CZ236299A3 - Antagonisty endothelinu N-[[2´-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)]-1,1´-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3-3-trimethylbutanamid a N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2´-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4´-(2-oxazolyl)-[1,1´-bifenyl]-2-sulfonamid a jejich soli - Google Patents

Antagonisty endothelinu N-[[2´-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)]-1,1´-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3-3-trimethylbutanamid a N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2´-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4´-(2-oxazolyl)-[1,1´-bifenyl]-2-sulfonamid a jejich soli Download PDF

Info

Publication number
CZ236299A3
CZ236299A3 CZ992362A CZ236299A CZ236299A3 CZ 236299 A3 CZ236299 A3 CZ 236299A3 CZ 992362 A CZ992362 A CZ 992362A CZ 236299 A CZ236299 A CZ 236299A CZ 236299 A3 CZ236299 A3 CZ 236299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
treating
dimethyl
compound
administering
isoxazolyl
Prior art date
Application number
CZ992362A
Other languages
English (en)
Inventor
Natesan Murugesan
Joel C. Barrish
Zhengxiang Gu
Richard A. Morrison
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ236299A3 publication Critical patent/CZ236299A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Antagonisty endothelinu Ν-[[2(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfony1] -4- (2-oxazolyl)]—1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,33-trimethylbutanamid a N-( 4,5-dimethyl-3-isoxazolyl )-2'-[(3,3dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl^methyl]- 4' -(2-oxazolyl)-[1,1'bifenyl]-2-sulfonamid a jejich soli
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfony1]-4-(2-oxazolyl)]-1,1'-bifenyl]-2-yl]met hyl]-N,3, 3-trimethylbutanamid a N-(4.5-dimethyl-3-isoxazolyl)2'-[3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]-(4'-(2-oxazolyl) [1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid a jejich solí, které jsou antagonisty endothelinu.
Dosavadní stav techniky
Antagonisty endothelinu, což jsou sloučeniny schopné například zabraňovat vazbě endothelinových peptidů na receptory endothelinu, se hodí k léčení poruch souvisejících s endothelinem, jako je hypertense a kongestivní selhání srdce. K usnadnění schopnosti antagonistů inhibovat endothelin, je úsilí v oboru zaměřeno na zlepšení parametrů týkajících se zlepšení celkového působení těchto sloučenin in vivo.
Řada antagonistů endothelinu, nikoli však specifických sloučenin jako podle vynálezu, byla popsána v následujících dokumentech: v amerických patentových spisech číslo 5 378715, 5 514696, 5 420 123, v americké přihlášce vynálezu číslo 114251 z 30. srpna 1993, v americké přihlášce vynálezu číslo 08/728238, z 8.října 1996, v evropské přihlášce vynálezu číslo 702 012, v amerických přihláškách vynálezu číslo 08/754715 z 21. listopadu 1996, číslo 08/692 869, z července 1996, číslo 60/011 974 z 20. února 1996, číslo 60/013 491 z 12. března
1996, číslo 60/015 072 z 9. dubna 1996, ve světové přihlášce vynálezu číslo 94/27979, v patentových spisech číslo US 5 464853, US 5 514691, EP 601386, EP 633259, US 5 292 740, EP 510526, EP 526708, EP 658548, US 5 541186, WO 96/19459, WO 96/ 19455, EP 713875, WO 96/20177, EP 733626, JP 8059635, EP 682016, GB 2295616, WO 95/26957, US 5 571 821, EP 743307 a WO 96/31492 a v další literatuře, například: bosentan (Ro47-O2O3, Clozel, M. a kol. Pharmacological Characterization of Bosentan, A New Potent Orally Active Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist, The Journal od Pharmacology and Experimental Therapeutics, sv. 270(1), str. 228 až 235 ( 1994 ) a TBC-11251
(IBC International Conference on Endothelin Inhibitors, Coronado, CA (únor 1996) a 211. American Chemical Society National Meeting, New Orleans, LA (březen 1996)). Tyto sloučeniny obsahují sulfonamidovou skupinu -SO2-NH-, kde organický podíl je vázán na zbytek molekuly prostřednictvím sulfonvlové skupiny.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je antagonist endothelinu N-[[2'[[ ( 4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)] 1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid a N-(4,5dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-(4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid a jejich soli.
Vynález se tedy týká sloučenin N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3β ·
« · * isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)]-1,1'-bifenyl]-2-yl] methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid a N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]-(4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid a jejich solí, které představují zlepšení oproti známému stavu techniky. Kromě toho, že jsou velmi mocné, mají antagonisty endothelinu podle vynálezu výtečnou biologickou dostupnost při oráním podávání, setrvalost působení a presvstemickou metabolickou stabilitu v zažívacím traktu a hodí se proto obzvláště k léčení poruch souvisejících s endothelinem.
Sloučenina N-[[2'—[[(4,5-dimethy1-3-isoxazolyl)amino] sulfonyl ]-4-(2-oxazolyl)]1,í'-bifenyl]-2-vllmethyl]-N,3,3-trimethylbutanamid podle vynálezu má následující vzorec
Sloučenina N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[3,3-dimethy12-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]-(4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2suifonamid má následující vzorec
O « « ·· ···· * · ·«·· • « · · · ·
Zahrnuty jsou jednotlivé a všechny soli sloučenin N-[[2'[[(4, 5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)] 1,1'-bifenyl]-2-yljmethyl]-N,3, 3-trimethylbutanamidu a N-(4,5dimethyl-3-isoxazolyl)-23,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl]-(4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu a zejména soli s anorganickými nebo organickými zásadami.
Výhodné jsou soli s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík a lithium, soli kovů alkalických zemin, jako je vápník a hořčík, i soli s organickými zásadami, (například organickými aminy), jako jsou dicyklohexylamin, terč.-butylamin, benzathin, N-methyl-D-qlukamid a hydrabamin a s aminokyselinami jako je arginin a lysin.
Uvedené soli lze získat například reakcí N-[[2'-[[(4,5dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)]1,1'-bi fenyl]-2-yljmethyl]-N,3,3-trimethylbutanamidu nebo N-(4,5-di methyl-3- isoxazolyl)-2'-[3,3-dimethyl-2-oxo-l- pyrrolidinyl)methyl]-(4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu s požadovaným iontem (například při použití ekvivalentního množství zásady) v prostředí (jako je prostředí, ve kterém se sůl vysráží nebo i ve vodném prostředí s následnou lyofilizací).
Uvedené sloučeniny podle vynálezu, mající výtečnou presystemickou metabolickou stabilitu v zažívacím traktu, obsahují 3-izoxalové skupiny. Jelikož taková skupina může udílet presystemickou metabolickou stálost v zažívacím traktu, poskytuje vynález také nové sloučeniny následujícího obecného vzorce, jež jsou užitečné jako antagonisty endothelinu a které mohou mít výtečnou metabolickou stabilitu:
Z*-SO2-NH-(3-isoxazolová skupina), kde Z* je organický podíl, jako popřípadě substituovaná skupina methylová, fenylová, bifenylová nebo heterocyklická (jako thiofenylová) a kde 3-isoxazolovou skupinou je popřípadě substituovaná isoxazolová skupina, vázaná ke skupině -NH- prostřednictvím své polohy 3. Výhodnými 3-isoxazolovými skupinami jsou 3-isoxazoly, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou (obzvláště nasycenými uhlíkovými řetězci s 1 až 12 atomy uhlíku, jako je skupina methylová) a/nebo atomy halogenů (fluoru, chloru, jodu a bromu). Jako výhodné skupiny Z* v uvedeném obecném vzorci Z*-SO2-NH-(3-isoxazolová skupina) se uvádějí organické podíly vázané přes sulfonylovou skupinu sloučenin popsaných ve shora uvedené literatuře. Kromě uvedených takových metabolicky stálých sloučenin, se vynález rovněž týká způsobu použití takových sloučenin k léčení poruch souvisejících s endothelinem.
