DE69924135T2 - Heterozyklische Kalium-Kanalinhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von heterocyclischen Verbindungen, die sich als Kaliumkanalinhibitoren zur Behandlung von Autoimmunstörungen, Herzarrhythmien und dergleichen eignen.
  • Es wurde gezeigt, daß immunregulatorische Abnormalitäten bei einer breiten Vielfalt von Autoimmun- und chronischen Entzündungserkrankungen, einschließlich systemischem Lupus erythematodes, chronischer rheumatoider Arthritis, Diabetes mellitus Typ I und Typ II, entzündlicher Darmerkrankung, Hanot-Krankheit, Uveitis, multipler Sklerose und anderer Störungen, wie z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, bullösem Pemphigoid, Sarkoidose, Psoriasis, Ichthyosis, Graves-Ophthalmopathie und Asthma, existieren.
  • Obwohl die zugrunde liegende Pathogenese eines jeden dieser Zustände recht verschieden sein kann, haben sie das Auftreten einer Reihe von Autoantikörpern und eigenreaktiven Lymphozyten gemeinsam. Eine solche Eigenreaktivität kann zum Teil die Folge eines Verlusts der homöostatischen Regelungen sein, unter denen das normale Immunsystem arbeitet. Ähnlich erkennen nach einer Knochenmarks- oder Organtransplantation die Wirt-Lymphozyten die Fremdgewebe-Antigene und beginnen mit der Produktion von Antikörpern, was zur Transplantatabstoßung führt.
  • Ein Endergebnis eines Autoimmun- oder eines Abstoßungsverfahrens ist die Gewebezerstörung, die durch Entzündungszellen und die Mediatoren, die sie freisetzen, verursacht wird. Antiphlogistika, wie z.B. NSAIDs, wirken hauptsächlich durch Blockierung der Wirkung oder Sekretion dieser Mediatoren, unternehmen jedoch nichts, um die immunologische Grundlage der Erkrankung zu modifizieren. Andererseits wirken zytotoxische Mittel, wie z.B. Cyclophosphamid, in einer derart nichtspezifischen Weise, daß sowohl die normalen als auch die Autoimmunreaktionen unterbunden werden. Tatsächlich ist es genauso wahrscheinlich, daß Patienten, die mit solchen nichtspezifischen immunsuppressiven Mitteln behandelt werden, einer Infektion erliegen als wie ihrer Autoimmunerkrankung.
  • Cyclosporin A (CsA), das von der US FDA 1983 zugelassen wurde, ist derzeit der führende Arzneistoff zur Verwendung zur Verhinderung der Abstoßung von transplantierten Organen. 1993 wurde FK-506 (Prograf) von der US FDA zur Verhinderung der Abstoßung bei der Lebertransplantation zugelassen. CsA und FK-506 wirken durch Inhibierung der Mobilisierung des riesigen Arsenals von natürlichen Schutzmitteln zur Abstoßung des Transplantat-Fremdeiweißes im körpereigenen Immunsystem. 1994 wurde CsA von der US FDA zur Behandlung von schwerer Psoriasis zugelassen und wurde von den Europäischen Aufsichtsbehörden zur Behandlung von atopischer Dermatitis zugelassen. Obwohl sie eine Transplantatabstoßung wirksam bekämpfen, verursachen CsA und FK-506 bekanntermaßen schwere unerwünschte Nebenwirkungen, einschließlich Nephrotoxizität, Neurotoxizität und Magen-Darm-Beschwerden. Somit muß ein selektives Immunsuppressivum ohne diese Nebenwirkungen noch entwickelt werden. Kalium kanalinhibitoren scheinen eine vielversprechende Lösung für dieses Problem zu sein.
  • Die Bedeutung von Kaliumkanälen wurde erstmals vor fast fünfzig Jahren erkannt, als Hodgkin und Huxley entdeckten, daß Kaliumionen zu dem Strom beitragen, der die Riesenaxone des Tintenfischs anregt. Die Forschung auf diesem Gebiet wurde jedoch vom Mangel an selektiven Liganden hoher Affinität für Kaliumkanäle behindert. Die Einführung von Rekombinant-DNA-Verfahren und Single-Cell- und Whole-Cell-Voltage-Clamp-Verfahren hat jedoch das langsame Fortschreiten auf diesem Gebiet geändert. Kaliumkanäle erwiesen sich als die vielseitigste Familie der bislang entdeckten Ionenkanäle. Sie modulieren eine Reihe von Zellereignissen, wie z.B. die Muskelkontraktion, die Neuroendokrinsekretion, die Häufigkeit und Dauer von Wirkungspotentialen, die Elektrolyt-Homöostase und das Ruhemembranpotential.
  • Kaliumkanäle wurden gemäß ihren biophysikalischen und pharmakologischen Eigenschaften klassifiziert. Hervorstechend unter diesen sind die spannungsabhängigen Kaliumkanäle, wie z.B. Kv1. Die Kv1-Klasse der Kaliumkanäle ist in Abhängigkeit von der Molekularsequenz des Kanals weiter unterteilt, zum Beispiel in Kv1.1, Kv1.3, Kv1.5. Funktionelle spannungsgesteuerte K+-Kanäle können als multimere Strukturen existieren, die durch die Assoziation entweder identischer oder verschiedener Untereinheiten gebildet werden. Man nimmt an, daß dieses Phänomen für die große Vielfalt von K+-Kanälen verantwortlich ist. Untereinheit-Zusammensetzungen nativer K+-Kanäle und die physiologische Rolle, die bestimmte Kanäle spielen, sind in den meisten Fällen noch unklar.
  • Es wurde gezeigt, daß die Membrandepolarisierung durch Kv1.3-Inhibierung ein wirksames Verfahren zur Verhinderung von T-Zellenproliferation ist und daher bei vielen Autoimmunzuständen zur Anwendung kommt. Es wurde postuliert, daß die Inhibierung von K+-Kanälen in der Plasmamembran menschlicher T-Lymphozyten eine Rolle bei der Auslösung von Immunsuppressionsreaktionen durch Regulierung der intrazellulären Ca++-Homöostase spielt, die sich bei der T-Zellen-Aktivierung als wichtig erwiesen hat.
  • Der spannungsgesteuerte Kv1.3-Kaliumkanal findet sich in Neuronen, Blutzellen, Osteoklasten und T-Lymphozyten. Die Chandy and Cahalan Laboratories stellten eine Hypothese auf, daß die Blockierung des Kv1.3-Kanals eine Immunsuppressionsreaktion hervorrufen würde. (Chandy et al., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; Decoursey et al., Nature 307, 465, 1984). Die bei ihren Untersuchungen verwendeten K+-Kanalblocker waren jedoch unselektiv. Bis zur Forschung mit dem Peptid Margatoxin, einem Peptid, das in Skorpiongift vorkommt, existierte kein spezifischer Inhibitor des Kv1.3-Kanals, um diese Hypothese zu testen. Obwohl ein Labor (Price et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 10171, 1989) zeigte, daß Charybdotoxin Kv1.3 in menschlichen T-Zellen blockieren würde, wurde anschließend gezeigt, daß Charybdotoxin vier verschiedene K+-Kanäle (Kv1.3 und drei verschiedene Ca++-aktivierte K+-Kanäle mit geringer Leitfähigkeit) in menschlichen T-Lymphozyten inhibiert, was die Verwendung dieses Toxins als eine Sonde für die physiologische Rolle von Kv1.3 einschränkt (Leonard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 10094, 1992). Andererseits blockiert Margatoxin nur Kv1.3 in T-Zellen und hat Immunsuppressionswirkung sowohl bei In-vitro- als auch bei In-vivo-Modellen. (Lin et al., J. Exp. Med., 177, 637, 1993). Der therapeutische Nutzen dieser Verbindung ist jedoch durch ihre starke Toxizität eingeschränkt. Kürzlich wurde von einer Verbindungsklasse berichtet, die eine attraktive Alternative zu den oben genannten Arzneistoffen sein könnte, siehe zum Beispiel die US-Patente Nr. 5 670 504, 5 631 282, 5 696 156, 5 679 705 und 5 696 156. Obwohl sie einige der Aktivitäts/Toxizitäts-Probleme der früheren Arzneistoffe lösen, neigen diese Verbindungen dazu, ein hohes Molekulargewicht zu besitzen und werden im allgemeinen durch synthetische Manipulation eines Naturprodukts hergestellt, dessen Isolation mühsam und arbeitsaufwendig ist. Weitere Kaliumkanalinhibitoren sind in der WO-A-9804135 offenbart.
  • Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste anhaltende Herzarrhythmie in der klinischen Praxis, und die Zunahme seiner Verbreitung ist mit zunehmendem Alter der Bevölkerung wahrscheinlich. Derzeit sind mehr als 1 Million Amerikaner von AF betroffen, es stellt über 5% aller Zugänge zu kardiovaskulären Erkrankungen dar und verursacht mehr als 80000 Schlaganfälle pro Jahr in den Vereinigten Staaten. Obwohl AF selten eine tödliche Arrhythmie ist, ist sie für eine beträchtliche Morbidität verantwortlich und kann zu Komplikationen, wie z.B. zur Ausbildung von Stauungsinsuffizienz des Herzens oder Thromboembolie, führen. Derzeit erhältliche Klasse-I- und Klasse-III-Antiarrhythmika verringern die Rate des erneuten Auftretens von AF, sie sind jedoch aufgrund einer Vielzahl von potentiell nachteiligen Auswirkungen, einschließlich ventrikulärer Proarrhythmie, von eingeschränktem Nutzen. Da die derzeitige Therapie unzureichend und mit Nebenwirkungen behaftet ist, besteht eine klare Notwendigkeit, neue therapeutische Wege zu entwickeln.
  • Antiarrhythmika der Klasse III sind Arzneistoffe, die eine selektive Verlängerung der Dauer des Wirkungspotentials ohne bedeutende Herzdepression verursachen. Die Zahl der verfügbaren Arzneistoffe in dieser Klasse ist begrenzt. Es wurde gezeigt, daß Beispiele, wie Sotalol und Amiodaron, interessante Klasse-III-Eigenschaften besitzen (Sing B. N., Vaughan Williams E. M. "A Third Class Of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747", Br. J. Pharmacol 1970; 39: 675–689, und Singh B. N., Vaughan Williams E. M, "The Effect Of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle", Br. J. Pharmacol 1970; 39: 657–667.) Diese sind jedoch keine selektiven Klasse-III-Mittel. Sotalol besitzt auch Klasse-II-Wirkungen, die eine Herzdepression hervorrufen können, und ist bei bestimmten empfindlichen Patienten kontraindiziert. Amiodaron ist kein selektives Klasse-III-Antiarrhythmikum, da es multiple elektrophysiologische Wirkungen besitzt und durch Nebenwirkungen stark eingeschränkt ist (Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063–1065.) Von Arzneistoffen dieser Klasse erwartet man, daß sie zur Verhinderung von Kammerflimmern wirksam sind. Selektive Klasse-III-Mittel werden, per Definition, aufgrund der Inhibierung der Leitung des Wirkungspotentials, wie sie bei Klasse-I-Antiarrhythmika zu beobachten ist, nicht als Myokarddepression oder eine Induktion von Arrhythmien hervorrufend betrachtet.
  • Klasse-III-Mittel erhöhen die Myokard-Widerstandskraft durch eine Verlängerung der Herz-Wirkungspotentialdauer. Theoretisch kann eine Verlängerung des Herz-Wirkungspotentials durch Verstärkung von einwärts gerichteten Strömen (d.h. Na+- oder Ca2+-Strömen, hierin nachfolgend als INa bzw. ICa bezeichnet) oder durch Verringerung von auswärts gerichteten umpolarisierenden Kalium(K+)-Strömen erzielt werden. Der verzögerte Gleichrichter(IK)-K+-Strom ist der auswärts gerichtete, am Gesamt-Umpolarisierungsverfahren beteiligte Hauptstrom während dem Wirkungspotentialplateau, wohingegen die transienten auswärts gerichteten (Ito) und einwärts gerichteten Gleichrichter(IK1)-K+-Ströme für die schnellen Anfangs- bzw. Endphasen der Umpolarisation verantwortlich sind. Elektrophysiologische Untersuchungen an Zellen haben gezeigt, daß IK aus zwei pharmakologisch und kinetisch ausgeprägten K+-Strom-Unterarten, IKr (schnell aktivierend und deaktivierend) und IKs (langsam aktivierend und deaktivierend), besteht (Sanguinetti und Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J. Gen Physiol 1990, 96: 195–215). Derzeit in der Entwicklung stehende Klasse-III-Antiarrhythmika, einschließlich d-Sotalol, Dofetilid (UK-68 798), Almokalant (H234/09), E-4031 und Methansulfonamid-N-[1'-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-3,4-dihydro-4-hydroxyspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-6-yl]-Monochlorid, blockieren überwiegend, wenn auch nicht ausschließlich, IKr. Obwohl Amiodaron ein IKs-Blocker ist (Balser J. R., Bennett, P. B., Hondeghem, L. M. und Roden, D. M. "Supression Ot Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Amiodarone. Circ. Res. 1991, 69: 519–529), blockiert es auch INa und Ica, es hat Einfluß auf die Schilddrüsenfunktion, es ist ein unspezifischer andrenerger Blocker und wirkt als ein Inhibitor des Enryms Phospholipase (Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063–1065). Daher ist seine Methode zur Behandlung von Arrhythmie ungewiß. Die meisten Klasse-III-Mittel, von denen man weiß, daß sie sich in der Entwicklung befinden, blockieren überwiegend IKr.
  • Es wurde gezeigt, daß die Reentrant-Anregung (Reentry) ein wichtiger Mechanismus ist, der den supraventrikulären Arrhythmien beim Menschen zugrunde liegt. Die Reentrant-Anregung erfordert ein entscheidendes Gleichgewicht zwischen langsamer Leitgeschwindigkeit und ausreichend kurzen Refraktärperioden, um die gleichzeitige Koexistenz von multiplen Reentry-Kreisläufen zu initiieren und die AF aufrechtzuerhalten. Die Erhöhung der Myokard-Widerstandskraft durch Verlängerung der Wirkungspotentialdauer (APD) verhindert und/oder beendet Reentrant-Arrhythmien. Die meisten selektiven Klasse-III-Antiarrhythmika, die sich derzeit in der Entwicklung befinden, wie z.B. d-Sotalol und Dofetilid, blockieren überwiegend, wenn nicht ausschließlich, Ikr, die schnell wirkende Komponente von IK, die sowohl im Atrium als auch in der Herzkammer des Menschen vorkommt.
  • Da diese Ikr-Blocker die APD und die Widerstandskraft sowohl in den Atrien als auch in der Herzkammer erhöhen, ohne die Leitung per se zu beeinflussen, stellen sie theoretisch wirksame geeignete Mittel zur Behandlung von Arrhythmien wie AF dar. Diese Mittel haben die Neigung, daß sie ein erhöhtes Risiko für Proarrhythmien bei niedrigen Herzfrequenzen besitzen. Zum Beispiel wurde Torsades de points beobachtet, wenn diese Verbindungen verwendet werden (Roden, D. M. "Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy", Am. J. Cardiol, 1993; 72: 44B–49B). Diese übertriebene Wirkung bei niedrigen Herzfrequenzen wurde als "umgekehrte Frequenzabhängigkeit" bezeichnet und steht im Kontrast zu frequenzunabhängigen und frequenzabhängigen Wirkungen (Hondeghem, L. M. "Development of Class III Antiarrhythmic Agents". J. Cardiovasc. Cardiol. 20 (Suppl. 2): S17–S22).
  • Die langsam aktivierende Komponente des verzögerten Gleichrichters (Iks) hebt potentiell einige der Einschränkungen von Ikr-Blockern, die mit ventrikulären Arrhythmien verbunden sind, auf. Aufgrund seiner langsamen Aktivierungskinetiken kann die Rolle von Iks bei der Atrium-Umpolarisation aufgrund der relativ kurzen APD des Atriums eingeschränkt sein. Demzufolge wird, obwohl Iks-Blocker im Falle von ventrikulären Arrhythmien einen deutlichen Vorteil ergeben können, ihre Fähigkeit, die SVT zu beeinflussen, als minimal betrachtet.
  • Man nimmt an, daß der ultraschnell aktivierende verzögerte Gleichrichter-K+-Strom (Ikur) das native Gegenstück zu einem als Kv1.5 bezeichneten geklonten Kaliumkanal darstellt, und er scheint in der menschlichen Herzkammer zu fehlen, obwohl er im menschlichen Atrium vorhanden ist. Ferner wird angenommen, daß Ikur aufgrund seiner schnellen Aktivierung und seiner eingeschränkten langsamen Deaktivierung bedeutend zur Umpolarisation im menschlichen Atrium beiträgt. Daher würde ein spezifischer Ikur-Blocker, das heißt eine Verbindung, die Kv1.5 blockiert, den Nachteil anderer Verbindungen durch Verlängern der Widerstandskraft durch Verzögern der Umpolarisation im menschlichen Atrium überwinden, ohne die Verzögerungen bei der ventrikulären Umpolarisation zu verursachen, die den arrhythmogenen Nach-Umpolarisationen unterliegen, und ohne dem erworbenen langen QT-Syndrom, das während der Behandlung mit derzeitigen Klasse-III-Arzneistoffen beobachtet wird.
  • Bei intakten menschlichen Atrium-Myozyten wurde ein ultraschnell aktivierender verzögerter Gleichrichter-K+-Strom Ikur, der auch als der anhaltende auswärts gerichtete Strom, Isus oder Iso bezeichnet wird, identifiziert, und dieser Strom hat Eigenschaften und Kinetiken, die identisch sind mit denen, die vom menschlichen K+-Kanalklon (hKv1,5, HK2) zum Ausdruck gebracht werden, wenn dieser aus dem menschlichen Herzen isoliert und in menschlichen (HEK-293) Zell-Linien stabil exprimiert wird. (Wang, Fermini und Natel, 1993, Circ Res 73: 1061–1076; Fedida et al., 1993, Circ Res 73: 210–216; Snyders, Tamkun und Bennet, 1993, J Gen Physiol 101: 513–543) und ursprünglich aus Rattenhirn geklont (Swanson et al., 10, Neuron 4: 929–939). Obwohl verschiedene Antiarrhythmika nun auf dem Mark erhältlich sind, wurden solche mit sowohl ausreichender Wirksamkeit als auch einem hohen Sicherheitsbereich noch nicht erhalten. Zum Beispiel sind Antiarrhythmika der Klasse I gemäß dem Klassifizierungsschema von Vaughan-Williams ("Classification Of Antiarrhythmic Drugs" In: Cardiac Arrhythmias, herausgegeben von: E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Schweden, Astra, Sodertalje, S. 449–472, 1981), die eine selektive Inhibierung der Maximalgeschwindigkeit des Aufwärtshubs des Wirkungspotentials (max) bewirken, zur Prävention von Kammerflimmern unzureichend. Zusätzlich haben sie Probleme bezüglich der Sicherheit, sie verursachen nämlich eine Verringerung der Myokard-Kontraktilität und haben die Tendenz, Arrhythmien aufgrund einer Inhibierung der Impulsleitung hervorzurufen. Beta-Adrenozeptor-Blocker und Calciumantagonisten, die zu den Klassen II bzw. IV gehören, haben den Mangel, daß ihre Wirkungen entweder auf einen bestimmten Arrhythmietyp beschränkt sind oder sie aufgrund ihrer Herzdepressionseigenschaften bei bestimmten Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung kontraindiziert sind. Ihre Sicherheit ist jedoch höher als die von Antiarrhythmika der Klasse I.
  • Das hierin dargelegte Verfahren zur Behandlung von Vorhofarrhythmien stellt eine höhere Sicherheit und Wirksamkeit sowie die vorzugsweise Behandlung bei hohen Herzfrequenzen, wenn eine Behandlung dieses Typs besonders erwünscht ist, zur Verfügung.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft heterocyclische Kaliumkanalinhibitoren der allgemeinen Strukturformel II.
  • Figure 00060001
  • Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, zur Verhinderung der Abstoßung von Fremdorgantransplantaten und verwandten Beschwerden, Erkrankungen und Krankheiten, und Herzarrhythmien und dergleichen. Ebenfalls vom Umfang dieser Erfindung umfaßt sind pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel II und einen pharmazeutischen Träger enthalten, sowie pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel II, ein oder mehrere immunsuppressive Verbindungen und einen pharmazeutischen Träger enthalten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Strukturformel II
    Figure 00060002
    wobei
    R1, R2, R6 und R7 unabhängig sind:
    • (1) Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist,
    • (2) Hydroxy,
    • (3) (C1-C3)-Alkyl,
    • (4) O(C1-C3)-Alkyl, wobei Alkyl cyclisch oder acyclisch ist,
    • (5) O(CO)(C1-C3)-Alkyl oder
    • (6) (CO)(C1-C3)-Alkyl,
    R3 und R4 Wasserstoff sind,
    Z N ist und
    R5 ist:
    • (1) [(C=O)Or]s(C2-C10)-Alkenyl,
    • (2) [(C=O)Or]s(C1-C10)-Alkyl,
    • (3) [(C=O)Or]s-Aryl,
    • (4) (C=O)rS(O)n(C1-C8)-Alkyl oder
    • (5) (C=O)rS(O)n-Aryl und
    R10 ist:
    • (1) Wasserstoff oder
    • (2) (C=O)(C1-C3)-Alkyl,
    s 1 ist und n 0, 1, 2 oder 3 ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1-N-Phenylacetyl-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin, 1-N-(Ethylcarbamoyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin und 1-N-((3-Phenyl)propan-1-oyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt ist ein Verfahren zur Behandlung eines Zustandes bei einem Säugetier, wobei dessen Behandlung durch Kv1.3-Inhibierung bewirkt oder unterstützt wird, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel II, die zur Inhibierung von Kv1.3 wirksam ist. Bevorzugte Zustände sind u.a. Resistenz gegen eine Transplantation von Organen oder Gewebe, durch Knochenmark-Transplantation hervorgerufene Graft-vs-Host-Erkrankungen, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus, Hashimoto-Thyreoiditis, multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes-Uveitis, juveniler oder erstmalig einsetzender Diabetes mellitus, Uveitis posterior, allergische Enzephalomyelitis, Glomerulonephritis, durch pathogene Mikroorganismen ausgelöste Infektionserkrankungen, entzündliche und hyperproliferative Hauterkrankungen, Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, ekzematöse Dermatitiden, seborrhoeische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödeme, Vaskulitide, Erythema, kutane Eosinophilien, Lupus erythematodes, Akne, Alopecia areata, Keratokonjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, mit Morbus Behcet verbundene Uveitis, Keratitis, herpetische Keratitis, konische Kornea, Dystrophia epitheliales corneae, Leukoma corneae, okulärer Pemphigus, Mooren-Geschwür, Skleritis, Graves-Ophthalmopathie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Sarkoidose, Pollenallergien, reversible obstruktive Atemwegserkrankung, Bronchialasthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, Staubasthma, chronisches oder hartnäckiges Asthma (inveterate asthma), spätes Asthma (late asthma) und Atemwegs-Hyperempfindlichkeit, Bronchitis, Magengeschwüre, durch ischämische Erkrankungen und Thrombosen ausgelöste Gefäßverletzung, ischämische Darmerkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, nekrotisierender Enterokolitis, mit thermischen Verbrennungen verbundene Intestinalläsionen und leukotrien-B4-vermittelte Erkrankungen, Zöliakie-Erkrankungen, Proktitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Migräne, Rhinitis, Ekzem, interstitielle Nephritis, Goodpasture-Syndrom, hämolytischurämisches Syndrom, diabetische Nephropathie, multiple Myositis, Guillain-Barre-Syndrom, Morbus Menière, Polyneuritis, multiple Neuritis, Mononeuritis, Radikulopathie, Hyperthyreoidismus, Morbus Basedow, Erythroblastopenie, aplastische Anämie, hypoplastische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, autoimmune hämolytische Anämie, Agranulozytose, perniziöse Anämie, megaloblastische Anämie, Anerythroplasie, Osteoporose, Sarkoidose, Lungenfibrose, idiopathische interstitielle Pneumonie, Dermatomyositis, Leukoderma vulgaris, Ichthyosis vulgaris, photoallergische Empfindlichkeit, kutanes T-Zellen-Lymphom, Arteriosklerose, Aterosklerose, Aortitis-Syndrom, Polyarteritis nodosa, Myokardosis, Sklerodermie, Wegener-Granulom, Sjögren-Syndrom, Adipose, eosinophile Faszitis, Zahnfleischläsionen, Periodontium, Alveolarknochen, Substantia ossea dentis, Glomerulonephritis, Alopezie des männlichen Typs oder Alopecia senilis durch Epilationsverhinderung oder Herbeiführung von Haarkeimung und/oder Förderung der Haargenerierung und des Haarwuchses, Muskeldystrophie, Pyodermie und Sezary-Syndrom, Morbus Addison, Ischämie-Reperfusionsverletzung (ischemia-reperfusion injury) von Organen, die bei der Erhaltung, Transplantation oder bei ischämischer Erkrankung auftritt, Endotoxinschock, pseudomembranöse Colitis, durch ein Medikament oder Strahlung hervorgerufene Colitis, ischämische akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, durch Lungensauerstoff oder Medikamente hervorgerufene Toxikose, Lungenkrebs, Lungenemphysem, Katarakt, Siderose, Retinitis pigmentosa, senile Makuladegeneration, Vernarbung des Glaskörpers (vitreal scarring), alkalische Hornhautverätzung, Dermatitis erythema multiforme, bullöse lineare IgA-Dermatitis und Zementdermatitis, Gingivitis, Periodontitis, Sepsis, Pankreatitis, durch Umweltverschmutzung verursachte Erkrankungen, Altern, Karzinogenese, Karzinommetastase und Hypobaropathie, durch Histamin- oder Leukotrien-C4-Freisetzung hervorgerufene Erkrankung, Morbus Behcet, Autoimmunhepatitis, primär-billiäre Zirrhose, sklerosierende Cholangitis, partielle Leberresektion, akute Lebernekrose, durch Toxin hervorgerufene Nekrose, virale Hepatitis, Schock oder Anoxie, B-Virus-Hepatitis, Non-A/Non-B-Hepatitis, Zirrhose, Alkoholzirrhose, Leberversagen, fulminantes Leberversagen, spät beginnendes Leberversagen, "akutes auf chronisches" Leberversagen, Steigerung einer chemotherapeutischen Wirkung, Zytomegalovirusinfektion, HCMV-Infektion, AIDS, Krebs, senile Demenz, Trauma und chronische Bakterieninfektion. Die bevorzugtesten Zustände sind Autoimmunerkrankungen. Daher ist eine Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung einer Transplantationsresistenz oder einer Transplantationsabstoßung von Organen oder Geweben bei einem Patienten, der diese benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der offenbarten Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische Formulierung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und die Verbindung der Formel II oder eine pharmazeutisch annehmbare Kristallform oder ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat davon enthält. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine pharmazeutische Zusammensetzung der Verbindung der Formel II, die zusätzlich ein zweites Immunsuppressivum, wie z.B. Azathioprin, Brequinar-Natrium, Desoxyspergualin, Mizaribin, Mycophenolsäuremorpholinester, Cyclosporin, FK-506 oder Rapamy cin enthält.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines Zustandes bei einem Säugetier, dessen Behandlung durch die Kv1.5-Inhibierung bewirkt oder unterstützt wird, umfassend die Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel II, welche Kv1.5 wirksam inhibiert.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform ist ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Herzarrhythmien bei einem Säugetier, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II umfaßt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen Asymmetriezentren, und diese Erfindung umfaßt alle optischen Isomere und Mischungen davon. Sofern nichts anderes speziell angegeben ist, gilt der Bezug auf ein Isomer für beide Isomere.
  • Zusätzlich können Verbindungen mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in Z- und E-Formen vorkommen, wobei alle isomeren Formen der Verbindungen bei der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • So wie hier verwendet, umfaßt die Bezeichnung "Alkyl", sofern nichts anderes angegeben ist, jene Alkylgruppen mit einer angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen in entweder gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration (Carbocyclen). Beispiele für "Alkyl" sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl und dergleichen. "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden sind, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy. Im folgenden sind die obigen Definitionen veranschaulicht: "(C1-C3)-Alkyl" kann Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Cyclopropyl sein. Ähnlich kann "O-(C1-C3)-Alkyl" Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy oder Cyclopropoxy sein. In einigen Fällen wird eine C0-Bezeichnung verwendet, wie in "-(C0-C2)-Alkylphenyl". In solchen Fällen soll der Substituent irgendeiner der folgenden Substituenten sein: Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl. Bei bestimmten Definitionen kann das Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein. Zum Beispiel soll eine Definition, die besagt "(C1-C2)-Alkyl, substituiert mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Hydroxy und Halogen", C(O)CH3, CH2BrCH3, CO2H, C(OH)CH3, CH2CH2(OH), CH2CO2H, CHBrCH2Cl, CHO usw. umfassen.
  • "Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit einer angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen mit entweder gerader oder verzweigter Konfiguration und wenigstens einer Ungesättigtheit umfassen, welche an einem beliebigen Punkt entlang der Kette vorkommen kann, wie z.B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Dimethylpentenyl und dergleichen, und umfaßt E- und Z-Formen, wo zutreffend. "Halogen" und "Halo", so wie hierin verwendet, bedeuten Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Bezeichnung "Aryl", ist, sofern nichts anderes speziell angegeben ist, definiert als Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem, zwei oder drei der Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Perfluoralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkyloxy, Alkyl-S(O)n-, Phenyl, Phenoxy, Cyano, Nitro, CO2H, CO-Alkyl, CO2-Alkyl, CONR8R9 und NR8R9.
  • Bei den Verbindungen der Formel II können die Arylgruppen an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom (falls vorhanden) gegebenenfalls substituiert sein mit den oben aufgeführten Substituenten, Verbindungen, die bestimmte Substituenten tragen, die direkt am Stickstoff substituiert sind, können jedoch relativ instabil sein und sind nicht bevorzugt. Das Heteroaryl kann auch an einen zweiten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, kondensiert sein, wie z.B.: Dioxolanyl, Dihydrofuranyl, Dihydropyranyl und Dioxanyl. Disubstituierte Arylgruppen können ortho, para oder meta sein, und alle drei sind umfaßt, sofern nichts anderes speziell definiert ist.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze sind u.a. sowohl die metallischen (anorganischen) Salze als auch die organischen Salze; eine Liste davon ist in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, S. 1418 (1985) angegeben. Dem Fachmann ist gut bekannt, daß eine geeignete Salzform basierend auf der physikalischen und chemischen Stabilität, der Fließfähigkeit, der Hygroskopizität und der Löslichkeit gewählt wird. Wie die Fachleute erkennen werden, sind pharmazeutisch annehmbare Salze u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Salze anorganischer Säuren, wie z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, Hydrobromid und Nitrat, oder Salze einer organischen Säure, wie z.B. Malat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Acetat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat oder Palmoat, Salicylat und Stearat. Ähnlich sind pharmazeutisch annehmbare Kationen u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium, Lithium und Ammonium (insbesondere Ammoniumsalze mit sekundären Aminen). Bevorzugte Salze dieser Erfindung sind aus den oben genannten Gründen u.a. Kalium-, Natrium-, Calcium- und Ammoniumsalze. Ebenfalls vom Umfang dieser Erfindung umfaßt sind Kristallformen, Hydrate und Solvate der Verbindungen der Formel II.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den folgenden Schemata veranschaulicht. Andere Synthesevorschriften werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein.
  • REAKTIONSSCHEMA A
    Figure 00110001
  • Die geschützten 4-Cyano-4-arylpiperidin-Vorläufer, die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind, werden gemäß den von Degraw J. I. et al., R; J. Med. Chem., 10, 174–177, 1967, und Thompson, D., et al. J. Heterocyclic Chem., 20, 771–772, 1983, beschriebenen und genannten Verfahren hergestellt. Einige 4-Cyano-4-arylpiperidin-Vorläufer sind im Handel erhältlich. Die Reduktion der Nitrilgruppe mit LiAlH4 in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran (THF) vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen ergibt das entsprechende Aminderivat. Das Amin-Zwischenprodukt wird mit Säurechloriden in aprotischen Lösungsmitteln, einschließlich THF und CH2Cl2, mit einer Base, wie z.B. Triethylamin, acyliert, um die entsprechenden Benzamide zu ergeben. Die Säurechloride werden, wenn sie nicht gekauft werden, durch Rühren der Carbonsäuren in Reagenzien wie Oxalylchlorid oder Thionylchlorid hergestellt. Alternativ können Amide durch Reaktion von Benzoesäuren mit dem Amin unter Verwendung der Standard-Kupplungsbedingungen, wie sie in March J., Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., John Wiley & Sons, New York, S. 417–424 (1992), beschrieben sind, hergestellt werden.
  • REAKTIONSSCHEMA B
    Figure 00120001
  • Wenn der Piperidin-Stickstoff mit einer Benzylgruppe substituiert ist, wird diese durch Hydrogenolyse entfernt. Optimale Bedingungen herrschen vor, wenn die Verbindung mit einer katalytischen Menge Palladiumhydroxid auf Kohle (Pearlman-Katalysator, Aldrich) in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, kombiniert und unter Wasserstoff gerührt wird. Die Umwandlung findet effizienter bei 50 psi statt.
  • REAKTIONSSCHEMA C
    Figure 00120002
  • Wie in Reaktionsschema C gezeigt, können Amide am Piperidin-Stickstoff durch Umsetzung mit einem Säurechlorid und einer Base, wie z.B. Pyridin, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, hergestellt werden. Die Säurechloride werden, wenn sie nicht gekauft werden, durch Rühren der entsprechenden Carbonsäuren in Reagenzien wie Oxalylchlorid oder Thionylchlorid hergestellt. Amide können auch aus Carbonsäuren durch Anwendung von Kupplungsreagenzien, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden, wie es von Bodanski, The Practice of Peptide Synthesis, Springer, New York (1984), zusammengefaßt wurde. Sulfonamidderivate werden auf eine ähnliche Weise durch Reaktion mit Sulfonylchloriden hergestellt.
  • Harnstoffderivate werden hergestellt, indem zunächst das C4-Aminoderivat mit Carbonyldiimidazol (CDI) umgesetzt wird, um das Imidazolcarbonyl-Zwischenprodukt zu ergeben, das dann mit einem Amin (R4'R4''NH) umgesetzt wird, um die entsprechenden Harnstoffderivate zu ergeben. Bei einem alternativen Weg ergibt die Umsetzung der Aminogruppe mit 4-Nitrochlorformiat das 4-Nitrophenylcarbamat, das dann mit Aminen umgesetzt werden, kann, um Harnstoffderivate zu ergeben. Harnstoffderivate werden auch mit im Handel erhältlichen Carbamoylchloriden oder Isocyanaten hergestellt.
  • Carbamatderivate werden auf ähnliche Weise hergestellt. Die Umsetzung des C4-Aminoderivats mit Carbonyldiimidazol (CDI) ergibt das Imidazolcarbonyl-Zwischenprodukt, das anschließend mit einem Alkohol umgesetzt wird, um die entsprechenden Carbamatderivate zu ergeben. Bei einem alternativen Weg stellt die Umsetzung der Aminogruppe mit 4-Nitrochlorformiat das 4-Nitrophenylcarbamat zur Verfügung, welches dann mit Alkoholen umgesetzt werden kann. Carbamatderivate werden auch mit Chlorformiaten hergestellt. Zum Beispiel wird die Reaktion mit Ethylchlorformiat das Ethylcarbamatderivat ergeben.
  • Die Aminogruppe kann durch reduktive Aminierungsverfahren alkyliert werden. Zum Beispiel wird die Aminogruppe mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid umgesetzt. Diese Umwandlung kann auch mit Wasserstoff und einem Katalysator durchgeführt werden.
  • NUTZEN
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel II, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, diejenigen Verbindungen, die in den Beispielen angegeben sind, welche bei einem Säugetier-Subjekt zur Behandlung und Prävention von immunvermittelten Erkrankungen geeignet sind, wie z.B. Resistenz gegen eine Transplantation von Organen oder Gewebe, wie z.B. Herz, Niere, Leber, Knochenmark, Haut, Kornea, Lunge, Pankreas, Intestinum tenue, Gliedmaßen, Muskeln, Nerven, Zwölffingerdarm, Dünndarm, endokriner Pankreas, einschließlich Xenotransplantaten usw.; durch Knochenmark-Transplantation hervorgerufene Graft-vs-Host-Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus, Hashimoto-Thyreoiditis, multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes-Uveitis, juveniler oder erstmalig einsetzender Diabetes mellitus, Uveitis posterior, allergische Enzephalomyelitis, Glomerulonephritis und dergleichen; und weitere infektiöse Erkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen ausgelöst werden. Weitere Anwendungen können die Behandlung und Prophylaxe von entzündlichen und hyperproliferativen Hauterkrankungen und kutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten Erkrankungen, wie z.B. Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und weitere ekzematöse Dermatitiden und weitere ekzematöse Dermatiden, seborrhoeische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödeme, Vaskulitide, Erythema, kutane Eosinophilien, Lupus erythematodes, Akne und Alopecia areata; verschiedene Augenerkrankungen (autoimmun oder andersartig), wie z.B. Keratokonjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, mit Morbus Behcet verbundene Uveitis, Keratitis, herpetische Keratitis, konische Kornea, Dystrophia epitheliales corneae, Leukoma corneae, okulärer Pemphigus, Mooren-Geschwür, Skleritis, Graves-Ophthalmopathie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Sarkoidose usw.; Pollenallergien, reversible obstruktive Atemwegserkrankung, die Zustände wie Asthma (z.B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma und Staubasthma), insbesondere chronisches oder hartnäckiges Asthma (zum Beispiel spätes Asthma und Atemwegs-Hyperempfindlichkeit), Bronchitis und dergleichen umfaßt; Entzündung der Schleim- und Blutgefäße, wie z.B. Magengeschwüre, durch ischämische Erkrankungen und Thrombosen ausgelöste Gefäßverletzung, ischämische Darmerkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, nekrotisierender Enterokolitis, mit thermischen Verbrennungen verbundene Intestinalläsionen und leukotrien-B4-vermittelte Erkrankungen; Darmentzündungen/Darmallergien, wie z.B. Zöliakie-Erkrankungen, Proktitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa; nahrungsmittelbezogene allergische Erkrankungen, die eine symptomatische Manifestation vom Gastrointestinaltrakt entfernt besitzen (z.B. Migräne, Rhinitis und Ekzem); Nierenerkrankungen, wie z.B. interstitielle Nephritis, Goodpasture-Syndrom, hämolytisch-urämisches Syndrom und diabetische Nephropathie; Nervenkrankheiten, wie z.B. multiple Myositis, Guillain-Barre-Syndrom, Morbus Menière, Polyneuritis, multiple Neuritis, Mononeuritis und Radikulopathie; endokrine Erkrankungen, wie z.B. Hyperthyreoidismus und Morbus Basedow; Blutkrankheiten, wie z.B. Erythroblastopenie, aplastische Anämie, hypoplastische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, autoimmune hämolytische Anämie, Agranulozytose, perniziöse Anämie, megaloblastische Anämie und Anerythroplasie; Knochenerkrankungen, wie z.B. Osteoporose; Atemwegserkrankungen, wie z.B. Sarkoidose, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie; Hauterkrankungen, wie z.B. Dermatomyositis, Leukoderma vulgaris, Ichthyosis vulgaris, photoallergische Empfindlichkeit und kutanes T-Zellen-Lymphom; Kreislauferkrankungen, wie z.B. Arteriosklerose, Atherosklerose, Aortitis-Syndrom, Polyarteritis nodosa und Myokardosis, Kollagenerkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Wegener-Granulom und Sjögren-Syndrom; Adipose; eosinophile Faszitis; Erkrankung des Zahnfleisches, wie z.B. Zahnfleischläsionen, Periodontium, Alveolarknochen und Substantia ossea dentis; nephrotisches Syndrom, wie z.B. Glomerulonephritis; Alopezie des männlichen Typs oder Alopecia senilis durch Epilationsverhinderung oder Herbeiführung von Haarkeimung und/oder Förderung der Haargenerierung und des Haarwuchses; Muskeldystrophie; Pyodermie und Sezary-Syndrom; Morbus Addison; aktivsauerstoffvermittelte Erkrankungen, wie zum Beispiel Organverletzung, wie z.B. Ischämie-Reperfusionsverletzung von Organen (wie z.B. Herz, Leber, Niere und Verdauungstrakt), die bei der Erhaltung, Transplantation oder bei ischämischer Erkrankung auftritt (zum Beispiel Thrombose und Herzverletzung); Intestinalerkrankungen, wie z.B. Endotoxinschock, pseudomembranöse Colitis und durch ein Medikament oder Strahlung hervorgerufene Colitis; Nierenerkrankungen, wie z.B. ischämische akute Niereninsuffizienz und chronische Niereninsuffizienz; Lungenerkrankungen, wie z.B. durch Lungensauerstoff oder Medikamente (zum Beispiel Paracort und Bleomycine) hervorgerufene Toxikose, Lungenkrebs und Lungenemphysem; Augenerkrankungen, wie z.B. Katarakt, Siderose, Retinitis pigmentosa, senile Makuladegeneration, Vernarbung des Glaskörpers und alkalische Hornhautverätzung; Dermatitis, wie z.B. Dermatitis erythema multiforme, bullöse lineare IgA-Dermatitis und Zementdermatitis; und andere, wie z.B. Gingivitis, Periodontitis, Sepsis, Pankreatitis, durch Umweltverschmutzung (zum Beispiel Luftverschmutzung) verursachte Erkrankungen, Altern, Karzinogenese, Karzinommetastase und Hypobaropathie; durch Histamin- oder Leukotrien-C4-Freisetzung hervorgerufene Erkrankung; Morbus Behcet, wie z.B. Intestinal-, Vaskulo- oder Neuro-Behcet-Krankheit und auch Behcet-Krankheiten, die die Mundhöhle, die Haut, das Auge, die Vulva, die Gelenke, die Nebenhoden, die Lunge, die Niere usw. befallen, umfassen. Darüber hinaus eignen sich die Verbindungen zur Behandlung und Prävention von hepatischer Erkrankung, wie z.B. Immunogenerkrankungen (z.B. chronische autoimmune Lebererkrankungen, wie z.B. die Gruppe, bestehend aus Autoimmunhepatitis, primär-billiärer Zirrhose und sklerosierender Cholangitis), partielle Leberresektion, akute Lebernekrose (z.B. durch Toxin hervorgerufene Nekrose, virale Hepatitis, Schock oder Anoxie), B-Virus-Hepatitis, Non-A/Non-B-Hepatitis, Zirrhose (wie z.B. Alkoholzirrhose) und Leberversagen, wie z.B. fulminantes Leberversagen, spät beginnendes Leberversagen und "akutes auf chronisches" Leberversagen (akutes Leberversagen bei chronischen Lebererkrankungen), und darüber hinaus eigenen sie sich für verschiedene Erkrankungen, wie z.B. zur Steigerung einer chemotherapeutischen Wirkung, zur Prävention oder Behandlung der Wirkung einer Zytomegalovirusinfektion, insbesondere einer HCMV-Infektion, und von antiinflammatorischer Wirkung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung von Immundepression oder einer Störung, die Immundepression beinhaltet, wie z.B. AIDS, Krebs, senile Demenz, Trauma (einschließlich Wundheilung, Operation und Schock), chronische Bakterieninfektion und bestimmte Störungen des Zentralnervensystems, verwendet werden.
  • Durch Anwendung der nachstehend beschriebenen Verfahren wurden repräsentative Verbindungen der Erfindung untersucht, und es wurde gefunden, daß sie sowohl beim Kv1.3- als auch beim Kv1.5-Assay eine Wirkung entfalteten, wodurch der Nutzen der Verbindungen der Erfindung als Kv1.3-Inhibitoren und Immunsuppressiva und als Kv1.5-Inhibitoren und Antiarryhtmika gezeigt und bestätigt wird.
  • ASSAYS
  • T-ZELLEN-IL-2-ASSAY
  • Periphere mononukleare Blutzellen (MNC) von gesunden Spendern wurden durch Dichtezentrifugation mit Ficoll-Hypaque (LSM, Organon Teknika, Durham, NC), gefolgt von rosettierten, mit Neuroaminidase behandelten roten Blutzellen vom Schaf (SRBC), abgetrennt. Nach einer weiteren Zentrifugation mit Leukozyten-Trennmedium (LSM) wurden die SRBC der rosettierten T-Zellen mit Ammoniumchlorid-Lysepuffer (GIBCO, Grand Island, NY) lysiert. Diese gereinigten T-Zellen wurden in einer Menge von 3 × 106/ml in RPMI-1640-Kulturmedium (GIBCO), das mit 10% fötalem Kälberserum (Sigma, St. Louis, MO), 100 mM Glutamin, 1 mM Natriumpyru vat, 0,1 mM nichtessentiellen Aminosäuren und 1% Pen-Strep (GIBCO) angereichert war, erneut suspendiert. Die Zellsuspension wurde sofort auf Mikrokulturplatten (Costar) mit 96 Vertiefungen mit rundem Boden mit 200 μl/Vertiefung verteilt. Die verschiedenen Testverbindungsverdünnungen wurden anschließend zu jeweils drei Vertiefungen in einer Menge von 25 μl/Vertiefung zugegeben und 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Ionomycin (125 ng/ml) und PMA (1 oder 5 ng/ml) wurden zu den entsprechenden Vertiefungen hinzugegeben. Die Kulturplatten wurden anschließend bei 37° in einer angefeuchteten Atmosphäre aus 5% CO2-95% Luft 18–24 Stunden lang inkubiert. Die Überstände wurden entfernt und mit einer IL-2-Einfang-ELISA-Analyse auf IL-2- untersucht, wobei monoklonales Anti-IL-2 und biotinylierte Ziegen-anti-IL-2-Antikörper (nichtkonjugierte Antikörper, erworben von R&D Systems, Minneapolis, MN) verwendet wurden. Die ELISA-Analyse wurde mit Streptavidin-konjugierter Peroxidase (Zymed, San Francisco, CA) und Substrat für Peroxidase (Sigma) entwickelt. Der mittlere OD-Wert und IL-2-Einheiten der replikaten Vertiefungen wurden aus der Standardkurve berechnet, die mit rekombinantem IL-2 (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) erzeugt wurde, und die Ergebnisse wurden als die Konzentration der Verbindung, die erforderlich war, um die IL-2-Erzeugung von T-Zellen um 50% zu inhibieren, ausgedrückt.
  • T-ZELLEN-PROLIFERATIONSASSAY
  • Periphere mononukleare Blutzellen (MNC) von gesunden Spendern wurden durch Dichtezentrifugation mit Ficoll-Hypaque (LSM, Organon Teknika, Durham, NC) abgetrennt. Nach dem Waschen der MNC mit Vollmedium (RPMI-1640-Medium mit 5% fötalem Kälberserum, 100 mM Glutamin, 1 mM Natriumpyruvat, 0,1 mM nichtessentiellen Aminosäuren und 1% Pen-Strep, erhalten von GIBCO, Grand Island, NY) wurden sie mit 7500 RADS bestrahlt und in einer Menge von 4–4,5 × 106 Zellen/ml in Vollmedium erneut suspendiert. Ein weiteres Aliquot MNC wurde mit mit Neuraminidase behandeltem SRBC rosettiert. Nach einer weiteren Zentrifugation mit LSM wurden die roten Blutzellen des Schafs (SRBC) dieser rosettierfen T-Zellen mit Ammoniumchlorid-Lysepuffer (GIBCO, Grand Island, NY) lysiert. Nach dem 2maligen Waschen mit Vollmedium wurden diese gereinigten T-Zellen ebenfalls in einer Menge von 2–2,5 × 106 Zellen/ml in Vollmedium erneut suspendiert. Die verschiedenen Verdünnungen der Verbindung wurden dreifach mit 50 μl/Vertiefung in eine Mikrokulturplatte mit 96 Vertiefungen mit flachem Boden (Costar, Cambridge, MA) zugegeben. Die T-Zellen-Suspension wurde anschließend sofort in die Vertiefungen in einer Menge von 100 μl/Vertiefung verteilt. Nach der 30minütigen Inkubation der Zellen mit Verbindung bei 37°C in einer angefeuchteten Atmosphäre aus 5% CO2-95% Luft wurden 20 μΛ/Vertiefung Anti-CD3 (Ortho Diagnostic, NJ) mit einer Endkonzentration von 0,3 ng/ml zugegeben, gefolgt von 50 μΛ des bestrahlten MNC. Die Kulturplatten wurden anschließend bei 37°C in einer angefeuchteten Atmosphäre aus 5% CO2-95% Luft 72 Stunden lang inkubiert. Die Proliferation von T-Lymphozyten wurde durch Messung des Einbaus von tritiiertem Thymidin ermittelt. Während der letzten 18–24 Stunden der Kultivierung wurden die Zellen mit 2 μCi/Vertiefung tritiiertem Thymidin (NEN, Cambridge, MA) impulsmarkiert. Die Kulturen wurden auf Glasfaserfiltern mit einem Mehrfachprobenernter (MACH-II, Wallac, Gaithersburg, MD) geerntet. Die Radioaktivität der Filterscheiben, die den einzelnen Vertiefungen entspricht, wurde durch Standard-Szintillations- Zählverfahren (Betaplate Scint Counter, Wallac) gemessen. Die mittleren Zählimpulse pro Minute für die replikaten Vertiefungen wurden berechnet und die Ergebnisse als die Verbindungskonzentration, die erforderlich ist, um die Aufnahme von tritiiertem Thymidin von T-Zellen um 50% zu inhibieren, ausgedrückt.
  • Kv1.3-RUBIDIUM-EFFLUX-ASSAY
  • CHO-Zellen, transfiziert mit Kv1.3-Kanälen mit Ortsdichten von etwa 40000 Orten/Zelle werden in 96-Well-Kulturplatten ausplattiert und in modifiziertem Dulbecco-Medium von Iscove (IMDM, mit L-Glutamin und HEPES, JRH Biosciences) gehalten. Die Zellen werden über Nacht mit 86Rb+(3 μCi/ml, Dupont-NEN) im mit Glutamin angereicherten IMDM inkubiert. Nach dem Belüften des Mediums werden 100 μl Low-K-Puffer (in mM, 6,5 KCl, 125 NaCl, 1 CaCl2, 2 MgCl2, 10 HEPES, pH-Wert mit NaOH auf 7,2 eingestellt) zu jeder Vertiefung zugegeben, gefolgt von 100 μl Testproben in Low-K-Puffer, der auch 0,2% BSA und 2 mM Ouabain enthält. Die Proben werden entweder in einer Menge von 1 μg/ml für die Routine-Untersuchung oder in verschiedenen Konzentrationen, die wenigstens 1/10 bis das 10fache der vermeintlichen IC50-Konzentration der Testverbindung umfassen, getestet, um die Wirksamkeit zu ermitteln. Nach einer festgelegten Vorinkubationszeit, die üblicherweise 10 Minuten beträgt, werden die Proben belüftet. Die Kv1.3-Kanäle werden durch Depolarisation der Zellen mit High-K-Puffer (Endkonzentrationen, in mM, 63,25 KCl, 68,25 NaCl, 1 CaCl2, 2 MgCl2, 10 HEPES, pH-Wert mit NaOH auf 7,2 eingestellt), der auch Testverbindungen enthielt, geöffnet. Um den 86Rb+-Efflux durch die Kanäle zu messen, werden nach einer bestimmten Zeit 100-μl-Aliquote aus jeder Vertiefung entnommen und zum Zählen mittels Flüssigszintillationsverfahren zu Platten hinzugegeben, die 100 μl MicroScint-40 (Packard) enthalten. MicroScint-40 (100 μl) wird anschließend zu jeder Vertiefung der Zellenplatte hinzugegeben, um die Rest 86Rb+-Aktivität zu ermitteln. Die Efflux-Zählimpulse werden für die Gesamtmenge an 86Rb+, die in den Zellen war, durch Addition der Efflux-Zählimpulse zu den Zellplatten-Zählimpulsen normalisiert. Die Aktivität wird durch %-Inhibierung des Efflux-Fensters, das während einer Sättigungskonzentration von Margatoxin (MgTx), einem 39-Aminosäure-Peptid, das ein wirksamer Kv1.3-Kanal-Blocker (IC50 = 100 pM) ist, ermittelt.
  • Kv1.5-RUBIDIUM-EFFLUX-ASSAY
  • Das Kv1.5-86Rb+(ein Kaliumionensurrogat)-Efflux-Assay verwendet HEK-293-Zellen, die zur stabilen Expression des menschlichen Kv1.5-Kaliumkanals konstruiert sind. Die Zellen werden mit einer Dichte von 25000 Zellen/Vertiefung in mit Poly-D-Lysin beschichteten 96-Well-Packard-Kulturplatten ein bis drei Tage vor dem Assay geimpft und am Tag vor dem Assay mit 86Rb+ (0,05 Mikrocurie/Vertiefung) beladen. Am Tag des Assays werden die Platten dreimal mit einem Skatron-96-Well-Plattenwascher gewaschen, und jede Vertiefung wird mit zweihundert Mikroliter Low-KCl-Puffer (125 mM NaCl, 6,5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 0,02% bovines Serumalbumin, 10 mM HEPES, pH 7,2) mit oder ohne Inhibitor versetzt. Nach zehn Minuten bei Raumtemperatur werden die Platten einmal mit Low-KCl-Puffer gewaschen, und die entsprechenden Vertiefungen werden mit zweihundert Mikrolitern High-KCl-Puffer (identisch mit Low-KCl-Puffer, außer daß KCl 60 mM ist und NaCl 65 mM ist) mit oder ohne Inhibitor versetzt, um die Kv1.5-Kanäle zu aktivieren. Die Platten werden weitere zehn Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, wonach einhundert Mikroliter eines jeden Überstandes in eine 96-Well-Packard-OptiPlate überführt werden. Die Zellplatten werden sofort einmal mit Low-KCl-Puffer gewaschen, gefolgt von der Zugabe von einhundert Mikrolitern Low-KCl-Puffer zu jeder Vertiefung. Einhundert Milliliter Microscint-Szintillationscocktail werden zu jeder Vertiefung des Überstands und der Zellplatten hinzugegeben und die Radioaktivität an einem Packard-TopCount-Szintillationszähler ermittelt. Die Verringerung des Überstand-86Rb+ wird verwendet, um den Inhibierungsgrad des Kv1.5-Kaliumkanals zu quantifizieren.
  • DI-TRITIUM-CORREOLID(DiTC)-BINDUNGSASSAY
  • Die Aktivität der Verbindungen kann durch Bestimmung ihres Einflusses auf die DiTC-Bindung an entweder Kv1.3- oder Kv1.5-Kanäle, die in menschlichen embryonischen Nierenzellen (HEK) exprimiert sind, untersucht werden. Die verwendeten Kv1.3- und Kv1.5-Kanäle sind geklonte menschliche Kanäle. DiTC ist auch als L-765 910 bekannt und ist ein Naturproduktanalogon, das sich speziell an Kv1.x-Kanäle, wie z.B. Kv1.3 und Kv1.5, bindet. Im allgemeinen werden die Verbindungen bei bestimmten Konzentrationen in Gegenwart von 20 nM DiTC (10 μM kalter Ligand wird verwendet, um die nichtspezifische Bindung zu definieren) und entweder HEK/KV1.3- oder HEK/Kv1.5-Membranen in einem Puffer, der 135 mM NaCl, 4,6 mM KCl, 20 mM Tris, pH = 7,4 (Tris[hydroxymethyl]aminomethan) und 0,02% bovines Serumalbumin (BSA) enthält, inkubiert. Man läßt die Bindung durch 24stündige Inkubation der Proben bei Raumtemperatur ein Gleichgewicht erreichen. Das Abtrennen von gebundenem von freiem Liganden wird durch Filtration durch GF/C-Filter und Waschen mit eiskaltem Puffer, der 100 mM NaCl, 20 mM Tris (pH = 7,4) und 0,04% BSA enthält, erreicht. Szintillationsflüssigkeit wird zu den Proben hinzugegeben und die mit den Filtern verbundene Radioaktivität durch Flüssigszintillationsverfahren ermittelt. Die spezifische DiTC-Bindung ist die Differenz zwischen der Gesamt- und der nichtspezifischen Bindung. Die Aktivität einer bestimmten Verbindung wird relativ zu einer unbehandelten Kontrolle ermittelt.
  • HEK-Zellen, die entweder menschliche KV1.3- oder menschliche KV1.5-Kanäle exprimieren, wurden von Analytical Biological Services in Bioreaktoren mit MEM, das mit FBS, Penicillin, Streptomycin und Geneticin angereichert war, kultiviert. Dann wurden sieben Röhrchen mit gefrorenen Zellpellets (25 l Zellen) aufgetaut und jedes Röhrchen mit 20 ml Homogenisierungspuffer versetzt. Die Inhalte der Röhrchen wurden in einem 50-ml-Glas/Teflon-Homogenisator gesammelt. Die Zellen wurden 10 Zyklen (500 U/Minute) lang homogenisiert und in 50-ml-Röhrchen überführt. Die Röhrchen wurden anschließend 5 Minuten lang bei 4°C bei 1000 U/Minute zentrifugiert (253 xg, Beckman GPR). Der Überstand wurde abgekühlt und auf Eis beiseite gestellt. Die Pellets wurden in insgesamt 40 ml Lysepuffer erneut suspendiert, wie oben beschrieben homogenisiert und das Homogenat wie oben beschrieben zentrifugiert. Der Überstand wurde zu dem beiseite gestellten Überstand hinzugegeben. Der gesammelte Überstand wurde anschließend 45 Minuten lang bei 4°C mit 40000 U/Minute zentrifugiert (186 000 xg, Beckman 45TI). Das Pellet wurde wie oben beschrieben durch Homogenisierung in 70 ml Aufbewahrungspuffer erneut suspendiert. Aliquote wurden unter Verwendung von flüssigem Stickstoff schnell eingefroren und bei –70°C aufbewahrt. (Homogenisierungspuffer: 250 mM Saccharose, 5 mM MgCl2, 20 mM Tris, pH = 7,4; Aufbewahrungspuffer: 100 mM NaCl, 20 mM HEPES, pH = 7,4).
  • DOSIERUNGSFORMEN
  • Als Immunsuppressivum sind diese Verbindungen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, zur Verhinderung einer Abstoßung von Fremdorgantransplantaten und/oder verwandten Beschwerden, Erkrankungen und Krankheiten geeignet.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, zur Verhinderung einer Abstoßung von Fremdorgantransplantaten und/oder verwandten Beschwerden, Erkrankungen und Krankheiten gemäß der Erfindung durch ein beliebiges Mittel, das einen Kontakt der Wirkstoffverbindung mit der Wirkungsstelle im Körper eines warmblütigen Tieres bewirkt, verabreicht werden. Zum Beispiel kann die Verabreichung oral, topisch, einschließlich transdermal, über das Auge, bukkal, intranasal, durch Inhalation, intravaginal, rektal, intrazisternal und parenteral erfolgen. Die Bezeichnung "parenteral", so wie sie hier verwendet wird, bedeutet Verabreichungswege, die die subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraarterielle Injektion oder Infusion, die intrasternale und die intraperitoneale Verabreichung umfassen.
  • Die Verbindungen können durch ein beliebiges herkömmliches Mittel, das zur Verwendung in Verbindung mit Pharmazeutika zur Verfügung steht, entweder als einzelne therapeutische Mittel oder in einer Kombination aus therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht werden.
  • Für die Zwecke dieser Offenbarung ist ein warmblütiges Tier ein Mitglied des Tierreichs, das über einen homöostatischen Mechanismus verfügt, und es umfaßt Säugetiere und Vögel.
  • Die verabreichte Dosis wird vom Alter, vom Gesundheitszustand und vom Gewicht des Empfängers, vom Ausmaß der Erkrankung, von der Art der begleitenden Behandlung, falls eine solche stattfindet, von der Behandlungshäufigkeit und von der Eigenschaft der erwünschten Wirkung abhängen. Üblicherweise wird eine Tagesdosis der Wirkstoffverbindung etwa 1–500 Milligramm pro Tag betragen. Normalerweise sind 10 bis 100 Milligramm pro Tag in einer oder mehreren Anwendungen ausreichend, um die erwünschten Ergebnisse zu erzielen. Diese Dosen sind die wirksamen Mengen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, zur Verhinderung einer Abstoßung von Fremdorgantransplantaten und/oder verwandten Beschwerden, Erkrankungen und Krankheiten.
  • Der Wirkstoff kann oral in festen Dosisformen, wie z.B. Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Granulate und Pulver, oder in flüssigen Dosisformen, wie z.B. Elixiere, Sirupe, Emulsionen, Dispersionen und Suspensionen, verabreicht werden. Der Wirkstoff kann auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen, wie z.B. Dispersionen, Suspensionen oder Lösungen, verabreicht werden. Andere Dosierungsformen, die ebenfalls verwendet werden können, um den Wirkstoff zu verabreichen, sind als Salbe, Creme, Tropfen, Transdermalpflaster oder Pulver zur topischen Verabreichung, als ophthalmische Lösung oder Suspensionsformulierung, d.h. Augentropfen, zur Verabreichung über das Auge, als Aerosolspray oder Pulverzusammensetzung zur Inhalation oder intranasalen Verabreichung oder als Creme, Salbe, Spray oder Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung.
  • Gelatinekapseln enthalten den Wirkstoff und pulverförmige Träger, wie z.B. Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können verwendet werden, um Preßtabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden, um für eine kontinuierliche Freisetzung des Medikaments über einen Zeitraum von Stunden zu sorgen. Preßtabletten können mit Zucker oder einem Film überzogen sein, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder sie können zur selektiven Auflösung im Magen-Darm-Trakt magensaftresistent überzogen sein.
  • Flüssige Dosisformen zur oralen Verabreichung können Farb- und Aromastoffe enthalten, um die Akzeptanz des Patienten zu erhöhen.
  • Im allgemeinen eignen sich Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie z.B. Propylenglycol oder Polyethylenglycole, als Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisierungsmittel und, falls notwendig, Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel, wie z.B. Natriumhydrogensulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder alleine oder in Kombination, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ebenfalls verwendet werden Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Darüber hinaus können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie z.B. Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.
  • Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, ein Standardwerk auf diesem Gebiet, beschrieben.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zweckmäßigerweise in Form einer Aerosolspray-Darreichung aus Druckpackungen oder Zerstäubern zugeführt werden. Die Verbindungen können auch als Pulver zugeführt werden, welche formuliert sein können, und die Pulverzusammensetzung kann mit Hilfe einer Insufflationspulverinhaliervorrichtung inhaliert werden. Das bevorzugte Zufuhrsystem zur Inhalation ist ein Aerosol zur Inhalation einer abgemessenen Dosis (MDI), das als eine Suspension oder Lösung einer Verbindung der Formel II in geeigneten Treibmitteln, wie z.B. Fluorkohlenstoffen oder Kohlenwasserstoffen, formuliert sein kann.
  • Zur Verabreichung über das Auge kann ein ophthalmisches Präparat mit einer Lösung oder Suspension der Verbindungen der Formel II in geeigneten Gewichtsprozent in einem geeigneten ophthalmischen Vehikel formuliert werden, so daß die Verbindung eine ausreichend lange Zeit mit der Augenoberfläche in Kontakt bleibt, um zu ermöglichen, daß die Verbindung die kornealen und inneren Bereiche des Auges durchdringt.
  • Geeignete pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können wie folgt veranschaulicht werden:
  • KAPSELN
  • Eine große Anzahl von Einheitskapseln wird durch Befüllen von zweiteiligen Standard-Hartgelatinekapseln mit jeweils 100 Milligramm pulverförmigem Wirkstoff, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat hergestellt.
  • WEICHGELATINEKAPSELN
  • Eine Mischung des Wirkstoffs in einem eßbaren Öl, wie z.B. Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl, wird hergestellt und mittels einer Verdrängungspumpe in Gelatine injiziert, um Weichgelatinekapseln zu bilden, die 100 Milligramm des Wirkstoffs enthalten. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
  • TABLETTEN
  • Eine große Anzahl von Tabletten wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, so daß die Dosiseinheit 100 Milligramm Wirkstoff, 0,2 Milligramm kolloidales Siliciumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose enthält. Geeignete Beschichtungen können aufgetragen werden, um den Geschmack zu verbessern oder die Absorption zu verzögern.
  • INJIZIERBARE MITTEL
  • Eine parenterale Zusammensetzung, die sich zur Verabreichung durch Injektion eignet, wird durch Rühren von 1,5 Gew.-% Wirkstoff in 10 Vol.-% Propylenglycol hergestellt. Die Lösung wird mit Wasser zur Injektion bis zum Endvolumen aufgefüllt und sterilisiert.
  • SUSPENSION
  • Eine wäßrige Suspension wird zur oralen Verabreichung hergestellt, so daß jeweils 5 Milliliter 100 Milligramm fein verteilten Wirkstoff, 100 Milligramm Natriumcarboxymethylcellulose, 5 Milligramm Natriumbenzoat, 1,0 Gramm Sorbitlösung, U.S.P., und 0,025 Milliliter Vanillin enthalten.
  • Die gleichen Dosisformen können verwendet werden, wenn die Verbindungen dieser Erfindung schrittweise oder in Verbindung mit einem weiteren therapeutischen Mittel verabreicht werden. Wenn die Arzneistoffe in physikalischer Kombination verabreicht werden, sollten die Dosisform und der Verabreichungsweg in Abhängigkeit von der Verträglichkeit der kombinierten Arzneistoffe gewählt werden. Daher soll die Bezeichnung "gemeinsame Verabreichung" die Verabreichung der beiden Wirkstoffe gleichzeitig oder der Reihe nach oder, alternativ, als eine festgelegte Dosiskombination aus den zwei Wirkstoffen umfassen.
  • REFERENZ-BEISPIEL 1
    Figure 00220001
    1-N-Benzyl-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin
  • Schritt 1 1-N-Benzyl-4-phenyl-4-aminomethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von 4,5 g 1-N-Benzyl-4-phenyl-4-cyanopiperidin (16,3 mmol, Fisher Scientific) in 50 ml THF wurden 49 ml Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF, 49 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 12 Stunden lang bei RT gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 ml Wasser, 5 ml 15%iger NaOH-Lösung, gefolgt von 5 ml Wasser, gequencht. Die organische Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2 1-N-Benzyl-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 2,1 g (7,6 mmol) 1-N-Benzyl-4-phenyl-4-aminomethylpiperidin und 1,2 ml Pyridin (15,2 mmol) und 20 mg 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 20 ml Methylenchlorid wurden 2,6 g (15,2 mmol) o-Anisoylchlorid bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang gerührt und in 200 ml Ether gegossen. Sie wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silica, Hexane:Ethylacetat, 1:4) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,0 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,42 (m, 4H), 7,56 (br. t, 1H), 8,21 (dd, 1H); Massenspektrum (Cl): m/e 415 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 2
    Figure 00220002
    4-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin
  • Eine Mischung aus 1,3 g (3,1 mmol) 1-N-Benzyl-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin (Beispiel 1), 100 mg Pearlman-Katalysator (Palladiumhydroxid auf Kohle, erworben von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) und 3 Tropfen Essigsäure in 20 ml Methanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,1 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,75 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,6 (br. t, 1H), 8,2 (dd, 1H); Massenspektrum (ESI): m/e 325 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 3
    Figure 00230001
    1-N-Acetyl-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin
  • Eine Lösung von 0,1 g (0,31 mmol) 4-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin (Beispiel 2), 0,025 ml Pyridin (0,31 mmol) in 2 ml Essigsäureanhydrid wurde 18 Stunden lang vermischt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silica, Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,95 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,61 (br. t, 1H), 8,2 (dd, 1H); Massenspektrum (El): m/e 367 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 4
    Figure 00230002
    1-N-(n-Butanoyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin
  • Eine Lösung von 0,075 g (0,23 mmol) 4-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin (Beispiel 2), 0,05 ml (0,69 mmol) Pyridin und 0,11 g (0,69 mmol) Buttersäureanhydrid in 2 ml Methylenchlorid wurde 18 Stunden lang vermischt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silica, Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,95 (t, 3H), 1,65 (quin., 2H), 1,94 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,3 (q, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,61 (br. t, 1H), 8,2 (dd, 1H); Massenspektrum (Cl): m/e 395 (M + 1).
  • Die folgenden Beispiele 5 bis 7 wurden aus 4-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin (Beispiel 2) wie in Beispiel 3 beschrieben unter Verwendung des entsprechenden Säureanhydrids hergestellt.
  • REFERENZ-BEISPIEL 5
    Figure 00240001
    1-N-(n-Hexanoyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 423 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 6
    Figure 00240002
    1-N-(n-Octanoyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (ESI): m/e 451 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 7
    Figure 00240003
    1-N-(n-Decanoyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (ESI): m/e 479 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 8
    Figure 00250001
    1-N-Benzoyl-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin
  • Eine Lösung von 0,083 g (0,255 mmol) 4-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin (Beispiel 2), 0,083 ml (1 mmol) Pyridin und 0,12 ml (1 mmol) Benzoylchlorid in 2 ml Methylenchlorid wurde 18 Stunden lang vermischt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silica, Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,4 (m, 10H), 7,62 (br. t, 1H), 8,2 (dd, 1H); Massenspektrum (Cl): m/e 429 (M + 1).
  • Die folgenden Beispiele 9 bis 12 wurden aus 4-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin wie in Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung des entsprechenden Säurechlorids hergestellt.
  • BEISPIEL 9
    Figure 00250002
    1-N-Phenylacetyl-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 443 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 10
    Figure 00260001
    1-N-Diphenylacetyl-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 519 (M + 1).
  • BEISPIEL 11
    Figure 00260002
    1-N-((3-Phenyl)propan-1-oyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 457 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 12
    Figure 00260003
    1-N-((3-Carbomethoxy)propan-1-oyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 439 (M + 1).
  • Die folgenden Beispiele 13 bis 17 wurden aus 4-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin wie in Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung des entsprechenden Chlorformiats hergestellt.
  • REFERENZ-BEISPIEL 13
    Figure 00270001
    1-N-(Methylcarbamoyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 383 (M + 1).
  • BEISPIEL 14
    Figure 00270002
    1-N-(Ethylcarbamoyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 397 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 15
    Figure 00270003
    1-N-(Allylcarbamoyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 409 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 16
    Figure 00270004
    1-N-(n-Butylcarbamoyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 409 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 17
    Figure 00280001
    1-N-(n-Benzylcarbamoyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 459 (M + 1).
  • Die folgenden Beispiele 18 bis 20 wurden aus 4-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin wie in Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung des entsprechenden Sulfonylchlorids hergestellt.
  • REFERENZ-BEISPIEL 18
    Figure 00280002
    1-N-(Ethylsulfonyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 417 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 19
    Figure 00280003
    1-N-(n-(Propylsulfonyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 431 (M + 1).
  • REFERENZ-BEISPIEL 20
    Figure 00290001
    1-N-(n-Butylsulfonyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin: Massenspektrum (Cl): m/e 445 (M + 1).

Claims (10)

  1. Eine Verbindung der Formel
    Figure 00300001
    wobei R1, R2, R6 und R7 unabhängig sind (1) Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist, (2) Hydroxy, (3) (C1-C3)-Alkyl, (4) O(C1-C3)-Alkyl, wobei Alkyl cyclisch oder acylisch ist, (5) O(CO)(C1-C3)-Alkyl oder (6) (CO)(C1-C3)-Alkyl, R3 und R4 Wasserstoff sind, Z N ist und R5 ist: (1) [(C=O)Or]s(C2-C10)-Alkenyl, (2) [(C=O)Or]s(C1-C10)-Alkyl, (3) [(C=O)Or]s-Aryl, (4) (C=O)rS(O)n(C1-C8)-Alkyl oder (5) (C=O)rS(O)n-Aryl und R10 ist (1) Wasserstoff oder (2) (C=O)(C1-C3)-Alkyl, s 1 ist und n 0, 1, 2 oder 3 ist.
  2. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1-N-Phenylacetyl-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin, 1-N-(Ethylcarbamoyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin und 1-N-((3-Phenyl)propan-1-oyl)-4-phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)piperidin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Eine pharmazeutische Formulierung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Kristallform oder ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat davon enthält.
  4. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Kristallform oder ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat davon zur Verwendung bei der Therapie.
  5. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Kristallform oder eines pharmazeutisch annehmbaren Hydrats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Kv1.3 oder Kv1.5 bei einem Zustand, der eine solche Inhibierung erfordert.
  6. Die Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Zustand ausgewählt ist aus: Resistenz gegen eine Transplantation von Organen oder Gewebe, durch Knochenmark-Transplantation hervorgerufenen Graft-vs-Host-Erkrankungen, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematosus, Hashimoto-Thyreoiditis, multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes-Uveitis, juvenilem oder erstmalig einsetzendem Diabetes mellitus, Uveitis posterior, allergischer Enzephalomyelitis, Glomerulonephritis, durch pathogene Mikroorganismen ausgelösten Infektionserkrankungen, entzündlichen und hyperproliferativen Hauterkrankungen, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, ekzematösen Dermatitiden, seborrhoeischer Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullösem Pemphi goid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödemen, Vaskulitiden, Erythema, kutanen Eosinophilien, Lupus erythematodes, Akne, Alopecia areata, Keratokonjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, mit Morbus Behcet verbundener Uveitis, Keratitis, herpetischer Keratitis, konischer Kornea, Dystrophia epitheliales corneae, Leukoma corneae, okulärem Pemphigus, Mooren-Geschwür, Skleritis, Graves-Ophthalmopathie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Sarkoidose, Pollenallergien, reversibler obstruktiver Atemwegserkrankung, Bronchialasthma, allergischem Asthma, intrinsischem Asthma, extrinsischem Asthma, Staubasthma, chronischem oder hartnäckigem Asthma (inveterate asthma), spätem Asthma (late asthma) und Atemwegs-Hyperempfindlichkeit, Bronchitis, Magengeschwüren, durch ischämische Erkrankungen und Thrombosen ausgelöster Gefäßverletzung, ischämischen Darmerkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen, nekrotisierender Enterokolitis, mit thermischen Verbrennungen verbundenen Intestinalläsionen und leukotrien-B4-vermittelten Erkrankungen, Zöliakie-Erkrankungen, Proktitis, eosinophiler Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Migräne, Rhinitis, Ekzem, interstitieller Nephritis, Goodpasture-Syndrom, hämolytisch-urämischem Syndrom, diabetischer Nephropathie, multipler Myositis, Guillain-Barre-Syndrom, Morbus Menière, Polyneuritis, multiple Neuritis, Mononeuritis, Radikulopathie, Hyperthyreoidismus, Morbus Basedow, Erythroblastopenie, aplastischer Anämie, hypoplastischer Anämie, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie, Agranulozytose, perniziöser Anämie, megaloblastischer Anämie, Anerythroplasie, Osteoporose, Sarkoidose, Lungenfibrose, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Dermatomyositis, Leukoderma vulgaris, Ichthyosis vulgaris, photoallergischer Empfindlichkeit, kutanem T-Zellen-Lymphom, Arteriosklerose, Atherosklerose, Aortitis-Syndrom, Polyarteritis nodosa, Myokardosis, Sklerodermie, Wegener-Granulom, Sjögren-Syndrom, Adipose, eosinophiler Faszitis, Zahnfleischläsionen, Periodontium, Alveolarknochen, Substantia ossea dentis, Glomerulonephritis, Alopezie des männlichen Typs oder Alopecia senilis durch Epilationsverhinderung oder Herbeiführung von Haarkeimung und/oder Förderung der Haargenerierung und des Haarwuchses, Muskeldystrophie, Pyodermie und Sezary-Syndrom, Morbus Addison, Ischämie-Reperfusionsverletzung (ischemia-reperfusion injury) von Organen, die bei der Erhaltung, Transplantation oder bei ischämischer Erkrankung auftritt, Endotoxinschock, pseudomembranöser Colitis, durch ein Medikament oder Strahlung hervorgerufener Colitis, ischämischer akuter Niereninsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz, durch Lungensauerstoff oder Medikamente hervorgerufener Toxikose, Lungenkrebs, Lungenemphysem, Katarakt, Siderose, Retinitis pigmentosa, seniler Makuladegeneration, Vernarbung des Glaskörpers (vitreal scarring), alkalischer Hornhautverätzung, Dermatitis erythema multiforme, bullöser linearer IgA-Dermatitis und Zementdermatitis, Gingivitis, Periodontitis, Sepsis, Pankreatitis, durch Umweltverschmutzung verursachten Erkrankungen, Altern, Karzinogenese, Karzinommetastase und Hypobaropathie, durch Histamin- oder Leukotrien-C4-Freisetzung hervorgerufener Erkrankung, Morbus Behcet, Autoimmunhepatitis, primär-billiärer Zirrhose, sklerosierender Cholangitis, partieller Leberresektion, akuter Lebernekrose, durch Toxin hervorgerufener Nekrose, viraler Hepatitis, Schock oder Anoxie, B-Virus-Hepatitis, Non-A/Non-B-Hepatitis, Zirrhose, Alkoholzirrhose, Leberversagen, fulminantem Leberversagen, spät beginnendem Leberversagen, akutem und chronischem Leberversagen, Steigerung einer chemotherapeutischen Wirkung, Zytomegalovirusinfektion, HCMV-Infektion, AIDS, Krebs, seniler Demenz, Trauma und chronischer Bakterieninfektion.
  7. Die Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Zustand eine Autoimmunerkrankung ist.
  8. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Kristallform oder eines pharmazeutisch annehmbaren Hydrats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer Transplantationsresistenz oder einer Transplantationsabstoßung von Organen oder Geweben oder zur Unterdrückung des Immunsystems oder zur Verhinderung oder Behandlung von Herzarrhythmien.
  9. Eine Kombination aus einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 2 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, einer pharmazeutisch annehmbaren Kristallform oder einem pharmazeutisch annehmbaren Hydrat davon und einem zweiten Immunsuppressivum für die getrennte, gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung.
  10. Die Kombination nach Anspruch 9, bei der das zweite Immunsuppressivum Azathioprin, Brequinar-Natrium, Desoxyspergualin, Mizaribin, Mycophenolsäuremorpholinester, Cyclosporin, FK-506 oder Rapamycin ist.
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