JPH07252296A - 新規シクロスポリン類 - Google Patents
新規シクロスポリン類Info
- Publication number
- JPH07252296A JPH07252296A JP5039837A JP3983793A JPH07252296A JP H07252296 A JPH07252296 A JP H07252296A JP 5039837 A JP5039837 A JP 5039837A JP 3983793 A JP3983793 A JP 3983793A JP H07252296 A JPH07252296 A JP H07252296A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- cyclosporin
- residue
- ser
- cyclosporins
- Prior art date
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- Granted
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬として有用であり、特にぜん息治療に使
用される。 【構成】 １位の残基が式(Ｉ) 【化１】 [式中、−x−y−は−ＣＨ＝ＣＨ−(トランス)または−
ＣＨ2−ＣＨ2−であり、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは水
素、所望によりハロまたはヒドロキシ置換されていても
よいＣ1-3−アルキル、−アルコキシまたは−アルキル
チオ、またはアミノまたはモノもしくはジ(Ｃ1-2アルキ
ル)−アミノである]を有するシクロスポリン類。
用される。 【構成】 １位の残基が式(Ｉ) 【化１】 [式中、−x−y−は−ＣＨ＝ＣＨ−(トランス)または−
ＣＨ2−ＣＨ2−であり、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは水
素、所望によりハロまたはヒドロキシ置換されていても
よいＣ1-3−アルキル、−アルコキシまたは−アルキル
チオ、またはアミノまたはモノもしくはジ(Ｃ1-2アルキ
ル)−アミノである]を有するシクロスポリン類。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規シクロスポリン類
(cyclosporins)、医薬としてのそれらの用途およびそれ
らを含む医薬組成物並びにそれらの製造方法に関するも
のである。
(cyclosporins)、医薬としてのそれらの用途およびそれ
らを含む医薬組成物並びにそれらの製造方法に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】シクロスポリン類は、一般に薬理活性、
特に免疫抑制、抗炎症または抗寄生虫活性または他の薬
剤療法に対する例えば腫ようの抵抗、特に多重薬剤耐性
を除去または改良する活性を有する、一群の構造が特有
で環状のポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチド類を包含
する。分離された最初のシクロスポリン類は、サンディ
ムン(ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ、商標)またはサンディムーネ
(ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ、商標)という商標名で市販さ
れ、シクロスポリンＡとしても知られている天然菌代謝
物質「シクロスポリン」(ＣiclosporinまたはＣyclospori
n)であった。「シクロスポリン」は、式(Ａ)で示されるシ
クロスポリンである。
特に免疫抑制、抗炎症または抗寄生虫活性または他の薬
剤療法に対する例えば腫ようの抵抗、特に多重薬剤耐性
を除去または改良する活性を有する、一群の構造が特有
で環状のポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチド類を包含
する。分離された最初のシクロスポリン類は、サンディ
ムン(ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ、商標)またはサンディムーネ
(ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ、商標)という商標名で市販さ
れ、シクロスポリンＡとしても知られている天然菌代謝
物質「シクロスポリン」(ＣiclosporinまたはＣyclospori
n)であった。「シクロスポリン」は、式(Ａ)で示されるシ
クロスポリンである。
【化６】 [式中、−ＭeＢmt−は、式(Ｂ)
【化７】 (式中、−x−y−は−ＣＨ＝ＣＨ−(トランス)である)で
示されるＮ−メチル−(４Ｒ)−４−ブタ−２Ｅ−エン−
１−イル−４−メチル−(Ｌ)スレオニン残基を表す]
示されるＮ−メチル−(４Ｒ)−４−ブタ−２Ｅ−エン−
１−イル−４−メチル−(Ｌ)スレオニン残基を表す]
【０００３】「シクロスポリン」の最初の発見以来、広範
な種類の天然シクロスポリン類が分離および同定され、
多くのさらに別の非天然シクロスポリン類が全もしくは
半合成的手段または修正培養技術の適用により製造され
てきた。すなわち、現在シクロスポリン類が包含する種
類はかなり多く存在し、例えば天然シクロスポリン類Ａ
〜Ｚ[トレイバー等、１、「ヘルベティカ・シミカ・アク
タ」(Ｈelv．Ｃhim．Ａcta)、６０、１２４７−１２５５
(１９７７)、トレイバー等、２、「ヘルベティカ・シミ
カ・アクタ」(Ｈelv．Ｃhim．Ａcta)、６５、１６５５−
１６６７(１９８２)、コーベル等、「ヨーロピアン・ジ
ャーナル・アプライド・マイクロバイオロジー・アンド
・バイオテクノロジー」(Ｅurop．Ｊ．Ａpplied Ｍicrob
iology and Ｂiotechnology)、１４、２７３−２４０
(１９８２)、およびフォン・バルトバーグ等、「プログ
レス・イン・アラージー」(Ｐrogress in Ａllergy)、３
８、２８−４５(１９８６)参照]並びに様々な非天然シ
クロスポリン誘導体および人工または合成シクロスポリ
ン類、例えばジヒドロ−シクロスポリン類[ただし、−
ＭeＢmt−残基の−x−y−部分(上記式(Ｂ))が飽和され
て−x−y−＝−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する場合]、誘導
体化シクロスポリン類(例、−ＭeＢmt−残基の３'−Ｏ
−原子がアシル化されているか、またはさらに別の置換
基が３位のサルコシル残基のα炭素原子に導入されてい
る場合)、および様々なアミノ酸がペプチド配列内の特
定位置に組み込まれているシクロスポリン類が含まれ、
例えばウェンガーにより開発されたシクロスポリン類の
全合成的製造方法が使用される−例えば、トレイバー
等、１、トレイバー等、２およびコーベル等、前出、ア
メリカ合衆国特許第４１０８９８５号、第４２２０６４
１号、第４２８８４３１号、第４５５４３５１号、第４
３９６５４２号および第４７９８８２３号、ヨーロッパ
特許公開第３４５６７Ａ号、第５６７８２Ａ号、第３０
０７８４Ａ号および第３００７８５Ａ号、国際特許公開
第ＷＯ８６／０２０８０号およびイギリス国特許公開第
２２０６１１９号および第２２０７６７８号、ウェンガ
ー１、「トランスプランテーション・プロシーディング
ス」(Ｔranspl．Ｐroc.)、１５、補遺、１:２２３０(１
９８３)、ウェンガー２、「アンゲバンテ・ヘミー、イン
ターナショナル・エディション・イン・イングリッシ
ュ」(Ａngew Ｃhem．Ｉnt．Ｅd.)、２４、７７(１９８
５)およびウェンガー３、「プログレス・イン・ザ・ケミ
ストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダク
ツ」(Ｐrogress in the Ｃhemistry of Ｏrganic Ｎatur
al Ｐroducts)、５０、１２３(１９８６)参照。
な種類の天然シクロスポリン類が分離および同定され、
多くのさらに別の非天然シクロスポリン類が全もしくは
半合成的手段または修正培養技術の適用により製造され
てきた。すなわち、現在シクロスポリン類が包含する種
類はかなり多く存在し、例えば天然シクロスポリン類Ａ
〜Ｚ[トレイバー等、１、「ヘルベティカ・シミカ・アク
タ」(Ｈelv．Ｃhim．Ａcta)、６０、１２４７−１２５５
(１９７７)、トレイバー等、２、「ヘルベティカ・シミ
カ・アクタ」(Ｈelv．Ｃhim．Ａcta)、６５、１６５５−
１６６７(１９８２)、コーベル等、「ヨーロピアン・ジ
ャーナル・アプライド・マイクロバイオロジー・アンド
・バイオテクノロジー」(Ｅurop．Ｊ．Ａpplied Ｍicrob
iology and Ｂiotechnology)、１４、２７３−２４０
(１９８２)、およびフォン・バルトバーグ等、「プログ
レス・イン・アラージー」(Ｐrogress in Ａllergy)、３
８、２８−４５(１９８６)参照]並びに様々な非天然シ
クロスポリン誘導体および人工または合成シクロスポリ
ン類、例えばジヒドロ−シクロスポリン類[ただし、−
ＭeＢmt−残基の−x−y−部分(上記式(Ｂ))が飽和され
て−x−y−＝−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する場合]、誘導
体化シクロスポリン類(例、−ＭeＢmt−残基の３'−Ｏ
−原子がアシル化されているか、またはさらに別の置換
基が３位のサルコシル残基のα炭素原子に導入されてい
る場合)、および様々なアミノ酸がペプチド配列内の特
定位置に組み込まれているシクロスポリン類が含まれ、
例えばウェンガーにより開発されたシクロスポリン類の
全合成的製造方法が使用される−例えば、トレイバー
等、１、トレイバー等、２およびコーベル等、前出、ア
メリカ合衆国特許第４１０８９８５号、第４２２０６４
１号、第４２８８４３１号、第４５５４３５１号、第４
３９６５４２号および第４７９８８２３号、ヨーロッパ
特許公開第３４５６７Ａ号、第５６７８２Ａ号、第３０
０７８４Ａ号および第３００７８５Ａ号、国際特許公開
第ＷＯ８６／０２０８０号およびイギリス国特許公開第
２２０６１１９号および第２２０７６７８号、ウェンガ
ー１、「トランスプランテーション・プロシーディング
ス」(Ｔranspl．Ｐroc.)、１５、補遺、１:２２３０(１
９８３)、ウェンガー２、「アンゲバンテ・ヘミー、イン
ターナショナル・エディション・イン・イングリッシ
ュ」(Ａngew Ｃhem．Ｉnt．Ｅd.)、２４、７７(１９８
５)およびウェンガー３、「プログレス・イン・ザ・ケミ
ストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダク
ツ」(Ｐrogress in the Ｃhemistry of Ｏrganic Ｎatur
al Ｐroducts)、５０、１２３(１９８６)参照。
【０００４】すなわち、現在シクロスポリン類が包含す
る種類は非常に多大であり、例えば[Ｔhr]2−、[Ｖal]2
−、[Ｎva]2−および[Ｎva]2−[Ｎva]5−「シクロスポリ
ン」(各々シクロスポリンＣ、Ｄ、ＧおよびＭとしても知
られている)、[３−Ｏ−アセチル−ＭeＢmt]1−「シクロ
スポリン」(シクロスポリンＡ酢酸塩としても知られてい
る)、[ジヒドロ−ＭeＢmt]1−[Ｖal]2−「シクロスポリ
ン」(ジヒドロ−シクロスポリンＤとしても知られてい
る)、[(Ｄ)Ｓer]8−「シクロスポリン」、[ＭeＩle]11−
「シクロスポリン」、[(Ｄ)ＭeＶal]11−「シクロスポリ
ン」(シクロスポリンＨとしても知られている)、[ＭeＡl
a]6−「シクロスポリン」、[(Ｄ)Ｐro]3−「シクロスポリ
ン」などがある。
る種類は非常に多大であり、例えば[Ｔhr]2−、[Ｖal]2
−、[Ｎva]2−および[Ｎva]2−[Ｎva]5−「シクロスポリ
ン」(各々シクロスポリンＣ、Ｄ、ＧおよびＭとしても知
られている)、[３−Ｏ−アセチル−ＭeＢmt]1−「シクロ
スポリン」(シクロスポリンＡ酢酸塩としても知られてい
る)、[ジヒドロ−ＭeＢmt]1−[Ｖal]2−「シクロスポリ
ン」(ジヒドロ−シクロスポリンＤとしても知られてい
る)、[(Ｄ)Ｓer]8−「シクロスポリン」、[ＭeＩle]11−
「シクロスポリン」、[(Ｄ)ＭeＶal]11−「シクロスポリ
ン」(シクロスポリンＨとしても知られている)、[ＭeＡl
a]6−「シクロスポリン」、[(Ｄ)Ｐro]3−「シクロスポリ
ン」などがある。
【０００５】[シクロスポリン類に関する慣用的命名法
に従い、特許請求の範囲を含む本明細書では、これらは
終始「シクロスポリン」(すなわちシクロスポリンＡ)の構
造に基づいて定義されている。これは、まず「シクロス
ポリン」に存在する残基とは異なる分子中の残基を示
し、次に「シクロスポリン」という語を適用して「シクロ
スポリン」に存在する残基と同一である残りの残基の特
性を示すことにより行なわれる。すなわち、[ジヒドロ
ＭeＢmt]1−[Ｖal]2−「シクロスポリン」は、式Ａに示さ
れた配列を有するが、１位の−ＭeＢmt−残基が−ジヒ
ドロＭeＢmt−(上記式Ｂの残基、ただし、−x−y−は−
ＣＨ2−ＣＨ2−である)により置換され、２位の−αＡb
u−が−Ｖal−により置換されたシクロスポリンであ
る。さらに、例えば−Ａla−、−ＭeＶal−、−αＡbu
−等といった省略形により示されるアミノ酸残基は、慣
用的実践法によると、例えば「−(Ｄ)Ａla−」の場合のよ
うに特記されている場合以外は(Ｌ)立体配置を有するも
のとして理解される。「−ＭeＬeu−」の場合のように「Ｍ
e」が先行する残基省略形は、α−Ｎ−メチル化残基を表
す。シクロスポリン分子の個々の残基は、技術文献と同
様、残基−ＭeＢmt−、−ジヒドロ−ＭeＢmt−またはそ
れに対応する１位の残基から出発して時計回りで番号付
けされている。特許請求の範囲を含む本明細書では、終
始同じ数字で表した配列が使用されている]
に従い、特許請求の範囲を含む本明細書では、これらは
終始「シクロスポリン」(すなわちシクロスポリンＡ)の構
造に基づいて定義されている。これは、まず「シクロス
ポリン」に存在する残基とは異なる分子中の残基を示
し、次に「シクロスポリン」という語を適用して「シクロ
スポリン」に存在する残基と同一である残りの残基の特
性を示すことにより行なわれる。すなわち、[ジヒドロ
ＭeＢmt]1−[Ｖal]2−「シクロスポリン」は、式Ａに示さ
れた配列を有するが、１位の−ＭeＢmt−残基が−ジヒ
ドロＭeＢmt−(上記式Ｂの残基、ただし、−x−y−は−
ＣＨ2−ＣＨ2−である)により置換され、２位の−αＡb
u−が−Ｖal−により置換されたシクロスポリンであ
る。さらに、例えば−Ａla−、−ＭeＶal−、−αＡbu
−等といった省略形により示されるアミノ酸残基は、慣
用的実践法によると、例えば「−(Ｄ)Ａla−」の場合のよ
うに特記されている場合以外は(Ｌ)立体配置を有するも
のとして理解される。「−ＭeＬeu−」の場合のように「Ｍ
e」が先行する残基省略形は、α−Ｎ−メチル化残基を表
す。シクロスポリン分子の個々の残基は、技術文献と同
様、残基−ＭeＢmt−、−ジヒドロ−ＭeＢmt−またはそ
れに対応する１位の残基から出発して時計回りで番号付
けされている。特許請求の範囲を含む本明細書では、終
始同じ数字で表した配列が使用されている]
【０００６】
【発明の構成】本発明は、例えば肺の疾患または症状の
処置における局所適用に特に有用な新規シクロスポリン
類に関するものである。
処置における局所適用に特に有用な新規シクロスポリン
類に関するものである。
【０００７】さらに詳細には、本発明は、１位の残基が
式(Ｉ）
式(Ｉ）
【化８】 ［式中、Ｒは、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ
またはＣ1-3アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ1-3アルキ
ル、−Ｃ1-3アルコキシもしくはＣ1-3アルキルチオ、ヒ
ドロキシ−置換−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキルオキ
シもしくは−Ｃ2-3アルキルチオ、またはアミノまたは
モノ−もしくはジ−(Ｃ1-2アルキル)−アミノであり、
Ｘは酸素または硫黄であり、−x−y−は、−ＣＨ＝ＣＨ
−(トランス)または−ＣＨ2−ＣＨ2−である]で示され
る残基であるシクロスポリンを提供する。
またはＣ1-3アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ1-3アルキ
ル、−Ｃ1-3アルコキシもしくはＣ1-3アルキルチオ、ヒ
ドロキシ−置換−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキルオキ
シもしくは−Ｃ2-3アルキルチオ、またはアミノまたは
モノ−もしくはジ−(Ｃ1-2アルキル)−アミノであり、
Ｘは酸素または硫黄であり、−x−y−は、−ＣＨ＝ＣＨ
−(トランス)または−ＣＨ2−ＣＨ2−である]で示され
る残基であるシクロスポリンを提供する。
【０００８】本発明の好ましいシクロスポリン類は、式
(II)
(II)
【化９】 [式中、Ａは上記式(Ｉ)の残基であり、Ｂは、−αＡbu
−、−Ｖal−、−Ｔhr−または−Ｎva−であり、Ｑは、
−(Ｄ)Ａla−、−(Ｄ)Ｓer−または−[Ｏ−(２−ヒドロ
キシエチル)(Ｄ)Ｓer]−、または−[Ｏ−アシル(Ｄ)Ｓe
r]−または−[Ｏ−(２−アシルオキシエチル)(Ｄ)Ｓer]
−(ただし、アシル残基は生理学的に加水分解可能で許
容し得るものである)である]で示されるものである。
−、−Ｖal−、−Ｔhr−または−Ｎva−であり、Ｑは、
−(Ｄ)Ａla−、−(Ｄ)Ｓer−または−[Ｏ−(２−ヒドロ
キシエチル)(Ｄ)Ｓer]−、または−[Ｏ−アシル(Ｄ)Ｓe
r]−または−[Ｏ−(２−アシルオキシエチル)(Ｄ)Ｓer]
−(ただし、アシル残基は生理学的に加水分解可能で許
容し得るものである)である]で示されるものである。
【０００９】Ｒとして好ましいアルキル基は、メチルお
よびエチルである。Ｒとして好ましいアルコキシおよび
アルキルチオ基は、メトキシ、エトキシ、メチルチオお
よびエチルチオである。ハロ−置換された状態とは、ク
ロロ−、ブロモ−、フルオロ−またはヨード−置換され
た状態を意味する。Ｒとしてのハロ−置換基は、モノ
−、ジ−またはポリ−ハロ−置換され得る。Ｒとして適
当なハロ−置換−Ｃ1-3アルキル基は、トリフルオロメ
チルである。Ｒとして適当なヒドロキシ−置換−Ｃ1-3
アルキル基は、ヒドロキシメチルおよび１−ヒドロキシ
エチルである。Ｒとして適当なモノ−およびジ−アルキ
ルアミノ基は、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメ
チルエチルアミノであり、ジメチルアミノが好ましい。
よびエチルである。Ｒとして好ましいアルコキシおよび
アルキルチオ基は、メトキシ、エトキシ、メチルチオお
よびエチルチオである。ハロ−置換された状態とは、ク
ロロ−、ブロモ−、フルオロ−またはヨード−置換され
た状態を意味する。Ｒとしてのハロ−置換基は、モノ
−、ジ−またはポリ−ハロ−置換され得る。Ｒとして適
当なハロ−置換−Ｃ1-3アルキル基は、トリフルオロメ
チルである。Ｒとして適当なヒドロキシ−置換−Ｃ1-3
アルキル基は、ヒドロキシメチルおよび１−ヒドロキシ
エチルである。Ｒとして適当なモノ−およびジ−アルキ
ルアミノ基は、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメ
チルエチルアミノであり、ジメチルアミノが好ましい。
【００１０】本発明による実施態様では、Ｒは、水素、
Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2アルキルチ
オ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−置換−Ｃ1-2ア
ルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ1-2アルキ
ル)−アミノ、特に水素、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコ
キシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−置換−Ｃ1-2
アルキルまたはジメチルアミノである。好ましくは、Ｒ
は、水素、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシまたはＣ
1-2アルキルチオ、特にＣ1-2アルキルまたはＣ1-2アル
コキシ、最も限定すればメチルまたはメトキシである。
最も好ましくは、ＲはＣ1-2アルコキシ、特にメトキシ
である。
Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2アルキルチ
オ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−置換−Ｃ1-2ア
ルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ1-2アルキ
ル)−アミノ、特に水素、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコ
キシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−置換−Ｃ1-2
アルキルまたはジメチルアミノである。好ましくは、Ｒ
は、水素、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシまたはＣ
1-2アルキルチオ、特にＣ1-2アルキルまたはＣ1-2アル
コキシ、最も限定すればメチルまたはメトキシである。
最も好ましくは、ＲはＣ1-2アルコキシ、特にメトキシ
である。
【００１１】Ｘは好ましくは酸素である。−x−y−は好
ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−トランスである。Ｂは好ましく
は−αＡbu−である。Ｑの定義で使用されている「生理
学的に加水分解可能で許容し得る」という語は、生理学
的条件下で開裂し得、投与される用量でそれ自体生理学
的に耐容性のある酸を生成し得るアシル残基を定義す
る。適当なアシル残基には、ベンゾイルおよびサリチル
並びに式Ｒ'−ＣＸ'−(ただし、Ｒ'はＲに関する上記の
意味を有するが、アミノおよびモノ−およびジ−(Ｃ1-2
アルキル)−アミノは除くものとし、Ｘ'は酸素または硫
黄である)で示される残基がある。
ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−トランスである。Ｂは好ましく
は−αＡbu−である。Ｑの定義で使用されている「生理
学的に加水分解可能で許容し得る」という語は、生理学
的条件下で開裂し得、投与される用量でそれ自体生理学
的に耐容性のある酸を生成し得るアシル残基を定義す
る。適当なアシル残基には、ベンゾイルおよびサリチル
並びに式Ｒ'−ＣＸ'−(ただし、Ｒ'はＲに関する上記の
意味を有するが、アミノおよびモノ−およびジ−(Ｃ1-2
アルキル)−アミノは除くものとし、Ｘ'は酸素または硫
黄である)で示される残基がある。
【００１２】すなわち、本発明による一群のシクロスポ
リン類は、上記式(II)(ただし、Ｑは、−(Ｄ)Ａla−、
−(Ｄ)Ｓer−、−[Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)(Ｄ)Ｓe
r]−または式(III)
リン類は、上記式(II)(ただし、Ｑは、−(Ｄ)Ａla−、
−(Ｄ)Ｓer−、−[Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)(Ｄ)Ｓe
r]−または式(III)
【化１０】 (式中、nはゼロまたは１であり、Ｒ'およびＸ'は前記の
意味を有する)で示される残基である)で示されるものを
包含する。Ｑが式(III)で示される基である場合、式(II
I)におけるＲ'およびＸ'は、好都合には式(Ｉ)における
ＲおよびＸと同じ意味を有する。
意味を有する)で示される残基である)で示されるものを
包含する。Ｑが式(III)で示される基である場合、式(II
I)におけるＲ'およびＸ'は、好都合には式(Ｉ)における
ＲおよびＸと同じ意味を有する。
【００１３】好適には、Ｑは、−(Ｄ)Ａla−または上記
式(III)で示される基、特に−(Ｄ)Ａla−または上記式
(III)(ただし、nはゼロである)で示される基である。好
ましくは、Ｑは−(Ｄ)−Ａla−である。
式(III)で示される基、特に−(Ｄ)Ａla−または上記式
(III)(ただし、nはゼロである)で示される基である。好
ましくは、Ｑは−(Ｄ)−Ａla−である。
【００１４】Ｒおよび／またはＲ'が不斉である、例え
ばＲがα−ヒドロキシエチルである場合の本発明シクロ
スポリン類は、光学異性現象を呈する。それらの場合、
個々の異性体は、常法、例えば光学活性出発物質からの
合成(後記実施例１０および１１の場合と同様)または例
えばキラルクロマトグラフィー技術の使用による最初に
得られた異性体混合物の分離により生成され得る。それ
らの異性現象が存在する場合、本発明は、特記しない場
合、個々の異性体形態、例えばＳ−およびＲ−光学対掌
体、並びにその混合物、例えばラセミおよびジアステレ
オマー混合物の両方を包含するものとして理解される。
しかしながら、一般に、本発明による医薬用途の場合、
純粋または実質的に純粋な形態、例えば９５％以下また
はそれ以上の割合で純粋な単一光学対掌体を含む個々の
光学対掌体の使用が好ましい。
ばＲがα−ヒドロキシエチルである場合の本発明シクロ
スポリン類は、光学異性現象を呈する。それらの場合、
個々の異性体は、常法、例えば光学活性出発物質からの
合成(後記実施例１０および１１の場合と同様)または例
えばキラルクロマトグラフィー技術の使用による最初に
得られた異性体混合物の分離により生成され得る。それ
らの異性現象が存在する場合、本発明は、特記しない場
合、個々の異性体形態、例えばＳ−およびＲ−光学対掌
体、並びにその混合物、例えばラセミおよびジアステレ
オマー混合物の両方を包含するものとして理解される。
しかしながら、一般に、本発明による医薬用途の場合、
純粋または実質的に純粋な形態、例えば９５％以下また
はそれ以上の割合で純粋な単一光学対掌体を含む個々の
光学対掌体の使用が好ましい。
【００１５】また、本発明は、前記シクロスポリンの製
造方法であって、 a)１位の残基が前記式(Ｉ)の残基であって、遊離ヒドロ
キシ基を有するシクロスポリン、例えば前記式(II)(た
だし、Ａは前記式(Ｉ)(ただし、Ｒは、ヒドロキシ−置
換−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルコキシまたは−Ｃ1-3
アルキルチオである)で示される残基、および／また
は、Ｑは、−(Ｄ)Ｓer−、−[Ｏ−(２−ヒドロキシエチ
ル)(Ｄ)Ｓer]−または前記式(III)(ただし、Ｒ'は、ヒ
ドロキシ−置換−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルコキシま
たは−Ｃ1-3アルキルチオである)で示される残基であ
る)で示されるシクロスポリンを製造するため、そのヒ
ドロキシ保護形態を脱保護し、
造方法であって、 a)１位の残基が前記式(Ｉ)の残基であって、遊離ヒドロ
キシ基を有するシクロスポリン、例えば前記式(II)(た
だし、Ａは前記式(Ｉ)(ただし、Ｒは、ヒドロキシ−置
換−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルコキシまたは−Ｃ1-3
アルキルチオである)で示される残基、および／また
は、Ｑは、−(Ｄ)Ｓer−、−[Ｏ−(２−ヒドロキシエチ
ル)(Ｄ)Ｓer]−または前記式(III)(ただし、Ｒ'は、ヒ
ドロキシ−置換−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルコキシま
たは−Ｃ1-3アルキルチオである)で示される残基であ
る)で示されるシクロスポリンを製造するため、そのヒ
ドロキシ保護形態を脱保護し、
【００１６】b)１位の残基が前記式(Ｉ)で示される残基
であるシクロスポリン、例えば前記式(II)のシクロスポ
リンを製造するため、１位の残基が式(IV)
であるシクロスポリン、例えば前記式(II)のシクロスポ
リンを製造するため、１位の残基が式(IV)
【化１１】 [式中、−x−y−は式(Ｉ)に関して与えられた意味を有
する]で示される残基であるシクロスポリン、例えば上
記式(II)(ただし、Ａは前記式(IV)の残基であり、Ｂお
よびＱは式(II)に関して与えられた意味を有する)で示
されるシクロスポリンを、式(Ｖ)
する]で示される残基であるシクロスポリン、例えば上
記式(II)(ただし、Ａは前記式(IV)の残基であり、Ｂお
よびＱは式(II)に関して与えられた意味を有する)で示
されるシクロスポリンを、式(Ｖ)
【化１２】 (式中、Ｚは脱離原子または基であり、ＲおよびＸは式
(Ｉ)に関して与えられた意味を有し、ただし、Ｒとして
のヒドロキシ−置換−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルコキ
シまたは−Ｃ1-3アルキルチオ基は全てヒドロキシ保護
形態である)で示される化合物と反応させ、必要ならば
製造段階(a)を実行し、
(Ｉ)に関して与えられた意味を有し、ただし、Ｒとして
のヒドロキシ−置換−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルコキ
シまたは−Ｃ1-3アルキルチオ基は全てヒドロキシ保護
形態である)で示される化合物と反応させ、必要ならば
製造段階(a)を実行し、
【００１７】c)前記式(II)(ただし、Ｑは、−[Ｏ−アシ
ル(Ｄ)Ｓer]−または−[Ｏ−(２−アシルオキシエチル)
(Ｄ)Ｓer]−(ただし、アシル残基は生理学的に加水分解
可能で許容し得るものである)である)で示されるシクロ
スポリンを製造するため、前記式(II)(ただし、Ｑは、
−(Ｄ)Ｓer−または−[Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)
(Ｄ)Ｓer]−である)のシクロスポリンを、適当なアシル
化剤で、例えば式(Ｖ')
ル(Ｄ)Ｓer]−または−[Ｏ−(２−アシルオキシエチル)
(Ｄ)Ｓer]−(ただし、アシル残基は生理学的に加水分解
可能で許容し得るものである)である)で示されるシクロ
スポリンを製造するため、前記式(II)(ただし、Ｑは、
−(Ｄ)Ｓer−または−[Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)
(Ｄ)Ｓer]−である)のシクロスポリンを、適当なアシル
化剤で、例えば式(Ｖ')
【化１３】 [式中、Ｒ'およびＸ'は式(III)に関する前記の意味を有
し、ただし、Ｒ'としてのヒドロキシ−置換−Ｃ1-3アル
キル、−Ｃ1-3アルコキシまたは−Ｃ1-3アルキルチオ基
は全て、ヒドロキシ保護形態を呈し、Ｚは脱離原子また
は基である]で示される化合物との反応によりアシル化
し、そして必要ならば製造段階(a)を実行し、こうして
得られたシクロスポリンを回収することを含む方法を提
供する。
し、ただし、Ｒ'としてのヒドロキシ−置換−Ｃ1-3アル
キル、−Ｃ1-3アルコキシまたは−Ｃ1-3アルキルチオ基
は全て、ヒドロキシ保護形態を呈し、Ｚは脱離原子また
は基である]で示される化合物との反応によりアシル化
し、そして必要ならば製造段階(a)を実行し、こうして
得られたシクロスポリンを回収することを含む方法を提
供する。
【００１８】製造段階(a)に関連した適当な保護基に
は、t−ブチルシリルがある。段階(a)による脱保護は、
例えばコレイ等、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.)、
９４、６１９０(１９７２)に記載された方法に従いテト
ラブチルアンモニウムフロリドを用いた慣用的方法によ
り行なわれ得る。
は、t−ブチルシリルがある。段階(a)による脱保護は、
例えばコレイ等、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.)、
９４、６１９０(１９７２)に記載された方法に従いテト
ラブチルアンモニウムフロリドを用いた慣用的方法によ
り行なわれ得る。
【００１９】製造段階(b)および(c)に関する使用に適し
た化合物ＶおよびＶ'には、アシル−およびチオアシル
−ハライド類(例、Ｚ＝塩素または臭素の場合)および−
無水物(すなわち、Ｚ＝Ｒ−ＣＸ−Ｏ−またはＲ'−Ｃ
Ｘ'−Ｏ−の場合)がある。反応は、好適には酸結合剤、
例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、約−２０
°〜＋６０℃の温度で行なわれる。
た化合物ＶおよびＶ'には、アシル−およびチオアシル
−ハライド類(例、Ｚ＝塩素または臭素の場合)および−
無水物(すなわち、Ｚ＝Ｒ−ＣＸ−Ｏ−またはＲ'−Ｃ
Ｘ'−Ｏ−の場合)がある。反応は、好適には酸結合剤、
例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、約−２０
°〜＋６０℃の温度で行なわれる。
【００２０】上記方法におけるシクロスポリン出発物質
において、１位残基(式IV)の８'−ヒドロキシ基は、８
位残基に存在し得るヒドロキシ基、例えばＱが−(Ｄ)Ｓ
er−である場合よりも反応性が高い。従って、製造段階
(b)によって、すなわち１当量の式(Ｖ)化合物を用い
て、１位残基に基Ｒ−ＣＸ−を優先的に導入することが
可能である。この後、反応段階(c)を行なうことによ
り、８位残基に異なる基Ｒ'−ＣＸ'−が導入され得る。
１位の基Ｒ−ＣＸ−と同一である８位の基Ｒ'−ＣＸ'−
を導入するのが望ましい場合、段階(a)および(b)は、２
当量の(同じ)式(Ｖ／Ｖ')化合物を用いた単一反応で行
なわれ得る。
において、１位残基(式IV)の８'−ヒドロキシ基は、８
位残基に存在し得るヒドロキシ基、例えばＱが−(Ｄ)Ｓ
er−である場合よりも反応性が高い。従って、製造段階
(b)によって、すなわち１当量の式(Ｖ)化合物を用い
て、１位残基に基Ｒ−ＣＸ−を優先的に導入することが
可能である。この後、反応段階(c)を行なうことによ
り、８位残基に異なる基Ｒ'−ＣＸ'−が導入され得る。
１位の基Ｒ−ＣＸ−と同一である８位の基Ｒ'−ＣＸ'−
を導入するのが望ましい場合、段階(a)および(b)は、２
当量の(同じ)式(Ｖ／Ｖ')化合物を用いた単一反応で行
なわれ得る。
【００２１】式(Ｖ)および(Ｖ')の出発物質は、既知で
あるか、または既知物質と同様の方法で製造され得る。
Ｏ−t−ブチルシリル保護形態のヒドロキシ−置換酸ハ
ライドは、例えば「ケミカル・アブストラクツ」(Ｃhemic
al Ａbstracts)、１０９−１４９２８４およびビショー
フスバーガー等、「ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー」(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、５３、３４５７(１
９８８)に記載されている。
あるか、または既知物質と同様の方法で製造され得る。
Ｏ−t−ブチルシリル保護形態のヒドロキシ−置換酸ハ
ライドは、例えば「ケミカル・アブストラクツ」(Ｃhemic
al Ａbstracts)、１０９−１４９２８４およびビショー
フスバーガー等、「ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー」(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、５３、３４５７(１
９８８)に記載されている。
【００２２】製造段階(b)で必要とされるシクロスポリ
ン出発物質は、下記反応順序に従い製造され得る。(こ
の反応順序では、シクロスポリン分子の１位残基のみが
詳細に示されている。分子の残りは「(rs２−１１)」とし
て示されており、これは例えば上記式(II)の場合、式(I
I)で示され、定義されている残基配列２〜１１を表す。
−x−y−は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する)。
ン出発物質は、下記反応順序に従い製造され得る。(こ
の反応順序では、シクロスポリン分子の１位残基のみが
詳細に示されている。分子の残りは「(rs２−１１)」とし
て示されており、これは例えば上記式(II)の場合、式(I
I)で示され、定義されている残基配列２〜１１を表す。
−x−y−は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する)。
【化１４】
【００２３】段階(c)〜(f)は、好適には実施例１１で後
述されている一般的方法またはそれと同様の方法に従い
行なわれる。(rs２−１１)の８位残基(すなわち式(II)
の場合、残基Ｑ)が−(Ｄ)Ｓer−または−[Ｏ−(２−ヒ
ドロキシエチル)(Ｄ)Ｓer]−である場合、その遊離ヒド
ロキシ基に対して同じく段階(c)ではホルミル化、続い
て段階(f)では脱ホルミル化が行なわれる。
述されている一般的方法またはそれと同様の方法に従い
行なわれる。(rs２−１１)の８位残基(すなわち式(II)
の場合、残基Ｑ)が−(Ｄ)Ｓer−または−[Ｏ−(２−ヒ
ドロキシエチル)(Ｄ)Ｓer]−である場合、その遊離ヒド
ロキシ基に対して同じく段階(c)ではホルミル化、続い
て段階(f)では脱ホルミル化が行なわれる。
【００２４】式(Ｖ)で示されるシクロスポリン出発物質
は、既知であるか、または既知シクロスポリン類の場合
と同様の方法で製造され得る。すなわち、(rs２−１１)
が式(II)の配列２ないし１１を表す場合(ただし、Ｂは
式(II)に関して与えられた意味を有し、Ｑは−(Ｄ)Ａla
−である)、前記シクロスポリン類は、シクロスポリン
およびジヒドロシクロスポリンＡ、Ｃ、ＤおよびＧであ
る。Ｑが−(Ｄ)Ｓer−または−[Ｏ−アシル(Ｄ)Ｓer]−
である場合の対応するシクロスポリン類は、例えばヨー
ロッパ特許公開５６７８２Ａおよびイギリス国特許明細
書２１５５９３６Ａに記載されている。Ｑが−[Ｏ−(２
−ヒドロキシエチル)(Ｄ)Ｓer]−または−[Ｏ−(２−ア
シルオキシエチル)(Ｄ)Ｓer]−である場合の対応するシ
クロスポリン類は、例えばヨーロッパ特許公開４１４６
３２(＝出願番号Ｐ０８１０５６７.９)に記載されてい
る。
は、既知であるか、または既知シクロスポリン類の場合
と同様の方法で製造され得る。すなわち、(rs２−１１)
が式(II)の配列２ないし１１を表す場合(ただし、Ｂは
式(II)に関して与えられた意味を有し、Ｑは−(Ｄ)Ａla
−である)、前記シクロスポリン類は、シクロスポリン
およびジヒドロシクロスポリンＡ、Ｃ、ＤおよびＧであ
る。Ｑが−(Ｄ)Ｓer−または−[Ｏ−アシル(Ｄ)Ｓer]−
である場合の対応するシクロスポリン類は、例えばヨー
ロッパ特許公開５６７８２Ａおよびイギリス国特許明細
書２１５５９３６Ａに記載されている。Ｑが−[Ｏ−(２
−ヒドロキシエチル)(Ｄ)Ｓer]−または−[Ｏ−(２−ア
シルオキシエチル)(Ｄ)Ｓer]−である場合の対応するシ
クロスポリン類は、例えばヨーロッパ特許公開４１４６
３２(＝出願番号Ｐ０８１０５６７.９)に記載されてい
る。
【００２５】上記式(II)(ただし、Ａは上記式(IV)(ただ
し、−x−y−は−ＣＨ＝ＣＨ−(トランス)で示される残
基であり、Ｂは−αＡbu−であり、Ｑは−(Ｄ)Ａla−で
ある)のシクロスポリンもまた、シクロスポリンＡの代
謝物として知られている。それは当技術文献でＭ１７と
して命名された代謝物である。下記実施例は、本発明シ
クロスポリン類の製造方法の実例である。
し、−x−y−は−ＣＨ＝ＣＨ−(トランス)で示される残
基であり、Ｂは−αＡbu−であり、Ｑは−(Ｄ)Ａla−で
ある)のシクロスポリンもまた、シクロスポリンＡの代
謝物として知られている。それは当技術文献でＭ１７と
して命名された代謝物である。下記実施例は、本発明シ
クロスポリン類の製造方法の実例である。
【００２６】
実施例１ [(８'−メトキシカルボニルオキシ)ＭeＢmt]1−「シクロ
スポリン」の製造。[式II:Ａ＝式(Ｉ)(ただし、Ｒ＝ＣＨ
3Ｏ−、Ｘ＝Ｏおよび−x−y−＝−ＣＨ＝ＣＨ−(トラン
ス))で示される残基、Ｂ＝−αＡbu−、Ｑ＝−(Ｄ)Ａla
−]。 製造段階(a)：０.３３mlのクロロ蟻酸メチルを、無水条
件下５０mlのジメチルホルムアミドに４.９gの[(８'−
ヒドロキシ)ＭeＢmt]1−「シクロスポリン」および１.９g
の４−ジメチルアミノピリジンに溶かした溶液に加え
る。反応混合物を室温で１８時間撹はんし、溶媒を減圧
下除去する。残留物を酢酸エチル中にとり、酒石酸水溶
液およびＮa2ＣＯ3水溶液で洗浄し、溶媒を減圧下除去
し、残留物を、水で飽和させた酢酸エチルを用いるシリ
カゲル・クロマトグラフィーにかけると、標記生成物が
得られる。[α]D 20＝−１５１.８°(c＝２、ＣＨＣl
3中)、r F＝０.５７(Ｈ2Ｏ:ＳiＯ2により飽和させた酢酸
エチル)。
スポリン」の製造。[式II:Ａ＝式(Ｉ)(ただし、Ｒ＝ＣＨ
3Ｏ−、Ｘ＝Ｏおよび−x−y−＝−ＣＨ＝ＣＨ−(トラン
ス))で示される残基、Ｂ＝−αＡbu−、Ｑ＝−(Ｄ)Ａla
−]。 製造段階(a)：０.３３mlのクロロ蟻酸メチルを、無水条
件下５０mlのジメチルホルムアミドに４.９gの[(８'−
ヒドロキシ)ＭeＢmt]1−「シクロスポリン」および１.９g
の４−ジメチルアミノピリジンに溶かした溶液に加え
る。反応混合物を室温で１８時間撹はんし、溶媒を減圧
下除去する。残留物を酢酸エチル中にとり、酒石酸水溶
液およびＮa2ＣＯ3水溶液で洗浄し、溶媒を減圧下除去
し、残留物を、水で飽和させた酢酸エチルを用いるシリ
カゲル・クロマトグラフィーにかけると、標記生成物が
得られる。[α]D 20＝−１５１.８°(c＝２、ＣＨＣl
3中)、r F＝０.５７(Ｈ2Ｏ:ＳiＯ2により飽和させた酢酸
エチル)。
【００２７】出発物質は次の要領で製造され得る。 製造段階(c)： [(３'−Ｏ−ホルミル)ＭeＢmt]1−「シクロスポリン」[＝
式VI]の製造。 １５mlのアセチルホルメートを、室温で３０分間かけ
て、１００mlのアセトンに９.６gの「シクロスポリン」
(シクロスポリンＡ)および３.９gの４−ジメチルアミノ
ピリジンを溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で
２０時間撹はんし、溶媒を減圧下除去する。残留物を酢
酸エチル中にとり、Ｎa2ＳＯ4水溶液で洗浄し、有機溶
媒を減圧下除去する。残留物を沸騰ヘキサンから結晶化
すると、標記生成物が得られる。mp＝１９５−１９７
℃。
式VI]の製造。 １５mlのアセチルホルメートを、室温で３０分間かけ
て、１００mlのアセトンに９.６gの「シクロスポリン」
(シクロスポリンＡ)および３.９gの４−ジメチルアミノ
ピリジンを溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で
２０時間撹はんし、溶媒を減圧下除去する。残留物を酢
酸エチル中にとり、Ｎa2ＳＯ4水溶液で洗浄し、有機溶
媒を減圧下除去する。残留物を沸騰ヘキサンから結晶化
すると、標記生成物が得られる。mp＝１９５−１９７
℃。
【００２８】製造段階(d)： [(８'−ブロモ−３'−Ｏ−ホルミル)ＭeＢmt]1−「シク
ロスポリン」[＝式VII]の製造。 ７５０mlのＣＣl4に段階(c)の生成物７５g、Ｎ−ブロモ
−スクシンイミド１１.７gおよびアゾイソブチロニトリ
ル１gを懸濁したものを２時間還流下加熱する。残留物
をろ過し、ＮaＨＣＯ3水溶液、酒石酸水溶液および食塩
水で洗浄し、有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を減
圧下除去すると、標記化合物が得られ、これをそれ以上
追加精製せずに反応させる。
ロスポリン」[＝式VII]の製造。 ７５０mlのＣＣl4に段階(c)の生成物７５g、Ｎ−ブロモ
−スクシンイミド１１.７gおよびアゾイソブチロニトリ
ル１gを懸濁したものを２時間還流下加熱する。残留物
をろ過し、ＮaＨＣＯ3水溶液、酒石酸水溶液および食塩
水で洗浄し、有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を減
圧下除去すると、標記化合物が得られ、これをそれ以上
追加精製せずに反応させる。
【００２９】製造段階(e)： [(３'−Ｏ−ホルミル−８'−ホルミルオキシ)ＭeＢmt]1
−「シクロスポリン」[式VIII]の製造。 ７５０mlのメチルエチルケトン中、段階(d)の生成物８
６g、１gのＮaＩおよび２７gのテトラエチルアンモニウ
ムホルミエートを４時間還流下加熱する。溶媒を減圧下
除去し、残留物を酢酸エチル中にとり、Ｎa2ＣＯ3水溶
液、酒石酸水溶液および食塩水で洗浄する。有機層をＮ
a2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下除去すると、標記生成
物が得られ、これをそれ以上追加精製せずに反応させ
る。
−「シクロスポリン」[式VIII]の製造。 ７５０mlのメチルエチルケトン中、段階(d)の生成物８
６g、１gのＮaＩおよび２７gのテトラエチルアンモニウ
ムホルミエートを４時間還流下加熱する。溶媒を減圧下
除去し、残留物を酢酸エチル中にとり、Ｎa2ＣＯ3水溶
液、酒石酸水溶液および食塩水で洗浄する。有機層をＮ
a2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下除去すると、標記生成
物が得られ、これをそれ以上追加精製せずに反応させ
る。
【００３０】製造段階(f)： [(８'−ヒドロキシ)ＭeＢmt]1−「シクロスポリン」[＝Ｍ
１７]の製造。 段階(e)の生成物７１gを、０.８モルのエタノール性メ
チルアミン中室温で１８時間撹はんする。溶媒を減圧下
除去し、残留物を、Ｈ2Ｏで飽和させた酢酸エチルを用
いるシリカゲル・クロマトグラフィーにかける。減圧下
溶媒を除去すると、白色泡状物として標記生成物が得ら
れる。r F＝０.３１(Ｈ2Ｏで飽和させた酢酸エチル:シリ
カ)。
１７]の製造。 段階(e)の生成物７１gを、０.８モルのエタノール性メ
チルアミン中室温で１８時間撹はんする。溶媒を減圧下
除去し、残留物を、Ｈ2Ｏで飽和させた酢酸エチルを用
いるシリカゲル・クロマトグラフィーにかける。減圧下
溶媒を除去すると、白色泡状物として標記生成物が得ら
れる。r F＝０.３１(Ｈ2Ｏで飽和させた酢酸エチル:シリ
カ)。
【００３１】上記式(II)[ただし、Ａは式(Ｉａ）
【化１５】 （式中、Ｒおよび−x−y−は下記の意味を有する)で示
される残基であり、Ｂは−αＡbu−であり、Ｑは−(Ｄ)
Ａla−である]で示される下記シクロスポリン類も同様
の要領で製造され得る。
される残基であり、Ｂは−αＡbu−であり、Ｑは−(Ｄ)
Ａla−である]で示される下記シクロスポリン類も同様
の要領で製造され得る。
【００３２】
【表１】 ＊ 製造プロセスは、コレイ等、「ジャーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ａm．
Ｃhem．Ｓoc.)、９４、６１９０(１９７２)の方法によ
る(ＣＨ3)3Ｃ−Ｓi−Ｏ−ＣＨ2ＣＯＣl／(ＣＨ3)3Ｃ−
Ｓi−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯＣlとの開始反応、次いでテ
トラブチルアンモニウムフロリドによる脱保護を必然的
に伴う。
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ａm．
Ｃhem．Ｓoc.)、９４、６１９０(１９７２)の方法によ
る(ＣＨ3)3Ｃ−Ｓi−Ｏ−ＣＨ2ＣＯＣl／(ＣＨ3)3Ｃ−
Ｓi−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯＣlとの開始反応、次いでテ
トラブチルアンモニウムフロリドによる脱保護を必然的
に伴う。
【００３３】上記式(II)[ただし、Ａは上記式(Ｉa)(た
だし、Ｒは下表に示された意味を有し、−x−y−は−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−(トランス)である)で示される残基であり、
Ｂは−αＡbu−であり、Ｑは式(IIIa)
だし、Ｒは下表に示された意味を有し、−x−y−は−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−(トランス)である)で示される残基であり、
Ｂは−αＡbu−であり、Ｑは式(IIIa)
【化１６】 (式中、Ｒ'は下表に示された意味を有する)で示される
残基である]で示される下記シクロスポリン類もまた、
同様の要領で製造され得るが、ただし必要とされるアシ
ル化剤２当量を用いる。
残基である]で示される下記シクロスポリン類もまた、
同様の要領で製造され得るが、ただし必要とされるアシ
ル化剤２当量を用いる。
【表２】
【００３４】本発明のシクロスポリン類は、強力な免疫
抑制および抗炎症活性を有する。特に、それらは例えば
気道への抗原誘発性炎症細胞浸潤を阻止する。インビボ
でのこの活性は、局所投与後、例えば肺経路による気道
への局所投与後に明白となる。対照的に、本発明のシク
ロスポリン類は、例えば経口投与後に全身投与された場
合、実質的に低減化されたインビボでの活性、例えば抗
炎症または免疫抑制活性を有するかまたは前記活性を実
質的に欠くことが見出された。本発明シクロスポリン類
の免疫抑制および抗炎症特性は、例えば下記のインビボ
およびインビトロ標準試験モデルで立証され得る。
抑制および抗炎症活性を有する。特に、それらは例えば
気道への抗原誘発性炎症細胞浸潤を阻止する。インビボ
でのこの活性は、局所投与後、例えば肺経路による気道
への局所投与後に明白となる。対照的に、本発明のシク
ロスポリン類は、例えば経口投与後に全身投与された場
合、実質的に低減化されたインビボでの活性、例えば抗
炎症または免疫抑制活性を有するかまたは前記活性を実
質的に欠くことが見出された。本発明シクロスポリン類
の免疫抑制および抗炎症特性は、例えば下記のインビボ
およびインビトロ標準試験モデルで立証され得る。
【００３５】１．免疫抑制活性(インビトロ) １.１．ネズミ混合リンパ球反応。 雌(８−１０週)Ｂalb／cマウスのひ臓からの約０.５×
１０6リンパ球を、雌(８−１０週)ＣＢＡマウスのひ臓
からの約０.５×１０6リンパ球と共に０.２ml細胞生長
培地中で５日間インキュベーションする。試験物質を様
々な濃度で培地に加える。放射性標識したチミジンの取
り込みにより測定される増殖随伴ＤＮＡ合成抑制能力に
より活性を評価する。本発明によるシクロスポリン類
は、０.００５〜０.０２５μg／mlの範囲の濃度でチミ
ジン取り込みを阻止する。
１０6リンパ球を、雌(８−１０週)ＣＢＡマウスのひ臓
からの約０.５×１０6リンパ球と共に０.２ml細胞生長
培地中で５日間インキュベーションする。試験物質を様
々な濃度で培地に加える。放射性標識したチミジンの取
り込みにより測定される増殖随伴ＤＮＡ合成抑制能力に
より活性を評価する。本発明によるシクロスポリン類
は、０.００５〜０.０２５μg／mlの範囲の濃度でチミ
ジン取り込みを阻止する。
【００３６】１.２．ミシェル−ダットン試験。 ＯＦＩ、雌マウスのひ臓からの約１０7リンパ球を、３
日間約３×１０7ひつじ赤血球と共に培養する。試験物
質を様々な濃度でインキュベーション培地に加える。リ
ンパ球を採取し、抗原としての新鮮なひつじ赤血球と共
に寒天上で培養する。感作したリンパ球は、赤血球を被
覆する抗体を分泌し、補体の存在下で溶解してプラーク
を形成する。プラーク形成、すなわち抗体産生細胞の数
の低減化により活性を評価する。本発明によるシクロス
ポリン類は、０.０３〜０.０５μg／ml程度の濃度でプ
ラーク形成細胞の数を低減化する。
日間約３×１０7ひつじ赤血球と共に培養する。試験物
質を様々な濃度でインキュベーション培地に加える。リ
ンパ球を採取し、抗原としての新鮮なひつじ赤血球と共
に寒天上で培養する。感作したリンパ球は、赤血球を被
覆する抗体を分泌し、補体の存在下で溶解してプラーク
を形成する。プラーク形成、すなわち抗体産生細胞の数
の低減化により活性を評価する。本発明によるシクロス
ポリン類は、０.０３〜０.０５μg／ml程度の濃度でプ
ラーク形成細胞の数を低減化する。
【００３７】２．アレルゲン誘発性肺好酸球増加に対す
る影響(インビボ)。 １mlのＡl(ＯＨ)3(１００mg)によるＯＡ(１０μg)の懸
濁液および食塩水(０.９％w／v)中Ｂ−百日咳ワクチン
(０.２５ml)の腹腔内注射により、雄のヒマラヤブチ(Ｈ
imalayan spotted)モルモット(３００g、ＢＲＬ)を卵ア
ルブミン(ＯＡ)に対して感作する。経口試験の場合、こ
の手順を２週間後に１回反復し、動物を１週間後に使用
する。吸入試験の場合、この手順を３週間間隔で２回反
復し、最後の注射の１週間後に動物を使用する。
る影響(インビボ)。 １mlのＡl(ＯＨ)3(１００mg)によるＯＡ(１０μg)の懸
濁液および食塩水(０.９％w／v)中Ｂ−百日咳ワクチン
(０.２５ml)の腹腔内注射により、雄のヒマラヤブチ(Ｈ
imalayan spotted)モルモット(３００g、ＢＲＬ)を卵ア
ルブミン(ＯＡ)に対して感作する。経口試験の場合、こ
の手順を２週間後に１回反復し、動物を１週間後に使用
する。吸入試験の場合、この手順を３週間間隔で２回反
復し、最後の注射の１週間後に動物を使用する。
【００３８】ＯＡの食塩水溶液を用い、暴露チャンバー
中へ噴霧放出することにより攻撃を行う。６０分間鼻の
みの吸入により試験動物をＯＡにさらす。経口試験の場
合、ＯＡ溶液を０.０５％の濃度で使用する。吸入試験
の場合、ＯＡ溶液を０.０１％の濃度で使用する。
中へ噴霧放出することにより攻撃を行う。６０分間鼻の
みの吸入により試験動物をＯＡにさらす。経口試験の場
合、ＯＡ溶液を０.０５％の濃度で使用する。吸入試験
の場合、ＯＡ溶液を０.０１％の濃度で使用する。
【００３９】試験物質を(a)経口経路および(b)吸入によ
り投与する。経口試験の場合、試験物質を、ＯＡ攻撃前
に１回、メチルセルロース中粉末形態で３日間１日１回
オリーブ油に溶かして経口投与する。３日目、ＯＡ攻撃
の１.５時間前および６時間後、試験動物に試験物質を
与える。吸入試験の場合、試験物質を微粉状にすること
により、鼻のみのフロー・パスト式吸入チャンバー内に
拘束された試験動物へ送達する。ＯＡ攻撃の１５分前に
吸入投与を行う。
り投与する。経口試験の場合、試験物質を、ＯＡ攻撃前
に１回、メチルセルロース中粉末形態で３日間１日１回
オリーブ油に溶かして経口投与する。３日目、ＯＡ攻撃
の１.５時間前および６時間後、試験動物に試験物質を
与える。吸入試験の場合、試験物質を微粉状にすること
により、鼻のみのフロー・パスト式吸入チャンバー内に
拘束された試験動物へ送達する。ＯＡ攻撃の１５分前に
吸入投与を行う。
【００４０】投与された試験物質の効力を、気管支肺胞
洗浄(ＢＡＬ)および細胞計数により測定する。この目的
のため、動物をＮaペントバルビトン(１００mg／kg腹腔
内)により殺し、気管を切開し、カニューレを挿入す
る。次いで、牛血清アルブミン(ＢＳＡ、０.３％)、Ｅ
ＤＴＡ(１０ミリモル)およびＨＥＰＥＳ(１０ミリモル)
を含むＣa2＋およびＭg2＋不含有ハンク平衡塩溶液(Ｈ
ＢＳＳ)の５連続１０mlアリコートを、肺へ導入し、即
座に肺組織を静かに圧迫することにより吸引する。自動
式細胞カウンターを用いて、プールされた溶離液におけ
る総細胞数を測定する。洗浄液を１０分間２００gで遠
心分離し、細胞沈澱物を補充したＨＢＳＳ１mlに再懸濁
する。細胞懸濁液１０μlを、１９０μlのターク溶液
(１:２０希釈率)に加える。ディフ・クイックにより染
色したスミアから微分細胞計数を行う。細胞を同定し、
油性浸漬液(×１０００)下で計数する。１スミア当たり
最少限５００の細胞が計数され、各細胞型の総個体数が
計算される。
洗浄(ＢＡＬ)および細胞計数により測定する。この目的
のため、動物をＮaペントバルビトン(１００mg／kg腹腔
内)により殺し、気管を切開し、カニューレを挿入す
る。次いで、牛血清アルブミン(ＢＳＡ、０.３％)、Ｅ
ＤＴＡ(１０ミリモル)およびＨＥＰＥＳ(１０ミリモル)
を含むＣa2＋およびＭg2＋不含有ハンク平衡塩溶液(Ｈ
ＢＳＳ)の５連続１０mlアリコートを、肺へ導入し、即
座に肺組織を静かに圧迫することにより吸引する。自動
式細胞カウンターを用いて、プールされた溶離液におけ
る総細胞数を測定する。洗浄液を１０分間２００gで遠
心分離し、細胞沈澱物を補充したＨＢＳＳ１mlに再懸濁
する。細胞懸濁液１０μlを、１９０μlのターク溶液
(１:２０希釈率)に加える。ディフ・クイックにより染
色したスミアから微分細胞計数を行う。細胞を同定し、
油性浸漬液(×１０００)下で計数する。１スミア当たり
最少限５００の細胞が計数され、各細胞型の総個体数が
計算される。
【００４１】非処理動物の場合、ＯＡ攻撃は、攻撃の２
４時間後にＢＡＬ液中の全細胞型の増加を誘発する。
１.０〜１５.０mg／kg程度の用量で本発明によるシクロ
スポリンを吸入により事前投与すると、ＢＡＬ中の好酸
球数は、非処理対照の場合と比べて用量依存的に減少す
る。また、他の白血球(マクロファージ、好中球)に関す
る細胞数も減少する。対照的に、本発明によるシクロス
ポリンの反復経口投与は、非処理対照と比べた場合、実
質的に細胞数に対しては何等影響を及ぼさない。
４時間後にＢＡＬ液中の全細胞型の増加を誘発する。
１.０〜１５.０mg／kg程度の用量で本発明によるシクロ
スポリンを吸入により事前投与すると、ＢＡＬ中の好酸
球数は、非処理対照の場合と比べて用量依存的に減少す
る。また、他の白血球(マクロファージ、好中球)に関す
る細胞数も減少する。対照的に、本発明によるシクロス
ポリンの反復経口投与は、非処理対照と比べた場合、実
質的に細胞数に対しては何等影響を及ぼさない。
【００４２】従って、本発明シクロスポリン類は、局所
的抗炎症、免疫抑制または関連療法に反応するか、また
はそれを必要とする疾患または症状の処置に有用であ
り、例えば局所投与の場合、目、鼻道、頬面か洞、皮
膚、腸または特に気道または肺の前記疾患または症状の
処置に有用である。特に、本発明シクロスポリンによっ
て、局所的抗炎症、免疫抑制または関連療法を行うと同
時に望ましくない全身的副作用、例えば総体的全身的免
疫抑制が回避または低減化され得る。
的抗炎症、免疫抑制または関連療法に反応するか、また
はそれを必要とする疾患または症状の処置に有用であ
り、例えば局所投与の場合、目、鼻道、頬面か洞、皮
膚、腸または特に気道または肺の前記疾患または症状の
処置に有用である。特に、本発明シクロスポリンによっ
て、局所的抗炎症、免疫抑制または関連療法を行うと同
時に望ましくない全身的副作用、例えば総体的全身的免
疫抑制が回避または低減化され得る。
【００４３】本発明シクロスポリン類は、気道または肺
の疾患および症状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の
処置に特に有用である。それらは、炎症性細胞浸潤また
は炎症性細胞、例えば好酸球および／または好中球蓄積
を伴う他の炎症性事象に関連するかまたはそれを特徴と
する気道または肺の疾患または症状の処置に特に有用で
ある。それらはぜん息の処置に極めて有用である。
の疾患および症状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の
処置に特に有用である。それらは、炎症性細胞浸潤また
は炎症性細胞、例えば好酸球および／または好中球蓄積
を伴う他の炎症性事象に関連するかまたはそれを特徴と
する気道または肺の疾患または症状の処置に特に有用で
ある。それらはぜん息の処置に極めて有用である。
【００４４】本発明シクロスポリン類は、内因性および
特に外因性ぜん息を含むあらゆるタイプまたは起源のぜ
ん息の処置に有用である。それらは、アレルギー性ぜん
息、気管支ぜん息、運動誘発性ぜん息、職業病的ぜん
息、細菌感染後に誘発されるぜん息および他の非アレル
ギー性ぜん息を含むアトピー性または非アトピー性ぜん
息の処置に有用である。また、ぜん息の処置は、「小児
ぜん息症候群」の処置、すなわち特に夜間にぜん鳴症候
群を呈し、「小児ぜん息児」という、主たる医学的関心事
であって現在より正確には初期または早期ぜん息患者と
して同定されている、確立された患者のカテゴリーとし
て診断されたかまたは診断され得る例えば年令４または
５歳未満の対象の処置を包含するものとして理解される
べきである。本発明のシクロスポリン類は、ぜん息症状
がステロイド依存的またはステロイド耐性である対象に
おけるぜん息の処置に特に有用である。
特に外因性ぜん息を含むあらゆるタイプまたは起源のぜ
ん息の処置に有用である。それらは、アレルギー性ぜん
息、気管支ぜん息、運動誘発性ぜん息、職業病的ぜん
息、細菌感染後に誘発されるぜん息および他の非アレル
ギー性ぜん息を含むアトピー性または非アトピー性ぜん
息の処置に有用である。また、ぜん息の処置は、「小児
ぜん息症候群」の処置、すなわち特に夜間にぜん鳴症候
群を呈し、「小児ぜん息児」という、主たる医学的関心事
であって現在より正確には初期または早期ぜん息患者と
して同定されている、確立された患者のカテゴリーとし
て診断されたかまたは診断され得る例えば年令４または
５歳未満の対象の処置を包含するものとして理解される
べきである。本発明のシクロスポリン類は、ぜん息症状
がステロイド依存的またはステロイド耐性である対象に
おけるぜん息の処置に特に有用である。
【００４５】また、本発明のシクロスポリン類は、気管
支炎の処置またはそれに伴う慢性もしくは急性閉塞の処
置に有用である。本発明のシクロスポリン類は、例えば
急性気管支炎、落花生気管支炎、カタル性気管支炎、慢
性気管支炎、クループ性気管支炎、結核様気管支炎など
を含む、あらゆるタイプまたは起源の気管支炎の処置に
使用され得る。
支炎の処置またはそれに伴う慢性もしくは急性閉塞の処
置に有用である。本発明のシクロスポリン類は、例えば
急性気管支炎、落花生気管支炎、カタル性気管支炎、慢
性気管支炎、クループ性気管支炎、結核様気管支炎など
を含む、あらゆるタイプまたは起源の気管支炎の処置に
使用され得る。
【００４６】さらに本発明のシクロスポリン類は、例え
ばアルミニウム症、炭粉症、石綿症、ベリリウム症、石
粉症、まつ毛脱落、鉄症、珪石症、タバコ肺および特に
綿肺症を含む、あらゆるタイプまたは起源の塵肺症(慢
性または急性で気道閉塞を伴うことが多く、ダストの反
復吸入により誘発される、炎症性で一般に職業的な肺疾
患)の処置に有用である。
ばアルミニウム症、炭粉症、石綿症、ベリリウム症、石
粉症、まつ毛脱落、鉄症、珪石症、タバコ肺および特に
綿肺症を含む、あらゆるタイプまたは起源の塵肺症(慢
性または急性で気道閉塞を伴うことが多く、ダストの反
復吸入により誘発される、炎症性で一般に職業的な肺疾
患)の処置に有用である。
【００４７】また本発明のシクロスポリン類は、好酸球
増加症を含む(気道および／または肺に影響を及ぼすた
め)気道の好酸球関連疾患(例えば、肺組織の疾患性好酸
球浸潤を伴う)、並びに、例えば、レフラー症候群、好
酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)侵入(熱帯性好酸球
増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多
発動脈炎(チャウグ・シュトラウス症候群を含む)、好酸
球性肉芽腫および薬物反応が誘因の気道に影響を及ぼす
好酸球関連疾患の結果として起こるかまたはそれに付随
して起こる気道の好酸球関連疾患の処置に使用され得
る。
増加症を含む(気道および／または肺に影響を及ぼすた
め)気道の好酸球関連疾患(例えば、肺組織の疾患性好酸
球浸潤を伴う)、並びに、例えば、レフラー症候群、好
酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)侵入(熱帯性好酸球
増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多
発動脈炎(チャウグ・シュトラウス症候群を含む)、好酸
球性肉芽腫および薬物反応が誘因の気道に影響を及ぼす
好酸球関連疾患の結果として起こるかまたはそれに付随
して起こる気道の好酸球関連疾患の処置に使用され得
る。
【００４８】気道および肺の疾患、特にぜん息の処置に
関して上記で使用されている「処置」という語は、徴候的
および予防的方法の両方、すなわち例えば急性炎症の応
急処置(徴候的処置)および長期疾患の総合的症状を予
防、改善または制限するための事前処置(予防的処置)を
包含するものとして理解されるべきである。従って、前
記疾患に関して特許請求の範囲を含む本明細書中で使用
されている「処置」という語は、例えばぜん息の場合にお
ける徴候的および予防的処置の両方、急性炎症事象を改
善するための徴候的処置および進行中の炎症症状を制限
し、それに伴う将来の気管支増悪を改善するための予防
的処置を含むものとして解釈されるべきである。
関して上記で使用されている「処置」という語は、徴候的
および予防的方法の両方、すなわち例えば急性炎症の応
急処置(徴候的処置)および長期疾患の総合的症状を予
防、改善または制限するための事前処置(予防的処置)を
包含するものとして理解されるべきである。従って、前
記疾患に関して特許請求の範囲を含む本明細書中で使用
されている「処置」という語は、例えばぜん息の場合にお
ける徴候的および予防的処置の両方、急性炎症事象を改
善するための徴候的処置および進行中の炎症症状を制限
し、それに伴う将来の気管支増悪を改善するための予防
的処置を含むものとして解釈されるべきである。
【００４９】また本発明のシクロスポリン類は、免疫抑
制療法を必要とする気道または肺のあらゆる疾患または
症状の処置、例えば肺の、または肺に影響を及ぼす自己
免疫疾患の処置(例えば、サルコイドーシス、肺胞炎ま
たは慢性過敏性肺炎の処置)または例えば肺もしくは心
肺移植後における、同種間肺移植物の維持に使用され得
る。
制療法を必要とする気道または肺のあらゆる疾患または
症状の処置、例えば肺の、または肺に影響を及ぼす自己
免疫疾患の処置(例えば、サルコイドーシス、肺胞炎ま
たは慢性過敏性肺炎の処置)または例えば肺もしくは心
肺移植後における、同種間肺移植物の維持に使用され得
る。
【００５０】上記目的に関して先に示した通り、本発明
のシクロスポリン類は、例えば肺経路／吸入により気道
内に局所投与される。また先に示した通り、本発明のシ
クロスポリン類は、局所投与されると強い効力を有する
が、例えば経口投与後には全身的活性を全く欠くかまた
は比較的低い全身的活性を呈する。すなわち、本発明の
シクロスポリン類は、例えば吸入療法中における薬剤物
質の不注意な飲み込みの結果として起こる、望ましくな
い全身的副作用を回避すると共に、例えば上記で示され
た気道または肺の疾患および症状の処置手段を提供す
る。(吸入による投与の実施に必要とされる操作が行な
われている間、通常投与された薬剤物質の９０％以下ま
たはそれ以上が吸入されずに飲み込まれると推定され
る)。
のシクロスポリン類は、例えば肺経路／吸入により気道
内に局所投与される。また先に示した通り、本発明のシ
クロスポリン類は、局所投与されると強い効力を有する
が、例えば経口投与後には全身的活性を全く欠くかまた
は比較的低い全身的活性を呈する。すなわち、本発明の
シクロスポリン類は、例えば吸入療法中における薬剤物
質の不注意な飲み込みの結果として起こる、望ましくな
い全身的副作用を回避すると共に、例えば上記で示され
た気道または肺の疾患および症状の処置手段を提供す
る。(吸入による投与の実施に必要とされる操作が行な
われている間、通常投与された薬剤物質の９０％以下ま
たはそれ以上が吸入されずに飲み込まれると推定され
る)。
【００５１】局所的には活性、例えば吸入時には有効で
あるが、全身的には不活性であるシクロスポリン類の供
給により、本発明は、シクロスポリン療法が例えば全身
的、特に免疫抑制的副作用の危険があるため他方で排除
され得る対象にとって前記療法を利用可能なものとし
た。
あるが、全身的には不活性であるシクロスポリン類の供
給により、本発明は、シクロスポリン療法が例えば全身
的、特に免疫抑制的副作用の危険があるため他方で排除
され得る対象にとって前記療法を利用可能なものとし
た。
【００５２】また、本発明のシクロスポリン類は、他の
疾患または症状、特に自己免疫または炎症成分を有し、
局所療法が実践され得る疾患または症状の処置、例えば
目の疾患および症状、例えば結膜炎、乾燥性角結膜炎お
よび春季結膜炎の処置、および角膜移植の維持、アレル
ギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患、乾せん、アト
ピー性皮膚炎、天ぼうそうおよび接触皮膚炎を含む皮膚
の疾患および症状並びに腸疾患、例えばクローン病およ
び潰よう性大腸炎の処置に有用である。
疾患または症状、特に自己免疫または炎症成分を有し、
局所療法が実践され得る疾患または症状の処置、例えば
目の疾患および症状、例えば結膜炎、乾燥性角結膜炎お
よび春季結膜炎の処置、および角膜移植の維持、アレル
ギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患、乾せん、アト
ピー性皮膚炎、天ぼうそうおよび接触皮膚炎を含む皮膚
の疾患および症状並びに腸疾患、例えばクローン病およ
び潰よう性大腸炎の処置に有用である。
【００５３】上記目的の場合、本発明のシクロスポリン
類は、目的部位への局所投与に適した用量形態で使用さ
れ得る。すなわち、気道または肺の疾患の処置の場合、
本発明のシクロスポリン類は、肺経路／適当な投薬装置
からの吸入により投与され得る。
類は、目的部位への局所投与に適した用量形態で使用さ
れ得る。すなわち、気道または肺の疾患の処置の場合、
本発明のシクロスポリン類は、肺経路／適当な投薬装置
からの吸入により投与され得る。
【００５４】この目的に関して、本発明のシクロスポリ
ン類は、気道または肺への投与を可能にする、適当な微
細分散または微細分散可能形態、例えば微細分割された
乾燥粒子形態または適当な(すなわち肺経路で投与可能
な)固体または液体担体媒質での分散液もしくは溶液で
使用され得る。乾燥粒子形態での投与の場合、本発明の
シクロスポリン類は、例えばそれ自体、すなわち添加物
質を全く含まない微粉化形態、他の適当な微細分割不活
性固体担体または希釈剤(例、グルコース、ラクトー
ス、マンニトール、ソルビトール、リボース、マンノー
スまたはキシロース)による希釈液、被覆粒子形態また
は微細分割固体の肺投与に関して当業界で公知の他の適
当な形態で使用され得る。
ン類は、気道または肺への投与を可能にする、適当な微
細分散または微細分散可能形態、例えば微細分割された
乾燥粒子形態または適当な(すなわち肺経路で投与可能
な)固体または液体担体媒質での分散液もしくは溶液で
使用され得る。乾燥粒子形態での投与の場合、本発明の
シクロスポリン類は、例えばそれ自体、すなわち添加物
質を全く含まない微粉化形態、他の適当な微細分割不活
性固体担体または希釈剤(例、グルコース、ラクトー
ス、マンニトール、ソルビトール、リボース、マンノー
スまたはキシロース)による希釈液、被覆粒子形態また
は微細分割固体の肺投与に関して当業界で公知の他の適
当な形態で使用され得る。
【００５５】肺投与は、吸入による乾燥または液体形態
での薬剤物質送達に関して当業界で公知の適当なシステ
ム、例えば噴霧器、ネブライザー、乾燥粉末吸入器また
は同様の装置を用いて実施され得る。好ましくは、計量
式送達装置、すなわち各発動作用時に予め定められた量
のシクロスポリンを送達し得る装置が使用される。前記
装置は当業界では周知である。
での薬剤物質送達に関して当業界で公知の適当なシステ
ム、例えば噴霧器、ネブライザー、乾燥粉末吸入器また
は同様の装置を用いて実施され得る。好ましくは、計量
式送達装置、すなわち各発動作用時に予め定められた量
のシクロスポリンを送達し得る装置が使用される。前記
装置は当業界では周知である。
【００５６】経鼻投与の場合、本発明のシクロスポリン
類は、好適には経鼻アプリケーターから液体形態で投与
される。皮膚の疾患または症状の処置に適した局所形態
には、例えばクリーム、ゲル、軟膏、ペースト、パッ
プ、プラスター、経皮パッチなどがある。皮膚適用製剤
は、好適には皮膚浸透促進剤、例えば当業界で周知のも
の、例えばアゾンを含む。眼科用途に適した形態には、
同じく当業界で公知のローション、チンキ、ゲル、軟膏
および眼用挿入物がある。直腸投与の場合、すなわち腸
の局所療法の場合、本発明のシクロスポリン類は、坐薬
またはかん腸器形態、特に停留かん腸器として使用され
る溶液、例えば植物油または同様の油脂系を用いて投与
され得る。
類は、好適には経鼻アプリケーターから液体形態で投与
される。皮膚の疾患または症状の処置に適した局所形態
には、例えばクリーム、ゲル、軟膏、ペースト、パッ
プ、プラスター、経皮パッチなどがある。皮膚適用製剤
は、好適には皮膚浸透促進剤、例えば当業界で周知のも
の、例えばアゾンを含む。眼科用途に適した形態には、
同じく当業界で公知のローション、チンキ、ゲル、軟膏
および眼用挿入物がある。直腸投与の場合、すなわち腸
の局所療法の場合、本発明のシクロスポリン類は、坐薬
またはかん腸器形態、特に停留かん腸器として使用され
る溶液、例えば植物油または同様の油脂系を用いて投与
され得る。
【００５７】従って、本発明は、さらに次のものを提供
する。 Ａ．処置を必要とする対象における抗炎症、免疫抑制ま
たは関連療法を必要とする疾患または症状の処置方法で
あって、本発明シクロスポリンの有効量を局所投与する
ことを含む方法、および
する。 Ａ．処置を必要とする対象における抗炎症、免疫抑制ま
たは関連療法を必要とする疾患または症状の処置方法で
あって、本発明シクロスポリンの有効量を局所投与する
ことを含む方法、および
【００５８】Ｂ．医薬として使用される、例えば抗炎
症、免疫抑制または関連療法を必要とする疾患または症
状の処置で使用される、例えば上記Ａ項記載の方法で使
用される本発明シクロスポリン。
症、免疫抑制または関連療法を必要とする疾患または症
状の処置で使用される、例えば上記Ａ項記載の方法で使
用される本発明シクロスポリン。
【００５９】上記Ａ項記載の方法は、特に目、鼻、咽
喉、頬面か洞、皮膚、腸または特に気道もしくは肺の疾
患および症状の処置に適用される。それは、前記疾患ま
たは症状、特に抗炎症または関連療法を必要とする気道
または肺の疾患または症状、特に炎症性細胞浸潤を特徴
とする気道または肺の疾患または症状、および最も特定
すればぜん息の処置に適用され得る。
喉、頬面か洞、皮膚、腸または特に気道もしくは肺の疾
患および症状の処置に適用される。それは、前記疾患ま
たは症状、特に抗炎症または関連療法を必要とする気道
または肺の疾患または症状、特に炎症性細胞浸潤を特徴
とする気道または肺の疾患または症状、および最も特定
すればぜん息の処置に適用され得る。
【００６０】さらに本発明は、次のものを提供する。 Ｃ．医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に本発
明シクロスポリンを含むかまたは局所投与を可能または
容易にする形態または手段もしくは装置中に本発明シク
ロスポリンを含む、局所投与用、すなわち局所投与可能
形態の医薬組成物。
明シクロスポリンを含むかまたは局所投与を可能または
容易にする形態または手段もしくは装置中に本発明シク
ロスポリンを含む、局所投与用、すなわち局所投与可能
形態の医薬組成物。
【００６１】上記Ｄ項の医薬的に許容し得る希釈剤また
は担体は、意図された治療側面での局所適用に許容し得
る希釈剤または担体、例えば肺、皮膚、鼻、目または直
腸経路による局所投与に許容し得る希釈剤または担体で
ある。例えば局所投与を可能または容易にする局所投与
可能形態における形態には、例えば実質的に純粋な形態
での有効成分(すなわち本発明シクロスポリン)の乾燥粉
末製剤、例えば乾燥粉末吸入装置からのデリバリーに関
して当業界で使用されるものがある。局所投与を可能ま
たは容易にする手段または装置には、特に有効成分が局
所適用可能な形態で送達され得る吸入装置および容器な
どがある。Ｃ項記載の好ましい具体例は、例えば吸入に
よる、例えば気道または肺内での局所投与を可能にする
ものである。
は担体は、意図された治療側面での局所適用に許容し得
る希釈剤または担体、例えば肺、皮膚、鼻、目または直
腸経路による局所投与に許容し得る希釈剤または担体で
ある。例えば局所投与を可能または容易にする局所投与
可能形態における形態には、例えば実質的に純粋な形態
での有効成分(すなわち本発明シクロスポリン)の乾燥粉
末製剤、例えば乾燥粉末吸入装置からのデリバリーに関
して当業界で使用されるものがある。局所投与を可能ま
たは容易にする手段または装置には、特に有効成分が局
所適用可能な形態で送達され得る吸入装置および容器な
どがある。Ｃ項記載の好ましい具体例は、例えば吸入に
よる、例えば気道または肺内での局所投与を可能にする
ものである。
【００６２】勿論、本発明方法を実施する場合に使用さ
れる本発明シクロスポリンの用量は、処置部位、処置さ
れる特定の症状、症状の重症度、処置される対象(例え
ば、体重、年令などに関して)並びに所望の効果により
変動する。一般に、気道または肺の疾患または症状を処
置する場合、例えば炎症性または閉塞性気道疾患、例え
ばぜん息の処置で使用する場合、本発明のシクロスポリ
ンは、好適には例えば吸入により、２０〜４００mg／日
程度、例えば５０または１００〜３００、例えば２００
〜３００mg／日の用量で気道または肺へ局所投与され
る。用量は、好適には各投与につき一連の１〜５パフで
計量式デリバリーシステムから投与され、投与は１日１
〜４回行なわれる。すなわち、各投与での用量は、好都
合には約５〜１００mg、さらに好適には１２.５または
２５〜１００mgの範囲であり、例えば１発動当たり例え
ば１〜２５mgのシクロスポリンを送達し得る、例えば計
量式デリバリー装置により投与される。
れる本発明シクロスポリンの用量は、処置部位、処置さ
れる特定の症状、症状の重症度、処置される対象(例え
ば、体重、年令などに関して)並びに所望の効果により
変動する。一般に、気道または肺の疾患または症状を処
置する場合、例えば炎症性または閉塞性気道疾患、例え
ばぜん息の処置で使用する場合、本発明のシクロスポリ
ンは、好適には例えば吸入により、２０〜４００mg／日
程度、例えば５０または１００〜３００、例えば２００
〜３００mg／日の用量で気道または肺へ局所投与され
る。用量は、好適には各投与につき一連の１〜５パフで
計量式デリバリーシステムから投与され、投与は１日１
〜４回行なわれる。すなわち、各投与での用量は、好都
合には約５〜１００mg、さらに好適には１２.５または
２５〜１００mgの範囲であり、例えば１発動当たり例え
ば１〜２５mgのシクロスポリンを送達し得る、例えば計
量式デリバリー装置により投与される。
【００６３】目および鼻の疾患を処置する場合、本発明
のシクロスポリン類は、一般に組成物約０.０５〜約０.
２ml、例えば組成物約０.０５〜約０.１mlの量で１日１
回または２〜３回目の表面または鼻へ適用するため目ま
たは鼻に適用可能な希釈剤または担体中、重量にして約
０.０５〜約１０％、特に約０.０５〜約５％、さらに好
ましくは約０.１〜約２.５％の割合でシクロスポリンを
含む適当な組成物形態、例えば点眼液、ゲル、洗眼剤な
どまたは点鼻液、鼻スプレーなどで投与される。
のシクロスポリン類は、一般に組成物約０.０５〜約０.
２ml、例えば組成物約０.０５〜約０.１mlの量で１日１
回または２〜３回目の表面または鼻へ適用するため目ま
たは鼻に適用可能な希釈剤または担体中、重量にして約
０.０５〜約１０％、特に約０.０５〜約５％、さらに好
ましくは約０.１〜約２.５％の割合でシクロスポリンを
含む適当な組成物形態、例えば点眼液、ゲル、洗眼剤な
どまたは点鼻液、鼻スプレーなどで投与される。
【００６４】腸の疾患または症状を処置する場合、本発
明シクロスポリン類の一般に適当な一日用量は、約０.
５〜約１５.０、好ましくは約２.５〜約１０.０mg／kg
の範囲であり、好適には１日１回または分割用量で２回
投与される停留かん腸剤として投与される。すなわち、
各投与用量は、好適には約１７.５〜約１０００、好ま
しくは約３５〜約７００、さらに好ましくは約８７.５
〜約５５０mgの本発明シクロスポリンを、適当な直腸適
用可能な希釈剤または担体と一緒に含む。前記停留かん
腸システムで使用される適当なシクロスポリン濃度は、
約０.５〜約１２.０、好ましくは約１.０〜約１０.０、
さらに好ましくは約２.０〜約７.０mg／mlの範囲であ
る。
明シクロスポリン類の一般に適当な一日用量は、約０.
５〜約１５.０、好ましくは約２.５〜約１０.０mg／kg
の範囲であり、好適には１日１回または分割用量で２回
投与される停留かん腸剤として投与される。すなわち、
各投与用量は、好適には約１７.５〜約１０００、好ま
しくは約３５〜約７００、さらに好ましくは約８７.５
〜約５５０mgの本発明シクロスポリンを、適当な直腸適
用可能な希釈剤または担体と一緒に含む。前記停留かん
腸システムで使用される適当なシクロスポリン濃度は、
約０.５〜約１２.０、好ましくは約１.０〜約１０.０、
さらに好ましくは約２.０〜約７.０mg／mlの範囲であ
る。
【００６５】皮膚の疾患または症状の処置において皮膚
投与する場合、本発明シクロスポリン類は、一般に、皮
膚に関して許容し得る希釈剤または担体と一緒に約１〜
１０重量％の割合でシクロスポリンを含む、適当な、す
なわち皮膚適用可能な形態で投与される。前記組成物
は、好適には約０.００５〜約０.０５g／cm2の量で１日
１、２または３回処置部位へ適用される。
投与する場合、本発明シクロスポリン類は、一般に、皮
膚に関して許容し得る希釈剤または担体と一緒に約１〜
１０重量％の割合でシクロスポリンを含む、適当な、す
なわち皮膚適用可能な形態で投与される。前記組成物
は、好適には約０.００５〜約０.０５g／cm2の量で１日
１、２または３回処置部位へ適用される。
【００６６】本発明の好ましいシクロスポリンは、実施
例１の生成物、すなわち[(８'−メトキシカルボニルオ
キシ)ＭeＢmt]1−「シクロスポリン」である。上記１.１
〜１.３および２項記載の方法に従い遂行された一連の
試験におけるこのシクロスポリンに関する具体的な結果
は次の通りである。
例１の生成物、すなわち[(８'−メトキシカルボニルオ
キシ)ＭeＢmt]1−「シクロスポリン」である。上記１.１
〜１.３および２項記載の方法に従い遂行された一連の
試験におけるこのシクロスポリンに関する具体的な結果
は次の通りである。
【表３】 試験 結果 １.１ ＩＣ５０＝０.０１５μg／ml １.２ ＩＣ５０＝０.０４３μg／ml ２．吸入による ＩＣ５０＝約４mg／kg ２．経口的 油中１００mg／kg／日(３回)またはメチルセルロース中３ ２０mg／kg(１回)で好酸球蓄積は阻止されず。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＣＤ Ｃ０７Ｋ 1/113 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＣＤ (72)発明者 レト・ネフ スイス4310ラインフェルデン、マルクトガ ッセ８アー番 (72)発明者 トレーバー・グリン・ペイン スイス3005ベルン、ダルマツィライン26番
Claims (10)
- 【請求項１】 １位の残基が式(Ｉ) 【化１】 [式中、 Ｒは、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシまたはＣ
1-3アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ
1-3アルコキシもしくはＣ1-3アルキルチオ、ヒドロキシ
−置換−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルコキシもしくは−
Ｃ2-3アルキルチオ、またはアミノまたはモノ−もしく
はジ−(Ｃ1-2アルキル)−アミノであり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 −x−y−は、−ＣＨ＝ＣＨ−(トランス)または−ＣＨ2
−ＣＨ2−である]で示される残基であるシクロスポリ
ン。 - 【請求項２】 式(II) 【化２】 [式中、 Ａは、請求項１記載の式(Ｉ)(ただし、Ｒ、Ｘおよび−x
−y−は請求項１記載の意味を有する)で示される残基で
あり、 Ｂは、−αＡbu−、−Ｖal−、−Ｔhr−または−Ｎva−
であり、 Ｑは、−(Ｄ)Ａla−、−(Ｄ)Ｓer−または−[Ｏ−(２−
ヒドロキシエチル)(Ｄ)Ｓer]−、または−[Ｏ−アシル
(Ｄ)Ｓer]−または−[Ｏ−(２−アシルオキシエチル)
(Ｄ)Ｓer]−(ただし、アシル残基は生理学的に加水分解
可能で許容し得るものである)である]で示される請求項
１記載のシクロスポリン。 - 【請求項３】 Ｒがメトキシ、Ｘが酸素、−x−y−が−
ＣＨ＝ＣＨ−(トランス)、Ｂが−αＡbu−およびＱが−
(Ｄ)Ａla−である、請求項２記載のシクロスポリン。 - 【請求項４】 Ｘが酸素、−x−y−が−ＣＨ＝ＣＨ−
(トランス)、Ｂが−αＡbu−およびＱが−(Ｄ)Ａla−で
あり、Ｒが、水素、メチル、エチル、エトキシ、トリフ
ルオロメチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、
[Ｓ]α−ヒドロキシエチルまたは[Ｒ]α−ヒドロキシエ
チルであるか、またはＸが酸素、−x−y−が−ＣＨ2−
ＣＨ2−、Ｂが−αＡbu−、Ｑが−(Ｄ)Ａla−およびＲ
がメチルであるか、またはＸが酸素、−x−y−が−ＣＨ
＝ＣＨ−(トランス)、Ｂが−αＡbu−、Ｑが式(IIIa) 【化３】 で示される残基であって、式(Ｉ)におけるＲおよび式(I
II)におけるＲ'が両方ともメチルまたは両方ともメトキ
シである、請求項２記載のシクロスポリン。 - 【請求項５】 請求項１記載のシクロスポリンの製造方
法であって、 a)遊離ヒドロキシ基を有する請求項１記載のシクロスポ
リンを製造するため、そのヒドロキシ保護形態を脱保護
するか、 b)請求項１記載のシクロスポリンを製造するため、１位
の残基が式(IV) 【化４】 (式中、−x−y−は請求項記載の意味を有する)で示され
る残基であるシクロスポリンを、式(Ｖ) 【化５】 (式中、Ｚは脱離原子または基であり、ＲおよびＸは請
求項１記載の意味を有し、ただし、Ｒとしてのヒドロキ
シ−置換−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルコキシまたは−
Ｃ1-3アルキルチオ基は全てヒドロキシ保護形態を呈す
る)で示される化合物と反応させ、必要に応じて処理段
階(a)を実施するか、 c)請求項２記載の式(II)(ただし、Ｑは−[Ｏ−アシル
(Ｄ)Ｓer]−または−[Ｏ−(２−アシルオキシエチル)
(Ｄ)Ｓer]−であって、前記アシル残基は生理学的に加
水分解可能で許容し得るものである)で示されるシクロ
スポリンである、請求項１記載のシクロスポリンを製造
するため、請求項２記載の式(II)(ただし、Ｑは−[(Ｄ)
Ｓer]−または−[Ｏ−(２−ヒドロキシ−エチル)(Ｄ)Ｓ
er]−である)で示されるシクロスポリンを適当なアシル
化剤によりアシル化し、こうして得られたシクロスポリ
ンを回収することを含む方法。 - 【請求項６】 医薬的に許容し得る希釈剤または担体と
一緒に、請求項１〜４のいずれか１項記載のシクロスポ
リンを含むか、または局所投与を可能にするかまたは容
易にする形態または手段もしくは装置中に請求項１〜４
のいずれか１項記載のシクロスポリンを含む、局所投与
用医薬組成物。 - 【請求項７】 免疫抑制または抗炎症剤として使用され
る、請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 免疫抑制または抗炎症治療を必要とする
肺の疾患または症状の処置において気道または肺内で局
所的に投与される、請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 ぜん息の処置において気道または肺内で
局所的に投与される、請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 目、鼻、口腔前庭、皮膚、腸または気
道または肺の疾患または症状の処置を目的とする、請求
項６記載の医薬組成物。
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|---|---|---|---|
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