Sloučeninami podle vynálezu jsou antagonisty ET-1, ET-2 a/nebo ET-3 a hodí se k léčení poruch souvisejících se zvýšenými hladinami ET (například při dialyse, trauma a v chirurgii) a k léčení poruch souvisejících s endothelinem. Hodí se tedy jako antihypertensivní činidla. Při podávání farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu, se snižuje krevní tlak savců (například lidí). Hodí se také při těhotenstvím vyvolané hypertensi a komatu (před křečemi a při křečích), při akutní portální hypertensi a při sekundární hypertensi po ošetření erythropoietinem.
Sloučeniny podle vynálezu se také hodí k léčení poruch souvisejících s renální, glomerulární a mesangiální funkcí buněk, včetně akutního a chronického selháni ledvin, poškození ledvinových klubíček, sekundárního poškození ledvin v pokročilém věku nebo odvozeného od dialysv, nefroskleroze (obzvláště hypertensivní nefroskleroze), nefrotoxicitě (včetně nefrotoxicity pocházející od zobrazovacích a kontrastních činidel a cyklosporinu), ledvinové ischemie, primárního vezikouterálního zpětného toku, glomeruloskleroze a podobných poruch. Sloučeniny podle vynálezu se mohou hodit také k léčení poruch souvisejících s funkcí žláz s vnější a vnitřní sekrecí.
SlouCeniny podle vynálezu jsou užitečné také při ošetřování endotoxemie a endotoxinového šoku a hemmorhagického šoku.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí také při hypoxické a ischemické poruše jako antiischemická činidla k léčení například srdeční, ledvinové a mozkové nedokrevnosti a-reperfuse (ke které dochází po kardiopulmonárním bypasovém chirurgickém zákroku), k léčení koronárního a mozkového vasospasmu a podobných poruch.
Kromě toho mohou sloučeniny podle vynálezu sloužit jako činidla antiarytmická; antianginální; antifibrillatorní; antiastmatická; antiatherosklerotická a antiarteriosklerotická; jako aditivy do kardioplegických roztoků pro kardiopulmonární bypasy; adjunkty při thrombolytické terapii a antidiarrhenální činidla. Sloučeniny podle vynálezu se mohou užitečně podílet na terapii infarktu myokardu; terapii onemocnění vnějších cév (například při Raynodově a Takayashově nemoci); při ošetřování srdeční hypertrofie (například hypertropické kardiomyopatii); léčení primární pulmonární hypertense (například plexogenické, embolické) u dospělých a u novorozenců a při pulmonární hypertensi sekundární po selhání srdce, poškození zářením a chemoterapií nebo při jiných traumatech; při léčení vaskulárních poruch centrálního nervového systému, jako je mrtvice, migréna a subarachnoidální krvácení; při ošetřování poruch chování centrálního nervového systému; léčení poruch zažívacího traktu, jako je vředovitý zánět, Crohnova nemoc, poškození slizni/ ce zažívacího traktu, vředovitost a ischemické onemocnění střev; ošetřování žlučníku a žlučovodu, jako je cholangitis; léčení pankreatidy; řízení růstu buněk; léčení zhoubné hypertrofie prostaty; restenosy po angioplastice nebo následující po všech zákrocích včetně transplantace; k terapii kongestivního selhání srdce včetně inhibice fibrosy; k inhibici levé vetrikulární dilatace, přestavby a poruchy činnosti a k ošetřování hepatotoxicity a náhlé smrti. Sloučeny podle vynálezu mohou být užitečné při ošetřování poruch srpkovitých buněk včetně počáteční a/nebo rozvinuté bolestivosti tohoto onemocnění; při ošetřování nepříznivých následků nádorů produkujících ET, jako je hypertense v důsledku hemangiopericytoma; při ošetřování škodlivých následků hemangiopericitomy, při ošetřování počátečního a pokročilého onemocnění a poškození jater, včetně očekávaných komplikací (například hepatotoxicity, fibrosy a cirrhosy); při léčení spastického onemocnění močovodu a/nebo močového měchýře; při ošetřování hepatorenálního syndromu; při ošetřování imunologických onemocnění včetně zánětu cév, jako je lupus, systemická sklerosa, smíšená cryoglobulinemie a při ošetřování fibrosv spojené se selháním funkce a hepatotoxicity ledvin. Sloučeniny podle vynálezu se mohou hodit v terapii metabolických a neurologických poruch; rakoviny; diabetes mellitus popřípadě závisející na insulinu, neuropathii, retinopatii, mateřského dýchacího úzkostného syndromu, bolestivé menstruaci, epilepsii, hemorrhagické a ischemické mrtvici, přestavbě kostí, lupence a chronických zánětlivých onemocnění jako rheomatoidní arthritis, osteoarthritis, sarcoidosis a ekzematosní dermatitis (všech typů zánětů kůže).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány v kombinaci s inhibitory (ECE) endothelin konvertujícího enzymu, jako je fosforamidon, antagonisty thromboxanového receptoru, otevírače draslíkového kanálu, inhibitory thrombinu (například hirudin a podobné prostředky), inhibitory růstového faktoru jako jsou modulátory aktivity PDGF, antagonisty faktoru aktivace destiček (PAF); antagonisty receptorů angiotensinu II (AII), inhibitory reninu, inhibitory angiotensin měnícího enzymu (ACE), jako je captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril a soli takových sloučenin; inhibitory neutrální endopeptidázy (NEP), duální NEP-ACE inhibitory, inhi• ·
bitory HMG CoA reduktázy, jako pravastatin a mevacor, inhibitory squalensyntetázy, sekvestranty žlučové kyseliny jako je questran, blokátory vápníkového kanálu, ativátory draslíkového kanálu, β-adrenergická činidla, antiarythmická činidla, diuretika, jako chlorothiazid, hydrochlorothiazid, flumethiazid, hydroflurnethiazid, methylchlorthiazid, trichlormethiazid, polythiazid nebo benzothiazid stejně jako ethakrynická kyselina, tricrynafen, chlorthalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid a spironolaktin a soli takových sloučenin; srdeční glykosidy, jako je digoxin a thrombolytická činidla jako aktivátor tkáňového plasminogenu (tPA), rekombinantní tPA, streptokináza, urokináza, prourokináza a aktivátorovy komplex anisoylované plasminogenní streptokinázy (APSAC). Jsou-li formulovány jako pevná dávka, používají takové kombinované produkty s výhodou sloučenin podle vynálezu v dávkách popsaných dále a jiných faramceutickv účinných činidel ve schváleném rozsahu dávek. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány s protihoubovými a imunosupresivními činidly nebo ve spojení s nimi, jako je amphotericin B, cyklosporiny a podobné látky působící proti glomerulární kontrakci a nephrotoxicity sekundární u takových sloučenin. Sloučenin podle vynálezu lze použít také ve spojení s hemodialysou.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jakýmkoli vhodným způsobem jako orálně nebo parenterálně různým savcům, o nichž je známo, že trpí takovými nemocemi, například lidem v účinné dávce přibližně 0,1 až přibližně 100 mg/kg, s výhodou přibližně 0,2 až přibližně 50 mg/kg a výhodněji přibližně 0,5 až přibližně 25 mg/kg (nebo přibližně 1 až 2500 mg, s výhodou přibližně 5 až 2000 mg) v jedné nebo ve dvou nebo ve čtyřech rozdělených denních dávkách.
účinná dávka může být v prostředcích jako jsou tablety, kapsle, roztoky nebo suspense v množsřtví například přibližně 5 až přibližně 500 mg na jednotkovou dávku alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu nebo v případě topické formy k hojení ran (například hmotnostně 0,01 až 5 % sloučeniny podle vynálezu pro jedno až pět ošetření za den). Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve směsi například s fyziologicky kompatibilním nosičem, excipientem, pojivém, konzervačním činidlem, stabilizátorem, ochucovačem nebo s vnějším nosičem jako je Plastibáze (minerální olej gelovaný polyethylenem) přípustným pro farmaceutické účely.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány zevně k ošetřování onemocnění vnějších cév a v tom případě mohou být ve formě krému nebo masti.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako prostředky, jakými jsou sterilní roztoky nebo suspense k parenterálnímu podávání. Například může být 0,1 až 500 miligramů sloučeniny podle vynálezu ve směsi s fyziologicky vhodným pojidlem, nosičem, excipientem, pojivém, konzarvačním prostředkem a stabilizátorem ve formě jednotkové dávky podle běžné farmaceutické praxe. Množství účinné látky v takových prostředcích nebo přípravcích je s výhodou takové, že se získá vhodné dávkování ve vyznačeném rozmezí.
Vynález se tedy týká nových způsobů používání farmaceutických prostředků obsahujících nové, zde popsané sloučeniny. Vynález se zejména týká způsobů ošetřování poruch souvisejících s endothelinem u savců, přičemž se podává savcům účinného množství sloučeniny podle vynálezu, jež léčí poruchy související s endothelinem. Vynález se zvláště týká také specielně prostředků k ošetřování poruch, souvisejících s endothelinem, obsahujících sloučeny podle vynálezu v množství k tomu účinném spolu s fyziologicky vhodným pojidlem nebo nosičem. Prostředku podle vynálezu se může použít například při současných způsobech nebo ve farmaceutických prostředcích samotných, v kombinaci s jednou nebo několika jinými sloučeninami podle vynálezu • · · · • · · · a/nebo v kombinaci s alespoň jedním jiným účinným činidlem jako je antagonist receptoru angiotensinu II (AII), inhibitor reninu, inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), inhibitor duální neutrální endopeptidázy (NEP)-ACE, diuretický nebo srdeční glykosid, nebo jiná účinná činidla shora uvedená.
Při tomto způsobu mohou být taková jiná účinná činidla podávána před podáním sloučenin podle vynálezu, současně s nimi nebo po podání sloučenin podle vynálezu. Ve farmaceutických prostředcích, se takové jiné účinné látky mohou být formulovat společně se sloučeninami podle vynálezu, nebo se mohou podávat odděleně, jak je popsáno shora.
Obzvlášt výhodnými takovými způsoby podání a farmaceutickými prostředky jsou prostředky pro ošetřování hypertense, obzvláště nízké ledvinové hypertense (popsané například v americké přihlášce vynálezu číslo US 60/035 825 z 30. ledna 1997 (J. Bird, Method of Preventing or Treting Low Renin Hypertension by Administering an Endothelin Antagonist) (Attorney Docket č. KA700*) nebo plicní hypertense, zejména primární plicní hyperstense, zhoubného zbytnění prostaty, migrény, poruch ledvinových, glomerulálních nebo mesangiálních buněk, endotoxemie, ischemie, atherosklerozy, restenozy, subarachnoidní hemorraqie a kongestivního selhání srdce.
N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl] — 4—(2 — oxazolyl)]1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]- N,3,3-trimethylbutanamid a N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyr rolidinyl)methyl]- (4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid a jejich soli se mohou připravovat způsoby popsanými v patentové literatuře jako je například evropská přihláška vynálezu číslo 702 012, nebo americká přihláška vynálezu číslo 08/ 754715 z 21. listopadu 1996, (Attorney Docket č. HA662e), nebo podle dále uvedených příkladů.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující pří• · · · • · klady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-[[2[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)]1,1'-bifenyl]-2-yl]methy1 ] -N,3,3trimethylbutanamidu
A. 4 ,5-Dimethyl-3-isoxazolaminhvdrochlorid
Do 1,1-dimethylethylesteru (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)karbamovlové kyseliny se přidá (25,0 g, 117,79 mol, připravený způsobem, který popsal Konoik,T. a kol. Tet.Lett 37, str. 3339 až 3342 (1996), v baňce, 100 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Směs se míchá pět hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje se za získání 4,5-dimethyl-3-isoxazolaminhydrochloridu v podobě pevné látky, které se použije bez Čištění v dalším stupni.
B. 2-Brom-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)benzensulfonamid
Do veškeré pevné látky získané ve stupni A a 4-dimethylaminopyridinu (1,44 g, 11,78 mmol) v 79 ml pyridinu se při teplotě 0 °C přidá po dávkách během 10 minut 2-brombenzensulfonylchlorid (28,59 g, 111,90 mmol). Směs se míchá 6,5 hodin při teplotě 40 °C a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve 300 ml methanólu, přidá se 1000 ml 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se zkoncentruje ve vakuu k odstranění většiny methanólu. Pevná látka se odfiltruje a vodný filtrát se okyselí na hodnotu pH 1 6N kyselinou chlorovodíkovou při teplotě 0 °C a extrahuje se ethylacetátem, 2x400 ml). Extrakty se promyjí 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 100 ml vody a 100 ml solanky, vysuší se a zkoncentruje za získání 2-brom-N-(4,512 dimethyl-3-isoxazolyl)benzensulfonamidu (34,32 g, 95% čistota, výtěžek 84 % teorie ve dvou stupních). Rf = 0,57, silikagel, 1:1 hexan/ethylacetát.
C. 2-Brom-N-(4,5-dimethy1-3-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxy)methyl]benzensulfonamid
Do 2-Brom-N-(4,5-dimethy1-3-isoxazolyl)benzensulfonamidu (32,60 g, 102,78 mmol) ve 343 ml dimethylformamidu se po dávkách přidá při teplotě 0 °C hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 4,93 g, 123,34 mmol). Po 30-minutovém míchání při teplotě místnosti se směs ochladí v lázni soli a ledu na teplotu -15 °C a během 20 minut se přikape 2-methoxyethoxymethylchlorid (16,00 g, 128,48 mmol). Reakční směs se míchá 20 minut v lázni soli a ledu a pak 1,5 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá 1400 ml systému 1:1 hexan/ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a promyje se 2x800 ml vody, 400 mi solanky a vysuší se a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití systému 2,5:1 hexan/ethylacetát, čímž se v tomto stupni získá 2-brom-N-(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxy)methyl]benzensulfonamid (32,12 g, 75 % teorie) v podobě oleje.
D. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy )methy1]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Do roztoku 2-brom-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-(2methoxyethoxy)methyllbenzensulfonamidu (22,16 g, 52,85 mmol) ve 264 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě -90 °C n-butyllithium, 2M roztok v pentanu, 29,07 ml, 58,14 mmol). Směs se míchá 10 minut při teplotě -95 °C a po přidání trimethylborátu (6,59 g, 63,42 mmol) se směs míchá 15 minut při teplotě -78 °C. Chladicí lázeň se odstraní a směs se nechá pomalu zahřát na taplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti půl hodiny. Směs se pak ochladí na teplotu 0 °C a přikape se 100 • · · · • · • · · · ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Po 30-minutovém míchání se směs extrahuje methylenchloridem (300 ml, 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 30 ml solanky, vysuší se a zkoncentrují, čímž za získání 2-boron-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N(2-methoxyethoxy)methylJbenzensulfonamid v podobě gumy.
Do 2-boron-N-(4,5-dimethy1-3-isoxazolyl) -N- (2-methoxyethoxy )methyl Jbenzensulf onamidu a 2-brom-5-(2-ozaxolýl)benzaldehydu (13,32 g, 58,14 mmol, připraveného podle popisu v příkladu 21 evropské přihlášky vynálezu číslo 702 012) ve 264 ml toluenu a 132 ml 95% ethanolu, 106 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a tetrakis(trifenylfosf in)palladia (0) (6,11 g, 5,29 mmol) a reakční směs se zahříváním, čtyři hodiny v prostředí argonu udržuje na teplotě 85 °C, ochladí se a zředí se 250 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a promyje se 100 ml vody a 50 ml solanky, vysuší se a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití systému 1:1 hexan/ethylacetát , čímž se získá N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy)methylJ-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenylJ-2-sulfonamid (16,95 g, 62,7 % teorie ve dvou stupních v podobě bezbarvé gumy.
XH NMR (CDCla) δ 1,89 (s,3H), 2,28 (s,3H), 3,28 (s,3H ) , 3,43 (m, 2H), 3,60-3,76 (m,2H), 4,40-4,59 (m,2H), 7,28-8,68 (m,9H), 9,76 (S,1H).
