JPH11514648A - 免疫抑制活性をもつトリテルペン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物は免疫抑制剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫抑制活性をもつトリテルペン誘導体 発明の背景 免疫調節異常は全身エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ及びＩＩ型真性 糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、多発性硬化症及び他の疾患 （例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類疱痩、サルコイドーシス、乾癬、 魚鱗癬、バセドウ眼病及び喘息）等の多様な「自己免疫」及び慢性炎症性疾患に 存在することが示されている。 これらの症状の各々の基礎病因は全く異なると思われるが、種々の自己抗体及 び自己反応性リンパ球の出現において共通している。このような自己反応性は、 正常免疫系の機能を司る恒常性制御の損失が一因であると考えられる。 また、骨髄又は臓器移植後に宿主リンパ球は外来組織抗原を認識して抗体の産 生を開始し、移植片拒絶反応を引き起こす。 自己免疫又は拒絶プロセスの最終結果の１つは、炎症細胞と該細胞が放出する メディエーターにより生じる組織破壊である。ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤は主にこ れらのメディエーターの作用 又は分泌を遮断することにより作用するが、疾病の免疫学的基礎を改変するもの ではない。他方、シクロホスファミド等の細胞毒性物質は非特異的に作用し、正 常応答と自己免疫応答の両者を遮断する。実際に、このような非特異的免疫抑制 剤を投与した患者はその自己免疫疾患が治癒するにつれて感染を受け易くなる。 １９８３年に米国ＦＤＡに認可されたシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）は移植臓器 の拒絶反応を予防するために現在使用されている主要薬剤である。１９９３年に は、肝臓移植拒絶反応の予防用としてＦＫ−５０６（Ｐｒｏｇｒａｆ）が米国Ｆ ＤＡに認可された。ＣｓＡとＦＫ−５０６は身体の免疫系が移植片の外来タンパ ク質を拒絶するようにその多種多様な天然保護物質を賦活するのを阻害すること により作用する。１９９４年にＣｓＡは重度乾癬の治療用として米国ＦＤＡに認 可され、アトピー性皮膚炎の治療用としてヨーロッパ規制機関で認可されている 。ＣｓＡとＦＫ−５０６は移植片拒絶反応を抑えるには有効であるが、腎毒性、 神経毒性及び胃腸障害等の数種の望ましくない副作用を生じることが知られてい る。 この分野では副作用の少ない新規で安全な医薬が絶えず追及 されている。 Ｔ細胞のチミジン取り込みを阻害し、ヒトを含む動物で免疫抑制剤として有用 なＳｐａｃｈｅａ ｃｏｒｒｅａの４種の活性成分が最近同定された。 式１（ａ）はｂが単結合であり、ＲがＯＡｃであり、式１（ｂ）はｂが二重結 合であり、ＲがＯＡｃであり、式１（ｃ）はｂが単結合であり、ＲがＯＨであり 、式１（ｄ）はｂが二重結合であり、ＲがＯＨである。 これらの化合物はヒトを含む動物で免疫抑制剤として有用である。本発明は式 １（ａ）〜１（ｄ）に示す化合物から誘導され、上記相対立体化学構造をもつ新 規に開発された免疫抑制化合物に関する。発明の要約 本発明は免疫抑制剤として有用な一般構造式Ｉ： のトリテルペン誘導体の類に関する。 免疫抑制剤として本発明の化合物は自己免疫疾患の治療、外来臓器移植片の拒 絶反応及び／又は関連症状、疾患及び疾病の予防に有用である。式Ｉの化合物と 医薬キャリヤーを含む医薬組成物、及び式Ｉの化合物と第２の免疫抑制剤と医薬 キャリヤーを含む医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。発明の詳細な説明 Ａ．発明の範囲 本発明は非限定的な例として実施例に詳述する式Ｉの化合物に関し、該化合物 は臓器又は組織の移植による抵抗、骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節 リウマチ、全身エリトマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症 、Ｉ型糖 尿病、ぶどう膜炎、若年発病又は遅発真性糖尿病、後ぶどう膜炎、アレルギー性 脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原微生物に起因する感染症、炎症性及び過増殖性皮膚 病、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平 苔癬、天疱瘡、水疱性類疱瘡、水疱性表皮剥離症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、 紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、痙瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季角結 膜炎、ベーチェット病に関連するぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐 角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、バセドウ 眼病、フォーグト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス等；花粉アレルギー、 可逆性気道閉塞症、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及 び塵埃喘息、慢性又は難治性喘息、後期喘息及び気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍 、虚血性疾患及び血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊 死性全腸炎、熱性熱傷及びロイコトリエンＢ４に媒介される疾病に関連する腸病 変、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大 腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性−尿 毒性症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン−バレー症候 群、メニエル病、多発性神経炎、単神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進症、バセ ドウ病、純赤血球形成不全症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少 性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤 血球生成欠如、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮 膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫 、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、多発性結節性動脈炎 、心筋症、強皮症、ウェジナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸性筋 膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質の病変、糸球体腎炎、抜毛予防又は 発毛提供及び／又は発毛及び毛髪生長促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症 ；筋ジストロフィー；膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存又は移植に より生じる臓器の虚血−再潅流損傷又は虚血性疾患（例えば血栓症及び心筋梗塞 ）、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬剤又は放射線に起因する大腸炎、虚血性 急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素又は薬剤（例えばパラコート及びブレオマイ シン）に起因する中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、色素異常 症、老人性黄斑変性、硫酸瘢痕、角膜アルカリ損傷；皮膚炎、多形 紅斑、直鎖ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、 膵炎、環境汚染に起因する疾患、老化、発癌、癌転移及び高山病；ヒスタミン又 はロイコトリエン−Ｃ４放出に起因する疾患；ベーチェット病、自己免疫肝炎、 原発胆汁性肝硬変、硬化性肝肝炎、一部肝切除、急性肝壊死、毒素に起因する壊 死、ウイルス肝炎、ショック又は無酸素症、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝 炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、電撃性肝不全、遅発肝不全、「慢性 併発急性」肝不全の予防又は治療に哺乳動物で有用であり、更に化学療法効果の 増加、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染の予防又は治療活性及び抗炎症 活性があり、免疫抑制や、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷、慢性細菌感染及び 所定の中枢神経系疾患等の免疫抑制関連疾患の治療にも有用である。 より特定的には、本発明は一般構造式Ｉ： の化合物又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物に関し、 上記式中、 ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｈ及びＲ¹であり、 ａは単結合であるか、又はＲ⁴が不在の場合には二重結合であり、 ｂ及びｃは独立して単結合又は二重結合であり、 ｎは１〜４であり、 ｍは１〜４であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して、 ａ）Ｈ、又は ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、但しアルキルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ 、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール［但しアリールはＢｒ、 Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フ ェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁ −Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される１、２又は３個の置換 基で置換されているか又は置換されていないフェニル又はナフチルとして定義さ れ、隣接する置換基の任意の２個は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の 炭素原子を含む５、６又は７員縮合環を形成してもよい］、ヘテロアリール［但 しヘテロアリールはＯ、Ｓ、Ｎから選択される１及び２個のヘテロ原子で置換さ れた５又は６員環として定義され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコ キシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキ ル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆− アルキルから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されて いいてもよいし、置換されていなくてもよく、隣接する任意の２個の置換基は一 緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮合環 を形成してもよいし、隣接する任意の２個の置換基は一緒になってベンゾ縮合環 を形成してもよい］から構成される群から選択される１、２又は３ 個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、 Ｒ³は、 ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルケニル［但しアルケニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、 ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義した ヘテロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換 されていてもよいし、置換されていなくてもい］、 ｃ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキニル［但しアルキニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、 ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義したヘ テロアリールから構成される群から選択される１、２ 又は３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｄ）上記に定義したアリール、又は ｅ）上記に定義したヘテロアリールであり、 Ｒ⁴は、 ａ）不在であり、ａが二重結合であるか、 ｂ）−Ｈ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）＝Ｏ、 ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキルは上記に定義 した通りである）、 ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケニルは上記に 定義した通りである）、 ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニルは上記に定 義した通りである）、 ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_s（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、 ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義した通りであ る）、 ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリ ールは上記に定義した通りである）、 ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に 定義した通りである）、 ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に定義した通り である）、 ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、又は ｏ）−ＮＲ¹Ｒ²であり、 Ｒ^29a及びＲ^29bは独立して ａ）−Ｈ、 ｂ）＝Ｏ、 ｃ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキル は上記に定義した通りである）、 ｄ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケ ニルは上記に定義した通りである）、 ｅ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニ ルは上記に定義した通りである）、 ｆ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_s（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、 ｇ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義 した通りである）、 ｈ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリール は上記に定義した通りである）、 ｉ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリ ールは上記に定義した通りである）、 ｊ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に 定義した通りである）、 ｋ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｌ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＳＯ₂Ｒ³、 ｍ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｎ）−（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである ）、又は ｏ）＝Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）２（但しアルキルは上記に定義した通りであ る）である。 本発明の１態様は式Ｉ： の化合物又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物であり、 上記式中、 ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、 ａは単結合であり、 ｂ及びＣは独立して単結合又は二重結合であり、 ｎは１〜４であり、 ｍは１〜４であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して、 ａ）Ｈ、又は ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、但しアルキルはＢｒ、 Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、 ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アル キル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール［但 しアリールはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フェニル、フェ ノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アル キル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆ −アルキルから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され ているか又は置換されていないフェニル又はナフチルとして定義され、隣接する 置換基の任意の２個は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含 む５、６又は７員縮合環を形成してもよい］、ヘテロアリール[但しヘテロアリ ールはＯ、Ｓ、Ｎから選択される１及び２個のヘテロ原子で置換された５又は６ 員環として定義され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ 、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁ −Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから 構成される群から選択される１、２又は３個の 置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、隣接する任意の ２個の置換基は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、 ６又は７員縮合環を形成してもよいし、隣接する任意の２個の置換基は一緒にな ってベンゾ縮合環を形成してもよい]から構成される群から選択される１、２又 は３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、 Ｒ³は、 ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルケニル［但しアルケニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義した ヘテロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換 されていてもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｃ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキニル［但しアルキニルはＢｒ、Ｃｌ、 Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ ＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹ Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び 上記に定義したヘテロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個 の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｄ）上記に定義したアリール、又は ｅ）上記に定義したヘテロアリールであり、 Ｒ⁴は、 ａ）不在であり、ａが二重結合であるか、 ｂ）−Ｈ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）＝Ｏ、 ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキルは上記に定義 した通りである）、 ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケニルは上記に 定義した通りである）、 ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアル キニルは上記に定義した通りである）、 ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、 ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義した通りであ る）、 ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に定義 した通りである）、 ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に 定義した通りである）、 ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に定義した通り である）、 ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、又は ｏ）−ＮＲ¹Ｒ²であり、 Ｒ^29a及びＲ^29bは独立して ａ）−Ｈ、 ｂ）＝Ｏ、 ｃ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキル は上記に定義した通りである）、 ｄ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケ ニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである）、 ｅ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニ ルは上記に定義した通りである）、 ｆ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、 ｇ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義 した通りである）、 ｈ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリール は上記に定義した通りである）、 ｉ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリ ールは上記に定義した通りである）、 ｊ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に 定義した通りである）、 ｋ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｌ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＳＯ₂Ｒ³、 ｍ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｎ）−（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである） 、又は ｏ）＝Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）₂（但しアルキルは上記に定義した通りである ）である。 