DE69819729T2

DE69819729T2 - Endothelinantagonisten: n- 2'- (4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl) 1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl] -n,3,3-trimethylbutanamid und n-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) -2'- (3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl) methyl] -4'-(2-oxazolyl) 1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid und salze davon

Info

Publication number: DE69819729T2
Application number: DE69819729T
Authority: DE
Inventors: Natesan Murugesan; C. Joel BARRISH; Zhengxiang Gu; A. Richard MORRISON
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-26
Publication date: 2004-09-23
Anticipated expiration: 2018-01-27
Also published as: HUP0001310A3; ATE254115T1; CZ236299A3; JP2002513397A; CN1244862A; AR015358A1; NO313142B1; NO993691L; NO993691D0; NZ336380A; TW536540B; HUP0001310A2; ES2205451T3; CN1117738C; EP0996618B1; IL130622A; WO1998033780A1; US6043265A; KR20000070584A; PL334773A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid und N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid und Salze davon, die als Endothelin-Antagonisten verwendbar sind.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Endothelin-Antagonisten, welche Verbindungen sind, die unter anderem die Bindung von Endothelin-Peptiden an Endothelin-Rezeptoren hemmen können, sind bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin in Verbindung stehen, wie Bluthochdruck und dekompensierte Herzinsuffizienz, verwendbar. Zusätzlich zur Steigerung der Fähigkeit von Antagonisten zum Hemmen von Endothelin hat das Fachgebiet weiter eine Verbesserung der Parameter gesucht, die die gesamte funktionelle in vivo-Wirkung dieser Verbindungen betreffen.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verbindungen N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid und N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid und Salze davon bereit, welche solch eine Verbesserung erreichen. Zusätzlich dazu, dass sie hohe Wirksamkeit besitzen, weisen die vorliegenden Endothelin-Antagonisten ausgezeichnete orale Bioverfügbarkeit, Wirkungsdauer und präsystemische Stoffwechselstabilität innerhalb des Gastrointestinaltraktes auf, und sind somit insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin in Beziehung stehen, verwendbar.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Verbindung N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid der vorliegenden Endung weist die folgende Struktur auf:
Die Verbindung N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid der vorliegenden Erfindung weist die folgende Struktur auf:
Beliebige und alle Salze von N-[[2-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid und N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl) [1,1'-biphenyl]-2-sulfonamids werden hier betrachtet und insbesondere diejenigen, die mit anorganischen oder organischen Basen gebildet werden. Pharmazeutisch verträgliche (d. h. ungiftige, physiologisch verträgliche) Salze sind bevorzugt, obgleich andere Salze auch verwendbar sind, zum Beispiel bei Isolierung oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen.
Bevorzugt sind Alkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, sowie Salze, die mit organischen Basen (z. B. organischen Aminen), wie Dicyclohexylamin, t-Butylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamid und Hydrabamin, und mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen, gebildet werden.
Die vorliegenden Salze können zum Beispiel durch Umsetzen von N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid oder N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid mit einem gewünschten Ion (z. B. durch Verwendung einer äquivalenten Menge Base) in einem Medium (z. B. einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Gefriertrocknung) erhalten werden.
Die vorstehend erwähnten Verbindungen der vorliegenden Endung mit ausgezeichneter präsystemischer Stoffwechselstabilität innerhalb des Gastrointestinaltraktes enthalten eine 3-Isoxazolgruppe. Solch eine Gruppe kann präsystemische Stoffwechselstabilität innerhalb des Gastrointestinaltraktes vermitteln.
Eine Zahl von Endothelin-Antagonisten ist in den folgenden Dokumenten beschrieben worden, die hier alle in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen sind, besonders, aber nicht nur was die speziellen Verbindungen, die darin beschrieben sind, anbetrifft: US-Patent Nr. 5,378,715; US-Patent Nr. 5,514,696; US-Patent Nr. 5,420,123; US-Anmeldung Serien-Nr.114,251, eingereicht am 30. August 1993; US-Anmeldung Serien-Nr. 08/728,238, eingereicht am B. Oktober 1996; Europäische Patent-Anmeldung 702,012; US-Anmeldung Serien-Nr. 08/754,715, eingereicht am 21. November 1996; US-Anmeldung Serien-Nr. 08/692,869, eingereicht am 25. Juli 1996; US-Anmeldung Serien-Nr. 60/011,974, eingereicht am 20. Februar 1996; US-Anmeldung Serien-Nr. 60/013,491, eingereicht am 12. März 1996; US-Anmeldung Serien-Nr. 60/015,072, eingereicht am 9. April 1996; Welt-Patent-Anmeldung 94/27979; US-Patent Nr. 5,464,853; US-Patent Nr. 5,514,691; EP 601386 ; EP 633259 ; US 5,292,740 ; EP 510526 ; EP 526708 ; EP 658548 ; US 5,541,186 ; WO 96/19459; WO 96/19455; EP 713875 ; WO 96/20177; EP 733626 ; JP 8059635 ; EP 682016 ; GB 2295616; WO 95/26957; US-Patent Nr. 5,571,821; EP 743307 und WO 96/31492; wie die folgenden Verbindungen, die wie angegeben beschrieben sind (hierin wie vorstehend durch Bezugnahme aufgenommen): Bosentan (Ro 47-0203, M. Clozel et al., "Pharmacological Characterization of Bosentan, A New Potent Orally Active Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 270 (1), S. 228–235 (1994)) und TBC-11251, d. h.:
(IBC International Conference on Endothelin Inhibitors, Coronado, CA (Feb. 1996) und 211. American Chemical Society National Meeting, New Orleans, LA (März 1996)). Diese Verbindungen enthalten eine Sulfonamidgruppe -SO₂-NH-, wo eine organische Einheit an diesen Rest des Moleküls durch die Sulfonylgruppe gebunden ist.
Zusätzlich zur Bereitstellung solch metabolisch stabiler Verbindungen stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen bereit, wobei sie zur Behandlung einer Erkrankung, die mit Endothelin in Verbindung steht, verabreicht werden.
EP 0 702 012 betrifft substituierte Isoxazolsulfonamide und deren Verwendung als Endothelin-Antagonisten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Antagonisten von ET-1, ET-2 und/oder ET-3 und sind bei der Behandlung von Zuständen, die mit erhöhten ET-Spiegeln in Verbindung gebracht werden, (z. B. Dialyse, Trauma und chirurgischer Eingriff) und allen Endothelin-abhängigen Erkrankungen verwendbar. Sie sind somit als blutdrucksenkende Mittel verwendbar. Durch die Verabreichung einer Zusammensetzung mit einer (oder einer Kombination) der Verbindungen dieser Endung wird der Blutdruck eines hypertensiven Säugerwirtes (z. B. Menschen) verringert. Sie sind auch bei durch eine Schwangerschaft ausgelöstem Bluthochdruck und Koma (Präeklampsie und Eklampsie), akuter portaler Hypertonie und Bluthochdruck als Folge einer Behandlung mit Erythropoetin verwendbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit der Renal-, Glomerulär- und Mesangialzellfunktion in Verbindung stehen, einschließlich akuten und chronischen Nierenversagens, glomerulärer Verletzung, Nierenschädigung als Folge hohen Alters oder in Verbindung mit Dialyse, Nephrosklerose (besonders hypertensive Nephrosklerose), Nephrotoxizität (einschließlich Nephrotoxizität, die mit bildgebenden Mitteln und Kontrastmitteln und Cyclosporin in Verbindung steht), Nierenischämie, primären vesiko-ureteralen Refluxes, Glomerulosklerose und dergleichen verwendbar. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit parakriner und endokriner Funktion in Verbindung stehen, verwendbar sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Behandlung von Endotoxämie oder Endotoxinschock sowie hämorrhagischem Schock verwendbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei hypoxischer und ischämischer Erkrankung und als anti-ischämische Mittel zur Behandlung von zum Beispiel Herz-, Nieren- und Hirnischämie und Reperfusion (wie der, die in Folge einer Herz-Lungen-Bypassoperation eintritt), Koronar- und Hirngefäßkrampf und dergleichen verwendbar.
Außerdem können die Verbindungen dieser Erfindung auch als Antiarrhythmika, Mittel gegen Angina, Antifibrillantien, Antasthmatika, Mittel gegen Atherosklerose und Arteriosklerose, Zusätze zu kardioplegen Lösungen für Herz-Lungen-Bypässe, Hilfsmittel zur thrombolytischen Therapie und Antidiarrhoika verwendbar sein. Die Verbindungen dieser Endung können bei der Therapie von Myokardinfarkt; der Therapie von peripherer Gefäßerkrankung (z. B. Raynaud-Krankheit und Takayasukrankheit); der Behandlung von Herzhypertrophie (z. B. hypertrophischer Kardiomyopathie); der Behandlung primärer pulmonaler Hypertonie (z. B. plexogener, embolischer) bei Erwachsenen und beim Neugeborenen und pulmonaler Hypertonie als Folge einer Herzinsuffizienz, Bestrahlung und chemotherapeutischen Verletzung oder eines anderen Traumas; der Behandlung von Gefäßerkrankungen des Zentralnervensystems, wie Schlaganfall, Migräne und Subarachnoidalblutung; der Behandlung von Verhaltensstörungen des Zentralnervensystems; der Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, wie Colitis Ulcerosa, Crohnkrankheit, Magenschleimhautschaden, Ulkus und ischämischer Darmerkrankung; der Behandlung von Erkrankungen die auf Gallenblase oder den Gallengang bezogen sind, wie Cholangitis; der Behandlung von Pankreatitis; der Regulation des Zellwachstums; der Behandlung benigner Prostatavergrößerung; der Restenose in Folge einer Angioplastik oder in Folge beliebiger Maßnahmen einschließlich Transplantation; der Therapie für dekompensierte Herzinsuffizienz einschließlich Hemmung von Fibrose; der Hemmung von Linksherzdilatation, -umbau und funktionsstörung und der Behandlung von Hepatotoxizität und plötzlichem Tod verwendbar sein. Die Verbindungen dieser Endung können bei der Behandlung der Sichelzellenkrankheit einschließlich der Einleitung und/oder Entwicklung der Schmerzkrisen dieser Erkrankung; der Behandlung der schädlichen Auswirkungen von ET-erzeugenden Tumoren, wie Bluthochdruck, der aus einem Hämangioperizytom resultiert; der Behandlung früher und fortgeschrittener Lebererkrankung und -schädigung einschließlich damit verbundener Komplikationen (z. B. Hepatotoxizität, Fibrose und Zirrhose); der Behandlung spastischer Erkrankungen des Harntraktes und/oder der Blase; der Behandlung des hepatorenalen Syndroms; der Behandlung von Immunerkrankungen, die Gefäßentzündung, wie Lupus, systemische Sklerose, gemischte Kryoglobulinämie umfassen; und der Behandlung von Fibrose, die mit Nierenfunktionsstörung und Hepatotoxizität in Verbindung gebracht wird, verwendbar sein. Die Verbindungen dieser Erfindung können bei der Therapie für Stoffwechselstörungen und neurologische Störungen; Krebs; Insulin-abhängigen und nicht Insulin-abhängigen Diabetes mellitus; Neuropathie; Retinopathie; maternales Atemnotsyndrom; Dysmenorrhoe; Epilepsie; hämorrhagischen und ischämischen Schlaganfall; Knochenumbau; Psoriasis und chronische entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Sarkoidose und ekzematöse Dermatitis (alle Typen von Dermatitis) verwendbar sein.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch zusammen mit Angiotensin-II-(AII)-Rezeptor-Antagonisten; Renin-Hemmern; Angiotensin-converting-Enzym-(ACE)-Hemmern, wie Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Ceranapril, Alacepril, Enalapril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril und Salzen solcher Verbindungen; dualen NEP-ACE-Hemmern; Diuretika, wie Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorothiazid, Trichloromethiazid, Polythiazid oder Benzothiazid sowie Ethacrinsäure, Tricrynafen, Chlorihalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salzen solcher Verbindungen; und Herzglycosiden, wie Digoxin, formuliert werden.
Falls sie als feste Dosis formuliert werden, verwenden solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung vorzugsweise innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosierungsbereichs und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff innerhalb seines bewährten Dosierungsbereichs. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch mit Antimykotika und Immunsuppressiva, wie Amphotericin B, Cyclosporinen und dergleichen, formuliert werden oder zusammen damit verwendbar sein, um der glomerulären Kontraktion und Nephrotoxizität als Folge solcher Verbindungen entgegenzuwirken. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Verbindung mit Hämodialyse verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer belibigen geeigneten Weise, wie oral oder parenteral, an verschiedene Säugerarten, von denen bekannt ist, dass sie für solche Leiden anfällig sind, z. B. Menschen, in einer wirksamen Menge, wie einer Menge innerhalb des Dosierungsbereiches von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg und stärker bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 25 mg/kg (oder von etwa 1 bis etwa 2500 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 2000 mg) in einer einzigen Dosis oder 2 bis 4 abgeteilten Dosen pro Tag verabreicht werden.
Der Wirkstoff kann in einer Zusammensetzung, wie einer Tablette, Kapsel, Lösung oder Suspension, die z. B. etwa 5 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches aus Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthält, oder in topischer Form zur Wundheilung (wie 0,01 bis 5 Gew.-% erfindungsgemäße Verbindung, 1 bis 5 Behandlungen pro Tag) verwendet werden. Die vorliegenden Verbindungen können in herkömmlicher Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Excipiens, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmackstoff, usw. oder mit einem topischen Träger, wie Plastibase (mit Polyethylen geliertes Mineralöl), wie es durch die übliche pharmazeutische Praxis verlangt wird, zusammengesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch topisch verabreicht werden, um periphere Gefäßerkrankungen zu behandeln, und können als solche als Creme oder Salbe formuliert werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Zusammensetzungen, wie sterilen Lösungen oder Suspensionen, zur parenteralen Verabreichung formuliert werden. Zum Beispiel können etwa 0,1 bis 500 Milligramm einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Excipiens, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, usw. in einer Dosierungseinheit, wie es durch die übliche pharmazeutische Praxis verlangt wird, vermischt werden. Die Wirkstoffmenge in diesen Zusammensetzungen oder Zubereitungen ist vorzugsweise eine solche, dass eine geeignete Dosierung in dem angegebenen Bereich erhalten wird.
