KR20110038671A

KR20110038671A - 아졸 화합물

Info

Publication number: KR20110038671A
Application number: KR1020117001096A
Authority: KR
Inventors: 사토시 아오키; 료스케 무나카타; 노리유키 가와노; 기요히로 사미즈; 히로마사 오카; 다카히로 이시이; 다카시 스가네
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2008-07-14
Filing date: 2009-07-13
Publication date: 2011-04-14
Also published as: MX2011000415A; HRP20120969T1; CA2730793A1; DK2308869T3; RU2011105151A; CN102099354A; EP2308869A4; RU2493154C2; JPWO2010007966A1; KR101566051B1; CY1113439T1; EP2308869A1; PT2308869E; EP2308869B1; AU2009273105B2; US8207199B2; BRPI0915876A2; JP5423675B2; CA2730793C; ES2393245T3

Abstract

본 발명은 신경인성 동통 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자는 FAAH 저해 활성을 가지는 화합물에 관하여 예의 검토한 결과, N-(피리딘-3-일)옥시카르보닐-피페리딘-4-일기 및 페닐기로 치환된 아졸 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 우수한 FAAH 저해 활성을 나타내는 것을 지견하여, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명 화합물은, 우수한 FAAH 저해 활성을 가지며, 래트 신경인성 동통 모델에서 항알로디니아 효과를 확인할 수 있기 때문에, 신경인성 동통의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.

Description

아졸 화합물{AZOLE COMPOUND}

본 발명은 의약 조성물, 특히 신경인성 동통 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 아졸 화합물에 관한 것이다.

지방산 아미드 가수 분해 효소(Fatty acid amide hydrolase; FAAH)는 엔도칸나비노이드를 가수 분해함으로써 그의 활성을 소실시킨다는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1). 엔도칸나비노이드(endocannabinoid)란, 칸나비노이드 수용체에 작용하여 생리 작용을 발휘하는 생체내 물질의 총칭이다. 대표적인 엔도칸나비노이드로서, 아난드아미드, 팔미토일에탄올아미드, 올레아미드, 2-아라키돈산글리세롤이 알려져 있다. 또한, 대마(마리화나)의 활성 성분이라고 생각되는 Δ9-테트라히드로칸나비놀은 칸나비노이드 수용체를 활성화시킨다는 것이 알려져 있다(비특허문헌 2).

포유 동물에게는 지금까지 2종의 칸나비노이드 수용체 CB1, CB2가 알려져 있다. CB1은 중추 및 말초 신경계에 발현하고 있어, 그의 활성화에 의해 정신 작용 및 진통 작용 등이 야기된다. CB2는 면역계 조직에 발현하여 그의 활성화에 의해 항염증 작용 및 진통(염증성) 작용 등이 야기된다.

일반적인 진통제인 비스테로이드 항염증약 및 모르핀 등의 마약성 진통약은 신경인성 동통에 대하여 효과가 약하다는 것이 알려져 있다. 의료 현장에서는 프레가발린 등의 항전간약이나 듈로세틴 등의 항울약이 동통 완화에 이용되지만, 그의 진통 효과는 충분하지 않고, 또한 졸음, 현훈(현기증) 등의 중추성 부작용의 문제도 존재한다.

칸나비노이드 수용체 작동약은 신경인성 동통 환자에 대하여 유효성을 나타내지만, 그의 정신 작용에 의해 사용이 크게 제한되고 있다(비특허문헌 3).

한편, FAAH 저해제를 동물에게 투여한 경우, 신경인성 동통 및 염증성 동통에 대하여 진통 작용을 나타내지만, 칸나비노이드 수용체 작동약을 동물에게 투여한 경우에 관찰되는 진정, 체온 저하, 카탈렙시(catalepsy) 등의 부작용이 관찰되지 않는다는 점(비특허문헌 4, 5)에서, FAAH 저해제는 우수한 동통 치료약, 특히 신경인성 동통 치료약이 되는 것이 기대된다.

FAAH 저해 활성을 가지는 화합물로서는, 진통제, 항불안약, 항간질약, 항울제, 제토제, 순환기 질환 치료제 또는 녹내장 치료제가 될 수 있는 화합물이 알려져 있다.

예를 들면 특허문헌 1에는 FAAH 저해 활성을 가지는 화합물로서 하기 화학식 A로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.

<화학식 A>

(식 중, B는 치환될 수 있는 여러 가지 환기(環基) 등을, A는 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 페닐알킬, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 나프토일, 인돌릴, 플루오레닐, 카르바졸릴을 나타냄. 상세는 해당 공보를 참조).

또한, 특허문헌 2에는 FAAH 저해 활성을 가지는 화합물로서 하기 화학식 B로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.

<화학식 B>

(식 중, R은 치환될 수 있는 여러 가지 환기 등을, X 및 Q는 각각 동일하거나 또는 서로 상이하며 O 또는 S를 의미하고, 또한 R₁ 및 R₂는 임의로 이들이 결합하는 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 환을 형성할 수 있음. 상세는 해당 공보를 참조.)

또한, 특허문헌 3에는 FAAH 저해 활성을 가지는 화합물로서, 하기 화학식 C로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.

<화학식 C>

(상세는 해당 공보를 참조)

해당 문헌에서 개시되어 있는 화합물은 전부, 본 발명의 화학식 I의 화합물과 구조가 상이하다.

또한, 특허문헌 4 및 5에는 FAAH 저해제로서 하기 화학식 D로 표시되는 우레아 화합물이 개시되어 있다.

<화학식 D>

(식 중, Z는 O 또는 S를 나타내고, R²는 각각 치환될 수 있는 피페리딘-1,4-디일 또는 피페라진-1,4-디일을 나타냄. 상세는 해당 공보를 참조.)

국제 공개 공보 WO2003/065989호 국제 공개 공보 WO2004/033422호 국제 공개 공보 WO2006/088075호 국제 공개 공보 WO2006/054652호 국제 공개 공보 WO2007/020888호

「애뉴얼 리뷰 오브 바이오케미스트리(Annual review of biochemistry)」, (미국), 2005년, 제74권, p. 411-432 「커런트 메디시널 케미스트리(Current Medicinal Chemistry)」, (미국), 1999년, 제6권, p. 635-664 「엑스퍼트 오피니온 온 파마코테라피(Expert opinion on pharmacotherapy」, (영국), 2006년, 제7권, p. 607-615 「브리티쉬 저널 오브 파마콜로지(British Journal of Pharmacology)」, (영국), 2007년, 제152권, p. 624-32 「네이쳐 메디신(Nature Medicine)」, (영국), 2003년, 제9권, p. 76-81

의약 조성물, 특히 대마처럼 부작용이나 상용성의 걱정이 없거나, 또는 경감된 동통 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.

본 발명자는 FAAH 저해 활성을 가지는 화합물에 관하여 예의 검토한 결과, 화학식 I의 화합물이 우수한 FAAH 저해 활성을 나타낸다는 것을 지견하여, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

<화학식 I>

(식 중,

환 A는 아졸환을 나타내고,

R은 동일하거나 또는 서로 상이하며, H 또는 저급 알킬을 나타내고,

X는 동일하거나 또는 서로 상이하며, H, 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬을 나타내고,

n 및 m은 동일하거나 또는 서로 상이하며, 1 또는 2를 나타냄)

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 신경인성 동통 치료용 의약 조성물, 즉 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 신경인성 동통 치료약에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 신경인성 동통 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경인성 동통의 치료 방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 FAAH 저해 활성을 가지며, FAAH가 관련된 질환, 특히 신경인성 동통의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C₁ _-6으로 약기함)인 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다. 별도의 양태로서는 C₁ _-4 알킬이고, 또 다른 양태로서는 메틸 또는 에틸이고, 또한 또 다른 양태로서는 메틸이다.

「아졸환」이란, 단환식 공액 불포화 5원환 중, 환을 구성하는 원자로서 2 내지 4개의 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 가지고, 이들 헤테로 원자 중 적어도 1개가 N인 환을 의미한다. 환 내에서의 헤테로 원자의 배치에 의해, 1,2-아졸, 1,3-아졸, 1,2,4-아졸, 1,2,3,4-아졸 등이 있고, 예를 들면 1,2-아졸로서는 피라졸, 이속사졸 또는 이소티아졸이고, 1,3-아졸로서는 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸이고, 1,2,4-아졸로서는 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸 또는 1,2,4-옥사티아졸이고, 1,2,3,4-아졸로서는 테트라졸 등이다. 「아졸환」이 2가의 환기가 될 때, 임의의 위치의 수소 원자를 제거하여 이루어지는 2가인 기를 나타낸다.

「할로겐」은 F, Cl, Br, I을 의미한다.

「할로게노 저급 알킬」이란, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된, 직쇄상 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬(C_1-6 알킬)이다.

「신경인성 동통」이란, 말초 또는 중추 신경 기능 이상에 의한 동통을 의미하고, 당뇨병성 신경 장애의 동통, 대상 포진 후 동통, HIV 유발 신경 장애, 항암제 유발 신경 장애, 척수 손상 후 통증, 또는 다발성 경화증에 수반하는 통증 등을 들 수 있다. 신경인성 동통의 임상에서의 주요한 증상은 단단히 죄는 것과 같은 통증, 불로 달구는 것과 같은 통증, 통각과민 및 이통증(알로디니아) 등이다.

화학식 I의 화합물이 있는 양태를 이하에 나타낸다.

(1) 환 A가 1,2-아졸, 1,3-아졸, 1,2,4-아졸 또는 1,3,4-아졸이고, 별도의 양태로서는 환 A가 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3-옥사졸 또는 피라졸이고, 또 다른 양태로서는 환 A가 하기 화학식 (II) 내지 (VI)으로 표시되는 어느 환이고,

또한 또 다른 양태로서는 환 A가 화학식 (IV) 내지 (VI)으로 표시되는 어느 하나의 환인 화합물. 별도의 양태로서는 환 A가 화학식 (IV)로 표시되는 환인 화합물. 별도의 양태로서는 환 A가 화학식 (V)로 표시되는 환인 화합물. 별도의 양태로서는 환 A가 화학식 (VI)으로 표시되는 환인 화합물.

(2) R_m이 H, 2-메틸, 6-메틸 또는 2,6-디메틸이고, 별도의 양태로서는 R_m이 H, 2-메틸 또는 6-메틸인 화합물.

(3) X_n이 H, 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로 또는 3,4-디플루오로인 화합물.

(4) 상기 (1) 내지 (3)에 기재된 기 중 2개 이상의 조합인 화합물.

본 발명에 포함되는 구체적 화합물로서, 이하 (5) 또는 (6)에 나타낸 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

(5) 피리딘-3-일 4-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트,

피리딘-3-일 4-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트,

6-메틸피리딘-3-일 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트,

6-메틸피리딘-3-일 4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트,

2-메틸피리딘-3-일 4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트,

2,6-디메틸피리딘-3-일 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트,

2-메틸피리딘-3-일 4-[3-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트,

6-메틸피리딘-3-일 4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트,

2-메틸피리딘-3-일 4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트, 및

6-메틸피리딘-3-일 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트.

(6) 피리딘-3-일 4-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트,

화학식 I의 화합물로는 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중에서, 화학식 I의 화합물이 이성체의 한 형태로만 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.

또한, 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자나 축비대칭을 가지는 경우가 있고, 이에 기초한 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 혼합물도 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 가지는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 [Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)]나, [「의약품의 개발」(히로까와 쇼뗀, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 치환기의 종류에 따라 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있고, 이러한 염이 제약학적으로 허용되는 염인 한, 본 발명에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형태인 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 표지된 화합물도 포함한다.

(제조법)

화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용될 수 있는 염은, 그의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하고, 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이때, 관능기의 종류에 따라서는 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전환 가능한 기)로 치환해 놓는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면 그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2007년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 된다. 이러한 방법으로서는 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 동일하게, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 화학식 I의 화합물을 이용하여 추가로 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.

이하, 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은 해당 설명에 붙인 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.

(제1 제조 방법)

(식 중, L은 이탈기를 나타냄)

화학식 I의 화합물은 화합물 (VII)을 탄산에스테르 유도체 (VIII)로 변환 후, 아민 화합물 (IX)와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

여기서, 이탈기의 예로는 Cl, 이미다졸릴, 페녹시, 4-니트로페녹시기를 들수있다.

최초의 공정은 반응에 불활성인 용매 중에서, 염기의 존재하에, 냉각하 내지 가열하에, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 80 ℃에서, 화합물 (VII)을 등량 또는 과잉량의 카르보닐화 시약과 통상 0.1 시간 내지 1일 정도 반응시킴으로써 행해진다. 다음 공정에서는 제1 공정의 반응을 처리하지 않고서, 반응 혼합물에 등량 또는 과잉량의 아민 화합물 (IX)를 가하고, 이 혼합물을 냉각하 내지 가열하에, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 80 ℃에서 0.1 시간 내지 1일 정도 반응시킨다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄(DCM), 1,2-디클로로에탄(DCE), 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄(DME) 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 카르보닐화 시약의 예로서는 디포스겐, 트리포스겐, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 클로로포름산 4-니트로페닐, 클로로포름산 페닐 등을 들 수 있다. 중간체인 탄산에스테르 유도체 (VIII)이 안정된 경우에는 이것을 일단 단리한 후에 다음 반응을 행할 수 있다. 또한, 본 제조 방법에서 이용하는 반응에 관해서는 하기 문헌을 참조할 수 있다.

문헌 [S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제2권, Academic Press Inc., 1991년]

(제2 제조 방법)

(식 중, Y¹ 및 Y²는 예를 들면 하나가 -CO₂H, -CONH₂, -CONH-NH₂, -N₃, -OH 등에서 선택되는 기를 나타내고, 이에 따라서 다른 하나가 -C(=N-OH)-NH₂, -C(=O)NH-NH₂, -C(=O)-CH₂-Br, 에티닐기 등에서 선택되는 기를 나타냄. 이하 동일함.)

본 제조 방법은 화합물 (X) 및 화합물 (XI)을 반응시키고, 환 A를 합성하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다. 화학식 I의 화합물은 목적의 환 A에 따라서 적당한 Y¹ 및 Y²의 종류를 선택하고, 공지된 아졸환 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 환 A가 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는, Y¹로서는 -CO₂H이고, Y²로서는 -C(=N-OH)-NH₂인 화합물 (X) 및 화합물 (XI)을 이용할 수 있다. 또한, 환 A가 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일인 경우에는, Y¹로서는 -CO₂H, Y²로서는 -C(=O)NH-NH₂를 이용할 수 있다. 또한, 환 A가 1,2,3-트리아졸-1,4-디일인 경우에는, Y¹로서는 -N₃, Y²로서는 에티닐기를 이용할 수 있다. 또한, 환 A가 1,3-옥사졸-2,4-디일인 경우에는, Y¹로서는 -CONH₂, Y²로서는 -C(=O)-CH₂-Br을 이용할 수 있다. 또한, 환 A가 테트라졸-2,5-디일인 경우에는, Y¹로서는 테트라졸-3-일, Y²로서는 -OH를 이용할 수 있다. 또한, 아졸환의 여러 가지 합성법에 관해서는 하기의 문헌을 참조할 수 있다.

문헌 [야마카와 히로시, 히노 토오루, 나카카와 마사코, 사카모토 다카오 저, 신편 헤테로환 화합물 응용편, 코오단샤 사이언티픽, 2004년]

(제3 제조 방법)

(식 중, L²는 쇄의 길이에 관여하는 원자의 수가 1 내지 2인 2가 기의 연결쇄를 나타내며, 예를 들면 -HN-NH-, -CH₂-NH- 또는 메틸렌임. 이하 동일함.)

본 제조 방법은 화합물 (XII)의 분자내 폐환 반응에 의해 환 A를 합성하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다. 예를 들면 환 A가 피라졸-3,5-디일인 화학식 I의 화합물은, L²가 메틸렌인 화합물 (XII)을 히드라진 일수화물 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 환 A가 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일인 화학식 I의 화합물은, L²가-HN-NH-인 화합물 (XII)을 염기성 조건하 및 토실 클로라이드를 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한 추가로, 환 A가 1,3-옥사졸-2,5-디일인 화학식 I의 화합물은, L²가 -CH₂-NH-인 화합물 (XII)을 옥시 염화인 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 아졸환의 여러 가지 합성법에 관해서는 하기의 문헌을 참조할 수 있다.

(원료 합성)

원료 제조 방법 1

(식 중, P는 아미노기의 보호기를 나타내며, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기임. 이하 동일함.)

아민 화합물 (IX)는 화합물 (XI)과 화합물 (XIII)을 반응시키고, 환 A를 형성하여 아미노기의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. Y¹ 및 Y²로서는 목적으로 하는 환 A의 종류의 따라서 상술한 제2 제조 방법과 동일한 기를 이용할 수 있다.

원료 제조 방법 2

화합물 (X)는 화합물 (XIII)의 아미노기의 보호기를 제거하고, 상술한 화합물 (VIII)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 상술한 제1 제조 방법과 동일하게 하여 행할 수 있다.

원료 제조 방법 3

화합물 (XII)은 화합물 (XIV)과 화합물 (XV)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. Y³으로서는 화합물 (XII)의 L²의 종류에 따라서 적당한 치환기가 선택된다. 예를 들면 화합물 (XII)의 L²가 메틸렌인 경우에는 Y³으로서는 메틸을, L²가 -HN-NH-인 경우에는 Y³으로서는 -NH-NH₂를, 또한 L²가 -CH₂-NH-인 경우에는 Y³으로서는 -CH₂-NH₂를 이용할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 유리 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형태인 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 통상법의 염의 제조 방법을 이용함으로써 제조할 수 있다.

단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.

각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써, 또는 이성체 사이의 물리 화학적 성질의 차이를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법(예를 들면 광학 활성인 염기 또는 산과의 부분 입체 이성체염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해, 입체 화학적으로 순수한 이성체에 유도할 수 있다. 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수 있다.

본 발명 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.

