KR20000070584A - 엔도텔린길항제:ｎ-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-ｎ,3,3-트리메틸부탄아미드, ｎ-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸 - Google Patents

엔도텔린길항제:ｎ-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-ｎ,3,3-트리메틸부탄아미드, ｎ-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸 Download PDF

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KR20000070584A KR1019997006831A KR19997006831A KR20000070584A KR 20000070584 A KR20000070584 A KR 20000070584A KR 1019997006831 A KR1019997006831 A KR 1019997006831A KR 19997006831 A KR19997006831 A KR 19997006831A KR 20000070584 A KR20000070584 A KR 20000070584A
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나테산 무루게산
조엘 씨. 배리쉬
젱시앙 구
리차드 에이. 모리슨
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스티븐 비. 데이비스
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Abstract

엔도텔린 길항제로서 유용한 N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N-3,3-트리메틸부탄아미드 및 N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드 화합물 및 그의 염.

Description

엔도텔린길항제:Ｎ-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-Ｎ,3,3-트리메틸부탄아미드, Ｎ-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드,그 염 {Endothelin Antagonists: N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-Isoxazolyl)Amino]Sulfonyl]-4-(2-Oxazolyl)[1,1'-Biphenyl]-2-yl]Methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide And N-(4,5-Dimethyl-3-Isoxazolyl)-2'-[(3,3-Dimethyl-2-Oxo-1-Pyrrolidinyl)Methyl]-4'-(2-Oxazolyl)[1,1'-Biphenyl]-2-Sulfonamide And Salts Thereof}
본 발명은 엔도텔린 길항제로서 유용한 N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N-3,3-트리메틸부탄아미드 및 N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
발명의 간단한 요약
엔도텔린 길항제, 일반적으로 엔도텔린 펩티드가 엔도텔린 수용체에 결합하는 것을 억제할 수 있는 화합물은 고혈압 및 울혈성 심장 부전 같은 엔도텔린에 관련된 질환의 치료에 유용하다. 엔도텔린을 억제하는 길항제의 능력을 향상시키는 것에 추가로, 해당 분야에서는 이러한 화합물의 생체 내의 기능 활성 전반에 관련된 매개변수에 있어서의 향상을 추구해오고 있다.
본 발명은 그러한 발전을 성취한 N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N-3,3-트리메틸부탄아미드 및 N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드 화합물 및 그의 염을 제공한다. 높은 유효성을 갖는 것에 추가로, 본 발명의 엔도텔린 길항제는 뛰어난 경구 생체 이용률, 작용 지속시간 및 위장관내에서의 전신 대사 전 안정성을 나타내고, 따라서 엔도텔린에 관련된 질환에 특히 유용하다.
본 발명의 N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N-3,3-트리메틸부탄아미드 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
본 발명의 N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N-3,3-트리메틸부탄아미드 및 N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 어떠한 염이나, 특히 무기 또는 유기 염기와 형성된 것들이 본 명세서에 포함된다. 비록 기타 염들이, 예를 들면, 본 발명 화합물의 단리 또는 정제에 유용할지라도, 약제학적으로 허용 가능한(예를 들면, 비독성, 생리학적으로 허용가능한) 염이 바람직하다.
나트륨, 칼륨 및 리튬염 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘 같은 알칼리토금속 염 뿐만 아니라 디시클로헥실아민, t-부틸 아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카미드 및 히드라바민 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민), 및 아르기닌, 라이신 등의 아미노산과 형성된 염이 바람직하다.
본 발명의 염들은, 예를 들면, N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N-3,3-트리메틸부탄아미드 또는 N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드를 매질 내에서(염이 침전되는 매질 또는 친액화에 의한 수성 매질 내에서) 목적하는 이온(동량의 염기를 사용한)을 반응시켜 얻을 수 있다.
위장관 내에서 전신 대사 전 안정성을 갖는 본 발명의 상기 화합물은 3-이속사졸기를 함유한다. 그러한 기들이 위장관 내의 전신 대사 전 안정성에 참여함에 따라, 본 발명은 또한 엔도텔린 길항제로서 유용하고 뛰어난 대사 안정성을 나타내는 하기 일반식의 신규 화합물을 제공한다.
Z*-SO2-NH-(3-이속사졸기)
상기식에서, Z*는 비치환되거나 치환된 나프틸, 페닐, 비페닐, 또는 헤테로시클릭(티오페닐 같은) 같은 유기 잔기이고, "3-이속사졸기"는 -NH-기에 그의 3-위치를 통해 결합되는 치환되거나 비치환된 이속사졸기이다. 바람직한 "3-이속사졸기"는 알킬(특히, 메틸 같은 1 내지 12개의 탄소를 갖는 포화 탄소쇄) 및(또는) 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모)로 치환되거나 비치환된 3-이속사졸이다. 다수의 엔도텔린 길항제가 하기 문헌에 기재되어 왔으며, 전문이, 특히 그 내용 중의 특정 화합물이(단지 이것만은 아님) 본 명세서에 포함된다: 미국 특허 제 5,378,715호, 동 제 5,514,696호, 동 제 5,420,123호, 1993년 8월 30일 출원된 미국 출원 제 114,251호, 1996년 10월 8일 출원된 동 제 08/728,238호, 유럽 특허 출원 제 702,102호, 1996년 11월 21일 출원된 미국 특허 출원 제 08/754,715호, 1996년 7월 25일 출원된 미국 특허 출원 제 08/692,869호, 1996년 2월 20일 출원된 동 제 60/011,974호, 1996년 3월 12일 출원된 동 제 60/013,491호, 1996년 4월 9일 출원된 동 제 60/015,072호, 국제 특허 출원 제 94/27979호, 미국 특허 제 5,464,853, 동 제 5,514,691, EP 601386, EP 633259, US 5,292,740, EP 510526, EP 526708, EP 658548, US 5,541,186, WO 96/19459, WO 96/19455, EP 713875, WO 96/20177, EP 733626, JP 8059635, EP 682016, GB 2295616, WO 95/26957, 미국 특허 제 5,571,821호, EP 743307 및 WO 93/31492; 하기 화합물 같은 것들이 제시되었다(상기 참조에 의해 본 명세서에 포함됨): 보센탄(bosentan)[참조: Ro 47-0203, Clozel, M. 등,"Pharmacological Characterization of Bosentan, A New Potent Orally Active Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics, Vol. 270(1), pp. 228-235(1994)] 및 TBC-11251, 예를 들면:
[참조: IBS International Conference on Endothelin Inhibitors, Coronado, CA(Feb 1996) and 211th American Chemical Society National Meeting , New Orleans, LA (March 1996)]. 이러한 화합물들은 -SO2-NH- 같은 술폰아미드기를 포함하며, 유기 잔기가 술포닐기를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 본 발명의 상기 일반 화학식 Z*-SO2-NH-(3-이속사졸기)의 Z*기로서 바람직한 것은 상기 문헌들에 기재되어 있는 화합물의 술포닐기를 통하여 결합된 유기 잔기이다. 그러한 대사적으로 안정한 화합물을 제공하는 것에 추가로, 본 발명은 또한 엔도텔린 관련 질환의 치료를 위해 투여되는 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 ET-1, ET-2 및(또는) ET-3의 길항제이고 상승된 ET 농도와 관련된 조건(예를 들면, 투석, 외상 및 수술) 및 엔도텔린에 관련된 모든 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 그들은 항고혈압제로서 유용하다. 본 발명의 화합물 중 하나(또는 배합물)를 갖는 조성물을 투여함으로써, 고혈압증의 포유류(예를 들면, 사람) 숙주의 혈압이 감소하게 된다. 또한 그들은 임신으로 인한 고혈압 및 혼수 상태(자간전증, 자간), 급성 문맥압항진증 및 에리트로포이에틴으로 2차적인 치료가 필요한 고혈압에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 급성 및 만성 신부전, 사구체 손상, 2차적으로 노년성 신장 손상을 포함하는 신장, 사구체 및 맥관막 세포 기능에 관련되거나 투석, 신경화증(특히 고혈압성 신경화증), 신독성(영상화 또는 조영제 및 시클로스포린에 관련된 신독성을 포함함), 신허혈, 원발성 방광 뇨관 역류, 사구체경화증 등에 관련된 질환에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 파라크린 및 엔도크린 기능에 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내독소혈증 또는 내독소 쇼크 뿐만 아니라 출혈성 쇼크의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 저산소증 및 허혈성 질환 및, 예를 들면, 심장 혈관, 신장 및 대뇌 허혈증 및 재관류(심폐 회로 수술 후에 발생하는) 혈관 및 대뇌 혈관 경련 등의 치료용 항허혈제로서 유용하다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 항부정맥제; 항협심증제; 항세동제; 항천식제; 항아테롬성동맥경화제 및 항동맥경화제; 심폐 대체 혈관용 심장 마비 해결책에 대한 첨가제; 혈전 치료에 대한 보조약제; 및 지사제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 심근 경색 치료; 말초 혈관 질환(예를 들면, 레이나드(Raynaud)증 및 타카야쓰(Takayashu)증) 치료; 심장 비대증(예를 들면, 비대성 심근증) 치료; 성인 및 신생아에 있어 원발성 폐동맥 고혈압(예를 들면, 신경총유래의, 색전증의) 및 심장 부전에 2차적인 폐동맥 고혈압, 방사선 및 화학치료 손상, 또는 기타 손상 치료; 졸증, 편두통 및 지주막하 출혈 같은 중추 신경계 혈관의 질환 치료; 궤양성 대장염, 크론(Crohn)씨 병, 위점막 손상, 궤양 및 허혈성 장 질환 같은 위장의 질환 치료; 담관염 같은 담낭 또는 담관-기재 질환의 치료; 췌장염의 치료; 세포 성장의 조절; 양성 전립선 비대증의 치료; 혈관 성형술 또는 이식을 포함하는 어떠한 시술에 뒤따르는 재협착; 섬유 조직 증식의 억제를 포함하는 울혈성 심장 부전의 치료; 좌심실의 확장, 개조 및 기능부전의 억제; 간독성 및 돌발사의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 고통 발증의 개시 및(또는) 발전을 포함하는 겸상 적혈구 질환의 치료; 혈관주위세포종에서 야기되는 고혈압 같은 ET-생산 종양의 유해 효과의 치료; 초기 및 발전된 간 질환 및 부수적인 합병증(예를 들면, 간독성증, 섬유 조직 증식증 및 경변증)을 포함하는 부상의 치료; 요관 및(또는) 방광의 경련성 질환의 치료; 간신성 증후군의 치료; 낭창, 전신성 염증, 혼합된 저온글로블린혈증 같은 혈관염에 관련된 면역학적 질환의 치료; 신 기능부전 및 간독성에 관련된 섬유조직 증식증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 신진대사 및 신경학적 질환; 암; 인슐린 종속 및 인슐린 비종속 당뇨병; 신경병증; 망막증; 모체 호흡 장애 증후군; 월경불순; 간질; 출혈성 및 허혈성 졸증; 골 개조; 건선; 류마티스성 관절염, 골관절염, 유육종증 및 습진성 피부(모든 종류의 피부)에 유용할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 포스포아미돈 같은 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제; 트롬복산 수용체 길항제; 칼륨 채널 개시제; 트롬빈 억제제(예를 들면, 히루딘(hirudin) 등); PDGF 활성의 조절자 같은 성장 요인 억제제; 혈소판 활성 요인(PAF) 길항제; 안지오텐신 II(AII) 수용체 길항제; 레닌 억제제; 캡트로필, 조페노프릴, 포시노프릴, 세라나프릴, 아라세프릴, 에나라프릴, 데라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴 같은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 및 그러한 화합물의 염; 중성 엔도펩티다아제(NEP) 억제제; 이중 NEP-ACE 억제제; 프라바스타틴(pravastatin) 및 메바코(mevacor) 같은 HMG CoA 환원제 억제제; 스쿠알렌 합성제 억제제; 큐에스트란(questran) 같은 담즙산 격리제; 칼슘 채널 차단자; 칼륨 채널 활성제; 베타 아드레날린제; 항부정맥제; 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드 또는 벤조티아지드 뿐만 아니라 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무소리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로라이드 및 스피로노락톤 및 그러한 화합물의 염 같은 이뇨제; 디곡신 같은 강심배당제; 조직 혈장 활성제(tPA), 재배합 tPA, 스트렙토키나아제, 우로키나아제, 프로우로키나아제 및 아니소일화 혈장 스트렙토키나아제 활성 착물(APSAC) 같은 혈전 용해제를 제조하는데 유용할 수 있다. 고정된 투여량으로 제조되는 경우에는, 그러한 배합 제조물이 하기 투여량의 범위내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여 범위내의 기타 약제학적으로 활성인 제제로 바람직하게 사용된다. 또한, 본 발명의 화합물은 그러한 화합물에 종속적인 사구체 수축 및 신독성을 반작용하는 암포테리신 B, 시클로스포린 등과 같은 항진균성 및 면역 억제제와 함께 제조되거나 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈액 투석과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그러한 질환에 걸리기 쉽다고 알려진 다양한 포유류 종, 예를 들면, 인간에게 투여량의 범위가 약 1 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 25 mg/kg(또는 약 1 내지 약 2500 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 2000 mg)인 유효량으로 일회 또는 2, 4회로 일일 투여량을 분할하여 경구 또는 비경구적으로 어떠한 적절한 방식에 의해 투여될 수 있다.
활성 물질은 정제, 캡슐, 용액 또는, 예를 들면, 단위 투여량 당 약 5 내지 약 50 mg의 화합물 또는 본 발명 화합물의 혼합물을 함유하는 현탁액 같은 조성물 또는 상처 치료용 국소적 형태(본 발명 화합물의 0.01 내지 5 중량%로 1일 1 내지 5회 사용함)로 사용될 수 있다. 본 화합물은 생리학적으로 허용가능한 용액 또는 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 감미료 등과 함께 또는 허용된 약제학적 수행에 의해 요구되는 폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일(Plastibase) 같은 국소적 담체와 함께 배합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 말초 혈관 질환을 치료하기 위해 국소적으로 투여될 수 있으며, 그러한 것들은 크림 또는 연고의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여를 위해 살균 용액이나 현탁액 같은 조성물로 제조될 수 있다. 예를 들면, 약 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명 화합물은 생리학적으로 허용가능한 용액 또는 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제 등과 함께 또는 허용된 약제학적 수행에 의해 요구되는 단위 투여량의 형태로 배합될 수 있다. 이러한 조성물 또는 제제의 활성 물질의 양은 제시된 범위내에서 적절한 투여량을 얻는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 신규 화합물을 사용하는 신규 방법 및 그들을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히 본 발명은 화합물의 엔도텔린 관련 질환 치료의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 엔도텔린 관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 특히 유효량 및 생리학적으로 허용가능한 용액 또는 담체에 있어 본 발명의 화합물을 포함하는 엔도텔린 관련 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 본 방법에서 사용되거나, 약제학적 조성물 단독, 본 발명의 기타 화합물 하나 이상과 배합하고(하거나) 안지오텐신 II(AII) 수용체 길항제, 레닌 억제제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 이중 중성 엔도펩티다아제(NEP)-ACE 억제제, 이뇨제, 또는 강심배당제 같은 적어도 하나의 다른 활성제, 또는 상기 나열된 활성제 이외의 것과 배합되어 사용될 수도 있다.
본 발명의 방법에서, 그러한 기타 활성제(들)이 본 발명의 화합물(들)의 투여 전이나 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에서, 그러한 기타 활성제(들)이 본 발명의 화합물(들)과 함께 제조되거나 본 발명에 대해 상기와 같이 개별적으로 투여될 수 있다.
특히 그러한 방법 및 조성물은 고혈압, 특히 저 레닌 고혈압(1997년 1월 30일 출원된 미국 특허 출원 제 60/035,825호에 기재되어 있고, 전문이 본 명세서에 포함되어 있음. 참조: "Method for Preventing fo Treating Low Renin Hypertension by Administering and Endothelin Antagonist", J. E. Bird(대리인 정리번호: HA700*)) 또는 폐동맥 고혈압, 특히 원발성 폐동맥 고혈압; 만성 전립선 비대증; 편두통; 신장, 사구체 또는 맥관막 세포 질환; 내독소혈증; 허혈증; 아테롬성 동맥경화증; 재협착; 지주막하 출혈; 울혈성 심장 부전등의 치료에 바람직하다.
N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N-3,3-트리메틸부탄아미드 및 N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드 및 그의 염은 유럽 특허 출원 제 702,012호 또는 1996년 11월 21일 출원된 미국 특허 출원 제 08/754,715호(대리인 정리번호: HA662e)에 기재된 바와 같은 방법(전문이 본 명세서에 포함됨)에 의해 제조될 수 있고(있거나) 본 명세서의 실시예 부분에 기재되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 기술될 것이며, 그러한 것들은 바람직한 실시양태이다. 이러한 실시예들은 본 발명을 제한하는 것이라기 보다는 설명하기 위한 것이다.
실시예 1
N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N-3,3-트리메틸부탄아미드의 제조
A. 4,5-디메틸-3-이속사졸아민 염산염
플라스크 중의 (4,5-디메틸-3-이속사졸릴)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (25.0 g, 117.79 mmol, 문헌에 기재된 바에 의해 제조됨[참고: Konoike, T. 등, Tet. Lett., 37, 3339-3342(1996)])에 디옥산 중의 4N 염산 100 ml를 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 농축하여 본 단계의 표제 생성물을 고체로서 얻었으며, 이를 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. 2-브로모-N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)벤젠술폰아미드
0℃의 피리딘 79 ml 중의 단계 A에서 얻은 고체 총량 및 디메틸아미노피리딘(1.44 g, 11.78 mmol)에 2-브로모벤젠술포닐 클로라이드(28.59 g, 111.90 mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 혼합물을 40℃에서 6.5시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 메탄올("MeOH") 300 ml에 용해시키고, 3% 수성 NaHCO3용액 1000 ml를 가하고, 메탄올의 대부분을 제거하기 위해 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 고체를 여과하고, 수성 여액을 0℃에서 6N 염산으로 pH 1까지 산성화하여 에틸 아세테이트("EtOAc", 2 x 400 ml)로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 100 ml, 물 100 ml 및 염수 100 ml로 세척하고, 건조 농축하여 본 단계의 표제 생성물을 얻었다(34.32 g, ~95% 순도, 두 단계에 대한 수율 84%). Rf = 0.57, 실리카겔, 1:1 헥산/에틸 아세테이트.
C. 2-브로모-N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]벤젠술폰아미드
0℃의 디메틸포름아미드("DMF") 343 ml 중의 단계 B의 표제 생성물(32.60 g, 102.78 mmol)에 NaH(미네랄 오일 중 60%, 4.93 g, 123.34 mmol)을 조금씩 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음-염 배스(-15℃)에서 냉각시키고 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(16.00 g, 128.48 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 얼음-염 배스에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 헥산/에틸 아세테이트 1:1 용액 1400 ml를 반응 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하여 물 2x800 ml, 염수 400 ml로 세척하고, 건조 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 2.5:1 용액을 사용한 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 오일로 본 단계의 표제 생성물을 얻었다(32.12 g, 75%).
D. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-포르밀-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
95℃의 테트라히드로푸란("THF") 264 ml 중의 단계 C의 표제 생성물 용액(22.16 g, 52.85 mmol)에 n-부틸 리튬("n-BuLi", 펜탄 중의 2 M 용액, 29.07 ml, 58.14 mmol)을 가하였다. 혼합물을 -95℃에서 10분 동안 교반하고 트리메틸보레이트(6.59 g, 63.42 mmol)를 가하여 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 서서히 실온으로 가열하여 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각하고 3N 염산 100 ml를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2(300 ml, 100 ml)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 30 ml로 세척하고 건조 농축하여 검(gum)으로 2-브로모-N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]벤젠술포닐아미드를 얻었다.
톨루엔 264 ml와 95 % 에탄올("EtOH") 132 ml 중의 2-브로모-N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]벤젠술포닐아미드 및 2-브로모-5-(2-옥사졸릴)벤즈알데히드(13.32 g, 58.14 mmol, 유럽 특허 출원 제 702,012의 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조됨)에 2 M 수성 탄산나트륨 106 ml 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6.11 g, 5.29 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 85℃로 4시간 동안 가열하고, 냉각하여 에틸 아세테이트 250 ml로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 물 100 ml 및 염수 50 ml로 세척하여, 건조 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 1:1을 사용한 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 무색의 검으로 본 단계의 표제 생성물을 얻었다(16.95 g, 두 단계에 대한 수율 62.7 %).1H NMR(CDCl3) δ1.89(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.43(m, 2H), 3.60-3.76(m, 2H), 4.40-4.59(m, 2H), 7.28-8.68(m, 9H), 9.76(s, 1H).
E. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-포르밀-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
95% 에탄올 414 ml 중의 단계 D의 표제 생성물(17.95 g, 33.14 mmol)에 6 N 염산 414 ml를 가하였다. 혼합물을 55분 동안 환류시키고 얼음 800 g에 부었다. 2시간 동안 방치 후, 여과를 통해 백색 침전물을 수집하여 본 단계의 표제 생성물을 얻었다(13.17 g, 수율 92 %). Rf(실리카겔) = 0.31(CH2Cl2중의 5 % 메탄올)
F. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(메틸아미노)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
CH2Cl2305 ml 중의 단계 E의 표제 생성물(12.91 g, 30.48 mmol) 및 3A 분자체에 아세트산("AcOH", 4.58 g, 76.20 mmol)을 가하고 이어서 메틸아민(에탄올 중의 8.03 M, 13.29 ml, 106.68 mmol)을 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(19.38 g, 91.44 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, CH2Cl2700 ml 및 메탄올 100 ml로 희석하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액은 물 150 ml로 세척하고, 건조 농축하였다. 잔사를 에틸 에테르(50 ml, 30 ml, 30 ml)로 연마하였다. CH2Cl2-헵탄과 함께 수차례 공비증류시켜 회색 고체로 본 단계의 표제 생성물을 얻었고, 이를 더이상의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.1H NMR(CDCl3/CD3OD 3:1) δ1.83(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.87-4.27(m, 2H), 7.11-8.09(m, 9H).
G. N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]4-(2-옥사졸릴)
[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N,3,3,-트리메틸부탄아미드
0℃의 CH2Cl2300 ml 중의 단계 F의 표제 화합물에 트리에틸아민(6.17 g, 60.96 mmol)을 가하고 5분 동안 교반하였다. 혼합물에 t-부틸아세틸 클로라이드(3.98 g, 29.57 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10 % 수성 NaHSO4100 ml를 가하였다. 수성층을 CH2Cl2100 ml로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 100 ml, 염수 50 ml로 세척하고 건조 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트/아세트산 60:40:1을 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로 본 실시예의 표제 생성물을 얻었다(13.10 g, 두 단계에 대한 수율 80 %). 용융점 = 120-128℃(비정질)
상기 실시예의 단계 D, E 및 F의 표제 생성물로서 제조된 신규 중간체들 또한 본 발명에 의해 제공된다. 또한 단계 E 및 F의 표제 생성물들은 그 자체가 엔도텔린-관련 질환 치료용 엔도텔린 길항제로서 유용성이 밝혀질 수도 있다.
실시예 2
N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N,3,3-트리메틸부탄아미드의 생체 내 기능 활성
표제 화합물의 뛰어난 생체 내 기능 활성(생체 이용률, 작용의 유효성 및 지속 기간, 및 대사 안정성이 포함됨)이 이하에서 설명되었다.
(A) 생체 이용률
단식시킨 숫쥐(n = 3)에게 표제 화합물의 1회 투여량을 정맥 내 투여(10분 관주액량으로서 10 μmol/kg) 또는 위장관 영양법에 의해 경구 투여했다. 투약 비히클은 정맥 내 투여용으로는 프로필렌 글리콜, 경구 투여용으로는 PEG-400이었다. 투여 후, 표제 화합물의 전시간에 걸친 평균 혈장 농도를 측정하였고 AUC∞(μM x hr) 곡선 하의 면적은 정맥 내 및 경구 투여 각각에 대해 31.3±2.9 및 72.8±17.3으로 계산되었다. 정맥 내 및 경구 투여에 대해 투여량-정규화된 AUC∞의 값은 통계학적으로는 상이하지않지만, 본 표제 화합물의 경구적 생체 이용률은 대략적으로 100 %로 결정되었다.
(B) 승압 시험
(i) 의식이 있고 정상 혈압인 쥐로의 거대 ET-1 정맥 주사는 ETA수용체 길항제에 의해 무뎌질 수 있는 평균 동맥 혈압의 일시적인 상승을 가져온다.
인간 거대 ET-1(1 nmol/kg, 정맥 내; 용액: 5 % NaHCO3중의 1 % 트윈(Tween) 80)의 대량 주사를 일정량의 표제 화합물(0.01 μmol/kg(n = 10), 0.03 μmol/kg(n = 10), 및 0.1 μmol/kg(n = 3))의 정맥 내 주사 이전 및 주사 5분 후에 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐에게 투여했다. 최고 승압 반응을 표제 화합물로 야기된 억제량을 결정하기 위해 비교되었다. 거대 ET-1 승압 반응(ED50)의 50 % 억제를 야기하는 표제 화합물의 투여량은 대략 0.03 μmol/kg였다.
(ii) 작용 지속시간 및 유효성을 설명하는 유사한 실험을 표제 화합물의 경구 투여를 사용하여 수행하였다. 인간 거대 ET-1(1 nmol/kg, 정맥 내; 용액: 5 % NaHCO3 중의 1 % 트윈 80)의 대량 주사를 표제 화합물 3 μmol/kg의 투여 전 및 투여 후 15, 105 및 195분 후 스프라그-돌리 쥐에게 투여했다. 최고 승압 반응은 상기 시간 간격에서 표제 화합물로 야기된 억제량을 결정하기 위해 비교되었다. 표제 화합물의 유효성 및 긴 작용 지속시간을 설명하는 결과를 하기 표1에 나타낸다.
투여 후의 시간(분) % 억제
15 57±7
105 65±13
195 74±8
(C) 위장관 내에서의 전신 대사 전 안정성
시험관 내
쥐의 맹장 내용물을 신속하게 냉각되고, 가스를 제거한 칼륨 포스페이트 완충액(50 mM, pH 7.4, 적어도 30분 동안 질소 포말을 이용하여 퍼징함)에 넣었다. 각 배양액은 ml 당 맹장 내용물 약 0.1 g을 포함하였다. 표제 화합물을 비카르보네이트 완충액 중의 용액으로서 배양액에 가하였다. 배양은 표제 화합물 200 μM으로 수행되었고 아세토니트릴과 1:1로 혼합되었으며, 분석 전에 원심분리하였다. 샘플을 YMC-ODS AQ 컬럼(4.6 x 150 mm, 3μ) 상에서 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 구배로 용출되는 HPLC-UV 및 LC-MS로 분석하여, 270 nm에서 검출하였다. 쥐의 맹장 균등액과 함께 1시간 동안 배양한 후 손상없이 남아있는(예를 들면, 대사 산물이 관찰되지 않음) 표제 화합물의 백분율은 100 %이다.
생체내
담즙관에 카뉼라를 꽂은 쥐를 하룻밤 동안 단식시켰다. 표제 화합물을 5 % 나트륨 비카르보네이트 중의 용액(약 8 mg/ml, 29 mg/kg)으로서 경구 위장관 영양법에 의해 투여했다. 위장관 균등액을 물의 체적 3에 동일 체적의 아세토니트릴을 가하여 제조하였다. 샘플을 YMC-ODS AQ 컬럼(4.6 x 150 mm, 3μ) 상에서 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 구배로 용출되는 HPLC-UV를 이용하여 확인하고 LC-MS를 사용하여 정량화하였으며, 270 nm에서 검출하였다. 쥐의 위장관 중에 경구 투여 9시간 후 손상없이 남아있는(예를 들면, 대사 산물이 관찰되지 않음) 표제 화합물의 백분율은 100 %이다.
실시예 3
N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-
(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
A. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-(히드록시에틸)-N-[2-(메톡시에톡시)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실온 메탄올 10 ml 중의 실시예 1의 단계 D의 표제 화합물의 용액(0.37 g, 0.76 mmol)에 나트륨 보로하이드라이드(0.035 g, 0.93 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 맑은 용액을 5 ml로 농축시키고 물 100 ml로 희석하였으며, 수성 용액을 에틸 아세테이트 3 x 100 ml로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물로 한 번 세척한 후, 건조 증발시켜 무색의 검으로 본 단계의 표제 생성물 0.36 g(95 %)을 얻었다. Rf(실리카겔) = 0.32(CH2Cl2중의 5 % 메탄올)
B. 2'-(브로모메틸)-N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
5℃의 DMF 5 ml 중의 단계 A의 표제 생성물 용액(0.37 g, 0.72 mmol)에 트리페닐포스핀(0.283 g, 1.08 mmol) 및 카본 테트라브로마이드(0.358 g, 1.08 mmol)을 가하고 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 물 100 ml로 희석하고 수성 용액을 에틸 아세테이트 3 x 100 ml로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물로 한 번 세척하고 건조 증발시켰다. 얻은 잔사를 헥산:에틸 아세테이트를 2:1 사용한 실리카겔 20 g 상에서 크로마토그래피하여 본 단계의 표제 생성물 0.285 g(69%)을 얻었다. Rf(실리카겔) = 0.34(CH2Cl2중의 5% 메탄올)
C. 3,3-디메틸-2-피롤리디논
플라스크 중의 3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 염산염(0.5 g, 2.34 mmol, 문헌에 따라 제조됨[참조: J. Chem. Res.(Synopsis)., 414-415(1993)]에 에테르(15 ml) 중의 1N 염산을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반한다. 용액을 증발시키고 잔사를 진공 중에서 건조하여, 방치하면 고형화하는 밝은 노란색 검으로 본 단계의 표제 생성물 0.26 g(98 %)를 얻었다.
D. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
DMF 3 ml 중의 단계 C의 표제 생성물 용액(0.055 g, 0.49 mmol)에 NaH(미네랄 오일 중의 60 % 현탁액, 0.019 g, 0.49 mmol)를 가하고 혼합물을 아르곤 분위기 하에 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 단계 B의 표제 생성물(0.14 g, 0.24 mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에 추가로 단계 C의 표제 생성물 0.0275 g(0.25 mmol) 및 DMF 1 ml 중의 수소화 나트륨 0.01 g(0.25 mmol)을 10분 동안 교반하고 이 혼합물을 상기 용액에 가하여, 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물에 물 100 ml를 가하여, 용액을 에틸 아세테이트 3 x 50 ml로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물로 세척하고 건조 증발시켜 무색의 검으로 본 단계의 표제 생성물 0.16 g(100 %)을 얻었다. Rf(실리카겔) = 0.24(CH2Cl2중의 5% 메탄올)
E. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
아세토니트릴 2 ml 중의 단계 D의 표제 생성물 용액(0.157 g, 0.25 mmol)에 클로로트리메틸실란(0.157 g, 1.45 mmol) 및 요오드화 나트륨(0.15 g, 1.45 mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 클로로트리메틸실란(0.078 g, 0.726 mmol) 및 요오드화 나트륨(0.075 g, 0.726 mmol)의 추가 분을 가하고 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 1 % 수성 나트륨 티오술페이트 20 ml로 희석하고 에틸 아세테이트 3 x 12 ml로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물로 한 번 세척하고 건조 증발시켰다. 잔사를 70 % 용매 A(90% 메탄올, 10 % 물, 0.1 % 트리플루오로아세트산("TFA"))와 30 % 용매 B(10% 메탄올, 90 % 물, 0.1 % TFA)를 사용한 30 x 500 mm ODS S10 컬럼 상에서 역상 제조용 HPLC에 의해 정제되었다. 적절한 부분이 수집되었으며 수성 중탄산 나트륨을 이용해 pH 7로 중화시키고 10 ml로 농축하였다. 이어서 용액을 수성 중황산 나트륨을 사용하여 pH 4로 산성화하고, 백색 고체를 여과하고 건조시켜 용융점이 110-117℃(비정질)인 백색 고체로 본 실시예의 표제 생성물 0.036 g(28 %)을 얻었다.
또한 상기 실시예의 단계 A, B 및 D의 표제 생성물로서 제조된 신규 중간체들은 본 발명에 의해 제공된다.
실시예 4
N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-
(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 또 다른 제조 방법
A. 4-[[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)
[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]아미노]-2,2-디메틸부타노산
CH2Cl247 ml 중의 실시예 1의 단계 E의 표제 생성물(2.00 g, 4.72 mmol), 3-카르복시-3-메틸부틸암모늄 클로라이드(1.58 g, 9.45 mmol, 문헌에 기재된 대로 제조됨[참조: J. Chem. Reaserch(S), 414-415(1993)]) 및 3A 분자체에 아세트산(0.85 g, 14.17 mmol)을 가하고 이어서 나트륨 아세테이트(0.775 g, 9.45 mmol)를 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.00 g, 14.17 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 40분 동안 교반하고 CH2Cl2100 ml로 희석하여, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물 2 x 30 ml, 염수 30 ml로 세척하고, 건조 농축시켜 표제 생성물을 포함하는 잔사를 얻었다. Rf(실리카겔) = 0.06(CH2Cl2:메탄올 10:1)
B. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 A에서 얻은 잔사 전부를 CH2Cl250 ml에 용해시키고 1,3-디이소프로필카르보디이미드(775 mg, 6.14 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, CH2Cl250 ml로 희석하고, 물 30 ml 및 염수 30 ml로 세척하여, 건조 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트/아세트산 50:50:1을 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 용융점이 206-208℃(에탄올/물)인 백색 고체로 본 실시예의 표제 생성물을 얻었다(1.47 g, 두 단계에 대한 수율 60 %).
상기 실시예의 단계 A의 표제 생성물로서 제조된 신규 중간체들 또한 본 발명에 의해 제공된다. 또한 이러한 중간체들 그 자체가 엔도텔린-관련 질환 치료용 엔도텔린 길항제로서 유용할 수 있다.
실시예 5
N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-
(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 생체내 기능 활성
표제 화합물의 뛰어난 생체내 기능 활성(생체 이용률, 작용의 유효성 및 지속 기간, 및 대사 안정성이 포함됨)이 이하에서 설명되었다.
(A) 생체 이용률
실시예 2(A)의 방법을 사용하여, 표제 화합물의 경구 생체 이용률은 대략 78 %로 결정되었다.
(B) 승압 시험
실시예 2(B)(i)의 방법을 사용하여, ET-1 승압 반응(ED50)의 50 % 억제를 일으키는 표제 화합물의 투여량은 대략 0.01 μmol/kg였다.
표제 화합물의 유효성 및 긴 작용 지속시간을 실시예 2(B)(ii)의 방법을 사용하여 얻은 하기 표2에 나타낸 결과로 설명한다.
투여 후의 시간(분) % 억제
15 62±5
105 50±7
195 38±7
(C) 위장관 내에서의 전신 대사 전 안정성
실시예 2(C)의 방법을 사용하여, 표제 화합물에 대한 하기 안정성 데이타를 얻었다.
시험관 내
쥐의 맹장 균질화물과 함께 1시간 동안 배양한 후 손상없이 남아있는 표제 화합물의 백분율은 100 %이다.
생체내
경구 투여 후 9시간 동안 위장관에서 손상없이 남아있는 표제 화합물의 백분율은 100 %이다.

Claims (49)

  1. N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N,3,3-트리메틸부탄아미드 또는 그의 염.
  2. 제1항에 있어서, N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N,3,3-트리메틸부탄아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N,3,3-트리메틸부탄아미드.
  4. 제1항에 있어서, 리튬, 나트륨 또는 칼륨염 또는 유기 아민 염기와 형성되는 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 엔도텔린 관련 질환 치료 유효량의 제2항의 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류의 엔도텔린 관련 질환의 치료 방법.
  6. 고혈압 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 고혈압의 치료 방법.
  7. 폐동맥 고혈압 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
  8. 원발성 폐동맥 고혈압 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 원발성 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
  9. 양성 전립선 비대증 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 양성 전립선 비대증의 치료 방법.
  10. 편두통 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 편두통의 치료 방법.
  11. 신장, 사구체 또는 사구체맥관막 세포 질환 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 신장, 사구체 또는 사구체맥관막 세포 질환의 치료 방법.
  12. 내독소혈증 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 내독소혈증의 치료 방법.
  13. 허혈증 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 허혈증의 치료 방법.
  14. 아테롬성 동맥경화증 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 아테롬성 동맥경화증의 치료 방법.
  15. 재협착 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 재협착의 치료 방법.
  16. 지주막하 출혈 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 지주막하 출혈의 치료 방법.
  17. 울혈성 심장 부전 치료 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 울혈성 심장 부전의 치료 방법.
  18. 제5항에 있어서, 상기 제2항의 화합물이 하나 이상의 안지오텐신 II (AII) 수용체 길항제, 레닌 억제제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 이중 중성 엔도펩티다아제 (NEP)-ACE 억제제, 이뇨제 또는 강심배당제의 투여 전, 그와 동시에 또는 그 후에 투여되는 방법.
  19. 엔도텔린 관련 질환 치료용 유효량의 제2항의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 비히클 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 하나 이상의 안지오텐신 II (AII) 수용체 길항제, 레닌 억제제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 이중 중성 엔도펩티다아제 (NEP)-ACE 억제제, 이뇨제 또는 강심배당제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  21. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-포르밀-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드.
  22. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-포르밀-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드.
  23. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(메틸아미노)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드.
  24. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드 또는 그의 염.
  25. 제24항에 있어서, N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 제24항에 있어서, N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드.
  27. 제24항에 있어서, 리튬, 나트륨 또는 칼륨염 또는 유기 아민 염기와 형성되는 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 엔도텔린 관련 질환 치료 유효량의 제25항의 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류의 엔도텔린 관련 질환의 치료 방법.
  29. 고혈압 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 고혈압의 치료 방법.
  30. 폐동맥 고혈압 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
  31. 원발성 폐동맥 고혈압 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 원발성 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
  32. 양성 전립선 비대증 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 양성 전립선 비대증의 치료 방법.
  33. 편두통 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 편두통의 치료 방법.
  34. 신장, 사구체 또는 사구체맥관막 세포 질환 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 신장, 사구체 또는 사구체맥관막 세포 질환의 치료 방법.
  35. 내독소혈증 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 내독소혈증의 치료 방법.
  36. 허혈증 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 허혈증의 치료 방법.
  37. 아테롬성 동맥경화증 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 아테롬성 동맥경화증의 치료 방법.
  38. 재협착 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 재협착의 치료 방법.
  39. 지주막하 출혈 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 지주막하 출혈의 치료 방법.
  40. 울혈성 심장 부전 치료 유효량의 제25항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 울혈성 심장 부전의 치료 방법.
  41. 제28항에 있어서, 상기 제25항의 화합물이 하나 이상의 안지오텐신 II (AII) 수용체 길항제, 레닌 억제제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 이중 중성 엔도펩티다아제 (NEP)-ACE 억제제, 이뇨제 또는 강심배당제의 투여 전, 그와 동시에 또는 그 후에 투여되는 방법.
  42. 유효량의 제25항의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 비히클 또는 담체를 포함하는 엔도텔린 관련 질환 치료용 약제학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 하나 이상의 안지오텐신 II (AII) 수용체 길항제 레닌 억제제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 이중 중성 엔도펩티다아제 (NEP)-ACE 억제제, 이뇨제 또는 강심배당제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  44. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-(히드록시메틸)-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드.
  45. 2'-(브로모메틸)-N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드.
  46. N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-[(3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸]-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]-4'-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드.
  47. 4-[[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]아미노]-2,2-디메틸부타노산.
  48. 천식 방지 유효량의 제2항의 항천식 화합물을 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법.
  49. 천식 방지 유효량의 제25항의 항천식 화합물을 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법.
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