本発明の１態様は式Ｉ： の化合物又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物であり、 上記式中、 ＸはＯであり、 ａは単結合であり、 ｂ及びｃは独立して単結合又は二重結合であり、 ｎは１〜４であり、 ｍは１〜４であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して、 ａ）Ｈ、又は ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、但しアルキルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ 、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール［但しアリールはＢｒ、 Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニ トロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成 される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか又は置換さ れていないフェニル又はナフチルとして定義され、隣接する置換基の任意の２個 は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮 合環を形成してもよい］、ヘテロアリール[但しヘテロアリールはＯ、Ｓ、Ｎか ら選択される１及び２個のヘテロ原子で置換された５又は６員環として定義され 、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキ シ、 ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮ Ｒ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択さ れる１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくても よく、隣接する任意の２個の置換基は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余 の炭素原子を含む５、６又は７員縮合環を形成してもよいし、隣接する任意の２ 個の置換基は一緒になってベンゾ縮合環を形成してもよい]から構成される群か ら選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されてい なくてもよく、 Ｒ³は、 ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｂ）上記に定義したアリール、又は ｃ）上記に定義したヘテロアリールであり、 Ｒ⁴は、 ａ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキルは上記に定義 した通りである）、 ｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル ｃ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義した通りであ る）、 ｄ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に定義 した通りである）、 ｅ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に 定義した通りである）、 ｆ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に定義した通り である）、 ｇ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、又は ｈ）−ＯＳＯ₂Ｒ³であり、 Ｒ^29a及びＲ^29bは独立して ａ）−Ｈ、 ｂ）＝Ｏ、 Ｃ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキル は上記に定義した通りである）、 ｄ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケ ニルは上記に定義した通りである）、 ｅ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニ ルは上記に定義した通りである）、 ｆ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル ｇ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義 した通りである）、 ｈ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリール は上記に定義した通りである）、 ｉ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリ ールは上記に定義した通りである）、 ｊ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に 定義した通りである）、 ｋ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｌ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＳＯ₂Ｒ³、 ｍ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｎ）−（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである ）、又は ｏ）＝Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）₂（但しアルキルは上記に定義した通りである ）である。 この態様の１態様は、構造式ＩにおいてＲ⁴が ａ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール［但しアリールはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（ Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ 、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択 される１、２又は３個の置換基で置換されているか又は置換されていないフェニ ル又はナフチルとして定義され、隣接する置換基の任意の２個は一緒になって１ 又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮合環を形成しても よい］、又は ｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール［但しヘテロアリールはＯ、Ｓ、Ｎ から選択される１及び２個のヘテロ原子で置換された５又は６員環として定義さ れ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロ キシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、 ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成される群から 選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていな くてもよく、隣接する任意の２個の置換基は一緒になって１又は２個の酸素 原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮合環を形成してもよいし、隣接す る任意の２個の置換基は一緒になってベンゾ縮合環を形成してもよい］である化 合物又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物である。 本発明の１態様は式Ｉ： の化合物又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物であり、 上記式中、 ＸはＨ及びＲ¹であり、 ａは単結合であり、 ｂ及びｃは独立して単結合又は二重結合であり、 ｎは１〜４であり、 ｍは１〜４であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して、 ａ）Ｈ、又は ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、但しアルキルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ 、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール［但しアリールはＢｒ、 Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニ トロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成 される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか又は置換さ れていないフェニル又はナフチルとして定義され、隣接する置換基の任意の２個 は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮 合環を形成してもよい］、ヘテロアリール[但しヘテロアリールはＯ、Ｓ、Ｎか ら選択される１及び２個のヘテロ原子で置 換された５又は６員環として定義され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア ルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−ア ルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁− Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換 されていてもよいし、置換されていなくてもよく、隣接する任意の２個の置換基 は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮 合環を形成してもよいし、隣接する任意の２個の置換基は一緒になってベンゾ縮 合環を形成してもよい]から構成される群から選択される１、２又は３個の置換 基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、 Ｒ³は、 ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルケニル［但しアルケニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義したヘテロア リールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてい てもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｃ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキニル［但しアルキニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義した ヘテロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換 されていてもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｄ）上記に定義したアリール、又は ｅ）上記に定義したヘテロアリールであり、 Ｒ⁴は、 ａ）不在であり、ａが二重結合であるか、 ｂ）−Ｈ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）＝Ｏ、 ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキルは上記に定義 した通りである）、 ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケニルは上記に 定義した通りである）、 ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニルは上記に定 義した通りである）、 ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、 ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義した通りであ る）、 ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に定義 した通りである）、 ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に 定義した通りである）、 ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に定義した通り である）、 ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、又は ｏ）−ＮＲ¹Ｒ²であり、 Ｒ^29a及びＲ^29bは独立して ａ）−Ｈ、 ｂ）＝Ｏ、 ｃ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキル は上記に定義した通りである）、 ｄ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケ ニルは上記に定義した通りである）、 ｅ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニ ルは上記に定義した通りである）、 ｆ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、 ｇ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義 した通りである）、 ｈ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリール は上記に定義した通りである）、 ｉ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリ ールは上記に定義した通りである）、 ｊ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に 定義した通りである）、 ｋ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｌ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＳＯ₂Ｒ³、 ｍ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｎ）−（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである ）、又は ｏ）＝Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）₂（但しアルキルは上記に定義した通りである ）である。 本発明の１態様は式Ｉ： の化合物又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物であり、 上記式中、 ＸはＨ及びＲ¹であり、 ａは単結合であり、 ｂ及びｃは独立して単結合又は二重結合であり、 ｎは１〜４であり、 ｍは１〜４であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して、 ａ）Ｈ、又は ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、但しアルキルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、 ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、 ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール［但しアリールはＢｒ、Ｃ ｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニト ロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆− アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成さ れる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか又は置換され ていないフェニル又はナフチルとして定義され、隣接する置換基の任意の２個は 一緒になって１又 は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮合環を形成してもよ い］、ヘテロアリール[但しヘテロアリールはＯ、Ｓ、Ｎから選択される１及び ２個のヘテロ原子で置換された５又は６員環として定義され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される１、２又は ３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、隣接する 任意の２個の置換基は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含 む５、６又は７員縮合環を形成してもよいし、隣接する任意の２個の置換基は一 緒になってベンゾ縮合環を形成してもよい]から構成される群から選択される１ 、２又は３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、 Ｒ³は、 ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルケニル［但しアルケニルはＢｒ、Ｃｌ、 Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ ＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹ Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び 上記に定義したヘテロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個 の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｃ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキニル［但しアルキニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義した ヘテロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換 されていてもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｄ）上記に定義したアリール、又は ｅ）上記に定義したヘテロアリールであり、 Ｒ⁴は、 ａ）−ＯＨ、 ｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキルは上記に定義 した通りである）、 ｃ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_s（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、 ｄ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義した通りであ る）、 ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に定義 した通りである）、 ｆ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に 定義した通りである）、 ｇ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に定義した通り である）、 ｈ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、又は ｉ）−ＯＳＯ₂Ｒ³であり、 Ｒ^29a及びＲ^29bは独立して ａ）−Ｈ、 ｂ）＝Ｏ、 ｃ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキル は上記に定義した通りである）、 ｄ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケ ニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである）、 ｅ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニ ルは上記に定義した通りである）、 ｆ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_s（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、 ｇ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義 した通りである）、 ｈ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリール は上記に定義した通りである）、 ｉ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリ ールは上記に定義した通りである）、 ｊ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に 定義した通りである）、 ｋ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｌ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＳＯ₂Ｒ³、 ｍ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｎ）−（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである ）、又は ｏ）＝Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）₂（但しアルキルは上記に定義した通りである ）である。 本発明の１態様は、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキ シ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノ ル−２４−オキサオレアナ−１−エン−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２１−ジ エン−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキ シ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノ ル−２４−オキサオレアナ−１−エン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）− １８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β， ２０α］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレ アナ−１，２１−ジエン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９），２ １−トリエン−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２１−ジエン−３ ，２０−ジオン、 ４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセ チルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１ ５β，１６β，２０α］：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４ −オキサオレアナ−１，２１−ジエン−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）− ２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α， ７α，１５β，１６β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ −２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２１−エン− ３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキ シ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノ ル−２４−オキサオレアン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２１−エン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α， １５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オ キサオレアナ−２０（２９），２１−ジエン−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２１−エン−３，２０ −ジオン、 ４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセ チルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１ ５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２ ４−オキサオレアナ−２１−エン−３−オン、 ４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセ チルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカル ボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリ ード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−３−オン から構成される群から選択される化合物である。 本発明の化合物は不斉中心をもち、本発明はその全光学異性体及び混合物を含 む。 更に、炭素−炭素二重結合をもつ化合物がＺ及びＥ形で存在する場合もあり、 化合物の全異性形態が本発明に含まれる。 本明細書で使用する「アルキル」なる用語は直鎖、分枝鎖又は環状構造の指定 炭素原子数のアルキル基を含む。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、 ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル等が挙げられる。「アルコキシ」は酸 素橋を介して結合した指定炭素原子数のアルキル基を表し、例えばメトキシ、エ トキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシである。 「アルケニル」はその鎖に沿う任意の点に存在し得る少なくとも１個の不飽和 を含む直鎖又は分枝鎖構造の指定炭素原子数の炭化水素鎖を意味し、例えばエテ ニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンテニル等であり、適用 可能な場合にはＥ及びＺ形も含む。本明細書で使用する「ハロゲン」とはフルオ ロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。 「アリール」なる用語は、場合によりＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア ルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨ Ｏ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹ Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される １、２又は３個の置換基で任意の利用可能な炭素原子を置換されたフェニル又は ナフチルとして定義される。アリールは１又は２個の酸素原子を含み、残余の環 原子が炭素である５、６又は７員縮合環で置換されていてもよく、５、６又は７ 員縮合環はジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びジオキサ ニルから構成される群から選択される。 本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択され る１又は２個のヘテロ原子で置換された下記の５又は６員環を含み、Ｂｒ、Ｃｌ 、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、 ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、 ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される１、 ２又は３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、隣 接する任意の２ 個の置換基は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６ 又は７員縮合環を形成してもよいし、隣接する任意の２個の置換基は一緒になっ てベンゾ縮合環を形成してもよい。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基 の非限定的な例としてはアクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリ ニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベ ンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ビ リダジニル、ビリジニル、ビリミジニル及びピロリルが挙げられ、これらの基は 上記定義により置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。 式Ｉの化合物において、ヘテロアリール基は場合により任意の利用可能な炭素 原子又は窒素原子（存在する場合）を上記置換基で置換されていてもよいが、窒 素に直接置換した所定の置換基をもつ化合物は比較的不安定であるため、好まし くない。ヘテロアリールはジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニ ル及びジオキサニルから構成される群から選択される１又は２個の酸素原子を含 み、残余の環原子が炭素である第２の５、６又は７員環に縮合していてもよい。 医薬的に許容可能な塩はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版、１４１８頁（１９８５）に記載されている 金属（無機）塩及び有機塩の両者を含む。物理化学的安定性、流動性、親水性及 び溶解度に基づいて適当な塩形態を選択することは当業者に周知である。当業者 に理解される通り、医薬的に許容可能な塩の非限定的な例としては、塩酸塩、硫 酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩等の無機酸塩や、リンゴ 酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩 、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はパルモ酸塩、サ リチル酸塩及びステアリン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。同様に医薬的に許容 可能なカチオンの非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、 アルミニウム、リチウム及びアンモニウム（特に第２アミンとのアンモニウム塩 ）が挙げられる。上記理由から好ましい本発明の塩としては、カリウム、ナトリ ウム、カルシウム及びアンモニウム塩が挙げられる。式Ｉの化合物の結晶形、水 和物及び溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。 反応スキームＡ スキームＡに示すように、Ｓｐａｃｈｅａ ｃｏｒｒｅａから単離した化合物 Ｉである４，５，６，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２ −エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５ β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０− ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンを液体ア ンモニア中でリチウム金属で処理すると、Ｃ１オレフィン基が還元され、飽和ラ クトンが得られる。当該技術分野で公知の他のＣ１オレフィン基及び／又はＣ２ ０（２９）オレフィン還元法を使用してもよい。１９９５年６月７日付け米国特 許出願第０８／４７６，８０６号は化合物Ｉの単離について記載しており、同文 献は参考資料として本明細書の一部とする。得られたラクトンをその後、反応ス キームＢに示す手順によりオキセピン類似体に変換してもよい。 Ｓｐａｃｈｅａ ｃｏｒｒｅａから単離した４，６，７，１５，１６−ペンタ キスアセトキシ−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカ ルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，１１，２０（２９ ）−トリエン−３−オンを出発材料として使用し、本明細書に記載する手順に従 って１１，１２−二重結合をもつ式Ｉの化合物を製造できることも明記すべきで ある。但し、例えばオゾン分解のように、反応によっては二重結合の１個に選択 的に作用できない場合もある。 反応スキームＢ スキームＢに示すように、Ｓｐａｃｈｅａ ｃｏｒｒｅａから単離した化合物 Ｉ［４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エ ポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β， １６β，２１ β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサ オレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン］は２段階法でそのオキセピン 類似体に変換することができる。１９９５年６月７日付け米国特許出願第０８／ ４７６，８０６号は化合物Ｉの単離について記載しており、同文献を参考資料と して本明細書の一部とする。まずラタトンＩをラクトールに還元する。これは水 素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）や水素化ビス（２−メトキシ エトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）等の種々の還元剤を使用す ることにより実施できる。より好適な還元剤は水素化トリスｔ−ブトキシアルミ ニウムリチウムであり、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で低温、好ましくは０ ℃で使用する。その後、精製ラクトール中間体をトリエチルシラン及びルイス酸 （例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート）と反応させ、Ｉのエーテル（オ キセピン）類似体を得る。 反応スキームＣ スキームＢの変形例として、Ｃ３が置換されたオキセピン誘導体を製造するこ ともできる。例えば反応スキームＣではまず反応スキームＢに示すようにラクト ンＩをラクトールに還元する。次に、精製ラクトール中間体をトリアルキルアル ミニウム試薬（本スキームではトリエチルアルミニウム（Ｅｔ３Ａｌ）） と反応させ、エチル誘導体を得る。アリルトリメチルシランとルイス酸（例えば 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート）を使用してアリル誘導体を製造すること ができる。 反応スキームＤ ラクトン又はエーテル誘導体のＣ２１−Ｃ２２エポキシドは、Ｓｈａｒｐｌｅ ｓｓら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６５３８−６５４０，１９７２ ）により開発された方法により テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でＷＣｌ６／ＢｕＬｉ複合体（１：２）を使用 することによりオレフィンに変換することができる。この変換は記載の任意の反 応スキームの前に実施してもよいし、後に実施してもよい。 反応スキームＥ ラクトン又はエーテル誘導体をＴＨＦ中でＨＣｌ水溶液（好ましくは濃度２Ｍ 〜３Ｍ）と反応させることによりＣ４を選択 的に脱アセチル化し、対応するアルコールに変換することができる。ＴＨＦ、ト ルエン又は塩化メチレン等の不活性溶媒中でＩをＣＨ₃（Ｃｌ）Ａｌ［Ｎ（ＯＣ Ｈ₃）ＣＨ₃］（Ｗｅｉｎｒｅｂ試薬）と反応させて製造することもできる。 この反応からの生成物がエポキシドを含む場合には、反応スキームＤに示す方 法により除去することができる。 反応スキームＦ Ｃ４ヒドロキシ基は種々の酸化剤により酸化して対応するケトンとすることが できる。この変換を行うにはジョーンズ試薬 （Ｈ₂Ｏ中クロム酸及び硫酸）、クロロクロム酸ピリジニウム及び塩化オキサリ ルとＤＭＳＯのいずれを使用してもよい。 反応スキームＧ Ｃ４ヒドロキシ基を脱水するとオレフィンが得られる。７５℃でヘキサメチル リントリアミド（ＨＭＰＴ）中でアルコールをヨウ化トリスフェノキシメチルホ スホニウムと反応させるとこの変換が得られる。 反応スキームＨ 反応スキームＨ（続き） 反応スキームＨに示すように、Ｃ４のエステルは予備形成したカルボン酸塩化 物をピリジン等の塩基性溶媒中でＣ４アルコール誘導体（反応スキームＥ）と反 応させることにより製造できる。Ｒ⁴’はＲ⁴の定義の一部を表すために使用され るものと 理解すべきであり、例えばＲ⁴はスキーム中にＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁴’（式中、Ｒ⁴ ’はアルキル置換基を表す）として表される炭酸アルキルであり得る。酸塩化物 を購入しない場合には、塩化オキサリル又は塩化チオニル等の試薬中でカルボン 酸を撹拌することにより製造する。エステルも酸塩化物とＣ４アルコールを非プ ロトン性溶媒（例えばＨＭＰＡ）中でシアン化銀（ＡｇＣＮ）と反応させること により製造できる。Ｃ４スルホン酸誘導体は同様に塩化スルホニルとの反応によ り製造される。 Ｃ４炭酸及びカルバメート誘導体を製造するには、まずＣ４アルコール誘導体 をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させてイミダゾールカルボニル中 間体を得、その後アルコール又はアミン（Ｒ¹Ｒ²ＮＨ）と反応させて対応する炭 酸又はカルバメート誘導体を得る。 Ｃ４エーテル誘導体も製造できる。最良の方法は低温、好ましくは−７８℃で ジクロロメタン中でアルコールを無水トリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ₂Ｏ 、無水トリフル酸）と反応させて予備形成トリフラートを得る。この溶液にトリ テルペンアルコールを加え、反応混合物を室温まで昇温させ、反応が完了するま で撹拌を続ける。ＴＨＦ等の非プロトン性逆性溶媒中 でトリテルペンＣ４アルコール、適当なアルキルハロゲン化物及び過剰の酸化銀 （Ａｇ₂Ｏ）の混合物を加熱してエーテルを製造することもできる。 反応スキームＩ Ｃ４のアミンはシアノホウ水素化ナトリウム等の還元剤を用いて種々の溶媒中 でアミンＲ¹Ｒ²ＮＨと反応させることにより反応スキームＦに記載したＣ４ケト ンから製造することができる。 反応スキームＪ Ｃ４が誘導体化されているか又は誘導体化されていないラクトン又はエーテル （オキセピン）誘導体をＣ２０位で選択的に水素化すると、メチル類似体が得ら れる。この変換はＴＨＦ中でトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ） クロリド（ウィルキンソン触媒）を用いて１５〜８０ｐｓｉで数日間水素化する ことにより達せられる。 その後、反応スキームＤに記載した手順によりテトラヒドロフラン（ＴＨＦ） 中でＷＣｌ６／ＢｕＬｉ複合体（１：２）を使用することによりラクトン又はエ ーテル誘導体のＣ２１−Ｃ２２エポキシドをオレフィンに変換することができる 。 反応スキームＫ 反応スキームＪの別法として、Ｃ４が誘導体化されているか又は誘導体化され ていないジエンラクトン又はエーテル（オキセピン）誘導体（反応スキームＤ） をＣ２０位で選択的に水素化するとメチル類似体が得られる。この変換はＴＨＦ 中でトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ウィルキンソ ン触媒）を用いて１５〜８０ｐｓｉで数日間水素化す ることにより達せられる。 反応スキームＬ Ｃ２０−２９オレフィンは種々の酸化分解法により対応するケトンに選択的に 変換することができる。ジクロロメタン及びメタノール中で低温、好ましくは− ７８℃でオゾン化（Ｏ₃）すると、良好な収率でケトンが得られる。あるいは、 四酸化オスミウム又は四酸化ルテニウム及び過ヨウ素酸ナトリウムと順次反応さ せてもＣ２０ケトンを製造することができる。 その後、反応スキームＤに示す手順によりエポキシドを除去することができる 。 反応スキームＭ Ｃ２０ケトンは種々の還元剤を使用することによりその対応するアルコールに 還元することができる。特に、ＴＨＦ中でトリアセトキシホウ水素化テトラメチ ルアンモニウムを使用すると有効である。その後、反応スキームＤに示す手順に よりエポキシドを除去することができる。 反応スキームＮ Ｃ２０−２９オレフィンはＣ２０ヒドロキシメチル誘導体に変換することがで きる。１手順としては、ＴＨＦ中でジボランと反応させた後、トリメチルアミン −Ｎ−オキシド（Ｍｅ₃ＮＯ）で酸化処理する。 その後、反応スキームＤに示す手順によりエポキシドを除去することができる 。 反応スキームＯ Ｃ２０ケトン誘導体を種々の周知オレフィン化剤と反応させると、オレフィン が得られる。特に有用な試薬はホルナー−エモンス型のオレフィン化剤［（ＲＯ ）₂Ｐ（Ｏ）ＣＲ’Ｒ”］である。こうすると幾何異性体の混合物が得られる。 あるいは、Ｃ２０ケトンを求核剤（Ｒ^29a’−Ｍ⁺）と反応させると、Ｃ２０置 換ヒドロキシ誘導体が得られる。一般にはジエチルエーテル又はＴＨＦ等の非プ ロトン性溶媒中でグリニャール試薬（Ｒ^29a’−ＭｇＢｒ）又はアルキルリチウ ム試薬（Ｒ^29a’−Ｌｉ）を使用する。 Ｒ’、Ｒ”、Ｒ^29a’及びＲ^29b’はＲ^29a及びＲ^29bの定義の一部を表すために 使用されるものと理解すべきであり、例えばＲ^29aはスキーム中で＝ＣＲ’Ｒ” （式中、Ｒ’及びＲ”はアルキル置換基を表す）として表される置換オレフィン であり得る。 反応スキームＰ Ｃ２０のアミンはシアノホウ水素化ナトリウム等の還元剤を用いて種々の溶媒 中でアミンＲ¹Ｒ²ＮＨと反応させることによりＣ２０ケトンから製造できる。 反応スキームＱ 反応スキームＱ（続き） Ｃ２０ヒドロキシ誘導体（反応スキームＭ）又はＣ２０ヒドロキシメチル誘導 体（反応スキームＮ）は反応スキームＨに記載したような当該技術分野で通常実 施されている手順によりエーテル、エステル、炭酸塩、カルバメート、スルホン 酸塩及び他の関連誘導体に変換することができる。 Ｃ２０ヒドロキシメチル誘導体は標準手順によりメタンスルホン酸エステル又 はトリフラートとして誘導体化してもよい。その後、メタンスルホン酸エステル 又はトリフラートをアミンＮＲ¹Ｒ²Ｈと反応させると、アミン誘導体が得られる 。 用途 本発明は非限定的な例として実施例に詳述する式Ｉの化合物に関し、該化合物 は心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、 十二指腸、小腸、膵島細胞等の臓器又は組織（異種移植片を含む）の移植による 抵抗等の免疫媒介疾患；骨髄移植により生じる移植細胞対宿主病；関節リウマチ 、全身エリトマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖 尿病、ぶどう膜炎、若年発病又は遅発真性糖尿病、後ぶどう膜炎、アレルギー性 脳脊髄炎、糸球体腎炎等の自己免疫疾患；及び病原微生物に起因する他の感染症 の治 療及び予防に哺乳動物で有用である。他の用途としては、炎症性及び過増殖性皮 膚病並びに免疫媒介疾患の皮膚症状（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚 炎及び他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類疱瘡、水 疱性表皮剥離症、蕁麻疹、血管浮腫（angioedemas）、脈管炎、紅斑、皮膚好酸 球増加症、紅斑性狼瘡、痙瘡並びに円形脱毛症）；（自己免疫又は他の関連の） 種々の眼病（例えば角結膜炎、春季角結膜炎、ベーチェット病に関連するぶどう 膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症（dystrophia epi thelialis corneae）、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、バセドウ 眼病（Graves’opthalmopathy）、フォーグト−小柳−原田症候群、サルコイド ーシス等）；花粉アレルギー、喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内 因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息）、特に慢性又は難治性喘息（例えば後期喘 息及び気道過敏症）、気管支炎等の症状を含む可逆性気道閉塞症；粘膜及び血管 の炎症（例えば胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾 患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、熱性熱傷及びロイコトリエンＢ４に媒介され る症状に関連する腸病変）；脳炎症／アレルギー（例えば小児脂肪 便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸炎）；胃 腸管から遠位の症状をもつ食品関連アレルギー病（例えば偏頭痛、鼻炎及び湿疹 ）；腎疾患（例えば間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性−尿毒性症候 群及び糖尿病性腎症）；神経疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、 メニエル病、多発性神経炎、単神経炎及び神経根症(radiculopathy)）；内分泌 疾患（例えば甲状腺機能亢進症及びバセドウ病）；血液病（例えば純赤血球形成 不全症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶 血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血及び赤血球生成欠如(anery throplasia)）；骨病（例えば骨粗鬆症）；呼吸器病（例えばサルコイドーシス 、肺線維症及び特発性間質性肺炎）；皮膚病（例えば皮膚筋炎、尋常性白斑、尋 常性魚鱗癬、光アレルギー過敏症及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫）；循環器病（例えば 動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性動脈周囲炎及び 心筋症）；膠原病（例えば強皮症、ウェジナー肉芽腫及びシェーグレン症候群） ；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周病（例えば歯肉、歯周組織、歯槽骨及びセメント 質の病変(substantia ossea dentis)）；ネフローゼ症候群（例えば 糸球体腎炎）；抜毛予防又は発毛提供及び／又は発毛及び毛髪生長促進による男 性型脱毛症又は老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症及びセザリー症候群； アジソン病；活性酸素に媒介される疾患（例えば保存、移植により生じる臓器（ 例えば心臓、肝臓、腎臓及び消化管）の虚血−再潅流損傷又は虚血性疾患（例え ば血栓症及び心筋梗塞）；腸疾患（例えば内毒素ショック、偽膜性大腸炎及び薬 剤又は放射線に起因する大腸炎）；腎疾患（例えば虚血性急性腎不全及び慢性腎 不全）；肺疾患（例えば肺−酸素又は薬剤（例えばパラコート及びブレオマイシ ン）に起因する中毒症、肺癌及び肺気腫）；眼病（例えば白内障、鉄沈着症、網 膜炎、色素異常症、老人性黄斑変性、硫酸瘢痕(vitreal scarring)及び角膜アル カリ損傷）；皮膚炎（例えば多形紅斑、直鎖ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮 膚炎）；その他（例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば空気 汚染）に起因する疾患、老化、発癌、癌転移及び高山病）；ヒスタミン又はロイ コトリエン−Ｃ４放出に起因する疾患；ベーチェット病（例えば腸、血管又は神 経ベーチェット病並びに口腔、皮膚、眼、外陰部、関節、副睾丸、肺、腎臓等を 冒すベーチェット病の治療及び予防が挙げられる。更に、本発 明の化合物は、免疫原病（例えば自己免疫肝炎、原発胆汁性肝硬変及び硬化性胆 管炎から構成される群等の慢性自己免疫肝疾患）、一部肝切除、急性肝壊死（例 えば毒素に起因する壊死、ウイルス肝炎、ショック又は無酸素症）、Ｂ型ウイル ス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変（例えばアルコール性肝硬変）及び肝不全（ 例えば激症肝不全、遅発肝不全及び「慢性併発急性」肝不全（慢性肝疾患に併発 する急性肝不全））等の肝疾患の治療及び予防に有用であり、更に、化学療法効 果の増加、サイトメガロウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染の予防又は治療活性及 び抗炎症活性等の有用な活性により種々の疾病に有用である。 本発明の化合物は、免疫抑制や、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷（傷癒合、 外科手術及びショックを含む）、慢性細菌感染及び所定の中枢神経系疾患等の免 疫抑制関連疾患の治療にも使用できる。 本発明によると、Ｋｖ１．３阻害により治療を達成又は助長する哺乳動物の症 状の治療方法が提供され、該方法はＫｖ１．３を阻害するのに有効な量の式Ｉの 化合物を投与することを特徴とする。Ｋｖ１．３阻害により治療を達成又は助長 する哺乳動物の症状の治療方法において、前記症状は心臓、腎臓、肝臓、 骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、膵島細 胞等の臓器又は組織（異種移植片を含む）の移植による抵抗等の免疫媒介疾患； 骨髄移植により生じる移植細胞対宿主病；関節リウマチ、全身エリトマトーデス 、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、若年 発病又は遅発真性糖尿病、後ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等 の自己免疫疾患；及び病原微生物に起因する他の感染症の治療及び予防に哺乳動 物で有用である。他の用途としては、炎症性及び過増殖性皮膚病並びに免疫媒介 疾患の皮膚症状（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎及び他の湿疹性皮 膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類疱瘡、水疱性表皮剥離症、蕁 麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、痙瘡並びに円 形脱毛症）；（自己免疫又は他の関連の）種々の眼病（例えば角結膜炎、春季角 結膜炎、ベーチェット病に関連するぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円 錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、バセド ウ眼病、フォーグト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス等）；花粉アレルギ ー、喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外 因性喘息及び塵埃喘息）、特に慢性又は難治性喘息（例えば後期喘息及び気道過 敏症）、気管支炎等の症状を含む可逆性気道閉塞症；粘膜及び血管の炎症（例え ば胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸 疾患、壊死性全皿炎、熱性熱傷及びロイコトリエンＢ４に媒介される症状に関連 する腸病変）；腸炎症／アレルギー（例えば小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸 炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸炎）；胃腸管から遠位の症状をもつ 食品関連アレルギー病（例えば偏頭痛、鼻炎及び湿疹）；腎疾患（例えば間質性 腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性−尿毒性症候群及び糖尿病性腎症）；神 経疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエル病、多発性神経炎 、単神経炎及び神経根症）；内分泌疾患（例えば甲状腺機能亢進症及びバセドウ 病）；血液病（例えば純赤血球形成不全症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発 性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽 球性貧血及び赤血球生成欠如）；骨病（例えば骨粗鬆症）；呼吸器病（例えばサ ルコイドーシス、肺線維症及び特発性間質性肺炎）；皮膚病（例えば皮膚筋炎、 尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー過敏症及び皮膚Ｔ細胞リン パ腫）；循環器病（例えば動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候 群、結節性動脈周囲炎及び心筋症）；膠原病（例えば強皮症、ウェジナー肉芽腫 及びシェーグレン症候群）；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周病（例えば歯肉、歯周 組織、歯槽骨及びセメント質の病変）；ネフローゼ症候群（例えば糸球体腎炎） ；抜毛予防又は発毛提供及び／又は発毛及び毛髪生長促進による男性型脱毛症又 は老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症及びセザリー症候群；アジソン病； 活性酸素に媒介される疾患（例えば保存、移植により生じる臓器（例えば心臓、 肝臓、腎臓及び消化管）の虚血−再潅流損傷又は虚血性疾患（例えば血栓症及び 心筋梗塞）；腸疾患（例えば内毒素ショック、偽膜性大腸炎及び薬剤又は放射線 に起因する大腸炎）；腎疾患（例えば虚血性急性腎不全及び慢性腎不全）；肺疾 患（例えば肺−酸素又は薬剤（例えばパラコート及びブレオマイシン）に起因す る中毒症、肺癌及び肺気腫）；眼病（例えば白内障、鉄沈着症、網膜炎、色素異 常症、老人性黄斑変性、硫酸瘢痕及び角膜アルカリ損傷）；皮膚炎（例えば多形 紅斑、直鎖ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮膚炎）；その他（例えば歯肉炎、 歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば空気汚染）に起因する 疾患、老化、発癌、癌転移及び高山病）；ヒスタミン又はロイコトリエン−Ｃ４ 放出に起因する疾患；ベーチェット病（例えば腸、血管又は神経ベーチェット病 並びに口腔、皮膚、眼、外陰部、関節、副睾丸、肺、腎臓等を冒すベーチェット 病の治療及び予防が挙げられる。更に、本発明の化合物は、免疫原病（例えば自 己免疫肝炎、原発胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎から構成される群等の慢性自己 免疫肝疾患）、一部肝切除、急性肝壊死（例えば毒素に起因する壊死、ウイルス 肝炎、ショック又は無酸素症）、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変 （例えばアルコール性肝硬変）及び肝不全（例えば激症肝不全、遅発肝不全及び 「慢性併発急性」肝不全（慢性肝疾患に併発する急性肝不全））等の肝疾患の治 療及び予防に有用であり、更に、化学療法効果の増加、サイトメガロウイルス感 染、特にＨＣＭＶ感染の予防又は治療活性及び抗炎症活性等の有用な活性により 種々の疾病に有用であり、更には免疫抑制や、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷 （傷癒合、外科手術及びショックを含む）、慢性細菌感染及び所定の中枢神経系 疾患等の免疫抑制関連疾患にも有用である。 本発明の１態様は自己免疫疾患の治療方法である。本発明の 別の態様は外来臓器移植片の拒絶反応の予防方法であり、該方法はこのような治 療を必要とする患者に治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを特徴と する。 自己免疫又は拒絶プロセスの最終結果の１つは、炎症細胞と該細胞が放出する メディエーターにより生じる組織破壊である。ＮＳＡＩＤやコルチコステロイド 等の抗炎症剤は主にこれらのメディエーターの作用又は分泌を遮断することによ り作用するが、疾病の免疫学的基礎を改変するものではない。他方、シクロホス ファミド等の細胞毒性物質は非特異的に作用し、正常応答と自己免疫応答の両者 を遮断する。実際に、このような非特異的免疫抑制剤を投与した患者はその自己 免疫疾患が治癒するにつれて感染を受け易くなる。 １９８３年に米国ＦＤＡに認可されたシクロスポリンＡは移植臓器の拒絶反応 を予防するために現在使用されている主要薬剤である。この薬剤は身体の免疫系 が移植片の外来タンパク質を拒絶するようにその多種多様な天然保護物質を賦活 するのを阻害することにより作用する。シクロスポリンＡは移植片拒絶反応を抑 えるには有効であるが、腎毒性であり、腎不全、肝機能異常及び胃腸障害等の数 種の望ましくない副作用を生じるこ とが知られている。 この分野では副作用の少ない新規で安全な医薬が絶えず追及されている。本発 明はヒトＴリンパ球に存在する電圧依存性カリウムチャネルＫｖ１．３の阻害剤 である免疫抑制剤を提供する。 カリウムチャネルは筋収縮、神経内分泌、活動電位の周波数及び周期、電解質 ホメオスタシス及び休止膜電位等の多数の細胞事象を調節する。カリウムチャネ ルはその生物物理学的及び薬理学的特性により分類されたタンパク質ファミリー を含む。ヒトＴリンパ球における血漿膜電位のモジュレーターとしての機能に関 してＫ⁺チャネルを阻害すると、免疫抑制応答を誘発する役割を果たすと仮定さ れている。細胞内Ｃａ⁺⁺ホメオスタシスはＴ細胞活性化に重要であることがわか っているが、Ｋ⁺チャネルは膜電位を調節することにより細胞内Ｃａ⁺⁺ホメオス タシスを調節する機能がある。しかし、Ｋ⁺チャネルの生化学的特性決定は選択 的な高親和性プローブの不足により進展していない。 機能的電圧依存性Ｋ⁺チャネルは同一又は異なるサブユニットの結合により形 成されるマルチマー構造として存在し得る。この現象はＫ⁺チャネルの多様性を 裏付けていると考えられる。 しかし、天然Ｋ⁺チャネルのサブユニット組成と特定チャネルが果たす生理的役 割は殆どの場合まだ不明である。 Ｋｖ１．３チャネルはニューロン、血球、砕骨細胞及びＴリンパ球に存在する 電圧依存性カリウムチャネルである。ＣｈａｎｄｙとＣａｈａｌａｎの研究グル ープはＫｖ１．３チャネルを遮断すると免疫抑制応答を誘発するという仮説を立 てている（Ｃｈａｎｄｙら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０，３６９，１９８４； Ｄｅｃｏｕｒｓｅｙら，Ｎａｔｕｒｅ，３０７，４６５，１９８４）。しかし、 彼らの研究で使用されたＫ⁺チャネル遮断薬は非選択的であった。サソリ毒に存 在するペプチドであるペプチドマーガトキシン（margatoxin）が研究に利用され るまで、この仮説を確かめるＫｖ１．３チャネルの特定阻害剤は存在しなかった 。別の研究グループ（Ｐｒｉｃｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ，８６，１０１７１，１９８９）はカリュブドトキシン（charybdotoxin ）がヒトＴ細胞でＫｖ１．３を遮断することを示したが、その後、カリュブドト キシンはヒトＴリンパ球で４種の異なるＫ⁺チャネル（Ｋｖ１．３と３種の異な る低コンダタタンスＣａ⁺活性化Ｋ⁺チャネル）を阻害することが判明し、Ｋｖ１ ．３の生理的役割のプローブとしてのこの毒素 の使用は制限されている（Ｌｅｏｎａｒｄら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９，１００９４，１９９２）。他方、マーガトキシンはＴ細 胞でＫｖ１．３のみを遮断し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデルの両 者で免疫抑制活性をもつ（Ｌｉｎら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１７７，６３７，１ ９９３）。本発明の態様の化合物はＫｖ１．３を遮断するので、Ｔ細胞活性化も 阻害するであろう。 Ｋｖ１．３阻害により治療を達成又は助長する哺乳動物の症状の治療方法も本 発明の範囲に含まれ、該方法は、Ｋｖ１．３を阻害するのに有効な量の式（Ｉ） の化合物と適切な医薬キャリヤーを含む医薬組成物を投与することを特徴とする 。 式Ｉの化合物と１種以上の免疫抑制剤を含む併用療法も本発明の範囲に含まれ る。本発明の範囲に含まれるこれらの免疫抑制剤の非限定的な例としては、ＩＭ ＵＲＥＫ（登録商標）（アザチオプリンナトリウム）、ブレキナルナトリウム、 ＳＰＡＮＩＤＩＮ（登録商標）（グスペリムス三塩酸（デオキシスペルグアリン としても知られる））、ミゾリビン（ブレジニンとしても知られる）、ＣＥＬＬ ＣＥＰＴ（登録商標）（ミコフェノール酸モフェチル）、ＮＥＯＲＡＬ（登録商 標）（シクロスポ リンＡ）（商標名ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）で別のシクロスポリンＡ組 成物も市販されている）、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標）（タクロリムス（ＦＫ− ５０６としても知られる））及びＲＡＰＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（シロリムス （ラパマイシンとしても知られる））、レフルノミド（ＨＷＡ−４８６としても 知られる）、グルココルチコイド（例えばプレドニソロンとその誘導体）、抗体 治療薬（例えばオルトクローン（ＯＫＴ３）及びＺｅｎａｐａｘ）並びに抗胸腺 細胞グロブリン（例えばチモグロブリン）が挙げられる。 下記方法を使用して本発明の代表的化合物を評価した処、全アッセイで少なく とも＜１０μＭのＩＣ５０値を示すことが判明し、Ｋｖ１．３阻害剤及び免疫抑 制剤としての本発明の化合物の有用性が立証及び確認された。 Ｔ細胞ＩＬ−２アッセイ 健常ドナーからの末梢単核赤血球（ＭＮＣ）にｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ （ＬＳＭ，Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）を加えて密 度遠心分離により分離した後、ノイラミジナーゼで処理したヒツジ赤血球（ＳＲ ＢＣ）でロゼット化した。白血球分離溶媒（ＬＳＭ）を加えて更に遠心分離 後、ロゼット化Ｔ細胞のＳＲＢＣを塩化アンモニウム溶解緩衝液（ＧＩＢＣＯ， Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）で溶解した。１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍ ａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナト リウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸及び１％ｐｅｎｎ−ｓｔｒｅｐ（ＧＩＢＣＯ ）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地（ＧＩＢＣＯ）に前記精製Ｔ細胞を３×１ ０⁶個／ｍｌの密度で再懸濁した。細胞懸濁液をすぐに９６穴丸底マイクロ培養 プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に２００μｌ／ウェルの割合で分配した。次に試験化 合物の種々の希釈液を２５μｌ／ウェルの割合で各３個のウェルに加え、３７℃ で３０分間インキュベートした。イオノマイシン（１２５ｎｇ／ｍｌ）とＰＭＡ （１又は５ｎｇ／ｍｌ）を適当なウェルに加えた。次に培養プレートを５％ＣＯ ２−９５％空気の湿潤雰囲気中で３７℃で１８〜２４時間インキュベートした。 上清を取り出し、モノクローナル抗ＩＬ−２とビオチン化ヤギ抗ＩＬ−２抗体（ Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮから購入した未結合抗体 ）を使用するＩＬ−２捕捉ＥＬＩＳＡでＩＬ−２をアッセイした。ＥＬＩＳＡは ストレプトアビジン結合ペルオキシダーゼ（Ｚｙｍｅｄ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）とペルオキシダーゼの基質（Ｓｉｇｍａ）で発色さ せた。組換えＩＬ−２（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて作成した標準曲線から反復 実験ウェルの平均ＯＤとＩＬ−２単位を計算し、Ｔ細胞のＩＬ−２産生を５０％ 阻害するために必要な化合物の濃度として結果を表した。 Ｔ細胞増殖アッセイ 健常ドナーからの末梢単核赤血球（ＭＮＣ）にｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ （ＬＳＭ，Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）を加えて密 度遠心分離により分離した。ＭＮＣを完全培地（５％ウシ胎児血清、１００ｍＭ グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸及び１％ ｐｅｎｎ−ｓｔｒｅｐを補充したＲＰＭＩ １６４０培地、ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａ ｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ製品）で洗浄後、７５００ＲＡＤを照射し、完全培地 に４〜４．５×１０⁶個／ｍｌの密度で再懸濁した。ＭＮＣの別のアリコートを ノイラミジナーゼで処理したＳＲＢＣでロゼット化した。ＬＳＭを加えて更に遠 心分離後、これらのロゼット化Ｔ細胞のヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を塩化アンモ ニウム溶解緩衝液（ＧＩＢＣＯ， Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）で溶解した。完全培地で２回洗浄後、これら の精製Ｔ細胞を完全培地に２〜２．５×１０⁶個／ｍｌの密度で同様に再懸濁し た。化合物の種々の希釈液を９６穴平底マイクロ培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ， Ｃａｍｐｒｉｄｇｅ，ＭＡ）の各３個のウェルに５０μｌ／ウェルの割合で加え た。次いでＴ細胞懸濁液をすぐに次に１００μｌ／ウェルの割合でウェルに分配 した。５％ＣＯ₂−９５％空気の湿潤雰囲気中で細胞を化合物と共に３７℃で３ ０分間インキュベートした後、抗ＣＤ３（Ｏｒｔｈｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ， ＮＪ）２０μｌ／ウェルを最終濃度０．３ｎｇ／ｍｌまで加え、次いで放射線照 射したＭＮＣ ５０μｌを加えた。次に５％ＣＯ₂−９５％空気の湿潤雰囲気中 で培養プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。３Ｈチミジン取り込み の測定によりＴリンパ球の増殖を評価した。最後の１８〜２４時間培養中に細胞 を２μＣｉ／ウェルの３Ｈチミジン（ＮＥＮ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）でパ ルス標識した。多重サンプル回収装置（ＭＡＣＨ−ＩＩ，Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉ ｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して培養物をガラス繊維フィルター上に回収 した。個々のウェルに対応するフィルターディスクの放射能を標準液体 シンチレーション計数法（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ Ｃｏｕｎｔｅｒ， Ｗａｌｌａｃ）により測定した。反復実験ウェルの平均ｃｐｍを計算し、Ｔ細胞 の３Ｈチミジン取り込みを５０％阻害するために必要な化合物の濃度として結果 を表した。 Ｋｖ１．３−ルビジウム流出アッセイ 約４０，０００部位／細胞の部位密度でＫｖ１．３チャネルをトランスフェク トしたＣＨＯ細胞を９６穴培養プレートで培養し、Ｉｓｃｏｖｅの改変ダルベッ コ培地（Ｌ−グルタミンとＨＥＰＥＳを補充したＩＭＤＭ，ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃ ｉｅｎｃｅｓ）に維持した。グルタミンを補充したＩＭＤＭ中で細胞を８６Ｒｂ⁺ （３μＣｉ／ｍｌ，Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ）と共に一晩インキュベートした。 培地を吸引後、低Ｋ緩衝液（６．５ｍＭ ＫＣｌ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍ Ｍ ＣａＣｌ₂、２ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨはＮａＯＨで７ ．２に調整）１００μｌを各ウェルに加え、次いて０．２％ＢＳＡと２ｍＭウア バインを併有する低Ｋ緩衝液中の試料１００μｌを加えた。試料は通常のスクリ ーニングでは１μｇ／ｍｌで試験し、力価を測定するためには推定ＩＣ₅₀の少な くとも１／１０〜１０倍の試験化合物を含む種々の濃度で試験した。所定のプ レインキュベーション時間（通常は１０分間）後、試料を吸引した。試料を併有 する高Ｋ緩衝液（最終濃度６３．２５ｍＭＫＣｌ、６８．２５ｍＭ ＮａＣｌ、 １ｍＭ ＣａＣｌ₂、２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨはＮａＯ Ｈで７．２に調整）で細胞を脱分極することによりＫｖ１．３チャネルを開いた 。チャネルからの８６Ｒｂ⁺流出を測定するために、所与の時間後に各ウェルか ら１００μｌアリコートを取出し、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−４０（Ｐａｃｋａｒ ｄ）１００μｌを含むプレートに加え、液体シンチレーション法により計数した 。次にＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−４０（１００μｌ）を細胞プレートの各ウェルに 加え、残留８６Ｒｂ⁺活性を測定した。細胞プレートカウントに流出カウントを 加えた細胞中の合計８６Ｒｂ⁺量に対して流出カウントを正規化した。Ｋｖ１． ３チャネルの強力な遮断薬（ＩＣ₅₀＝１００ｐＭ）である３９アミノ酸ペプチド であるマーガトキシン（ＭｇＴＸ）の飽和濃度を使用することにより設定した流 出窓の阻害率％により活性を決定した。 剤形 免疫抑制剤として本発明の化合物は自己免疫疾患の治療、外来臓器移植片の拒 絶反応及び／又は関連症状、疾患及び疾病の 予防に有用である。 本発明の化合物は、活性成分化合物と温血動物の体内の作用部位の接触を可能 にする任意の手段により、本発明により自己免疫疾患の治療、外来臓器移植片の 拒絶反応及び／又は関連症状、疾患及び疾病の予防のために投与することができ る。例えば、経口、局所（経皮等）、眼内、口内、鼻腔内、吸入、膣内、直腸、 槽内（intracisternal）及び非経口の各経路で投与することができる。本明細書 で使用する「非経口」なる用語は皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、 胸骨内及び腹膜組織内等の投与方法を意味する。 本発明の化合物は医薬関連で利用可能な任意の慣用手段により個々の治療薬と して又は併用治療薬として投与することができる。本発明の化合物は単独投与し てもよいが、一般には選択する投与経路及び標準医薬プラクティスに基づいて選 択した医薬キャリヤーと共に投与する。 本開示の目的では、温血動物とは恒常機構をもつ動物界の１員であり、哺乳動 物と鳥類を含む。 投与量はレシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾病の程度、並行治療があ る場合にはその種類、治療頻度並びに必要な 効果の種類によって異なる。一般に、活性成分化合物の１日投与量は約１〜５０ ０ｍｇ／日である。通常は１０〜１００ｍｇ／日を１回以上に分けて投与すると 所望の結果を得るために有効である。これらの用量は自己免疫疾患の治療、外来 臓器移植片の拒絶反応及び／又は関連症状、疾患及び疾病の予防に有効な量であ る。 活性成分はカプセル、錠剤、トローチ剤、糖剤、顆粒剤及び散剤等の固体剤形 、又はエリキシル剤、シロップ、乳剤、分散液及び懸濁液等の液体剤形で経口投 与することができる。活性成分は分散液、懸濁液又は溶液等の滅菌液体剤形で非 経口投与することもできる。活性成分を投与するために同様に使用可能な他の剤 形としては、局所投与には軟膏、クリーム、ドロップ、経皮パッチ又は粉末、眼 内投与には眼科溶液又は懸濁液、即ち点眼薬、吸入又は鼻腔内投与にはエアゾー ルスプレー又は粉末組成物、直腸又は経膣投与にはクリーム、軟膏、スプレー又 は座薬が挙げられる。 ゼラチンカプセルは活性成分とラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステア リン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末キャリヤーを含む。同様の希釈剤を 使用すると圧縮錠剤を形成 することができる。錠剤とカプセルはいずれも数時間にわたって医薬を連続放出 できるように徐放製剤として製造することができる。圧縮錠剤は糖衣又はフィル ムコートし、不快な味を隠したり、錠剤を大気から保護してもよいし、胃腸管内 で選択的に崩壊するように腸溶コートしてもよい。 経口投与用液体剤形は患者が飲み易くするために着色剤及び矯味矯臭剤を加え ることができる。 一般に、非経口溶液に適切なキャリヤーは水、適当な油、食塩水、水性デキス トロース（グルコース）及び関連糖溶液並びにグリコール類（例えばプロピレン グリコール又はポリエチレングリコール）である。非経口投与用溶液は活性成分 の水溶性塩、適当な安定剤及び必要に応じて緩衝物質を含むことが好ましい。利 用可能な安定剤としては、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコル ビン酸等の酸化防止剤の単独使用又は併用が挙げられる。クエン酸とその塩及び ナトリウムＥＤＴＡも使用できる。更に、非経口溶液は塩化ベンズアルコニウム 、メチル又はプロピルパラベン及びクロロブタノール等の防腐剤を加えてもよい 。 適切な医薬キャリヤーは当該技術分野の標準参考書である Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。 吸入により投与するには、本発明の化合物は加圧パック又はネブライザーから エアゾールスプレー形態で簡便に送達することができる。本発明の化合物は調剤 可能な粉末として送達してもよいし、粉末組成物を通気粉末吸入装置により吸入 してもよい。吸入に好ましい送達系は配量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、フ ルオロカーボン又は炭化水素等の適当な噴射剤に式Ｉの化合物を分散した懸濁液 又は溶液として調剤することができる。 眼内投与には、角膜及び眼の内部領域に化合物が浸透するために十分な時間に わたって化合物を眼球表面に接触させておくような適当な眼科ビヒクルに式Ｉの 化合物を適当な重量％で分散した溶液又は懸濁液により眼科製剤を調剤すればよ い。 本発明の化合物を投与するのに有用な医薬剤形を以下に例示する。 カプセル 標準２部分硬質ゼラチンカプセルに粉末活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５ ０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸 マグネシウム６ｍｇを各々充填することにより多数の単位カプセルを製造する。 軟質ゼラチンカプセル 大豆油、落花生油又はオリーブ油等の食用油に活性成分を加えた混合物を調製 し、容積形ポンプによりゼラチンに注入し、活性成分１００ｍｇを含む軟質ゼラ チンカプセルを形成する。カプセルを洗浄及び乾燥する。 錠剤 剤形単位が活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステア リン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、澱粉１１ｍｇ及びラ クトース９８．８ｍｇを含むように慣用方法により多数の錠剤を製造する。飲み 易くするため又は吸収を遅らせるために適当なコーティングを設けてもよい。 注射剤 プロピレングリコール１０容量％中で活性成分１．５重量％を撹拌することに より注射による投与に適した非経口組成物を製造する。溶液を注射用蒸留水で希 釈し、滅菌する。 懸濁液 ５ｍｌ当たり微粉状活性成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリ ウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．ソルビトール溶液１ ．０ｇ及びバニリン０．０２５ｍｌを含むように経口投与用水性懸濁液を製造す る。 本発明の化合物を段階投与又は別の治療剤と併用投与する場合には、一般に同 一剤形を使用することができる。薬剤を物理的に併用投与する場合には、併用す る薬剤の適合性に依存して剤形と投与経路を選択すべきである。従って、同時投 与なる用語は、２種の薬剤の同時もしくは順次投与、又は２種の活性成分の一定 用量併用投与を意味する。 以下、実施例により式Ｉの化合物の製造を具体的に説明するが、以下の実施例 は請求の範囲に記載する本発明を制限するものではない。 実施例１ Ｓｐａｃｈｅａ ｃｏｒｒｅａからの式１（ａ）及び１（ｂ）の化合物の抽出方 法 式１（ａ）はｂが単結合であり、ＲがＯＡｃであり、式１（ｂ）はｂが二重結 合であり、ＲがＯＡｃである。 Ｓｐａｃｈｅａ ｃｏｒｒｅａの根のエタノール抽出液１ｇをヘキサン１００ ｍｌ（×２）と９０％水性メタノール１００ｍｌで分配した。相分離後、脱脂メ タノールを減圧濃縮し、水性懸濁液を得た。これを水で１００ｍｌまで希釈し、 塩化メチレン１００ｍｌで抽出した。 生物活性塩化メチレン抽出液を乾燥し、残渣１２ｍｇを得た。まず厚さ１ｍｍ の２０ｃｍ×２０ｃｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレートで溶媒 として塩化メチレン−酢酸エチル１：１（ｖ／ｖ）を使用する分取薄層クロマト グラフィー（ＴＬＣ）、次いでＺｏｒｂａｘ ＲｘＣ₈ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ カラムを使用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ Ｃ）５０℃で流速１ｍｌ／ｍｉｎでアセトニトリル：水（１：１ｖ／ｖ）→１０ ０％アセトニトリルの５０分勾配で溶離することにより残渣を分画し、化合物１ （ａ）４ｍｇと化合物１（ｂ）１ｍｇを得た。 Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ₂₅₄、塩化メチレン−酢酸エチル１：１、Ｒ ｆ１（ａ）０．４、Ｒｆ１（ｂ）０．３；Ｗｈａｔｍａｎ ＫＣ₁₈、メタノール −水９：１、Ｒｆ１（ａ）０．６５、Ｒｆ１（ｂ）０．７５等の数種のＴＬＣシ ステムと、Ｚｏｒｂａｘ ＲｘＣ₈カラム、アセトニトリル−水３：２を使用す るＨＰＬＣ、ｋ’１（ａ）４．１５、ｋ’１（ｂ）３．３０とＮＭＲにより調製 物の均質性を確認した。 ＪＥＯＬ ＳＸ−１０２Ａ（電子衝撃、ＥＩ，９０３Ｖ）及びＪＥＯＬ ＨＸ １１０（高速原子衝撃、ＦＡＢ）質量分析計で質量スペクトルを記録した。ペル フルオロケロセン（ＰＦＫ）を内部標準として使用して高分解度（ＨＲ−ＥＩ） で正確な質量測定を実施した。ＢＳＴＦＡ−ピリジンの１：１混合物を用いて室 温でトリメチルシリル誘導体を調製した。ＦＡＢスペクトルはジチオトレイトー ル（２０／８０）のマトリツクス中で測定した。 式１（ａ）の化合物はＥＩによると誘導体化されていない。分子イオンはｍ／ ｚ７８８で検出され、酢酸の３連続損失が検出される。ベースピークはｍ／ｚ３ ３４で検出される。化合物はシリル化しない。ＨＲ−ＥＩを走査した結果、分子 式Ｃ₄₀Ｈ₅₂Ｏ₁₆が得られた。臨界ＨＲ−ＥＩデータの一覧を以下に示す。 ２０℃でＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００ＮＭＲスペクトロメーターにより ＣＤ₂Ｃｌ₂中１００ＭＨｚで式１（ａ）の化合物の¹³ＣＮＭＲスペクトルを記録 した。内部標準として５３．８ｐｐｍの溶媒ピークを使用して０ｐｐｍのテトラ メチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで化学シフトを与える。以下のデータが 検出された：１５．０、１５．２、１６．８、１７．１、２０．７^*、２０．９ 、２１．１、２１．６、２１．８、２２．２、３５．６、４０．８^*、４２．１ 、４３．６、４５．１、４７．５、４９．３^*、５３．５、５９．１、６２．６ 、６３．５、６６．１、 ６６．７^*、６８．４^*、６９．９、７３．９、７５．０、７５．６、７７．１^* 、１１９．４、１２３．７、１３８．９、１４３．０、１６７．７、１６９．２ 、１６９．３^*、１７０．２５、１７０．３１、１７０．８、１７１．３ｐｐｍ （＊は広幅共鳴としての検出を表す）。４０の炭素計数値はＨＲ ＥＩ−ＭＳを 走査して得られた分子式Ｃ₄₀Ｈ₅₂Ｏ₁₆に一致する。 化合物１（ａ）の¹ＨＮＭＲスペクトルを図１に示す。スペクトルは２５℃で Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００ＮＭＲスペクトロメーターによりＣＤ₂Ｃｌ₂ 中４００ＭＨｚで記録した。内部標準としてδ５．３２の溶媒ピークを使用して ０ｐｐｍのＴＭＳに対するｐｐｍで化学シフトを与える。 上記と同様に式１（ｂ）の化合物の質量スペクトルを得た。下記結果が得られ た。 上記手順を使用して式１（ｂ）の化合物の¹³ＣＮＭＲスペクトルを記録した。 以下の結果が検出された：１４．８、１４．９、１７．３、２０．８、２０．９ 、２１．３、２１．７、２１．８、２１．９、２７．１、３５．１、４０．６、 ４２．３、４５．４、４８．１、５０．４、５３．５、５４．１、５７．８、６ ３．７、６６．２、６７．８、６８．６、７１．４、７３．３、７３．８、７４ ．４、１１９．５、１２１．１、１２４．３、１３７．１、１３８．９、１４３ ．３、１６７．６、１６８．６、１６９．３、１６９．５、１６９．９、１７１ ．０、１７１．７ｐｐｍ。 ４０の炭素計数値はＨＲ ＥＩ−ＭＳを走査して得られた分子式Ｃ₄₀Ｈ₅₀Ｏ₁₆ に一致する。 実施例２ Ｓｐａｃｈｅａ Ｃｏｒｒｅａからの式１（ｃ）及び１（ｄ）の化合物の抽出方 法 式１（ｃ）はｂが単結合であり、ＲがＯＨであり、式１（ｄ）はｂが二重結合 であり、ＲがＯＨである。 実施例１の方法を大規模に実施するとその粗抽出物及びフラクション中に式１ （ａ）及び１（ｂ）の化合物の類似体を検出することができた。即ち、各段階で 各溶媒９００ｍｌを使用して実施例１に記載したようにエタノール抽出物５０ｇ を分配した。 塩化メチレン／酢酸エチルのステップ勾配を溶離剤としてＥ．Ｍｅｒｃｋシリ カゲル６０（１２０ｍｌ）でカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン抽出 物の部分精製を実施した。ステップ勾配は、カラムをまず１００％塩化メチレン で洗浄した後、９：１、８：２、３：２、２：１、１：１、１：２、２：８及び １：９の塩化メチレン−酢酸エチル混合物で洗浄するように設計した。最終的に カラムを１００％酢酸エチルで洗浄した。塩化メチレン−酢酸エチル３：２で溶 出したフラクションは式１（ａ）及び１（ｂ）の化合物濃度が高かった。Ｚｏｒ ｂａｘ ＲｘＣ８ ９ｍｍ×２５ｃｍカラムを５０℃に維持し、アセトニトリル −水１：１ｖ／ｖで流速４ｍｌ／ｍｉｎで溶離してＨＰＬＣによりこれらの化合 物を分画した。同一試験を３ 回繰り返し、最終的にメタノールから結晶化後に夫々１００ｍｇ及び２０ｍｇの １（ａ）及び１（ｂ）が得られた。上記シリカゲルカラムからの後期溶出フラク ションはＵＶスペクトルとＴＬＣプレート上の色反応によると、少なくとも２種 の関連化合物を含むことが判明した。塩化メチレン−酢酸エチル１：１及び１： ２洗浄物をあわせて蒸発させた。水中３０％→５０％アセトニトリルの５０分勾 配で溶離して上記と同一のＨＰＬＣカラムで分離を行った。同一試験を２回繰り 返し、６ｍｇの精製化合物１（ｃ）を得た。アセトニトリル−水３：７でアイソ クラチック溶離を行うＨＰＬＣ（同一カラム）により式１（ｄ）の化合物を含む フラクションを再び処理した処、２ｍｇの精製化合物１（ｄ）が得られた。 これらの化合物の質量スペクトルをＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ７００質量分析 計（エレクトロスプレーイオン化、ＥＳＩ）で記録した。５０℃で４５％アセト ニトリル／０．０１Ｍ水性酢酸アンモニウムの移動相を流速０．２ｍｌ／ｍｉｎ で流し、２．１×１５０ｍｍ Ｃ₈カラムを使用するＬＣ／ＭＳにより試料を分 析した。化合物１（ｄ）は１０．５分の保持時間と分子量７４４をもち、検出ｍ ／ｚは７４５（Ｍ＋Ｈ）、７６２（Ｍ ＋ＮＮ₃）、７８６（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ）であった。化合物１（ｃ）は１１．８ の保持時間と分子量７４６をもち、検出ｍ／ｚは７４７（Ｍ＋Ｈ）、７６４（Ｍ ＋ＮＨ₃）及び７８８（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ）であった。 上記条件を使用して式１（ｃ）の化合物で得られた¹³ＣＮＭＲスペクトルは以 下の通りである：１５．１（２×）、１６．９、１９．８、２０．８、２０．９ １、２０．９４、２１．９、２２．３、３５．６、４０．６、４２．２、４３． ９、４５．０、４７．７、５０．８、５３．５、５５．６、６１．８、６３．５ 、６６．０、６７．６（２×）、６９．８、７０．０、７３．９、７５．０、７ ５．６、１１９．３、１２３．７、１３９．０、１４４．４、１６７．８、１６ ９．２、１６９．５、１７０．１、１７０．４、１７１．４ｐｐｍ。 ３８の炭素計数値はＨＲ ＥＩ−ＭＳを走査して得られた分子式Ｃ３８Ｈ５０ Ｏ１６に一致する。 実施例３ ＨＰＬＣによる分離 Ｚｏｒｂａｘ ＲｘＣ₈ ４．６ｍｍ×２５ｃｍカラムを５０℃に維持して流 速１ｍｌ／ｍｉｎでアンモニウム−水３：２（ｖ／ ｖ）により溶離したＨＰＬＣ分離中の下記挙動により本発明の化合物を特性決定 した：化合物１（ａ）：ｋ’＝４．１５；１（ｂ）：ｋ’＝３．３０；１（ｃ） ：ｋ’＝２．３０；１（ｄ）：ｋ’＝２．１０。 このＨＰＬＣを使用する分析を利用し、２２０ｎｍの波長のＨＰＬＣピークの 吸光度を既知（計量）量の純標準の注入により生じた吸光度と比較することによ り、粗抽出物又は他の混合物中の化合物を定量することができる。 実施例４ 付加的精製手順 簡略精製方法により、更に多量の粗抽出物を迅速に分画し、グラム量の式１（ ａ）及び１（ｂ）の化合物を製造することができる。 まずエタノール抽出物を１５０ｍｌ当たり２０ｇの割合でメタノールに溶かす 。この溶液を水１５０ｍｌで希釈した後、夫々塩化メチレン１５０ｍｌを使用し て塩化メチレンで３回抽出する。プールした塩化メチレン抽出物を蒸発させ、シ リカゲルカラムクロマトグラフィーを繰り返すことにより分画を進める。第１段 階では塩化メチレン−メタノール９７：３を使用し、こ うして得られた式１（ａ）及び１（ｂ）の混合化合物を新しいシリカゲルで塩化 メチレン−酢酸エチル３：１で溶離するクロマトグラフィーにより分析する。式 １（ａ）の化合物の溶出容量は溶媒の約２〜約３．５倍カラム容量であり、式１ （ｂ）の化合物は約３〜約４．５倍カラム容量である。最後に、これらの化合物 の低溶解度を利用し、クロマトグラフィーによる完全分配後に式１（ａ）及び１ （ｂ）の化合物を濃メタノール溶液から沈殿又は結晶させることができる。 実施例５ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキ シ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノ ル−２４−オキサオレアナ−１−エン−３−オン ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポ キシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１ ６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２ ４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン５０ｍｇ（６３．７ μｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ ５０ｍｌに溶かした溶液を減圧下に脱泡し、窒素で飽 和し、この手順を数回繰り返した。ウィルキンソン触媒［（ＰＰｈ₃）₃ＲｈＣｌ ］２５ｍｇを加え、従来記載されているように溶液を脱泡して水素で飽和した。 次に反応容器をＨ₂で１５ｐｓｉ（１気圧）まで加圧し、２５℃で６５時間震盪 した。この時間後、溶媒を減圧除去した。残渣を少量の酢酸エチル／ヘキサン（ ２：１）（約１ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）５００ｍｌを 溶離剤としてシリカゲル３０ｇで濾過した。ウィルキンソン触媒を含む最初のフ ラクション（約５０ｍＬ）を捨てた。生成物を含むフラクションを合わせた。溶 媒を減圧除去後、粗生成物を減圧乾燥し、ＨＰＬＣにより精製すると、標記化合 物２０．８ｍｇ（４２％）が白色固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１．５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｃ２９−Ｈ），２．４（ｍ， １Ｈ，Ｃ２０−Ｈ）； 質量スペクトル（ＡＰＣＴ）：ｍ／ｅ８０８。 実施例６ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２１−ジ エン−３−オン 乾燥テトラヒドロフラン８ｍＬ中の六塩化タングステン４８．２ｍｇ（０．１ ０４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に−７８℃まで冷却した。次に１．６Ｍブチルリ チウム０．１５２ｍＬ（０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間かけて室 温まで昇温させた。次に４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ ） −２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α ，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７ ，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１−エン−３−オン２０．２ｍｇ（０ ．０２６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２ｍＬに溶かした溶液を加え、溶 液を窒素下に５０℃で１８時間加熱した。混合物をシリカゲルの１０ｃｍカラム に加え、２：１酢酸エチル−ヘキサンで洗浄した。溶出液を濃縮し、２：１酢酸 エチル−ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、 標記化合物１５．９ｍｇが白色固体として得られた。質量スペクトル（ＡＰＣＩ ）７９２（Ｍ＋ＮＨ₄）。 実施例７ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキ シ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノ ル−２４−オキサオレアナ−１−エン ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポ キシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１ ６β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジ ノル−２４−オキサオレアナ−１−エン−３−オン２１３ｍｇ（０．２７ｍｍｏ ｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶かした溶液を０℃まで冷却した。次に、水素化 トリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムの１．０２Ｍ溶液０．６８ｍＬを 加え、溶液を０℃で１８時間撹拌した。２．５Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄水溶液１０ｍＬを加 えて反応を停止した後、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈した。層分離後、有機相 をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。 残渣をジクロロメタン５ｍＬとトリエチルシラン１ｍＬの混合物に溶かした。 次に三フッ化ホウ素エーテラート０．８ｍＬ を加え、溶液を室温で撹拌した。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とジクロロ メタンを加えて反応を停止した。層を分離し、有機層をブライン、飽和ＮａＨＣ Ｏ₃水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残渣をまずシリカゲルプラ グで濾過した後、８：４：１ヘキサン：ｔ−ブチルメチルエーテル：アセトニト リルを使用するＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＲＣＭ，Ｐｒｅｐ Ｎｏｖａ−Ｐａｋ ＨＲ Ｓｉｌｉｃａ，２５ｍｍ×１００ｍｍ）により精製すると、標記化合物 ６０．５ｍｇ（２９％）が白色固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．４１（ｍ，１Ｈ，Ｃ２０−Ｈ）， ３．３８（ｓ，１Ｈ，Ｃ２１−Ｈ）， ３．６９（ｄｄ，２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｃ２４−Ｈ）， ５．５（ｍ，１ Ｈ，Ｃ１−Ｈ）， ５．５７（ｍ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ）；質量スペクトル（ＡＰＣ Ｉ）：ｍ／ｅ７９４（Ｍ＋ＮＨ₄）。 実施例８ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２１−ジ エン 乾燥テトラヒドロフラン８ｍＬ中の六塩化タングステン２３３ｍｇ（０．５６ ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に−７８℃まで冷却した。次に１．６Ｍブチルリチウ ム０．７０ｍＬ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間かけて室温まで昇 温させた。次に４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１ ，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α ，１５β，１６β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２ ７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１−エン１１１ｍｇ（０．１４１ｍ ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２ｍＬに溶かした溶液を加え、溶液を窒素下 に５０℃で１８時間加熱した。混合物をシリカゲルの１０ｃｍカラムに加え、２ ：１酢酸エチル−ヘキサンで洗浄した。溶出液を濃縮し、２：１酢酸エチル−ヘ キサンを使用 するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物９５ｍｇ（８ ８％）が白色固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．６６（ｍ，１ Ｈ，Ｃ２０−Ｈ）， ３．６４及び３．６７（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，Ｃ２４−Ｈ）， ６．５２（ｓ，１Ｈ，Ｃ２１−Ｈ）；質量スペクトル（ ＡＰＣＩ）７７８（Ｍ＋ＮＨ₄）。 実施例９ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９），２ １−トリエン−３−オン 乾燥テトラヒドロフラン８ｍＬ中の六塩化タングステン２３３ ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に−７８℃まで冷却した。次に１．６ Ｍブチルリチウム０．７０ｍＬ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間か けて室温まで昇温させた。次に４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチル オキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニ ル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホ モ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン− ３−オン１１１ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２ｍＬに 溶かした溶液を加え、溶液を窒素下に５５℃で１４時間加熱した。混合物をシリ カゲルの１０ｃｍカラムに加え、２：１酢酸エチル−ヘキサンで洗浄した。溶出 液を濃縮し、２：１酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフ ィーにより精製すると、標記化合物９５ｍｇ（８８％）が白色固体として得られ た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．１０（ｓ，１Ｈ，Ｃ２１−Ｈ）；量スペクト ル（ＡＰＣＩ）７９０（Ｍ＋ＮＨ₄）。 実施例１０ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２１−ジエン−３ ，２０−ジオン ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ −２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）， ２１，２２−トリエン−３−オン１２０．５ｍｇを（１：１，ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ）４０ｍｌに溶かした溶液を−７８℃まで冷 却し、青色を示すまで溶液にＯ₃をバブリングした。次に溶液を３分間窒素パー ジし、Ｍｅ２Ｓ ０．３ｍｌを加えた。溶液を１４時間かけて２５℃まで昇温さ せた。揮発分を減圧除去し、２５％酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲル クロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物１００．２ｍｇが白色 固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６．６３（ｓ，１Ｈ）， ２． ８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）；質量 スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ７９２（Ｍ＋ＮＨ₄）。 実施例１１ ４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセ チルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１ ５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２ ４−オキサオレアナ−１，２１−ジエン−３−オン ステップＡ：６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２ −エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α ，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０ −ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポ キシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカ ルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジ エン−３−オン１０２．１ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ ｍＬ及び３Ｍ ＨＣｌ水溶液２ｍＬに溶かした溶液を４０℃に２４時間加熱した 。溶液をジクロロメタンで希釈し、層を分離した。有機層を０．１Ｍリン酸緩衝 液（ｐＨ７）で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。２：１酢酸エチル −ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、 標記化合物４４．９ｍｇが白色固体（４６％）として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）； 質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ７６４（Ｍ＋ＮＨ₄）。ステップＢ：４−（２−ブロモベンゾイルオキシ）−６，７，１５，１６−テト ラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２− メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ− フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（ ２９）−ジエン−３−オン ６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ −４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β， １６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン１７．５ｍｇ（２ ３．５μｍｏｌ）をピリジン０．５ｍＬに溶かした溶液に塩化ベンゾイル２７． ５ｍＬ（２３７μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した後、減圧濃縮 した。まず残渣をシリカゲルプラグで濾過した後、５：４：１ヘキサン−メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリルとヘキサンの９．６：６混合物を使 用するＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＲＣＭ，μＰｏｒｏｓｉｌ，１０ｍｍ×１０ｃ ｍ）により精製すると、標記化 合物１７．３ｍｇ（８８％）が白色固体として得られた。¹ＨＮＭＲδ５．６７ （１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）， ７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ）， ７．７２（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝２．２， ６．９Ｈｚ）， ７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３， ６．９Ｈｚ）；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９４６，９４８（⁷⁹Ｂｒ− Ｍ＋ＮＨ₄，８１Ｂｒ−Ｍ＋ＮＨ₄）。ステップＣ：４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テト ラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２− メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α，２１β，２２β］ Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１ −エン−３−オン ４−（２−ブロモベンゾイルオキシ）−６，７，１５，１６−テトラキス（ア セチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカ ルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジ エン−３−オン０．１００ｇ（０．１０８μｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ ２０ｍｌに 溶かした溶液を減圧下に脱泡し、窒素で飽和し、この手順を数回繰り返した。ウ ィルキンソン触媒［（ＰＰｈ₃）₃ＲｈＣｌ］７５ｍｇを加え、従来記載されてい るように溶液を脱泡して水素で飽和した。次に反応容器をＨ₂で５０ｐｓｉ（３ ．５気圧）まで加圧し、２５℃で７２時間震盪した。この時間後、溶媒を減圧除 去した。残渣を少量の酢酸エチル／ヘキサン（１：１）（約１ｍＬ）に溶かし、 酢酸エチル／ヘキサン（１：１）５００ｍｌを溶離剤としてシリカゲル３０ｇで 濾過した。ウィルキンソン触媒を含む最初のフラクション（約５０ｍＬ）を捨て た。生成物を含むフラクションを混合した。溶媒を減圧除去後、粗生成物を減圧 乾燥し、８：４：１ヘキサン：ｔ−ブチルメチルエーテル：アセトニトリルを使 用するＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＲＣＭ，Ｐｒｅｐ Ｎｏｖａ −Ｐａｋ ＨＲ Ｓｉｌｉｃａ，２５ｍｍ×１００ｍｍ）により精製すると、標 記化合物７１．２ｍｇ（７１％）が白色固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）δ１．５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｃ２９−Ｈ）， ２．４（ｍ， １Ｈ，Ｃ２０−Ｈ）， ５．６７（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）， ７．４０−７．４３（ ｍ，２Ｈ）， ７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，６．９Ｈｚ）， ７．７８ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３， ６．９Ｈｚ）； 質量スペクトル（ＡＰＣＩ）： ｍ／ｅ９４８，９５０（⁷⁹Ｂｒ−Ｍ＋ＮＨ₄，８１Ｂｒ−Ｍ＋ＮＨ₄）。ステップＤ：４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テト ラキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６ α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０ −ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２１−ジエン−３−オン 本化合物は実施例８に記載した手順を使用して４−（２−ブロモベンゾイル） オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エ ポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β， １６β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０− ジノル−２４−オキサオレアナ−１−エン−３−オンから製造する。 実施例１２ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキ シ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４ −オキサ オレアナ−２０（２９）−エン−３−オン スキームＩに記載したように、Ｓｐａｃｈｅａ ｃｏｒｒｅａから単離した４ ，５，６，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ −１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β ，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４− オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンを液体アンモニア中でリ チウム金属で処理すると、Ｃ１オレフィン基が還元され、飽和ラクトンが得られ る。 実施例１３ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキ シ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル「６α，７α，１５β，１６ β，２０α，２１β，２２ β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ −３−オン ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポ キシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１ ６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２ ４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン５０ｍｇ（６３．７μｍｏ ｌ）を乾燥ＴＨＦ ５０ｍｌに溶かした溶液を減圧下に脱泡し、窒素で飽和し、 この手順を数回繰り返す。ウィルキンソン触媒［（ＰＰｈ₃）₃ＲｈＣｌ］２５ｍ ｇを加え、従来記載されているように溶液を脱泡して水素で飽和する。次に反応 容器をＨ２で１５ｐｓｉ（１気圧）まで加圧し、２５℃で６５時間震盪する。こ の時間後、溶媒を減圧除去する。残渣を少量 の酢酸エチル／ヘキサン（２：１）（約１ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル／ヘキサ ン（２：１）５００ｍｌを溶離剤としてシリカゲル３０ｇで濾過する。ウィルキ ンソン触媒を含む最初のフラクション（約５０ｍＬ）を捨てる。生成物を含むフ ラクションを混合する。溶媒を減圧除去後、粗生成物を減圧乾燥し、ＨＰＬＣに より精製すると、標記化合物が得られる。 実施例１４ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２１−エン− ３−オン 乾燥テトラヒドロフラン８ｍＬ中の六塩化タングステン４８．２ｍｇ（０．１ ０４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に−７８℃まで冷 却する。次に１．６Ｍブチルリチウム０．１５２ｍＬ（０．２０８ｍｍｏｌ）を 加え、溶液を３０分間かけて室温まで昇温させる。次に４，６，７，１５，１６ −ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α，２１β，２ ２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレア ナ−３−オン２０．２ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２ ｍＬに溶かした溶液を加え、溶液を窒素下に５０℃で１８時間加熱する。混合物 をシリカゲルの１０ｃｍカラムに加え、２：１酢酸エチル−ヘキサンで洗浄する 。溶出液を濃縮し、２：１酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲルクロマト グラフィーにより精製すると、標記化合物が得られる。 実施例１５ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキ シ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノ ル−２４−オキサオレアン ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポ キシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１ ６β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジ ノル−２４−オキサオレアナ−３−オン２１３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をジク ロロメタン２ｍＬに溶かした溶液を０℃まで冷却する。次に、水素化トリｔｅｒ ｔ−ブトキシアルミニウムリチウムの１．０２Ｍ溶液０．６８ｍＬを加え、溶液 を０℃で１８時間撹拌する。２．５Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄水溶液１０ｍＬを加えて反応を 停止した後、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈する。層分離後、有機相をＮａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥し、濃縮する。 残渣をジクロロメタン５ｍＬとトリエチルシラン１ｍＬの混合物に溶かす。次 に三フッ化ホウ素エーテラート０．８ｍＬを 加え、溶液を室温で撹拌する。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とジクロロメ タンを加えて反応を停止する。層を分離し、有機層をブライン、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。Ｓ（ヘキサン：ｔ−ブチルメ チルエーテル：アセトニトリル８：４：１）を使用するシリカゲルクロマトグラ フィーにより残渣を精製すると、標記化合物が得られる。 実施例１６ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２１−エン 乾燥テトラヒドロフラン８ｍＬ中の六塩化タングステン２３３ｍｇ（０．５６ ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に−７８℃まで冷却 する。次に１．６Ｍブチルリチウム０．７０ｍＬ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、 溶液を３０分間かけて室温まで昇温させる。次に４，６，７，１５，１６−ペン タキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２− メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α，２１β，２２β］ Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアン１１ １ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２ｍＬに溶かした溶液 を加え、溶液を窒素下に５０℃で１８時間加熱する。混合物をシリカゲルの１０ ｃｍカラムに加え、２：１酢酸エチル−ヘキサンで洗浄する。溶出液を濃縮し、 ２：１酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製すると、標記化合物が得られる。 実施例１７ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９），２１− ジエン−３−オン 乾燥テトラヒドロフラン８ｍＬ中の六塩化タングステン２３３ｍｇ（０．５６ ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に−７８℃まで冷却する。次に１．６Ｍブチルリチウ ム０．７０ｍＬ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間かけて室温まで昇 温させる。次に４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１ ，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α ，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０ −ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン１１１ｍｇ（ ０．１４１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２ｍＬに溶℃た溶液を加え、溶 液を窒素下に５５℃で１４時間加熱する。混合物をシリカゲルの１０ｃｍカラム に加え、２：１酢酸エチル−ヘキサンで洗浄する。溶出液を濃縮し、２：１酢酸 エチル −ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化 合物が得られる。 実施例１８ ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２１−エン−３，２０ −ジオン ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ −２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］ Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２ ０（２９），２１−ジエン−３−オン１２０．５ｍｇを（１：１，ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ）４０ｍｌに溶かした溶液を−７８℃まで冷却し、青色を示すまで 溶液にＯ₃をバブリングする。次に溶液を３分間窒素パージし、Ｍｅ₂Ｓ ０．３ ｍｌを加える。溶液を１４時間かけて２５℃まで昇温させる。揮発分を減圧除去 し、２５％酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによ り残渣を精製すると、標記化合物が得られる。 実施例１９ ４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセ チルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１ ５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２ ４−オキサオレアナ−２１−エン−３−オン ステップＡ：６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２ −エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α ，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０ −ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポ キシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１ ６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２ ４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オンをテトラヒドロフラン４ｍ Ｌと３Ｍ ＨＣｌ水溶液２ｍＬに溶かした溶液を４０℃に２４時間加熱する。溶 液をジクロロメタンで希釈し、層を分離する。有機層を０．１Ｍリン酸緩衝液（ ｐＨ７）で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。２：１酢酸エチル−ヘ キサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精 製すると、標記化合物が得られる。ステップＢ：４−（２−ブロモベンゾイルオキシ）−６，７，１５，１６−テト ラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２− メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ− フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９ ）−エン−３−オン ６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ −４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β， １６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オンをピリジン０．５ｍ Ｌに溶かした溶液に塩化ベンゾイル２７．５ｍＬ（２３７μｍｏｌ）を加える。 溶液を室温で４時間撹拌した後、減圧濃縮する。まず残渣をシリカゲルプラグで 濾過した後、５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニ トリルとヘキサンの９．６：６混合物を使用するＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＲＣ Ｍ，μＰｏｒｏｓｉｌ，１０ｍｍ×１０ｃｍ）により精製すると、標記化合物が 得られる。ステップＣ：４−（２−ブロモベンゾイルオキシ）−６，７，１５，１６−テト ラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２− メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α，２１β，２２β］ Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−３ −オン ４−（２−ブロモベンゾイルオキシ）−６，７，１５，１６−テトラキス（ア セチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカ ルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９） −エン−３−オンを乾燥ＴＨＦ ２０ｍｌに溶かした溶液を減圧下に脱泡し、窒 素で飽和し、この手順を数回繰り返す。ウィルキンソン触媒［（ＰＰｈ₃）₃Ｒｈ Ｃｌ］７５ｍｇを加え、従来記載されているように溶液を脱泡して水素で飽和す る。次に反応容器をＨ₂で５０ｐｓｉ（３．５気圧）まで加圧し、２５℃で７２ 時間震盪する。この時間後、溶媒を減圧除去する。残渣を少量の酢酸エチル／ヘ キサン（１：１）（約１ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）５０ ０ｍｌを溶離剤としてシリカゲル３０ｇで濾過する。ウィルキンソン触媒を含む 最初のフラクション（約５０ｍＬ）を捨てる。生成物を含むフラクションを混合 する。溶媒を減圧除去後、粗生成物を減圧乾燥し、ＨＰＬＣにより精製すると、 標記化合物が得られる。ステップＤ：４−（２−ブロモベンゾイルオキシ）−６，７，１５，１６−テト ラキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６ α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０ −ジノル−２４−オキサオレアナ−２１−エン−３−オン 本化合物は実施例１６に記載した手順を使用して４−（２−ブロモベンゾイル オキシ）−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２− エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β ，１６β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０ −ジノル−２４−オキサオレアナ−１−エン−３−オンから製造する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９６０３８３３．６ (32)優先日 1996年２月23日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９６０５１５６．０ (32)優先日 1996年３月12日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 バオ，ジヤンミン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ケイザー，フランク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 パーソンズ，ウイリアム・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ラプレヒト，キヤスリーン・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式Ｉ： ｛式中、 ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、Ｈ及びＲ¹であり、 ａは単結合であるか、又はＲ⁴が不在の場合には二重結合であり、 ｂ及びｃは独立して単結合又は二重結合であり、 ｎは１〜４であり、 ｍは１〜４であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して、 ａ）Ｈ、又は ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、但しアルキルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ 、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール［但しアリールはＢｒ、 Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニ トロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成 される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか又は置換さ れていないフェニル又はナフチルとして定義され、隣接する置換基の任意の２個 は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮 合環を形成してもよい］、ヘテロアリール［但しヘテロアリールはＯ、Ｓ、Ｎか ら選択される１及び２個のヘテロ原子で置換された５又は６員環として定義され 、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキ シ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成 される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていいてもよいし、 置換されていなくてもよく、隣接する任意の２個の置換基は一緒になって１又は ２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７損縮合環を形成してもよい し、隣接する任意の２個の置換基は一緒になってベンゾ縮合環を形成してもよい ］から構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていても よいし、置換されていなくてもよく、 Ｒ³は、 ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルケニル［但しアルケニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、 ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義した ヘテロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換 されていてもよいし、置換されてい なくてもい］、 ｃ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキニル［但しアルキニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、 ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義したヘ テロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換さ れていてもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｄ）上記に定義したアリール、又は ｅ）上記に定義したヘテロアリールであり、 Ｒ⁴は、 ａ）不在であり、ａが二重結合であるか、 ｂ）−Ｈ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）＝Ｏ、 ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキルは上記に定義 した通りである）、 ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しア ルケニルは上記に定義した通りである）、 ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニルは上記に定 義した通りである）、 ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_s（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、 ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義した通りであ る）、 ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に定義 した通りである）、 ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）ｍヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記 に定義した通りである）、 ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に定義した通り である）、 ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、又は ｏ）−ＮＲ¹Ｒ²であり、 Ｒ^29a及びＲ^29bは独立して ａ）−Ｈ、 ｂ）＝Ｏ、 ｃ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＨ ｄ）−（ＣＨ₂）_sＮＲ¹Ｒ² ｅ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキル は上記に定義した通りである）、 ｆ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケ ニルは上記に定義した通りである）、 ｇ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義 した通りである）、 ｈ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリール は上記に定義した通りである）、 ｉ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリ ールは上記に定義した通りである）、 ｊ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に 定義した通りである）、 ｋ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｌ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＳＯ₂Ｒ³、 ｍ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｎ）−（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである ）、又は ｏ）＝Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）₂（但しアルキルは上記に定義した通りである ）である｝ の化合物又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物。 ２．請求項１に記載の構造式Ｉ： ｛式中、 ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、 ａは単結合であり、 ｂ及びｃは独立して単結合又は二重結合であり、 ｎは１〜４であり、 ｍは１〜４であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して、 ａ）Ｈ、又は ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、但しアルキルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ 、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール［但しアリールはＢｒ、 Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニ トロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成 される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか又は置換さ れていないフェニル又はナフチルとして定義され、隣接する置換基の任意の２個 は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮 合環を形成してもよい］、ヘテロアリール[但しヘテロアリールはＯ、Ｓ、Ｎか ら選択される１及び２個のヘテロ原子で置換された５又は６員環として定義され 、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキ シ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成 される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいし、置 換されていなくてもよく、隣接する任意の２個の置換基は一緒になって１又は２ 個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮合環を形成してもよいし 、隣接する任意の２個の置換基は一緒になってベンゾ縮合環を形成してもよい] から構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよ いし、置換されていなくてもよく、 Ｒ³は、 ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルケニル［但しアルケニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義した ヘテロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換 されていてもよいし、置換されてい なくてもよい］、 ｃ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキニル［但しアルキニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義した ヘテロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換 されていてもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｄ）上記に定義したアリール、又は ｅ）上記に定義したヘテロアリールであり、 Ｒ⁴は、 ａ）不在であり、ａが二重結合であるか、 ｂ）−Ｈ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）＝Ｏ、 ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキルは上記に定義 した通りである）、 ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しア ルケニルは上記に定義した通りである）、 ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニルは上記に定 義した通りである）、 ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、 ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義した通りであ る）、 ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に定義 した通りである）、 ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に 定義した通りである）、 ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に定義した通り である）、 ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、又は ｏ）−ＮＲ¹Ｒ²であり、 Ｒ^29a及びＲ^29bは独立して ａ）−Ｈ、 ｂ）＝Ｏ、 ｃ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキ ル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｄ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケ ニルは上記に定義した通りである）、 ｅ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニ ルは上記に定義した通りである）、 ｆ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、 ｇ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義 した通りである）、 ｈ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリール は上記に定義した通りである）、 ｉ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリ ールは上記に定義した通りである）、 ｊ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に 定義した通りである）、 ｋ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｌ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＳＯ₂Ｒ³、 ｍ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｎ）−（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである） 、又は ｏ）＝Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）₂（但しアルキルは上記に定義した通りである ）である｝ の化合物又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物。 ３．請求項２に記載の構造式Ｉ： ｛式中、 ＸはＯであり、 ａは単結合であり、 ｂ及びｃは独立して単結合又は二重結合であり、 ｎは１〜４であり、 ｍは１〜４であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して、 ａ）Ｈ、又は ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、但しアルキルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ 、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール［但しアリールはＢｒ、 Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニ トロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成 される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか又は置換さ れていないフェニル又はナフチルとして定義され、隣接する置換基の任意の２個 は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮 合環を形成してもよい］、ヘテロアリール[但しヘテロアリールはＯ、Ｓ、Ｎか ら選択される１及び２個のヘテロ原子で置換された５又は６員環として定義され 、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、 （Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、 ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される１、２又は３ 個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、隣接する任 意の２個の置換基は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む ５、６又は７員縮合環を形成してもよいし、隣接する任意の２個の置換基は一緒 になってベンゾ縮合環を形成してもよい]から構成される群から選択される１、 ２又は３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、 Ｒ³は、 ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｂ）上記に定義したアリール、又は ｃ）上記に定義したヘテロアリールであり、 Ｒ⁴は、 ａ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキルは上記に定義 した通りである）、 ｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル ｃ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義した通りであ る）、 ｄ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に定義 した通りである）、 ｅ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に 定義した通りである）、 ｆ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に定義した通り である）、 ｇ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、又は ｈ）−ＯＳＯ₂Ｒ³であり、 Ｒ^29a及びＲ^29bは独立して ａ）−Ｈ、 ｂ）＝Ｏ、 ｃ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキル は上記に定義した通りである）、 ｄ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケ ニルは上記に定義した通りである）、 ｅ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキ ニル（但しアルキニルは上記に定義した通りである）、 ｆ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル ｇ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義 した通りである）、 ｈ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリール は上記に定義した通りである）、 ｉ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリ ールは上記に定義した通りである）、 ｊ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に 定義した通りである）、 ｋ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｌ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＳＯ₂Ｒ³、 ｍ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｎ）−（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである ）、又は ｏ）＝Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）₂（但しアルキルは上記に定義した通りである ）である｝ の化合物又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物。 ４．Ｒ⁴が ａ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール［但しアリールはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（ Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ 、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択 される１、２又は３個の置換基で置換されているか又は置換されていないフェニ ル又はナフチルとして定義され、隣接する置換基の任意の２個は一緒になって１ 又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮合環を形成しても よい］、又は ｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール［但しヘテロアリールはＯ、Ｓ、Ｎ から選択される１及び２個のヘテロ原子で置換された５又は６員環として定義さ れ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロ キシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、 ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成される群から 選択される１、２又は３個の 置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、隣接する任意の ２個の置換基は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、 ６又は７員縮合環を形成してもよいし、隣接する任意の２個の置換基は一緒にな ってベンゾ縮合環を形成してもよい］である請求項３に記載の構造式Ｉの化合物 又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物。 ５．請求項１に記載の構造式Ｉ： ｛式中、 ＸはＨ及びＲ¹であり、 ａは単結合であり、 ｂ及びｃは独立して単結合又は二重結合であり、 ｎは１〜４であり、 ｍは１〜４であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して、 ａ）Ｈ、又は ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、但しアルキルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ 、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール［但しアリールはＢｒ、 Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニ トロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成 される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか又は置換さ れていないフェニル又はナフチルとして定義され、隣接する置換基の任意の２個 は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮 合環を形成してもよい］、ヘテロアリール[但しヘテロアリールはＯ、Ｓ、Ｎか ら選択される１及び２個のヘテロ原子で置 換された５又は６員環として定義され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア ルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−ア ルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁− Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換 されていてもよいし、置換されていなくてもよく、隣接する任意の２個の置換基 は一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮 合環を形成してもよいし、隣接する任意の２個の置換基は一緒になってベンゾ縮 合環を形成してもよい]から構成される群から選択される１、２又は３個の置換 基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、 Ｒ³は、 ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルケニル［但しアルケニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義したヘテロア リールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてい てもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｃ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキニル［但しアルキニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義した ヘテロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換 されていてもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｄ）上記に定義したアリール、又は ｅ）上記に定義したヘテロアリールであり、 Ｒ⁴は、 ａ）不在であり、ａが二重結合であるか、 ｂ）−Ｈ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）＝Ｏ、 ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキルは上記に定義 した通りである）、 ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケニルは上記に 定義した通りである）、 ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニルは上記に定 義した通りである）、 ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、 ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義した通りであ る）、 ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に定義 した通りである）、 ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に 定義した通りである）、 ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に定義した通り である）、 ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、又は ｏ）−ＮＲ¹Ｒ²であり、 Ｒ^29a及びＲ^29bは独立して ａ）−Ｈ、 ｂ）＝Ｏ、 ｃ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキル は上記に定義した通りである）、 ｄ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケ ニルは上記に定義した通りである）、 ｅ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニ ルは上記に定義した通りである）、 ｆ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、 ｇ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義 した通りである）、 ｈ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリール は上記に定義した通りである）、 ｉ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリ ールは上記に定義した通りである）、 ｊ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に 定義した通りである）、 ｋ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｌ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＳＯ₂Ｒ³、 ｍ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｎ）−（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである ）、又は ｏ）＝Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）２（但しアルキルは上記に定義した通りであ る）である｝ の化合物又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物。 ６．請求項５に記載の構造式Ｉ： ｛式中、 ＸはＨ及びＲ¹であり、 ａは単結合であり、 ｂ及びｃは独立して単結合又は二重結合であり、 ｎは１〜４であり、 ｍは１〜４であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して、 ａ）Ｈ、又は ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、但しアルキルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、 ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、 ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール［但しアリールはＢｒ、Ｃ ｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニト ロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆− アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成さ れる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか又は置換され ていないフェニル又はナフチルとして定義され、隣接する置換基の任意の２個は 一緒になって１又は２個の酸素原子と残余の炭素原子を含む５、６又は７員縮合 環を形成してもよい］、ヘテロアリール［但しヘテロアリールはＯ、Ｓ、Ｎから 選択される１及び２個のヘテロ原子で置換された５又は６員環として定義され、 Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ 、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択 される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくて もよく、隣接する任意の２個の置換基は一緒になって１又は２個の酸素原子と残 余の炭素原子を含む５、６又は７員縮合環を形成してもよいし、隣接する任意の ２個の置換基は一緒になってベンゾ縮合環を形成してもよい］から構成される群 から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されて いなくてもよく、 Ｒ³は、 ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルケニル［但しアルケニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、 ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アル キル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義し たアリール及び上記に定義したヘテロアリールから構成される群から選択される １、２又は３個の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい ］、 ｃ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキニル［但しアルキニルはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁−Ｃ₆−アルキル、上記に定義したアリール及び上記に定義した ヘテロアリールから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換 されていてもよいし、置換されていなくてもよい］、 ｄ）上記に定義したアリール、又は ｅ）上記に定義したヘテロアリールであり、 Ｒ⁴は、 ａ）−ＯＨ、 ｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアル キルは上記に定義した通りである）、 ｃ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_s（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、 ｄ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義した通りであ る）、 ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に定義 した通りである）、 ｆ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリールは上記に 定義した通りである）、 ｇ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に定義した通り である）、 ｈ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、又は ｉ）−ＯＳＯ₂Ｒ³であり、 Ｒ^29a及びＲ^29bは独立して ａ）−Ｈ、 ｂ）＝Ｏ、 ｃ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（但しアルキル は上記に定義した通りである）、 ｄ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₁₀−アルケニル（但しアルケ ニルは上記に定義した通りである）、 ｅ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（但しアルキニ ルは上記に定義した通りである）、 ｆ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_s（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、 ｇ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（但しアリールは上記に定義 した通りである）、 ｈ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（但しヘテロアリール は上記に定義した通りである）、 ｉ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（但しヘテロアリ ールは上記に定義した通りである）、 ｊ）−（ＣＨ₂）_s−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（但しアリールは上記に 定義した通りである）、 ｋ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、 ｌ）−（ＣＨ₂）_s−ＯＳＯ₂Ｒ³、 ｍ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル（但しアルキルは上記に定義した通りである）、 ｎ）−（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル（但しアルケニルは上記に定義した通りである ）、又は ｏ）＝Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）₂（但しアルキルは上記に 定義した通りである）である｝ の化合物又は医薬的に許容可能な塩、結晶形もしくは水和物。 ７．４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エ ポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β， １６β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０− ジノル−２４−オキサオレアナ−１−エン−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２１−ジ エン−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキ シ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノ ル−２４−オキサオレアナ−１−エン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α， １５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−１，２１−ジエン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９），２ １−トリエン−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２１−ジエン−３ ，２０−ジオン、 ４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセ チルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１ ５β，１６β，２０α］：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４ −オキサオレアナ−１，２１−ジエン−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキ シ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカ ルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２１−エン− ３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキ シ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノ ル−２４−オキサオレアン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フ リード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２１−エン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０− ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９），２１−ジエン−３−オン、 ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−フリード− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２１−エン−３，２０ −ジオン、 ４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセ チルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１ ５β，１６β，２０α］Ｄ：Ａ−フリード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２ ４−オキサオレアナ−２１−エン−３−オン、 ４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセ チルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカル ボニル［６α，７α，１５β，１６β，２０α，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−フリ ード−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−３−オン から構成される群から選択される化合物。 ８．Ｋｖ１．３阻害により治療を達成又は助長する哺乳動物の 症状の治療方法であって、Ｋｖ１．３を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を 投与することを特徴とする前記方法。 ９．前記症状が、臓器又は組織の移植による抵抗、骨髄移植により生じる移植細 胞対宿主病；関節リウマチ、全身エリトマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化 症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、若年発病又は遅発真性糖尿病、後 ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原微生物に起因する感染症 、炎症性及び過増殖性皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮 膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類疱瘡、水疱性表皮剥離症、蕁 麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、痙瘡、円形脱 毛症、角結膜炎、春季角結膜炎、ベーチェット病に関連するぶどう膜炎、角膜炎 、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレ ン潰瘍、強膜炎、バセドウ眼病、フォーグト−小柳−原田症候群、サルコイドー シス等；花粉アレルギー、可逆性気道閉塞症、気管支喘息、アレルギー性喘息、 内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息、慢性又は難治性喘息、後期喘息及び気道 過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症に起因する血管損傷、虚血性 腸疾患、炎症性腸 疾患、壊死性全腸炎、熱性熱傷及びロイコトリエンＢ４に媒介される疾病に関連 する腸病変、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、 潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶 血性−尿毒性症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、キラン−バレー症候群、メニ エル病、多発性神経炎、単神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、 純赤血球形成不全症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病 、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球生成 欠如、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、 尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬 化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性動脈周囲炎、心筋症、 強皮症、ウェジナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸性筋膜炎、歯肉 、歯周組織、歯槽骨、セメント質の病変、糸球体腎炎、抜毛予防又は発毛提供及 び／又は発毛及び毛髪生長促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症；筋ジスト ロフィー；膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植により生じる臓 器の虚血−再潅流損傷又は虚血性疾患（例えば血栓症及び心筋梗 塞）、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬剤又は放射線に起因する大腸炎、虚血 性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素又は薬剤（例えばパラコート及びブレオマ イシン）に起因する中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、色素異 常症、老人性黄斑変性、硫酸瘢痕、角膜アルカリ損傷；皮膚炎、多形紅斑、直鎖 ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境 汚染に起因する疾患、老化、発癌、癌転移及び高山病；ヒスタミン又はロイコト リエン−Ｃ４放出に起因する疾患；ベーチェット病、自己免疫肝炎、原発胆汁性 肝硬変、硬化性胆管炎、一部肝切除、急性肝壊死、毒素に起因する壊死、ウイル ス肝炎、ショック又は無酸素症、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変 、アルコール性肝硬変、肝不全、激症肝不全、遅発肝不全、「慢性併発急性」肝 不全、化学療法効果の増加、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染の予防又 は治療活性及び抗炎症活性；並びに免疫抑制又はＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外 傷、慢性細菌感染及び所定の中枢神経系疾患を含む免疫抑制関連疾患の治療から 構成される群から選択される請求項８に記載のｋｖ１．３阻害により治療を達成 又は助長する哺乳動物の治療方法。 １０．症状が自己免疫疾患である請求項９に記載の方法。 １１．請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、予防又は治療を必 要とする患者の臓器又は組織の移植抵抗又は移植拒絶反応の予防又は治療方法。 １２．免疫抑制量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を患者に投与することを特徴 とする、抑制を必要とする患者の免疫系の抑制方法。 １３．医薬的に許容可能なキャリヤーと、治療的に有効な量の請求項１に記載の 式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその結晶形もしくは水和物を含む医薬組成 物。 １４．アザチオプリン、ブレキナルナトリウム、デオキシスペルグアリン、ミゾ リビン、ミコフェノール酸モルホリノエステル、シクロスポリン、ＦＫ−５０６ 及びラパマイシンを含む第２の免疫抑制剤を更に含む請求項１３に記載の医薬組 成物。 １５．第２の免疫抑制剤を同時投与することを特徴とする請求項１２に記載の方 法。 １６．請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、予防又は治療を必 要とする患者の臓器又は組織の移植抵抗又は移植拒絶反応の予防又は治療方法。 １７．臓器又は組織の移植による抵抗、骨髄移植により生じる移植細胞対宿主病 ；関節リウマチ、全身エリトマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋 無力症、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、若年発病又は遅発真性糖尿病、後ぶどう膜炎 、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原微生物に起因する感染症、炎症性及 び過増殖性皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏 性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類疱瘡、水疱性表皮剥離症、蕁麻疹、血管 浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、痙瘡、円形脱毛症、角結 膜炎、春季角結膜炎、ベーチェット病に関連するぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス 性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強 膜炎、バセドウ眼病、フォーグト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス等；花 粉アレルギー、可逆性気道閉塞症、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息 、外因性喘息及び塵埃喘息、慢性又は難治性喘息、後期喘息及び気道過敏症、気 管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎 症性腸疾患、壊死性全腸炎、熱性熱傷及びロイコトリエンＢ４に媒介される疾病 に関連する脳病変、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥 満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッ ドパスチャー症候群、溶血性−尿毒性症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラ ン−バレー症候群、メニエル病、多発性神経炎、単神経炎、神経根症、甲状腺機 能亢進症、バセドウ病、純赤血球形成不全症、無形成貧血、再生不良性貧血、特 発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤 芽球性貧血、赤血球生成欠如、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性 間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー過敏症、皮膚 Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節 性動脈周囲炎、心筋症、強皮症、ウェジナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪 症、好酸性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質の病変、糸球体腎炎、 抜毛予防又は発毛提供及び／又は発毛及び毛髪生長促進による男性型脱毛症又は 老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保 存、移植により生じる臓器の虚血−再潅流損傷又は虚血性疾患（例えば血栓症及 び心筋梗塞）、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬剤又は放射線に起因する大腸 炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素又は薬剤（例えばパ ラコート及びブレオマイシン）に起因する中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈 着症、網膜炎、色素異常症、老人性黄斑変性、硫酸瘢痕、角膜アルカリ損傷；皮 膚炎、多形紅斑、直鎖ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎 、敗血症、膵炎、環境汚染に起因する疾患、老化、発癌、癌転移及び高山病；ヒ スタミン又はロイコトリエン−Ｃ４放出に起因する疾患；ベーチェット病、自己 免疫肝炎、原発胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、一部肝切除、急性肝壊死、毒素に 起因する壊死、ウイルス肝炎、ショック又は無酸素症、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症肝不全、遅発肝不全 、「慢性併発急性」肝不全、化学療法効果の増加、サイトメガロウイルス感染、 ＨＣＭＶ感染の予防又は治療活性及び抗炎症活性；並びに免疫抑制又はＡＩＤＳ 、癌、老人性痴呆、外傷、慢性細菌感染及び所定の中枢神経系疾患を含む免疫抑 制関連疾患の予防又は治療方法であって、請求項１に記載の化合物を投与するこ とを特徴とする前記方法。 １８．Ｋｖ１．３阻害により治療を達成又は助長する哺乳動物の症状の治療方法 であって、医薬キャリヤーとＫｖ１．３を阻害するのに有効な量の請求項１に記 載の式Ｉの化合物を含む医 薬組成物を投与することを特徴とする方法。 １９．Ｋｖ１．３阻害により治療を達成又は助長する哺乳動物の症状の治療方法 であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物と第２の免疫抑制 剤を同時投与することを特徴とする方法。