MX2011000415A - Compuesto azol. - Google Patents

Abstract

Se describe un compuesto útil como un ingrediente activo para una composición farmacéutica para tratar el dolor neuropático. Se han realizado extensivos estudios sobre compuestos que tienen una actividad inhibidora en FAAH. Como resultado, se encuentra un compuesto azol sustituido por un grupo N-(piridin-3-il)oxicarbonil -piperidin-4-ilo y un grupo fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una excelente actividad inhibidora en FAAH. El compuesto tiene una actividad inhibidora excelente en FAAH, y se confirma que el compuesto tiene un efecto antialodínico en un modelo de dolor neuropático de rata. Por lo tanto, el compuesto es útil como un agente profiláctico y/o terapéutico para el dolor neuropático.

Description

COMPUESTO AZOL Campo Técnico La presente invención se refiere a un compuesto azol que es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, particularmente una composición farmacéutica para tratar el dolor neuropático.

Técnica Anterior La hidrolasa de amida de ácido graso ( FAAH ) se conoce por hidrolizar el endocannabinoide para inactivarlo (No-Documento de Patente 1) . El endocannabinoide es un término genérico para las biomoléculas que actúan en receptores de cannabinoide para mostrar sus actividades fisiológicas. Como endocannabinoides típicos, se conocen la anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida, y 2-araquidoilglicerol . Además, ?9-tet rahidrocannabinol que es considerado como un ingrediente activo de Cannabis (marihuana) se conoce por activar un receptor de cannabinoide ( o - Do cume nt o de Patente 2) .

En los mamíferos, hasta ahora se han conocido dos tipos de receptores de cannabinoide , CB1 y CB2. CB1 se expresa en los sistemas nerviosos periférico y central, y cuando se activa, muestra una acción psicológica, una acción analgésica, o lo similar. CB2 se expresa en el sistema inmune, y cuando se activa, muestra una acción antiinflamatoria, una acción analgésica (inflamatoria), o lo similar.

Los fármacos ant i - i n f lama to ria no e s te ro i da 1 e s , y los fármacos analgésicos narcóticos tales como morfina y lo similar, que son analgésicos ordinarios, se conocen por ser débilmente eficaces para el dolor neuropático. En el área médica, los fármacos antiepilépticos tal como la pregabalina y lo similar, y los fármacos antidepresivos tal como duloxetina y lo similar, se utilizan para alivio del dolor, pero sus efectos analgésicos son insuficientes, y existen problemas con los efectos secundarios centrales tal como somnolencia, mareo, y lo similar .

Un combatiente receptor cannabinoide muestra efectividad para los pacientes con dolor neuropático, pero su uso se limita mayormente debido a su acción psicológica (No-Documento de Patente 3) .

Por el otro lado, cuando se administra un inhibidor FAAH a un animal, muestra un efecto analgésico contra el dolor neuropático y el dolor inflamatorio, pero los efectos secundarios observados cuando se administra un combatiente receptor cannabinoide a un animal, tal como la sedación, temperatura corporal reducida, catalepsia, y lo similar, no se observan (No-Documentos de Patente 4 y 5) , y de esta manera, se espera que un inhibidor FAAH sea un excelente farmacéutico para tratar el dolor, en particular, un farmacéutico para tratar el dolor neuropático.

Como compuestos que tienen una actividad inhibidora de FAAH, los compuestos que son capaces de actuar como un analgésico, un fármaco antiansiedad, un fármaco antiepiléptico, un antidepresivo, un antiemético, un agente cardiovascular, o un agente ant iglaucomatoso , se conocen.

Por ejemplo, el Documento de Patente 1 describe el compuesto representado por la siguiente fórmula (A) , como un compuesto que tiene una actividad inhibidora de FAAH.

(En la fórmula, B representa una variedad de grupos de anillo que puede ser sustituido, o lo similar, y A representa fenilo que puede ser sustituido, fenilalquilo que puede ser sustituido, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, naftoilo, indolilo, fluorenilo o carbazolilo. Para los detalles, refiérase a esta publicación) .

Además, el Documento de Patente 2 describe el compuesto representado por la siguiente fórmula (B) como un compuesto que tiene una actividad inhibidora de FAAH.

(En la fórmula, R representa una variedad de grupos de anillo que puede ser sustituido, o lo similar, y X y Q son los mismos o diferentes entre si y representan O ó S, respectivamente. Además, Ri y R2 pueden combinarse con un átomo N al cual se unen opcionalment e para formar un anillo sustituido o no sustituido. Para los detalles, refiérase a esta publicación) .

Además, el Documento de Patente 3 describe el compuesto representado por la siguiente fórmula (C) como un compuesto que tiene una actividad inhibidora de FAAH.

(Para los detalles, refiérase a esta publicación ) .

Todos los compuestos descritos en este documento tienen diferentes estructuras del compuesto de la fórmula (I) de la presente invención .

Además, los Documentos de Patente 4 y 5 describen el compuesto urea representado por la siguiente fórmula (D) como un inhibidor FAAH.

(En la fórmula, Z representa O ó S, y R2 representa piperidina-1 , 4-diilo o piperazina-1, 4-diilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido. Para los detalles, refiérase a estas publicaciones.

Lista de los Documentos Documentos de Patente [Documento de Patente 1] Folleto de la Solicitud Internacional No. W02003 / 065989 [Documento de Patente 2] Folleto de la Solicitud Internacional No. W02004 / 033422 [Documento de Patente 3] Folleto de la Solicitud Internacional No. W02006 / 088075 [Documento de Patente 4] Folleto de la Solicitud Internacional No. WO2006/05 652 [Documento de Patente 5] Folleto de la Solicitud Internacional No. O2007 /020888 No-Documentos de Patente [ o- Do cume nt o de Patente 1] "Annual review of biochemist ry" , (USA), 2005, Vol. 74, p. 411-432 [ o- Documento de Patente 2] "Current Medicinal Chemistry", (USA), 1999, Vol. 6, p. 635-664 [No-Documento de Patente 3] "Expert opinión on pharmacotherapy", (UK), 2006, Vol. 7, p. 607-615 [ No- Documento de Patente 4] "British Journal of Pharmacology", (UK), 2007, Vol . 152, p. 624-32 [ o- Documento de Patente 5] "Nature Medicine", (UK), 2003, Vol. 9, p. 76-81 Breve Descripción de la Invención Problema que la Invención resolverá Un compuesto que es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, en particular, una composición farmacéutica para tratar el dolor en el cual no existe o se proporciona un interés reducido acerca de los efectos secundarios .y adicción como aquellos del Cannabis.

Procedimiento para Resolver el Problema Los presentes inventores hicieron estudios extensivos sobre los compuestos que tienen una actividad inhibidora de FA7AH , y como resultado, encontraron que un compuesto de la fórmula (I) muestra una excelente actividad inhibidora de FAAH, completando de ese modo la presente invención. ^ Es decir, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. (en donde El anillo A representa un anillo azol, R es el mismo o diferente entre si, y representa H o alquilo inferior, X es el mismo o diferente entre si, y representa H, halógeno, o halógeno-alquilo inferior, n y m son los mismos o diferentes entre si y representan 1 ó 2) .

Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar el dolor neuropático que contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es decir, un agente para tratar el dolor neuropático que contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de una compos i ción farmacéutica para tratar el dolor neuropát ico , y un método para tratar el dolor neuropát ico, que comprende administrar a una paciente una cantidad eficaz del compuesto de 1 a fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mi sitio .

Efectos de la Invención El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una actividad inhibidora de FAAH, y podrá utilizarse como un agente para prevenir y/o tratar las enfermedades relacionadas a FAAH, en particular, dolor neuropático.

Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención De aquí en adelante, la presente invención se describirá a detalle.

El "alquilo inferior" es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono (que, de aquí en adelante, simplemente se refiere como Ci-6) , por ejemplo, grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, o lo similar. En otra modalidad, es alquilo C1-4, en una modalidad adicional, metilo o etilo, y en una modalidad adicional, metilo.

El "anillo azol" significa un anillo que tiene 2 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, S, y N como átomos que constituyen el anillo en el cual al menos un heteroátomo es N, entre los anillos de 5 miembros no saturados monociclicos conjugados. De acuerdo al ajuste de los heteroátomos en el anillo, los ejemplos de los mismos incluyen 1,2-azol, 1,3-azol, 1,2,4-azol, 1 , 2 , 3 , - a z o 1 , y lo similar, los ejemplos de 1,2-azol incluyen pirazol, isoxazol e isotiazol, los ejemplos del 1,3-azol incluyen imidazol, oxazol, y tiazol, los ejemplos del 1,2,4-azol incluyen 1 , 2 , 4-triazol , 1,2,4-oxadiazol, 1 , 2 , 4 -t iadiazol , y 1,2, 4-oxatiazol, y los ejemplos del 1,2,3,4-azol incluyen tetrazol y lo similar. Cuando el "anillo azol" es un grupo anillo divalente, representa un grupo divalente formado por la remoción de un átomo de hidrógeno en cualquier posición.

El "halógeno" significa F, Cl, B r , o I. El "halógeno-alquilo inferior" significa un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono (alquilo Ci_6) sustituido con 1 a 5 halógenos.

El "dolor neuropático" significa el dolor originado por la disfunción del sistema nervioso central o periférico, y los ejemplos del mismo incluyen el dolor neuropático diabético, dolor po s t e rpé t i co , neuropatía inducida por VIH, una neuropatía inducida por agente anticancerígeno, dolor por lesión postmédula espinal, o dolor que acompaña a la esclerosis múltiple, y lo similar. Los síntomas clínicos principales por el dolor neuropático incluyen dolor por apriete, dolor por quemadura, hiperalgesia, alodinia, y lo s imi lar.

Las modalidades respecto al compuesto de la fórmula (I) se presentarán abajo. (1) El compuesto, en el cual el Anillo A es 1,2-azol, 1,3-azol, 1,2,4-azol, ó 1,3,4-azol, en otra modalidad, el Anillo A es 1,2,4-oxadiazol, 1 , 2 , 4 - 1 r i a z o 1 , 1,3-oxazol, o pirazol, o en una modalidad adicional, el Anillo A es uno de los anillos representados por las siguientes fórmulas (II) a (VI) : (II) (III) (IV) (V) (VI) en una modalidad adicional, el Anillo A es uno de los anillos representados por las fórmulas (IV) a (VI) . En una modalidad adicional, el compuesto en el cual el Anillo A es un anillo representado por la fórmula (IV) . En una modalidad adicional, el compuesto en el cual el Anillo A es un anillo representado por la fórmula (V) . En una modalidad adicional, el compuesto en el cual el Anillo A es un anillo representado por la fórmula (VI) . (2) El compuesto, en el cual Rm es H, 2-metilo, 6-metilo, ó 2 , 6 -dime t i lo , y en otra modalidad, Rm es H, 2-metilo, ó 6-metilo. (3) El compuesto, en el cual Xn es H, 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, o 3 , 4-dif luoro . (4) El compuesto, que es una combinación de dos o más de los grupos según se describe en (1) a (3) anteriores.