시험예 1: 인간 방광 상피암 유래 세포를 이용한 FAAH 활성을 저해하는 물질의 스크리닝

(1) FAAH 활성을 저해하는 물질의 스크리닝

인간 방광 상피암 유래 세포주 5637 세포(HTB-9; ATCC)를 48웰의 세포 배양 플레이트에 1웰 당 1×10⁵ 개, 10 ％ 소 태아 혈청(하이클론(HyClone)사)을 함유하는 RPMI1640 배지(인비트로젠(Invitrogen)사)를 이용하여 파종하였다. 37 ℃에서 12 시간 이상 배양한 후, 세포를 1웰 당 400 μl의 완충액(Hank's Balanced Salt Solution, 20 mM Hepes-NaOH(pH 7.4))로 세정하였다. 기질액(3 μCi/ml 방사 표지 아난드아미드(Anandamide [ethanolamine 1-³H]), 10 μM 아난드아미드를 포함하는 상기 완충액)에 DMSO에 용해시킨 시험 물질을 0.003 nM 내지 30 nM이 되도록 첨가하였다. 대조군으로서 DMSO만을 첨가하였다. 상기 세포에 1웰 당 100 μl의 기질액을 가하고, CO₂ 인큐베이터 내에서 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. 그 후, 세포 배양 플레이트를 빙상에 옮기고, 기질액을 흡인 제거하여, 1웰 당 75 μl의 빙냉한 세포 용해용 용액(0.5 ％ TritonX-100, 10 μM의 FAAH 저해 활성을 가지는 화합물 시클로헥실카르밤산 3'-카르바모일비페닐-3-일 에스테르(URB597; 케이맨 케미컬(Cayman chemical)사; Kathuria 등, Nature Med., 제9권, 제76-81페이지, 2003년)을 포함하는 상기 완충액)을 가하여 교반하였다. 얻어진 세포 용해액을 웰 마다 1.5 ml용 샘플 튜브에 옮기로, 150 μl의 클로로포름과 메탄올의 1:1(용량비) 용액을 가하여 교반하였다. 원심 분리(15000 회전/분, 2분간)하면, 상층(물/메탄올층)에 분해 산물인 에탄올아민(ethanolamine 1-³H)이, 하층(클로로포름층)에 미반응된 방사 표식 아난드아미드가 분리된다. 상층의 25 μl를 96 웰의 유기 용매 내성 백색 마이크로 플레이트(PicoPlate-96; 퍼킨엘머(PerkinElmer)사)에 옮기고, 150 μl의 마이크로신티 20(퍼킨엘머사)을 가하여 마이크로 플레이트 섬광 계수기(TopCount^TM; 벡크만(Beckman)사)로 측정하였다. 대조군과 비교하여 측정치를 감소시키는 물질을, FAAH 활성을 저해하는 물질로서 선택하였다.

(2) FAAH 활성저해 물질의 IC₅₀치의 측정

DMSO에 10 mM이 되도록 용해시킨 화합물을 0.003 nM 내지 30 nM이 되도록 기질액에 가하고, 상기에 기재된 방법으로 FAAH 활성에 미치는 영향을 조사하였다. 음성 대조군으로서 DMSO를, 양성 대조군으로서 URB597을 10 μM이 되도록 기질액에 첨가하여, 양성 대조군의 측정치를 0 ％, 음성 대조군의 측정치를 100 ％로 하여 IC₅₀치를 구하였다.

시험예 2: 시험 물질을 투여한 래트의 조직 파쇄액을 이용한 FAAH 활성을 저해하는 물질의 스크리닝

(1) 래트로의 투여 및 조직 파쇄액의 제조

2 마리의 6 주령의 SD계 수컷 래트(닛본 SLC사)에 0.5 ％ 메틸셀룰로오스(MC) 용액에 현탁한 시험 물질을 1 mg/kg으로 경구 투여하였다. 대조군으로서 2마리의 래트에는 0.5 ％ MC 용액을 경구 투여하였다. 60 분 후에, 에테르 마취하에 단두하고, 우측 뇌를 채취하였다.

채취한 래트 뇌에, 2 mL의 빙냉한 완충액(50 mM Tris-HCl(pH 8.0), 1 mM EDTA)을 가하고, 얼음 속에서 균질기에 의해, 균일한 용액이 될 때까지 마쇄하였다. 또한 초음파 발생기(UR-20 P(Power dial 4); 도미 세이꼬샤)에 의해, 5 초간, 초음파 파쇄하였다. 얻어진 파쇄액의 단백질 농도를 색소 결합법(프로틴 어세이 CBB 용액; 나카라이테스크사)에 의해 측정하였다. 완충액(50 mM Hepes(pH 7.4), 1 mM EDTA)을 이용하고, 단백질의 농도가 60 μg/ml가 되도록 래트 뇌 파쇄액을 희석하여 효소액으로 하였다.

(2) FAAH의 활성의 측정

200 μl의 효소액에, 50 μl의 기질액(20 μM 형광 표식 아난드아미드(Arachidonoyl-AMC)(바이오몰(BIOMOL)사), 50 mM Hepes(pH 7.4), 1 mM EDTA 및 0.5 mg/mL BSA)을 가하여 실온에서 90분간 반응시켰다. 마이크로 플레이트 섬광 계수기(TopCount^TM; 벡크만사)로 측정하였다.

시험 물질을 투여하지 않은 대조군 래트의 FAAH 활성을 100 ％로 하고, 조직 파쇄액을 포함하지 않는 완충액(50 mM Hepes(pH 7.4), 1 mM EDTA)의 FAAH 활성을 0 ％로 하여, 시험 물질을 투여한 래트 조직 파쇄액의 FAAH 활성의 상대치(％)를 구하였다.

신경인성 동통 치료 효과가 있는지의 확인은 당업자에 공지된 방법, 또는 그것을 개량한 방법을 이용함으로써 실시할 수 있다. 예를 들면 김 앤드 정(Kim and Chung)의 방법(Pain, 제50권, 제355-363페이지, 1992년)을 일부 개정 변경하여 작성한 L5/L6 척수 신경 결찰 래트에서, 촉자극에 대한 현저한 반응 임계치 저하(알로디니아)의 화합물에 의한 개선 작용을 평가하는 것을 가지고, 신경인성 동통 치료 효과를 확인할 수 있다.

시험예 3 :L5/L6 척수 신경 결찰 래트(신경인성 동통 모델)에서의 화합물의 항알로디니아 효과

펜토바르비탈 마취하에서, 수컷 5 내지 6 주령 SD 래트의 좌측의 L5 및 L6 척수 신경을 견사로 결찰하는 수술을 실시하였다. 진통 작용의 평가법은 본 프레이 헤어 테스트(von Frey hair test)를 채용하였다. 즉, 동물의 뒷다리 발바닥을 모발(hair)로 쿡쿡 찔러서, 발 올림 반응을 일으키는 최소의 모발 강도를 기계 자극에 대한 반응 임계치(log gram)로 하였다. 동물의 수술측 발의 반응 임계치는 수술 후 7일째부터 14일째 사이에서는 현저히 저하된(알로디니아 상태에 있음) 것을 예비 검토에 의해 확인할 수 있기 때문에, 시험 화합물의 항알로디니아 효과는 수술후 7일째부터 14일째 사이의 어느 한 날에 평가하였다. 시험 화합물 평가 전일에, 시험 화합물 투여 전 반응 임계치를 측정하였다. 시험 화합물 투여 전 반응 임계치 군간의 평균치의 차이, 및 군내의 변동이 작아지도록 동물군을 나누었다. 시험 화합물 평가 시험에서는 시험 화합물 투여 후 반응 임계치를 측정하였다. 시험 화합물은 반응 임계치 측정의 60 분 전에 3 mg/kg 경구 투여하였다. 시험 화합물의 항알로디니아 작용의 효력(회복률)은 용매 투여군의 수술측 발 및 비수술측 발의 반응 임계치를 각각 0 ％ 및 100 ％로 정의하여 산출하였다.

본 발명의 몇 개의 대표 화합물에 대하여, 상기 시험예 1의 시험 결과(IC₅₀치) 및 시험예 3의 시험 결과(회복률)를 이하에 나타내었다. 또 표 중에서, 「-」는 미측정을 의미한다.

상기 시험의 결과, 화학식 I의 화합물은 FAAH 저해 활성을 가지며, 또한 신경인성 동통 모델에서 유효한 것이 나타났다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 FAAH가 관여하는 여러 가지 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다. 또한 이들 중 특히, 신경인성 동통 치료약으로서 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 해당 분야에서 통상 이용되고 있는 약제용 담체, 약제용 부형제 등을 이용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 하나의 형태일 수도 있다.

경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수용성 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트80(약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수 있다.

외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면 연고 또는 로션 기제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 백색 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴 알코올, 세틸알코올, 라우로매크로골, 세스퀴올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.

흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 추가로 적절하게 첨가될 수 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하고, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용될 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회 투여용일 수 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.

통상 경구 투여인 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회에 또는 2 내지 4회로 나눠서 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나눠서 투여한다. 또한, 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나눠서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.

화학식 I의 화합물은 상술한 화학식 I의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러 가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은 동시 투여, 또는 별개로 연속하여 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수 있다. 동시 투여 제제는 배합제일 수도 있고, 별개로 제제화되어 있을 수도 있다.

<실시예>

이하, 실시예에 기초하여 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 나타내었다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제조법은 이하에 나타낸 구체적 실시예의 제조법으로만 한정되는 것은 아니고, 화학식 I의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에 자명한 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

<제조예 1>

빙냉하에, tert-부틸4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(5.79 g) 및 DCM(30 mL)의 혼합물에 4M 염화수소/디옥산(30 mL)을 가하여, 3 시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정 후, 감압하에 건조하여, 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘염산염(4.51 g)을 얻었다.

<제조예 2>

tert-부틸4-(아미노카르보노티오닐)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg) 및 DMF(5 mL)의 혼합물에 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논(573 mg)을 가하여 실온에서 2 시간 교반하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 물 및 아세트산 에틸을 가하여 유기상을 분리하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세정한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 감압하에 건조하였다. 잔사에 DCM(6 mL) 및 빙냉하에 4M 염화수소/디옥산(6 mL)을 가하고 실온까지 승온 후 4 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 디이소프로필에테르 및 소량의 메탄올을 가하여, 생성된 고체를 여과 취출하였다. 고체를 디이소프로필에테르로 세정 후, 감압하에 건조하여, 4-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘염산염(437 mg)을 얻었다.

<제조예 3>

디이소프로필아민(3.23 g) 및 THF(20 mL)의 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 1.57 M n-부틸리튬/헥산(20.4 mL)을 천천히 가하여 동온에서 1 시간 교반하였다. 이어서 -70 ℃로 냉각시키고 아세토페논(3.84 g)을 적하하여 동온에서 1 시간 교반하였다(반응액 1). 한편, 1-[(피리딘-3-일옥시)카르보닐]피페리딘-4-카르복실산(2.0 g)의 THF 현탁액(30 mL)에 CDI(1.56 g)를 가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다(반응액 2). 반응액 2를 -70 ℃로 냉각시키고, 반응액 1을 적하하여 동온에서 1 시간 교반하였다. 이어서 0 ℃까지 승온한 후 실온까지 승온하였다. 반응액에 0.1 M 염산(50 mL)을 가하고, 이어서 물 및 아세트산에틸을 가하여 유기상을 분리하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0∼90/10)로 정제하여, 피리딘-3-일 4-(3-옥소-3-페닐프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.93 g)를 얻었다.

<제조예 4>

1-[(피리딘-3일 옥시)카르보닐]피페리딘-4-카르복실산(1.5 g) 및 DCM(15 mL)의 혼합물에 1-히드로시키벤즈트리아졸(HOBt)(0.85 g), 벤즈히드라진(0.86 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(WSC) 염산염(1.21 g)을 가하여, 실온에서 약 15 시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름 및 물을 가하여, 유기상을 분리하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0∼90/10)로 정제하였다. 정제물에 디이소프로필에테르 및 메탄올을 가하여 생성된 고체를 여과 취출하여 감압하에 건조하여, 피리딘-3-일 4-[(2-벤조일히드라지노)카르보닐]피페리딘-1-카르복실산(1.22 g)을 얻었다.

<제조예 5>

빙냉하에, 에틸 벤젠카르복시이미데이트염산염(4.58 g) 및 에탄올(50 mL)의 혼합물에 나트륨에톡시드(1.68 g)를 가하고, 동온에서 약 20 분간 교반하였다. 이어서 동온에서 tert-부틸4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5.0 g)를 가하여, 실온까지 승온 후 1 시간 교반하고, 1일, 가열 환류하였다. 방냉 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0∼90/10)로 정제하였다. 정제물에 메탄올 및 디이소프로필에테르를 가하여 생성된 고체를 여과 취출하여 감압하에 건조하여, tert-부틸4-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.53 g)를 얻었다.

<제조예 6>

피리딘-3-일 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(330 mg), 트리에틸아민(0.25 mL) 및 DCM(7 mL)의 혼합물에 염화 메탄술폰산(0.13 mL)을 실온에서 천천히 적하하였다. 하룻밤 교반 후, 반응액을 직접 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50∼0/100)로 정제하여, 무색 고체로서 피리딘-3-일 4-[(메틸술포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(390 mg)를 얻었다.

<제조예 7>

tert-부틸4-[아미노(히드록시이미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(3.0 g)의 THF(30 mL) 용액에 빙냉하에, 3,5-디플루오로벤조일클로라이드(2.4 g) 및 트리에틸아민(3.44 mL)을 가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 가하여 유기상을 분리하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 THF(25 mL) 및 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드/THF 용액(12.4 mL)을 가하여 50 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하였다. 정제물에 디이소프로필에테르를 가하여 생성된 고체를 여과 취출하고 건조하여, tert-부틸4-[5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(4.22 g)를 오렌지색 고체로서 얻었다.

<제조예 8>

tert-부틸4-(히드라지노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1.0 g),4-클로로벤조니트릴(1.7 g), 탄산칼륨(0.28 g) 및 부탄올(8.0 mL)의 혼합물을 마이크로 웨이브 장치를 이용하여 150 ℃에서 2 시간 가열하였다. 방냉 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 잔사를 톨루엔으로 공비하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0∼90/10)로 정제하였다. 정제물에 디이소프로필에테르를 가하여 생성된 고체를 여과 취출하고 감압하에 건조하여, tert-부틸4-[3-(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트(0.62 g)를 얻었다.

<제조예 9>

3-페닐-1H-피라졸(300 mg)의 톨루엔(15 mL) 용액에 tert-부틸4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(838 mg) 및 (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴(1.0 g)을 가하여 100 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0∼50/50)로 정제하여, 재차 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0∼70/30)로 정제하여, tert-부틸4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(475 mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

<제조예 10>

3-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)아크릴알데히드(3.0 g)의 에탄올(30 mL) 용액에 히드라진 일수화물(0.90 mL)을 가하여, 3 시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 반응액의 양이 약 반이 될 때까지 용매를 감압하에 증류 제거하고, 물(20 mL)을 가하여 생성된 고체를 여과 취출하고 감압하에 건조하여, 4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(2.44 g)을 황색 고체로서 얻었다.

<제조예 11>

6-메틸피리딘-3-올(1.8 g), CDI (2.64 g), DMSO (18 mL)의 혼합물에, 이소니페코틴산(4.2 g) 및 DMSO(18 mL) 및 트리플루오로아세트산(2.5 mL)의 혼합물을 적하하여 실온에서 1일 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 및 클로로포름을 가하여 유기상을 분리하였다. 유기상을 포화 식염수로 2회 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 농축하였다. 잔사에 디이소프로필에테르/메탄올을 가하여, 생성된 고체를 여과 취출하고 건조하여, 1-{[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]카르보닐}피페리딘-4-카르복실산(3.51 g)을 무색 고체로서 얻었다.

<제조예 12>

1-[(피리딘-3-일옥시)카르보닐]피페리딘-4-카르복실산(500 mg) 및 DCM(10 mL)의 혼합물에 HOBt(297 mg) 및 WSC 염산염(498 mg)을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서 2-아미노-1-(2-플루오로페닐)에타논염산염(417 mg) 및 트리에틸아민(0.31 mL)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 직접 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1∼95/5)로 정제하여, 피리딘-3-일 4-{[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(423 mg)를 무색 고체로서 얻었다.

<제조예 13>

1-tert-부틸4-에틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트(21 g), 히드라진 일수화물(40 mL) 및 에탄올(200 mL)의 혼합물을 22 시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 포화 식염수 및 아세트산에틸을 가하여 유기상을 분리하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 1 시간 교반하고, 생성된 고체를 여과 취출하고 감압하에 건조하여, tert-부틸4-(히드라지노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(17.8 g)를 얻었다.

<제조예 14>

6-메틸피리딘-3-올(5.00 g) 및 아세토니트릴(44 mL)의 혼합물에 CDI(7.43 g)를 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 이어서 피페리딘-4-올(4.41 g) 및 4M 염화수소/디옥산(23 mL)을 가하여 50 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 물 및 클로로포름을 가하여 유기상을 분리하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산 나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1∼90/10)로 정제하여, 6-메틸피리딘-3-일 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(8.65 g)를 무색 고체로서 얻었다.

<제조예 15>

벤질4-{[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트(5.5 g)에 옥시염화인(20 mL)을 가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 톨루엔으로 3회 공비하였다. 잔사에 아세트산에틸 및 물을 가하여 유기상을 분리하였다. 유기상을 포화 중조수 및 포화 식염수로써 순차 세정하여 무수 황산 나트륨으로써 건조하여, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30∼30/70)로 정제하여, 벤질 4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.84 g)를 무색 유상물로서 얻었다.

<제조예 16>

벤질4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.84 g)의 에탄올(40 mL) 용액에, 10 ％ 팔라듐/탄소(54 중량％, 200 mg)를 가하여, 수소 분위기하에 6 시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 에탄올 및 4M 염화수소/디옥산(1.45 mL)을 가하여 감압하에 농축하였다. 잔사에 에탄올 및 아세트산에틸을 가하여 교반하고, 생성된 고체를 여과 취출하고 건조하여, 4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘염산염(1.32 g)을 무색 고체로서 얻었다.

<제조예 17>

tert-부틸4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(3.88 g), 옥소아세트산수화물(1.48 g), 및 탄산칼륨(4.46 g)의 DMF 현탁액(60 mL)을 실온에서 3 시간 교반하였다. 이어서 1-{[이소시아노(페닐)메틸]술포닐}-4-메틸벤젠(3.5 g)을 가하여, 실온에서 14 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 잔사에 아세트산에틸 및 물을 가하여 유기상을 분리하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하여 합친 유기상을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0∼90/10)로 정제하여, tert-부틸4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.1 g)를 얻었다.

<제조예 18>

tert-부틸4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(10.0 g), 벤질히드라진카르복실레이트(16.7 g), DCM(150 mL) 및 아세트산(5.75 mL)의 혼합물에 수소화 트리아세톡시붕소나트륨(31.9 g)을 가하고, 실온에서 2.5일 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 유기상을 분리하였다. 수상을 클로로포름으로 추출하고, 합친 유기상을 물, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하여 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0∼90/10)로 정제하여, tert-부틸4-{2-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}피페리딘-1-카르복실레이트(10.0 g)를 얻었다.

