JP4764550B2 - 複素環カリウムチャンネル阻害薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、自己免疫障害、心臓不整脈などの治療を行うためのカリウムチャンネル阻害薬として有用なある種の複素環化合物に関する。
【０００２】
（背景技術）
全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症などの非常に広範囲の自己免疫疾患および慢性炎症疾患ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレーブス（Graves）眼症などの他の障害において、免疫調節異常が存在することが明らかになっている。
【０００３】
これらの各状態の基礎的病因は全く異なっている可能性があるが、それらにおいては共通して、多様な自己抗体および自己反応性リンパ球が出現する。そのような自己反応性は一部には、正常な免疫系が働くホメオスタシス制御が失われるためである可能性がある。同様に、骨髄もしくは臓器移植後に、宿主リンパ球は外来組織抗原を認識し、抗体の産生を開始して移植片拒絶反応を生じる。
【０００４】
自己免疫または拒絶反応プロセスの最終的な結果の一つに、炎症細胞およびそれが放出する介在物質によって生じる組織破壊がある。ＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬は主として、前記介在物質の効果または分泌を遮断することで作用し、疾患の免疫的な基礎を変えるものではない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒剤は、正常応答および自己免疫応答の両方を遮断するという非特異的な形で作用する。実際、そのような非特異的免疫抑制剤投与を受ける患者は、自己免疫疾患によるのと同程度の確率で感染によって死亡する。
【０００５】
１９８３年にＵＳ ＦＤＡによって承認されたシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）が現在、移植臓器の拒絶を防止するのに使用される主要薬剤である。１９９３年には、ＦＫ−５０６（Prograf）が、肝臓移植における拒絶防止用にＵＳ ＦＤＡによって承認された。ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、身体の免疫系が様々な自然保護因子を動員して移植物の外来蛋白を拒絶するのを阻害することで作用する。１９９４年にＣｓＡは、重度乾癬治療用にＵＳ ＦＤＡによって承認され、アトピー性皮膚炎治療用に欧州規制当局によって承認された。それらは移植物拒絶と戦う上で有効であるが、ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、腎毒性、神経毒性および消化管不快感などのいくつかの望ましくない副作用を起こすことが知られている。従って、これらの副作用を起こさない選択的免疫抑制剤の開発がなおも課題として残っている。カリウムチャンネル阻害薬は、その問題への解決策として有望である。
【０００６】
カリウムチャンネルの重要性が最初に認識されたのは、ホジキンら（Hodgkin and Huxley）がカリウムイオンがイカ巨大軸索を興奮させる電流に寄与することを発見したほぼ５０年前のことであった。しかしながらその分野での研究は、カリウムチャンネルに対する選択的高アフィニティリガンドがないために進まなかった。しかし、組換えＤＮＡ技術ならびに単一細胞および全細胞電圧固定法の出現によって、その分野での遅いペースに変化が生じた。カリウムチャンネルは、現在までに発見された中で最も多様なイオンチャンネル類となった。それらは、筋肉収縮、神経−内分泌、活動電位の頻度および期間、電解質ホメオスタシスならびに静止膜電位などの多くの細胞事象を調節する。
【０００７】
カリウムチャンネルはその生物物理学的・薬理的特性に従って分類されている。それらのうちで目立ったものはＫｖ１などの電圧依存性カリウムチャンネルである。Ｋｖ１類のカリウムチャンネルはさらに、チャンネルの分子配列に従ってさらにＫｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５などに細分されている。機能的電圧依存型Ｋ＋チャンネルは、同一または異なるサブユニットの会合によって形成されるマルチマー構造として存在することができる。その現象は、Ｋ＋チャンネルの大幅な多様性によって説明されると考えられている。しかしながら、自然Ｋ＋チャンネルのサブユニット構成および特定のチャンネルが果たす生理的役割については、多くの場合現在も未解明である。
【０００８】
Ｋｖ１．３阻害による膜脱分極が、Ｔ細胞増殖を防止する有効な方法であることが明らかになったことから、それは多くの自己免疫状態において用途がある。ヒトＴリンパ球の細胞膜におけるＫ＋チャンネルの阻害が、Ｔ細胞活性化において重要であることが認められている細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを調節することによって免疫抑制応答を誘発する上で何らかの役割を果たすと推定されている。
【０００９】
Ｋｖ１．３電圧依存型カリウムチャンネルは、ニューロン、血球、破骨細胞およびＴリンパ球において認められる。チャンディ（Chandy）研究所およびカハラン（Cahalan）研究所は、Ｋｖ１．３チャンネル遮断が免疫抑制応答を誘発するという仮説を提案している（Chandy et al., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; Decoursey et al., Nature, 307, 465, 1984）。しかしながら、彼らの試験で用いたＫ＋チャンネル遮断薬は非選択的であった。サソリ毒で認められるペプチドであるペプチドメガトキシンを用いた研究依然には、この仮説を調べるためのＫｖ１．３チャンネルの特異的阻害薬がなかった。ある研究所（Price et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 10171, 1989）によってカリブドトキシンがヒトＴ細胞においてＫｖ１．３を遮断する可能性のあることが示されたが、カリブドトキシンはその後、ヒトＴリンパ球において４種類の異なるＫ＋チャンネル（Ｋｖ１．３と３種類の異なる小伝導率Ｃａ＋＋活性化Ｋ＋チャンネル）を阻害することが明らかになり、Ｋｖ１．３の生理的役割についてのプローブとしてのこの毒の使用には制限があった（Leonard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 10094, 1992）。他方マルガトキシン（margatoxin）は、Ｔ細胞におけるＫｖ１．３のみを遮断し、in vitroモデルおよびin vivoモデルの両方で免疫抑制活性を有する（Lin et al., J. Exp. Med, 177, 637, 1993）。しかしながら、この化合物の治療上の有用性は、その強い毒性によって制限される。最近、上記薬剤に対する有望な代替薬となり得るある種の化合物が報告されている（例えば、米国特許５６７０５０４号、５６３１２８２号、５６９６１５６号、５６７９７０５号および５６９６１５６号参照）。従来の薬剤の活性／毒性上の問題のうちの一部については対応しているが、これらの化合物は分子量が大きくなる傾向があり、一般に単離が煩雑かつ労力を要する天然物合成法によって製造される。
【００１０】
心房細動（ＡＦ）は、臨床的実務において最も一般的な持続性心臓不整脈であり、集団の年齢が高くなるに連れてその罹患率が高くなるように思われる。現在ＡＦは、年間１００万人のアメリカ人が罹患しており、心血管疾患による入院全体の５％超を占め、米国で年間に８００００件を超える卒中を引き起こしている。ＡＦが致死的な不整脈となることは希であるが、それはかなりの罹患率の原因となっており、鬱血性心不全または血栓塞栓症発症などの合併症を生じる場合がある。現在使用可能医なクラスＩおよびクラスＩＩＩ抗不整脈剤はＡＦ再発率を低下させるものであるが、心室前不整脈（ventricular proarrhythmia）などの各種有害効果のためにその使用が制限される。現在の治療法は不十分であり、副作用の危険性があることから、新たな治療上の方途を開発することが明らかに望まれている。
【００１１】
クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、重大な心臓抑制を起こすことなく活動電位期間の選択的延長を起こす薬剤である。このクラスの利用可能な薬剤は数が限られている。ソタロールおよびアミオダロンなどの例は、興味深いクラスＩＩＩ特性を有することが明らかになっているが（Singh B. N., Vaughan Williams E. M. "A Third Class Of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747" Br. J. Pharmacol 1970; 39: 675-689. and Singh B. N., Vaughan Williams E. M., "The Effect Of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle", Br. J. Pharmacol 1970; 39: 657-667.）、これらは選択的クラスＩＩＩ薬剤ではない。ソタロールはさらに、心臓抑制を引き起こし得るクラスＩＩ効果をも有し、ある種の感受性患者では禁忌である。アミオダロンも、複数の電気生理学的作用を有することから選択的クラスＩＩＩ抗不整脈薬ではなく、副作用のために制限が厳しい（Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065）。このクラスの薬剤は、心室細動の防止において有効であることが期待される。定義によれば、選択的クラスＩＩＩ薬は心筋抑制やクラスＩ抗不整脈剤で認められるような活動電位伝導阻害による不整脈誘発を起こさないと考えられる。
【００１２】
クラスＩＩＩ薬剤は、心臓の活動電位期間を延長することで心筋の不応性を高める。理論的には、心臓活動電位の延長は、内部電流（すなわちＮａ＋またはＣａ２＋電流、以下それぞれＩＮａおよびＩＣａと称する）を増強することで、あるいは外部再分極カリウム（Ｋ＋）電流を低下させることで得ることができる。遅延整流（ＩＫ）Ｋ＋電流が活動電位安定期での全体的な再分極プロセスに関与する主要な外部電流であり、一過性の外部（Ｉｔｏ）および内部整流（ＩＫ１）Ｋ＋電流がそれぞれ再分極の急速な初期および終期に関わっている。細胞電気生理学的試験によって、ＩＫが２種類の薬理的および動力学的に異なるＫ＋電流サブタイプであるＩＫｒ（急速に活性化および失活）およびＩＫｓ（ゆっくりと活性化および失活）からなることが明らかになっている（Sanguinetti and Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1990, 96: 195-215）。ｄ−ソタロール、ドフェチリド（dofetilide）（ＵＫ−６８７９８）、アルモカラント（almokalant）（Ｈ２３４／０９）、Ｅ−４０３１およびメタンスルホンアミド−Ｎ−［１’−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］モノクロライドなどの現在開発中のクラスＩＩＩ抗不整脈薬は主として（専らではなくとも）ＩＫｒを遮断する。アミオダロンはＩＫｓの遮断薬であるが（Balser J. R., Bennett, P. B., Hondeghem, L. M. and Roden, D. M. "Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Amiodarone, Circ. Res. 1991, 69: 519-529）、それはＩＮａおよびＩＣａをも遮断し、甲状腺機能を行い、非特異的アドレナリン遮断薬として機能し、酵素であるホスホリパーゼの阻害薬として作用する（Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065）。従って、それの不整脈治療方法は不確定である。開発中であることが知られているほとんどのクラスＩＩＩ薬剤が主としてＩＫｒを遮断する。
【００１３】
再入励起（再入）が、ヒトにおける上室性不整脈の基礎となる顕著な機序であることが明らかになっている。再入励起には、緩伝導速度と十分に短い不応期との間で非常に重要なバランスがあって、複数の再入回路の開始および維持が同時に共存し、ＡＦを維持できるようにする必要がある。活動電位期間（ＡＰＤ）延長による心筋不応性の向上によって、再入性不整脈が予防ないし終結される。ｄ−ソタロールおよびドフェチリドなどの現在開発中のほとんどの選択的クラスＩＩＩ抗不整脈薬が主として（専らではなくとも）、ヒトにおける心房および心室の両方で認められるＩＫの急速活性化成分であるＩｋｒを遮断する。
【００１４】
これらのＩｋｒ遮断薬は、伝導自体には影響を与えずに心房および心室の両方でＡＰＤおよび不応性を高めることから、理論的にそれらはＡＦなどの不整脈治療用の有用な候補剤を代表するものである。これらの薬剤は、低心拍数での前不整脈のリスクを高めるという点で不利である。例えば、これらの化合物を使用する際には多形性心室頻拍が認められている（Roden, D. M., "Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy", Am J. Cardiol, 1993; 72: 44B-49B）。低心拍数でのこの誇張された効果は、「逆周波数依存性」と称されてきたが、周波数非依存性作用や周波数依存性作用とは全く異なるものである（Hondeghem, L. M. "Development of Class III Antiarrhythmic Agents", J. Cadiovasc. Cardiol. 20 (Suppl. 2): S17-S22）。
【００１５】
遅延整流の緩活性化成分（Ｉｋｓ）は、心室性不整脈に関連するＩＫｒ遮断薬の制限の一部を克服する可能性のあるものである。しかしながらそれの活性化速度が遅いために、心房再分極におけるＩｋｓの役割は、心房の比較的短いＡＰＤによって制限されると可能性がある。結果的に、Ｉｋｓ遮断薬は心室性不整脈の場合に明瞭な利点を提供し得るが、それがＳＶＴに影響する能力は小さいものと考えられる。
【００１６】
超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流（Ｉｋｕｒ）は、Ｋｖ１．５と称されるクローンカリウムチャンネルに対する自然の相手を代表するものであると考えられており、ヒト心房には存在するが、ヒト心室には存在しないように思われる。さらに、それの活性化は迅速で失活の遅延には制限があるために、Ｉｋｕｒはヒト心房での再分極に対して大きく寄与すると考えられている。従って、Ｋｖ１．５を遮断する化合物であるＩｋｕｒの特異的遮断薬は、現行のクラスＩＩＩ薬剤投与時に認められる不整脈発生性後脱分極および後天性長ＱＴ症候群の基礎となる心室再分極における遅延を引き起こすことなく、ヒト心房における再分極を遅延させることで不応期を延長することによって他の化合物の欠点を克服するものと考えられる。
【００１７】
損傷を受けていないヒト心房心筋では、持続性外部電流ＩｓｕｓまたはＩｓｏとも称される超急速活性化知伝整流Ｋ＋電流Ｉｋｕｒが確認されており、その電流は、ヒト心臓から単離され、ヒト（ＨＥＫ−２９３）細胞系で安定に発現され（Wang, Fermini and Natel, 1993, Circ Res 73: 1061-1076; Fedida et al., 1993, Circ Res 73: 210-216; Snyders, Tamkun and Bennet, 1993, J Gen Physiol 101: 513-543）、最初にラット脳からクローニング（Swanson et al., 10, Neuron 4: 929-939）された際にヒトＫ＋チャンネルクローン（ｈＫｖ１．５、ＨＫ２）によって発現されるものと同じ特性および動力学を有する。現在市場では各種抗不整脈剤が入手可能であるが、十分な効力と高い安全性マージンを兼ね備えたものは得られていない。例えば、活動電位（ｍａｘ）の上昇行程の最高速度の選択的阻害を引き起こすボーガン−ウィリアムズ（Vaughan-Williams, "Classification Of Antiarrhythmic Drugs" In: Cardiac Arrhythmias, edited by: E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Sweden, Astra, Sodertalje, pp449-472, 1981）の分類法によるクラスＩの抗不整脈薬は、心室細動予防においては不十分である。さらにそれらの薬剤は、安全性に関する問題を有する。すなわちそれら薬剤は心筋収縮性の低下を引き起こし、インパルス伝導阻害による不整脈を誘発する傾向を有する。それぞれクラスＩＩおよびＩＶに属するβ−アドレナリン受容体遮断薬およびカルシウム拮抗薬は、その効果がある種の不整脈に限られているか、あるいは特定の心血管疾患患者における心臓抑制性のために禁忌であるという欠点を有する。しかしながらそれら薬剤の安全性はクラスＩの抗不整脈薬より高い。
【００１８】
本明細書で示される心房不整脈の治療方法は、相対的に高い安全性および効力の両方を提供し、この種の治療が最も望ましい場合に高心拍数で優先的に治療を提供するものである。
【００１９】
（発明の開示）
本発明は、下記一般構造式Ｉの複素環カリウムチャンネル阻害薬に関するものである。
【００２０】
【化７】
本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および関連する害、疾患および病気ならびに心臓不整脈などの予防において有用である。本発明の範囲には、式Ｉの化合物および医薬担体を含む医薬製剤ならびに式Ｉの化合物、１以上の免疫抑制性化合物および医薬担体を含む医薬製剤も含まれる。
【００２１】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の１実施態様は、下記構造式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩、結晶形または水和物である。
【００２２】
【化８】
式中、
ｎは０、１、２または３であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
ｘおよびｙは独立に０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（６）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（７）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（１０）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ−アリール（アリールは以下に定義の通りである）、
（１１）アリールオキシ（アリールは以下に定義の通りである）、
（１２）シアノ、
（１３）ニトロ、
（１４）ＣＯ２Ｈ、
（１５）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１６）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１８）ＮＲ８Ｒ９、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルオキシ、
（２１）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール、
（２２）水素、
（２３）ＯＣＦ３、
（２４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール、
（２５）Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９、
（２６）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（アリールは、以下に定義の通りである）
であるか、あるいは
（２７）Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が隣接する炭素上にある場合に一体となって、融合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジル、１，３−ジオキソラン基、
【００２３】
【化９】
を形成していても良く；
Ｒ３およびＲ４は独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（８）シアノ、
（９）ニトロ、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ここでアルキルには環状基および非環状基があり、それは未置換であるか
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（アリールは、未置換であるか
（ａ’）上記で定義のハロゲン、
（ｂ’）水酸基、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−フェニル、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、
（ｒ’）メチレンジオキシルおよび
（ｓ’）ＯＣＦ３
からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルと定義される）、
（ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む未置換、モノ置換またはジ置換の５員もしくは６員の芳香族複素環と定義され；前記置換基は、
（ａ’）上記で定義のハロゲン、
（ｂ’）水酸基、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９および
（ｒ’）融合ベンゾもしくはピリジル基
からなる群から選択されるものである）、
（ｓ）複素環（複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の環状で非芳香族の置換基と定義され；該複素環は未置換であるか、
（ａ’）上記で定義のハロゲン、
（ｂ’）水酸基、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、
（ｒ’）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｓ’）オキソ、
（ｔ’）チオキソ、
（ｕ’）融合ベンゾおよび
（ｖ’）融合ピリジル基
からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている）、
（ｔ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、
（ｚ）融合ベンゾ、
（ａａ）ＣＦ３、
（ｂｂ）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（ｃｃ）Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール（アリールは上記で定義の通りである）または
（ｄｄ）Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）
からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは未置換であるか、あるいは
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）ＣＨＯ、
（ｋ）ＣＯ２Ｈ、
（ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、
（ｐ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、
（ｑ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）および
（ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
（２１）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル（アルキニルは未置換であるか、あるいは
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、
（ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、
（ｓ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）および
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（２５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（２７）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、
（２８）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（２９）オキソ、
（３０）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（３１）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（３２）＝ＣＨ−アリール（アリールは上記で定義の通りである）または
（３３）＝ＣＨ２
であり；
ＺはＯ、ＮまたはＳであり；
Ｒ５はＺがＯの場合には非存在であり；
Ｒ５はＺがＮの場合には、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（３）水酸基、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（５）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（６）オキソ、
（７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールアリールは上記で定義の通りである）、
（１０）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ペンタフルオロベンゼンまたは
（１１）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）
のいずれかであり；
Ｒ５はさらにＺがＳである場合には非存在であることができるか、あるいはＺと一体となって、
【００２４】
（１）
【化１０】
または
【００２５】
（２）
【化１１】
のいずれかであることができ；
Ｒ８およびＲ９は独立に、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）および
（７）複素環（複素環は上記で定義の通りである）
からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９が連結されて、それらが結合している窒素とともに
【００２６】
【化１２】
のいずれかを形成することができ；
Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）または
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）である。
【００２７】
好ましい実施態様は下記構造式ＩＩの化合物
【００２８】
【化１３】
であり、式中ｘは２であり、ｙは１である。
【００２９】
さらに別の好ましい実施態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルは環状または直鎖であることができる）、
（６）ＣＯ２Ｈ、
（７）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（８）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（９）水素、
（１０）ＯＣＦ３
であるか；あるいは
（１１）Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が一体となって、融合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成していても良く；
Ｒ３およびＲ４が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（８）シアノ、
（９）ニトロ、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（ここでアルキルには環状基および非環状基があり、それは未置換であるか
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）ＣＨＯ、
（ｌ）ＣＯ２Ｈ、
（ｍ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（ｎ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｐ）アリール（アリールは、未置換であるか
（ａ’）上記で定義のハロゲン、
（ｂ’）水酸基、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ２）−パーフルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９および
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９
からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルと定義される）、
（ｑ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（ｓ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール
からなる群から選択される置換基のうちの１個で置換されている）、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは未置換であるか、あるいは
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）ＣＨＯ、
（ｋ）ＣＯ２Ｈ、
（ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、
（ｐ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、
（ｑ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）および
（ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
からなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、
（２１）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（２５）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（２６）アリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（２７）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
（２８）オキソ、
（２９）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（３０）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（３１）＝ＣＨ−アリール（アリールは上記で定義の通りである）または
（３２）＝ＣＨ２
であり；
ＺがＯ、ＮまたはＳであり；
Ｒ５が、ＺがＯまたはＳの場合には非存在であり；
Ｒ５が、ＺがＮの場合には、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）または
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
のいずれかであり；
Ｒ８およびＲ９が独立に、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）および
（７）複素環（複素環は上記で定義の通りである）
からなる群から選択され；
Ｒ１０が、
（１）水素または
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルである直前に記載の化合物である。
【００３０】
さらに別の好ましい実施態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルは環状または直鎖であることができる）、
（６）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（７）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（８）水素または
（９）ＯＣＦ３
であり；
Ｒ３およびＲ４が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（４）（Ｃ１〜Ｃ３）−パーフルオロアルキル、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（アルキルは環状または非環状であることができる）、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル、
（２１）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（２６）フェニル、
（２７）Ｏ（ＣＨ２）フェニルまたは
（２８）オキソ
であり；
ＺがＯまたはＮであり；
Ｒ５が、ＺがＯの場合には非存在であり；
Ｒ５が、ＺがＮの場合には、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）または
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
のいずれかであり；
Ｒ１０が、
（１）水素または
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルである直前に記載の化合物である。
【００３１】
最も好ましい実施態様は、ＺがさらにＮと定義される直前に記載の化合物である。
【００３２】
別の最も好ましい実施態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（４）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルは環状または非環状である）、
（５）Ｏ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルまたは、
（６）（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル
であり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
ＺがＮであり；
Ｒ５が
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール
であり；
Ｒ１０が、
（１）水素または
（２）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであるものである。
【００３３】
さらに別の最も好ましい実施態様は、１−Ｎ−フェニルアセチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン、１−Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンおよび１−Ｎ−（（３−フェニル）プロパン−１−オイル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンからなる群から選択される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩である。
【００３４】
本発明には、治療がＫｖ１．３阻害によって行われるか促進される哺乳動物における状態の治療方法であって、Ｋｖ１．３の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。好ましい状態には、臓器もしくは組織移植におよる抵抗性、骨髄移植によって生じる移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、若年型糖尿病もしくは最近発症の糖尿病、後ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原菌によって引き起こされる感染症、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性喘息もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道高感受性、気管支炎、胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷およびロイコトリエンＢ４介在疾患に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性結腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ氏病、赤血球糸無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満症、好酸球増加性筋膜炎、歯茎，歯周組織，歯槽骨，歯白質骨の病変、糸球体腎炎、脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、保存，移植または虚血性疾患で起こる臓器の虚血−再潅流損傷、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素または薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ（pigentosa）、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化、角膜アルカリやけど、皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物によって引き起こされる壊死、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、Ｂウィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症性肝不全、晩発性肝不全、「急性−慢性（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法効果の強化、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷および慢性細菌感染などがある。最も好ましい状態は自己免疫疾患である。従って本発明の実施態様は、処置を必要とする患者における臓器もしくは組織の移植に対する抵抗性または移植拒絶の予防または治療方法であって、治療上有効量の開示化合物を投与する段階を有する方法である。
【００３５】
本発明はまた、医薬的に許容される担体および式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される結晶形もしくは水和物を含む医薬製剤も含むものである。好ましい実施態様は、式Ｉの化合物の医薬組成物であって、さらにアザチオプリン、ブレキナールナトリウム（brequinar sodium）、デオキシスペルグアリン、ミザリビン（mizaribine）、ミコフェノール酸モルホリノエステル、シクロスポリン、ＦＫ−５０６またはラパマイシン（rapamycin）などの第２の免疫抑制剤をも含む医薬組成物である。
【００３６】
本発明のさらに別の実施態様は、治療がＫｖ１．５阻害によって実行または促進される哺乳動物における状態の治療方法であって、Ｋｖ１．５を阻害する上で有効な量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法である。
【００３７】
好ましい実施態様は、哺乳動物における心臓不整脈の予防または治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法である。
【００３８】
本発明の化合物は不斉中心を持ち、本発明には全ての光学異性体およびそれらの混合物が含まれる。具体的に別段の断りがない限り、一方の異性体に言及する場合、両方の異性体に当てはまるものである。
【００３９】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ体およびＥ体で生じる場合があり、その化合物の全ての形の異性体が本発明に含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどがある。「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子のアルキル基を表し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシなどがある。以下に前記定義について説明する。「（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルであることができる。同様に、「Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシまたはシクロプロポキシであることができる。場合によって、「−（Ｃ０〜Ｃ２）−アルキル−フェニル」のようにＣ０という呼称を用いている。そのような場合、置換基はフェニル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルのいずれかであるとする。ある種の定義では、アルキルは１以上の置換基によって置換されていても良い。例えば、「オキソ、水酸基およびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル」と記載されている定義は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＢｒＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２（ＯＨ）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨＢｒＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＯなどを含むものである。
【００４１】
「アルケニル」は、直鎖もしくは分岐の形態の指定数の炭素原子および鎖の長手芳香のいずれかの箇所にある１以上の不飽和の炭化水素鎖を含むものであり、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンテニルなどがあり、該当する場合にはＥ体およびＺ体を含むものである。本明細書で使用される「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００４２】
具体的に別段の断りがない限り「アリール」という用語は、未置換であるかあるいはハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルと定義される。
【００４３】
具体的に別段の断りがない限り、本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する未置換、モノ置換もしくはジ置換の５員もしくは６員の芳香族複素環であって前記置換基がハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９または融合（縮合ともいう）ベンゾもしくはピリジル基であるものを含むものである。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾイル、シノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピロリルであって上記で定義のように置換されているか未置換であるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
式Ｉの化合物において、ヘテロアリール基またはアリール基は、いずれかの利用可能な炭素原子または（存在する場合には）窒素原子で上記で列記した置換基によって置換されていても良いが、直接窒素に置換しているある種の置換基を有する化合物は比較的不安定となる可能性があって好ましくない。ヘテロアリールはまた、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびジオキサニルなどの１個または２個の酸素を含む第２の５員、６員または７員環に融合していても良い。ジ置換アリール基はオルト、パラまたはメタ配置であることができ、具体的に別段の断りがない限り、これら３種類全てが含まれるものである。
【００４５】
「複素環」とは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７原子の環状非芳香族置換基であって、未置換であるかあるいはハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ−アルキル、オキソ、融合ベンゾおよび融合ピリジル基からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたものと定義される。
【００４６】
医薬的に許容される塩には、金属（無機）塩および有機塩の両方が含まれ、そのリストは文献にある（Remington’s Pharmaceutial Sciences, 17th Edition, pg. 1418 (1985)）。当業者には、適切な塩形は物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性（hydro-scopicity）および溶解度に基づいて選択されることは公知である。当業者であれば明らかであるように、医薬的に許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸の塩あるいはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはパモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸の塩などがあるが、これらに限定されるものではない。同様に、医薬的に許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（特に２級アミンを用いたアンモニウム塩）などがあるが、これらに限定されるものではない。上記の理由による本発明の好ましい塩には、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩などがある。本発明の範囲にはさらに、式Ｉの化合物の結晶形、水和物および溶媒和物も含まれる。
【００４７】
本発明の化合物の製造方法について以下の図式で説明する。他の合成手順については、当業者には容易に理解できよう。
【００４８】
【化１４】
【００４９】
本発明の化合物の製造のための原料である保護された４−シアノ−４−アリールピペリジン前駆体は、デクローら（Degraw J. I. et al. R; J. Med. Chem., 10, 174-177, 1967）およびトンプソン（Thompson, D., et al. J. Heterocyclic Chem., 20, 771-772, 1983）が記載・引用している手順に従って製造される。一部の４−シアノ−４−アリールピペリジン前駆体は市販されている。好ましくは高温でのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの非プロトン性溶媒中でのＬｉＡｌＨ４によるニトリル基の還元によって相当するアミン誘導体を得る。得られたアミン中間体を、トリエチルアミンなどの塩基を含むＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中、酸塩化物でアシル化して相当するベンズアミドを得る。購入しない場合には酸塩化物はオキサリルクロライドまたは塩化チオニルなどの試薬中でカルボン酸を撹拌することで製造する。別法として、標準的なカップリング条件（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp.417-424 (1992)に記載）を用いて、安息香酸とアミンとの反応によってアミドを製造することができる。
【００５０】
【化１５】
【００５１】
ピペリジン窒素がベンジル基で置換されている場合、それは水素化によって除去される。最適な条件は、メタノールなどの溶媒中、触媒量の水酸化パラジウム／炭素（パールマン触媒、Aldrich）と化合物を組み合わせ、水素下で撹拌する場合である。変換は、約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）でより効果的に行われる。
【００５２】
【化１６】
【００５３】
反応図式Ｃに示したように、塩化メチレンなどの溶媒中、酸塩化物およびピリジンなどの塩基との反応によって、ピペリジン窒素でのアミドを製造することができる。購入しない場合には酸塩化物は、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルなどの試薬中で相当するカルボン酸を撹拌することで製造される。アミドは、ボダンスキー（Bodanski, The Practice of Peptide Synthesis, Springer, New York, (1984)）が総覧を行っているように、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング試薬を用いることでカルボン酸から製造することもできる。スルホンアミド誘導体は、スルホニルクロライドとの反応によって同様に製造される。
【００５４】
尿素誘導体は、最初にＣ４アミノ誘導体をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させてイミダゾールカルボニル中間体を得て、それを次にアミン（Ｒ４’Ｒ４”ＮＨ）と反応させて相当する尿素誘導体を得る。別のアプローチでは、アミノ基と４−ニトロクロロホルメートとの反応によって４−ニトロフェニルカーバメートを得て、それを次にアミンと反応させて尿素誘導体を得ることができる。尿素誘導体はまた、市販のカルバモイルクロライドまたはイソシアネートを用いても製造される。
【００５５】
カーバメート誘導体が同様にして製造される。Ｃ４アミノ誘導体とカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応によって、イミダゾールカルボニル中間体を得て、それを次にアルコールと反応させて相当するカーバメート誘導体を得る。別のアプローチでは、アミノ基と４−ニトロクロロギ酸エステルとの反応によって４−ニトロフェニルカーバメートを得て、それを次にアルコールと反応させる。カーバメート誘導体はまた、クロロギ酸エステルを用いても製造される。例えば、クロロギ酸エチルとの反応によってエチルカーバメート誘導体が得られる。
【００５６】
アミノ基は、還元的アミノ化法によってアルキル化することができる。例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下に、アルデヒドまたはケトンとアミノ基とを反応させる。この変換は、水素および触媒を用いて行うこともできる。
【００５７】
用途
本発明は、実施例に記載のものなどの（それらに限定されるものではないが）式Ｉの化合物であって、異種移植片などを含む心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、膵臓島細胞などの臓器または組織の移植による抵抗などの免疫介在疾患；小腸移植によって生じる対宿主性移植片病；慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病性ブドウ膜炎、若年型糖尿病もしくは最近発症の糖尿病、後ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎などの自己免疫疾患；さらには病原菌によって引き起こされる感染症の治療および予防に関して哺乳動物患者において有用なものに関する。さらに別の用途には、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、さらには湿疹性皮膚炎、さらには湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ宇円形脱毛症などの炎症性および過増殖性皮膚疾患ならびに免疫介在病の皮膚発現；角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシスなどの各種眼球疾患（自己免疫およびその他）；花粉アレルギー、喘息（例：気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息）、特には慢性喘息もしくは難治性喘息（例：遅発性喘息および気道高感受性）、気管支炎などの状態を含む可逆的閉塞性気道疾患；胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷およびロイコトリエンＢ４介在疾患に関連する腸病変などの粘膜および血管の炎症；腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性結腸炎などの腸の炎症／アレルギー；消化管からは遠い症候発現を有する食品関連アレルギー疾患（例：片頭痛、鼻炎および湿疹）；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群および糖尿病性腎症などの腎臓疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎および神経根障害などの神経疾患；甲状腺機能亢進症およびバセドウ氏病などの内分泌疾患；赤血球糸無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全などの血液疾患；骨粗鬆症などの骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎などの呼吸疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏および皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎および心筋症などの循環系疾患；強皮症、ヴェグナー肉芽腫およびシェーグレン症候群などの膠原病；肥満症；好酸球増加性筋膜炎；歯茎，歯周組織，歯槽骨および歯白質骨の病変などの歯周病；糸球体腎炎などのネフローゼ症候群；脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症およびセザール症候群；アジソン氏病；保存，移植または虚血性疾患（例：血栓症および心筋梗塞）で起こる臓器（例：心臓、肝臓、腎臓および消化管）の虚血−再潅流損傷などの臓器損傷のような活性酸素介在疾患；エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎および薬剤または放射線照射によって引き起こされる大腸炎などの腸疾患；虚血性急性腎機能不全および慢性腎機能不全などの腎臓疾患；肺−酸素または薬剤（例：パラコートおよびブレオマイシン類）によって引き起こされる中毒症、肺癌および肺気腫などの肺疾患；白内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化および角膜アルカリやけどなどの眼球疾患；皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およびセメント皮膚炎などの皮膚炎；ならびに歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染（例：大気汚染）によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病などの他の疾患；ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患；腸−、血管−または神経−ベーチェット病などのベーチェット病ならびに口腔、皮膚、眼球、外陰部、関節、副睾丸、肺、腎臓などに影響するベーチェット病などの治療および予防などがあり得る。さらに本発明の化合物は、免疫原性疾患（例：自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎からなる群などの慢性自己免疫肝臓疾患）、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死（例：毒物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって引き起こされる壊死）、Ｂウィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変（例：アルコール性肝硬変）ならびに激症性肝不全、晩発性肝不全および「急性−慢性」肝不全（慢性肝臓疾患での急性肝不全）などの肝不全のような肝臓疾患の治療および予防に有用であり、さらには化学療法効果、サイトメガロウイルス感染特にはＨＣＭＶ感染の予防もしくは治療活動ならびに抗炎症活性の強化など、各種疾患にも有用である。
【００５８】
本発明の化合物はさらに、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷（総称治癒、手術およびショックなど）、慢性細菌感染およびある種の中枢神経系障害などの免疫低下または免疫低下が関与する障害の治療にも使用可能である。
【００５９】
以下に記載の方法を用いて本発明の代表的な化合物を評価したところ、Ｋｖ１．３アッセイおよびＫｖ１．５アッセイの両方で活性を示すことが認められたことから、本発明の化合物のＫｖ１．３阻害薬および免疫抑制剤としての有用性ならびにＫｖ１．５阻害薬および抗不整脈薬としての有用性が確認された。
【００６０】
アッセイ
Ｔ細胞ＩＬ−２アッセイ
健常供血者からの末梢血管単核（ＭＮＣ）球を、フィコール-ハイパック（LSM, Organon Teknika, Durham, NC）を用いた密度遠心によって分離し、次にノイラミニダーゼ処理したヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）でロゼットとした（rosetted）。白血球分離培地（ＬＳＭ）を用いてさらに遠心した後、ロゼット化Ｔ細胞のＳＲＢＣを、塩化アンモニウム溶解緩衝液（GIBCO, Grand Island, NY）で溶解した。そのような精製Ｔ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Sigma, St. Louis, MO）、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ可欠アミノ酸（非必須アミノ酸ともいう）および１％ペン−ストレプ（penn-strep, GIBCO）を補給したＲＰＭＩ １６４０培地（GIBCO）中に３×１０６／ｍＬで再懸濁した。細胞懸濁液を２００μＬ／ウェルで９６ウェル丸底微量培養プレート（Costar）に直ちに分配した。次に、被験化合物の各種希釈液を２５μＬ／ウェルにて３連のウェルに加え、３７℃で３０分間インキュベートした。適切なウェルにイオノマイシン（１２５ｎｇ／ｍＬ）およびＰＭＡ（１または５ｎｇ／ｍＬ）を加えた。培養プレートを、５％ＣＯ２−９５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて１８〜２４時間インキュベートした。上清を取り、モノクローナル抗ＩＬ−２抗体およびビオチン処理ヤギ抗ＩＬ−２抗体（R&D System, Minneapolis, MNから購入した未結合抗体）を用い、ＩＬ−２捕捉ＥＬＩＳＡによってＩＬ−２についてのアッセイを行った。ＥＬＩＳＡは、ストレプトアビジン結合ペルオキシダーゼ（Zymed, San Francisco, CA）およびペルオキシダーゼ用基質（Sigma）で展開した（developed）。３連ウェルのＩＬ−２の平均ＯＤおよび単位を、組換えＩＬ−２（Collaborative Biomedical Product, Bedford, MA）で作成した標準曲線から計算し、結果をＴ細胞のＩＬ−２産生を５０％だけ阻害するのに要する化合物の濃度として表した。
【００６１】
Ｔ細胞増殖アッセイ
健常供血者からの末梢血管単核球（ＭＮＣ）を、フィコール-ハイパック（LSM, Organon Teknika, Durham, NC）を用いた密度遠心によって分離した。ＭＮＣを完全培地（GIBCO, Grand Island, NYから入手した５％ウシ胎仔血清、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ可欠アミノ酸および１％ペン−ストレプを含むＲＰＭＩ １６４０培地）で洗浄した後、７５００ＲＡＤＳで放射線照射し、完全培地に４〜４．５×１０６個／ｍＬで再懸濁した。別のＭＮＣサンプルをノイラミニダーゼ処理したＳＲＢＣでロゼット化した。ＬＳＭをさらに遠心した後、上記ロゼットＴ細胞のヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を塩化アンモニウム溶解緩衝液（GIBCO, Grand Island, NY）で溶解した。完全培地で２回洗浄後、これらの精製Ｔ細胞も完全培地に２〜２．５×１０６個／ｍＬで再懸濁した。化合物の各種希釈液を９６ウェルの平底微量培養プレートに５０μＬ／ウェルにて３連で加えた（Costar, Cambridge, MA）。Ｔ細胞懸濁液を１００μＬ／ウェルで直ちにウェルに分配した。細胞を化合物とともに５％ＣＯ２−９５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて３０分間インキュベートした後、最終濃度０．３ｎｇ／ｍＬで２０μΛ／ウェルの抗ＣＤ３（Ortho Diagnostic, NJ）を加え、次に５０μΛの放射線照射ＭＮＣを加えた。培養プレートを５％ＣＯ２−９５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて７２時間インキュベートした。トリチウム化チミジン取り込みの測定によってＴリンパ球の増殖を評価した。培養の最後の１８〜２４時間中に、細胞を２μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（NEN, Cambridge, MA）でパルス標識した。培養物を多サンプル回収装置（MACH-II, Wallac, Gaithersburg, MD）を用いてガラス繊維フィルターで回収した。個々のウェルに相当するフィルター円板の放射能を、標準的な液体シンチレーションカウンティング法（Betaplate Scint Counter, Wallac）によって測定した。３連ウェルの毎分の平均カウントを計算し、Ｔ細胞のトリチウム化チミジン取り込みを５０％だけ阻害するのに要する化合物濃度として結果を表した。
【００６２】
Ｋｖ１．３−ルビジウム流出アッセイ
約４００００部位／細胞の部位密度でＫｖ１．３チャンネルでトランスフェクションしたＣＨＯ細胞を９６ウェル培養プレートに入れ、イスコブ（Iscove）の調製ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ、Ｌ−グルタミンおよびＨＥＰＥＳ含有、JRH Biosciences）で維持した。細胞を、グルタミン補給ＩＭＤＭ中で８６Ｒｂ＋（３μＣｉ／ｍＬ、Dupont-NEN）とともに終夜インキュベートする。培地を吸引した後、低Ｋ緩衝液（ｍＭ単位で６．５ＫＣｌ、１２５ＮａＣｌ、１ＣａＣｌ２、２ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨを７．２に調節）１００μＬを各ウェルに加え、次に０．２％ＢＳＡおよび２ｍＭウアバインも含む低Ｋ緩衝液中の被験サンプル１００μＬを加える。サンプルについて、通常のスクリーニング用に１μｇ／ｍＬで、あるいは被験化合物の推定ＩＣ５０の少なくとも１／１０〜１０倍を含む各種濃度で試験を行って効力を求める。一定の前インキュベーション期間後（通常は１０分間）、サンプルを吸引する。被験化合物も含有する高Ｋ緩衝液（最終濃度、ｍＭ単位で６３．２５ＫＣｌ、６８．２５ＮａＣｌ、１ＣａＣｌ２、２ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨを７．２に調節）による細胞の脱分極によって、Ｋｖ１．３チャンネルを開く。チャンネルからの８６Ｒｂ＋流出を測定するため、１００μＬずつの小分けサンプルを所定時間後に各ウェルから取り、マイクロシンチ（MicroScint）−４０（Packard）１００μＬを含むプレートに加えて液体シンチレーション法によってカウンティングを行う。次に、マイクロシンチ−４０（１００μＬ）を細胞プレートの各ウェルに加えて、残留８６Ｒｂ＋放射能を測定する。流出カウントを細胞プレートカウントに加算することで、細胞中にあった８６Ｒｂ＋の総量に関して流出カウントを正規化する。活性は、強力なＫｖ１．３チャンネル遮断薬である（ＩＣ５０＝１００ｐＭ）３９アミノ酸ペプチドである飽和濃度のマルガトキシン（margatoxin）（ＭｇＴＸ）を用いて確立される流出ウィンドウの阻害％によって求める。
【００６３】
Ｋ ｖ １．５−ルビジウム流出アッセイ
Ｋｖ１．５８６Ｒｂ＋（カリウムイオン代用薬）流出アッセイでは、ヒトＫｖ１．５カリウムチャンネルを安定に発現するよう操作されたＨＥＫ２９３細胞を利用する。アッセイの１〜３日前に、ポリ−Ｄ−リジンコート９６ウェルパッカード培養プレート（Packard CulturPlates）に細胞を密度２５０００個／ウェルで接種し、アッセイ前日に８６Ｒｂ＋（０．０５μＣｉ／ウェル）を負荷する。アッセイ当日、スカトロン（Skatron）９６ウェルプレート洗浄液を用いてプレートを３回洗浄し、阻害薬を含むもしくは含まない低ＫＣｌ緩衝液（１２５ｍＭ ＮａＣｌ、６．５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０２％ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）２００μＬを各ウェルに加える。室温で１０分後、プレートを低ＫＣｌ緩衝液で１回洗浄し、高ＫＣｌ緩衝液（ＫＣｌが６０ｍＭであり、ＮａＣｌが６５ｍＭである以外、低ＫＣｌ緩衝液と同じ）２００μＬを適切なウェルに加えて、Ｋｖ１．５チャンネルを活性化する。プレートを室温でさらに１０分間インキュベートし、その際に各上清１００μＬを９６ウェルパッカードオプティプレート（Packard OptiPlate）に移す。細胞プレートを直ちに低ＫＣｌ緩衝液で１回洗浄し、次に各ウェルに低ＫＣｌ緩衝液１００μＬを加える。マイクロシンチ（Microscint）シンチレーションカクテル１００μＬを、上清および細胞プレートの各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（TopCount）シンチレーションカウンターで放射能を測定する。上清８６Ｒｂ＋の低下を用いて、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルの阻害程度を量的に表示する。
【００６４】
ジ−トリチウムコルレオライド（ CORREOLIDE ）（ＤｉＴＣ）結合アッセイ
ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ）で発現されるＫｖ１．３またはＫｖ１．５のいずれかへのＤｉＴＣ結合に対する化合物の効果を求めることで、化合物の活性を評価することができる。使用するＫｖ１．３およびＫｖ１．５チャンネルはクローンヒトチャンネルである。ＤｉＴＣはＬ−７６５９１０とも称され、Ｋｖ１．３およびＫｖ１．５などのＫｖ１．ｘチャンネルに特異的に結合する天然物類縁体である。化合物は、２０ｎＭＤｉＴＣ（１０μＭ冷リガンドを用いて非特異的結合を決定する）およびＨＥＫ／Ｋｖ１．３膜もしくはＨＥＫ／Ｋｖ１．５膜の存在下、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．４（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）および０．０２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む緩衝液中、所定の濃度でインキュベートする。サンプルを室温で２４時間インキュベートすることで、結合を平衡に到達させる。遊離リガンドからの結合リガンドの分離は、ＧＦ／Ｃフィルターによる濾過と１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）および０．０４％ＢＳＡを含む氷冷緩衝液による洗浄によって行う。サンプルにシンチレーション液を加え、フィルターに関連する放射能を液体シンチレーション法によって測定する。特異的ＤｉＴＣ結合は、総結合と非特異的結合の間の差である。ある化合物の活性は、未処理対象との比較で評価する。
【００６５】
ヒトＫｖ１．３もしくはＫｖ１．５チャンネルを発現するＨＥＫ細胞を、ＦＢＳ、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびゲネチシン（Geneticin）を補給したＭＥＭが入ったバイオリアクター中でアナリティカル・バイオロジカル・サービス（Analytical Biological Services）が成長させた。次に、冷凍細胞ペレット（２５リットルの細胞）の管７本を解凍し、均質化緩衝液２０ｍＬを各管に加えた。管の内容物を５０ｍＬガラス／テフロンホモジナイザーに入れた。細胞を１０ストローク（５００ｒｐｍ）にわたって均質化し、５０ｍＬ管に移し入れた。管を４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心した（２５３×ｇ、Beckman GPR）。上清を回収し、氷上に静置した。ペレットを計４０ｍＬの溶解緩衝液に再懸濁させ、上記の方法に従って均質化し、ホモジネートを上記の方法に従って遠心した。上清を前記静置上清に加えた。蓄積した上清を４℃にて４５分間４００００ｒｐｍで遠心した（１８６０００×ｇ、Beckman 45TI）。上記の均質化によってペレットを保存緩衝液７０ｍＬに再懸濁させた。小分けサンプルを液体窒素を用いて急速冷凍し、−７０℃で保存した。
【００６６】
（均質化緩衝液：２５０ｍＭ ショ糖、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．４；保存緩衝液：１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４）。
【００６７】
製剤
免疫抑制剤としてこれらの化合物は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および／または関連する害、疾患および疾病の予防において有用である。
【００６８】
本発明の化合物は、温血動物の身体における作用部位と有効成分化合物との接触を行わせる手段によって、本発明に従って自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および／または関連する害、疾患および疾病の予防用に投与することができる。例えば投与は、経口、経皮を含む局所、眼球、口腔内、経鼻、吸入、経膣、直腸、大槽内および非経口で行うことができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈、筋肉、関節内の注射もしくは注入、胸骨内および腹腔内を含む投与形態を指す。
【００６９】
化合物は、個々の治療薬としてまたは治療薬との組合せとして、医薬品との併用に利用可能な従来の手段によって投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般には選択される投与経路および標準的な製薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。
【００７０】
本開示に関して温血動物とは、恒常性機序を有する動物界の生物であって、哺乳動物および鳥類を含む。
【００７１】
投与される用量は、被投与者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、（行う場合には）併用療法の種類、投与回数および所望の効果の性質によって決まる。通常、有効成分化合物の１日用量は約１〜５００ｍｇ／日である。通常、所望の結果を得るには１回以上の投与で１日当たり１０〜１００ｍｇが有効である。これらの用量は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および／または関連する害、疾患および疾病の予防に有効な量である。
【００７２】
有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、粒剤および粉剤などの固体製剤あるいはエリキシル剤、シロップ、乳濁液、分散液および懸濁液などの液体製剤で経口投与することができる。有効成分はまた、分散液、懸濁液または液剤などの無菌液体製剤で非経口的に投与することもできる。有効成分を投与するのにやはり用いることができる他の製剤には、局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、貼付剤もしくは粉剤；眼球投与用の眼科液剤もしくは懸濁液製剤、すなわち点眼剤；吸入もしくは経鼻投与用のエアロゾル噴霧剤もしくは粉末組成物；あるいは直腸投与もしくは経膣投与用のクリーム、軟膏、噴霧剤もしくは坐剤がある。
【００７３】
ゼラチンカプセルは、有効成分と乳糖、でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むものである。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠を製造することができる。錠剤とカプセルのいずれも、徐放薬として製造して、長時間にわたる医薬品の連続放出を行うことができる。圧縮錠は糖衣またはフィルムコーティングして、深いな味覚を隠蔽し、錠剤を環境から保護したり、あるいは腸溶コーティングして、消化管で選択的に崩壊するようにすることができる。
【００７４】
経口投与用液体製剤には着色剤や香味剤を含有させて、患者による許容性を高めることができる。
【００７５】
一般に、非経口液剤には、水、好適なオイル、生理食塩水、ブドウ糖液（グルコース）および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコール類が好適な担体である。非経口投与用液剤には好ましくは、有効成分の水溶性塩、好適な安定剤および必要に応じて緩衝物質を含有させる。単独または組合せでの重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤が好適な安定剤である。クエン酸およびそれの塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに非経口液剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルもしくはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの保存剤を含有させることができる。
【００７６】
好適な医薬担体については、この分野での標準的な参考書に記載されている（Remington’s Pharmaceutial Sciences, A. Osol）。
【００７７】
吸入による投与に関しては、本発明の化合物は簡便には、加圧パックもしくは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形で投与することができる。化合物はまた、製剤可能な粉剤として投与することもでき、その粉剤組成物を通気粉剤吸入器を用いて吸入させることができる。吸入における好ましい投与系は、フルオロカーボン類または炭化水素類などの好適な推進剤中の式Ｉの化合物の懸濁液もしくは液剤として製剤することができる定用量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルである。
【００７８】
眼球投与の場合、適切な眼科用媒体中の適切な重量パーセントの式Ｉの化合物の液剤もしくは懸濁液を用いて眼科製剤を製剤して、その化合物が眼球の角膜および内部領域を貫通できるだけの期間にわたって化合物が眼球表面と接触した状態が維持されるようにすることができる。
【００７９】
本発明の化合物の投与に有用な医薬製剤としては以下のものを挙げることができる。
【００８０】
カプセル
標準的な２片硬ゼラチンカプセルそれぞれに粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することで、多数の単位カプセルを製造する。
【００８１】
軟ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油もしくはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチン内に注入して、有効成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルは洗浄および乾燥する。
【００８２】
錠剤
用量単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、従来の手順によって多数の錠剤を製造する。適切なコーティングを施して、嗜好性を高めたり吸収を遅延させることができる。
【００８３】
注射剤
注射による投与に好適な非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール中で１．５重量％の有効成分を撹拌することで製造される。この溶液を注射用水で規定量とし、滅菌する。
【００８４】
懸濁液
各５ｍＬに微粉砕有効成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液ＵＳＰ１．０ｇおよびバニリン０．０２５ｍＬが含まれるように、水系懸濁液を経口投与用に製造する。
【００８５】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬との併用で投与する場合には、同じ製剤を用いることができる。複数薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、組み合わせる薬剤の適合性に応じて製剤および投与経路を選択しなければならない。そこで併用投与という用語は、２薬剤の同時または順次に、あるいは別形態として２種類の活性成分の固定された用量の組合せとして投与することを含むことが明らかである。
【００８６】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の製造について説明するものであって、それ自体、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものと解釈すべきではない。
【００８７】
実施例１
【００８８】
【化１７】
１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン
段階１：１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−アミノメチルピペリジン
１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−シアノピペリジン（１６．３ｍｍｏｌ、Fisher Scientific）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム４９ｍＬ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水５ｍＬ、１５％ＮａＯＨ溶液５ｍＬと次に水５ｍＬを加えることで反応停止した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【００８９】
段階２：１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン
１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−アミノメチルピペリジン２．１ｇ（７．６ｍｍｏｌ）およびピリジン１．２ｍＬ（１５．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２０ｍｇの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ｏ−アニソイルクロライド２．６ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、エーテル２００ｍＬに投入した。それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、１：４）によって精製して、標題化合物を得た。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋１）。
【００９１】
実施例２
【００９２】
【化１８】
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン
１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン（実施例１）１．３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）、パールマン触媒（水酸化パラジウム／炭素、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WIから購入）１００ｍｇおよび酢酸３滴のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下（約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ））に１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。
【００９３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、７．６（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋１）。
【００９４】
実施例３
【００９５】
【化１９】
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン（実施例２）、ピリジン０．０２５ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）溶液を１８時間混合した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【００９６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｅ３６７（Ｍ＋１）。
【００９７】
実施例４
【００９８】
【化２０】
１−Ｎ−（ｎ−ブタノイル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン（実施例２）０．０７５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ピリジン０．０５ｍＬ（０．６９ｍｍｏｌ）および無水酪酸０．１１ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を１８時間混合した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【００９９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．６５（５重線、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｑ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋１）。
【０１００】
相当する酸無水物を用い、実施例３に記載の方法に従って、４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン（実施例２）から以下の実施例５〜７の化合物を製造した。
【０１０１】
実施例５
【０１０２】
【化２１】
１−Ｎ−（ｎ−ヘキサノイル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋１）。
【０１０３】
実施例６
【０１０４】
【化２２】
１−Ｎ−（ｎ−オクタノイル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋１）。
【０１０５】
実施例７
【０１０６】
【化２３】
１−Ｎ−（ｎ−デカノイル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋１）。
【０１０７】
実施例８
【０１０８】
【化２４】
１−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン（実施例２）０．０８３ｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）、ピリジン０．０８３ｍＬ（１ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロライド０．１２ｍＬ（１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を１８時間混合した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）によって精製して標題化合物を得た。
【０１０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１０Ｈ）、７．６２（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４２９（Ｍ＋１）。
【０１１０】
相当する酸塩化物を用い、実施例８に記載の方法に従って、４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンから以下の実施例９〜１２の化合物を製造した。
【０１１１】
実施例９
【０１１２】
【化２５】
１−Ｎ−フェニルアセチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋１）。
【０１１３】
実施例１０
【０１１４】
【化２６】
１−Ｎ−ジフェニルアセチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例１１
【０１１６】
【化２７】
１−Ｎ−（（３−フェニル）プロパン−１−オイル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０１１７】
実施例１２
【０１１８】
【化２８】
１−Ｎ−（（３−カルボメトキシ）プロパン−１−オイル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋１）。
【０１１９】
相当するクロロギ酸エステルを用い、実施例８に記載の方法に従って、４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンから以下の実施例１３〜１７の化合物を製造した。
【０１２０】
実施例１３
【０１２１】
【化２９】
１−Ｎ−（メトキシカルボニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ３８３（Ｍ＋１）。
【０１２２】
実施例１４
【０１２３】
【化３０】
１−Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋１）。
【０１２４】
実施例１５
【０１２５】
【化３１】
１−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋１）。
【０１２６】
実施例１６
【０１２７】
【化３２】
１−Ｎ−（ｎ−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋１）。
【０１２８】
実施例１７
【０１２９】
【化３３】
１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４５９（Ｍ＋１）。
【０１３０】
相当するスルホニルクロライドを用い、実施例８に記載の方法に従って、４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンから以下の実施例１８〜２０の化合物を製造した。
【０１３１】
実施例１８
【０１３２】
【化３４】
１−Ｎ−（エチルスルホニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋１）。
【０１３３】
実施例１９
【０１３４】
【化３５】
１−Ｎ−（ｎ−プロピルスルホニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋１）。
【０１３５】
実施例２０
【０１３６】
【化３６】
１−Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４４５（Ｍ＋１）。
（技術分野）
本発明は、自己免疫障害、心臓不整脈などの治療を行うためのカリウムチャンネル阻害薬として有用なある種の複素環化合物に関する。
【０００２】
（背景技術）
全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症などの非常に広範囲の自己免疫疾患および慢性炎症疾患ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレーブス（Graves）眼症などの他の障害において、免疫調節異常が存在することが明らかになっている。
【０００３】
これらの各状態の基礎的病因は全く異なっている可能性があるが、それらにおいては共通して、多様な自己抗体および自己反応性リンパ球が出現する。そのような自己反応性は一部には、正常な免疫系が働くホメオスタシス制御が失われるためである可能性がある。同様に、骨髄もしくは臓器移植後に、宿主リンパ球は外来組織抗原を認識し、抗体の産生を開始して移植片拒絶反応を生じる。
【０００４】
自己免疫または拒絶反応プロセスの最終的な結果の一つに、炎症細胞およびそれが放出する介在物質によって生じる組織破壊がある。ＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬は主として、前記介在物質の効果または分泌を遮断することで作用し、疾患の免疫的な基礎を変えるものではない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒剤は、正常応答および自己免疫応答の両方を遮断するという非特異的な形で作用する。実際、そのような非特異的免疫抑制剤投与を受ける患者は、自己免疫疾患によるのと同程度の確率で感染によって死亡する。
【０００５】
１９８３年にＵＳ ＦＤＡによって承認されたシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）が現在、移植臓器の拒絶を防止するのに使用される主要薬剤である。１９９３年には、ＦＫ−５０６（Prograf）が、肝臓移植における拒絶防止用にＵＳ ＦＤＡによって承認された。ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、身体の免疫系が様々な自然保護因子を動員して移植物の外来蛋白を拒絶するのを阻害することで作用する。１９９４年にＣｓＡは、重度乾癬治療用にＵＳ ＦＤＡによって承認され、アトピー性皮膚炎治療用に欧州規制当局によって承認された。それらは移植物拒絶と戦う上で有効であるが、ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、腎毒性、神経毒性および消化管不快感などのいくつかの望ましくない副作用を起こすことが知られている。従って、これらの副作用を起こさない選択的免疫抑制剤の開発がなおも課題として残っている。カリウムチャンネル阻害薬は、その問題への解決策として有望である。
【０００６】
カリウムチャンネルの重要性が最初に認識されたのは、ホジキンら（Hodgkin and Huxley）がカリウムイオンがイカ巨大軸索を興奮させる電流に寄与することを発見したほぼ５０年前のことであった。しかしながらその分野での研究は、カリウムチャンネルに対する選択的高アフィニティリガンドがないために進まなかった。しかし、組換えＤＮＡ技術ならびに単一細胞および全細胞電圧固定法の出現によって、その分野での遅いペースに変化が生じた。カリウムチャンネルは、現在までに発見された中で最も多様なイオンチャンネル類となった。それらは、筋肉収縮、神経−内分泌、活動電位の頻度および期間、電解質ホメオスタシスならびに静止膜電位などの多くの細胞事象を調節する。
【０００７】
カリウムチャンネルはその生物物理学的・薬理的特性に従って分類されている。それらのうちで目立ったものはＫｖ１などの電圧依存性カリウムチャンネルである。Ｋｖ１類のカリウムチャンネルはさらに、チャンネルの分子配列に従ってさらにＫｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５などに細分されている。機能的電圧依存型Ｋ＋チャンネルは、同一または異なるサブユニットの会合によって形成されるマルチマー構造として存在することができる。その現象は、Ｋ＋チャンネルの大幅な多様性によって説明されると考えられている。しかしながら、自然Ｋ＋チャンネルのサブユニット構成および特定のチャンネルが果たす生理的役割については、多くの場合現在も未解明である。
【０００８】
Ｋｖ１．３阻害による膜脱分極が、Ｔ細胞増殖を防止する有効な方法であることが明らかになったことから、それは多くの自己免疫状態において用途がある。ヒトＴリンパ球の細胞膜におけるＫ＋チャンネルの阻害が、Ｔ細胞活性化において重要であることが認められている細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを調節することによって免疫抑制応答を誘発する上で何らかの役割を果たすと推定されている。
【０００９】
Ｋｖ１．３電圧依存型カリウムチャンネルは、ニューロン、血球、破骨細胞およびＴリンパ球において認められる。チャンディ（Chandy）研究所およびカハラン（Cahalan）研究所は、Ｋｖ１．３チャンネル遮断が免疫抑制応答を誘発するという仮説を提案している（Chandy et al., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; Decoursey et al., Nature, 307, 465, 1984）。しかしながら、彼らの試験で用いたＫ＋チャンネル遮断薬は非選択的であった。サソリ毒で認められるペプチドであるペプチドメガトキシンを用いた研究依然には、この仮説を調べるためのＫｖ１．３チャンネルの特異的阻害薬がなかった。ある研究所（Price et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 10171, 1989）によってカリブドトキシンがヒトＴ細胞においてＫｖ１．３を遮断する可能性のあることが示されたが、カリブドトキシンはその後、ヒトＴリンパ球において４種類の異なるＫ＋チャンネル（Ｋｖ１．３と３種類の異なる小伝導率Ｃａ＋＋活性化Ｋ＋チャンネル）を阻害することが明らかになり、Ｋｖ１．３の生理的役割についてのプローブとしてのこの毒の使用には制限があった（Leonard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 10094, 1992）。他方マルガトキシン（margatoxin）は、Ｔ細胞におけるＫｖ１．３のみを遮断し、in vitroモデルおよびin vivoモデルの両方で免疫抑制活性を有する（Lin et al., J. Exp. Med, 177, 637, 1993）。しかしながら、この化合物の治療上の有用性は、その強い毒性によって制限される。最近、上記薬剤に対する有望な代替薬となり得るある種の化合物が報告されている（例えば、米国特許５６７０５０４号、５６３１２８２号、５６９６１５６号、５６７９７０５号および５６９６１５６号参照）。従来の薬剤の活性／毒性上の問題のうちの一部については対応しているが、これらの化合物は分子量が大きくなる傾向があり、一般に単離が煩雑かつ労力を要する天然物合成法によって製造される。
【００１０】
心房細動（ＡＦ）は、臨床的実務において最も一般的な持続性心臓不整脈であり、集団の年齢が高くなるに連れてその罹患率が高くなるように思われる。現在ＡＦは、年間１００万人のアメリカ人が罹患しており、心血管疾患による入院全体の５％超を占め、米国で年間に８００００件を超える卒中を引き起こしている。ＡＦが致死的な不整脈となることは希であるが、それはかなりの罹患率の原因となっており、鬱血性心不全または血栓塞栓症発症などの合併症を生じる場合がある。現在使用可能医なクラスＩおよびクラスＩＩＩ抗不整脈剤はＡＦ再発率を低下させるものであるが、心室前不整脈（ventricular proarrhythmia）などの各種有害効果のためにその使用が制限される。現在の治療法は不十分であり、副作用の危険性があることから、新たな治療上の方途を開発することが明らかに望まれている。
【００１１】
クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、重大な心臓抑制を起こすことなく活動電位期間の選択的延長を起こす薬剤である。このクラスの利用可能な薬剤は数が限られている。ソタロールおよびアミオダロンなどの例は、興味深いクラスＩＩＩ特性を有することが明らかになっているが（Singh B. N., Vaughan Williams E. M. "A Third Class Of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747" Br. J. Pharmacol 1970; 39: 675-689. and Singh B. N., Vaughan Williams E. M., "The Effect Of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle", Br. J. Pharmacol 1970; 39: 657-667.）、これらは選択的クラスＩＩＩ薬剤ではない。ソタロールはさらに、心臓抑制を引き起こし得るクラスＩＩ効果をも有し、ある種の感受性患者では禁忌である。アミオダロンも、複数の電気生理学的作用を有することから選択的クラスＩＩＩ抗不整脈薬ではなく、副作用のために制限が厳しい（Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065）。このクラスの薬剤は、心室細動の防止において有効であることが期待される。定義によれば、選択的クラスＩＩＩ薬は心筋抑制やクラスＩ抗不整脈剤で認められるような活動電位伝導阻害による不整脈誘発を起こさないと考えられる。
【００１２】
クラスＩＩＩ薬剤は、心臓の活動電位期間を延長することで心筋の不応性を高める。理論的には、心臓活動電位の延長は、内部電流（すなわちＮａ＋またはＣａ２＋電流、以下それぞれＩＮａおよびＩＣａと称する）を増強することで、あるいは外部再分極カリウム（Ｋ＋）電流を低下させることで得ることができる。遅延整流（ＩＫ）Ｋ＋電流が活動電位安定期での全体的な再分極プロセスに関与する主要な外部電流であり、一過性の外部（Ｉｔｏ）および内部整流（ＩＫ１）Ｋ＋電流がそれぞれ再分極の急速な初期および終期に関わっている。細胞電気生理学的試験によって、ＩＫが２種類の薬理的および動力学的に異なるＫ＋電流サブタイプであるＩＫｒ（急速に活性化および失活）およびＩＫｓ（ゆっくりと活性化および失活）からなることが明らかになっている（Sanguinetti and Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1990, 96: 195-215）。ｄ−ソタロール、ドフェチリド（dofetilide）（ＵＫ−６８７９８）、アルモカラント（almokalant）（Ｈ２３４／０９）、Ｅ−４０３１およびメタンスルホンアミド−Ｎ−［１’−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］モノクロライドなどの現在開発中のクラスＩＩＩ抗不整脈薬は主として（専らではなくとも）ＩＫｒを遮断する。アミオダロンはＩＫｓの遮断薬であるが（Balser J. R., Bennett, P. B., Hondeghem, L. M. and Roden, D. M. "Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Amiodarone, Circ. Res. 1991, 69: 519-529）、それはＩＮａおよびＩＣａをも遮断し、甲状腺機能を行い、非特異的アドレナリン遮断薬として機能し、酵素であるホスホリパーゼの阻害薬として作用する（Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065）。従って、それの不整脈治療方法は不確定である。開発中であることが知られているほとんどのクラスＩＩＩ薬剤が主としてＩＫｒを遮断する。
【００１３】
再入励起（再入）が、ヒトにおける上室性不整脈の基礎となる顕著な機序であることが明らかになっている。再入励起には、緩伝導速度と十分に短い不応期との間で非常に重要なバランスがあって、複数の再入回路の開始および維持が同時に共存し、ＡＦを維持できるようにする必要がある。活動電位期間（ＡＰＤ）延長による心筋不応性の向上によって、再入性不整脈が予防ないし終結される。ｄ−ソタロールおよびドフェチリドなどの現在開発中のほとんどの選択的クラスＩＩＩ抗不整脈薬が主として（専らではなくとも）、ヒトにおける心房および心室の両方で認められるＩＫの急速活性化成分であるＩｋｒを遮断する。
【００１４】
これらのＩｋｒ遮断薬は、伝導自体には影響を与えずに心房および心室の両方でＡＰＤおよび不応性を高めることから、理論的にそれらはＡＦなどの不整脈治療用の有用な候補剤を代表するものである。これらの薬剤は、低心拍数での前不整脈のリスクを高めるという点で不利である。例えば、これらの化合物を使用する際には多形性心室頻拍が認められている（Roden, D. M., "Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy", Am J. Cardiol, 1993; 72: 44B-49B）。低心拍数でのこの誇張された効果は、「逆周波数依存性」と称されてきたが、周波数非依存性作用や周波数依存性作用とは全く異なるものである（Hondeghem, L. M. "Development of Class III Antiarrhythmic Agents", J. Cadiovasc. Cardiol. 20 (Suppl. 2): S17-S22）。
【００１５】
遅延整流の緩活性化成分（Ｉｋｓ）は、心室性不整脈に関連するＩＫｒ遮断薬の制限の一部を克服する可能性のあるものである。しかしながらそれの活性化速度が遅いために、心房再分極におけるＩｋｓの役割は、心房の比較的短いＡＰＤによって制限されると可能性がある。結果的に、Ｉｋｓ遮断薬は心室性不整脈の場合に明瞭な利点を提供し得るが、それがＳＶＴに影響する能力は小さいものと考えられる。
【００１６】
超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流（Ｉｋｕｒ）は、Ｋｖ１．５と称されるクローンカリウムチャンネルに対する自然の相手を代表するものであると考えられており、ヒト心房には存在するが、ヒト心室には存在しないように思われる。さらに、それの活性化は迅速で失活の遅延には制限があるために、Ｉｋｕｒはヒト心房での再分極に対して大きく寄与すると考えられている。従って、Ｋｖ１．５を遮断する化合物であるＩｋｕｒの特異的遮断薬は、現行のクラスＩＩＩ薬剤投与時に認められる不整脈発生性後脱分極および後天性長ＱＴ症候群の基礎となる心室再分極における遅延を引き起こすことなく、ヒト心房における再分極を遅延させることで不応期を延長することによって他の化合物の欠点を克服するものと考えられる。
【００１７】
損傷を受けていないヒト心房心筋では、持続性外部電流ＩｓｕｓまたはＩｓｏとも称される超急速活性化知伝整流Ｋ＋電流Ｉｋｕｒが確認されており、その電流は、ヒト心臓から単離され、ヒト（ＨＥＫ−２９３）細胞系で安定に発現され（Wang, Fermini and Natel, 1993, Circ Res 73: 1061-1076; Fedida et al., 1993, Circ Res 73: 210-216; Snyders, Tamkun and Bennet, 1993, J Gen Physiol 101: 513-543）、最初にラット脳からクローニング（Swanson et al., 10, Neuron 4: 929-939）された際にヒトＫ＋チャンネルクローン（ｈＫｖ１．５、ＨＫ２）によって発現されるものと同じ特性および動力学を有する。現在市場では各種抗不整脈剤が入手可能であるが、十分な効力と高い安全性マージンを兼ね備えたものは得られていない。例えば、活動電位（ｍａｘ）の上昇行程の最高速度の選択的阻害を引き起こすボーガン−ウィリアムズ（Vaughan-Williams, "Classification Of Antiarrhythmic Drugs" In: Cardiac Arrhythmias, edited by: E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Sweden, Astra, Sodertalje, pp449-472, 1981）の分類法によるクラスＩの抗不整脈薬は、心室細動予防においては不十分である。さらにそれらの薬剤は、安全性に関する問題を有する。すなわちそれら薬剤は心筋収縮性の低下を引き起こし、インパルス伝導阻害による不整脈を誘発する傾向を有する。それぞれクラスＩＩおよびＩＶに属するβ−アドレナリン受容体遮断薬およびカルシウム拮抗薬は、その効果がある種の不整脈に限られているか、あるいは特定の心血管疾患患者における心臓抑制性のために禁忌であるという欠点を有する。しかしながらそれら薬剤の安全性はクラスＩの抗不整脈薬より高い。
【００１８】
本明細書で示される心房不整脈の治療方法は、相対的に高い安全性および効力の両方を提供し、この種の治療が最も望ましい場合に高心拍数で優先的に治療を提供するものである。
【００１９】
（発明の開示）
本発明は、下記一般構造式Ｉの複素環カリウムチャンネル阻害薬に関するものである。
【００２０】
【化７】
【００２１】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の１実施態様は、下記構造式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩、結晶形または水和物である。
【００２２】
【化８】
ｎは０、１、２または３であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
ｘおよびｙは独立に０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（６）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（７）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（１０）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ−アリール（アリールは以下に定義の通りである）、
（１１）アリールオキシ（アリールは以下に定義の通りである）、
（１２）シアノ、
（１３）ニトロ、
（１４）ＣＯ２Ｈ、
（１５）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１６）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１８）ＮＲ８Ｒ９、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルオキシ、
（２１）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール、
（２２）水素、
（２３）ＯＣＦ３、
（２４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール、
（２５）Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９、
（２６）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（アリールは、以下に定義の通りである）
であるか、あるいは
（２７）Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が隣接する炭素上にある場合に一体となって、融合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジル、１，３−ジオキソラン基、
【００２３】
【化９】
Ｒ３およびＲ４は独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（８）シアノ、
（９）ニトロ、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ここでアルキルには環状基および非環状基があり、それは未置換であるか
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（アリールは、未置換であるか
（ａ’）上記で定義のハロゲン、
（ｂ’）水酸基、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−フェニル、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、
（ｒ’）メチレンジオキシルおよび
（ｓ’）ＯＣＦ３
からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルと定義される）、
（ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む未置換、モノ置換またはジ置換の５員もしくは６員の芳香族複素環と定義され；前記置換基は、
（ａ’）上記で定義のハロゲン、
（ｂ’）水酸基、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９および
（ｒ’）融合ベンゾもしくはピリジル基
からなる群から選択されるものである）、
（ｓ）複素環（複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の環状で非芳香族の置換基と定義され；該複素環は未置換であるか、
（ａ’）上記で定義のハロゲン、
（ｂ’）水酸基、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、
（ｒ’）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｓ’）オキソ、
（ｔ’）チオキソ、
（ｕ’）融合ベンゾおよび
（ｖ’）融合ピリジル基
からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている）、
（ｔ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、
（ｚ）融合ベンゾ、
（ａａ）ＣＦ３、
（ｂｂ）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（ｃｃ）Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール（アリールは上記で定義の通りである）または
（ｄｄ）Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）
からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは未置換であるか、あるいは
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）ＣＨＯ、
（ｋ）ＣＯ２Ｈ、
（ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、
（ｐ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、
（ｑ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）および
（ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
（２１）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル（アルキニルは未置換であるか、あるいは
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、
（ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、
（ｓ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）および
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（２５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（２７）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、
（２８）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（２９）オキソ、
（３０）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（３１）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（３２）＝ＣＨ−アリール（アリールは上記で定義の通りである）または
（３３）＝ＣＨ２
であり；
ＺはＯ、ＮまたはＳであり；
Ｒ５はＺがＯの場合には非存在であり；
Ｒ５はＺがＮの場合には、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（３）水酸基、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（５）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（６）オキソ、
（７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールアリールは上記で定義の通りである）、
（１０）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ペンタフルオロベンゼンまたは
（１１）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）
のいずれかであり；
Ｒ５はさらにＺがＳである場合には非存在であることができるか、あるいはＺと一体となって、
【００２４】
（１）
【化１０】
【００２５】
（２）
【化１１】
Ｒ８およびＲ９は独立に、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）および
（７）複素環（複素環は上記で定義の通りである）
からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９が連結されて、それらが結合している窒素とともに
【００２６】
【化１２】
Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）または
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）である。
【００２７】
好ましい実施態様は下記構造式ＩＩの化合物
【００２８】
【化１３】
【００２９】
さらに別の好ましい実施態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルは環状または直鎖であることができる）、
（６）ＣＯ２Ｈ、
（７）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（８）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（９）水素、
（１０）ＯＣＦ３
であるか；あるいは
（１１）Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が一体となって、融合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成していても良く；
Ｒ３およびＲ４が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（８）シアノ、
（９）ニトロ、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（ここでアルキルには環状基および非環状基があり、それは未置換であるか
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）ＣＨＯ、
（ｌ）ＣＯ２Ｈ、
（ｍ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（ｎ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｐ）アリール（アリールは、未置換であるか
（ａ’）上記で定義のハロゲン、
（ｂ’）水酸基、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ２）−パーフルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９および
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９
からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルと定義される）、
（ｑ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（ｓ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール
からなる群から選択される置換基のうちの１個で置換されている）、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは未置換であるか、あるいは
（ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）オキソ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）ＣＨＯ、
（ｋ）ＣＯ２Ｈ、
（ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、
（ｐ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、
（ｑ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）および
（ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
からなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、
（２１）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（２５）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通りである）、
（２６）アリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（２７）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
（２８）オキソ、
（２９）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（３０）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（３１）＝ＣＨ−アリール（アリールは上記で定義の通りである）または
（３２）＝ＣＨ２
であり；
ＺがＯ、ＮまたはＳであり；
Ｒ５が、ＺがＯまたはＳの場合には非存在であり；
Ｒ５が、ＺがＮの場合には、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）または
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
のいずれかであり；
Ｒ８およびＲ９が独立に、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）および
（７）複素環（複素環は上記で定義の通りである）
からなる群から選択され；
Ｒ１０が、
（１）水素または
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルである直前に記載の化合物である。
【００３０】
さらに別の好ましい実施態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、
（５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルは環状または直鎖であることができる）、
（６）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（７）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（８）水素または
（９）ＯＣＦ３
であり；
Ｒ３およびＲ４が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（４）（Ｃ１〜Ｃ３）−パーフルオロアルキル、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（アルキルは環状または非環状であることができる）、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル、
（２１）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（２６）フェニル、
（２７）Ｏ（ＣＨ２）フェニルまたは
（２８）オキソ
であり；
ＺがＯまたはＮであり；
Ｒ５が、ＺがＯの場合には非存在であり；
Ｒ５が、ＺがＮの場合には、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通りである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りである）または
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである）
のいずれかであり；
Ｒ１０が、
（１）水素または
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルである直前に記載の化合物である。
【００３１】
最も好ましい実施態様は、ＺがさらにＮと定義される直前に記載の化合物である。
【００３２】
別の最も好ましい実施態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が独立に、
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（４）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルは環状または非環状である）、
（５）Ｏ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルまたは、
（６）（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル
であり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
ＺがＮであり；
Ｒ５が
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール
であり；
Ｒ１０が、
（１）水素または
（２）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであるものである。
【００３３】
さらに別の最も好ましい実施態様は、１−Ｎ−フェニルアセチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン、１−Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンおよび１−Ｎ−（（３−フェニル）プロパン−１−オイル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンからなる群から選択される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩である。
【００３４】
本発明には、治療がＫｖ１．３阻害によって行われるか促進される哺乳動物における状態の治療方法であって、Ｋｖ１．３の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。好ましい状態には、臓器もしくは組織移植におよる抵抗性、骨髄移植によって生じる移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、若年型糖尿病もしくは最近発症の糖尿病、後ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原菌によって引き起こされる感染症、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性喘息もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道高感受性、気管支炎、胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷およびロイコトリエンＢ４介在疾患に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性結腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ氏病、赤血球糸無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満症、好酸球増加性筋膜炎、歯茎，歯周組織，歯槽骨，歯白質骨の病変、糸球体腎炎、脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、保存，移植または虚血性疾患で起こる臓器の虚血−再潅流損傷、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素または薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ（pigentosa）、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化、角膜アルカリやけど、皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物によって引き起こされる壊死、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、Ｂウィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症性肝不全、晩発性肝不全、「急性−慢性（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法効果の強化、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷および慢性細菌感染などがある。最も好ましい状態は自己免疫疾患である。従って本発明の実施態様は、処置を必要とする患者における臓器もしくは組織の移植に対する抵抗性または移植拒絶の予防または治療方法であって、治療上有効量の開示化合物を投与する段階を有する方法である。
【００３５】
本発明はまた、医薬的に許容される担体および式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される結晶形もしくは水和物を含む医薬製剤も含むものである。好ましい実施態様は、式Ｉの化合物の医薬組成物であって、さらにアザチオプリン、ブレキナールナトリウム（brequinar sodium）、デオキシスペルグアリン、ミザリビン（mizaribine）、ミコフェノール酸モルホリノエステル、シクロスポリン、ＦＫ−５０６またはラパマイシン（rapamycin）などの第２の免疫抑制剤をも含む医薬組成物である。
【００３６】
本発明のさらに別の実施態様は、治療がＫｖ１．５阻害によって実行または促進される哺乳動物における状態の治療方法であって、Ｋｖ１．５を阻害する上で有効な量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法である。
【００３７】
好ましい実施態様は、哺乳動物における心臓不整脈の予防または治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法である。
【００３８】
本発明の化合物は不斉中心を持ち、本発明には全ての光学異性体およびそれらの混合物が含まれる。具体的に別段の断りがない限り、一方の異性体に言及する場合、両方の異性体に当てはまるものである。
【００３９】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ体およびＥ体で生じる場合があり、その化合物の全ての形の異性体が本発明に含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどがある。「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子のアルキル基を表し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシなどがある。以下に前記定義について説明する。「（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルであることができる。同様に、「Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシまたはシクロプロポキシであることができる。場合によって、「−（Ｃ０〜Ｃ２）−アルキル−フェニル」のようにＣ０という呼称を用いている。そのような場合、置換基はフェニル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルのいずれかであるとする。ある種の定義では、アルキルは１以上の置換基によって置換されていても良い。例えば、「オキソ、水酸基およびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル」と記載されている定義は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＢｒＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２（ＯＨ）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨＢｒＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＯなどを含むものである。
【００４１】
「アルケニル」は、直鎖もしくは分岐の形態の指定数の炭素原子および鎖の長手芳香のいずれかの箇所にある１以上の不飽和の炭化水素鎖を含むものであり、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンテニルなどがあり、該当する場合にはＥ体およびＺ体を含むものである。本明細書で使用される「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００４２】
具体的に別段の断りがない限り「アリール」という用語は、未置換であるかあるいはハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルと定義される。
【００４３】
具体的に別段の断りがない限り、本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する未置換、モノ置換もしくはジ置換の５員もしくは６員の芳香族複素環であって前記置換基がハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９または融合（縮合ともいう）ベンゾもしくはピリジル基であるものを含むものである。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾイル、シノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピロリルであって上記で定義のように置換されているか未置換であるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
式Ｉの化合物において、ヘテロアリール基またはアリール基は、いずれかの利用可能な炭素原子または（存在する場合には）窒素原子で上記で列記した置換基によって置換されていても良いが、直接窒素に置換しているある種の置換基を有する化合物は比較的不安定となる可能性があって好ましくない。ヘテロアリールはまた、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびジオキサニルなどの１個または２個の酸素を含む第２の５員、６員または７員環に融合していても良い。ジ置換アリール基はオルト、パラまたはメタ配置であることができ、具体的に別段の断りがない限り、これら３種類全てが含まれるものである。
【００４５】
「複素環」とは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７原子の環状非芳香族置換基であって、未置換であるかあるいはハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ−アルキル、オキソ、融合ベンゾおよび融合ピリジル基からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたものと定義される。
【００４６】
医薬的に許容される塩には、金属（無機）塩および有機塩の両方が含まれ、そのリストは文献にある（Remington’s Pharmaceutial Sciences, 17th Edition, pg. 1418 (1985)）。当業者には、適切な塩形は物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性（hydro-scopicity）および溶解度に基づいて選択されることは公知である。当業者であれば明らかであるように、医薬的に許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸の塩あるいはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはパモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸の塩などがあるが、これらに限定されるものではない。同様に、医薬的に許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（特に２級アミンを用いたアンモニウム塩）などがあるが、これらに限定されるものではない。上記の理由による本発明の好ましい塩には、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩などがある。本発明の範囲にはさらに、式Ｉの化合物の結晶形、水和物および溶媒和物も含まれる。
【００４７】
本発明の化合物の製造方法について以下の図式で説明する。他の合成手順については、当業者には容易に理解できよう。
【００４８】
【化１４】
本発明の化合物の製造のための原料である保護された４−シアノ−４−アリールピペリジン前駆体は、デクローら（Degraw J. I. et al. R; J. Med. Chem., 10, 174-177, 1967）およびトンプソン（Thompson, D., et al. J. Heterocyclic Chem., 20, 771-772, 1983）が記載・引用している手順に従って製造される。一部の４−シアノ−４−アリールピペリジン前駆体は市販されている。好ましくは高温でのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの非プロトン性溶媒中でのＬｉＡｌＨ４によるニトリル基の還元によって相当するアミン誘導体を得る。得られたアミン中間体を、トリエチルアミンなどの塩基を含むＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中、酸塩化物でアシル化して相当するベンズアミドを得る。購入しない場合には酸塩化物はオキサリルクロライドまたは塩化チオニルなどの試薬中でカルボン酸を撹拌することで製造する。別法として、標準的なカップリング条件（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp.417-424 (1992)に記載）を用いて、安息香酸とアミンとの反応によってアミドを製造することができる。
【００５０】
【化１５】
ピペリジン窒素がベンジル基で置換されている場合、それは水素化によって除去される。最適な条件は、メタノールなどの溶媒中、触媒量の水酸化パラジウム／炭素（パールマン触媒、Aldrich）と化合物を組み合わせ、水素下で撹拌する場合である。変換は、約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）でより効果的に行われる。
【００５２】
【化１６】
反応図式Ｃに示したように、塩化メチレンなどの溶媒中、酸塩化物およびピリジンなどの塩基との反応によって、ピペリジン窒素でのアミドを製造することができる。購入しない場合には酸塩化物は、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルなどの試薬中で相当するカルボン酸を撹拌することで製造される。アミドは、ボダンスキー（Bodanski, The Practice of Peptide Synthesis, Springer, New York, (1984)）が総覧を行っているように、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング試薬を用いることでカルボン酸から製造することもできる。スルホンアミド誘導体は、スルホニルクロライドとの反応によって同様に製造される。
【００５４】
尿素誘導体は、最初にＣ４アミノ誘導体をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させてイミダゾールカルボニル中間体を得て、それを次にアミン（Ｒ４’Ｒ４”ＮＨ）と反応させて相当する尿素誘導体を得る。別のアプローチでは、アミノ基と４−ニトロクロロホルメートとの反応によって４−ニトロフェニルカーバメートを得て、それを次にアミンと反応させて尿素誘導体を得ることができる。尿素誘導体はまた、市販のカルバモイルクロライドまたはイソシアネートを用いても製造される。
【００５５】
カーバメート誘導体が同様にして製造される。Ｃ４アミノ誘導体とカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応によって、イミダゾールカルボニル中間体を得て、それを次にアルコールと反応させて相当するカーバメート誘導体を得る。別のアプローチでは、アミノ基と４−ニトロクロロギ酸エステルとの反応によって４−ニトロフェニルカーバメートを得て、それを次にアルコールと反応させる。カーバメート誘導体はまた、クロロギ酸エステルを用いても製造される。例えば、クロロギ酸エチルとの反応によってエチルカーバメート誘導体が得られる。
【００５６】
アミノ基は、還元的アミノ化法によってアルキル化することができる。例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下に、アルデヒドまたはケトンとアミノ基とを反応させる。この変換は、水素および触媒を用いて行うこともできる。
【００５７】
用途
本発明は、実施例に記載のものなどの（それらに限定されるものではないが）式Ｉの化合物であって、異種移植片などを含む心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、膵臓島細胞などの臓器または組織の移植による抵抗などの免疫介在疾患；小腸移植によって生じる対宿主性移植片病；慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病性ブドウ膜炎、若年型糖尿病もしくは最近発症の糖尿病、後ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎などの自己免疫疾患；さらには病原菌によって引き起こされる感染症の治療および予防に関して哺乳動物患者において有用なものに関する。さらに別の用途には、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、さらには湿疹性皮膚炎、さらには湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ宇円形脱毛症などの炎症性および過増殖性皮膚疾患ならびに免疫介在病の皮膚発現；角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシスなどの各種眼球疾患（自己免疫およびその他）；花粉アレルギー、喘息（例：気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息）、特には慢性喘息もしくは難治性喘息（例：遅発性喘息および気道高感受性）、気管支炎などの状態を含む可逆的閉塞性気道疾患；胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷およびロイコトリエンＢ４介在疾患に関連する腸病変などの粘膜および血管の炎症；腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性結腸炎などの腸の炎症／アレルギー；消化管からは遠い症候発現を有する食品関連アレルギー疾患（例：片頭痛、鼻炎および湿疹）；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群および糖尿病性腎症などの腎臓疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎および神経根障害などの神経疾患；甲状腺機能亢進症およびバセドウ氏病などの内分泌疾患；赤血球糸無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全などの血液疾患；骨粗鬆症などの骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎などの呼吸疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏および皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎および心筋症などの循環系疾患；強皮症、ヴェグナー肉芽腫およびシェーグレン症候群などの膠原病；肥満症；好酸球増加性筋膜炎；歯茎，歯周組織，歯槽骨および歯白質骨の病変などの歯周病；糸球体腎炎などのネフローゼ症候群；脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症およびセザール症候群；アジソン氏病；保存，移植または虚血性疾患（例：血栓症および心筋梗塞）で起こる臓器（例：心臓、肝臓、腎臓および消化管）の虚血−再潅流損傷などの臓器損傷のような活性酸素介在疾患；エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎および薬剤または放射線照射によって引き起こされる大腸炎などの腸疾患；虚血性急性腎機能不全および慢性腎機能不全などの腎臓疾患；肺−酸素または薬剤（例：パラコートおよびブレオマイシン類）によって引き起こされる中毒症、肺癌および肺気腫などの肺疾患；白内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化および角膜アルカリやけどなどの眼球疾患；皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およびセメント皮膚炎などの皮膚炎；ならびに歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染（例：大気汚染）によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病などの他の疾患；ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患；腸−、血管−または神経−ベーチェット病などのベーチェット病ならびに口腔、皮膚、眼球、外陰部、関節、副睾丸、肺、腎臓などに影響するベーチェット病などの治療および予防などがあり得る。さらに本発明の化合物は、免疫原性疾患（例：自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎からなる群などの慢性自己免疫肝臓疾患）、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死（例：毒物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって引き起こされる壊死）、Ｂウィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変（例：アルコール性肝硬変）ならびに激症性肝不全、晩発性肝不全および「急性−慢性」肝不全（慢性肝臓疾患での急性肝不全）などの肝不全のような肝臓疾患の治療および予防に有用であり、さらには化学療法効果、サイトメガロウイルス感染特にはＨＣＭＶ感染の予防もしくは治療活動ならびに抗炎症活性の強化など、各種疾患にも有用である。
【００５８】
本発明の化合物はさらに、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷（総称治癒、手術およびショックなど）、慢性細菌感染およびある種の中枢神経系障害などの免疫低下または免疫低下が関与する障害の治療にも使用可能である。
【００５９】
以下に記載の方法を用いて本発明の代表的な化合物を評価したところ、Ｋｖ１．３アッセイおよびＫｖ１．５アッセイの両方で活性を示すことが認められたことから、本発明の化合物のＫｖ１．３阻害薬および免疫抑制剤としての有用性ならびにＫｖ１．５阻害薬および抗不整脈薬としての有用性が確認された。
【００６０】
アッセイ
Ｔ細胞ＩＬ−２アッセイ
健常供血者からの末梢血管単核（ＭＮＣ）球を、フィコール-ハイパック（LSM, Organon Teknika, Durham, NC）を用いた密度遠心によって分離し、次にノイラミニダーゼ処理したヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）でロゼットとした（rosetted）。白血球分離培地（ＬＳＭ）を用いてさらに遠心した後、ロゼット化Ｔ細胞のＳＲＢＣを、塩化アンモニウム溶解緩衝液（GIBCO, Grand Island, NY）で溶解した。そのような精製Ｔ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Sigma, St. Louis, MO）、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ可欠アミノ酸（非必須アミノ酸ともいう）および１％ペン−ストレプ（penn-strep, GIBCO）を補給したＲＰＭＩ １６４０培地（GIBCO）中に３×１０６／ｍＬで再懸濁した。細胞懸濁液を２００μＬ／ウェルで９６ウェル丸底微量培養プレート（Costar）に直ちに分配した。次に、被験化合物の各種希釈液を２５μＬ／ウェルにて３連のウェルに加え、３７℃で３０分間インキュベートした。適切なウェルにイオノマイシン（１２５ｎｇ／ｍＬ）およびＰＭＡ（１または５ｎｇ／ｍＬ）を加えた。培養プレートを、５％ＣＯ２−９５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて１８〜２４時間インキュベートした。上清を取り、モノクローナル抗ＩＬ−２抗体およびビオチン処理ヤギ抗ＩＬ−２抗体（R&D System, Minneapolis, MNから購入した未結合抗体）を用い、ＩＬ−２捕捉ＥＬＩＳＡによってＩＬ−２についてのアッセイを行った。ＥＬＩＳＡは、ストレプトアビジン結合ペルオキシダーゼ（Zymed, San Francisco, CA）およびペルオキシダーゼ用基質（Sigma）で展開した（developed）。３連ウェルのＩＬ−２の平均ＯＤおよび単位を、組換えＩＬ−２（Collaborative Biomedical Product, Bedford, MA）で作成した標準曲線から計算し、結果をＴ細胞のＩＬ−２産生を５０％だけ阻害するのに要する化合物の濃度として表した。
【００６１】
Ｔ細胞増殖アッセイ
健常供血者からの末梢血管単核球（ＭＮＣ）を、フィコール-ハイパック（LSM, Organon Teknika, Durham, NC）を用いた密度遠心によって分離した。ＭＮＣを完全培地（GIBCO, Grand Island, NYから入手した５％ウシ胎仔血清、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ可欠アミノ酸および１％ペン−ストレプを含むＲＰＭＩ １６４０培地）で洗浄した後、７５００ＲＡＤＳで放射線照射し、完全培地に４〜４．５×１０６個／ｍＬで再懸濁した。別のＭＮＣサンプルをノイラミニダーゼ処理したＳＲＢＣでロゼット化した。ＬＳＭをさらに遠心した後、上記ロゼットＴ細胞のヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を塩化アンモニウム溶解緩衝液（GIBCO, Grand Island, NY）で溶解した。完全培地で２回洗浄後、これらの精製Ｔ細胞も完全培地に２〜２．５×１０６個／ｍＬで再懸濁した。化合物の各種希釈液を９６ウェルの平底微量培養プレートに５０μＬ／ウェルにて３連で加えた（Costar, Cambridge, MA）。Ｔ細胞懸濁液を１００μＬ／ウェルで直ちにウェルに分配した。細胞を化合物とともに５％ＣＯ２−９５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて３０分間インキュベートした後、最終濃度０．３ｎｇ／ｍＬで２０μΛ／ウェルの抗ＣＤ３（Ortho Diagnostic, NJ）を加え、次に５０μΛの放射線照射ＭＮＣを加えた。培養プレートを５％ＣＯ２−９５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて７２時間インキュベートした。トリチウム化チミジン取り込みの測定によってＴリンパ球の増殖を評価した。培養の最後の１８〜２４時間中に、細胞を２μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（NEN, Cambridge, MA）でパルス標識した。培養物を多サンプル回収装置（MACH-II, Wallac, Gaithersburg, MD）を用いてガラス繊維フィルターで回収した。個々のウェルに相当するフィルター円板の放射能を、標準的な液体シンチレーションカウンティング法（Betaplate Scint Counter, Wallac）によって測定した。３連ウェルの毎分の平均カウントを計算し、Ｔ細胞のトリチウム化チミジン取り込みを５０％だけ阻害するのに要する化合物濃度として結果を表した。
【００６２】
Ｋｖ１．３−ルビジウム流出アッセイ
約４００００部位／細胞の部位密度でＫｖ１．３チャンネルでトランスフェクションしたＣＨＯ細胞を９６ウェル培養プレートに入れ、イスコブ（Iscove）の調製ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ、Ｌ−グルタミンおよびＨＥＰＥＳ含有、JRH Biosciences）で維持した。細胞を、グルタミン補給ＩＭＤＭ中で８６Ｒｂ＋（３μＣｉ／ｍＬ、Dupont-NEN）とともに終夜インキュベートする。培地を吸引した後、低Ｋ緩衝液（ｍＭ単位で６．５ＫＣｌ、１２５ＮａＣｌ、１ＣａＣｌ２、２ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨを７．２に調節）１００μＬを各ウェルに加え、次に０．２％ＢＳＡおよび２ｍＭウアバインも含む低Ｋ緩衝液中の被験サンプル１００μＬを加える。サンプルについて、通常のスクリーニング用に１μｇ／ｍＬで、あるいは被験化合物の推定ＩＣ５０の少なくとも１／１０〜１０倍を含む各種濃度で試験を行って効力を求める。一定の前インキュベーション期間後（通常は１０分間）、サンプルを吸引する。被験化合物も含有する高Ｋ緩衝液（最終濃度、ｍＭ単位で６３．２５ＫＣｌ、６８．２５ＮａＣｌ、１ＣａＣｌ２、２ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨを７．２に調節）による細胞の脱分極によって、Ｋｖ１．３チャンネルを開く。チャンネルからの８６Ｒｂ＋流出を測定するため、１００μＬずつの小分けサンプルを所定時間後に各ウェルから取り、マイクロシンチ（MicroScint）−４０（Packard）１００μＬを含むプレートに加えて液体シンチレーション法によってカウンティングを行う。次に、マイクロシンチ−４０（１００μＬ）を細胞プレートの各ウェルに加えて、残留８６Ｒｂ＋放射能を測定する。流出カウントを細胞プレートカウントに加算することで、細胞中にあった８６Ｒｂ＋の総量に関して流出カウントを正規化する。活性は、強力なＫｖ１．３チャンネル遮断薬である（ＩＣ５０＝１００ｐＭ）３９アミノ酸ペプチドである飽和濃度のマルガトキシン（margatoxin）（ＭｇＴＸ）を用いて確立される流出ウィンドウの阻害％によって求める。
【００６３】
Ｋ ｖ １．５−ルビジウム流出アッセイ
Ｋｖ１．５８６Ｒｂ＋（カリウムイオン代用薬）流出アッセイでは、ヒトＫｖ１．５カリウムチャンネルを安定に発現するよう操作されたＨＥＫ２９３細胞を利用する。アッセイの１〜３日前に、ポリ−Ｄ−リジンコート９６ウェルパッカード培養プレート（Packard CulturPlates）に細胞を密度２５０００個／ウェルで接種し、アッセイ前日に８６Ｒｂ＋（０．０５μＣｉ／ウェル）を負荷する。アッセイ当日、スカトロン（Skatron）９６ウェルプレート洗浄液を用いてプレートを３回洗浄し、阻害薬を含むもしくは含まない低ＫＣｌ緩衝液（１２５ｍＭ ＮａＣｌ、６．５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０２％ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）２００μＬを各ウェルに加える。室温で１０分後、プレートを低ＫＣｌ緩衝液で１回洗浄し、高ＫＣｌ緩衝液（ＫＣｌが６０ｍＭであり、ＮａＣｌが６５ｍＭである以外、低ＫＣｌ緩衝液と同じ）２００μＬを適切なウェルに加えて、Ｋｖ１．５チャンネルを活性化する。プレートを室温でさらに１０分間インキュベートし、その際に各上清１００μＬを９６ウェルパッカードオプティプレート（Packard OptiPlate）に移す。細胞プレートを直ちに低ＫＣｌ緩衝液で１回洗浄し、次に各ウェルに低ＫＣｌ緩衝液１００μＬを加える。マイクロシンチ（Microscint）シンチレーションカクテル１００μＬを、上清および細胞プレートの各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（TopCount）シンチレーションカウンターで放射能を測定する。上清８６Ｒｂ＋の低下を用いて、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルの阻害程度を量的に表示する。
【００６４】
ジ−トリチウムコルレオライド（ CORREOLIDE ）（ＤｉＴＣ）結合アッセイ
ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ）で発現されるＫｖ１．３またはＫｖ１．５のいずれかへのＤｉＴＣ結合に対する化合物の効果を求めることで、化合物の活性を評価することができる。使用するＫｖ１．３およびＫｖ１．５チャンネルはクローンヒトチャンネルである。ＤｉＴＣはＬ−７６５９１０とも称され、Ｋｖ１．３およびＫｖ１．５などのＫｖ１．ｘチャンネルに特異的に結合する天然物類縁体である。化合物は、２０ｎＭＤｉＴＣ（１０μＭ冷リガンドを用いて非特異的結合を決定する）およびＨＥＫ／Ｋｖ１．３膜もしくはＨＥＫ／Ｋｖ１．５膜の存在下、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．４（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）および０．０２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む緩衝液中、所定の濃度でインキュベートする。サンプルを室温で２４時間インキュベートすることで、結合を平衡に到達させる。遊離リガンドからの結合リガンドの分離は、ＧＦ／Ｃフィルターによる濾過と１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）および０．０４％ＢＳＡを含む氷冷緩衝液による洗浄によって行う。サンプルにシンチレーション液を加え、フィルターに関連する放射能を液体シンチレーション法によって測定する。特異的ＤｉＴＣ結合は、総結合と非特異的結合の間の差である。ある化合物の活性は、未処理対象との比較で評価する。
【００６５】
ヒトＫｖ１．３もしくはＫｖ１．５チャンネルを発現するＨＥＫ細胞を、ＦＢＳ、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびゲネチシン（Geneticin）を補給したＭＥＭが入ったバイオリアクター中でアナリティカル・バイオロジカル・サービス（Analytical Biological Services）が成長させた。次に、冷凍細胞ペレット（２５リットルの細胞）の管７本を解凍し、均質化緩衝液２０ｍＬを各管に加えた。管の内容物を５０ｍＬガラス／テフロンホモジナイザーに入れた。細胞を１０ストローク（５００ｒｐｍ）にわたって均質化し、５０ｍＬ管に移し入れた。管を４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心した（２５３×ｇ、Beckman GPR）。上清を回収し、氷上に静置した。ペレットを計４０ｍＬの溶解緩衝液に再懸濁させ、上記の方法に従って均質化し、ホモジネートを上記の方法に従って遠心した。上清を前記静置上清に加えた。蓄積した上清を４℃にて４５分間４００００ｒｐｍで遠心した（１８６０００×ｇ、Beckman 45TI）。上記の均質化によってペレットを保存緩衝液７０ｍＬに再懸濁させた。小分けサンプルを液体窒素を用いて急速冷凍し、−７０℃で保存した。
【００６６】
（均質化緩衝液：２５０ｍＭ ショ糖、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．４；保存緩衝液：１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４）。
【００６７】
製剤
免疫抑制剤としてこれらの化合物は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および／または関連する害、疾患および疾病の予防において有用である。
【００６８】
本発明の化合物は、温血動物の身体における作用部位と有効成分化合物との接触を行わせる手段によって、本発明に従って自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および／または関連する害、疾患および疾病の予防用に投与することができる。例えば投与は、経口、経皮を含む局所、眼球、口腔内、経鼻、吸入、経膣、直腸、大槽内および非経口で行うことができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈、筋肉、関節内の注射もしくは注入、胸骨内および腹腔内を含む投与形態を指す。
【００６９】
化合物は、個々の治療薬としてまたは治療薬との組合せとして、医薬品との併用に利用可能な従来の手段によって投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般には選択される投与経路および標準的な製薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。
【００７０】
本開示に関して温血動物とは、恒常性機序を有する動物界の生物であって、哺乳動物および鳥類を含む。
【００７１】
投与される用量は、被投与者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、（行う場合には）併用療法の種類、投与回数および所望の効果の性質によって決まる。通常、有効成分化合物の１日用量は約１〜５００ｍｇ／日である。通常、所望の結果を得るには１回以上の投与で１日当たり１０〜１００ｍｇが有効である。これらの用量は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および／または関連する害、疾患および疾病の予防に有効な量である。
【００７２】
有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、粒剤および粉剤などの固体製剤あるいはエリキシル剤、シロップ、乳濁液、分散液および懸濁液などの液体製剤で経口投与することができる。有効成分はまた、分散液、懸濁液または液剤などの無菌液体製剤で非経口的に投与することもできる。有効成分を投与するのにやはり用いることができる他の製剤には、局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、貼付剤もしくは粉剤；眼球投与用の眼科液剤もしくは懸濁液製剤、すなわち点眼剤；吸入もしくは経鼻投与用のエアロゾル噴霧剤もしくは粉末組成物；あるいは直腸投与もしくは経膣投与用のクリーム、軟膏、噴霧剤もしくは坐剤がある。
【００７３】
ゼラチンカプセルは、有効成分と乳糖、でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むものである。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠を製造することができる。錠剤とカプセルのいずれも、徐放薬として製造して、長時間にわたる医薬品の連続放出を行うことができる。圧縮錠は糖衣またはフィルムコーティングして、深いな味覚を隠蔽し、錠剤を環境から保護したり、あるいは腸溶コーティングして、消化管で選択的に崩壊するようにすることができる。
【００７４】
経口投与用液体製剤には着色剤や香味剤を含有させて、患者による許容性を高めることができる。
【００７５】
一般に、非経口液剤には、水、好適なオイル、生理食塩水、ブドウ糖液（グルコース）および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコール類が好適な担体である。非経口投与用液剤には好ましくは、有効成分の水溶性塩、好適な安定剤および必要に応じて緩衝物質を含有させる。単独または組合せでの重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤が好適な安定剤である。クエン酸およびそれの塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに非経口液剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルもしくはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの保存剤を含有させることができる。
【００７６】
好適な医薬担体については、この分野での標準的な参考書に記載されている（Remington’s Pharmaceutial Sciences, A. Osol）。
【００７７】
吸入による投与に関しては、本発明の化合物は簡便には、加圧パックもしくは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形で投与することができる。化合物はまた、製剤可能な粉剤として投与することもでき、その粉剤組成物を通気粉剤吸入器を用いて吸入させることができる。吸入における好ましい投与系は、フルオロカーボン類または炭化水素類などの好適な推進剤中の式Ｉの化合物の懸濁液もしくは液剤として製剤することができる定用量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルである。
【００７８】
眼球投与の場合、適切な眼科用媒体中の適切な重量パーセントの式Ｉの化合物の液剤もしくは懸濁液を用いて眼科製剤を製剤して、その化合物が眼球の角膜および内部領域を貫通できるだけの期間にわたって化合物が眼球表面と接触した状態が維持されるようにすることができる。
【００７９】
本発明の化合物の投与に有用な医薬製剤としては以下のものを挙げることができる。
【００８０】
カプセル
標準的な２片硬ゼラチンカプセルそれぞれに粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することで、多数の単位カプセルを製造する。
【００８１】
軟ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油もしくはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチン内に注入して、有効成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルは洗浄および乾燥する。
【００８２】
錠剤
用量単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、従来の手順によって多数の錠剤を製造する。適切なコーティングを施して、嗜好性を高めたり吸収を遅延させることができる。
【００８３】
注射剤
注射による投与に好適な非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール中で１．５重量％の有効成分を撹拌することで製造される。この溶液を注射用水で規定量とし、滅菌する。
【００８４】
懸濁液
各５ｍＬに微粉砕有効成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液ＵＳＰ１．０ｇおよびバニリン０．０２５ｍＬが含まれるように、水系懸濁液を経口投与用に製造する。
【００８５】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬との併用で投与する場合には、同じ製剤を用いることができる。複数薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、組み合わせる薬剤の適合性に応じて製剤および投与経路を選択しなければならない。そこで併用投与という用語は、２薬剤の同時または順次に、あるいは別形態として２種類の活性成分の固定された用量の組合せとして投与することを含むことが明らかである。
【００８６】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の製造について説明するものであって、それ自体、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものと解釈すべきではない。
【００８７】
実施例１
【００８８】
【化１７】
段階１：１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−アミノメチルピペリジン
１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−シアノピペリジン（１６．３ｍｍｏｌ、Fisher Scientific）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム４９ｍＬ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水５ｍＬ、１５％ＮａＯＨ溶液５ｍＬと次に水５ｍＬを加えることで反応停止した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【００８９】
段階２：１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン
１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−アミノメチルピペリジン２．１ｇ（７．６ｍｍｏｌ）およびピリジン１．２ｍＬ（１５．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２０ｍｇの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ｏ−アニソイルクロライド２．６ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、エーテル２００ｍＬに投入した。それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、１：４）によって精製して、標題化合物を得た。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋１）。
【００９１】
実施例２
【００９２】
【化１８】
１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン（実施例１）１．３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）、パールマン触媒（水酸化パラジウム／炭素、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WIから購入）１００ｍｇおよび酢酸３滴のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下（約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ））に１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。
【００９３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、７．６（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋１）。
【００９４】
実施例３
【００９５】
【化１９】
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン（実施例２）、ピリジン０．０２５ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）溶液を１８時間混合した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【００９６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｅ３６７（Ｍ＋１）。
【００９７】
実施例４
【００９８】
【化２０】
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン（実施例２）０．０７５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ピリジン０．０５ｍＬ（０．６９ｍｍｏｌ）および無水酪酸０．１１ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を１８時間混合した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【００９９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．６５（５重線、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｑ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋１）。
【０１００】
相当する酸無水物を用い、実施例３に記載の方法に従って、４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン（実施例２）から以下の実施例５〜７の化合物を製造した。
【０１０１】
実施例５
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
実施例６
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】
実施例７
【０１０６】
【化２３】
【０１０７】
実施例８
【０１０８】
【化２４】
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン（実施例２）０．０８３ｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）、ピリジン０．０８３ｍＬ（１ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロライド０．１２ｍＬ（１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を１８時間混合した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）によって精製して標題化合物を得た。
【０１０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１０Ｈ）、７．６２（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｅ４２９（Ｍ＋１）。
【０１１０】
相当する酸塩化物を用い、実施例８に記載の方法に従って、４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンから以下の実施例９〜１２の化合物を製造した。
【０１１１】
実施例９
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】
実施例１０
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
実施例１１
【０１１６】
【化２７】
【０１１７】
実施例１２
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】
相当するクロロギ酸エステルを用い、実施例８に記載の方法に従って、４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンから以下の実施例１３〜１７の化合物を製造した。
【０１２０】
実施例１３
【０１２１】
【化２９】
【０１２２】
実施例１４
【０１２３】
【化３０】
【０１２４】
実施例１５
【０１２５】
【化３１】
【０１２６】
実施例１６
【０１２７】
【化３２】
【０１２８】
実施例１７
【０１２９】
【化３３】
【０１３０】
相当するスルホニルクロライドを用い、実施例８に記載の方法に従って、４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンから以下の実施例１８〜２０の化合物を製造した。
【０１３１】
実施例１８
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】
実施例１９
【０１３４】
【化３５】
【０１３５】
実施例２０
【０１３６】
【化３６】
Claims (2)
- 下記構造式の化合物。
（１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、
（２）水酸基、
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（４）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルは環状または非環状である）、
（５）Ｏ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル
（６）（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルまたは
（７）水素
であり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
ＺがＮであり；
Ｒ５が
（１）［（Ｃ＝Ｏ）］ｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）］ｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルまたは
（３）［（Ｃ＝Ｏ）］ｓアリール
であり；
Ｒ１０が、
（１）水素または
（２）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり；および、
ｓは１である。） - １−Ｎ−フェニルアセチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジン、１−Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンおよび１−Ｎ−（（３−フェニル）プロパン−１−オイル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）ピペリジンからなる群から選択される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩。
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