Los ejemplos del compuesto especifico comprendido por la presente invención incluyen los compuestos presentados en (5) ó (6) de abajo, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . (5) piridin-3-ilo 4 - [ 3 - ( 4 - f 1 uo ro.fen i 1 ) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-il] piperidina-l-carboxilato, piridin-3-ilo 4-(3-fenil-lH-l,2,4-triazol-5-il ) piperidina-l-carboxilato, 6-metilpiridin-3-ilo 4-[3-(4-fluorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il] piperidina-l-carboxilato, 6-metilpiridin-3-ilo 4-[5-(4-fluorofenil) -1, 3-oxazol-2-il] piperidina-1-carboxilato, 2-metilpiridin-3-ilo 4-[5-(4-fluorofenil) -1, 3-oxazol-2-il] piperidina-1-carboxilato, 2,6-dimetilpiridin-3-ilo 4 - [ 5 - ( 3 , 4-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il ] piperidina-l-carboxilato, 2-metilpiridin-3-ilo 4-[3-(2-fluorofenil) -1H-1, 2, -triazol-5-il] piperidina-l-carboxilato, 6-metilpiridin-3-ilo 4 - ( 3 - fen i 1 - 1 H- pirazol-l-il)piperidina-l-carboxilato, 2-metilpiridin-3-ilo 4-[5-(3-fluorofenil) - 1 , 3-oxazol-2-il] piperidina-1-carboxi lato , y 6-metilpiridin-3-ilo 4-[4-(4-fluorofenil) -1, 3-oxazol-2-il] piperidina-1-carboxilato . (6) piridin-3-ilo 4 - ( 3 - feni 1 - 1 H- 1 , 2 , 4 -triazol-5-il ) piperidina-l-carboxilato, 6-metilpiridin-3-ilo 4-[3-(4-fluorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il]piperidina-1-carboxilato, 6-metilpiridin-3-ilo 4-[5-(4-fluorofenil) -1, 3-oxazol-2-il] piperidina-1-carboxilato, 2,6-dimetilpiridin-3-ilo 4 - [ 5- ( 3 , 4-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] piperidina-l-carboxilato, 2-metilpiridin-3-ilo 4-[3-(2-fluorofenil) -1H-1, 2 , 4-triazol-5-il] piperidina-l-carboxilato, 6-metilpiridin-3-ilo 4- (3-fenil-lH-pirazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato, 2-metilpiridin-3-ilo 4-[5-(3-fluorofenil) -1, 3-oxazol-2-il] piperidina-1- carboxilato, y 6-metilpiridin-3-ilo 4-[4-(4-fluorofenil) - 1 , 3-oxazol-2-il]piperidina-l-carboxi lato .

El compuesto de la fórmula (I) puede tener tautómeros o isómeros en algunos casos, dependiendo del tipo de sus t ituyentes . En la presente especificación, el compuesto de la fórmula (I) deberá describirse solamente en una forma de los isómeros, todavía la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómero, o una mezcla de los mismos .

Además, el compuesto de la fórmula (I) puede tener átomo (s) de carbono asimétrico (s) o asimetría axial en algunos casos, y de manera correspondiente, puede existir en la forma de isómeros ópticos. La presente invención incluye tanto una forma aislada de estos isómeros ópticos del compuesto de la fórmula (I) como una mezcla de los mismos.

Además, los profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (I) también se incluyen en la presente invención. El profármaco farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto que tiene un grupo que podrá convertirse en grupo amino, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, o lo similar, por solvolisis o bajo una condición fisiológica. Los ejemplos del ·.- grupo para formar un profármaco incluyen aquellos según se describe en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) or "Iyakuhin no Kaihatsu ( Pha rma ceut i ca 1 Research and Deve lopment ) " (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Bunshi Sekkei (Drug Design), 163-198.

Además, el compuesto de la fórmula (I) puede formar una sal de, adición ácida o una sal con una base, dependiendo del tipo de sust ituyent e s , y estas sales se incluyen en la presente invención siempre que sean sales farmacéuticamente aceptables. Específicamente, los ejemplos de las mismas incluyen sales de adición ácidas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido h i drob rómi co , ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y lo similar, y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido. succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido tartárico dibenzoilo, ácido tartárico ditolilo, ácido cítrico, ácido metanosul fónico , ácido et anosu 1 fón i co , ácido bencenosul fónico , . ácido p- toluenosul fónico , ácido aspártico, ácido glutámico, y lo similar, y sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y lo similar o sales con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y lo similar, sales con diversos aminoácidos y derivados de aminoácido tal como acetilleucina y lo similar, sales amónicas, y otras .

Además, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos, y cualquiera de los polimorfos cristalinos del compuesto de la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También, la presente invención incluye compuestos marcados con diversos isótopos radioactivos y no radioactivos.

¦ (Procesos de Producción) El compuesto de la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo podrán prepararse al aplicar diversos métodos sintéticos conocidos, utilizando las características basadas en sus estructuras básicas o el tipo de sus t i tuyentes . En este momento, dependiendo del tipo de los grupos funcionales, es en algunos casos eficaz, desde el punto de vista de las técnicas de preparación, sustituir el grupo funcional con un grupo protector adecuado (un grupo que sea capaz de convertirse fácilmente en el grupo funcional) , durante la etapa de la materia prima o compuesto intermediario. Los ejemplos del grupo protector incluyen los grupos protectores descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica) (4ta. Edición, 2007)", escrito por Greene y Wuts, y lo similar, que pueden seleccionarse y utilizarse adecuadamente dependiendo de las condiciones de reacción. En estos métodos, podrá obtenerse un compuesto deseado al introducir el grupo protector para llevar a cabo la reacción, y después, si se desea, remover el grupo protector.

Además, el profármaco del compuesto de la fórmula (I) podrá prepararse al introducir un grupo especifico durante la etapa de la materia prima o compuesto intermediario, en la misma manera como para los grupos protectores anteriormente mencionados, o al llevar a cabo la reacción utilizando el compuesto obtenido de la fórmula (I) . La reacción podrá llevarse a cabo al aplicar un método conocido por un experto en la materia, tal como esterificacion, amidación, de sh idrat a ci ón , y lo similar.

De aquí en adelante, los procesos de producción representativos para el compuesto de la fórmula (I) se describirán. Cada uno de los procesos de producción también podrá llevarse a cabo con referencia a las Referencias anexas en la explicación. Además, los procesos de producción de la presente invención no se limitan a los ejemplos según se muestran abajo.

(Proceso de Producción 1) (En la fórmula, L representa un grupo de sal ida ) .

El compuesto de la fórmula (I) podrá obtenerse al convertir un compuesto (VII) a un derivado de éster de ácido carbónico (VIII), que reacciona asi con un compuesto amina (IX) .

Aquí, los ejemplos del grupo de salida incluyen grupo Cl, imidazolilo, fenoxi, y 4-ni trofenoxi .

La primera etapa se lleva a cabo al reaccionar el compuesto (VII) con una cantidad equivalente o una cantidad en exceso de un reactivo de carbonilación en la presencia de una base bajo de congelación a calentamiento, preferentemente a -20°C a 80°C en un solvente inerte a la reacción, usualmente por aproximadamente 0.1 horas a un dia. En la siguiente etapa, sin tratamiento de la reacción de la primera etapa, una cantidad equivalente o una cantidad en exceso del compuesto amina (IX) se agrega a la mezcla de reacción, y la mezcla se somete a una reacción bajo de congelación a calentamiento, preferentemente a -20°C a 80°C por aproximadamente 0.1 hora a un dia. El solvente utilizado en la presente no se limita particularmente, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano ( DCM } , 1 , 2 -dicloroe taño (DCE), cloroformo, y lo similar, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, y lo similar, éteres tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dime toxie taño (DME), y lo similar, N,N-dimetilformamida (DMF), dimet i 1 sul fóxido (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. Los ejemplos del reactivo de ca rbon i 1 a c i ón incluyen difosgeno, trifosgeno, 1, G -carbonildiimidazol (CDI), 4-nitrofenil cloroformato, fenil cloroformato, y lo similar. Cuando el derivado de éster de ácido carbónico (VIII) que es un compuesto intermediario es estable, este puede aislarse primero, y después someterse a la siguiente reacción. Además, para la reacción empleada en este proceso de producción, podrá hacerse referencia a la siguiente publicación.

"Organic Functional Group Preparations" (Preparaciones de Grupo Funcional Orgánico), escrito por S.R. Sandler y W. Karo, 2a Edición, Vol. 2, Academic Press Inc., 1991 (Proceso de Producción 2) (X) (En la fórmula, uno de Y1 y Y2 representa, por ejemplo, un grupo seleccionado de -C02H, -CONH2, -CONH-NH2, -N3, -OH, y lo similar, y de esta manera, el otro representa un grupo seleccionado de -C ( =N-OH ) -NH2 , C(=0)NH-NH2, -C (=0) -CH2-Br , grupo etinilo, y lo similar. Lo mismo aplicará de aquí en adelante ) .

El presente proceso de producción es un método en el cual un compuesto (X) reacciona con un compuesto (XI) para sintetizar el Anillo A, preparando de ese modo el compuesto de la fórmula (I) . El compuesto de la fórmula (I) podrá prepararse al seleccionar un tipo adecuado de Y1 y Y2 de acuerdo a un Anillo A deseado utilizando un método de síntesis de anillo azol conocido. Por ejemplo, cuando se prepara el compuesto de la fórmula (I), en el cual el Anillo A es 1 , 2 , 4 -o xadi a z o 1 - 3 , 5 -di i 1 o , el compuesto (X) y el compuesto (XI) , en los cuales Y1 es -C02H y Y2 es -C (=N-0H ) -NH2 , podrán utilizarse. Además, cuando el Anillo A es 1, 3, 4-oxadiazol-2 , 5-diilo, -C02H y -C(=0)NH-NH2 podrán utilizarse como Y1 y Y2, respectivamente. Además, cuando el Anillo A es 1,2, 3-triazol-1,4-diilo, -N3 y un grupo etinilo podrán utilizarse como Y1 y Y2, respectivamente. Además, cuando el Anillo A es tetrazol-2, 5-diilo, tetrazol-3-ilo y -OH podrán utilizarse como Y1 y Y2, respectivamente. Además, para diversos métodos para sintetizar el anillo azol, podrá hacerse referencia a la siguiente publicación .

"Heterocyclic Compounds" (Compuestos Heterocícl icos) , New Edition, Applications, escrito por Hiroshi Yamanaka, Tohru Hiño, Masako Nakagawa, y Takao Sakamoto, publicado por Kodansha Ltd., Scientific, 2004.

(Proceso de Producción 3) (En la fórmula, L2 representa una cadena de unión divalente que tiene 1 a 2 átomos relevantes a la longitud de la cadena, y es, por ejemplo, -HN-NH-, -CH2-NH-, o metileno. Lo mismo deberá aplicar de aquí en adelante) .

El presente proceso de producción es un método en el cual un Anillo A se sintetiza por una reacción de cierre de anillo intramolecular de un compuesto (XII)y y de esta manera, el compuesto de la fórmula (I) se prepara. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (I) , en el cual el Anillo A es p i ra zo 1 - 3 , 5 - di i 1 o , podrá prepararse al reaccionar el compuesto (XII) en el cual L2 es metileno en la presencia de monohidrato de hidrazina. Además, el compuesto de la fórmula (I) , en el cual el Anillo A es 1 , 3 , -oxadi a zol - 2 , 5-di i lo , podrá prepararse al reaccionar el compuesto (XII) en el cual L2 es -HN-NH- bajo condiciones básicas utilizando cloruro de tosilo. Además, el compuesto de la fórmula (I), en el cual el Anillo A es 1,3-oxazol-2 , 5-diilo podrá prepararse al reaccionar el compuesto (XII) en el cual L2 es -CH2-NH- en la presencia de oxicloruro de fósforo. En este contexto, para diversos métodos para sintetizar el anillo azol, podrá hacerse referencia a la siguiente publicación.

"Heterocyclic Compounds" (Compuestos Heterocícl icos) , New Edition, Applications, escrito por Hiroshi Yamanaka, Tohru Hiño, Masako Nakagawa, y Takao Sakamoto, publicado por Kodansha Ltd., Scientific, 2004.

(Síntesis de Materia Prima) Probeso de Producción de Materia P-rima 1 (XI) (XIII) (En la fórmula, P representa un grupo protector de un grupo amino, y es, por ejemplo, un grupo ter t-butoxicarbonilo . Lo mismo deberá aplicar de aquí en adelante) .

El compuesto amina (IX) podrá prepararse al reaccionar un compuesto (XI) con un compuesto (XIII) para formar el Anillo A, y remover el grupo protector del grupo amino. Como Y1 y Y2, el mismo grupo como en el Proceso de Producción 2 anterior podrá utilizarse de acuerdo al tipo del Anillo A de objetivo.

Proceso de Producción de Materia Prima (XIII) Un compuesto (X) podrá prepararse al remover el grupo protector del grupo amino del compuesto (XIII), que reacciona así con el compuesto (VIII) anteriormente descrito. La reacción puede llevarse a cabo en la misma manera que en el Proceso de Producción 1 anteriormente descrito.

Proceso de Producción de Materia Prima 3 (XIV) Un compuesto (XII) podrá prepararse al reaccionar un compuesto (XIV) con un compuesto (XV) . Como Y3, se selecciona un sustituyente adecuado de acuerdo al tipo de L2 del compuesto (XII) . Por ejemplo, cuando L2 del compuesto (XII) es metileno, podrá utilizarse metilo como Y3, cuando L2 es -HN-NH-, -NH-NH2 podrá utilizarse como Y3, y cuando L2 es -CH2-NH-, CH2-NH2 podrá utilizarse como Y3.

El compuesto de la fórmula (I) podrá aislarse y purificarse como su compuesto libre, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o sustancia polimorfa cristalina. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) podrá prepararse al someter el compuesto a una reacción de formación de sal convencional .

El aislamiento y purificación podrá llevarse a cabo al emplear operaciones químicas generales tales como extracción, cristalización fraccional, diversos tipos de cromatografía fraccional, y lo similar.

Varios isómeros podrán separarse al seleccionar un compuesto de inicio adecuado o al hacer uso de la diferencia en propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos podrán conducirse en cada isómero es tereoquímicamente puro por medio de métodos de resolución óptica generales (por ejemplo, por cristalización fraccional convirtiendo el compuesto en sales de dias tereómero con ácidos o bases ópticamente activas, por cromatografía utilizando una columna quiral o,pío similar, y otros) . Además, también podrá prepararse de un compuesto de inicio ópticamente activo.

La actividad farmacológica del compuesto de la presente invención se confirmó por las siguientes pruebas: Ejemplo de Prueba 1: Selección para la Sustancia Inhibidora de Actividad de FAAH Utilizando Célula Derivada de Cáncer Epitelial de Vesícula Humana: (1) Selección para la Sustancia Inhibidora de Actividad de FAAH: Las células (HTB-9; ATCC) de estirpe de célula derivada de cáncer epitelial de vesícula humana 5637, se cultivaron en placa de cultivo celular de 48 cavidades en una cantidad de lxlO5 cé lu la s / cavidad , utilizando 10% de suero de bovino fetal ( HyClone ) -conteniendo medio RPMI1640 (Invitrogen) . Después de cultivarse a 37°C por 12 horas o más, las células se lavaron con 400 µ?/cavidad de un regulador (Solución de Sal Balanceada de Hank, 20 mM de Hepes-NaOH (pH 7.4) ) . Una sustancia de prueba disuelta en DMSO se agregó a una solución de sustrato (el regulador anterior conteniendo 3 µCi/ml de anandamida radiomarcada (Anandamida [etanolamina 1-3H] y 10 µ? de anandamida) a fin de tener una concentración de desde 0.003 nM a 30 n . Como un control, se agregó DMSO solo. 100 µ?/cavidad de la solución de sustrato se agregó a las células anteriores, y se incubó en una incubadora de C02 a 37 °C por 30 minutos. Entonces, la placa de cultivo celular se transfirió en hielo; la solución de sustrato se removió por succión; y 75 µ?/cavidad de una solución refrigerada para lisis celular (el regulador anterior conteniendo 0.5% de Tritón X-100, y 10 µ? de un compuesto que tiene actividad inhibidora de FAAH , éster 3'-carbamoilbifenil-3-ilo de ácido ciclohexilcarbámico (URB597; químico Cayman; Kathuria et al., Nature Med. , Vol. 9, pp . 76-81 , 2003) ) se agregó a la misma, seguida por agitación. El lisato celular resultante en cada cavidad se transfirió individualmente en un tubo de muestra de 1.5 mi, al cual se agregó 150 µ? de 1:1 (por volumen) solución de cloroformo/metanol , seguido por agitación. Después de la centrifugación (15000 rpm, 2 minutos), el producto descompuesto · e tanolamina , se separó (etanolamina 1-3H) en la capa superior (capa de agua /me t anol ) y la anandamida radiomarcada sin reaccionar se separó en la capa inferior (capa de cloroformo) . 25 µ? de la capa superior se transfirió en una microplaca blanca resistente al solvente orgánico de 96 cavidades ( PicoPlate-96; Perkin Elmer) , 150 µ? de Microscint-20 (Perkin Elmer) se agregó a la misma, y esta se midió con un contador de e s cint i 1 a ci ón de microplaca (TopCount™; Beckman) . Según se compara con el control, una sustancia que dio un valor de medición reducida se seleccionó como una sustancia inhibidora de actividad de FAAH . (2) Medición de Valor IC50 de la Sustancia Inhibidora de Actividad de FAAH: Un compuesto disuelto en DMSO por tener una concentración de 10 mM se agregó a la solución de sustrato a fin de tener una concentración de 0.003 nM a 30 nM. De acuerdo al método anteriormente descrito, el compuesto se analizó por su influencia en la actividad de FAAH. Como un control negativo, se utilizó DMSO, y como un control positivo, URB597 se agregó a la solución de sustrato por tener una concentración de 10 µ? . Con el valor medido del control positivo se fijó como 0%, y el valor medido del control negativo se fijó como 100%, los valores IC50 de las sustancias de prueba, se obtuvieron.

Ejemplo de. Prueba 2: Selección para la Sustancia Inhibidora de Actividad de FAAH Que Utiliza Homogenato de Tejido de Rata Administrada con Sustancia de Prueba: (1) Administración a Rata y Preparación de Homogenato de Tejido: Una sustancia de prueba suspendida en un 0.5% de solución de metilcelulosa (MC) se administró oralmente a dos ratas macho SD de seis meses de edad (SLC japonesa) a una' dosis de 1 mg/kg. Como un control, un 0.5% de solución MC se administró oralmente a dos ratas. Después de 60 minutos, la rata fue sacrificada por decapitación bajo anestesia de éter, y después se recolectó el cerebro derecho de allí.

Al cerebro de rata recolectado se agregó 2 mL de un regulador congelado (50 mM de Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM de EDTA) , y este se homogenizó con un homogeni zador en hielo para dar una solución uniforme. Además, utilizando un generador de ondas ultrasónico (UR-20P (Power dial 4), Tommy Seiko), este se sometió a fragmentación ultrasónica por 5 segundos. La concentración de proteina de los homogenatos obtenidos se midió de acuerdo a un método de unión por tinte (solución CBB de ensayo de proteina; Nacalai Tesque Inc.) . Utilizando un regulador (50 m de Hepes (pH 7.4) , 1 mM de EDTA) , los homogenatos del tejido cerebral de la rata se diluyeron de tal manera que su concentración de proteina fue de 60 µg/ml, preparando de ese modo las soluciones de en z ima . (2) Medición de Actividad de FAAH : A 200 µ? de la solución de enzima se agregó 50 µ? de una solución de sustrato (2 µ? de anandamida marcada por fluorescencia (Araquidonil-AMC) (BIOMOL), 50 mM de Hepes (pH 7.4), 1 mM de EDTA, y 0.5 rag/mL de BSA), seguido por una reacción a temperatura ambiente por 90 minutos. Esto se midió con un contador de escintilacion de microplaca (TopCount™; Be c kman ) .

Con la actividad de FAAH de la rata de control no administrada con la sustancia de prueba, se fijó como 100%, y la actividad de FAAH del regulador libre de homogenato de tejido (50 mM de Hepes (pH 7.4), 1 mM de EDTA) fijándose como 0%, el valor relativo (%) de la actividad de FAAH del homogenato de tejido de la rata administrada con la sustancia de prueba, se determinó.

La presencia de un efecto terapéutico por dolor neuropático puede confirmarse por métodos conocidos por aquellos expertos en la materia o por métodos modificados de ellos. Por ejemplo, utilizando una rata ligada por nervio espinal L5/L6 que se produce de acuerdo a la modificación parcial de un método Kim y Chung (Pain, Vol. 50, pp . 355-363, 1992), podrá evaluarse el efecto mejorador de un compuesto por reducción significativa en el umbral de respuesta a la estimulación táctil (alodinia), y en base a ello, podrá confirmarse el efecto para tratar el dolor neuropático.

Ejemplo de Prueba 3: Efecto de Antialodinia del Compuesto en Rata Ligada por Nervio Espinal L5/L6 (Modelo de Dolor Neuropát i co ) : Una rata SD macho de 6 semanas de edad fue sometida a la operación de ligar sus nervios espinales izquierdo L5 y L6 con los hilos de seda, bajo anestesia pentobarbital.

Para evaluar el efecto analgésico, se empleó una prueba de cabello von Frey. Es decir, la pata trasera del animal se destaca con cabello, en donde la resistencia mínima del cabello que originó la respuesta de extracción del miembro fue referida como el umbral de respuesta a la estimulación mecánica (gramo log) . En la prueba preliminar, se confirmó que el umbral de respuesta de la pata del animal del lado operado se disminuyó notablemente (bajo alodinia) dentro del día 7 a los 14 días después de la operación, y el efecto de antialodinia del compuesto de prueba se evaluó en cualquier día dentro del día 7 a los 14 días después de la operación. En el día antes del día de cuando el compuesto sería probado, el umbral de respuesta antes de la administración de compuesto de prueba, se midió. Los animales de prueba se agruparon de tal manera que la diferencia de valor promedio entre los grupos y la fluctuación dentro de los grupos en el umbral de respuesta antes de la administración de compuesto de prueba pudo ser pequeño. En la prueba de evaluación de los compuestos de prueba, se midió el umbral de respuesta después de la administración de compuesto prueba. 3 mg/kg del compuesto de prueba se administró oralmente 60 minutos antes de la medición de umbral de respuesta. Con el umbral de respuesta de las patas operadas y no operadas en el .grupo administrado por solvente se fijó como 0% y 100%, respectivamente, la potencia del compuesto de prueba por su efecto antialodinia (velocidad de recuperación) .

Para diversos compuestos representativos de la presente invención, los resultados de prueba del Ejemplo de Prueba 1 (valores IC50) y los resultados de prueba del Ejemplo de Prueba 3 (tasa de recuperación) se muestran abajo. En este sentido, en la tabla, significa que no es medida.

[Tabla 1] Tasa de Ej . IC50 (nM) Recuperación (%) 1 0.30 - 2 0.11· 71 3 0.077 81 14 0.85 - 15 0.35 97 9 2.2 - 97 0.20 - 31 1.8 98 108 0.70 - 102 0.43 74 42 0.56 97 43 0.98 86 60 2.6 117 50 0.38 119 72 0.11 90 73 0.15 - 69 1.40 . - 76 0.067 - 136 0.16 - 79 0.047 - 144 - 94 140 - 83 Compuesto 0.58 47 Comparativo A Compuesto Comparativo A: Compuesto del Ejemplo 126 en el Documento de Patente 3 Como resultado de las pruebas anteriores, se mostró que el compuesto de la fórmula (I) tiene una actividad inhibidora de FAAH y es eficaz en modelos con dolor neuropático. Por lo tanto, el compuesto de la fórmula (I) podrá utilizarse como un agente para prevenir y/o tratar diversas enfermedades relacionadas a FAAH. Además, podrá utilizarse, entre otras cosas, como un agente para tratar el dolor neuropático.

Una composición farmacéutica que contiene uno o dos o más tipos del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, podrá prepararse de acuerdo con un método generalmente utilizado, utilizando un vehiculo farmacéutico, un excipiente farmacéutico, o lo similar, que se utiliza usualmente en la técnica.

La administración podrá llevarse a cabo a través de cualquier modo de administración oral por medio de tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, preparaciones liquidas, o lo similar, o administración parenteral por medio de inyecciones tales como int raart icular , intravenosa, intramuscular, u otros, supositorios, gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, preparaciones liquidas percutáneas, ungüentos, parches percutáneos, preparaciones liquidas t ransmucosales , parches t ran smucos al e s , inhalaciones, y lo similar.

Con respecto a la composición sólida para la administración oral, se utilizan tabletas, polvos, gránulos, o lo similar. En tal composición sólida, uno o dos o más ingredientes activos se mezclan con al menos un excipiente inactivo tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, microcristalina celulosa, almidón, polivinil pirrolidona, aluminometas il icato de magnesio, y/o lo similar. De acuerdo a un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos tales como lubricantes tal como estereato de magnesio y lo similar, desintegradores tal como almidón de carboximet ilo de sodio y lo similar, estabilizadores, y agentes de solubi 1 i zación . Las tabletas o pildoras pueden revestirse con revestimiento de azúcar o con una película de sustancia gástrica o entérica si es necesario.

La composición liquida para la administración oral incluye emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, o lo similar y contiene un diluyente inerte generalmente utilizado, tal como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición liquida puede contener adyuvantes tales como agentes de so lubi 1 i z aci ón , agentes de humectación, y agentes de suspensión, edulcorantes, sabo ri z ante s , aromáticos, y antisépticos .

Las inyecciones para la administración oral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, acuosas o no acuosas. Como el solvente acuoso, por ejemplo, se incluye agua destilada para inyección o salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso ¦ incluyen propilénglicol , poliet ilénglicol , aceites vegetales tal como aceite de oliva y lo similar, alcoholes tal como etanol y lo similar, Polysorbato 80 ( Pha rma cope i a ) , etc.. Tal composición puede además contener agentes de tonicidad, antisépticos, agentes de humectación, agentes de emul s i f icación , agentes dispersantes, estabilizadores, o agentes de solubilización . Estos se esterilizan, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacteria, mezclado con bactericidas, o irradiación. Además, estos también podrán utilizarse al producir composiciones sólidas estériles, y al disolver o suspenderlas en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de su uso .

El agente para uso externo incluye ungüentos, yesos, cremas, jaleas, cataplasmas, rociadores, lociones, gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, y lo similar. Los agentes contienen bases de ungüento generalmente utilizadas, bases de loción, preparaciones, suspensiones, emulsiones liguidas acuosas o no acuosas, y lo similar. Los ejemplos de las bases . de ungüento o las bases de loción incluyen polietilénglicol , propi léngl i co 1 , vaselina blanca, cera de abeja blanqueada, aceite de ricino hidrogenado por po 1 i ox ie t i 1 eno , monoes tearato de glicerilo, alcohol de estirilo, alcohol de cetilo, lauromacrogol , sesquioleato de sorbitan, y lo similar.

Con respecto a los agentes t ransmucosales tales como inhalaciones, agentes transnasales, y lo similar, agentes en estado sólido, liquido o semi-sólido se utilizan, y podrán prepararse de acuerdo con métodos convencionalmente conocidos. Por ejemplo, los excipientes conocidos, asi como también agentes de ajuste de pH, antisépticos, agentes tensoact ivos , lubricantes, estabilizadores, espesantes, o lo similar, podrán agregarse adecuadamente a los mismos. Para su administración, los dispositivos adecuados para inhalación o insuflación pueden utilizarse. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como polvos de mezcla formuladas, o como solución o suspensión al combinarla con vehículos farmacéuticamente aceptables, utilizando dispositivos o rociadores convencionalmente conocidos, tal como un dispositivo de inhalación de administración medida y lo similar.

En el caso de la administración oral, es adecuado que la dosis diaria pueda ser usualmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0.1 a 30 mg/kg, y más preferentemente de 0.1 a 10 mg/kg por pesó corporal, y esta se administra en una porción única o se divide en 2 a 4 porciones. También, en el caso de administración intravenosa, la dosis diariamente adecuada es de aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg por peso corporal, y la administración se hace una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucosal se administra a una dosis de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se determina adecuadamente en respuesta a un caso individual al tomar los síntomas, edad, y sexo, y lo similar en consideración.

El compuesto de la fórmula (I) podrá utilizarse en combinación con varios agentes terapéuticos o agentes profilácticos para las enfermedades, en los cuales el compuesto de la fórmula (I) se considera eficaz, según se describe anteriormente. La preparación combinada puede administrarse simultáneamente, o por separado, y continuamente o a un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones a ser co-administ radas pueden ser una mezcla, o preparare individualmente.

Ejemplos De aguí en adelante, los procesos de producción para el compuesto de la fórmula (I) se describirán a mayor detalle con referencia a los Ejemplos. En este contexto, la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los Ejemplos de abajo. También, los procesos de producción para los compuestos de materia prima se muestran en los Ejemplos de Preparación. Además, los procesos de producción para el compuesto de la fórmula (I) no se limitan a los procesos de producción de los Ejemplos específicos mostrados abajo, y el compuesto de la fórmula (I) podrán prepararse de acuerdo con una combinación de tales procesos de producción, o métodos aparentes por aquellos .expertos en la materia.

Ejemplo de Preparación 1 Bajo congelación, a una mezcla de tert-butilo 4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) iperidina-1-carboxilato (5.79 g) y DCM (30 mL ) se agregó 4M de cloruro de hidrógeno/dioxano (30 mL ) , seguido por agitación por 3 horas. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó con éter de disiisopropilo , y después se secó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 4- (4-fenil-l , 3 - 1 i a zo 1 - 2 - i 1 ) piperidina (4.51 g) · Ejemplo de Preparación 2 A una mezcla de tert-butilo 4- (aminocarbonotionil ) piperidina-l-carboxilato (500 mg) y DMF (5 mL) se agregó 2 -bromo- 1 - ( 4 -clorofenil ) etanona (573 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregaron agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua y agua salada saturada, y después se secó en sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se secó bajo presión reducida. Al residuo se agregaron DCM (6 mL ) , y bajo congelación, 4 de cloruro de h i drógeno /di oxano (6 mL), seguido por calentamiento a temperatura ambiente y después agitación por 4 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, éter de diisopropilo y una cantidad pequeña de metanol se agregaron al residuo, y el sólido resultante se colectó por filtración. El sólido se lavó con éter de diisopropilo y después se secó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 4-[4-(4-clorof enil) -1, 3-tiazol-2-il] piperidina (437 mg ) .

Ejemplo de Preparación 3 Una mezcla de di i sopropi lamina (3.23 g) y THF (20 mL) se enfrió a 0°C, y 1.57 M de n-butillitio/hexano (20.4 mL ) se agregó lentamente a la misma, seguida por agitación a la misma temperatura por 1 hora. Después, la mezcla se enfrió a -70°C, y se agregó acetofenona (3.84 g) gota a gota a la misma, seguida por agitación a la misma temperatura por 1 hora (liquido de reacción 1) . Mientras tanto, a una suspensión de ácido l-[ (piridin-3-i loxi ) carboni 1 ] pipe r idina- 4 -carboxi 1 i co (2.0 g) en THF (30 mL) se agregó CDI (1.56 g), seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora (liquido de reacción 2) . El liquido de reacción 2 se enfrió a -70°C, y el liquido de reacción 1 se agregó gota a gota al mismo, seguida por agitación a la misma temperatura por 1 hora. Después, la mezcla se calentó a 0°C y después se calentó a temperatura ambiente. Al liquido de reacción se agregó 0.1M de ácido clorhídrico (50 mL), después se agregaron agua y acetato de etilo al mismo, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua y agua salada saturada, y después se secó en sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice ( c lo ro fo rmo /met ano= 100 / 0 a 90/10) para obtener piridin-3-il-4- (3-oxo-3-fenilpropanoil ) piperidina-l-carboxilato (0.93 g) · Ejemplo de Preparación 4 A una mezcla de ácido 1- [ (piridin-3-iloxi ) carbonil ] piperidina-4 -carboxilico (1.5 g) y DCM (15 mL ) se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0.85 g), ben z ohidra z i na (0.86 g), y clorhidrato de 1-etil-3- ( 3 -dime t i laminopropi 1 ) -carbodiimida ( SC) (1.21 g) , seguido por agitación a I temperatura ambiente por aproximadamente 15 horas.1 Al liquido de reacción se agregaron cloroformo y agua, y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con agua y agua salada saturada, y se secó en sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol=100/0 a 90/10) . Al producto purificado se agregaron éter de diisopropilo y metanol, y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener ácido piridin-3-ilo 4- [ (2-benzolhidrazino) carbonil] piperidina-1 - ca rboxí 1 i co (1.22 g) .

Ejemplo de Preparación 5 Bajo congelación, a una mezcla de clorhidrato de etilbencenocarboxiimidato (4.58 g) y etanol (50 mL ) se agregó etóxido de sodio (1.68 g), seguida por agitación a la misma temperatura por aproximadamente 20 minutos. Después, .a la misma temperatura, se agregó tert-butil-4- (hidrazinacarbonil) piperidina-1-carboxilato (5.0 g) a la misma, seguida por calentamiento a temperatura ambiente, después a agitación por 1 hora, y calentamiento y reflujo por 1 dia. Después de dejar de congelarse, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metano= 100/0 a 90/10) . Al producto purificado se agregaron metanol y éter de diisopropilo , y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener tert-butilo 4 - ( 3 - feni 1 - 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-5-il ) pipe r i di na - 1 - carbox i 1 at o (2.53 g) .

Ejemplo de Preparación 6 A una mezcla de piridin-3-ilo 4-hidroxipiper idina- 1-carboxi lato (330 mg ) , trietilamina (0.25 mL) y DCM (7 mL ) , se agregó lentamente gota a gota cloruro de ácido metanosulfónico (0.13 mL) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante la noche, el liquido de reacción se purificó directamente por cromatografía de columna de gel de sílice ( hexano/acetat o de etilo=50/50 a 0/100 para obtener piridin-3-ilo 4- [ (metilsulfonil ) oxi] piperidina-l-carboxilato (390 mg ) como un sólido incoloro.

Ejemplo de Preparación 7 A una solución de tert-butilo 4- [amino (hidroxiimino)metil] piperidina-l-carboxilato (3.0 g) en THF (30 mL ) se agregaron cloruro de 3 , 5 -di f luo roben z o i 1 o (2.4 g) y trietilamina (3.44 mL ) bajo congelación, seguida por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. Al líquido de reacción se agregaron acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua y agua salada saturada, y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregaron THF (25 mL) y un 1M de fluoruro de tetrabutilamonio/ solución de THF (12.4 mL ) , seguida por agitación a 50°C por 30 minutos. El líquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo) . Al producto purificado se agregó éter de diisopropilo, y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó para obtener te rt -butilo 4-[5-(3,5-difluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il] iperidina-l-carboxilato (4.22 g) como un sólido naranja.

Ejemplo de Preparación 8 Una mezcla de tert-butilo 4- (hidrazinocarbonil ) piperidina-l-carboxilato (1.0 g), 4 -clorobenzonit r i lo (1.7 g), carbonato de potasio (0.28 g), y butanol (8.0 mL ) se calentó a 150°C por 2 horas utilizando un dispositivo de microondas. Después de dejar de congelarse, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el resi dúo se uso en mezcla' azeotrópica con tolueno. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo /me taño 1 =100 / 0 a 90/10) . Al producto purificado se agregó éter de diisopropilo, y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener tert-butilo 4 - [ 3- ( 4-clorofenil ) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il] piperidina-l-carboxilato (0.62 g) .

Ejemplo de Preparación 9 A una solución de 3-fenil-lH-pirazol (300 mg) en tolueno (15 mL ) se agregaron tert-butilo 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato (838 mg ) y ( t ribut i 1 fos fo rani 1 ideno ) acet on i t r i 1 o (1.0 g), seguido por agitación a 100°C por 4 horas. El liquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice ( hexano /ace tato de etilo=100/0 a 50/50) y se purificó nuevamente por cromatografía de columna de gel de sílice ( hexano / a ce tat o de etilo=100/0 a 70/30) para obtener tert-butilo 4 - (3-fenil-lH-pirazol-l-il)piperidina-l-carboxilato (475 mg ) como una sustancia aceitosa incolora.

Ejemplo de Preparación 10 A una solución de 3 - ( dime t i lamino ) - 2 - ( 4-f luorofenil ) acrilaldehido (3.0 g) en etanol (30 mL) se agregó monohidrato de hidrazina (0.90 mL), seguido por calentamiento y reflujo por 3 horas. Después de dejar de congelarse, el solvente se evaporó bajo presión reducida hasta que la cantidad del líquido de reacción se redujo a aproximadamente una mitad. Se agregó agua (20 mL) a la misma, y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 4- (4-fluorofenil ) -lH-pirazol (2.44 g) como un sólido amarillo . '·· Ejemplo de Preparación 11 A una mezcla de 6-metilpiridin-3-ol (1.8 g) , CDI (2.64 g), y DMSO (18 mL ) se agregaron gota a gota ácido i sonipecót ico (4.2 g) , y una mezcla de DMSO (18 mL ) y ácido trif luoroacético (2.5 mL), seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 día. Al liquido de reacción se agregaron agua salada saturada y cloroformo, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua salada saturada dos veces y después se secó en sulfato de sodio anhidro, y el solvente se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó éter de diisopropilo/metanol, y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó para obtener ácido l-{ [ ( 6 -me t i lp i ri din -3-il ) oxi] carbonil } piperidina-4-carboxí lico (3.51 g) como un sólido incoloro.

Ejemplo de Preparación 12 ? una mezcla de ácido 1- [ (piridin-3-iloxi) carbonil] iperidina-4-carboxílico (500 mg) y DCM (10 raL) se agregaron HOBt (297 mg) y clorhidrato SC (498 mg ) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. Después, clorhidrato de . 2-amino-l - (2-fluorofenil ) etanona (417 mg ) y trietilamina (0.31 mL ) se agregaron a la misma, seguida por agitación a temperatura ambiente durante la noche. El liquido de reacción se purificó directamente por cromatografía de columna de gel de sílice ( cloroformo /me t ano= 99 / 1 a 95/5) para obtener piridin-3-ilo 4-{ [2-(2-fluorofenil) -2-oxoetil] ca rbomao i 1] piperidina-1-carboxilato (423 mg) como un sólido incoloro.

Ejemplo de Preparación 13 Una mezcla de 1 - t e rt -but i lo 4-et ilpiperidina- 1 , -dicarboxilato (21 g) , monohidrato de hidrazina (40 mL), y etanol (200 mL) se calentó y se refluyó por 22 horas.

Después de dejarse enfriarse, el solvente se evaporó bajo presión reducida, al residuo se agregaron agua salada saturada y acetato de etilo, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó éter de di i sopropi lo , seguido por agitación por 1 hora, y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener tert-butilo 4 - (hidrazinocarbonil ) piperidina-l-carboxilato 7.8 g) .

Ejemplo de Preparación 14 A una mezcla de 6 -me t i lp i r idin- 3 -ol (5.00 g) y acetonitrilo (44 mL) se agregó CDI (7.43 g), seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Después, piperidin-4-ol (4.41 g) y 4 de cloruro de hidrógeno /dioxano (23 mL ) se agregaron a la misma, seguida por agitación a 50°C durante la noche. Después de dejar de congelarse, al liquido de reacción se agregaron agua y cloroformo, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua salada saturada y se secó en sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice ( c loro formo /me t nol= 99 / 1 a 90/10) para obtener 6 -me t i lpi r idin- 3-il-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato (8.65 g) como un sólido incoloro.

Ejemplo de Preparación 15 Un bencilo 4-{ [2- (4-fluorofenil) -2-oxoetil ] carbamaoil }piperidina-l-carboxilato (5.5 g) se agregó oxicloruro de fósforo (20 mL) , seguida por agitación a 80°C por 3 horas. Después de dejar de congelarse, el líquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se uso en mezcla azeotrópica con tolueno tres veces. Al residuo se agregaron acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con un bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua salada saturada en este orden, y se secó en sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice ( hexano /acetato de etilo=70/30 a 30/70) para obtener bencilo 4 - [ 5 - ( 4 - f luo ro fen i 1 ) - 1 , 3 -oxazol -2 - i 1 ] piper idina- 1 -ca rboxi lato (1.84 g) como una sustancia aceitosa incolora.

Ejemplo de Preparación 16 A una solución de bencilo 4-[5-(4-fluorofenil) -1, 3-oxazol-2-il]piperidina-l-carboxilato (1.84 g) en etanol (40 mL ) se agregó 10% de paladio/carbono (54% húmedo, 200 mg ) , seguida por agitación por 6 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregaron etanol y 4M de cloruro de hidrógeno /dioxano (1.45 mL), y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregaron etanol y acetato de etilo, seguida por agitación, y el sólido resultante se recolectó por filtración y se secó para obtener clorhidrato de 4 - [ 5 - ( 4 - f luo ro feni 1 ) - 1 , 3 - oxa zo 1 -2-il ] piperidina (1.32 g) como un sólido incoloro .

Ejemplo de Preparación 17 Una suspensión de tert-butilo 4-aminopiperidina-l-carboxilato (3.88 g), hidrato de ácido oxoacético (1.48 g), y carbonato de potasio (4.46 g) en DMF (60 mL) se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después, 1-{ [isociano ( fenil ) metil ] sulfonil }-4-metilbenceno (3.5 g) se agregó a la misma, seguida por agitación a temperatura ambiente por 14 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, al residuo se agregaron acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se lavó con agua y agua salada saturada, y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de >gel de sílice ( c loro fo rmo /me t ano 1=100 / 0 a 90/10) para obtener tert-butilo 4-(4-fenil-lH-imidazol-l-i 1 ) pipe r i di na - 1 - ca rboxi lat o (3.1 g) .

Ejemplo de Preparación 18 A una mezcla de tert-butilo 4-oxopiperidina-l-carboxilato (10.0 g), bencilhidrazinacarboxilato (16.7 g), DCM (150 mL ) , y ácido acético (5.75 mL ) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (31.9 g), seguida por agitación a temperatura ambiente por 2.5 días. Al líquido de reacción se agregó agua, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica combinada se lavó con agua, un bicarbonato de sodio acuoso saturado, y agua salada saturada en este orden, y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol=100/0 a 90/10) para obtener tert-butilo 4 - { 2 - [ (benciloxi) carbonil] hidrazina}piperidina-l-carboxilato (10.0 g) .

Ejemplo de Preparación 19 A una mezcla de tert-butilo 4-oxopipe r i di na - 1 - ca rbo i lato (10.0 g) y etanol (100 mL) se agregó 5% de paladio/carbono (2.0 g) , seguida por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno por aproximadamente 2 horas . El catalizador se removió por filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice ( cío ro formo /me taño 1= 100/ 0 a 90/10) para obtener tert-butilo 4-hidrazinopiperidina-l-carboxilato (4.1 g) .

Ejemplo de Preparación 20 A una mezcla de 2 -me t i lpi r idin- 3 - i 1 o 4-{ [ 2- ( tert-butoxicarbonil) hidrazino] carboxil}piperidina-l-carboxilato (11.98 g) y DCM (100 mL) se agregó 4M de cloruro de hidrógeno /dioxano (100 mL ) , seguida por agitación a temperatura ambiente por aproximadamente 15 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol /agua (10/1) . Carbonato de potasio (8.75 g) se agregó a la misma, seguida por agitación por aproximadamente 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se agregó cloroformo, seguido por secado en sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se secó bajo presión reducida para obtener 2-me t i lpi ri din - 3 - i 1 o 4- (hidrazinacarbonil ) piperidina-l-carboxilato (7.49 g) .

Ejemplo de Preparación 21 A una mezcla de 2,3-difluorobenzonitrilo (5.00 g) y etanol (55 mL) se agregó gota a gota cloruro de acetilo (35 mL) bajo congelación, seguida por agitación a temperatura ambiente por 7 dias. El liquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo se agregó éter de diisopropilo, seguida por agitación por 1 hora. El sólido resultante se recolectó por filtración y se secó para obtener clorhidrato de etil 2,3-difluorobencenocarboxiimidato (4.68 g) como un sólido blanco.

Ejemplo de Preparación 22 A una mezcla de tert-butilo 4-[(2-benzoilhidrazina) carbonil] piperidina-1-carboxi lato (3.00 g) y THF (60 mL ) se agregaron trietilamina (7.2 mL) y cloruro de toluenosul foni lo (4.94 g), seguida por agitación a 50°C durante la noche. El liquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=95/5 a 80/20) para obtener tert-butilo 4- (5-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)piperidina-l-carboxilato (2.84 g) como una sustancia aceitosa incolora.

Ejemplo de Preparación 23 A una mezcla de ácido 1- (tert-butoxicarbonil ) piperidina-4 -carboxí lico (5.0 g) y tolueno (50 mL ) se agregó CDI (3.9 g), seguida por agitación a temperatura ambiente por 3 horas. Después, ' -hidroxibencenocarboxiimidato (3.3 g) se agregó a la misma, seguida por agitación por 1.5 horas y después calentamiento y reflujo por 2 horas. Después de dejar de congelarse, al líquido de reacción se agregaron acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua y agua salada saturada, y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregaron hexano y acetato de etilo, y el sólido< resultante se recolectó .por filtración para obtener tert-butilo 4 - ( 3 - feni 1 - 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) piperidina-l-carboxilato (5.46 g) · Ejemplo de Preparación 24 Una mezcla de tert-butilo 4-(3-oxo-3-fenilpropanoil ) piperidina-l-carboxilato (3.1 g), monohidrato de hidrazina (0.5 mL) , etanol (30 mL) , y THF (30 mL ) se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 15 horas, y a 60°C por 1 hora. Monohidrato de hidrazina (0.5 mL) además se agregó a la misma, seguida por agitación nuevamente a 60°C por 3 horas. Monohidrato de hidrazina (4.0 mL) se agregó a la misma nuevamente, seguida por agitación a 60°C por 8 horas. Después de dejar de congelarse, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se agregaron éter de diisopropilo y metanol, seguida por agitación. El sólido resultante se recolectó por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener tert-butilo 4- ( 3-fenil-lH-pirazol-5-il ) piperidina-l-carboxilato (2.46 g) .

Ejemplo de Preparación 25 A una solución de tert-butilo 4-hidrazinopiperidina-l-carboxilato (646 mg ) y etanol (15 mL) se agregó malonaldehído de fenilo (444 mg) , seguida por agitación a 75°C por aproximadamente 1.5 días. El liquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/cloroformo=50/50 a 0/100) para obtener tert-butilo 4-(4-fenil-lH-pyrazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato (226 mg ) .

Ejemplo de Preparación 26 Una mezcla de tert-butilo 4-[ (2-oxo-2-feniletil) carbamoil] piperidina-l-carboxilato (5.0 g) y trifluoroacetato de amonio (18.9 g) se agitó a una temperatura externa dé 170°C por 30 minutos. Después de dejar de congelarse, agua y cloroformo se agregaron a la misma, y la fase acuosa se separó. La fase acuosa se ajustó a un pH de aproximadamente 10 con un 24% de hidróxido de sodio acuoso, y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y agua salada saturada, y se secó en sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se secó bajo presión reducida, y se disolvió en DCM (20 itiL) y metanol (10 mL ) , y 4M de cloruro de hidrógeno /dioxano (5.3 mL) se agregó a la misma. El solvente se concentró bajo presión reducida, al residuo se agregó éter de diisopropilo/metanol, y el sólido resultante se recolectó por filtración, y se secó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de 4- (4-fenil-lH-imidazol-2-il)piperidina (3.29 9) · Ejemplo de Preparación 27 A una solución de ácido 2,5-di fluorobenzoico (1.95 g) en THF (40 mL) se agregaron cloruro de oxalilo (1.5 mL) y una cantidad catalítica de DMF, seguida por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. El líquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo se agregó THF (40 mL) . Bajo congelación, tert-butilo 4- [amino (hidroxiiraiño)metil] piperidina-1-carboxilato (2.5 g) y trietilamina (3.0 mL) se agregaron a la misma, seguida por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. Al liquido de reacción se agregaron acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua y agua salada saturada, y secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución de el residuo en THF (20 mL ) se agregó a 1M fluoruro de tetrabutilamonio/Solución de THF (10.3 mL ) , seguida por agitación a 50°C por 30 minutos. El liquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo) . Al producto purificado se agregó 4M de cloruro de hidrógeno /dioxano (40 mL), seguida por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. El líquido de reacción se concentró bajo presión reducida, después al residuo se agregó THF, y el sólido resultante se recolectó por filtración. El sólido se lavó con THF y acetato de etilo en este orden, y se secó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 4 - [ 5 - ( 2 , 5 - di fluo ro feni 1 ) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3-il ] piperidina (2.58 g) .

Ejemplo de Preparación 28 A una suspensión de 3- ( -f luorofenil ) -1H-1 , 2 , 4-triazol (700 mg ) en tolueno (15 mL) se agregaron tert-butilo 4 -hidroxipipe ridina- 1 -carboxi lato (1.3 g) y ( t ribut i 1 fos fo rani 1 ideno ) acetoni t r i lo (2.0 g), seguida por agitación a 110°C por 15 horas. El liquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice ( c lo ro fo rmo /me t ano 1= 100 / 0 a 97/3) . Al producto purificado se agregó 4M de cloruro de hidrógeno /dioxano (15 mL) , seguida por agitación a temperatura ambiente por 16 horas. Al líquido de reacción se agregó acetato de etilo, y el sólido resultante se recolectó por filtración, y se secó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 4-[3-(4-fluorofenil) -1H-1, 2, -triazol-l-il] piperidina (422 mg) .

Ejemplo de Preparación 29 A una mezcla de ácido 1- (tert-but oxi ca rbon i 1 ) p ipe r idi na - 4 - ca rboxí 1 i co (5.0 g) y DCM (50 mL) se agregaron HOBt (3.09 g), 4-f 1 uo robe n z oh i dra z ina (3.53 g), y clorhidrato de WSC (5.02 g), seguida por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Al liquido de reacción se agregó acetato de etilo, seguido por lavado con agua/agua salada saturada (1:1), un bicarbonato de sodio acuoso saturado, y agua salada saturada en este orden, y secado en sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregaron THF (160 mL ) , cloruro de p- toluenosulfonilo (8.32 g), y trietilamina (12 mL ) , seguida por agitación a 60°C durante la noche. El liquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice ( hexano /aceta t o de etilo=90/10 a 50/50) para obtener tert-butilo 4- [5- (4-fluorofenil) -1, 3,4-oxadiazol-2-il] piperidina-l-carboxilato (5.83 g) como un sólido rojizo pálido.

Por los mismos procesos de producción como para los compuestos de los Ejemplos de Preparación 1 a 29 ante iormente descritos, los compuestos de los Ejemplos de Preparación según se muestran en las Tablas a ser descritas después, se prepararon utilizando cada una de las materias primas correspondientes. . Las estructuras, los procesos de producción, y los datos f isicoquimicos de los compuestos de los Ejemplos de Preparación, se muestran en las Tablas 2 a 11 a ser descritas después.

Ejemplo 1 Por el mismo procedimiento como en el Ejemplo de Preparación 14 anteriormente descrito, piridin-3-ilo clorhidrato de 4-(4-fenil-1, 3-thiazol-2-il) piperidina-l-carboxilato se obtuvo de clorhidrato de 4 - ( 4 - feni 1 - 1 , 3 -thiazol-2-il) piperidina .

Ejemplo 2 Por el mismo procedimiento como en el Ejemplo de Preparación 24 anteriormente descrito, piridin-3-ilo 4- ( 3-fenil-lH-pyrazol-5 - i 1 ) piperidina - 1 - ca rbox i 1 ato se obtuvo de pi ridin- 3- ilo 4-(3-oxo-3-fenilpropanoil ) piperidina-l-carboxilato .

Ejemplo 3 Por el mismo procedimiento como en el Ejemplo de Preparación 22 anteriormente descrito, pi ridin- 3 - i 1 o 4- [3- (4-fluorofenil ) -1, 2, -oxadiazol-5-il] piperidina-l-carboxilato se obtuvo de ácido 1- [ (piridin-3-iloxi) carbonil] piperidina-4-carboxilico .

Ejemplo 4 A una mezcla de ácido l-[ (piridin-3-iloxi) carbonil] piperidina-4-carboxílico (300 mg) -fluorobenzohidrazida (222 mg ) , HOBt (170 mg), y DCM (6 mL) se agregó clorhidrato de SC (299 mg), seguida por agitación a temperatura ambiente durante la noche. El liquido de reacción se purificó directamente por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol=99/l a 90/10) . El residuo se disolvió en THF (6 mL) , y cloruro de toluenosulfonilo (686 mg) y trietilamina (1.0 mL) se agregaron a la misma, seguida por agitación at 50°C por 8 horas. El líquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatog afía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de' etilo=70/30 a 0/100) . Al producto purificado se agregaron i sopropanol /agua , y el sólido resultante se recolectó por filtración y se secó para obtener pi r idi n- 3 - i 1 o 4-[5-(4-fluorofenil) -1, 3, -oxadiazol-2-il] piperidina-1-carboxilato (224 mg) como un sólido incoloro.

Ejemplo 5 Por el mismo procedimiento como en el Ejemplo de Preparación 22 anteriormente descrito, piridin-3-ilo 4 - ( 5 - feni 1 - 1 , 3 , 4 -oxadiazol-2-il) iperidina-l-carboxilato se obtuvo de pi ridi n- 3 - i 1 o 4-[(2-benzoylhidrazino) carbonil] piperidina-l-carboxilato. - Ejemplo 6 A una mezcla de pi r idin- 3 - i 1 o 4- [ (metilsulfonil) oxi] piperidina-l-carboxilato (221 mg) y DMSO (4 mL) se agregó azida de sodio (96 mg ) , seguida por agitación a 60°C por 8 horas. El liquido de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y agua salada saturada en este orden. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice ( hexano /aceta t o de etilo=70/30 a 0/100) . Al producto purificado (149 mg ) y una solución de e t i n i lbenceno (0.066 mL ) en tert-butanol (10 mL ) se agregaron agua (2 mL) , ascorbato de sodio (12 mg) , y cobre (II) sulfato (1,5 mg ) , seguida por agitación durante la noche. El líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y agua salada saturada. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, el solvente se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol=99/l a 90/10) . Al producto purificado se agregaron éter de di isopropi lo /ace ta to de etilo, seguida por agitación, y el sólido resultante se recolectó por filtración y se secó para obtener piridin-3-ilo 4-(4-fenil-lH-l,2,3-triazol-l-i 1 ) pipe r i dina- 1 - ca rbox i lato (165 mg ) como un sólido incoloro.

Ejemplo 7 Una mezcla de 6-metilpiridin-3-ilo 4-carbamoil pipe ri dina - 1 - ca rboxi 1 ato (500 mg ) , 2-bromo-l-feniletanona (453 mg), y N,N-dimetilacetamida (5 mL ) se agitó at 130°C por 3 días. Después de dejar de congelarse, acetato de etilo y agua/un bicarbonato de sodio acuoso saturado (1:1) se agregaron a la misma, seguida por agitación por 1 hora, y el líquido de reacción se filtró. La fase orgánica del filtrado se separó, se lavó con agua/agua salada saturada (1:1) y agua salada saturada en este orden, y se secó en sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice ( cloro formo /me t anol= 99 / 1 a 95/5) . El producto purificado se disolvió en etanol, y una cantidad en exceso de 4 M de cloruro de hidrógeno /dioxano se agregó a la misma. El líquido de reacción se concentró bajo presión reducida y se secó para obtener 6-metilpiridin-3-ilo clorhidrato de 4- ( 4-fenil-1 , 3-oxazol-2-il ) piperidina-l-carboxilato (134 mg) como una sustancia amorfa rojiza pálida.

Ejemplo 8 Por el mismo procedimiento como en la Preparación del Ejemplo 15 anteriormente descrito, piridin-3-ilo diclorhidrato de 4-[5- (2-fluorofenil) -1, 3-oxazol-2-il] piperidina-l-carboxilato se obtuvo de pi r i di n- 3 - i 1 o 4-{ [2- ( 2-f luorofenil ) -2-oxoethyl] carbamoil }piperidina-l-carboxilato .

Ejemplo 9 A una mezcla de piridin-3-ilo 4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato (300 mg), 5-fenil-lH-tetrazol (217 mg ) , fosfina de trifenilo (460 mg ) , y THF (3 mL) se agregó gota a gota 2.2M de una solución de dietil azodicarboxilato en tolueno (0.8 mL ) , seguida por agitación a temperatura ambiente durante la noche. El liquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y elC residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol=99/l a 90/10), y se purificó nuevamente por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=70/30 a 0/100) . Al producto purificado se agregó hexano/acetato de etilo, seguida por agitación, y después el sólido resultante se recolectó por filtración y se secó para obtener piridin-3-ilo 4 - ( 5 - feni 1 - 2 H- 1 et ra zo 1 -2 -i 1 ) pipe ri dina- 1 - ca rboxi lat o (250 mg ) como un sólido incoloro.

Ejemplo 10 A una solución de clorhidrato de etil 2-chlorobencenocarboxiimidato (435 mg ) en etanol (10 mL) se agregó metóxido de sodio (107 mg ) , seguida por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. Después, 2-me t i lpi r i din- 3 - i 1 o 4-(hidrazinacarbonil) piperidina-l-carboxilato (500 mg ) se agregó a la misma, seguida por agitación a 90°C por 2 días. El liquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice ( cloro fo ritió /me tano 1= 99 / 1 a 90/10) . ,E1 producto purificado se disolvió en etanol, y una cantidad en , exceso de 4 de cloruro de hidrógeno /dioxano se agregó a la misma, seguida por agitación. El líquido de reacción se concentró bajo presión reducida y se secó para obtener 2-metilpiridin-3-ilo diclorhidrato de 4-[3-(2-chlorofenil)-lH-l,2,4-triazol-5-il ] piperidina- 1 - ca rboxi lato (289 mg ) como un sólido amarillo pálido.

Por los mismos métodos como para los compuestos de los Ejemplos 1 a 10 anteriormente descritos, los compuestos de los Ejemplos según se muestra en las Tablas, a ser descritas después, se prepararon utilizando cada una de las materias primas correspondientes. Las estructuras de los compuestos de los Ejemplos 1 a 159 se muestran en las Tablas 12 a 31, y sus procesos de producción y datos f i sicoquímicos se muestran en las Tablas 32 a 38.

Además, las siguientes abreviaturas se utilizan en las Tablas a ser descritas después. Pre: Número de Ejemplo de Preparación, Ex: Número de Ejemplo, Str: Fórmula Estructural, Syn: Proceso de Producción (Entre los Ej emplos /Ej emplos de Preparación anteriores, el Número de Ejemplo de Preparación y el Número de Ejemplo, se describe el mismo proceso del cual se utilizó para preparar el compuesto. Aquí, P representa Ejemplo de Preparación y E representa Ejemplo. Por ejemplo, se representa que el compuesto del Ejemplo de Preparación 30 se preparó en la misma manera como para el compuesto del Ejemplo de Preparación 1, y el compuesto del Ejemplo 11 se preparó en la misma manera como para el compuesto de Ejemplo 1), Dat: Datos Fisicoquimicos (NMR: d (ppm) en 1H NMR en DMSO-d6, FAB+ : FAB- S (catión), FAB-: FAB-MS (anión),' ESI+: ESI-MS (catión) , ESI-: ESI-MS (anión), EI:EI-MS (catión), CI+: CI-MS (catión), APCI+: APCI-MS (catión) ), Me: metilo, Et : etilo, Bn : bencilo, Boc: tert-butoxicarbonilo , Ms : metanosul fonilo , TsOH: ácido p- toluenosul fónico , Z: be nc i 1 ox i ca rboni 1 o .

Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 - ei - Tabla 10 Tabla 11 Tabla 14 Tabla 15 25 Tabla 16 ?? 25 Tabla 19 Tabla 20 Tabla 21 - 95 - ?? Tabla 26 Tabla 27 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 NMR: 1.82 (2H, m) , 2.08 (2H, m), 3.13 (2H, m) , 3.31 (1H, m), 4.08 (1H, m) , 4.22 (1H, m) , 7.45 (4H, El m) , 7.65 (1H, m), 7.99 (2H, - d, J = 7.0 Hz), 8.44 (2H, m), 13.83 (1H, brs); ESI+: 349.39 [M+H]+ El FAB+: 365 [M+H]+ El FAB+: 365 [M+H ] + El FAB+ : 365 [M+H ] + El ESI+: 365 [M+H]+ El ESI+ : 363 [M+H] + Tabla 33 El ESI+: 364 [M+H]+ El ESI+: 379 [M+H]+ El ESI+: 379 [M+H]+ El ESI+ : 383 [M+H] + El ESI+ : 383 [M+H] + El ESI+ : 397 [M+H] + El ESI+: 383 [M+H]+ El ESI+ : 383 [M+H] + El ESI+: 397 [M+H]+ El ESI+ : 368 [M+H] + NMR: 1.80 (2H, m ) , 2.26 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.06-3.34 (3H, m ) , 4.14 (2H, m) , 7.24-7.36 (3H, m), El 7.52 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 8.03 (1H, m), 8.28 (2H, d, J = 2.7 Hz), 13.82 (1H, br s ) ; ESI+: 382 [M+H] + El ESI+: 396 [M+H]+ El ESI+: 369 [M+H]+ El ESI+ : 383 [M+H] + El ESI+ : 383 [M+H] + El ESI+ : 397 [M+H] + El ESI+ : 397 [M+H] + El FAB+ : 382 [M+H] + El ESI+ : 401 [M+H] + El ESI+ : 415 [M+H] + El ESI+ : 368 [M+H] + NMR : 1.80 (2H, m) , 2.12 (2H, m) , 2.47 (3H, s ) , 3.10 -3.44 (3H, m) , 4.08 (2H, m) , 7.28 -7.35 (3H, m) , El 7.53 (1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz ) , 7.57 (1H, s) , 7.73 -7.78 (2H, m) , 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz); ES I + : 382 [M+H] + NMR: 1.85 (2H, m) , 2.17 (2H, m) , 2.67 (3H, s ) , 3.20 -3.43 (3H, m) , 4.10 (2H, m) , 7.33 (2H, m) , 7.60 El (1H, s) , 7.76 ( 2H, m) , 7 .92 (1H, dd, J = 5 .7 , 8.3 Hz ) , 8.41 (1H, dd, J = 1 .0, 8.3 Hz ) , 8. 66 (1H, dd, J = 1.0, 5.7 Hz); ESI+: 382 [M+H]+ El FAB+ : 401 [M+H] + El ESI+ : 398. 2 [M+H]+ El ESI+ : 398. 2 [M+H] + El ESI+ : 398. 2 [M+H]+ El ESI+ : 382. 2 [M+H]+ Tabla 34 El ESI+ : 382. 2 [M+H]+ NMR : 1.85 (2H, m) , 2.13 (2H, m) , 2.62 (3H, s ) , 3.21 (2H, m) , 3.35 (1H, t , J = 11.4 Hz) , 4.06 ( 1H, t , J = 13 .0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 13.3 El Hz ) , 7.3-7.4 (2H, m), 7.52 ( 1H, m) , 7.85 (1H, m) , 8.00 ( 1H, dt , J = 1.9, 7.7 Hz) , 8.33 ( 1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.63 (1H, dd, J = 1.4, 5.6 Hz); FAB+ : 382. 1 [M+H]+ El ESI + : 401 [M+H] + El FAB+ : 396. 1 [M+H] + El ESI + : 396. 2 [M+H ] + El ESI + : 415 [M+H] + El ESI + : 415 [M+H] + El FAB+ : 415 [M+H] + El FAB+ : 400. 1 [M+H] + El FAB+ : 401 [M+H] + El FAB+ : 401 [M+H] + NMR : 1.80 ( 2H, m) , 2.11 (2H, m) , 2.30 (3H, s ) , 2.42 ( 3H, s) , 3 .08- 3. 2 (3H, m), 3.04-4.34 (2H, m) , 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz ) , 7.41 (1H, El d, J = 8.3 Hz ) , 7.68-7.78 (1H, m) , 7.96--8.04 (1H, m), 8.12- 8.21 (1H, m) ; FAB+ : 415 [ +H ] + El FAB+ : 415 [M+H] + El FAB+ : 400. 1 [M+H]+ El FAB+ : 414. 1 [M+H]+ El ESI + 401 [M+H] + El ESI + 401 [M+H] + El ESI + 415 [M+H] + El ESI + 415 [M+H] + El ESI + 348. 3 [M+H]+ NM : 2.00 ( 2H, m) , 2.11 (2H, m) , 2.47 (3H, s ) , 3.05 (1H, m), 3.21 (1H, m) , 4.16 ( 1H, d, J = 12.4 Hz) , 4.37 (2H, m) , 7.21 (1H, m) , 7.31 El (1H, d, J = 8.4 Hz ) , 7.37 ( 2H, t, J = 7. 9 Hz ) , 7.53 ( 1H, dd, J = 2.9, 8.4 Hz), 7.76 (2H, m) , 7.90 ( 1H, d, J = 1.0 Hz) , 7.96 ( 1H, s ) , 8.30 (1H, d, J = 2.8 Hz); ESI+: 363.3 [M+H] + El ESI + : 363.3 [M+H] + El ESI + : 377.3 [M+H] + Tabla 35 NMR : 1.89-2.20 (4H, m) , 2.47 (3H, s) , 3.02-3.35 (2H, m) , 4.03- 4.38 (2H, m) , 4.45-4.57 (1H, m) , 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz ) , 7.23-7.33 (2H, El m) , 7.35-7.43 (2H, m) , 7.53 ( 1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz) , 7.75-7.83 (2H, m) , 7.89 ( 1H, d, J = 2.3 Hz ) , 8.30 (1H, d, J = 2.8 Hz) ; ESI + : 363 [M+H]+ NMR : 1.87-2.22 ( 4H, m) , 3.05- 3.35 (2H, m) , 4.03-4.36 (2H, m) , 4 .40- 4.54 ( 1H, m) , 7.13- 7.25 ( 2H, m) , El 7.47 (1H, dd, J = 4.3, 8.3 Hz) , 7.56 -7.69 ( 3H, m) , 7.90 (1H, m) , 8.29 ( 1H, brs ) , 8.43 -8.47 (2H, m) ; FAB+ : 367 [M+H] + El ESI + : 381 [M+H]+ El ESI + : 381 [M+H]+ NMR : 1.88 -2.27 (4H, m) , 2.47 (3H, s) , 3.05- 3.35 (2H, m), 4.06- 4.40 (2H, m) , 4.56-4.70 ( 1H, m) , 7 .25- 76 El 7.34 (3H, m) , 7.53 ( 1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz) , 8.00-8.07 (2H, m) , 8.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.68 ( 1 H , s ) ; ESI + : 382 [M+H] + 77 El ESI + : 368 [M+H] + 78 El ESI + : 349. 2 [M+H]+ NMR : 2.10 ( 2H, m), 2.25 (2H, m) , 3.23 (1H, m) , 3.36 ( 1H, m) , 4.06 (1H, m) , 4 .22 ( 1H, m) , 4.88 ( 1H, m) , 79 El 7.32 (2H, m) , 7. 6 ( 1H, dd, J = 4.9, 8.2 Hz), 7 .67 (1H, m) , 7.90 (2H, m) , 8.29 (1H, s ) , 8.45 (2H, m); ESI + : 367. 38 [M+H] + 80 El ESI + : 382. 2 [M+H]+ 81 El ESI + : 382. 2 [M+H]+ 82 El ESI + : 363. 2 [M+H]+ 83 El ESI + : 363. 2 [M+H]+ 84 El ESI + : 350. 2 [M+H]+ 85 E3 ESI + : 419 [M+H] + 86 E3 ESI + :' 419 [M+H] + 87 E3 ESI + : 385 [M+H] + 88 E3 ESI + : 385 [M+H] + 89 E3 ESI + : 419 [M+H] + 90 E3 ESI + : 369 [M+H] + 91 E3 ESI + : 369 [M+H] + 92 E4 ESI + : 369. 2 [M+H]+ 93 E4 ESI + : 385. 2 [M+H]+ 94 E4 ESI + : 385. 2 [M+H]+ 95 E4 ESI + : 385. 2 [ M+H ] + Tabla 36 96 E4 ESI + : 369.2 [M+H]+ NMR : 1.78-2.03 (2H, m ) , 2.15- 2.25 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 3.13- 3.50 (3H, m) , 3.95-4.30 (2H, m) , 7.11 (2H, d, J = 8. 0 Hz ) , 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 97 E4 7.69 ( 1H, dd, J = 8.4 , 5.0 Hz) , 7 .94- 8.00 (3H, m) , 8.23 (2H, d, J = 8.1 Hz ) , 8.57 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz) , 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz) ; ESI + : 419.2 [M+H] + 98 E4 ESI + : 418 [M+H]+ 99 E4 ESI + : 387.2 [M+H ] + 100 E4 ESI + : 387.2 [M+H] + 101 E4 ESI + : 387.2 [M+H] + NMR : 1.75-2.00 (2H, m) , 2.10- 2.25 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 3.15- 3.50 (3H, m) , 3.95-4.17 (2H, m) , 7.11 (2H, d, J = 7. 9 Hz) , 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz ) , 102 E4 7.67 -7.76 (2H, m) , 7.88-7.92 (1H, m) , 8.02 -8.10 (2H, m) , 8.60-8.61 (1H, m) , 8.71 (1H, d, J = 2.4 Hz) ; ESI+: 387.2 [M+H] + 103 E4 ESI + : 401 [M+H]+ 104 E6 ESI + : 368 [M+H] + 105 E6 ESI + : 368 [M+H]+ 106 E6 ESI + : . 368 [M+ H] + 107 E6 ESI + : 384 , 386 [M+H] + NMR : 2.07 (2H, m) , 2.25 (2H, m) , 3.26 (2H, m) , A .22 (2H, m) , 4.90 (1H, m) , 7.40 ( 1H, m) , 7.46-7.52 (2H, m) , 7.67 108 E6 ( 1H, m) , 7.83 .( 1H, m) , 7.91 (1H, m) , 8.45 -8.47 ( 2H, m) , 8.85 (1H, s ) ; ESI + : 384, 386 [M+H] + Tabla 37 Aplicabilidad Industrial El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad inhibidora de FAAH, y podrá utilizarse como un agente para prevenir y/o tratar las enfermedades relacionadas a FAAH, en particular, dolor neuropático.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en donde 10. el Anillo A representa un anillo azol, R es el mismo que o diferente entre si, y representa H o alquilo inferior, X es el mismo que o diferente entre si, y representa H, halógeno, o halógeno-alquilo 15 inferior, n y m son los mismos que o diferentes entre si y representan 1 ó 2) .

2. El compuesto según se describe en la reivindicación 1, el cual se selecciona del 20 grupo que consiste de: piridin-3-ilo 4-(3-fenil-lH-l,2,4- triazol-5-il) piperidina-l-carboxilato, 6-metilpiridin-3-ilo 4-[3-(4- fluorofenil) -1H-1, 2, -triazol-5-il] piperidina-25 1 - ca rbox i 1 a t o , 6-metilpiridin-3-ilo 4-[5-(4-fluorofenil) -1, 3-oxazol-2-il] piperidina-1-carboxi lato , 2,6-dimetilpiridin-3-ilo 4 - [ 5- ( 3 , 4-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] piperidina-1-carbokilato, 2-metilpiridin-3-ilo 4-[3-(2-fluorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il] piperidina-1-carboxilato, 6-metilpiridin-3-ilo 4- ( 3-fenil-lH-pirazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato, 2-metilpiridin-3-ilo 4-[5-(3-fluorofenil) -1, 3-oxazol-2-il] piperidina-l-carboxilato, y 6-metilpiridin-3-ilo 4-[4-(4-fluorofenil) -1, 3-oxazol-2-il] piperidina-l-carboxilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Uso del compuesto según se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar el dolor neuropático.

5. Uso del compuesto según se describe en la reivindicación '¦' 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento del dolor neuropático.