<제조예 19>

tert-부틸4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(10.0 g) 및 에탄올(100 mL)의 혼합물에 5 ％ 팔라듐/탄소(2.0 g)를 가하여, 수소 분위기하에 약 2 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0∼90/10)로 정제하고, tert-부틸4-히드라지노피페리딘-1-카르복실레이트(4.1 g)를 얻었다.

<제조예 20>

2-메틸피리딘-3-일 4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)히드라지노]카르복실}피페리딘-1-카르복실레이트(11.98 g) 및 DCM(100 mL)의 혼합물에 4M 염화수소/디옥산(100 mL)을 가하고, 실온에서 약 15 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 메탄올/물(10/1)에 용해시켰다. 여기에 탄산칼륨(8.75 g)을 가하고, 약 3 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 클로로포름을 가하여 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 감압하에 건조하여, 2-메틸피리딘-3-일 4-(히드라지노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(7.49 g)를 얻었다.

<제조예 21>

2,3-디플루오로벤조니트릴(5.00 g) 및 에탄올(55 mL)의 혼합물에, 빙냉하에, 염화아세틸(35 mL)을 적하하여 실온에서 7일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 디이소프로필에테르를 가하고, 1 시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과 취출하고 건조하여, 에틸 2,3-디플루오로벤젠카르복시이미데이트염산염(4.68 g)을 백색 고체로서 얻었다.

<제조예 22>

tert-부틸4-[(2-벤조일히드라지노)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트(3.00 g) 및 THF(60 mL)의 혼합물에, 트리에틸아민(7.2 mL) 및 염화톨루엔술포닐(4.94 g)을 가하여, 50 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5∼80/20)로 정제하여, tert-부틸4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.84 g)를 무색 유상물로서 얻었다.

<제조예 23>

1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(5.0 g) 및 톨루엔(50 mL)의 혼합물에 CDI(3.9 g)를 가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 이어서 N'-히드록시벤젠카르복시이미데이트(3.3 g)를 가하고 1.5 시간 교반한 후, 2 시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 반응액에 아세트산에틸 및 물을 가하여, 유기상을 분리하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세정하여 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 헥산 및 아세트산에틸을 가하여 생성된 고체를 여과 취출하여, tert-부틸4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(5.46 g)를 얻었다.

<제조예 24>

tert-부틸4-(3-옥소-3-페닐프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.1 g), 히드라진 일수화물(0.5 mL), 에탄올(30 mL) 및 THF(30 mL)의 혼합물을 실온에서 약 15 시간, 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 히드라진 일수화물(0.5 mL)을 추가하고 60 ℃에서 3 시간 더 교반하였다. 재차 히드라진 일수화물(4.0 mL)을 추가하여 60 ℃에서 8 시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 디이소프로필에테르 및 메탄올을 가하여 교반하고, 생성된 고체를 여과 취출하고 감압 건조하여, tert-부틸4-(3-페닐-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.46 g)를 얻었다.

<제조예 25>

tert-부틸4-히드라지노피페리딘-1-카르복실레이트(646 mg) 및 에탄올(15 mL) 용액에 페닐말론알데히드(444 mg)를 가하고 75 ℃에서 약 1.5일 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/클로로포름=50/50∼0/100)로 정제하여, tert-부틸4-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(226 mg)를 얻었다.

<제조예 26>

tert-부틸4-[(2-옥소-2-페닐에틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(5.0 g) 및 암모늄 트리플루오로아세테이트(18.9 g)의 혼합물을 외부 온도 170 ℃에서 30 분간 교반하였다. 방냉 후, 물 및 클로로포름을 가하여 수상을 분리하였다. 수상을 24 ％ 수산화나트륨수로 pH 약 10으로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기상을 물 및 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 감압하에 건조하고, DCM(20 mL) 및 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 4M 염화수소/디옥산(5.3 mL)을 가하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사에 디이소프로필에테르/메탄올을 가하여 생성된 고체를 여과 취출하고 감압하에 건조하여, 4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 이염산염(3.29 g)을 얻었다.

<제조예 27>

2,5-디플루오로벤조산(1.95 g)의 THF(40 mL) 용액에 염화옥살릴(1.5 mL) 및 촉매량의 DMF를 가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔사에 THF(40 mL)를 가하고, 빙냉하에, tert-부틸4-[아미노(히드록시이미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2.5 g) 및 트리에틸아민(3.0 mL)을 가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 가하여 유기상을 분리하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사의 THF(20 mL) 용액에 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드/THF 용액(10.3 mL)을 가하고 50 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하였다. 정제물에 4M 염화수소/디옥산(40 mL)을 가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축 후, 잔사에 THF를 가하여, 생성된 고체를 여과 취출하였다. 고체를 THF 및 아세트산에틸로 순차 세정하고 감압하에 건조하여, 4-[5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘염산염(2.58 g)을 얻었다.

<제조예 28>

3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(700 mg)의 톨루엔(15 mL) 현탁액에 tert-부틸4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(1.3 g) 및(트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴(2.0 g)을 가하고, 110 ℃에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0∼97/3)로 정제하였다. 정제물에 4M 염화수소/디옥산(15 mL)을 가하고 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여 생성된 고체를 여과 취출하고 감압하에 건조하여, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]피페리딘염산염(422 mg)을 얻었다.

<제조예 29>

1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(5.0 g) 및 DCM(50 mL)의 혼합물에 HOBt(3.09 g), 4-플루오로벤즈히드라진(3.53 g) 및 WSC 염산염(5.02 g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 물/포화 식염수(1:1), 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 THF(160 mL), 염화 p-톨루엔술포닐(8.32 g) 및 트리에틸아민(12 mL)을 가하고 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10∼50/50)로 정제하여, tert-부틸4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(5.83 g)를 담갈색 고체로서 얻었다.

상술한 제조예 1 내지 29의 화합물과 동일한 제조 방법에 의해, 후술하는 표에 나타낸 제조예 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 제조예 화합물의 구조, 제조 방법 및 물리 화학적 데이터를 후술하는 표 2 내지 11에 나타내었다.

<실시예 1>

상술한 제조예 14와 동일한 조작에 의해, 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘염산염으로부터, 피리딘-3-일 4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트염산염을 얻었다.

<실시예 2>

상술한 제조예 24와 동일한 조작에 의해, 피리딘-3-일 4-(3-옥소-3-페닐프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터, 피리딘-3-일 4-(3-페닐-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.

<실시예 3>

상술한 제조예 22와 동일한 조작에 의해, 1-[(피리딘-3-일옥시)카르보닐]피페리딘-4-카르복실산으로부터, 피리딘-3-일 4-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.

<실시예 4>

1-[(피리딘-3-일옥시)카르보닐]피페리딘-4-카르복실산(300 mg), 4-플루오로벤조히드라지드(222 mg), HOBt(170 mg) 및 DCM(6 mL)의 혼합물에, WSC 염산염(299 mg)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 직접 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1∼90/10)로 정제하였다. 잔사를 THF(6 mL)에 용해시키고, 염화톨루엔술포닐(686 mg) 및 트리에틸아민(1.0 mL)을 가하여 50 ℃에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30∼0/100)로 정제하였다. 정제물에 이소프로판올/물을 가하고, 생성된 고체를 여과 취출하고 건조하여, 피리딘3-일 4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(224 mg)를 무색 고체로서 얻었다.

<실시예 5>

상술한 제조예 22와 동일한 조작에 의해, 피리딘-3-일 4-[(2-벤조일히드라지노)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 피리딘-3-일 4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.

<실시예 6>

피리딘-3-일 4-[(메틸술포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(221 mg) 및 DMSO(4 mL)의 혼합물에, 아지드화 나트륨(96 mg)을 가하고 60 ℃에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로써 건조하고 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30-0/100)로 정제하였다. 정제물(149 mg) 및 에티닐벤젠(0.066 mL)의 tert-부탄올 용액(10 mL)에 물(2 mL), 아스코르브산나트륨(12 mg) 및 황산구리(II)(1.5 mg)를 가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1∼90/10)로 정제하였다. 정제물에 디이소프로필에테르/아세트산에틸을 가하여 교반하고, 생성된 고체를 여과 취출하고 건조하여, 피리딘-3-일 4-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(165 mg)를 무색 고체로서 얻었다.

<실시예 7>

6-메틸피리딘-3-일 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg), 2-브로모-1-페닐에타논(453 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드(5 mL)의 혼합물을 130 ℃에서 3일간 교반하였다. 방냉 후, 아세트산에틸 및 물/포화 중조수(1:1)를 가하고 1 시간 교반하고, 반응액을 여과하였다. 여과액의 유기상을 분리하여, 물/포화 식염수(1:1) 및 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1∼95/5)로 정제하였다. 정제물을 에탄올에 용해시키고, 과잉량의 4M 염화수소/디옥산을 가하고, 반응액을 감압하에 농축하고 건조하여, 6-메틸피리딘-3-일 4-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트염산염(134 mg)을 담갈색 비정질로서 얻었다.

<실시예 8>

상술한 제조예 15와 동일한 조작에 의해, 피리딘-3-일 4-{[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트로부터, 피리딘-3-일 4-[5-(2-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 이염산염을 얻었다.

<실시예 9>

피리딘-3-일 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg), 5-페닐-1H-테트라졸(217 mg), 트리페닐포스핀(460 mg) 및 THF(3 mL)의 혼합물에 2.2 M 아조디카르복실산디에틸의 톨루엔 용액(0.8 mL)을 적하하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1∼90/10)로 정제하고, 재차 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30∼0/100)로 정제하였다. 정제물에 헥산/아세트산에틸을 가하여 교반 후, 생성된 고체를 여과 취출하고 건조하여, 피리딘-3-일 4-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg)를 무색 고체로서 얻었다.

<실시예 10>

에틸2-클로로벤젠카르복시이미데이트 염산염(435 mg)의 에탄올 용액(10 mL)에, 나트륨메톡시드(107 mg)를 가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 2-메틸피리딘-3-일 4-(히드라지노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg)를 가하고, 90 ℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1∼90/10)로 정제하였다. 정제물을 에탄올에 용해시키고, 과잉량의 4M 염화수소/디옥산을 가하여 교반하고, 반응액을 감압하에 농축하고 건조하여, 2-메틸피리딘-3-일 4-[3-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트 이염산염(289 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.

상술한 실시예 1 내지 10의 화합물과 동일한 제조 방법에 의해, 후술하는 표에 나타낸 실시예 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 실시예 1 내지 159의 화합물의 구조를 표 12 내지 31에, 제조 방법 및 물리 화학적 데이터를 표 32 내지 38에 나타내었다.

또한, 후술하는 표 중 이하의 약호를 이용한다. Pre: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Str: 구조식, Syn: 제조 방법(상기 실시예/제조예 중, 동일하게 하여 제조된 제조예 번호 또는 실시예 번호를 나타내고, 여기서 P는 제조예를 나타내고, E는 실시예를 나타내며, 예를 들면 제조예 30의 화합물은 제조예 1의 화합물과 동일하게 하여 제조한 것을 나타내고, 실시예 11의 화합물은 실시예 1의 화합물과 동일하게 하여 제조한 것을 나타냄), Dat: 물리 화학적 데이터(NMR: DMSO-d₆ 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), FAB+: FAB-MS(양이온), FAB-: FAB-MS(음이온), ESI+: ESI-MS(양이온), ESI-: ESI-MS(음이온), EI: EI-MS(양이온), CI+: CI-MS(양이온), APCI+: APCI-MS(양이온),), Me: 메틸, Et: 에틸, Bn: 벤질, Boc: tert-부톡시카르보닐, Ms: 메탄술포닐, TsOH: p-톨루엔술폰산, Z: 벤질옥시카르보닐.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
<화학식 I>

(식 중,
환 A는 아졸환을 나타내고,
R은 동일하거나 또는 서로 상이하며, H 또는 저급 알킬을 나타내고,
X는 동일하거나 또는 서로 상이하며, H, 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬을 나타내고,
n 및 m은 동일하거나 또는 서로 상이하며, 1 또는 2를 나타냄)
제1항에 있어서, 피리딘-3-일 4-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트,
6-메틸피리딘-3-일 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트,
6-메틸피리딘-3-일 4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트,
2,6-디메틸피리딘-3-일 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트,
2-메틸피리딘-3-일 4-[3-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트,
6-메틸피리딘-3-일 4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트,
2-메틸피리딘-3-일 4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트, 및
6-메틸피리딘-3-일 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
신경인성 동통 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
신경인성 동통 치료를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경인성 동통의 치료 방법.