Die vorliegende Erfindung stellt somit neue Anwendungsverfahren der hier beschriebenen neuen Verbindungen und Arzneimittel, die diese enthalten, bereit. Die vorliegende Erfindung betrachtet besonders Verfahren zum Behandeln von Erkrankungen, die mit Endothelin in Verbindung stehen, bei einem Säuger, welche das Verabreichen einer zur Behandlung einer Erkrankung, die mit Endothelin in Verbindung steht, wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Säuger umfassen. Die vorliegende Erfindung betrachtet auch besonders Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin in Verbindung stehen, welche eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer dafür wirksamen Menge und ein physiologisch verträgliches Vehikel oder einen physiologisch verträglichen Träger umfassen. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann zum Beispiel in den vorliegenden Verfahren oder Arzneimitteln allein, zusammen mit einer oder mehreren anderen erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder zusammen mit mindestens einem anderen Wirkstoff, wie einem Angiotensin-II-(AII)-Rezeptor-Antagonisten, Renin-Hemmer, Angiotensin-converting-Enzym-(ACE)-Hemmer, dualen Neutral-Endopeptidase-(NEP)-ACE-Hemmer, Diuretikum oder Herzglycosid oder einem anderen vorstehend aufgeführten Wirkstoff verwendet werden.
Bei den vorliegenden Verfahren kann können solch anderer) Wirkstoff(e) vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der Verbindungen) der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. In dem vorliegenden Arzneimittel kann/können solch anderer) Wirkstoff(e) mit der/den Verbindungen) der vorliegenden Endung formuliert oder getrennt verabreicht werden, wie es vorstehend für die vorliegenden Verfahren beschrieben ist.
Besonders bevorzugte solche Verfahren und Zusammensetzungen sind diejenigen zur Behandlung von Bluthochdruck, besonders "Low-Renin Hypertension" (wie es in der US-Patent-Anmeldung Serien-Nr. 60/035,825, eingereicht am 30. Januar 1997, von J. E. Bird mit dem Titel "Method for Preventing or Treating Low Renin Hypertension by Administering an Endothelin Antagonist" (Aktenzeichen des Anwalts HA700*) beschrieben ist, die hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen ist) oder pulmonaler Hypertonie, insbesondere primärer pulmonaler Hypertonie; gutartiger Prostatahypertrophie; Migräne; Nieren-, Glomerulär- oder Mesangialzellerkrankungen; Endotoxämie; Ischämie; Atherosklerose; Restenose; Subarachnoidalblutung und dekompensierter Herzinsuffizienz.
N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[ 1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid und N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid und Salze davon können durch Verfahren wie diejenigen, die in der Europäischen Patent-Anmeldung Nr. 702,012 oder US-Patent-Anmeldung Serien-Nr. 08/754,715, eingereicht am 21. November 1996 (Aktenzeichen des Anwalts HA662e) beschrieben sind, die hier alle in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen sind, und/oder durch die Verfahren, die in dem Beispielabschnitt hierin beschrieben sind, hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung wird jetzt durch die folgenden Arbeitsbeispiele, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind, weiter beschrieben werden. Diese Beispiele sollen eher veranschaulichend als beschränkend sein.
Beispiel 1
Herstellung von N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid
A. 4,5-Dimethyl-3-isoxazolaminhydrochlorid
(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (25,0 g, 117,79 mmol, hergestellt, wie in T. Konoike et al., Tet. Lett., 37, 3339 – 3342 (1996) beschrieben) in einem Kolben wurden 100 ml 4 N HCl in Dioxan zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt, wobei das Titelprodukt dieses Schrittes als Feststoff erhalten wurde, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
B. 2-Brom-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)benzolsulfonamid
Der Gesamtheit des in Schritt A erhaltenen Feststoffs und 4-Dimethylaminopyridin (1,44 g, 11,78 mmol) in 79 ml Pyridin bei 0°C wurde 2-Brombenzolsulfonylchlorid (28,59 g, 111,90 mmol) in Portionen über 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 6,5 Stdn. bei 40°C gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml Methanol ("MeOH") gelöst, 1000 ml 3%ige wässrige NaHCO₃-Lösung wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, um das meiste MeOH zu entfernen. Der Feststoff wurde abfiltriert und das wässrige Filtrat wurde mit 6 N HCl bei 0°C auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Essigester ("EtOAc", 2 × 400 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 100 ml 1 N HCl, 100 ml H₂O und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das Titelprodukt dieses Schrittes erhalten wurde (34,32 g, ∼ 95% rein, Ausbeute 84% für zwei Schritte). R_f = 0,57, Kieselgel, 1 : 1 Hexan/EtOAc.
C. 2-Brom-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzolsulfonamid
Dem Titelprodukt des Schrittes B (32,60 g, 102,78 mmol) in 343 ml Dimethylformamid ("DMF") bei 0°C wurde NaH (60% in Mineralöl, 4,93 g, 123,34 mmol) in Portionen zugesetzt. Nach 30 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einem Eis-Salz-Bad (–15°C) gekühlt und 2-Methoxyethoxymethylchlorid (16,00 g, 128,48 mmol) wurde tropfenweise über 20 Minuten zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit einem Eis-Salz-Bad 20 Minuten gerührt und dann 1,5 Stdn. bei Raumtemperatur. 1400 ml 1 : 1 Hexan/EtOAc wurden dem Umsetzungsgemisch zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 2 × 800 ml Wasser und 400 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 2,5 : 1 Hexan/EtOAc chromatographiert, wobei das Titelprodukt dieses Schrittes (32,12 g, 75%) als Öl geliefert wurde.
D. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Einer Lösung aus dem Titelprodukt des Schrittes C (22,16 g, 52,85 mmol) in 264 ml Tetrahydrofuran ("THF") bei –95°C wurde n-Butyllithium ("n-BuLi", 2 M Lösung in Pentan, 29,07 ml, 58,14 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei –95°C 10 Minuten gerührt und Trimethylborat (6,59 g, 63,42 mmol) wurde zugesetzt und bei –78°C 15 Minuten gerührt. Das kalte Bad wurde entfernt und das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur 0,5 Stdn. gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt und 100 ml 3 N HCl wurden tropfenweise zugesetzt. Nach 30 minütigem Rühren wurde das Gemisch mit CH₂Cl₂ (300 ml, 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2-Borono-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzolsulfonamid als Gummi erhalten wurde.
Dem 2-Borono-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzolsulfonamid und 2-Brom-5-(2-oxazolyl)benzaldehyd (13,32 g, 58,14 mmol, hergestellt, wie in Beispiel 21 der Europäischen Patent-Anmeldung Nr. 702,012 beschrieben) in 264 ml Toluol und 132 ml 95%igem Ethanol ("EtOH") wurden 106 ml 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (6,11 g, 5,29 mmol) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde unter Argon bei 85°C 4 Stdn. erhitzt, abgekühlt und mit 250 ml EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 100 ml H₂O und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 1 : 1 Hexan/EtOAc chromatographiert, wobei das Titelprodukt dieses Schrittes (16,95 g, 62,7% für zwei Schritte) als farbloses Gummi geliefert wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,89 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,60–3,76 (m, 2H), 4,40–4,59 (m, 2H), 7,28–8,68 (m, 9H), 9,76 (s, 1H).
E. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-formyl-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Dem Titelprodukt des Schrittes D (16,95 g, 33,14 mmol) in 414 ml 95%igem EtOH wurden 414 ml 6 N HCl zugesetzt. Das Gemisch wurde 55 Minuten unter Rückfluss erhitzt und in 800 g Eis gegossen. Nach zweistündigem Stehen wurde ein weißer Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei das Titelprodukt dieses Schrittes erhalten wurde (13,17 g, Ausbeute 92%).
R_f (Kieselgel) = 0,31 (5% Methanol in CH₂Cl₂)
F. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Dem Titelprodukt des Schrittes E (12,91 g, 30,48 mmol) und 3 Å Molekularsieb in 305 ml CH₂Cl₂ wurde Essigsäure ("AcOH", 4,58 g, 76,20 mmol), gefolgt von Methylamin (8,03 M in EtOH, 13,29 ml, 106,68 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (19,38 g, 91,44 mmol) wurde zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt, mit 700 ml CH₂Cl₂ und 100 ml MeOH verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 150 ml H₂O gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylether (50 ml, 30 ml, 30 ml) verrieben. Mehrmaliges azeotropes Eindampfen mit CH₂Cl₂-Heptan ergab das Titelprodukt dieses Schrittes als grauen Feststoff, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD 3 : 1) δ 1,83 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,87–4,27 (m, 2H), 7,11–8,09 (m, 9H).
G. N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid
Dem Titelprodukt des Schrittes F in 300 ml CH₂Cl₂ bei 0°C wurde Triethylamin (6,17 g, 60,96 mmol) zugesetzt und 5 Minuten gerührt. Dem Gemisch wurde über 10 Minuten tropfenweise t-Butylacetylchlorid (3,98 g, 29,57 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C 10 Minuten und bei Raumtemperatur 1 Std. gerührt. 100 ml 10%ige wässrige NaHSO₄-Lösung wurde zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit 100 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 100 ml H₂O und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 60 : 40 : 1 Hexan/EtOAc/AcOH chromatographiert, wobei das Titelprodukt dieses Beispiels (13,10 g, 80% für zwei Schritte) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde.
Schmelzpunkt: 120–128°C (amorph).
Die neuen Zwischenprodukte, die als die Titelprodukte der Schritte D, E und F des vorstehenden Beispiels hergestellt wurden, werden auch durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt. Die Titelprodukte der Schritte E und F können selbst auch als Endothelin-Antagonisten zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin in Verbindung stehen, Nutzen finden.
Beispiel 2
Funktionelle in vivo-Aktivität von N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfon 4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid
Die ausgezeichnete funktionelle in vivo-Aktivität der Titelverbindung (einschließlich Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit und Wirkungsdauer und Stoffwechselstabilität) wurde wie folgt gezeigt.
(A) Bioverfügbarkeit
Männlichen Ratten, die man fasten gelassen hatte, (n = 3) wurde eine einzelne Dosis der Titelverbindung entweder intravenös (10 μmol/kg als 10 minütige Infusion) oder oral durch eine Sonde (20 μmol/kg) gegeben. Das Dosierungsvehikel war Propylenglycol für die intravenöse Dosis und PEG-400 für die orale Dosis. Nach der Dosierung wurde die durchschnittliche Plasmakonzentration der Titelverbindung über die Zeit gemessen, und die Fläche unter der Kurve AUC_∞ (μM × Std.) als 31,3±2,9 und 72,8±17,3 für die intravenösen bzw. oralen Dosierungen berechnet. Da die Dosis-normalisierten AUC_∞ Werte für die intravenösen und oralen Dosierungen nicht statistisch verschieden waren, wurde die orale Bioverfügbarkeit der Titelverbindung als etwa 100% bestimmt.
(B) Pressor-Prüfung

(i) Intravenöse Injektion von Big-ET-1 bei normotensiven Ratten bei Bewußtsein erzeugt einen vorübergehenden Anstieg im mittleren arteriellen Druck, der durch einen ETA-Rezeptor-Antagonisten abgestumpft werden kann. Eine Bolusinjektion von menschlichem Big-ET-1 (1 nmol/kg, intravenös; Vehikel: 1% Tween 80 in 5%iger NaHCO₃-Lösung) wurde Sprague-Dawley-Ratten vor und 5 Minuten nach intravenöser Injektion einer Menge der Titelverbindung (0,01 μmol/kg (n = 10), 0,03 μmol/kg (n = 10) und 0,1 μmol/kg (n = 3)) verabreicht. Spitzenpressorreaktionen wurden verglichen, um das durch die Titelverbindung verursachte Ausmaß an Hemmung zu bestimmen. Die Dosis der Titelverbindung, die 50% Hemmung der Big-ET-1-Pressorreaktion verursachte, (ED₅₀) war 0,03 μmol/kg.
(ii) Ein ähnlicher Versuch wurde unter Verwendung oraler Verabreichung de Titelverbindung durchgeführt, der ihre Wirkungsdauer sowie ihre Wirksamkeit zeigt. Ein Bolusinjektion von menschlichem Big-ET-1 (1 nmol/kg, intravenös; Vehikel: 1% Tween 80 in 5%iger NaHCO₃-Lösung) wurde Sprague-Dawley-Ratten (n = 3) vor und 15, 105 und 195 Minuten nach Dosierung mit 3 μmol/kg der Titelverbindung verabreicht. Spitzenpressorreaktionen wurden verglichen, um das durch die Titelverbindung verursachte Ausmaß an Hemmung bei diesen Zeitintervallen zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse, die sowohl die Wirksamkeit als auch die lange Wirkungsdauer der Titelverbindung zeigen, sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1
(C) Präsystemische Stoffwechselstabilität innerhalb des Gastrointestinaltraktes
In vitro
Rattenblinddarminhalt wurden schnell in kalten, entgasten Kaliumphosphatpuffer (50 mM, pH 7,4, durch mindestens 30 minütiges Durchperlenlassen von Stickstoff gespült) eingebracht. Jede Inkubation enthielt ca. 0,1 g Blinddarminhalt/ml. Die Titelverbindung wurde den Inkubationen als Lösung in Bicarbonatpuffer zugesetzt. Inkubationen wurden mit 200 μM Titelverbindung durchgeführt und wurden mit 1 : 1 Acetonitril gemischt und vor Analyse zentrifugiert. Proben wurden mit HPLC-UV und LC-MS auf einer YMC-ODS AQ-Säule (4,6 × 150 mm, 3 μ), die mit einem Ammoniumacetat/Acetonitril-Gradienten eluiert und bei 270 nm nachgewiesen wurde, analysiert. Der Prozentsatz an Titelverbindung, der nach einstündiger Inkubation mit Rattenblinddarmhomogenisat intakt blieb (d. h. es wurden keine Metaboliten beobachtet), war 100%.
In vivo
Man ließ Gallengang-kanülierte Ratten über Nacht fasten. Die Titelverbindung wurde als Lösung in 5%iger Natriumbicarbonatlösung (ca. 8 mg/ml, 29 mg/kg) durch eine orale Sonde verabreicht. Gastrointestinaltrakthomogenisat wurde in 3 Volumina Wasser hergestellt und ein gleiches Volumen Acetonitril wurde zugesetzt. Die Titelverbindung wurde durch LC-MS/MS identifiziert und durch LC-UV auf einer YMC-ODS AQ-Säule (4,6 × 150 mm, 3 μ), die mit einem Ammoniumacetat/Acetonitril-Gradienten eluiert und bei 270 nm nachgewiesen wurde, quantitativ bestimmt. Der Prozentsatz an Titelverbindung, der im Gastrointestinaltrakt der Ratten 9 Stunden nach einer oralen Dosis intakt blieb (d. h. es wurden keine Metaboliten beobachtet), war 100%.
Beispiel 3
Herstellung von N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Einer Lösung aus dem Titelprodukt des Schrittes D des Beispiels 1 (0,37 g, 0,76 mmol) in 10 ml MeOH bei Raumtemperatur wurde Natriumborhydrid (0,035 g, 0,93 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Die klare Lösung wurde dann auf 5 ml eingeengt und mit 100 ml Wasser verdünnt und die wässrige Lösung wurde mit 3 × 100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingedampft, wobei 0,36 g (95%) des Titelproduktes dieses Schrittes als farbloses Gummi bereitgestellt wurde.
R_f (Kieselgel) = 0,32 (5% Methanol in CH₂Cl₂).
B. 2'-(Brommethyl)-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2 sulfonamid
Einer Lösung aus dem Titelprodukt des Schrittes A (0,37 g, 0,72 mmol) in 5 ml DMF bei 5°C wurden Triphenylphosphin (0,283 g, 1,08 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (0,358 g, 1,08 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann mit 100 ml Wasser verdünnt und die wässrige Lösung wurde mit 3 × 100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde auf 20 g Kieselgel unter Verwendung von 2 : 1 Hexan : EtOAc chromatographiert, wobei 0,285 g (69%) des Titelproduktes dieses Schrittes geliefert wurden.
R_f (Kieselgel) = 0,34 (5% Methanol in CH₂Cl₂).
C. 3,3-Dimethyl-2-pyrrolidinon
Einem 3,3-Dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylesterhydrochlorid (0,5 g, 2,34 mmol, hergestellt wie in J. Chem. Res. (Synopsis), 414–415 (1993) beschrieben) enthaltenden Kolben wurde 1 N HCl in Ether (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wobei 0,26 g (98%) des Titelproduktes dieses Schrittes als hellgelbes Gummi, das sich beim Stehen verfestigte, bereitgestellt wurde.
D. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Einer Lösung aus dem Titelprodukt des Schrittes C (0,055 g, 0,49 mmol) in 3 ml DMF wurde NaH (60%ige Suspension in Mineralöl, 0,019 g, 0,49 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Argon 5 Minuten gerührt. Das Titelprodukt des Schrittes B (0,14 g, 0,24 mmol) wurde dann zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. In einem separaten Kolben wurden weitere 0,0275 g (0,25 mmol) des Titelproduktes des Schrittes C und 0,01 g (0,25 mmol) Natriumhydrid in 1 ml DMF 10 Minuten gerührt und dieses Gemisch wurde dann der vorstehenden Lösung zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann 100 ml Wasser zugesetzt und die Lösung wurde mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingedampft, wobei 0,16 g (100%) des Titelproduktes dieses Schrittes als farbloses Gummi geliefert wurden.
R_f (Kieselgel) = 0,24 (5% Methanol in CH₂Cl₂).
E. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Einer Lösung aus dem Titelprodukt des Schrittes D (0,157 g, 0,25 mmol) in 2 ml Acetonitril wurden Chlortrimethylsilan (0,157 g, 1,45 mmol) und Natriumiodid (0,15 g, 1,45 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Weitere Portionen Chlortrimethylsilan (0,078 g, 0,726 mmol) und Natriumiodid (0,075 g, 0,726 mmol) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml 1%iger wässriger Natriumthiosulfatlösung verdünnt und mit 3 × 12 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10-Säule unter Verwendung von 70% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H₂O, 0,1% Trifluoressigsäure ("TFA")) und 30% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H₂O, 0,1% TFA) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf 10 ml eingeengt. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässriger Natriumbisulfatlösung auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wobei 0,036 g (28%) des Titelproduktes dieses Beispiels als weißer Feststoff bereitgestellt wurde, Schmp. 110–117°C (amorph).
Die neuen Zwischenprodukte, die als die Titelprodukte der Schritte A, B und D des vorstehenden Beispiels hergestellt wurden, werden auch durch die vorliegende Endung bereitgestellt.
Beispiel 4
Alternative Herstellung von N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-[[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]aminol-2,2-dimethylbutansäure
Dem Titelprodukt des Schrittes E des Beispiels 1 (2,00 g, 4,72 mmol) wurden 3-Carboxy-3-methylbutylammoniumchlorid (1,58 g, 9,45 mmol, hergestellt, wie in J. Chem. Research (S), 414 – 415 (1993) beschrieben) und 3A Molekularsieb in 47 ml CH₂Cl₂, AcOH (0,85 g, 14,17 mmol), gefolgt von Natriumacetat (0,775 g, 9,45 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (3,00 g, 14,17 mmol) wurde zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde und 40 Minuten gerührt, mit 100 ml CH₂Cl₂ verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 2 × 30 ml H₂O und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein das Titelprodukt enthaltender Rückstand geliefert wurde.
R_f (Kieselgel) = 0,06 (CH₂Cl₂ : Methanol 10 : 1)
B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Die Gesamtheit des in Schritt A erhaltenen Rückstandes wurde in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (775 mg, 6,14 mmol) wurde zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und mit 50 ml CH₂Cl₂ verdünnt, mit 30 ml H₂O und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50 : 50 : 1 Hexan/EtOAc/AcOH chromatographiert, wobei das Titelprodukt dieses Beispiels (1,47 g, 60% für zwei Schritte) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde, Schmp. 206–208°C (EtOH/H₂O).
Das neue Zwischenprodukt, das als Titelprodukt des Schrittes A des vorstehenden Beispiels hergestellt wurde, wird auch durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt. Dieses Zwischenprodukt kann selbst auch als Endothelin-Antagonist zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin in Beziehung stehen, Nutzen finden.
Beispiel 5
Funktionelle in vivo-Aktivität von N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Die ausgezeichnete funktionelle in vivo-Aktivität der Titelverbindung (einschließlich Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit und Wirkungsdauer und Stoffwechselstabilität) wurde wie folgt gezeigt.
(A) Biologische Verfügbarkeit
Unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 2(A) wurde die orale Bioverfügbarkeit der Titelverbindung als etwa 78% bestimmt.
(B) Pressor-Prüfung
Unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 2(B)(i) war die Dosis der Titelverbindung, die 50% Hemmung der Big-ET-1-Pressorreaktion verursachte, (ED₅₀) etwa 0,01 μmol/kg.
Die Wirksamkeit und lange Wirkungsdauer der Titelverbindung werden durch die in der folgenden Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse gezeigt, wobei die Ergebnisse unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 2(B)(ii) erhalten wurden.
Tabelle 2
(C) Präsystemische Stoffwechselstabilität innerhalb des Gastrointestinaltraktes
Unter Verwendung der Verfahren des Beispiels 2(C) wurden die folgenden Stabilitätsdaten für die Titelverbindung erhalten.
In vitro
Der Prozentsatz an Titelverbindung, der nach Inkubation mit Rattenblinddarmhomogenisat 1 Stunde intakt blieb, war 100%.
In vivo
Der Prozentsatz an Titelverbindung, der im Gastrointestinaltrakt der Ratten 9 Stunden nach einer oralen Dosis intakt blieb, war 100%.

Claims

Die Verbindung N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid oder ein Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung, nämlich N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-formyl-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid.
Die Verbindung N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid oder ein Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 4 mit dem Namen N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 5, welche ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung ist, wobei das Salz ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz oder ein mit einer organischen Aminbase gebildetes Salz ist.
Verbindung, nämlich N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; 2'-(Brommethyl)-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid und N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 2 oder 5.
Arzneimittel gemäß Anspruch 8, weiterhin umfassend mindestens einen Angiotensin-II-(AII)-Rezeptor-Antagonisten, Renin-Hemmer, Angiotensin-converting-Enzym (ACE)-Hemmer, dualen Neutral-Endopeptidase-(NEP)-ACE-Hemmer, ein diuretisches Glycosid oder Herzglycosid zur gleichzeitigen oder sequenziellen Verabreichung.
Verwendung einer Verbindung, wie in Anspruch 2 oder 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die mit Endothelin in Verbindung steht.
Verwendung einer Verbindung, wie in Anspruch 2 oder 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bluthochdruck, pulmonaler Hypertonie, primärer pulmonaler Hypertonie, gutartiger Prostatahypertrophy, Migräne, Renal-, Glomerulär- oder Mesangialzellerkrankungen, Endotoxämie, Ischämie, Atherosklerose, Restenose, Subarachnoidalblutung, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Asthma.
Verwendung gemäß Anspruch 10 zur sequenziellen oder gleichzeitigen Verabreichung mit mindestens einem Angiotensin-II-(AII)-Rezeptor-Antagonisten, Renin-Hemmer, Angiontensin-converting-Enzym (ACE)-Hemmer, dualen Neutral-Endopeptidase-(NEP)-ACE-Hemmer, diuretischen Glycosid oder Herzglycosid.