NO313142B1 - Endothelin-antagonister: N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3- isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl[[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetylbutanamid og N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-b - Google Patents

Endothelin-antagonister: N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3- isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl[[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetylbutanamid og N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-b Download PDF

Info

Publication number
NO313142B1
NO313142B1 NO19993691A NO993691A NO313142B1 NO 313142 B1 NO313142 B1 NO 313142B1 NO 19993691 A NO19993691 A NO 19993691A NO 993691 A NO993691 A NO 993691A NO 313142 B1 NO313142 B1 NO 313142B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
treatment
compound according
dimethyl
preparation
isoxazolyl
Prior art date
Application number
NO19993691A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993691D0 (no
NO993691L (no
Inventor
Natesan Murugesan
Joel C Barrish
Zhengxiang Gu
Richard A Morrison
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO993691D0 publication Critical patent/NO993691D0/no
Publication of NO993691L publication Critical patent/NO993691L/no
Publication of NO313142B1 publication Critical patent/NO313142B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelsene N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyOII.r-bifenyll-Z-yllmetyQ-N.S.S-tirmetylbutanamid og N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3.3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)-metyl]^-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid og salter derav, anvendelige som endotelinantagonister.

Description

Område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører endotelinantagonister: N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl[[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]N,3,3-trimetylbutanamid og N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid og salter derav, samt anvendelse derav og farmasøytisk blanding.
Kort beskrivelse av oppfinnelsen
Endotelinantagoniser som er forbindelser som er i stand til blant annet å inhibere bindingen av endotelinpeptider til endotelinreseptorer, er anvendelige ved behandling av endotelinrelaterte forstyrrelser slik som hypertensjon og kongestiv hjertesvikt. I tillegg til å øke antagonistenes evne til å inhibere endotelin, har teknologien fortsatt å søke forbedring i parametere som gjelder den generelle in vivo-funksjonelle aktivitet av disse forbindelser.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelsene N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetyl-butanamid og N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1 - pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid og salter derav, som oppnår en slik forbedring. I tillegg til å ha høy potens, vil de foreliggende endotelinantagonister ha utmerket oral biotilgjengelighet, virkningsvarighet og pre-systemisk metabolsk stabilitet i mage-tarmkanalen, og vil således være spesielt anvendelige ved behandling av endotelinrelaterte forstyrrelser.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsen N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetyl-butanamid ifølge den foreliggende oppfinnelse, har følgende struktur:
Forbindelsen N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid ifølge den foreliggende oppfinnelse, har følgende struktur:
Hvilke som helst og alle salter av N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]-sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetyl-butanamid og N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid blir overveiet heri, og spesielt de som dannes med uorganiske eller organiske baser. Farmasøytisk akseptable (dvs. ikke-toksiske, fysiologisk akseptable) salter blir foretrukket, selv om andre salter også er anvendelige, for eksempel til isolering eller rensing av de foreliggende forbindelser. '
Foretrukket blir alkalimetallsalter slik som natrium, kalium og litiumsalter, jordalkalimetallsalter slik som kalsium og magnesiumsalter, så vel som salter dannet med organiske baser (for eksempel organiske aminer) slik som dicyklo-heksylamin, t-butylamin, benzatin, N-metyl-D-glukamid og hydrabamin, og med aminosyrer slik som arginin, lysin og lignende.
De foreliggende salter kan oppnås for eksempel ved omsetning N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetylbutanamid eller N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1 - pyrrolidinyl)-metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid med et ønsket ion (slik som ved anvendelse av en ekvivalent mengde base) i et medium hvori saltet felles ut eller i et vandig medium, etterfulgt av lyofilisering.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelser, kjennetegnet ved at de er: N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1'-bi-fenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetyl-butanamid eller et salt derav; N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]-sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-tri-metylbutanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-formyl-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid; N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-formyl-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid; N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(metylamino)metyl]-4'-(2-oksazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2- sulfonamid; N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid eller et salt derav; N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-(hydroksymetyl)-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid;
2'-(brommetyl)-N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid;
N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-N-[(2-metoksy-etoksy)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid; og 4-[[[2'-[[4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]-metyl]amino]-2,2-dimetylbutansyre.
De foran nevnte forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, og som har utmerket pre-systemisk metabolsk stabilitet i mage-tarmkanalen, inneholder en 3- isoksazolgruppe. Ettersom en slik gruppe kan gi pre-systemisk metabolsk stabilitet i mage-tarmkanalen, kan det også føre til nye forbindelser med den følgende generelle formel, og som er anvendelige som endotelinantagonister og som kan ha utmerket metabolsk stabilitet:
hvor Z<*> er en organisk gruppe slik som usubstituert eller substituert naftyl, fenyl, bifenyl eller heterocyklo (slik som tiofenyl), og hvor "3-isoksazolgruppen" er en usubstituert eller substituert isoksazolgruppe bundet gjennom sin 3-stilling til gruppen -NH-. Foretrukne "3-isoksazolgrupper" er 3-isoksazoler som er usubstituert eller substituert med alkyl (spesielt mettede karbonkjeder med 1 til 12 karbonatomer slik som metyl) og/eller halogen (dvs. fluor, klor, jod og brom). Et antall endotelinantagonister er beskrevet i følgende dokumenter, alle inkorporert heri ved referanse i sin helhet, spesielt, men ikke bare, med hensyn til de spesifikke forbindelser beskrevet deri: US patent nr. 5.378.715; US patent
nr. 5.514.696; US patent nr. 5.420.123; US søknad serie nr. 114.251, innlevert 8. oktober 1996; europeisk patentsøknad 702.012; US søknad serie nr. 08/754.715, innlevert 21. november 1996; US søknad serie nr. 08/692.869, innlevert 25. juli
1996; US søknad serie nr. 60/011.974, innlevert 20. februar 1996; US søknad srie nr. 60/013.491, innlevert 12. mars 1996; US søknad serie nr. 60/015.072, innlevert 9. april 1996; verdenspatentsøknad 94/27979; US patent nr. 5.464.853; US patent nr. 5.514.691; EP 601386; EP 633259; US 5.292.740; EP 510526; EP 526708; EP 658548; US 5.541.186; WO 96/19459; WO 96/19455; EP 713875; WO 96/20177; EP 733626; JP 8059635; EP 682016; GB 2295616; WO 95/26957; US patent nr. 5.571.821; EP 743307; og WO 96/31492; slik som følgende forbindelser beskrevet som angitt (inkorporert heri ved referanse som ovenfor): bosentan (RO 47-0203, Clozel, M., et al., "Pharmacological Characterization of Bosentan, A New Potent Orally Active Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 270(1), pp. 228-235 (1994)); og TBC-11251, dvs.
(IBC International Conference on Endothelin Inhibitors, Coronado, CA (februar 1996) og det 211. American Chemical Society National Meeting, New Orleans, LA (mars 1996)). Disse forbindelser inneholder en sulfonamidgruppe -S02-NH-, hvor en organisk gruppe er bundet til resten av molekylet gjennom sulfonylgruppen. Foretrukket som gruppen Z<*> i den generelle formel ovenfor, vil Z<*->S02-NH-(3-isoksazolgruppen) være de organiske grupper som er bundet gjennom sulfonylgruppen i forbindelsene beskrevet i de foran nevnte dokumenter.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er antagonister av ET-1, ET-2 og/eller ET-3, og er anvendelige til behandling av tilstander i forbindelse med øket ET-nivå (for eksempel dialyse, trauma og kirurgi) og av alle endotelin-avhengige forstyrrelser. De er således anvendelige som midler mot for høyt blodtrykk. Ved administrering av en blanding med én (eller en kombinasjon) av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, blir blodtrykket redusert hos et pattedyr med for høyt blodtrykk (for eksempel et menneske). De er også anvendelige ved graviditetsindusert hypertensjon og koma (preeklampsi og eklampsi), akutt portal hypertensjon og hypertensjon sekundært til behandling med erytropoietin.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er også anvendelige til behandling av forstyrrelser relatert til renal, glomerular og mesangial cellefunksjon, innbefattet akutt og kronisk nyresvikt, glomerulær skade, nyreskade sekundært til høy alder eller relatert til dialyse, nefrosklerose (spesielt hypertensiv nefrosklerose), nefrotoksisitet (innbefattet nefrotoksisitet relatert til bildedannelses- og kontrastmidler og til cyklosporin), renal ischemi, primær vesikoureteral refluks, glomerulosklerose og lignende. Forbindelse ifølge denne oppfinnelse, kan også være anvendelige ved behandling av forstyrrelser relatert til parakrin og endokrin-funksjonen.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er også anvendelige ved behandling av endotoksemi eller endotoksinsjokk så vel som hemoragisk sjokk.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er også anvendelige ved hypoksisk og ischemisk sykdom og som anti-ischemiske midler for behandling av for eksempel hjerte, nyre og cerebral ischemi og reperfusjon (slik som den som forekommer etter kardiopulmonar bypass-kirurgi), koronar og cerebral vasospasme og lignende.
Dessuten kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, også være anvendelige som anti-arytmimidler; anti-anginamidler; anti-fibrillatoriske midler; anti-astmatiske midler; anti-aterosklerotiske og anti-arteriosklerotiske midler; additiver til kardioplege løsninger for kardiopulmonar bypass; hjelpemidler ved trombolytisk terapi; og anti-diarémidler. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, kan være anvendelige i terapi for myokardialt infarkt; terapi for perifer vaskulær sykdom (for eksempel Raynaud's sykdom og Takayashu's sykdom); behandling av hjerte-hypertrofi (for eksempel hypertrofisk kardiomyopati); behandling av primær pulmonar hypertensjon (for eksempel pleksogen, embolisk) hos voksne og hos nyfødte, og pulmonar hypertensjon sekundært til hjertesvikt, strålingsskade og kjemoterapeutisk skade, eller andre trauma; behandling av sentralnervesystem-vaskulære forstyrrelser, slik som slag, migrene og subaraknoid blødning; behandling av sentralnervesystemadferdsforstyrrelser; behandling av mage-tarm-sykdommer slik som ulcerativ kolitt, Chrohn's sykdom, skade på mageslimhinnen, magesår og ischemisk tarmsykdom; behandling av galleblære eller gallekanal-baserte sykdommer slik som kolangitt; behandling av bukspyttkjertelbetennelse; regulering av cellevekst; behandling av godartet prostata hypertrofi; restenose etter angioplasti eller etter hvilke som helst fremgangsmåter innbefattet trans-plantering; terapi for kongestiv hjertesvikt innbefattet inhibering av fibrose; inhibering av venstre hjertekammerutvidelse, remodellering og dysfunksjon; og behandling av hepatotoksisitet og plutselig død. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, kan være anvendelige ved behandling av sigdcellesykdom innbefattet initiering og/eller utvikling av smertekrisen ved denne sykdom; behandling av de svært skadelige følger av ET-produserende tumorer slik som for høyt blodtrykk som skriver seg fra hemangiopericytom; behandling av tidlig og langtkommen leversykdom og skade, innbefattet følgekomplikasjoner (for eksempel hepatotoksisitet, fibrose og cirrhose); behandling av spastiske sykdommer i urinveiene og/eller blæren; behandling av hepatorenalt syndrom; behandling av immuno-logiske sykdommer som involverer vaskulitt slik som lupus, systemisk sklerose, blandet kryoglobulinemi; og behandling av fibrose i forbindelse med renal dysfunksjon og hepatotoksisitet. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, kan være anvendelige i terapi for metabolske og neurologiske forstyrrelser; kreft;
insulinavhengig og ikke-insulin avhengig diabetes mellitus; neuropati; retinopati;
åndenødssyndrom hos mødre, dysmenoré, epilepsi; hemoragisk og ischemisk slag; remodellering av ben; psoriasis; og kroniske inflammatoriske sykdommer slik som reumatoid artritt, osteoartritt, sarkoidose og eksematøs dermatitt (alle typer av dermatitt).
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, kan også formuleres i kombinasjon med endotelinomdannende enzym (ECE) inhibitorer, slik som fosforamidon;
tromboksanreseptorantagonister; kaliumkanalåpnere; trombininhibitorer (for eksempel hirudin og lignende); vekstfaktorinhibitorer slik som modulatorer av PDGF-aktivitet; blodplateaktiverende faktor (PAF) antagonister; angiotensin II (All) reseptor antagonister; renininhibitorer; angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitorer slik som kaptopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, kinapril, ramipril, lisinopril og salter av slike forbindelser; nøytral endopeptidase (NEP)inhibitorer; dobbelt NEP-ACE-inhibitorer; HMG CoA-
reduktaseinhibitorer slik som pravastatin og mevakor; skvalensyntetaseinhibitorer;
gallesyresekvestranter slik som kvestran; kalsiumkanalblokkere; kaliumkanal-aktivatorer; betaadrenerge midler; antiarytmimidler; diuretika, slik som klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metylklortiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benzotiazid, så vel som etakrynsyre, trikrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid og spironolakton og salter av slike forbindelser; hjerteglykosider slik som digoksin; og trombolytiske midler slik som vevsplasminogenaktivator (tPA), rekombinant tPA, streptokinase, urokinase, prourokinase og anisoylert plasminogen streptokinaseaktivator-kompleks (APSAC). Dersom de formuleres som en bestemt dose, vil slike kombinasjonsprodukter fortrinnsvis anvende forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, innenfor det doseringsområde som er beskrevet nedenfor og det andre farmasøytisk aktive middel innefor sitt godkjente doseringsområde. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, kan også formuleres med, eller være anvendelige i forbindelse med, antisopp og immunosuppresive midler slik som amfotericin B, cyklosporiner og lignende, for å motvirke den glumerulære kontraksjon og nefrotoksisitet sekundært til slike forbindelser. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan også anvendes i forbindelse med hemodialyse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av endotelinrelaterte forstyrrelser hos et pattedyr; for behandling av for høyt blodtrykk; for behandling av pulmonar hypertensjon; for behandling av primær pulmonar hypertensjon; for behandling av godartet prostatahypertrofi; for behandling av migrene; for behandling av renal, glomerulær eller mesangial celleforstyrrelse; for behandling av endotoksemi; for behandling av ischemi; for behandling av aterosklerose; for behandling av restenose; for behandling av subaraknoid blødning; for behandling av kongestiv hjertesvikt og for behandling av astma.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av endotelinrelaterte forstyrrelser i et pattedyr; for behandling av for høyt blodtrykk; behandling av lungehypetrensjon; for behandling av primær lungehypetrensjon; for behandling av godartet prostatahypertrofi; for behandling av migrene: for behandling av renal, glomerulær eller mesangial celleforstyrrelse; for behandling av endotoksemi; for behandling av ischemi; for behandling av aterosklerose; for behandling av restenose; for behandling av subaraknoid blødning; for behandling av kongestiv hjertesvikt og for behandling av astma.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, kan administreres på hvilken som helst egnet måte slik som oralt eller parenteralt, til forskjellige pattedyrarter kjent for å være gjenstand for slike sykdommer, for eksempel mennesker, i en effektiv mengde slik som en mengde innenfor et doseringsområde på ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,2 til ca. 50 mg/kg og mer fortrinnsvis ca. 0,5 til ca. 25 mg/kg (eller fra ca. 1 til ca. 2500 mg, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 2000 mg) i enkelte eller to til fire oppdelte daglige doser.
Den aktive substans kan anvendes i en blanding slik som en tablett, kapsel, løsning eller suspensjon, inneholdende for eksempel ca. 5 til ca. 500 mg pr. enhetsdosering av en forbindelse eller blanding av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller i lokal form for sårheling (slik som 0,01 til 5 vekt-% forbindelse ifølge oppfinnelsen, én til fem behandlinger pr. dag). De foreliggende forbindelser kan blandes sammen på konvensjonell måte med en fysiologisk akseptable transportør eller bærer, eksipient, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabilisator, smaksmiddel, osv., eller med en lokal bærer slik som plastibase (mineralolje gelért med polyetylen), ettersom det er behov for i akseptert farma-søytisk praksis.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, kan også administreres lokalt for behandling av perifere vaskulære sykdommer, og kan som sådanne formuleres som en krem eller salve.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan også formuleres i blandinger slik som sterile løsninger eller suspensjoner for parenteral administrering. For eksempel kan ca. 0,1 til 500 mg av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse, blandes sammen med en fysiologisk akseptabel transportør, bærer, eksipient, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabilisator, osv., i en enhets-doseringsform som det er behov for i akseptert farmasøytisk praksis. Mengden av aktiv substans i disse blandinger eller preparater, vil fortrinnsvis være slik at det oppnås en egnet dosering i det angitte område.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således farmasøytiske blandinger inneholdende de nye forbindelser beskrevet heri.
Det er følgelig beskrevet farmasøytisk blanding for behandling av en endotelinrelatert forstyrrelse, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 2, i en mengde effektiv derfor og en fysiologisk akseptabel transportør eller bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk blanding for behandling av en endotelinrelatert forstyrrelse, kjennetegnet ved at den at den er N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-(hydroksymetyl)-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid.
En forbindelse ifølge denne oppfinnelse, kan anvendes for eksempel i de foreliggende fremgangsmåter eller farmasøytiske blandinger alene, i kombinasjon med én eller flere andre forbindelser ifølge denne oppfinnelse, og/eller i kombinasjon med minst ett annet aktivt middel slik som en angiotensin II (All) reseptor-antagonist, renininhibitor, angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitor, dobbelt nøytral endopeptidase (NEP)-ACE-inhibitor, diuretisk eller hjerteglykosid, eller et annet aktivt middel oppført ovenfor.
I de foreliggende farmasøytiske blandinger, kan slike andre aktive midler formuleres sammen med forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller administreres separat som beskrevet ovenfor for de foreliggende fremgangsmåter.
Spesielt foretrukne slike fremgangsmåter og blandinger er de for behandling av for høyt blodtrykk, spesielt lav reninhypertensjon (slik som beskrevet i US patentsøknad serie nr. 60/035.825, innlevert 30. januar 1997 av J. E. Bird, med tittelen "Method for Preventing or Treating Low Renin Hypertension by Administering an Endothelin Antagonist" (Attorney Docket No. HA700<*>), inkorporert heri ved referanse i sin helhet) eller pulmonar hypertensjon, spesielt primær pulmonar hypertensjon; godartet prostatahypertrofi; migrene; renal, glomerulær eller mesangial celleforstyrrelse; endotoksemi; ischemi; aterosklerose;
restenose; subaraknoid blødning; og kongestiv hjertesvikt.
N-[[2'-[[(4,5-Dimetyl-3-isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetyl-butanamid og N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid og salter derav, kan fremstilles ved fremgangsmåter slik som dem beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 702.012 eller US patentsøknad serie nr. 08/754.715, innlevert 21, november 1996 (Attorney Docket No. HA662e), alle inkorporert heri ved referanse i sin helhet, og/eller ved fremgangsmåtene beskrevet i eksempel-delen heri.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives ytterligere ved følgende arbeidseksempler, som er foretrukne utførelser av denne oppfinnelse.
Eksempel 1
Fremstilling av N- r[ 2'- rrf4, 5- dimetvl- 3- isoksazolvnaminolsulfonvll- 4-( 2-oksazolvDn . 1 '- bifenvn- 2- vllmetvn- N, 3, 3- trimetvlbutanamid
A. 4, 5- Dimetyl- 3- isoksazolamin- hvdroklorid
Til (4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)karbaminsyre-1,1-dimetyletylester (25,0 g, 117,79 mmol, fremstilt som beskrevet i Konoike, T. et al., Tet. Lett., 37, 3339-3342
(1996)) i en kolbe, ble tilsatt 100 ml 4N HCI i dioksan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og konsentrert under dannelse av tittel produktet i dette trinn som et fast stoff som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
B. 2- Brom- N-( 4. 5- dimetyl- 3- isoksazolvl) benzensulfonamid
Til hele mengden av det faste stoff oppnådd i trinn A og 4-dimetylamino-pyridin (1,44 g, 11,78 mmol) i 79 ml pyridin ved 0°C, ble tilsatt 2-brombenzen-sulfonylklorid (28,59 g, 111,90 mmol) i porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 6,5 timer og konsentrert. Residuet ble løst i 300 ml metanol ("MeOH"), 1000 ml 3% vandig NaHC03-løsning ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne mesteparten av MeOH. Det faste stoff ble frafiltrert, og det vandige filtrat ble surgjort til pH 1 med 6N HCI ved 0°C, og ekstrahert med etylacetat ("EtOAc", 2 x 400 ml). Ekstraktene ble vasket med 100 ml 1N HCI, 100 ml H20 og 100 ml saltløsning, tørket og konsentrert under dannelse av tittel produktet i dette trinn (34,32 g, ca. 95% rent, utbytte 84% for to trinn).
Rf = 0,57, silikagel, 1:1 heksan:EtOAc.
C. 2- Brom- N-( 4, 5- dimetvl- 3- isokazolvl)- N- r( 2- metoksvetoksv) metvnbenzen-sulfonamid
Til tittelproduktet fra trinn B (32,60 g, 102,78 mmol) i 343 ml dimetyl-formamid ("DMF") ved 0°C, ble tilsatt NaH (60% i mineralolje, 4,93 g, 123,34 mmol) i porsjoner. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter, ble blandingen avkjølt med et is-saltbad (-15°C), og 2-metoksyetoksymetylklorid (16,00 g, 128,48 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Reaksjonen ble omrørt med et is-saltbad i 20 minutter og deretter ved romtemperatur i 1,5 timer. 1400 ml 1:1 heksan:EtOAc ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske sjikt ble fraskilt og vasket med 2 x 800 ml vann, 400 ml saltløsning og tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 2,5:1 heksan:EtOAc, under dannelse av tittelproduktet i dette trinn (32,12 g, 75%) som en olje.
D. N-( 4, 5- Dimetvl- 3- isoksazolvn- 2'- formvl- N-[( 2- metoksvetoksv) metvn- 4'-( 2-oksazolvOri . 1 '- bifenvn- 2- sulfonamid
Til en løsning av tittelproduktet fra trinn C (22,16 g, 52,85 mmol) i 264 ml tetrahydrofuran ("THF") ved -95°C, ble tilsatt n-butyllitium ("n-BuLi", 2M løsning i pentan, 29,07 ml, 58,14 mmol). Blandingen ble omrørt ved -95°C i 10 minutter, og trimetylborat (6,59 g, 63,42 mmol) ble tilsatt og omrørt ved -78°C i 15 minutter. Det kalde bad ble fjernet, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur langsomt og omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og 100 ml 3N HCI ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 30 minutter, ble blandingen ekstrahert med CH2CI2 (300 ml, 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 30 ml saltløsning, tørket og konsentrert til å gi 2-borono-N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]benzensulfonamid som en gummi.
Til 2-borono-N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-benzensulfonamidet og 2-brom-5-(2-oksazolyl)benzaldehyd (13,32 g, 58,14 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 21 i europeisk patentsøknad nr. 702.012) i 264 ml toluen og 132 ml av 95% etanol ("EtOH"), ble tilsatt 106 ml 2M vandig natrium-karbonat og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (6,11 g, 5,29 mmol), og reaksjonsblandingen oppvarmet under argon ved 85°C i 4 timer, avkjølt og fortynnet med 250 ml EtOAc. Det organiske sjikt ble fraskilt og vasket med 100 ml H20 og 50 ml saltløsning, tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 1:1 heksan:EtOAc, under dannelse av tittelproduktet i dette trinn (16,95 g, 62,7% for to trinn) som en fargeløs gummi.
<1>H NMR (CDCI3) 5 1,89 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,60-3,76 (m, 2H), 4,40-4,59 (m, 2H), 7,28-8,68 (m, 9H), 9,76 (s, 1H).
E. -( 4. 5- Dimetvl- 3- isoksazolvl)- 2'- formvl- 4'-( 2- oksazolvnri. 1'- bifenvn- 2-sulfonamid
Til tittelproduktet fra trinn D (16,95 g, 33,14 mmol) i 414 ml 95% EtOH, ble tilsatt 414 ml 6N HCI. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 55 minutter og helt over i 800 g is. Etter henstand i 2 timer, ble det ved filtrering oppsamlet et hvitt bunnfall som ga tittelproduktet i dette trinn (13,17 g, utbytte 92%).
Rf (silikagel) = 0,31 (5% metanol i CH2CI2).
F. N-( 4. 5- Dimetvl- 3- isoksazolvl)- 2'- r( metvlamino) metvn- 4'-( 2- oksazolvl) ri. 1'-bifenvr)- 2- sulfonamid
Til tittelproduktet fra trinn E (12,91 g, 30,48 mmol) og 3Å molekylsikter i 305 ml CH2CI2, ble tilsatt eddiksyre ("AcOH", 4,58 g, 76,20 mmol), etterfulgt av metyl-amin (8.03M i EtOH, 13,29 ml, 106,68 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 minutter, og natriumtriacetoksyborhydrid (19,38 g, 91,44 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med 700 ml CH2CI2 og 100 ml MeOH og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble vasket med 150 ml H20, tørket og konsentrert. Residuet ble utgnidd med etyleter (50 ml, 30 ml, 30 ml). Azeotropisk inndamping med CH2CI2-heptan flere ganger, ga tittelproduktet i dette trinn som et grått fast stoff som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
<1>H NMR (CDCI3/CD3OD 3:1)5 1,83 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,87-4,27 (m, 2H), 7,11-8,09 (m, 9H).
G. N- rr2'- rr( 4. 5- Dimetvl- 3- isoksazolvnaminolsulfonvn- 4-( 2- oksazolvl)[ 1. 1'-bifenvn- 2- vnmetvn- N. 3. 3- trimetvlbutanamid
Til tittelproduktet fra trinn F, i 300 ml CH2CI2 ved 0°C, ble tilsatt trietylamin
(6,17 g, 60,96 mmol) og omrørt i 5 minutter. Til blandingen ble tilsatt t-butylacetyl-klorid (3,98 g, 29,57 mmol) dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og ved romtemperatur i 1 time. 100ml 10% vandig NaHS04 ble tilsatt. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 100 ml CH2CI2. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 100 ml H20, 50 ml saltløsning, tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 60:40:1 heksan:EtOAc/AcOH, under dannelse av tittelproduktet i dette eksempel
(13,10 g, 80% for to trinn) som et hvitt fast stoff. Smeltepunkt = 120-128°C (amorft).
De nye mellomprodukter fremstilt som tittelproduktene i trinnene D, E og F i eksemplet ovenfor, tilveiebringes også av den foreliggende oppfinnelse. Tittelproduktene i trinnene E og F, kan selv også finne anvendelse som endotelinantagonister for behandling av endotelinrelaterte forstyrrelser.
Eksempel 2
In vivo- funksionell aktivitet av N- rr2'- rr( 4. 5- dimetvl- 3- isoksazolvl) amino1-sulfonvll- 4-( 2- oksazolvl)[ 1. 1'- bifenvll- 2- vnmetvn- N. 3. 3- trimetvlbutanamid
Den utmerkede in vivo-funksjonelle aktivitet av tittelforbindelsen (innbefattet biotilgjengelighet, potens og virkningsvarighet, og metabolsk stabilitet) ble demonstrert som følger.
(A) Biotilgjengelighet
Fastende hannrotter (n = 3) ble gitt en enkelt dose av tittelforbindelsen
enten intravenøst (10 (imol/kg som en 10 minutters infusjon) eller oralt ved tvangsforing (20 |amol/kg). Doseringsbæreren var propylenglykol for den intravenøse dose og PEG-400 for den orale dose. Etter dosering, ble den gjennomsnittlige plasmakonsentrasjon av tittelforbindelsen målt over tid, og arealet under kurven AUCoo (fiM x timer) beregnet som 31,3±2,9 og 72,8+17,3 for henholdsvis den intravenøse og den orale dosering. Ettersom de dosenormaliserte AUCoo-verdier for de intravenøse og orale doseringer ikke var statistisk forskjellige, ble den orale biotilgjengelighet av tittelforbindelsen bestemt som tilnærmet 100%.
(B) Pressortesting
(i) Intravenøs injeksjon av stor ET-1 i bevisste, normotensive rotter gir en
transient økning i gjennomsnittlig arterietrykk som kan avstumpes av en ETA-reseptorantagonist.
En bolusinjeksjon av human stor ET-1 (1 nmol/kg, intravenøst; bærer: 1% Tween 80 i 5% NaHC03) ble administrert til Sprague-Dawley-rotter før og 5 minutter etter intravenøs injeksjon av en mengde av tittelforbindelsen (0,01 \ xmo\ l kg (n = 10), 0,03 jamol/kg (n = 10) og 0,1 jimol/kg (n = 3). Topp-pressor-responser ble sammenlignet for å bestemme den mengde inhibering som ble for-årsaket av tittelforbindelsen. Den dose av tittelforbindelsen som forårsaker 50% inhibering av den store ET-1-pressorrespons (ED50), var 0,03 |amol/kg.
(ii) Et lignende eksperiment ble gjennomført ved anvendelse av oral administrering av tittelforbindelsen, hvilket demonstrerer dens virkningsvarighet så vel som dens potens. En bolusinjeksjon av human stor ET-1 (1 nmol/kg, intravenøs; bærer: 1% Tween 80 i 5% NaHC03) ble administrert til Sprague-Dawley-rotter (n = 3) før og ved 15, 105 og 195 minutter etter dosering med 3 (imol/kg av tittelforbindelsen. Topp-pressorresponser ble sammenlignet for å bestemme den mengde inhibering som forårsakes av tittelforbindelsen ved disse tidsintervaller. De oppnådde resultater som demonstrerer både potensen og den lange virkningsvarighet av tittelforbindelsen, er vist i følgende tabell 1.
(C) Pre- systemisk metabolsk stabilitet i mage- tarmkanalen In vitro
Blindtarminnhold fra rotter ble raskt plassert i kald, avgasset kaliumfosfat-buffer (50 mM, pH 7,4, gjennomspylt med nitrogenbobling i minst 30 minutter). Hver inkubering inneholdt ca. 0,1 g blindtarminnhold pr. ml. Tittelforbindelsen ble tilsatt til inkuberingene som en løsning i hydrogenkarbonatbuffer. Inkuberingene ble gjennomført med 200 jj.Iv! av tittelforbindelsen, og ble blandet med 1:1 acetonitril og sentrifugert før analyse. Prøvene ble analysert med HPLC-UV og LC-MS på en YMC-ODS AQ-kolonne (4,6 x 150 mm, 3 jim) eluert med en ammonium-acetatacetonitrilgradient og detektert ved 270 nm. Prosenten av tittelforbindelse som holdt seg intakt (dvs. at metabolitter ikke ble observert) etter inkubering med rotteblindtarmhomogenat i 1 time, var 100%.
In vivo
Gallegangkanylerte rotter fikk faste over natten. Tittelforbindelsen ble administrert som en løsning i 5% natriumhydrogenkarbonat (ca. 8 mg/ml, 29 mg/kg) ved oral tvangsforing. Mage-tarmkanalhomogenat ble laget i 3 volumer vann, og et like stort volum av acetonitril ble tilsatt. Tittelforbindelsen ble identifisert ved LC-MS/MS og kvantifisert ved LC-UV på en YMC-ODS AQ-kolonne (4,6 x 150 mm, 3 fim) eluert med en ammoniumacetat:acetonitrilgradient og detektert ved 270 nm. Prosenten av tittelforbindelse som holdt seg intakt (dvs. at metabolitter ikke ble observert) i mage-tarmkanalen hos rottene 9 timer etter en oral dose, var 100%.
Eksempel 3
Fremstilling av N-( 4, 5- dimetvl- 3- isoksazolvl)- 2'[( 3, 3- dimetyl- 2- okso- 1 -
Pvrrolidinvl) metvn- 4'-( 2- oksazolyl)[ 1, 1'- bifenvn- 2- sulfonamid
A. N-( 4, 5- Dimetvl- 3- isoksazolvn- 2'-( hvdroksvmetyl)- N-[( 2- metoksvetoksv)-metvll- 4'-( 2- oksazolvl) ri . 1 '- bifenvn- 2- sulfonamid
Til en løsning av tittelproduktet fra trinn D i eksempel 1 (0,37 g, 0,76 mmol), i 10 ml av MeOH ved romtemperatur, ble tilsatt natriumborhydrid (0,035 g, 0,93 mmol), og blandingen ble omrørt i 2 timer. Den klare løsning ble deretter konsentrert til 5 ml og fortynnet med 100 ml vann, og den vandige løsning ble ekstrahert med 3 x 100 ml av EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble deretter vasket én gang med vann og tørket og inndampet til å gi 0,36 g (95%) av tittelproduktet i dette trinn som en fargeløs gummi.
Rf (silikagel) = 0,32 (5% metanol i CH2CI2).
B. 2'-( Brommetvl)- N-( 4. 5- dimetvl- 3- isoksazolvn- N- r( 2- metoksvetoksv) metvll- 4'-( 2- oksazolvl)[ 1. 1 '- bifenvn- 2- sulfonamid
Til en løsning av tittelproduktet fra trinn A (0,37 g, 0,72 mmol) i 5 ml av DMF ved 5°C, ble tilsatt trifenylfosfin (0,283 g, 1,08 mmol) og karbontetrabromid (0,358 g, 1,08 mmol), og blandingen ble omrørt i 5 timer. Løsningen ble deretter fortynnet med 100 ml vann, og den vandige løsning ble ekstrahert med 3 x 100 ml av EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble deretter vasket én gang med vann og tørket og inndampet. Det således oppnådde residuum ble kromatografert på 20 g silikagel ved anvendelse av 2:1 heksan:EtOAc under dannelse av 0,285 g (69%) av tittelproduktet i dette trinn.
Rf (silikagel) = 0,34 (5% metanol i CH2CI2).
C. 3. 3- Dimetvl- 2- pyrrolidinon
Til en kolbe inneholdende 3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester, hydroklorid (0,5 g, 2,34 mmol, fremstilt som beskrevet i J. Chem. Res. (Synopsis), 414-415 (1993)), ble tilsatt 1N HCI i eter (15 ml), og blandingen omrørt over natten. Løsningen ble deretter inndampet, og residuet tørket i vakuum under dannelse av 0,26 g (98%) av tittelproduktet i dette trinn som en lys gul gummi som størknet ved henstand.
D. N-( 4, 5- Dimetvl- 3- isoksazolvn- 2'- r( 3. 3- dimetvl- 2- okso- 1- pvrrolidinvl) metvll- N-f( 2- metoksvetoksv) metvn- 4'-( 2- oksazolvDri. 1 '- bifenvll- 2- sulfonamid
Til en løsning av tittelproduktet i trinn C (0,055 g, 0,49 mmol) i 3 ml DMF, ble tilsatt NaH (60% suspensjon i mineralolje, 0,019 g, 0,49 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 5 minutter. Tittelproduktet fra trinn B (0,14 g, 0,24 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. I en separat kolbe, ble ytterligere 0,0275 g (0,25 mmol) av tittelproduktet fra trinn C og 0,01 g (0,25 mmol) av natriumhydrid i 1 ml av DMF, omrørt i 10 minutter, og denne blanding ble deretter tilsatt til løsningen ovenfor, og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 3 timer. Blandingen ble deretter tilsatt til 100 ml vann, og løsningen ble ekstrahert med 3 x 50 ml EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket og inndampet under dannelse av 0,16 g (100%) av tittelproduktet i dette trinn som en fargeløs gummi.
Rf (silikagel) = 0,24 (5%metanol i CH2CI2).
E. N-( 4. 5- Dimetvl- 3- isoksazolvlV2'- r^
( 2- oksazolvhri . 1 '- bifenvn- 2- sulfonamid
Til en løsning av tittelproduktet fra trinn D (0,157 g, 0,25 mmol) i 2 ml acetonitril, ble tilsatt klortrimetylsilan (0,157 g, 1,45 mmol) og natriumjodid (0,15 g, 1,45 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ytterligere porsjoner av klortrimetylsilan (0,078 g, 0,726 mmol) og natriumjodid (0,075 g, 0,726 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble fortynnet med 20 ml av 1% vandig natriumtiosulfat og ekstrahert med 3 x 12 ml av EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble deretter vasket én gang med vann og tørket og inndampet. Residuet ble renset ved reversfase preparativ HPLC på en 30 x 500 mm ODS S10 kolonne ved anvendelse av 70% løsningsmiddel B (90% MeOH, 10% H20, 0,1% trifluoreddiksyre ("TFA")) og 30% løsningsmiddel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA). De hensiktsmessige fraksjoner ble oppsamlet og nøytralisert med vandig natriumhydrogenkarbonat til pH 7 og konsentrert til 10 ml. Løsningen ble deretter surgjort til pH 4 ved anvendelse av vandig natrium-hydrogensulfat, og det hvite faste stoff ble frafiltrert og tørket til å gi 0,036 g (28%) av tittelproduktet i dette eksempel som et hvitt fast stoff, smp. 110-117°C (amorft).
De nye mellomprodukter fremstilt som tittelproduktene i trinnene A, B og D i eksemplet ovenfor, tilveiebringes også av den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 4
Alternativ fremstilling av N-( 4, 5- dimetvl- 3- isoksazolvl)- 2'- f( 3, 3- dimetyl-2- okso- 1- pvrrolidinvl) metvn- 4'-( 2- oksazolvl) f1, 1'- bifenvll- 2- sulfonamid
A. 4- rrr2'- rr( 4. 5- Dimetvl- 3- isoksazolvnamino1sulfonvn- 4-( 2- oksazolvl) ri. 1'-bifenvl1- 2- vl1metvnaminol- 2. 2- dimetvlbutansvre
Til tittelproduktet fra trinn E i eksempel 1 (2,00 g, 4,72 mmol), 3-karboksy-3-metylbutylammoniumklorid (1,58 g, 9,45 mmol, fremstilt som beskrevet i J. Chem. Research (S), 414-415 (1993)) og 3Å molekylsikter i 47 ml CH2CI2, ble tilsatt AcOH (0,85 g, 14,17 mmol), etterfulgt av natriumtriacetat (0,775 g, 9,45 mmol). Blandingen ble omrørt i 10 minutter, og natriumtriacetoksyborhydrid (3,00 g, 14,17 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 40 minutter, fortynnet med 100 ml CH2CI2 og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble vasket med 2 x 30 ml H2O, 30 ml saltløsning, tørket og konsentrert under dannelse av et residuum inneholdende tittelproduktet.
Rf (silikagel) = 0,06 (CH2CI2:metanol 10:1).
B. N-( 4. 5- Dimetvl- 3- isoksazolvl)- 2'- r( 3. 3- dimetvl- 2- okso- 1- Dvrrolidinvnmetvll- 4'-( 2- oksazolvl) f1. 1 '- bifenvn- 2- sulfonamid
Hele mengden av residuet oppnådd i trinn A, ble løst i 50 ml CH2CI2, og 1,3-diisopropylkarbodiimid (775 mg, 6,14 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fortynnet med 50 ml CH2CI2, vasket med 30 ml H20 og 30 ml saltløsning, tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 50:50:1 heksan:EtOAc:AcOH, under dannelse av tittelproduktet i dette eksempel (1,47 g, 60% for to trinn) som et hvitt fast stoff, smp. 206-208°C (EtOH:H20).
Det nye mellomprodukt fremstilt som tittelproduktet i trinn A i eksemplet ovenfor, tilveiebringes også av den foreliggende oppfinnelse. Dette mellomprodukt kan selv også finne anvendelse som endotelinantagonist for behandling av endotelinrelaterte forstyrrelser.
Eksempel 5
In vivo- funksionell aktivitet av N-( 4. 5- dimetyl- 3- isoksazolyl)- 2'- r( 3. 3- dimetvl-2- okso- 1- pvrrolidinvl) metvn- 4'-( 2- oksazolvl) n. 1'- bifenvll- 2- sulfonamid
Den utmerkede in vivo-funksjonelle aktivitet av tittelforbindelsen (innbefattet biotilgjengelighet, potens og virkningsvarighet, og metabolsk stabilitet) ble demonstrert som følger.
(A) Biotilgjengelighet
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2 (A), ble den orale biotilgjengelighet av tittelforbindelsen bestemt til tilnærmet 78%.
(B) Pressortesting
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2 (B) (i), var den dose av
tittelforbindelsen som forårsaker 50% inhibering av den store ET-1-pressorrespons (ED50) tilnærmet 0,01 (imol/kg.
Potensen og den lange virkningsvarighet av tittelforbindelsen er demonstrert ved resultatene vis i følgende tabell 2, hvilke resultater ble oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2 (B) (ii).
(C) Pre- systemisk metabolsk stabilitet i mage- tarmkanalen
Ved anvendelse av fremgangsmåtene i eksempel 2 (C), ble det oppnådd
følgende stabilitetsdata for tittelforbindelsen.
In vitro
Den prosent av tittelforbindelsen som holder seg intakt etter inkubering med i rotteblindtarmhomogenat i 1 time, var 100%.
In vivo
Den prosent av tittelforbindelsen som holder seg intakt i mage-tarmkanalen av rottene 9 timer etter en oral dose, var 100%.
i

Claims (49)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetyl-butanamid eller et salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]-sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetylbutanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]-sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetylbutanamid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse, hvori nevnte salt er et litium, natrium eller kaliumsalt eller et salt dannet med en organisk aminbase.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av endotelinrelaterte forstyrrelser hos et pattedyr.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av for høyt blodtrykk.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av pulmonar hypertensjon.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av primær pulmonar hypertensjon.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av godartet prostatahypertrofi.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av migrene.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av renal, glomerulær eller mesangial celle-forstyrrelse.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av endotoksemi.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av ischemi.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av aterosklerose.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av restenose.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av subaraknoid blødning.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kongestiv hjertesvikt.
18. Anvendelse ifølge krav 5, hvori nevnte forbindelse ifølge krav 2, blir administrert før, samtidig med eller etter administrering av minst én angiotensin II (All) reseptor-antagonist, renininhibitor, angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitor, dobbelt nøytral endopeptidase (NEP)-ACE-inhibitor, diuretisk eller hjerteglykosid.
19. Farmasøytisk blanding for behandling av en endotelinrelatert forstyrrelse, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 2, i en mengde effektiv derfor og en fysiologisk akseptabel transportør eller bærer.
20. Farmasøytisk blanding ifølge krav 19, karakterisert ved at den dessuten omfatter minst én angiotensin II (All) reseptorantagonist, renininhibitor, angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitor, dobbelt nøytral endopeptidase (NEP)-ACE-inhibitor, diuretisk eller hjerteglykosid.
21. Forbindelse, karakterisert ved at den er N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-formyl-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid.
22. Forbindelse, karakterisert ved at den er N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-formyl-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid.
23. Forbindelse, karakterisert ved at den er N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(metylamino)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid.
24. Forbindelse, karakterisert ved at den er N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid eller et salt derav.
25. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at den er N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)-metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
26. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at den er N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid.
27. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at den er et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse, hvori nevnte salt er et litium, natrium eller kaliumsalt eller et salt dannet med en organisk aminbase.
28. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av endotelinrelaterte forstyrrelser i et pattedyr.
29. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av for høyt blodtrykk.
30. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av lungehypertensjon.
31. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av primær lungehypertensjon.
32. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av godartet prostatahypertrofi.
33. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av migrene.
34. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av renal, glomerulær eller mesangial celle-forstyrrelse
35. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av endotoksemi.
36. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av ischemi.
37. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av aterosklerose.
38. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av restenose.
39. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av subaraknoid blødning.
40. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kongestiv hjertesvikt.
41. Anvendelse ifølge krav 28, hvori nevnte forbindelse ifølge krav 25, blir administrert før, samtidig med eller etter administrering av minst én angiotensin II (All) reseptor-antagonist, renininhibitor, angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitor, dobbelt nøytral endopeptidase (NEP)-ACE-inhibitor, diuretisk eller hjerteglykosid.
42. Farmasøytisk blanding for behandling av en endotelinrelatert forstyrrelse, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 25, i en mengde som er effektiv derfor og en fysiologisk akseptabel transportør eller bærer.
43. Farmasøytisk blanding ifølge krav 42, karakterisert ved at den dessuten omfatter minst én angiotensin II (All) reseptorantagonist, renininhibitor, angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitor, dobbelt nøytral endopeptidase (NEP)-ACE-inhibitor, diuretisk eller hjerteglykosid.
44. Forbindelse, karakterisert ved at den er N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-(hydroksymetyl)-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid.
45. Forbindelse, karakterisert ved at den er 2'-(brommetyl)-N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid.
46. Forbindelse, karakterisert ved at den er N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid.
47. Forbindelse, karakterisert ved at den er 4-[[[2'-[[4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]amino]-2,2-dimetylbutansyre.
48. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av astma.
49. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 25 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av astma.
NO19993691A 1997-01-30 1999-07-29 Endothelin-antagonister: N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3- isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl[[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetylbutanamid og N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-b NO313142B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3583297P 1997-01-30 1997-01-30
PCT/US1998/001490 WO1998033780A1 (en) 1997-01-30 1998-01-26 Endothelin antagonists: n-[[2'-[ [(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl) [1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl] -n,3,3-trimethylbutanamide and n-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) -2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl) methyl] -4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide and salts thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993691D0 NO993691D0 (no) 1999-07-29
NO993691L NO993691L (no) 1999-07-29
NO313142B1 true NO313142B1 (no) 2002-08-19

Family

ID=21885049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993691A NO313142B1 (no) 1997-01-30 1999-07-29 Endothelin-antagonister: N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3- isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl[[1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetylbutanamid og N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-b

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6043265A (no)
EP (1) EP0996618B1 (no)
JP (1) JP2002513397A (no)
KR (1) KR20000070584A (no)
CN (1) CN1117738C (no)
AR (1) AR015358A1 (no)
AT (1) ATE254115T1 (no)
AU (1) AU730111B2 (no)
BR (1) BR9807098A (no)
CA (1) CA2279178A1 (no)
CZ (1) CZ236299A3 (no)
DE (1) DE69819729T2 (no)
ES (1) ES2205451T3 (no)
HU (1) HUP0001310A3 (no)
IL (1) IL130622A (no)
NO (1) NO313142B1 (no)
NZ (1) NZ336380A (no)
PL (1) PL334773A1 (no)
RU (1) RU2183632C2 (no)
TW (1) TW536540B (no)
WO (1) WO1998033780A1 (no)
ZA (1) ZA98759B (no)

Families Citing this family (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
HU227183B1 (en) 1997-04-28 2010-09-28 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders
HUP0003982A3 (en) 1997-10-17 2002-01-28 Eurogene Ltd The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for producing pharmaceutical compositions using for the treatment of hypoxia or impaired metabolic function
WO1999047138A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 Warner-Lambert Company Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
RU2001103044A (ru) 1998-07-06 2003-08-10 Бристол-Маерс Сквибб Ко. (Us) Бенилсульфонамиды в качестве двойных антагонистов ангиотензиновых эндотелиновых рецепторов
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
ES2273739T3 (es) * 1999-12-15 2007-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina.
SK9532002A3 (en) 1999-12-31 2003-06-03 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6639082B2 (en) * 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
AU2002241736A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist
US20030040534A1 (en) * 2001-04-16 2003-02-27 Hughes David E. Enantiomers of N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide
ES2329881T3 (es) 2001-09-21 2009-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos que contienen lactama y derivados de los mismos como inhibidores del factor xa.
EP1572892A4 (en) * 2001-10-18 2007-08-22 Bristol Myers Squibb Co HUMAN GLUCAGON-LIKE-PEPTIDE-1 MIMICS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED CONDITIONS
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
US7435824B2 (en) * 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
WO2003106628A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US20040106663A1 (en) * 2002-09-06 2004-06-03 Talley John Jeffrey Inhibitors of fungal invasion
WO2004037181A2 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US8080682B2 (en) 2006-08-24 2011-12-20 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US8309603B2 (en) * 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US20040176425A1 (en) * 2003-01-24 2004-09-09 Washburn William N. Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
CL2004000545A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de un antagonista de los receptores de aldosterona y un antagonista de receptores de endotelina para el tratamiento o profilaxis de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopatia y enfermedades cardiovascul
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7772232B2 (en) * 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7754755B2 (en) * 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US7429611B2 (en) 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060128726A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-15 Xuebao Wang Process for preparing novel crystalline forms of (2S)-1-[[(7R)-7-(3,4-dichlorophenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5]pyrimidine-6-yl]carbonyl]-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine, novel stable forms produced therein and formulations
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7361766B2 (en) 2005-01-12 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7459564B2 (en) 2005-01-13 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor XIa inhibitors
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
AU2006206611A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-N- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as P2Y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
WO2006113261A2 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AR053495A1 (es) * 2005-05-26 2007-05-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ES2352796T3 (es) * 2005-06-27 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
KR20080027890A (ko) * 2005-06-27 2008-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전성 증상의 치료에 유용한 ｐ2ｙ1 수용체의 ｎ-연결헤테로시클릭 길항제
MX2008000811A (es) * 2005-07-28 2008-03-18 Squibb Bristol Myers Co Tetrahidro-1h-pitido[4,3-b]indoles substituidos como agonistas y antagonistas del receptor de serotonina.
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2007027454A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
DK2425715T3 (da) 2005-08-31 2014-04-28 Univ Tennessee Res Foundation Behandling af symptomer på nyresygdom med selektive, androgenreceptor modulatorer (SARM)
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2007119214A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis
WO2007139589A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
MX2009000385A (es) 2006-07-12 2009-04-06 Univ Tennessee Res Foundation Acil-anilidas sustituidas y metodos de uso de las mismas.
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
EA201692214A1 (ru) 2007-01-22 2017-11-30 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
WO2008130951A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
WO2008128647A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
JP2010526146A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［６，５］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト
JP2010526145A (ja) * 2007-05-04 2010-07-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［６，６］および［６，７］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
EA016595B1 (ru) 2007-07-17 2012-06-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способ модулирования рецептора gpr119, сопряженного с g-белком, и используемые при этом соединения
CN101808995A (zh) * 2007-07-27 2010-08-18 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
EP2238128B1 (en) * 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
WO2009143039A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
CN102448456A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 百时美施贵宝公司 用dpp-iv抑制剂预防重度有害心血管事件的方法
LT2442791T (lt) 2009-06-16 2020-02-25 Pfizer Inc. Apiksabano vaisto formos
TWI393716B (zh) 2009-08-04 2013-04-21 Merck Sharp & Dohme 作為ｉｘａ因子抑制劑之雜環化合物
DK2498758T3 (en) 2009-11-13 2018-10-15 Astrazeneca Ab TWO-LAYER TABLET FORMULATIONS
MX2012005425A (es) 2009-11-13 2012-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones de metformina de masa reducida.
AU2010319377B2 (en) 2009-11-13 2014-10-23 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US8415367B2 (en) 2010-04-08 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as GPR119 modulators
ES2559209T3 (es) 2010-04-14 2016-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos activadores de la glucocinasa y métodos de uso de los mismos
EP2566862B1 (en) 2010-05-06 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
BR112012028445A2 (pt) 2010-05-06 2016-07-19 Bristol Myers Squibb Co compostos de heteroarila bicíclica como moduladores de gpr119
JP5705984B2 (ja) 2010-08-23 2015-04-22 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤を製造するための中間体の調製方法
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
CN103327969A (zh) 2010-12-23 2013-09-25 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
BR112014011254A2 (pt) 2011-11-11 2017-05-16 Pfizer 2-tiopirimidinonas
MX2014011373A (es) 2012-04-06 2014-10-14 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2.
US9174965B2 (en) 2012-05-16 2015-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as GPR119 modulators
AU2013274619B2 (en) 2012-06-11 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Phosphoramidic acid prodrugs of 5 - [5 - phenyl- 4 - (pyridin- 2 - ylmethylamino) quinazolin- 2 - yl] pyridine- 3 - sulfonamide
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
PT2872482T (pt) 2012-07-13 2020-09-22 Oncternal Therapeutics Inc Método de tratamento de cancro de mama com modulador seletivo do recetor de andrógeno (sarm)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
EP2892896B1 (en) 2012-09-05 2016-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
MX355422B (es) 2012-11-14 2018-04-18 BIAL PORTELA & Cª S A Derivados de 1,3-dihidroimidazol-2-tiona para el uso en el tratamiento de hipertension arterial pulmonar y daño pulmonar.
KR102165224B1 (ko) 2012-11-20 2020-10-13 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 나트륨 글루코스 공동수송체 1의 억제제
WO2014143606A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US9458164B2 (en) 2013-03-11 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors
US9242966B2 (en) 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
WO2014143609A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
ES2665153T3 (es) 2013-10-09 2018-04-24 Pfizer Inc. Antagonistas del receptor EP3 de prostaglandina
US9580422B2 (en) 2013-10-22 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
SI3119757T1 (en) 2014-03-17 2018-08-31 Pfizer Inc. DIACILGLICEROL-ACILTRANSFERAZE 2 BINDERS FOR THE USE IN THE TREATMENT OF PRECIOUS AND RELATED DISEASES
ME03599B (me) 2014-04-04 2020-07-20 Pfizer Biciklički kondenzirani heteroarilni ili arilni spojevi i njihova upotreba kao inhibitora irak4
EP3131897B8 (en) 2014-04-16 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC Factor ixa inhibitors
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
EP3237401B1 (en) 2014-12-22 2019-03-06 Pfizer Inc Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
SG11201708407TA (en) 2015-05-05 2017-11-29 Pfizer 2-thiopyrimidinones
WO2016193844A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
US11472805B2 (en) 2015-06-17 2022-10-18 Pfizer, Inc. Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
CA2995153A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
BR112018001650A2 (pt) 2015-08-27 2018-09-18 Pfizer compostos de heteroarila ou arila fundidos bicíclicos como moduladores de irak4
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
RU2696269C1 (ru) 2015-12-29 2019-08-01 Пфайзер Инк. Замещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексаны в качестве ингибиторов кетогексокиназы
BR112019000589A2 (pt) 2016-07-14 2019-04-24 Pfizer Inc. pirimidina carboxamidas como inibidores da enzima vanina-1
JP7072557B2 (ja) 2016-07-22 2022-05-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー グルコキナーゼ活性化剤およびその使用方法
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
WO2019106066A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
MX2021000601A (es) 2018-07-19 2021-04-13 Astrazeneca Ab Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma.
MA53496A (fr) 2018-08-31 2021-12-08 Pfizer Combinaisons pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (nash)/maladie du foie gras non alcoolique (nafld) et de maladies associées
CA3113037A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-(2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl)phenl)butanamide and methods of their synthesis
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
US20220387402A1 (en) 2019-05-20 2022-12-08 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
US20220363673A1 (en) 2019-06-28 2022-11-17 Pfizer Inc. 5-(Thiophen-2-YL)-1 H-Tetrazole Derivative as BCKDK Inhibitors Useful for Treating Various Diseases
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
EP4094759A1 (en) 2019-10-30 2022-11-30 Perfuse Therapeutics, Inc. Treatment of ocular diseases using endothelin receptor antagonists
KR20220143685A (ko) * 2020-02-06 2022-10-25 퍼퓨즈 세라퓨틱스, 인크. 안질환의 치료를 위한 조성물
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
PE20231215A1 (es) 2020-06-09 2023-08-17 Pfizer Compuestos espiro como antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de los mismos
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
EP4329753A1 (en) * 2021-04-30 2024-03-06 Perfuse Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and intravitreal drug delivery systems for the treatment of ocular diseases
US20240287053A1 (en) 2021-06-22 2024-08-29 Alchemedicine, Inc. Compound, endothelin-a receptor antagonist, and pharmaceutical composition
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
IL312296A (en) 2021-12-01 2024-06-01 Pfizer 3-PHENYL-1-BENZOTHIOPEN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF BRANCHED ALPHA KETO ACID DEHYDROGENSIS KINASE FOR THE TREATMENT OF DIABETES, KIDNEY DISEASES, NASH AND HEART
CA3241470A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
US20240182468A1 (en) 2022-10-18 2024-06-06 Pfizer Inc. Compounds for the activation of ampk
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
WO2024127297A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
WO2024214038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB804036A (en) * 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) * 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
DE1059459B (de) * 1956-09-04 1959-06-18 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols
CH364506A (de) * 1956-09-04 1962-09-30 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazols
GB897440A (en) * 1960-02-08 1962-05-30 Shionogi & Co Improvements in or relating to sulfonamides
GB1473433A (no) * 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
DE3276313D1 (en) * 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
US4661479A (en) * 1982-02-19 1987-04-28 Merck And Co., Inc. Bicyclic lactams as antihypertensives
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2005741C (en) * 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US5082838A (en) * 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
WO1991015479A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
TW270116B (no) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
EP0612244B1 (en) * 1991-11-05 2001-09-19 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (no) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
TW215434B (no) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
WO1993023404A1 (en) * 1992-05-19 1993-11-25 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
TW287160B (no) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
DE69422742T2 (de) * 1993-03-19 2000-08-17 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylessigsäurederivate
EP0626174A3 (en) * 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
EP0634175B1 (de) * 1993-07-15 2001-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
IL116916A (en) * 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
DE19509950A1 (de) * 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP1048657A1 (en) * 1995-04-04 2000-11-02 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0996618B1 (en) 2003-11-12
EP0996618A1 (en) 2000-05-03
WO1998033780A1 (en) 1998-08-06
JP2002513397A (ja) 2002-05-08
AU730111B2 (en) 2001-02-22
EP0996618A4 (en) 2000-05-03
DE69819729T2 (de) 2004-09-23
RU2183632C2 (ru) 2002-06-20
IL130622A0 (en) 2000-06-01
BR9807098A (pt) 2000-04-18
ZA98759B (en) 1999-07-29
IL130622A (en) 2003-01-12
CN1117738C (zh) 2003-08-13
NO993691D0 (no) 1999-07-29
HUP0001310A2 (hu) 2001-06-28
US6043265A (en) 2000-03-28
TW536540B (en) 2003-06-11
CA2279178A1 (en) 1998-08-06
AR015358A1 (es) 2001-05-02
DE69819729D1 (de) 2003-12-18
ATE254115T1 (de) 2003-11-15
AU6134998A (en) 1998-08-25
NZ336380A (en) 2001-04-27
CZ236299A3 (cs) 1999-11-17
PL334773A1 (en) 2000-03-13
KR20000070584A (ko) 2000-11-25
HUP0001310A3 (en) 2001-07-30
NO993691L (no) 1999-07-29
ES2205451T3 (es) 2004-05-01
CN1244862A (zh) 2000-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313142B1 (no) Endothelin-antagonister: N-[[2&#39;-[[(4,5-dimetyl-3- isoksazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oksazolyl[[1,1&#39;-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetylbutanamid og N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl)-2&#39;-[(3,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)metyl]-4&#39;-(2-oksazolyl)[1,1&#39;-b
US6080774A (en) Substituted biphenylsulfonamide endothelin antagonists
US5827869A (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
RU2141953C1 (ru) Сульфамидные соединения или их фармацевтически пригодные соли и способ ингибирования рецепторов ета
US5760038A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
MX2007015422A (es) Oxadiazoles o isoxazoles policiclicos y su uso como ligandos del receptor de s1p.
US5780473A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
CA2168154A1 (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
JP3419009B2 (ja) 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
JP2009539954A (ja) （ｔｒａｎｓ−４−｛４−［（｛５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸の結晶形
US5846985A (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
WO2005009392A2 (en) Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
US5939446A (en) Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
TWI534142B (zh) Azole derivatives
US6515136B1 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5856507A (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US6639082B2 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US6313308B1 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997033886A1 (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees