ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０（Ｍ+），１０９（ｂａｓｅ）
実施例３６
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−チアゾリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３０３.４−３０４.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.６７（１Ｈ，ｓ），８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ），８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３（Ｍ+），１７９，１５１，１１２（ｂａｓｅ）
実施例３７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−ピリジル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２９１.４−２９２.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.８２（１Ｈ，ｓ），７.９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.０，１.８Ｈｚ），８.８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７（Ｍ+），１７３，１０６（ｂａｓｅ）
実施例３８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３１０℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：６.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８,３．３Ｈｚ），６.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ），６.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ），７.１６（１Ｈ，ｓ），７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ），７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ），１３.１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例３９
３−［５−（１−メチルテトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２５３.５−２５６.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.９８（３Ｈ，ｓ），７.６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.３Ｈｚ），７.６９（１Ｈ，ｓ），７.９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４（Ｍ+），１３９（ｂａｓｅ）
実施例４０
３−（２−チアゾリルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８７.１−２８８.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.６０（１Ｈ，ｓ），７.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，９.２Ｈｚ），７.９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５（Ｍ+），１２７（ｂａｓｅ）
実施例４１
３−［２−（１,３,４−チアジアゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６９.５−２７１.４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：７.６１（１Ｈ，ｓ），７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），９.２７（１Ｈ，ｓ），１３.５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６（Ｍ+＋１），１３９，１２８（ｂａｓｅ）
実施例４２
３−［Ｎ−［５−（１−メチルテトラゾリル）］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１３６.２−１３７.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.５９（３Ｈ，ｓ），４.３２（３Ｈ，ｓ），６.８６（１Ｈ，ｓ），７.４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ+），２４８，１３９（ｂａｓｅ）
実施例４３
３−モルホリノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.４−１６３.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６５−３.８４（２Ｈ，ｍ），３.８１（４Ｈ，ｓ），３.８９−４.０９（２Ｈ，ｍ），６.８４（１Ｈ，ｓ），７.４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
実施例４４
３−モルホリノカルボニル−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.３−１６４.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６５−３.８９（２Ｈ，ｍ），３.８１（４Ｈ，ｓ），３.８９−４.１０（２Ｈ，ｍ），６.８５（１Ｈ，ｓ），７.３１−７.５６（３Ｈ，ｍ），７.６５−７.８９（２Ｈ，ｍ）
実施例４５
３−モルホリノカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１５.１−１１６.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６４−４.１０（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.８７（３Ｈ，ｓ），６.７１（１Ｈ，ｓ），６.９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
実施例４６
３−モルホリノカルボニル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１０１.６−１０２.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６３−４.１３（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.８４（６Ｈ，ｓ），６.６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.８４（１Ｈ，ｓ），７.３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）
実施例４７
３−モルホリノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２９.７−１３３.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.７０−４.０３（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.９４（３Ｈ，ｓ），３.９５（３Ｈ，ｓ），６.７４（１Ｈ，ｓ），６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ），７.３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.８Ｈｚ）
実施例４８
３−モルホリノカルボニル−５−（４−イソプロポキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１０.５−１１１.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），３.６５−４.１０（４Ｈ，ｍ），４.６２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），６.６９（１Ｈ，ｓ），６.９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６（Ｍ+），２７３
実施例４９
３−モルホリノカルボニル−５−（３,４−ジクロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１７５.１−１７９.１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６２−４.０８（４Ｈ，ｍ），３.８１（４Ｈ，ｓ），６.８８（１Ｈ，ｓ），７.５２−７.６２（２Ｈ，ｍ），７.８２−７.９０（１Ｈ，ｍ）
実施例５０
３−モルホリノカルボニル−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２３.７−１２４.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２.４１（３Ｈ，ｓ），３.６６−３.８５（２Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.９０−４.０９（２Ｈ，ｍ），６.７８（１Ｈ，ｓ），７.２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１３Ｈｚ），７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１３Ｈｚ）
実施例５１
３−モルホリノカルボニル−５−（４−ニトロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０８.９−２１１.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.５５−３.７８（８Ｈ，ｍ），７.５４（１Ｈ，ｓ），８.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），８.３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
実施例５２
３−モルホリノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１８６.２−１８７.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.０８（６Ｈ，ｓ），３.６５−４.１０（８Ｈ，ｍ），６.６９（１Ｈ，ｓ），７.０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ+），１１４，７０（ｂａｓｅ）
実施例５３
３−モルホリノカルボニル−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２１.４−１３１.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６９−４.０３（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），６.７０（１Ｈ，ｓ），７.０９−７.１９（１Ｈ，ｍ），７.４５−７.５７（２Ｈ，ｍ）
実施例５４
３−モルホリノカルボニル−５−（２−フリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１００.２−１０１.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６３−４.１６（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），６.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.５，１.８Ｈｚ），６.７４（１Ｈ，ｓ），６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）
実施例５５
３−モルホリノカルボニル−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：９７.１−１０３.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２.３９（３Ｈ，ｓ），３.６０−４.１０（８Ｈ，ｍ），６.１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.３，０.９Ｈｚ），６.６５（１Ｈ，ｓ），６.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２（Ｍ+），１７６，１４９，７０（ｂａｓｅ）
実施例５６
３−モルホリノカルボニル−５−［２−（１−メチルピロリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：９４.７−９９.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６０−４.１０（８Ｈ，ｍ），３.８７（３Ｈ，ｓ），６.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.７，２.４Ｈｚ），６.５５（１Ｈ，ｓ），６.５０−６.８０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２（Ｍ+），１４９，７０（ｂａｓｅ）
実施例５７
３−モルホリノカルボニル−５−［３−（１−メチルピロリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：９９.８−１００.２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.７１（３Ｈ，ｓ），３.７０−４.１０（８Ｈ，ｍ），６.４３（１Ｈ，ｓ），６.６０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１（Ｍ+），１７５，８６，７０（ｂａｓｅ）
実施例５８
３−モルホリノカルボニル−５−（２−チアゾリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４３.２−１４５.２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６８−４.１２（８Ｈ，ｍ），７.１５（１Ｈ，ｓ），７.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ），８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６５（Ｍ+），１７９，７０（ｂａｓｅ）
実施例５９
３−モルホリノカルボニル−５−（３−ピリジル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１５９.７−１６１.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.６５（４Ｈ，ｓ），３.６９（４Ｈ，ｓ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.１，７.３Ｈｚ），８.３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８.１，１.８Ｈｚ），８.７０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ），９.１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例６０
３−モルホリノカルボニル−５−（２−インドリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４３.２−１５１.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.６５−４.１２（８Ｈ，ｍ），６.７５（１Ｈ，ｓ），７.２０−７.５５（３Ｈ，ｍ），７.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ），７.９５（１Ｈ，ｍ），８.７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７（Ｍ+），２１１，１８４，７０（ｂａｓｅ）
実施例６１
３−モルホリノカルボニル−５−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１６.０−１１６.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.５６−４.０８（４Ｈ，ｍ），３.７９（４Ｈ，ｓ），６.３９−６.５９（２Ｈ，ｍ），６.５３（１Ｈ，ｓ），６.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ）
実施例６２
３−ピペリジノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６８.４−１７０.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.３３−１.８０（６Ｈ，ｍ），３.３３−３.７５（４Ｈ，ｍ），７.２６（１Ｈ，ｓ），７.６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）
実施例６３
３−（４−フェニルピペラジノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.４−１６４.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.０５−３.３８（４Ｈ，ｍ），３.６３−３.９６（４Ｈ，ｍ），６.５７−７.３３（５Ｈ，ｍ），７.３４（１Ｈ，ｓ），７.６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
実施例６４
（ａ） ３−カルボキシ−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール３.０ｇとグリシンエチルエステル塩酸塩１.８７ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を氷冷し、トリエチルアミン３.７３ｍｌ、シアノリン酸ジエチル２.４３ｇを加え、一夜攪拌する。生成物をエーテルで抽出し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去する。残渣をエーテルより再結晶し、無色結晶の３−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール２.６ｇを得た。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3δ）：１.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），４.００−４.３０（４Ｈ，ｍ），６.９５（１Ｈ，ｓ），７.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８（Ｍ+），１４９（ｂａｓｅ）
（ｂ） ３−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール２.６ｇのメタノール溶液３０ｍｌを氷冷し、１Ｎ−水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、一夜攪拌する。メタノールを留去し、残った水溶液を１Ｎ−塩酸で弱酸性とし、析出する固体を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣をエーテルより再結晶し、無色結晶の３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール１.９３ｇを得た。
【００７４】
ｍ．ｐ．：２２９.８−２３２.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４１（１Ｈ，ｓ），７.６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８０（Ｍ+），２３５，２０６，１３９
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例６４と同様に操作して、以下の実施例６５〜８９の化合物を合成した。
【００７５】
実施例６５
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０７.２−２１０.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.３６（１Ｈ，ｓ），７.４３−７.７０（３Ｈ，ｍ），７.８０−８.０６（２Ｈ，ｍ），８.９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），１２.７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例６６
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０５.２−２０８.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８４（３Ｈ，ｓ），３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.２０（１Ｈ，ｓ），７.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），８.９０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），１２.５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６（Ｍ+），１３５（ｂａｓｅ）
実施例６７
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２１７.２−２２３.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.８４（３Ｈ，ｓ），３.８６（３Ｈ，ｓ），３.９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），７.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），７.２８（１Ｈ，ｓ），７.３６−７.５６（２Ｈ，ｍ）．８.８８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）
実施例６８
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−プレニルオキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１８２.５−１８３.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.７４（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），３.９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），４.６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），７.４３（１Ｈ，ｍ），７.０５（２Ｈ，ｓ），７.１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ+），２６７，１２１（ｂａｓｅ）
実施例６９
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０９.８−２１３.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：２.３８（３Ｈ，ｓ），３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.９５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，６.２Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０（Ｍ+），２１５，１１９（ｂａｓｅ）
実施例７０
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２１０.２−２１３.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.０５（６Ｈ，ｓ），３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），６.７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.０１（１Ｈ，ｓ），７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），８.８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９（Ｍ+，ｂａｓｅ）
実施例７１
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（３−アリル−４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０９.１−２１３.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：３.４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），３.８９（３Ｈ，ｓ），４.１０（２Ｈ，ｓ），４.９−５.２（２Ｈ，ｍ），６.９０（１Ｈ，ｓ），７.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２，８.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６（Ｍ+），１７５（ｂａｓｅ）
実施例７２
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２２１.７−２２３.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：２.２１（３Ｈ，ｓ），２.６７（６Ｈ，ｓ），３.９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.１５（１Ｈ，ｓ），７.４１（２Ｈ，ｓ），８.８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９（Ｍ+，ｂａｓｅ）
実施例７３
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９３.３−１９８.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：３.９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.１８（１Ｈ，ｓ），７.２１−７.３３（２Ｈ，ｍ），７.７０−７.９３（２Ｈ，ｍ），８.９６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例７４
３−［（Ｎ−カルボキシメチル，Ｎ−メチル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６２.９−１６４.７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.２１（１.５Ｈ，ｓ），３.４６（１.５Ｈ，ｓ），３.８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４.３４（１Ｈ，ｓ），４.６５（１Ｈ，ｓ），６.８９（０.５Ｈ，ｓ），６.９２（０.５Ｈ，ｓ），７.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ+），２４９，１３９，８８（ｂａｓｅ）
実施例７５
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９９.２−２０２.６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５ｚ），４.４３（１Ｈ，ｍ），７.４１（１Ｈ，ｓ），７.６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１２.５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ+），２４９，２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例７６
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルエチルアミノカルボニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１７０．８−１７２．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：１.５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），３.８９（３Ｈ，ｓ），３.９１（３Ｈ，ｓ），４.６−４.９（１Ｈ，ｍ），６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０（Ｍ+），１６５（ｂａｓｅ）
実施例７７
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４４.６−１４５.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），１.０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.３５（１Ｈ，ｍ），４.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８，７.５Ｈｚ），６.１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６.９５（１Ｈ，ｓ），７.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２（Ｍ+ ＋１），２７７，１３９
実施例７８
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１００.２−１０１.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：１.０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），２.１−２.５（１Ｈ，ｍ），３.９０（３Ｈ，ｓ），３.９１（３Ｈ，ｓ），４.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），６.９９（１Ｈ，ｓ），７.０７（１ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，１０.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ+），１６５（ｂａｓｅ）
実施例７９
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２４.６−１２８.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３.２−３.４（２Ｈ，ｍ），３.９３（６Ｈ，ｓ），４.９−５.２（１Ｈ，ｍ），６.８３（１Ｈ，ｓ），６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.１−７.５（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例８０
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１８９.２−１９２.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.３０−２.１０（６Ｈ，ｍ），３.８４（３Ｈ，ｓ），４.３３（１Ｈ，ｍ），７.０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.２４（１Ｈ，ｓ），７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ+ ＋１），１３４（ｂａｓｅ）
実施例８１
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１９２.９−１９６.５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.２０−２.０６（６Ｈ，ｍ），２.６０−２.９５（２Ｈ，ｍ），４.４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｓ），７.４３−７.６５（２Ｈ，ｍ），７.７３−８.３０（３Ｈ，ｍ），８.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）
実施例８２
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：２２１.６−２２２.４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.１５−２.１５（６Ｈ，ｍ），２.３８（３Ｈ，ｓ），４.３８（１Ｈ，ｍ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（Ｍ+ ＋１），１１９（ｂａｓｅ）
実施例８３
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１８６.４−１８８.８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：１.４−２.２（６Ｈ，ｍ），２.８−３.１（２Ｈ，ｍ），３.９０（３Ｈ，ｓ），３.９１（３Ｈ，ｓ），４.５−５.１（１Ｈ，ｍ），６.９９１Ｈ，ｓ），７.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.３−７.６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ+），３５９（ｂａｓｅ）
実施例８４
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１４６．６−１４７．９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.２５−２０５（６Ｈ，ｍ），２.８０（２Ｈ，ｍ），４.３８（１Ｈ，ｍ），６.８０−８.０５（１２Ｈ，ｍ），８.７５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９（Ｍ+），２１１，１２１（ｂａｓｅ）
［α］24 D：−２.４８゜（ｃ ０.９９，ＭｅＯＨ）
実施例８５
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：２１１．６−２１３．９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.２０−２.０５（４Ｈ，ｍ），２.３８（３Ｈ，ｓ），２.７６（２Ｈ，ｍ），４.４０（１Ｈ，ｍ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１（Ｍ+ ＋１），１１９（ｂａｓｅ）
［α］24 D−０.２９゜（ｃ １.０２，ＭｅＯＨ）
実施例８６
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１５１.１−１５４.３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.２０−２.１０（６Ｈ，ｍ），２.５６−２.９５（２Ｈ，ｍ），２.９５−３.７６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４.３８（１Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），７.１５−７.３９（１Ｈ，ｍ），７.２４（１Ｈ，ｓ），７.６５−７.９３（２Ｈ，ｍ），８.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）
実施例８７
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２１１.６−２１４.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：２.５２（２Ｈ，ｍ），２.４５（２Ｈ，ｍ），７.３５（１Ｈ，ｓ），７.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.９０（１Ｈ，ｍ），１２.１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ+），９８（ｂａｓｅ）
実施例８８
３−（４−カルボキシピペリジノカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６５.７−１６８.９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.２０−２.２０（５Ｈ，ｍ），３.７０−４.５０（４Ｈ，ｍ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），１２.３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４（Ｍ+），１３９，８２（ｂａｓｅ）
実施例８９
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９２.３−１９５.０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.７０−２.５０（４Ｈ，ｍ），３.６３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），３.８５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），４.４８（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.０，３.５Ｈｚ），４.９７（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４，３.３Ｈｚ），７.３７（０.５Ｈ，ｓ），７.３８（０.５Ｈ，ｓ），７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝．８.６Ｈｚ），７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），１２.６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０（Ｍ+），２７５，７０（ｂａｓｅ）
実施例９０
（ａ） ５−アセチルスピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン）−３−オン４ｇ、シュウ酸ジメチル２.３ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌの溶液を、ナトリウムメトキシド１.１８ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ分散液に氷冷下、攪拌しながら加える。１時間室温で攪拌をつづけ、反応溶液を希塩酸にあけ、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出する。水洗後、溶媒を減圧留去して、残渣をメタノ−ル５０ｍｌに溶かし、塩酸ヒドロキシルアミン１.４６ｇを加え、室温で２２時間攪拌する。析出した結晶をろ取し、メタノ−ル１０ｍｌで洗い、５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−メトキシカルボニルイソキサゾ−ル４.６３ｇを得た。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），３.９４（３Ｈ，ｓ），７.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９１Ｈｚ），７.５６（１Ｈ，ｓ），８.２５（１Ｈ，ｓ），８.３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.９１Ｈｚ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）
（ｂ） ５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−メトキシカルボニルイソキサゾ−ル４.６３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに分散し、水酸化ナトリウム０.９７ｇの水溶液３０ｍｌを加えて室温で２時間攪拌する。希塩酸で反応液を酸性にし、４０度以下で濃縮し、冷後結晶をろ取する。五酸化リン存在下減圧乾燥し、５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−カルボキシイソキサゾ−ル４.２１ｇを得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），７.４８（１Ｈ，ｓ），７.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６９Ｈｚ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ），８.２５（１Ｈ，ｓ），８.３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６９Ｈｚ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）
（ｃ） ５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−カルボキシイソキサゾ−ル２.１１ｇをベンゼン８０ｍｌに分散し、塩化チオニル１６ｍｌ、ジメチルホルムアミド数滴を加え、２.５時間環流撹拌する。過剰の試薬、溶媒を減圧留去して得られる酸クロリドを、５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール０.６７ｇをピリジン２０ｍｌに分散した液に氷冷下、撹拌しながら加え、添加後室温で１６時間反応する。ピリジンを減圧留去後、２Ｎ−塩酸を加え、析出した結晶をろ取する。得られた結晶を氷冷下希アルカリ水溶液で抽出し、これを再び酸性にする。結晶をろ取後水洗し、ジメチルホルムアミド、水から再結晶し、５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］イソキサゾ−ル１.０ｇを得た。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），７.５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，２.２Ｈｚ），７.６５（１Ｈ，ｓ），８.２６（１Ｈ，ｓ），８.３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，２.０Ｈｚ）
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例９０と同様に操作して、以下の実施例９１〜９２の化合物を合成した。
【００７９】
実施例９１
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６７℃分解
1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），３.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），７.４６（１Ｈ，ｓ），７.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.１Ｈｚ），８.２４（１Ｈ，ｓ），８.２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.０Ｈｚ），８.９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）
実施例９２
３−ピペリジノカルボニル−５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.３−１６６.４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１.５０−１.９０（１０Ｈ，ｍ），３.６０−３.９０（４Ｈ，ｍ），６.７６（１Ｈ，ｓ），７.２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，０.７Ｈｚ），８.０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.０Ｈｚ），８.１４（１Ｈ，ｍ）
次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。
【００８０】
Claims (7)
- 一般式
Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ2は（ｉ）ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基で置 換された低級アルキル基；
（ｉｉ）α−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基（ここで該基中に存在する カルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる）；
（ｉｉｉ）−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす ）；又は
（ｖｉ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基 を表わし、
Ｒ3は（ａ）置換もしくは未置換のフェニル基；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有する複素環式 基（ただし、２−ベンゾフラニル基を除く）；又は
（ｃ）フラニル基で置換された低級アルケニル基を表わす、
で示される５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。 - Ｒ1が水素原子又はメチル基を表わす請求項１に記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。
- Ｒ2 がジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された低級アルキル基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は金属塩、低級アルキルエステル又は未置換のアミドもしくはモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミドの形態であることができる）；−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し、さらに１個の低級アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす請求項１又は２に記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。
- Ｒ2 がジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された炭素原子数２〜４個の直鎖状アルキル基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基；２−カルボキシエチル基；又は窒素原子を１〜４個含有し、さらに１個のメチル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす請求項１又は２に記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。
- Ｒ3がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基又は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し、さらにベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員の単環又は二環式の不飽和複素環式基（ただし、２−ベンゾフラニル基を除く）；又はフラニル基で置換された低級アルケニル基を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。
- Ｒ3がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びジ−（低級アルキル）アミノ基より選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含有する５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。
- 請求項１〜６のいずれかに記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗潰瘍剤。
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| JP18518894A JP3542827B2 (ja) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | 新規な５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体 |
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- 1994-07-15 JP JP18518894A patent/JP3542827B2/ja not_active Expired - Fee Related
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