Ε. N-(4,5-Dimethy1-3-isoxazolyl)-2'-formyl-4' -(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
DO N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2’-formyl-N-[(2-methoxyethoxy ) methyl ] - 4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenylJ-2-sulfonamidu (16,95 g, 33,14 mmol) ve 414 ml 95% ethanolu se přidá 414 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se vaří 55 minut pod zpětným chladičem a vlije se do 800 g ledu. Po dvouhodinovém stání se odfiltruje bílá sraženina, čímž se získá N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-formyl-4'-(2-oxazolyl)-[1,1'-bifenylJ-2-sulfona• · » · « · • · · ·
mid (13,17 g, výtěžek 92 % teorie).
Rf (silikagel)= 0,31 (5% methanol v methylenchloridu).
F. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl4 ' -(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Do N-(4,5-dimethyl-3-ísoxazolyl)-2'-formy1-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu (12,91 g, 30,48 mmol) a molekulových sít 3A ve 305 ml methylenchloridu se přidá kyselina octová (4,58 g, 76,20 mmol), následně methylamin (8,03 M v ethanolu, 13,29 ml, 106,68 mmol). Směs se míchá 15 minut a přidá se triacetoxyborhydrid sodný (19,38 g, 91,44 mmol). Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, zředí se 700 ml methylenchloridu a 100 ml methanolu a zfiltruje se pře celit. Filtrát se promyje 150 ml vody, vysuší se a zkoncentruje se. Zbytek se trituruje ethyletherem (50 ml, 30 ml, 30 ml). Výsledkem několikanásobného azeotropního odpaření v přítomnosti systému methylenchlorid/heptan je N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl] 2-sulfonamid v podobě šedé pevné látky, které se použije bez čištění v následujícím stupni.
Ul NMR (CDCI3/CD3OD 3:1) 5 1,83 (s,3H), 2,13 (s,3H), 2,71 (s,3H), 3,87-4,27 (m,2H), 7,11-8,09 (m,9H).
G. N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2oxazolyl)]1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-Ν,3,3-trimethylbutanamid
Do N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu ve 300 ml methylen-chloridu se při teplotě 0 °C přidá triethylamin (6,17 g, 60,96 mmol) a směs se míchá pět minut. Do směsi se během 10 minut přidá po kapkách terč.-butylacetylchlorid (3,98 g, 29,57 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 “C a jednu hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml 10% vodného roz* · ♦ · • · · ·
- 15 toku hydrogensíranu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 100 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se promyjí 100 ml vody, 50 ml solanky, vysuší se a zkoncentruji. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití systému 60:40:1 hexan/ethylacetát/kyselina octová, čímž se získá N-[[2'~
Γ Γ(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]-sulfonyl]-4-(2-isoxazolyl)]1,1'-bifenyl]-2-yljmethyl]-Ν,3,3-trimethylbutanamid (13,10 g, 80 % teorie ve dvou stupních v podobě bílé pevné'-amorfní látky o teplotě tání 120 až 128 °C.
Nové meziprodukty se připravují stejně jako žádané produkty podle shora uvedených stupňů D, E a F a vynález je rovněž zahrnuje. Produkty podle stupně E a F jsou samy jako takové také užitečné jako endothelinové antagonisty pro ošetřování poruch souvisejících s endothelinem.
Příklad 2
Funkční aktivita N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)]1,1'-bifeny1]-2-yl]methy1]-N,3,3trimethylbutanamidu in vivo.
Tento příklad dokládá výtečnou funkční aktivitu in vivo uvedené sloučeniny (včetně biologické dostupnosti, mocnosti a doby působení a metabolické stability.
(A) Biologická dostupnost
Vyhladovělým krysím samcům (n=3) byla podána jediná dávka uvedené sloučeniny bud intravenosně (10 pmol/kg jako 10-minutová infuse) nebo orálně dávkou (20 pmol/kg). Dávkovacím nosičem byl propylenglykol pro intravenosní dávku a PEG-400 pro orální dávku. Po dávkování se měřila střední koncentrace uvedené sloučeniny v plasmě v závislosti na čase a plocha pod křivkou AUCco (μΜ x h) vypočtena jako 31,3 + 2,9 pro intravenosní podání a 72,8 ± 17,3 pro orálně podání. Jelikož se dáv• » * · * · t « kové normalizované hodnoty AUCm pro intravenosní a orální podání statisticky nelišily, byla orální biologická dostupnost uvedené sloučeniny stanovena jako přibližně 100 %.
(B) Zkouška tlaku (i) Intravenosní injekce velké ET-1 do bdělých normotensivních krys vyvolává přechodné zvýšení středního tepenného tlaku, které může být otupeno receptorovým antagonistem-ETa.
Bolus injekce 1-idské velké ET-1 (1 nmol/kg intravenosně: nosič: 1% Tween 80 v 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného) se podává krysám Sprague-Dawley před intravenosní injekcí a pět minut po intravenosní injekci uvedené sloučeniny (0,01 pmol/kg (n=10), 0,03 pmol/kg (n=10) a 0,1 umol/kg (n=3). Vrcholy naměřeného tlaku se porovnaly ke zjištění míry inhibice způsobené uvedenou sloučeninou. Dávka uvedené sloučeniny způsobující 50% inhibicí velké odezvy tlaku ET-1 (EDso) byla 0,03 pmol/kg.
(ái) Podobný pokus se provedl s orálním podáním uvedené sloučeniny, který ukázal trvání účinku i jeho mocnost. Bolus injekce lidské velké ET-1 (1 nmol/kg intravenosně: nosič: 1% Tween 80 v 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného) se podává krysám Sprague-Dawley (n=3) před a po 15, 105 a 195 minutách po dávce 3 pmol/kg uvedené sloučeniny. Píky naměřeného tlaku se porovnaly ke zjištění míry inhibice způsobené uvedenou sloučeninou v těchto časových intervalech. Získané výsledky ukázaly jak mocnost účinku, tak dlouhodobost působení uvedené sloučeniny, jak patrno zu tabulky I.
Tabulka I
Doba po dávce v minutách % inhibice
15 57 + 7
105 65 ± 13
195 74 ± 8
(C) Presystemická metabolická stabilita v zažívacím traktu • · ftft·· • · * «
• · · · · a··* « ·· · · ·
In vitro
Obsahy krysích cecal byly rychle umístěny do studeného, odplyněného pufru fosfátu draselného (50 mM, pH 7,4, probublávaného nejméně 10 minut dusíkem). Každá inkubace obsahovala přibližně 0,1 g cecal obsahu/ml. Do inkubací se přidala uvedená sloučenina v podobě roztoku v hydrogenuhličitanovém pufru. Inkubace byla provedena s 200 μΜ uvedené sloučeniny a před analýzou byla smísena v poměru 1:1 s acetonitrilém a odstředěna. Vzorky byly analyzovány s HPLC-UV a LC-MS na sloupci YMC-ODSAQ (4,6x150 mm, 3um) za eluování gradientem amoniumacetát/acetonitril a detekcí při 270 nm. Procento uvedené sloučeniny, jež zůstala netknutá (tedy nebyly pozorovány metabolity)) po inkubaci s krysím cecal homogenátem po dobu i hodiny bylo 100 %.
In vivo
Krysy s kanylou do žlučovodu se postily přes noc. Orální sondou byla podána uvedená sloučenina v podobě roztoku v 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (přibližně 8 mg/ml, 29 mg/ kg). Do homogenátu ze zažívacího traktu byly přidány 3 dávky vody a stejný obsah acetonitrilú. Uvedená sloučenina byla identifikována LC-MS/MS a kvantifikována LC-UV na sloupci YMCODSAQ (4,6x150 mm, 3pm) za eluování s gradientem amoiumacetát/acetonitril a detekcí při 270 nm. Procento uvedené sloučeniny, jež zůstala netknutá (tedy nebyly pozorovány metabolity) v zažívacím traktu krys 9 hodin po orální dávce bylo 100 %.
Příklad 3
Příprava N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[3,3-dimethyl-2-oxo1-pyrrolidinyl)methyl]-(4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu
A. N-(4,5-Dimethy1-3-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl)-N-[(2-met• » · * • · · · » · · • » · « · i · · • · · hoxyethoxy)methyl]-(4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Do roztoku N- (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu (stupeň D příkladu 1) (0,37 g, 0,76 mmol) v 10 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá borhydrid sodný (0,035 g, 0,93 mmol) a směs se míchá dvě hodiny. Čirý roztok se zkoncentruje na 5 ml a zředí se 100 ml vody a vodný roztok se extrahuje 3x100 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí jednou vodou a vysuší se a odpaří, čímž se získá 0,36 g (95 % teorie) N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl)N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-(4 ' -(2-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamidu v podobě bezbarvé gumy.
Rf(silikagel) = 0,32 (5 % methanolu v methylenchloridu).
E. 2'-(Brommethyl)-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bif enyl]-2-sulfonamid
Do roztoku N-(4,5-dimethyl-3-isoxazclyl)-2'-(hydroxymethyl )-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-(4'-(2-isoxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu (ze stupně A) (0,37 g, 0,72 mmol) v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě 5 °C přidá trifenylfosfin (0,283 g, 1,08 mmol) a karbontetrabromid (0,358 g, 1,08 mmol) a směs se míchá pět hodin. Roztok se zředí 100 ml vody a vodný roztok se extrahuje 3x100 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí jednou vodou a vysuší se a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na 20 g silikagelu za použití jako élučního činidla systému 2:1 hexan/ethylacetát, čímž se získá 0,285 g (69 % teorie) 2'-(brommethyl)-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxy)methyl]-4'(2-oxazolyl)[1,1'-bife nyl]-2-sulfonamidu.
Rf(silikagel) = 0,34 (5 % methanolu v methylenchloridu).
<· · « · • · · · 6« · · » « * » * A · · « * · • · » Λ · · · » · · · *
C. 3,3-Dimethyl-2-pyrrolidinon
Do baňky obsahující 1,1-dimethylesterhydrochlorid 3,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (0,5 g 2,34 mmol, připraveného podle popisu v J.Chem. Res.(Synopsis), str. 414 až 415, 1993) se přidá IN kyselina chlorovodíková v etheru (15 ml) a směs se míchá přes noc. Roztok se pak odpaří a zbytek se vysuší ve vakuu, čímž se získá 3,3-dimethyl-2-pyrrolidinon v podobě světle žluté gumy, který při stání ztuhne.
D. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethy1-2-oxo-1pyrrolidinyl)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-(4'-(2oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Do roztoku 3,3-dimethyl-2-pyrrolidinonu ( ze stupně C) (0,055 g, 0,49 mmol) ve 3 ml dimethylformamidu, se přidá hydrid sodný (60¾ suspense v minerálním oleji, 0,019 g, 0,49 rnmol) a směs se míchá pět minut při teplotě místnosti v prostředí argonu. Pak se přidá 2'-(brommethyl)-N-(4,5-dimethyl-3isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'bifenyl]-2-sulfonamid (ze stupně B) (0,14 g, 0,24 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. V oddělené baňce se míchá 10 minut 0,0275 g (0,25 mmol) 3,3- dimethyl-2-pyrrolidinonu (ze stupně C) a 0,01 g (0,25 mmol) hydridu sodného v 1 ml dimethylformamidu a tato směs se přidá do shora uvedeného roztoku a míchá se další tři hodiny. Směs se přidá do 100 ml vody a roztok se extrahuje 3x50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se a odpaří, čímž se získá 0,16 g (100 % teorie) N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidiny1)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl ]-(4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu v podobě bezbarvé gumy.
Rf(silikagel) = 0,24 (5 % methanolu v methylenchloridu).
E. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl]-4' -(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sul- 20 ·· ···· ·· ····
fonamid
Do roztoku N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidiny1)methyl]-N-[ (2-methoxyethoxy)methyl] (4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu (ze stupně D), (0,157 g, 0,25 mmol) ve 2 ml acetonitrilu, se přidá chlortrimethylsilan (0,257 g, 1,45 mmol) a jodid sodný (0,15 g, 1,45 mmol) a směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Přidají se další dávky chlortrimethylsilanu (0,078 g, 0,726 mmol) a jodidu sodného (0/075 g, 0,726 mmol) a směs se míchá další jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs se zředí 20 ml 1% vodného roztoku thiosulfátu sodného a extrahuje se 3x12 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí jednou vodou, vysuší se a odpaří. Zbytek se čistí reversní fázovou preparativní chromatografii na sloupci 30x500 mm ODS S10 za použití jako elučního činidla 70% roztoku B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,1 % trifluoroctové kyseliny a 30 % roztoku A (100 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % trifluoroctové kyseliny). Příslušné frakce se shromáždí a neutralizují se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu pH 7 a zkoncentrují se na objem 10 ml. Roztok se okyselí na hodnotu pH 4 pomocí vodného roztoku hydrogensulfátu sodného a bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 0,036 g (28 % teorie) N-(4,5-dimethyl- 3-isoxazolyl)-2'-[3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidinyl)met hyl]-(42-isoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamidu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 110 až 117 °C (amorfní).
Nové meziprodukty se připravují stejně jako žádané produkty podle shora uvedených stupňů A, B a D tohoto přikladu a vynález je rovněž zahrnuje.
Příklad 4
Alternativní příprava N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[3,3dimethy1-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-(4'-(2-oxazolyl)[l,l'~ bifenyl]-2-sulfonamidu
A. 4-[[[2'-5[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2oxazolyl) [1,1'-bifenyl]-2-yllmethylJamino]-2,2-dimethylbutanová kyselina search(S), str. 414 ml methylenchloridu,
Do N-(4,5-dimethy1-3-isoxazolyl)-2'-formy1-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyll-2-sulfonamidu (ze stuoně E příkladu 1) (2,00 g, 4,72 mmol), se přidají 3-karboxy-3-methyIbutylamoniumchlorid (1,58 g, 945 mmol) (připravený způsobem podle- J. Chem. Reaž 415, 1993) a molekulová síta 3A ve 47 kyselina octová (0,85 g, 14,17 mmol) a následně acetát sodný (0,775 g, 9,45 mmol). Směs se míchá po dobu 10 minut a přidá se triacetoxyborhydrid sodný (3,00 g, 14,17 mmol). Reakční směs se míchá jednu hodinu 40 minut při teplotě místnosti, zředí se 100 ml methylenchloridu a zfiltruje se přes celit. Filtrát se promyje 2x 30 ml vody, 30 ml solanky, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá zbytek obsahující 4-[[[2'-5[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]4-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]amino]-2,2-dimethyl butanoovou kyselinu.
Rf(silikagel) = 0,06 (methylenchlorid:methanol 10:1).
B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid
Veškerý zbytek, získaný ve stupni A, se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se 1,3-diisopropylkarbodiimid (775 mg, 6,14 mmol). Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a zředí se 50 ml methylenchloridu, promyje se 30 ml vody a 30 ml solanky, vysuší se a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát/kyselina octová 50:50:1, čímž se získá N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid (1,47 g, 60 % teorie ve dvou stupních) v podobě bí• · · · • · · · • · lé pevné látky o teplotě tání 206 až 208 °C (ethanol/voda).
Nový meziprodukt se připravují stejně jako žádaný produkt podle shora uvedeného stupně A tohoto příkladu a vynález ho rovněž zahrnuje. Tento meziprodukt sám se může používat jako antagonist endothelinu pro léčení poruch souvisejících s endothelinem.
Příklad 5
Funkční aktivita in vivo N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'Γ(3,3-dimethy1-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2~oxazolyl)11,1'-bifenyl]-2-sulfonamidu
Výtečná funkční aktivita in vivo této sloučeniny (včetně biologické dostupnosti, potence a trvání účinku a metabolické stability) je doložena následovně:
(A) Biologická dostupnost
Způsobem popsaným v příkladu 2(A) je zjištěna biologocká dostupnost při orálním podání přibližně 78%.
(B) Zkouška tlaku
Způsobem podle příkladu 2(B)(i) je dávka uvedené sloučeniny způsobující 50% inhibici velkého ET-1 odezvy tlaku (EDso) je přibližně 0,01 pmol/kg.
Mocnost a dlouhé trvání účinku uvedené sloučeniny dokládají vyýsledky uvedené v tabulce II, což jsou výsledky získané způsobem podle příkladu 2(B)(ii).
• · · ·
Tabulka II
Doba po dávce v minutách % inhibice
195 ± 5 ± 7 _____________105________________________50 ± 7 ± 7 (C) Pre-systemická metabolická stabilita uvnitř zažívacího traktu
Způsobem podle příkladu 2(0) byly získány následující údaje stability:
In vitro
Procento uvedené sloučeniny, jež zůstala netknutá po inkubaci s krysím cecal homogenátem po dobu jedné hodiny, je 100 o, '0 .
In vivo
Procento uvedené sloučeniny, jež zůstala netknutá v zažívacím traktu krys devět hodin po orální dávce bylo 100 %.
Průmyslová využitelnost
N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl )]—1,1'-bifenyl]-2-yl]methy1]-N,3,3-trimethylbutanamid a N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[3,3-dimethy1-2-oxo-1-pyrrolidinyl )methyl]-(4' -(2-oxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid a jejich soli jsou jakožto endothelinové antagonisty vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování poruch závislých na endothelinu.
SPOLFČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ
VŠETEČKA Z&LcuÁ Č70R0ÍK KALENSKÝ
A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Háikova 2
Česka reraihkka • *

Claims (49)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. N- [ [ 2'-[[(4 ,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl] - 4(2-oxazolyl)]1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid nebo jeho sůl.
2'-(Brommethyl)-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-met30 • · « hoxyethoxy)methyl]—4'—(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid .
2. N-[Γ 2'-[[(4,5-Dimethy1-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4(2-oxazolyl)]1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
3 . N-[[2'-[[(4,5-Dimethy1-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4( 2-oxazolyl)]1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid podle nároku 1.
4 . Ν-Γ[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4(2-oxazolyl)]1,1'-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid podle nároku 1, kterým je farmaceuticky vhodná sůl ze souboru zahrnujícího sůl lithnou, sodnou nebo draselnou a sůl s organickou aminovou zásadou.
5. Způsob ošetřování savců s poruchami závislými na endothelinu ,vyznačující se tím, že se savcům podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetření poruch závislých na endothelinu.
β.
Způsob ošetřování hypertenze, vyznačuj ící se t í m , že se podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetření hypertenze.
7. Způsob ošetřování pulmonární hypertenze, vyznačující se tím, že se podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetření pulmonární hypertenze.
8. Způsob ošetřování primární pulmonární hypertenze, vyznačující se tím, že se podává sloučenina podle • · · nároku 2 v účinném množství k ošetření primární pulmonární hypertenze .
9. Způsob ošetřování benigní hypertrofie prostaty, vyznačující se tím, že se podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetření benigní hypertrofie prostaty.
10. Způsob ošetřování migrény, vyznačuj ící se t í m , že se podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetřování migrény.
11. Způsob ošetřování renálních, glomerulárních nebo mesangiálních poruch buněk ,vyznačující se tím, že se podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetřování renálních, glomerulárních nebo mesangiálních poruch buněk.
12. Způsob ošetřování endotoxemie, vyznačuj ící se t í m , že se podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetřování endotoxemie.
13. Způsob ošetřování ischemie, vyznačuj ící se t í m , že se podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetřování ischemie.
14. Způsob ošetřování atherosklerozy, vyznačuj ící se t í m , že se podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetřování atherosklerózy.
15. Způsob ošetřování restenozy, vyznačuj ící se t í m , že se podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetřování restenozy.
16.
Způsob ošetřování subarachnoidní hemorrhagie, vyzná26 čující se tím, Se se podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetřování subarachnoidní hemorrhagie.
17. Způsob ošetřováni kongestivního selhání srdce, vyznačující se t i m, že se podává sloučenina podle nároku 2 v účinném množství k ošetřování kongestivního selhání srdce.
18. Způsob podle nároku 5,vyznačující se tím, Že se podává sloučenina podle nároku 2 před podáním, současně s podáním nebo po podání alespoň jednoho receptorů antagonistu angiotenzinu II (AII), reninového inhibitoru, inhibitoru enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE), inhibitoru duální neutrální endopeptidázy (NEP)-ACE, diuretika nebo kardiatického glykosidu.
19. Farmaceutický prostředek pro ošetřování poruch závislých na endothelinu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 2 v účinném množství k ošetření poruch závislých na endothelinu a fyziologicky vhodný nosič.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje přídavně alespoň jeden receptor antagonistu angiotenzinu II (AII), reninový inhibitor, inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE), inhibitor duální neutrální endopeptidázy (NEP)-ACE, diuretikum nebo kardiatický glykosid.
21. N-(4,5-Dimethy1-3-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid.
22. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-formy1-4'-(2-oxazolyl ) [1 , 1 '-bifenyl]-2-sulfonamid.
• · · · • · · ·
23. Ν-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(methy1amino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid.
24. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3 ,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid nebo jeho sůl.
25. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl] — 4’ — (2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid podle nároku 24 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
26. N-(4, 5-Dimethyl-3-isoxazolyl) - 2 ’ — E ( 3 ,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl) [ 1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid podle nároku 24.
27. N- (4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3, 3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4’-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid podle nároku 24 kterým je farmaceuticky vhodná sůl ze souboru zahrnujícího sůl lithnou, sodnou nebo draselnou a sůl s organickou aminovou zásadou.
28. Způsob ošetřování savců s poruchami závislými na endothelinu ,vyznačující se tím, že se savcům podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetření poruch závislých na endothelinu.
29. Způsob ošetřování hypertenze, vyznačující se t í m , že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetření hypertenze.
30. Způsob ošetřování pulmonární hypertenze, vyznačující se t í m, že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetření pulmonátní hypertenze.
31.
Způsob ošetřování primární pulmonární hypertenze, vy- 28 značující se t í m, že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetření primární pulmonátní hypertenze.
32. Způsob ošetřování benigní hypertrofie prostaty, vyznačující se tím, že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetření benigní hypertrofie prostaty.
33. Způsob ošetřování migrény, vyznačuj ící se t í m, že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetřování migrény.
34. Způsob ošetřování renálních, glomerulárních nebo mesangiálních poruch buněk ,vyznačující se tím, že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetřování renálních, glomerulárních nebo mesangiálních poruch buněk.
35. Způsob ošetřování endotoxemie, vyznačuj ící se t í m, že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetřování endotoxemie.
36. Způsob ošetřování isčhemie, vyznačuj ící se t í m, že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetřování isčhemie.
37. Způsob ošetřování atherosklerózy, vyznačuj ící se t í m, že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetřováni atherosklerózy.
38. Způsob ošetřování restenózy, vyznačuj ící se t í m, že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetřování restenózy.
• · ·
39. Způsob ošetřování subarachnoidní hemorrhagie, vyznačující se t í m, že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetřování subarachnoidní hemorrhagie.
40. Způsob ošetřování kongestivního selhání srdce, vyznačující se tím, že se podává sloučenina podle nároku 25 v účinném množství k ošetřování kongestivního selhání srdce,
41. Způsob podle nároku 28,vyznačuj ící se tím, že se podává sloučenina podle nároku 25 před podáním, současně s podáním nebo po podání alespoň jednoho receptorů antagonistu angiotenzinu II (AII), reninového inhibitoru, inhibitoru enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE), inhibitoru duální neutrální endopeptidázy (NEP)-ACE, diuretika nebo kardiatického glykosidu.
42. Farmaceutický prostředek pro ošetřování poruch závislých na endothelinu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 25 v účinném množství k ošetření poruch závislých na endothelinu a fyziologicky vhodný nosič.
43. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že obsahuje přídavně alespoň jeden receptor antagonistu angiotenzinu II (AII), reninový inhibitor, inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE), inhibitor duální neutrální endopeptidázy (NEP)-ACE, diuretikum nebo kardiatický glykosid.
44 . N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl)N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2sulfonamid.
45.
46. N-(4, 5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo1-pyrrolidinyl)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl )[ 1 , 1 z -bifenyl]-2-sulfonamid.
47. 4-[[[2'-[[(4,5-Dimethy1-3-isoxazolyl)amino]sulfony1] -4-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-yljmethyl]amino]-2,2-dimethylbutanová kyselina.
48. Způsob ošetřování asthma, vyznačující se t i m , že se podává sloučenina podle nároku 2 v antiasthmatickém množství.
49. Způsob ošetřování asthma, vyznačující se t i m , že se podává sloučenina podle nároku 25 v antiasthmatickém množství.
CZ992362A 1997-01-30 1998-01-26 Antagonisty endothelinu N-[[2´-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)]-1,1´-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3-3-trimethylbutanamid a N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2´-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4´-(2-oxazolyl)-[1,1´-bifenyl]-2-sulfonamid a jejich soli CZ236299A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3583297P 1997-01-30 1997-01-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ236299A3 true CZ236299A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=21885049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ992362A CZ236299A3 (cs) 1997-01-30 1998-01-26 Antagonisty endothelinu N-[[2´-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)]-1,1´-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3-3-trimethylbutanamid a N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2´-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4´-(2-oxazolyl)-[1,1´-bifenyl]-2-sulfonamid a jejich soli

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6043265A (cs)
EP (1) EP0996618B1 (cs)
JP (1) JP2002513397A (cs)
KR (1) KR20000070584A (cs)
CN (1) CN1117738C (cs)
AR (1) AR015358A1 (cs)
AT (1) ATE254115T1 (cs)
AU (1) AU730111B2 (cs)
BR (1) BR9807098A (cs)
CA (1) CA2279178A1 (cs)
CZ (1) CZ236299A3 (cs)
DE (1) DE69819729T2 (cs)
ES (1) ES2205451T3 (cs)
HU (1) HUP0001310A3 (cs)
IL (1) IL130622A (cs)
NO (1) NO313142B1 (cs)
NZ (1) NZ336380A (cs)
PL (1) PL334773A1 (cs)
RU (1) RU2183632C2 (cs)
TW (1) TW536540B (cs)
WO (1) WO1998033780A1 (cs)
ZA (1) ZA98759B (cs)

Families Citing this family (215)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
HU227183B1 (en) 1997-04-28 2010-09-28 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
JP5187991B2 (ja) 1997-10-17 2013-04-24 アーク・セラピューティックス・リミテッド レニン−アンジオテンシン系の阻害剤の使用
AU1591699A (en) * 1998-03-17 1999-10-11 Warner-Lambert Company Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
AU767456B2 (en) 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
AU2092601A (en) * 1999-12-15 2001-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
CA2395684C (en) 1999-12-31 2012-01-03 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US6639082B2 (en) * 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
AU2002241736A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist
WO2002083130A1 (en) * 2001-04-16 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Enantiomers of n-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-n,3,3-trimethylbutanamide
CA2726702A1 (en) 2001-09-21 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
KR20040054729A (ko) * 2001-10-18 2004-06-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7435824B2 (en) * 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AU2003276648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f¿1?f¿0? atp hydrolase and methods of inhibiting f¿1?f¿0? atp hydrolase
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
AU2003270357A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-29 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
ES2344057T3 (es) * 2002-10-23 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
JP2006516620A (ja) * 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
CL2004000545A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de un antagonista de los receptores de aldosterona y un antagonista de receptores de endotelina para el tratamiento o profilaxis de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopatia y enfermedades cardiovascul
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7772232B2 (en) * 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE493973T1 (de) * 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7754755B2 (en) * 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US7429611B2 (en) 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US20060128726A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-15 Xuebao Wang Process for preparing novel crystalline forms of (2S)-1-[[(7R)-7-(3,4-dichlorophenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5]pyrimidine-6-yl]carbonyl]-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine, novel stable forms produced therein and formulations
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7220859B2 (en) 2005-01-12 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7459564B2 (en) 2005-01-13 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor XIa inhibitors
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7645778B2 (en) * 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
US7238702B2 (en) * 2005-02-10 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5HT modulators
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN101282991A (zh) * 2005-05-26 2008-10-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 N-端修饰的胰高血糖素样肽-1受体调节剂
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ATE485269T1 (de) * 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7714002B2 (en) * 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7728008B2 (en) * 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1910361A2 (en) * 2005-07-28 2008-04-16 Brystol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP1757290A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2007027454A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
JP2009506119A (ja) 2005-08-31 2009-02-12 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを用いる腎疾患、熱傷、創傷および脊髄損傷の処置
AR056155A1 (es) * 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
BRPI0709950A2 (pt) * 2006-04-13 2011-08-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd uso de bosentan na preparação de um medicamento para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática em estágio precoce e uso de antagonista do receptor endotelin
WO2007139589A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
MX2009000385A (es) 2006-07-12 2009-04-06 Univ Tennessee Res Foundation Acil-anilidas sustituidas y metodos de uso de las mismas.
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
EA016853B1 (ru) 2006-08-24 2012-08-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Замещенные ациланилиды и их применение
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
WO2008091555A2 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
CN101687873A (zh) 2007-04-17 2010-03-31 百时美施贵宝公司 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
MX2009011089A (es) * 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
PE20090222A1 (es) 2007-05-04 2009-03-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos [6,6] y [6,7]-biciclicos como agonistas del receptor acoplado a la proteina g gpr119
ES2388315T3 (es) 2007-05-04 2012-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,5]-bicíclicos de receptores GPR119 acoplados a la proteína G
EP2147008A2 (en) * 2007-05-18 2010-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PE20090449A1 (es) 2007-07-17 2009-04-18 Bristol Myers Squibb Co Agonistas de receptor acoplado a proteina g gpr119 de piridona
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
EP2238128B1 (en) * 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
PE20091364A1 (es) * 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US8148363B2 (en) 2008-05-19 2012-04-03 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor IXA inhibitors
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
WO2010111665A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
RU2012101214A (ru) 2009-06-16 2013-07-27 Пфайзер Инк. Лекарственные формы апиксабана
TWI393716B (zh) 2009-08-04 2013-04-21 Merck Sharp & Dohme 作為ｉｘａ因子抑制劑之雜環化合物
CA2780941C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Immediate release tablet formulations
HUE040486T2 (hu) 2009-11-13 2019-03-28 Astrazeneca Ab Kétrétegû tabletta készítmények
EP2498757A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
MX2012011460A (es) 2010-04-08 2012-11-23 Squibb Bristol Myers Co Analogos de pirimidinilpiperidiniloxipiridinona como moduladores de gpr119.
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
MX2012012902A (es) 2010-05-06 2012-12-17 Bristol Myers Squibb Co Analogos heteroarilo biciclicos como moduladores de receptor acoplado a la proteina g gpr119.
US8729084B2 (en) 2010-05-06 2014-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators
KR101476937B1 (ko) 2010-08-23 2014-12-24 노파르티스 아게 Ｎｅｐ 억제제의 제조를 위한 중간체의 제조 방법
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
ES2581323T3 (es) 2010-12-23 2016-09-05 Purdue Pharma Lp Formas de dosificación oral sólida resistentes a alteraciones
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
CA2853024C (en) 2011-11-11 2017-08-22 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
CA2869587A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
WO2013173198A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
SI2858987T1 (en) 2012-06-11 2018-06-29 Bristol-Myers Squibb Company PREPARATION OF 5-PHENYL-4- (PYRIDIN-2-ILLETHYLAMINO) -CHUINAZOLIN-2-YL) -PIRIDIN-3-SULPHONAMIDE PHOSPHORAMIDIC ACID
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
DK2872482T3 (da) 2012-07-13 2020-09-21 Oncternal Therapeutics Inc En fremgangsmåde til behandling af brystkræft med selektiv androgenreceptormodulator (sarm)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
TR201815850T4 (tr) 2012-11-14 2018-11-21 Bial Portela & Ca Sa Pulmoner arteryel hipertansiyonun ve akciğer hasarının tedavisinde kullanım için 1,3-dihidroimidazol-2-tion türevleri.
NZ707859A (en) 2012-11-20 2019-03-29 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
EP2970199A1 (en) 2013-03-11 2016-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
ES2616025T3 (es) 2013-03-11 2017-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibidores de canales de iones potasio
CN105008366B (zh) 2013-03-11 2017-11-14 百时美施贵宝公司 作为钾离子通道抑制剂的吡咯并哒嗪类化合物
US9242966B2 (en) 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
JP6348582B2 (ja) 2013-10-09 2018-06-27 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
WO2015061272A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
EA032356B1 (ru) 2014-03-17 2019-05-31 Пфайзер Инк. Ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы 2 для применения в лечении метаболических и связанных с метаболизмом расстройств
LT3536685T (lt) 2014-04-04 2022-04-25 Pfizer Inc. Biciklinio sulieto heteroarilo arba arilo junginiai ir jų naudojimas kaip irak4 inhibitorių
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
EP3237401B1 (en) 2014-12-22 2019-03-06 Pfizer Inc Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
EP3292109A1 (en) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
EP3303303A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 Pfizer Inc Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
CN107787322B (zh) 2015-06-17 2023-07-07 辉瑞大药厂 三环化合物以及它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
CA2995153A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
PT3341367T (pt) 2015-08-27 2021-04-19 Pfizer Compostos de arilo ou heteroarilo bicíclicos fusionados como moduladores de irak4
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
SI3397631T1 (sl) 2015-12-29 2022-01-31 Pfizer Inc. Substituirani 3-azabiciklo(3.1.0)heksani kot zaviralci ketoheksokinaze
AU2017296338A1 (en) 2016-07-14 2019-01-03 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
JP7072557B2 (ja) 2016-07-22 2022-05-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー グルコキナーゼ活性化剤およびその使用方法
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
MA51203A (fr) 2017-11-30 2020-10-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinaison d'un dérivé de 4-pyrimidinesulfamide avec un inhibiteur de sglt-2 pour le traitement de maladies liées à l'endothéline
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
US11254660B2 (en) 2018-08-31 2022-02-22 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
BR112021004839A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
EP3972596A1 (en) 2019-05-20 2022-03-30 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
US20220363673A1 (en) 2019-06-28 2022-11-17 Pfizer Inc. 5-(Thiophen-2-YL)-1 H-Tetrazole Derivative as BCKDK Inhibitors Useful for Treating Various Diseases
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
EP4094759A1 (en) 2019-10-30 2022-11-30 Perfuse Therapeutics, Inc. Treatment of ocular diseases using endothelin receptor antagonists
JP2023512763A (ja) * 2020-02-06 2023-03-29 パフューズ セラピューティクス， インコーポレイテッド 眼疾患の処置のための組成物
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
PE20231215A1 (es) 2020-06-09 2023-08-17 Pfizer Compuestos espiro como antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de los mismos
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
KR20240004643A (ko) * 2021-04-30 2024-01-11 퍼퓨즈 세라퓨틱스, 인크. 안구 질환의 치료를 위한 제약 조성물 및 유리체내 약물 전달 시스템
JPWO2022270487A1 (cs) 2021-06-22 2022-12-29
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
TW202337429A (zh) 2021-12-01 2023-10-01 美商輝瑞股份有限公司 支鏈酮酸脫氫酶激酶（ｂｃｋｄｋ）抑制劑及／或降解劑
WO2023105387A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024084390A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Compounds for the activation of ampk

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB804036A (en) * 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
DE1059459B (de) * 1956-09-04 1959-06-18 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols
US2888455A (en) * 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
CH364506A (de) * 1956-09-04 1962-09-30 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazols
GB897440A (en) * 1960-02-08 1962-05-30 Shionogi & Co Improvements in or relating to sulfonamides
GB1473433A (cs) * 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
DE3276313D1 (en) * 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
US4661479A (en) * 1982-02-19 1987-04-28 Merck And Co., Inc. Bicyclic lactams as antihypertensives
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2005741C (en) * 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US5082838A (en) * 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
PH30484A (en) * 1990-02-19 1997-05-28 Ciba Geigy Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
WO1991015479A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
TW270116B (cs) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
WO1993008799A1 (en) * 1991-11-05 1993-05-13 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
TW224462B (cs) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW215434B (cs) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
AU4376893A (en) * 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
TW287160B (cs) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
ES2141197T3 (es) * 1993-03-19 2000-03-16 Merck & Co Inc Derivados del acido fenoxifenilacetico.
EP0626174A3 (en) * 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
DK0634175T3 (da) * 1993-07-15 2001-04-30 Hoffmann La Roche Farmaceutisk kombination, der indeholder en hæmmer af renin-angiotensin-systemet og en endothelin-antagonist
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
CA2168154A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-07 Natesan Murugesan Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
DE19509950A1 (de) * 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EE9700251A (et) * 1995-04-04 1998-04-15 Texas Biotechnology Corporation Tienüül-, furüül-, pürrolüül- ja bifenüülsulfoonamiidid ning nende derivaadid, mis moduleerivad endoteliini aktiivsust
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
ES2205451T3 (es) 2004-05-01
WO1998033780A1 (en) 1998-08-06
NO313142B1 (no) 2002-08-19
CN1117738C (zh) 2003-08-13
DE69819729T2 (de) 2004-09-23
CA2279178A1 (en) 1998-08-06
BR9807098A (pt) 2000-04-18
CN1244862A (zh) 2000-02-16
IL130622A (en) 2003-01-12
NO993691D0 (no) 1999-07-29
AU730111B2 (en) 2001-02-22
NO993691L (no) 1999-07-29
TW536540B (en) 2003-06-11
JP2002513397A (ja) 2002-05-08
PL334773A1 (en) 2000-03-13
EP0996618A4 (en) 2000-05-03
ZA98759B (en) 1999-07-29
IL130622A0 (en) 2000-06-01
HUP0001310A3 (en) 2001-07-30
DE69819729D1 (de) 2003-12-18
NZ336380A (en) 2001-04-27
KR20000070584A (ko) 2000-11-25
EP0996618B1 (en) 2003-11-12
HUP0001310A2 (hu) 2001-06-28
EP0996618A1 (en) 2000-05-03
ATE254115T1 (de) 2003-11-15
AU6134998A (en) 1998-08-25
AR015358A1 (es) 2001-05-02
RU2183632C2 (ru) 2002-06-20
US6043265A (en) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ236299A3 (cs) Antagonisty endothelinu N-[[2´-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)]-1,1´-bifenyl]-2-yl]methyl]-N,3-3-trimethylbutanamid a N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2´-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4´-(2-oxazolyl)-[1,1´-bifenyl]-2-sulfonamid a jejich soli
ES2208663T3 (es) Isoxazol sulfonamidas sustituidas y su uso como antagonista de endotelina.
KR100372195B1 (ko) 엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체
EP0558258B1 (en) N-isoxazole-naphthylsulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
US5378715A (en) Sulfonamide endothelin antagonists
RU2159770C2 (ru) Замещенные бифенилсульфонамиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ антагонистического воздействия на эндотелин
EP1244657B1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5780473A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
KR20030074774A (ko) 접합 헤테로시클릭 화합물
EP0640596A1 (en) N-pyridazinyl-benzene (naphthalene-, biphenyl-) sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
EP0725067A1 (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5846985A (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TWI534142B (zh) Azole derivatives
US6639082B2 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
JP2006527731A (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのピロリジン−２−オン
EP1533311B1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP2006527728A (ja) Ｘａ因子の阻害剤としての２−ピロリドン誘導体およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic