NO310685B1 - Nye cyklosporiner, fremgangsmåte for deres fremstilling, anvendelsen herav for fremstilling av medikamenter samtfarmasöytiske preparater inneholdende disse - Google Patents
Nye cyklosporiner, fremgangsmåte for deres fremstilling, anvendelsen herav for fremstilling av medikamenter samtfarmasöytiske preparater inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO310685B1 NO310685B1 NO19930738A NO930738A NO310685B1 NO 310685 B1 NO310685 B1 NO 310685B1 NO 19930738 A NO19930738 A NO 19930738A NO 930738 A NO930738 A NO 930738A NO 310685 B1 NO310685 B1 NO 310685B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclosporins
- formula
- treatment
- residue
- cyclosporine
- Prior art date
Links
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 95
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 title abstract description 56
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 70
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 69
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 67
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 24
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 18
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 18
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 11
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 4
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-33-[(1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhexyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- Chemical compound CCCC[C@@H](C)[C@@H](O)C1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 1
- ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,2 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 229930187834 Arachidin Natural products 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 208000025480 CHILD syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023355 Chronic beryllium disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010051011 Fibrinous bronchitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000028603 Interstitial lung disease specific to childhood Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065258 Tropical eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- CHHJDCVKYCVTHD-UHFFFAOYSA-N chloromethyl formate Chemical compound ClCOC=O CHHJDCVKYCVTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012364 cultivation method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 1
- 108010019594 cyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 108010019251 cyclosporin H Proteins 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 108010040781 dihydrocyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000013397 idiopathic acute eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018916 plastic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- DDDVBYGLVAHHCD-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;formate Chemical compound [O-]C=O.CC[N+](CC)(CC)CC DDDVBYGLVAHHCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 tinctures Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Gasification And Melting Of Waste (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye cyklosporiner, deres anvendelse for fremstilling av farmasøytika og farmasøytiske preparater omfattende disse cyklosporiner, såvel som fremgangsmåter for deres fremstilling.
Cyklosporinene omfatter en klasse av strukturmessig distinktive, cykliske, poly-N-metylerte underkapeptider, som vanlig har farmakologiske, spesielt immunosuppressive, anti-inflammatoriske eller anti-parasittisk aktivitet eller aktivitet ved å reversere eller forbedre motstanden mot f.eks. av tumorer til annen medikamentterapi, spesielt multimedikamentresistens. Det første av cyklosporinene som ble isolert var den naturlig forekommende fungale metabolitt "Ciclosporin" eller "Cyklosporine", også kjent som cyklosporin A og som er kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet "SANDIMMUN" eller "SANDIMMUNE". "Ciclosporin" er cyklosporinet med formel
A.
hvori -MeBmt- representerer N-metyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-metyl-(L) resten med formel B
hvori -x-y- er -CH=CH- (trans).
Etter den opprinnelige oppdagelse av "Ciclosporin" er det blitt isolert og identifisert et stort utvalg av naturlig forekommende cyklosporiner og mange ytterligere ikke-naturlige cyklosporiner er blitt fremstilt ved hjelp av hel- eller halvsyntetiske midler eller ved anvendelse av modifiserte dyrkingsmetoder. Klassen som omfatter cyklosporinene er således nå ganske stor og inkluderer f.eks. de naturlige forekommende cyklosporiner A til Z [jfr. Traber et al, Heiv. Chim. Acta, 60, 1247-1255 (1977), Traber et al, 2, Heiv. Chim. Acta, 65, 1655-1667 (1982), Kobel et al, Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology, 14, 273-240 (1982), og von Wartburg et al, Progress in Allergy, 38, 28-45, (1986)], såvel som forskjellige ikke-naturlige cyklosporinderivater og kunstige eller syntetiske cyklosporiner inklusiv dihydrocyklosporiner [hvori delen -x-y- i -MeBmt-restene (formel B i det foregående) er mettet til å gi -x-y- = -CH2-CH2-], derivatiserte cyklosporiner (f.eks. hvori 3'-0- atomet i MeBmt-resten er acylert eller en ytterligere substituent er innført ved a-karbonet av sakosylresten ved 3-posisjonen), og cyklosporiner hvori variantaminosyrer er innlemmet ved spesifikke posisjoner innen peptidsekvensen, f.eks. ved å anvende den totale syntesemetode for produksjon av cyklosporiner utviklet av R. Wenger - se f.eks. Traber et al. 1, Traber et al. 2 og Kobel et al., loe. eit., US-PS 4.108.985, 4.220.641, 4.288.431, 4.554.351, 4.396.542 og 4.798.823, europeiske patentpublikasjoner 34.567A, 56.782A, 300.784A og 300.785A, internasjonal paentpublikasjon WO 86/02080 og UK-PS 2.206.119 og 2.207.678, Wenger 1, Transpl. Proe, 15 Suppl. 1:2230 (1983), Wenger 2., Angew Chem. Int. Ed. 24 77 (1985) og Wenger 3., Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 50, 123 (1986).
Klassen som omfatter cyklosporinene er således nå meget stor og inkluderer f.eks.
[Thr]<2->, [Val]<2->, [Nva]<2-> og [Nva]<2> [Nva]<5->Ciclosporin (også kjent som henholdsvis cyklosporin C, D, G og M), [3-O-acetyl-MeBmt]'-Ciclosporin (også kjent som cyklosporin A acetat), [Dihydro-MeBmt] -[Val] -Ciclosporin (også kjent som dihydrocyklosporin D), [ (D) Ser f-Ciclosporin, [Melle]<11->Ciclosporin, [(D)MeVal]<11->Ciclosporin (også kjent som cyklosporin H), [MeAla]}<6->Ciclosporin, [(D)Pro]<3->Ciclosporin og så videre.
[I samsvar med den konvensjonelle nomenklatur for cyklosporiner, er disse i den foreliggende beskrivelse og patentkrav definert med henvisning til strukturen av "Ciclosporin" (dvs. cyklosporin A). Dette gjøres ved først å indikere de rester i molekylet som er forskjellig fra dem som er tilstede i "Ciclosporin" og deretter anvende betegnelsen "Ciclosporin" for å karakterisere de resterende rester som er identiske med dem som er tilstede i "Ciclosporin". Således er [dihydro-MeBmt]<1->[Val]<2->Ciclosporin det cyklosporin som har sekvensen vist i Formel A men hvori -MeBmt-resten ved posisjon 1 er erstattet med -dihydroMeBmt- (resten med formel B i det foregående, hvori -x-y- er -CH2-CH2-) og -aAbu- ved 2-posisjonen er erstattet med -Val-,
I tillegg skal aminosyrerestene som er referert ved hjelp av forkortelse, f.eks. -Ala-, - MeVal-, -aAbu- etc. i samsvar med den konvensjonelle praksis, forstås som å ha (L)-konfigurasjon med mindre annet er angitt, f.eks. som i tilfellet av "-(D)Ala-". Restforkortelser som foregås av "Me" som i tilfellet av "-MeLeu-" representerer a-N-metylerte rester. Individuelle rester av cyklosporinmolekylet er nummerert, som vanlig på området, i retning med urviseren, og begynner med resten -MeBmt-, -dihydro-MeBmt- eller rester tilsvarende dertil i 1-posisjon. Den samme nummeriske sekvens anvendes i hele beskrivelsen og patentkravene.]
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye cyklosporiner særlig nyttige for topisk påføring f.eks. ved behandling av sykdommer eller tilstander i lungen.
Mer spesielt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et cyklosporin hvori resten ved 1-posisjonen har en rest med formel I
hvori
R er Ci-C3alkoksy, X er oksygen og -x-y- er CH^CH- (trans).
Foretrukne cyklosporiner i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er dem med formel II
hvor
A er resten med formel I som definert i det foregående
B er -otAbu-, og
Q er -(D)Ala-.
Foretrukne alkoksy-grupper som R er metoksy og etoksy.
Som en utførelsesform i samsvar med oppfinnelsen, er R C1-C2 alkoksy. Mest foretrukket er R metoksy.
Generelt foretrekkes imidlertid for farmasøytisk bruk i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, anvendelse av individuelle enantiomerer i ren eller hovedsakelig ren form, f.eks. omfattende opptil 95% eller mer ren enantiomer.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av cyklosporiner som angitt i det foregående omfattende
for fremstilling av et cyklosporin hvor resten ved 1-posisjonen er en rest med formel I som definert i det foregående, f.eks. et cyklosporin med formel II som definert i det foregående, omsettes et cyklosporin hvori resten ved 1-posisjonen er en rest med formel IV
hvor -x-y- har betydningen gitt i det foregående for formel I, f.eks. et cyklosporin med formel II som illustrert i det foregående hvori A er en rest med formel IV som definert i det foregående, og B og Q har betydningene gitt for formel II, med en forbindelse med formel
hvori Z er et avspaltbar atom eller gruppe og R og X har betydningene gitt for formel I, og det således oppnådde cyklosporin utvinnes.
Egnede forbindelser V for anvendelse i forbindelse med fremgangsmåten inkluderer acylhalogenider (f.eks. hvori Z = klor eller brom) og -anhydrider (dvs hvori Z = R'-CX-0-). Reaksjonen gjennomføres passende i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. 4-dimetyl-aminopyridin ved temperaturer fra ca. -20° til +60°.
Ved fremgangsmåten er det mulig å innføre en gruppe R-CX- preferert ved 1 - posisjonsresten, dvs under anvendelse av en ekvivalent av forbindelsen med formel V.
Utgangsmaterialer med formler V er kjente eller kan fremstilles analogt med kjente materialer. Hydroksysubstituert acylhalogenider i O-t.butylsilylbeskyttet form er f.eks. beskrevet i Chemical Abstracts 109-149284 og Bischofsberger et al., J. Ord. Chem. 53, 3457 (1988).
Cyklosporinutgangsmaterialer nødvendig for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i samsvar med den følgende reaksjonssekvens. (I denne reaksjonssekvens er bare 1-posisjonsresten av cyklosporinmolekylet vist detaljert. Resten av molekylet er indikert som "(rs2-l 1)", idet dette i relasjon til f.eks. formel II i det foregående, representerer restsekvensen 2 til 11 som vist i og definert for formel II. -x-y- har betydningen gitt for formel I.) Trinnene (c) til (f) gjennomføres passende i samsvar med de generelle prosedyrer beskrevet i det følgende i eksempel 1 eller analogt dermed.
Cyklosporinutgangsmaterialer med formel V er kjente eller kan fremstilles analogt med de kjente cyklosporiner. Når således (rs2-l 1) representerer sekvensen 2 til 11 i formel II, hvori B har betydningene gitt for formel II og Q er -(D)Ala-, er de definerte cyklosporiner cyklosporiner og dihydrocyklosporiner A, C, D og G.
Cyklosporinene med formel II som illustrert i det foregående hvori A er en rest med formel IV som ilustrert i det foregående hvori -x-y- er -CH=CH- (trans), hvori B er - ocAbu- og Q er -(D)Ala-, er også kjent som en metabolitt av cyklosporin A. Det er den metabolitt som på området er betegnet som Ml7.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåtene for fremstilling av cyklosporinene i samsvar med oppfinnelsen
Eksempel 1
Fremstilling av f( 8'- metoksykarbonyloksvlMeBmtl' Ciclosporin
[Formel II: A = er en rest med formel I hvori R = CH30-, X = 0 og -x-y- = CH=CH (trans), B = -aAbu-, Q = -(D)Ala-].
0,33 ml klorometylformiat tilsettes til en løsning av 4,9 og [(8'-hydroksy)MeBmt]<1->Ciclosporin og 1,9 g 4-dimetylaminopyridin i 50 ml dimetylformamid under vannfri betingelser. Reaksjonsblandingen omrøres i atten timer ved romtemperatur og løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk. Resten opptas i etylacetat, vaskes med vandig vinsyre og vandig Na2CC«3, løsningsmiddelet fjernes under redusert tyrkk og resten kromatograferes på silikagel under anvendelse av etylacetat mettet med vann, til å gi den i overskriften nevnte forbindelse: [a]o<20> = 151,8° (c = 2 i CHC13), rF = 0.57 (etylacetat mettet med H20:Si02).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Prosesstrinn (c).
Fremstilling av [( 3f- Q- formyl) MeBmtl '- Ciclosporin
[s formel VI]
15 ml acetylformiat tilsettes til en løsning av 9,6 g "Ciclosporin" (cyklosporin A) og 3,9 g 4-dimetylaminopyridin i 100 ml aceton, over en periode på 30 minutter, ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur og løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk. Resten opptas i etylacetat, vaskes med vandig NaaSO^ og det organiske løsningsmiddel fjernes under redusert trykk. Resten krystalliseres fra kokende heksan til å gi det i overskriften nevnte produkt: Smp- = 195-197°C.
Prosesstrinn (d)
Fremstilling av [( 8'- brom- 3f- 0- formyl) MeBmtl '- Ciclosporin
[ = formel VII].
75 g av produktet fra trinn (c), 11,7 g N-bromosuccinimid og 1 g azoisobutyronitril i suspensjon i 750 ml CCU oppvarmes under tilbakeløp i to timer. Resten filtreres, vaskes med vandig NaHCC^, vandig vinsyre og saltlake og det organiske lag tørkes over Na2SC»4. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnet forbindelse som reageres videre uten ytterligere rensing.
Prosesstrinn (e)
Fremstilling av [( 3,- 0- formvl- 8'- formyloksy) MeBmt'- Ciclosporin
[Formel VIII)
86 g av produktet fra trinn (d), 1 g Nal og 27 g tetraetylammoniumformiat i 750 ml metyletylketon oppvarmes under tilbakeløp i fire timer. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk, resten opptas i etylacetat og vaskes med vandig Na2C03, vandig vinsyre-og saltlake. Det organiske lag tørkes over Na2SC>4, og løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk til å gi det i overskriften nevnte produkt som omsettes videre uten ytterligere rensing.
Prosesstrinn (f)
Fremstilling av K8,- hydroksv) MeBmtl - Ciclosporin
[M=17]
71 g av produktet fra trinn (e) omrøres i 18 timer ved romtemperatur i 0,8M etanolisk metylamin. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og resten kromatograferes på silikagel under anvendelse av etylacetat mettet med H2O. Fjernelse av løsningsmiddelet under redusert trykk gir det i overskriften nevnte produkt som et hvitt skum Tf = 0,31 (etylacetat mettet med F^O.silika). Den følgende cyklosporin med formel II som illustrert i det foregående hvori A er en rest med formel Ia
hvori R og-x-y- har betydningene gitt i det følgende, B er -ccAbu- og Q er -(D)Ala-, kan fremstilles på analog måte:
Cyklosporinene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse har potent immunosuppressiv og anti-inflammatorisk aktivitet. Spesielt inhiberer de antigenindusert inflammatorisk celleinfiltrasjon, f.eks. i luftveiene. Denne aktivitet er tydelig in vivo etter topisk tilførsel, f.eks. ved å følge topisk tilførsel til luftveiene via den pulmonelle rute.
Cyklosporinene i henhold til oppfinnelsen er i kontrast funnet å ha vesentlig redusert, eller å være vesentlig uten aktivitet, f.eks. anti-inflammatorisk eller immunosuppressiv aktivitet, in vivo når de tilføres systemisk, f.eks. etter oral tilførsel.
De immunosuppressive og anti-inflammatoriske egenskaper av cyklosporinene i samsvar med oppfinnelsen kan påvises ved standard testmodeller in vitro og in vivo, f.eks. som følger:
1. IMMUNOSUPPRESSIV AKTIVITET (IN VITRO)
1.1 Murin blandet lymfocyttreaksjon
ca. 0,5 x 106 lymfocytter fra milten i hunnmus (åtte til ti uker) Balb/c inkuberes i fem døgn i 0,2 ml celledyrkingsmedium med ca. 0,5 x IO<6> lymfocytter fra milten av hunnmus (åtte til ti uker) CBA mus. Testsubstansen tilføres mediet ved forskjellige konsentrasjoner. Aktivitet bedømmes ved evnen til å undertrykke formeringsassosiert DNA syntese som bestemt ved innlemmelse av radiomerket tymidin.
Cyklosporiner i samsvar med den foreliggende oppfinnelse inhiberer tymidininnlemmelse i konsentrasjoner omtrent fra 0,005 til 0,025 ug/ml.
1.2 Mishell- Dutton test
Ca. 107 lymfocytter fra milten fra OFI, hunnmus kodyrkes med ca. 3 x 10<7 >saueerytrocytter i tre døgn. Testsubstansen tilsettes inkubasjonsmediet i forskjellige konsentrasjoner. Lymfocytter høstes og utplantes på agar med friske saueerytrocytter som antigen. Sensitiverte lymfocytter utskiller antistoff som dekker erytrocyttene, som lyses til å danne en plakk i nærvær av komplement. Aktivitet bedømmes som reduksjon i antallet av plakkdannende, dvs antistoffproduserende celler. Cyklosporiner i samsvar med den foreliggende oppfinnelse reduserer antallet av plakkdannende celler ved konsentrasjoner omtrent 0,03 til 0,05 ug/ml.
2. INNVIRKNING PÅ ALLERGENINDUSERT PULMONELL EOSINIFILI
(IN VIVO)
Flekkende Himilaya-hannmarsvin (300 g, BRL) sensitiveres overfor ovalbumin (OA) ved i.p. injeksjon av 1 ml av en suspensjon av OA (10 fig) med Al (OFTb (100 mg) og B-kikhostevaksine (0,25 ml) i saltløsning (0,9 % vekt/volum). For orale undersøkelser gjentas prosedyren en gang etter to uker og dyrene anvendes en uke senere. For inhalasjonsundersøkelser gjentas prosedyren to ganger med tre ukers intervaller og dyrene anvendes en uke etter den siste injeksjon.
Behandling gjennomføres under anvendelse av en saltløsning av OA, nebulisert for utslipping i et eksponeringskammer. Testdyrene eksponeres for OA ved inhalering bare gjennom nesen i 60 minutter. For orale undersøkelser anvendes OA-løsning med en konsentrasjon 0,05 %. For inhalasjonsundersøkelser anvendes OA-løsning med en konsentrasjon 0,01 %.
Testsubstansen tilføres (a) oralt og (b) ved inhalasjon. For orale undersøkelser tilføres testsubstansen p.o. i olivenolje en gang daglig i tre døgn eller i pulverform i metylcellulose en gang før OA-behandlingen. Ved døgn tre mottar forsøksdyrene testsubstansen halvannen time før og seks timer etter OA-behandlingen. For inhalasjonsstudier mikroniseres testsubstansen for tilførsel til forsøksdyrene som er innesluttet i et inhalasjonskammer med forbistrømning bare forbi nesen. Tilførsel av inhalasjon gjennomføres 15 minutter før OA-behandlingen.
Effektiviteten av tilført testsubstans bestemmes ved bronkoalveolar vasking (BAL) og celletelling. For dette formål avlives dyrene med Na-pentobarbiton (100 mg/kg i.p.) og trachea eksponeres og kanuleres. Fem suksessive 10 ml delmengder av Ca + og Mg + fri Hanks balansert saltløsning (HBSS), inneholdende bovint serumalbumin (BSA, 0,3 %), EDTA (10 mM) og HEPES (10 mM), innføres så i lungen og aspireres umiddelbart ved forsiktig sammentrykking av lungevevet. Totale celletall i samlede eluater bestemmes under anvendelse av en automatisk celleteller. Vaskefluid sentrifugeres med 200 g i ti minutter og cellepelleten resuspenderes i 1 ml supplementert HBSS. 10 ul av cellesuspensjonen tilsettes til 190 ul Turks løsning (1:20 fortynning). Differensiale celletall ble fremstilt fra utstrykninger farget med Diff-Quick. Celler identifiseres og telles under oljeneddykking (x 1.000). Et minimum av 500 celler pr. Utstryking telles og den totale populasjon av hver celletype beregnes.
I ubehandlede dyr induseres OA-behandling økning av alle celletyper i BAL-væsken 24-timer etter behandling. Før tilførsel av cyklosporiner i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ved inhalasjon ved doser omtrent fra 1,0 til 15,0 mg/kg reduseres eosinofiltallet i BAL på en doseavhengig måte sammenlignet med ubehandlede kontroller. Celletall for andre leukocytter (makrofager, neutrofiler) reduseres også. I motsetning til dette har gjentatt oral tilførsel av cyklosporin i samsvar med den foreliggende oppfinnelse hovedsakelig ingen innvirkning på celletallet sammenlignet med ubehandlede kontroller.
Cyklosporiner i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er følgelig nyttig for behandling av sykdommer eller tilstander som er responsive overfor eller krever topisk anti-innflammatorisk, immunosuppressiv eller beslektet terapi, f.eks. for topisk tilførsel for behandling av slike sykdommer eller tilstander i øyet, nesekanalene, kinnhulen, huden, colon eller særlig luftveiene eller lungen. Spesielt tillater cyklosporinene i samsvar med oppfinnelsen topisk anti-inflammatorisk, immunosuppressiv eller beslektet terapi med samtidig unngåelse eller reduksjon av uønskede systemiske bivirkninger, f.eks. generell systemisk immunosuppresjon.
Cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen er særlig nyttige for behandling av sykdommer og tilstander i luftveiene eller lunge, særlig inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer. De er særlig nyttige for behandling av sykdommer eller tilstander i luftveiene eller lungen assosiert med eller karakterisert ved inflammatorisk celleinfiltrasjon eller andre inflammatoriske forhold fulgt av inflammatorisk celle, f.eks. eosinofil og/eller neutrofil, akkumulering. De er særlig nyttige for behandling av astma.
Cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen for behandling av astma av hvilken som helst type eller herkomst inkluderende både intrinsik og særlig ekstrinsik astma. De er nyttige for behandling av atopisk og ikke-atopisk astma, inkluderende allergisk astma, bronkittisk astma, mosjonsindusert astma, yrkesastma, astma indusert etter bakterieinfeksjon og andre ikke-allergiske astmatyper. Behandling av astma skal også forstås som omfattende behandling av "astmatisk barnesyndrom", dvs behandling av individer, f.eks. under fire eller fem års alder, som fremviser pipende eller astmatiske symptomer, særlig om natten, og diagnostiseres eller som kan diagnostiseres som "pipende astmatiske barn", som er en etablert pasientkategori av stor medisinsk bekymring og som nå er mer korrekt identifisert som frembrytende eller tidlig fase astmatika. Cyklosporiner i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er særlig nyttige for behandling av astma i individer hvis astmatiske status er enten steroidavhengig eller steroidresistent.
Cyklosporiner i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er også nyttige for behandling av bronkitt eller for behandling av kronisk eller akutt luftveisobstruksjon assosiert dermed. Cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen kan anvendes for behandling av bronkitt uansett type eller herkomst, inkluderende f.eks. akutt bronkitt, arachidinbronkitt, katarrbronkitt, kronisk bronkitt, kruppøs bronkitt, ftinoid bronkitt osv.
Cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen er i tillegg nyttig for behandling av pneumokoniose (en inflammatorisk, vanlig yrkesmessig sykdom i lungene, ofte fulgt av luftveisobstruksjon, uansett kronisk eller akutt, og foranlediget av gjentatt inhalasjon av støv) av hvilken som helst type eller herkomst, inkluderende f.eks. aluminose, antrakose, asbestose, berylliose, chalikose, ptilose, siderose, silikose, tabakose og særlig byssinose.
Cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av eosinofilrelaterte forstyrrelser av luftveiene (f.eks. involverende morbid eosinofil infiltrering av pulmonelle vev) inkluderende hypereosinofi, som påvirker luftveiene og/eller lungene såvel som f.eks. eosinofilrelaterte forstyrrelser av luftveiene som følger eller er samtidige med Lofflers syndrom, eosinofil pneumoni, parasittisk (spesielt metazoisk) infisering (inkluderende tropisk eosinofili), bronkopulmonell aspergillose, polyarterittisk nodosa (inkluderende Churg-Strauss syndrom), eosinofilt granulom og eosinofilrelaterte forstyrrelser som påvirker luftveiene foranlediget av medikamentreaksj on.
Ordet "behandling" som anvendt i det foregående i forbindelse med behandling av sykdommer i luftveiene og lungene, særlig astma, skal forestås som omfattende både symptomatiske og profylaktiske måter, dvs den direkte behandling, f.eks. av akuttinflammasj on (symptomatisk behandling) såvel som forbehandling for å forhindre, forbedre eller begrense langtidssymptomatologi (profylaktisk behandling). Betegnelsen "behandling" som anvendt i den foreliggende beskrivelse og patentkrav i forbindelse med slike sykdommer skal følgelig forstås som inkluderende både symptomatisk og profylaktisk behandling, f.eks. i tilfellet av astma, symptomatisk behandling for å forbedre akutt inflammatorisk forekomst og profylaktisk behandling for å begrnse pågående inflammatorisk status og forbedre fremtidig bronkial skjerping assosiert dermed.
Cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen kan også anvendes for å behandle en hvilken som helst sykdom eller tilstand i luftveiene eller lungen som krever immunosuppressiv terapi, f.eks. for behandling av autoimmune sykdommer av eller når disse kan påvirke lungene (f.eks. for behandlng av sarkoidose, alveolitt eller kronisk hypersensitivitets-pneumonitt) eller for opprettholdelse av allogent lungetransplantat, f.eks. etter lunge-eller hjerte-lungetransplantasjon.
Som tidligere indikert, for de ovennevnte formål, vil cyklosporiner i samsvar med den foreliggende oppfinnelse blir tilført topisk i luftveiene, f.eks. ved den pulmonelle rute/ved inhalasjon. Som også tidligere bemerket, mens de har potent effektivitet når de tilføres topisk, er cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen uten, eller fremviser forholdsvis redusert systemisk aktivitet, f.eks. etter oral tilførsel. Cyklosporinene i samsvar med oppfinnelsen tilveiebringer således et middel for behandling av sykdommer og tilstander i luftveiene eller lunge, f.eks. som angitt i det foregående, med unngåelse av uønskede systemiske bivirkninger, f.eks. etter utilsiktet svelging av medikamentsubstans under inhalasjonsterapi. (Det anslåes at under nødvendige manøvre for å bevirke tilførsel ved inhalasjon, vil opp til 90 % eller mer av total medikamentsubstans som tilføres vanlig snarere bli svelget enn inhalert.)
Ved tilveiebringelsen av cyklosporiner som er topisk aktive, dvs effektive når de inhaleres, men systemisk inaktive, gjør den foreliggende oppfinnelse cyklosporinterapi tilgjengelig for individer for hvilke slik terapi ellers ville være utelukket, f.eks. på grunn av faren for systemisk, spesielt immunosuppressiv, bivirkning.
Cyklosporiner i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er også nyttig ved behandling av andre sykdommer eller tilstander, spesielt sykdommer eller tilstander med en autoimmun eller inflammatorisk komponent og for hvilke topisk terapi kan utøves, f.eks. behandling av sykdommer og tilstander i øyet som f.eks. konjunktivitt, keratokonjunktivitt sicca, og vernal konjunktivitt og opprettholdelse av komeal transplantat, sykdommer som påvirker nesen inkluderende allergisk rinitt, sykdommer og tilstander i huden inkluderende psoriasis, atopisk dermatitt, pemfigus og kontaktdermatitt, såvel som sykdommer i colon, f.eks. Crohns sykdom og ulcerativ colitt.
For de ovennevnte formål kan cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen anvendes i hvilken som helst doseform passende for topisk tilførsel til det ønskede sete. Således, for behandling av sykdommer i luftveiene eller lungene kan cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen tilføres via den pulmonelle rute/ved inhalasjon fra en passende dispenserinnretning.
For dette formål kan cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen anvendes i hvilken som helst egnet findispergert eller findispergerbar form, i stand til tilførsel inn i luftveiene eller lungene, f.eks. i findelt tørr partikkelform eller i dispersjon eller løsning i hvilken som helst passende (f.eks. pulmonelt tilførselbart) fast eller flytende bærermedium. For tilførsel i tørr partikkelform kan cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen f.eks. anvendes som sådanne, dvs i mikronisert form uten noen tilsetningsmaterialer, i fortynning med andre passende findelte inerte bærere eller fortynningsmidler (f.eks. glukose, laktose, mannitol, sorbitol, ribose, mannose eller xylose), i belagt partikkelform eller i en hvilken som helst passende form som kjent på området for pulmonell tilførsel av findelte faststoffer.
Pulmonell tilførsel kan gjennomføres under anvendelse av et hvilket som helst passende system som er kjent på området for tilførsel av medikamentsubstanser i tørr eller flytende form ved inhalasjon, f.eks. en atomisator, nebulisator, tørrpulverinhalerings-eller lignenden innretning. Foretrukket anvendes en innretning for avmålt tilførsel, f.eks. i stand til å avgi en forut bestemt mengde av cyklosporin ved hver aktivering. Slike innretninger er kjent på området.
For nasal tilførsel vil cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen passende bli tilført i flytende form fra en nasal applikator. Egnede topiske former for behandling av sykdommer eller tilstander i huden vil inkludere f.eks. kremer, geler, salver, pastaer, kataplasmaer, plastere, transdermale lapper og lignende. Blandinger for dermal tilførsel vil passende inneholde et hudpenetrasjonssøkende middel, f.eks. som kjent på området, f.eks. azon. Former som er egnet for oftalmisk bruk vil inkludere lotions, tinkturer, geler, salver og oftalmiske innskudd, også her som kjent på området. For rektal tilførsel, for topisk terapi av colon, kan cyklosporinene i samsvar med oppfinnelsen tilføres i form av stikkpiller eller i klysterform, spesielt i oppløsning, f.eks. i vegetabilsk olje eller lignende oljeaktige systemer for bruk som et retensjonsklyster.
Den foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes i
A
en fremgangsmåte for å behandle en sykdom eller tilstand som krever anti-inflammatorisk, immunosuppressiv eller beslektet terapi i et individ som trenger slik behandling, idet fremgangsmåten omfatter topisk tilførsel av en effektiv mengde av et cyklosporin i samsvar med oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelsen tilsveiebringer:
B
Et cyklosprin for anvendelse som et farmasøytisk middel kjennetegnet ved at cyklosporinet er i samsvar med oppfinnelsen, f.eks. for bruk ved behandling av en sykdom eller tilstand som krever anti-inflammatorisk, anti-immunosuppressiv eller beslektet terapi, f.eks. for bruk ved en fremgangsmåte som definert under A i det foregående.
Fremgangsmåten som angitt under A i det foregående anvendes spesielt ved behandling av sykdommer eller tilstander i øyet, nese, svelg, kinnhule, hud, colon og særlig luftveier eller lunger. Den er anvendbar for en hvilken som helst sykdom eller tilstand som angitt i det foregående, spesielt en hvilken som helst sykdom eller tilstand i luftveiene eller lungene som krever anti-inflammatorisk eller beslektet terapi, spesielt en hvilken som helst sykdom eller tilstand i luftveiene eller lungene karakterisert ved inflammatorisk celleinfiltrasjon og mest spesielt for behandling av astma.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre:
C
Et farmasøytisk preparat for topisk tilførsel, f.eks. i topisk tilførselsbar form, omfattende et cyklosporin i samsvar med oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk tålbart fortynningsmiddel eller bærer eller cyklosporin i samsvar med oppfinnelsen i form av eller i et middel eller innretning i stand til å lette topisk tilførsel.
Farmasøytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere under C ovenfor er fortynningsmidler eller bærere som er akseptable for topisk tilførsel ved den tilsiktede side av terapien, f.eks. fortynningsmidler eller bærere som er tålbare for topisk tilførsel pulmonelt, dermalt, nasalt, okkulært eller rektalt. Former i topisk tilførselsbar form, f.eks. for å muliggjøre eller lette topisk tilførsel, inkluderer f.eks. tørre pulverpreparater av den aktive bestanddel (dvs cyklosporin i samsvar med oppfinnelsen) i hovedsakelig ren rom, f.eks. som anvendt på området for tilførsel fra en tørrpulverinhalasjons-innretning. Midler eller innretninger som muliggjør eller letter topisk tilførsel inkluderer spesielt inhalasjonsinnretninger såvel som beholdere og lignende hvorfra den aktive bestanddel kan tilføres i en form i stand til topisk tilførsel. Foretrukne tilførselsformer som angitt under C vil være slike som tillater topisk tilførsel inne i luftveiene eller lungene, f.eks. ved inhalasjon.
Doseringer av cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen anvendt ved utøvelsen av oppfinnelsen vil selvfølgelig variere avhengig av behandlingsstedet, den spesielle tilstand som behandles, hvor alvorlig tilstanden er, det individ som behandles (f.eks. ut fra kroppsvekt, alder osv) såvel som den ønskede virkning. Generelt blir for behandling av sykdommer eller tilstander i luftveiene eller lungene, f.eks. bruk ved behandling av inlammatorisk eller obstruktiv luftveissykdom, f.eks. astma, cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen passende tilført topisk til luftveiene eller lungene, f.eks. ved inhalasjon, ved doseringer omtrent fra 20 til 400 mg/døgn, f.eks. fra 50 eller 100 til 300, f.eks. fra 200 til 300 mg/døgn. Doseringer vil passende tilføres fra et porsjonstilførselssystem i en serie på fra en til fem "puff ved hver tilførsel, idet tilførselen gjennomføres en til fire ganger daglig. Doseringer ved hver tilførsel vil således passende være fra omtrent 5 til 100 mg, mer egnet fra 12,5 eller 25 til 100 mg, f.eks. tilført med en porsjonstilførselsinnretning, f.eks. i stand til å avgi f.eks. 1 til 25 mg cyklosporin pr. aktivering.
For behandling av sykdommer i øyet og nesen vil cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen generelt tilføres i form av en passende blanding, f.eks. øyendråper, gel, collyrium eller lignende, eller nesedråper, nasalspray eller lignende, omfattende fra omtrent 0,05 til omtrent 10 %, særlig fra omtrent 0,05 til omtrent 5 %, mer foretrukket fra omtrent 0,1 til omtrent 2,5 vekt% cyklosporin, i et okkulært eller nasalt anvendbart fortynningsmiddel eller bærer for påføring på overflaten av øyet eller nasalt i en mengde fra 0,05 til omtrent 0,2 ml preparat, f.eks. fra omtrent 0,05 til omtrent 0,1 ml preparat, en gang eller fra to til tre ganger daglig.
For behandling av sykdommer eller tilstander i colon, vil generelt egnede daglige doseringer av cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen være omtrent 0,5 til omtrent 15,0, foretrukket fra omtrent 2,5 til omtrent 10,0 mg/kg, passende tilført som et retensjonsklyster tilført en gang eller i delte doser to ganger daglig. Hver tilført dosering vil således passende omfatte fra omtrent 17,5 til omtrent 1.000, foretrukket fra omtrent 35 til 700, mer foretrukket fra omtrent 87,5 til omtrent 550 mg cyklosporin i samsvar med oppfinnelsen, sammen med et passende rektalt tilførbart fortynningsmiddel eller bærer derfor. Egnede cyklosporinkonsentrasjoner for anvendelse i slike retensjons-klystersystemer er omtrent fra omtrent 0,5 til omtrent 12,0, foretrukket fra omtrent 1,0 til omtrent 10,0, mer foretrukket fra omtrent 2,0 til omtrent 7,0 mg/ml.
For dermal tilførsel for behandling av sykdommer eller tilstander i huden, vil cyklosporiner i samsvar med oppfinnelsen generelt bli tilført i passende, dvs dermal tilførbar form omfattende fra ca. 1 til 10 vekt% cyklosporin sammen med et dermalt tålbart fortynningsmiddel eller bærer derfor. Slike blandinger vil passende tilføres behandlingsstedet i en mengde fra ca. 0,005 til ca. 0,05 g/cm<2> en, to eller tre ganger daglig.
Det foretrukne cyklosporin i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er produktet fra eksempel 1, nemlig [(8'-metoksykarbonyloksy)MeBmt]'-Ciclosporin. Spesifikke resultater for dette cyklosporin ved en rekke tester gjennomført i samsvar med metodene beskrevet under 1.1 til 1.3 og 2 i det foregående er som følger:
Claims (9)
1.
Cyklosporin, karakterisert ved at resten ved 1-posisjonen er en rest med formel I
hvori
R er Ci-C3alkoksy, X er oksygen og -x-y- er -CH=CH- (trans).
2.
Cyklosporin som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formel II
hvori
A er en rest med formel I som angitt i krav 1, hvori R, X og -x-y- har betydningen gitt
i krav 1,
B er -aAbu- og Q er -(D)Ala-.
3.
Cyklosporin som angitt i krav 2, karakterisert ved at R er metoksy, X er oksygen, -x-y- er -CH=CH- (trans), B er -aAbu- og Q er -(D)Ala-.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av et cyklosporin som angitt i krav 1, karakterisert ved å omsette et cyklosporin hvori resten ved 1-posisjonen er en rest med formel IV
hvori -x-y- har betydningen gitt i krav 1, med en forbindelse med formel V
hvori Z er et avspaltbar atom eller gruppe og R og X har betydningen gitt i krav 1, og det således oppnådde cyklosporin utvinnes.
5.
Cyklosporin for bruk som et farmasøytikum, karakterisert v e d at cyklosporinen er som angitt i ett eller flere av kravene 1-3.
6.
Anvendelse av et cyklosporin som angitt i krav 5, for fremstilling av et medikament som har en immunosuppressiv eller anti-inflammatorisk virkning.
7.
Anvendelse av et cyklosporin som angitt i krav 5, for fremstiling av et medikament for behandlingen av en sykdom eller tilstand av lungene som krever immunosuppressiv eller anti-inflammatorisk terapi.
8.
Anvendelse av et cyklosporin som angitt i krav 5, for fremstilling av et medikament for behandlingen av astma ved topisk tilførsel inn i luftveiene eller lungene.
9.
Farmasøytisk preparat for topisk tilførsel, karakterisert v e d at det omfatter et cyklosporin som angitt i ett eller flere av kravene 1-3, sammen med et farmasøytisk tålbart fortynninsmiddel eller bærer derfor, eller cyklosporin som angitt i ett eller flere av kravene 1-3 i en form eller i et middel eller innretning i stand til å lette topisk tilførsel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929204466A GB9204466D0 (en) | 1992-03-02 | 1992-03-02 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO930738D0 NO930738D0 (no) | 1993-03-01 |
| NO930738L NO930738L (no) | 1993-09-03 |
| NO310685B1 true NO310685B1 (no) | 2001-08-13 |
Family
ID=10711333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19930738A NO310685B1 (no) | 1992-03-02 | 1993-03-01 | Nye cyklosporiner, fremgangsmåte for deres fremstilling, anvendelsen herav for fremstilling av medikamenter samtfarmasöytiske preparater inneholdende disse |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5643870A (no) |
| EP (1) | EP0577544B1 (no) |
| JP (1) | JP3382656B2 (no) |
| KR (1) | KR100256988B1 (no) |
| CN (1) | CN1037104C (no) |
| AT (1) | ATE146484T1 (no) |
| AU (1) | AU667072B2 (no) |
| CA (1) | CA2090634C (no) |
| CZ (1) | CZ285421B6 (no) |
| DE (1) | DE69306670T2 (no) |
| DK (1) | DK0577544T3 (no) |
| ES (1) | ES2096262T3 (no) |
| FI (1) | FI111729B (no) |
| GB (1) | GB9204466D0 (no) |
| GR (1) | GR3022539T3 (no) |
| HU (1) | HU214028B (no) |
| IL (1) | IL104891A (no) |
| MX (1) | MX9301129A (no) |
| MY (1) | MY106921A (no) |
| NO (1) | NO310685B1 (no) |
| NZ (1) | NZ247031A (no) |
| PL (1) | PL174816B1 (no) |
| RU (1) | RU2131883C1 (no) |
| SK (1) | SK279529B6 (no) |
| TW (1) | TW264472B (no) |
| ZA (1) | ZA931491B (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639852A (en) * | 1994-09-01 | 1997-06-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Immunostimulatory agents |
| CN1130373C (zh) * | 1996-09-13 | 2003-12-10 | 诺瓦蒂斯有限公司 | [3'－脱氧－3'－氧代－MeBmt]'环孢菌素制备方法 |
| US6517860B1 (en) | 1996-12-31 | 2003-02-11 | Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. | Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery |
| US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| ATE423130T1 (de) * | 1997-10-08 | 2009-03-15 | Isotechnika Inc | Deuterierte cyclosporin-analoga und ihre verwendung als immunmodulierende agenzien |
| US6784156B2 (en) * | 2001-03-05 | 2004-08-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporins for the treatment of respiratory diseases |
| US20030087813A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-05-08 | Or Yat Sun | Cyclosporin analogs for the treatment of lung diseases |
| US6809077B2 (en) * | 2001-10-12 | 2004-10-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogs for the treatment of autoimmune diseases |
| ATE425178T1 (de) * | 2001-10-19 | 2009-03-15 | Isotechnika Inc | Synthese von cyclosporinanalogen |
| US7012065B2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-03-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporins for the treatment of immune disorders |
| EP1603512A2 (en) * | 2003-03-17 | 2005-12-14 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
| US20040266669A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-30 | Wu Frank X. H. | Cyclosporin derivatives for the treatment of immune disorders |
| JP2006014722A (ja) | 2004-06-02 | 2006-01-19 | Keio Gijuku | 遺伝子マーカー及びその利用 |
| JP2008514701A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | シクロスポリンアルキン類似体およびそれらの薬学的使用 |
| JP2008514702A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用 |
| US7361636B2 (en) * | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7696167B2 (en) * | 2004-11-22 | 2010-04-13 | Astellas Pharma Inc. | Cyclic peptide compound |
| US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| CA3014633C (en) | 2007-10-08 | 2022-05-17 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors |
| AU2009276241A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Ciclofilin Pharmaceuticals Corp. | Nonimmunosuppressive cyclosporine analogue molecules |
| ES2537385T3 (es) | 2009-06-09 | 2015-06-08 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Sistemas de suministro tópico para uso oftálmico |
| US20130267460A1 (en) * | 2010-09-16 | 2013-10-10 | The Johns Hopkins University | Methods of Inhibiting Alphavirus Replication and Treating Alphavirus Infection |
| KR102305423B1 (ko) | 2010-12-15 | 2021-09-27 | 콘트라빌 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드 | 아미노산 1 및 3에서 변형된 사이클로스포린 유사체 분자 |
| CN105076117B (zh) * | 2014-10-31 | 2017-08-25 | 北京林业大学 | 一种种子抗老化剂及其制备方法 |
| KR20170000243U (ko) | 2015-07-09 | 2017-01-18 | (주)하나피앤씨 | 배관연결용 플랜지 기구 |
| US9981041B2 (en) * | 2016-08-23 | 2018-05-29 | Ira Jason Salzman | Ophthalmic lubricating spray |
| US20190224275A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-07-25 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| EP0194972B1 (en) * | 1985-03-11 | 1992-07-29 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
| US4649047A (en) * | 1985-03-19 | 1987-03-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Ophthalmic treatment by topical administration of cyclosporin |
| US4764503A (en) * | 1986-11-19 | 1988-08-16 | Sandoz Ltd. | Novel cyclosporins |
| EP0283801A3 (en) * | 1987-03-27 | 1990-05-30 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies |
| US4798823A (en) * | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| ES2059558T3 (es) * | 1987-06-17 | 1994-11-16 | Sandoz Ag | Ciclosporins y su uso como productos farmaceuticos. |
| US4839342A (en) * | 1987-09-03 | 1989-06-13 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin |
| AU4958590A (en) * | 1988-12-05 | 1990-07-10 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | Novel derivatives of cyclosporine a, antibodies directed thereto and uses thereof |
| US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| GB8916901D0 (en) * | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5202310A (en) * | 1990-06-06 | 1993-04-13 | Levy Gary A | Cyclosporine metabolites |
| ES2095926T5 (es) * | 1990-11-02 | 2001-02-16 | Novartis Ag | Cyclosporins. |
-
1992
- 1992-03-02 GB GB929204466A patent/GB9204466D0/en active Pending
-
1993
- 1993-02-16 HU HU9300418A patent/HU214028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-22 DE DE69306670T patent/DE69306670T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-22 ES ES93810113T patent/ES2096262T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-22 EP EP93810113A patent/EP0577544B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-22 AT AT93810113T patent/ATE146484T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-22 DK DK93810113.6T patent/DK0577544T3/da active
- 1993-02-26 SK SK140-93A patent/SK279529B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 MY MYPI93000352A patent/MY106921A/en unknown
- 1993-02-26 US US08/023,525 patent/US5643870A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-27 KR KR1019930002881A patent/KR100256988B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-01 PL PL93297902A patent/PL174816B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-01 RU RU93004574A patent/RU2131883C1/ru active
- 1993-03-01 IL IL104891A patent/IL104891A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-01 AU AU33872/93A patent/AU667072B2/en not_active Ceased
- 1993-03-01 FI FI930912A patent/FI111729B/fi active
- 1993-03-01 CN CN93102101A patent/CN1037104C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-01 NZ NZ247031A patent/NZ247031A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-01 CZ CZ93303A patent/CZ285421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-01 JP JP03983793A patent/JP3382656B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-01 CA CA002090634A patent/CA2090634C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-01 NO NO19930738A patent/NO310685B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-01 MX MX9301129A patent/MX9301129A/es unknown
- 1993-03-02 ZA ZA931491A patent/ZA931491B/xx unknown
- 1993-03-03 TW TW082101559A patent/TW264472B/zh active
-
1997
- 1997-02-12 GR GR970400227T patent/GR3022539T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO310685B1 (no) | Nye cyklosporiner, fremgangsmåte for deres fremstilling, anvendelsen herav for fremstilling av medikamenter samtfarmasöytiske preparater inneholdende disse | |
| US6784156B2 (en) | Cyclosporins for the treatment of respiratory diseases | |
| US20030109425A1 (en) | Cyclosporin analogs for the treatment of lung diseases | |
| JP2772372B2 (ja) | シクロスポリン類およびそれらの医薬用途 | |
| US5284826A (en) | 0-hydroxyethyl and acyloxyethyl derivatives of [ser]8 cyclosporins | |
| AU2006259604A1 (en) | Substituted phenylphosphates as mutual prodrugs of steroids and beta -agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction | |
| NO851160L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cyklosporiner | |
| CN107007815A (zh) | 新颖的环孢霉素a衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用 | |
| AU631667B2 (en) | Cyclosporin derivatives | |
| NO309273B1 (no) | Ascomyciner, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasöytisk preparat innbefattende samme | |
| US5952371A (en) | Triterpene derivatives with immunosuppressant activity | |
| JPH11514648A (ja) | 免疫抑制活性をもつトリテルペン誘導体 | |
| JP2002503201A (ja) | 免疫抑制活性をもつトリテルペン誘導体 | |
| AU2002245567A1 (en) | Cyclosporins for the treatment of respiratory diseases | |
| JPH02184699A (ja) | “８−アミノ酸”に改良のある新規シクロスポリン誘導体 | |
| WO2002034283A2 (en) | Vegh inhibitors and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |