DE69306670T2 - Neue Cyclosporine mit Modifikationen in Position 1 - Google Patents
Neue Cyclosporine mit Modifikationen in Position 1Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclosporine ihre Verwendung als Pharmazeutika und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, wie auch Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Die Cyclosporine umfassen eine Klasse strukturell unterschiedlicher, zyklischer, poly-N-methylierter Undecapeptide, die im allgemeinen pharmakologische, speziell immunsuppressive, antiinflammatorische oder antiparasitäre Wirkung besitzen oder eine Wirkung bei der Rückbildung oder Verbesserung der Resistenz, beispielsweise von Tumoren gegenüber einer anderen Arzneimitteltherapie, insbesondere Mehrfacharzneimittelresistenz. Das erste Isolat der Cyclosporine war der naturlich vorkommende Pilzmetabolit Ciclosporin oder Cydosporin, auch als Cyclosporin A bekannt, und ist jetzt unter dem eingetragenen Warenzeichen SANDIMMUN oder SANDIMMUNE im Handel erhältlich. Ciclosporin ist das Cyclosporin der Formel A
- worin -MeBmt- für den N-Methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L)threoninrest der Formel B steht
- worin -x-y- für -CH=CH- (trans) steht.
- Seit dem ursprunglichen Auffinden von Ciclosporin wurde eine Vielzahl an natürlich vorkommenden Cyclosporinen isoliert und identifiziert und viele weitere nicht-natürliche Cyclosporine wurden durch total- oder halbsynthetische Verfahren oder durch die Anwendung modifizierter Kulturverfahren hergestellt. Die durch die Cyclosporine umschriebene Klasse ist inzwischen umfangreich und enthält beispielsweise die natürlich vorkommenden Cyclosporine A bis Z (vergleiche Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta, 60, 1247-1255 (1977), Trbber et al. 2, Helv. Chim. Acta, 65, 1655-1667 (1982), Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 237 - 240 (1982) und von Wartburg et al., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)], wie auch die verschiedenen nichtnatürlichen Cyclosporinderivate und künstlichen oder synthetischen Cyclosporine, einschließlich der Dihydro-Cydosporine [worin die -x-y- Gruppe des -MeBmt- Rests (siehe obige Formel B) unter Bildung von -x-y- = -CH&sub2;- CH&sub2;- gesättigt ist], derivatisierte Cyclosporine (worin beispielsweise das 3'-O-Atom des -MeBmt- Rests acyliert ist oder ein weiterer Substituent am α-Kohlenstoffatom des Sarcosylrests an der Position 3 eingeführt ist), und Cydosporine, worin verschiedene Aminosäuren an bestimmten Positionen innerhalb der Peptidsequenz eingebaut sind, beispielsweise unter Verwendung des von R. Wenger entwickelten Totalsyntheseverfahrens zur Herstellung von Cyclosporinen - siehe beispielsweise Traber et al. 1, Traber et al. 2 und Kobel et al. die angegebenen Literaturstellen, US-A 4108985, 4220641, 4288431, 4554351, 4396542 und 4798823, EP-A 0 034 567, 0 056 782, 0 300 784 und 0 300 785, Internationale Patentanmeldung WO 86/02080, und GB-A 2 206 119 und 2 207 678, Wenger 1, Transpl. Proc. 15, Suppl. 1:2230 (1983), Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985) und Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).
- Die von den Cyclosporinen umschriebene Klasse ist daher nun sehr groß und beinhaltet beispielsweise [Thr]²-, [Val]²-, [Nva]²- und [Nva]²-[Nva]&sup5;-Ciclosporin (ebenfalls als Cyclosporine C, D, G und M bekannt), [3-O-Acetyl-MeBmt]¹-Ciclosporin (auch bekannt als Cyclosporin A Acetat), Dihydro-MeBmt]¹-(Val]²-Ciclosporin (ebenfalls als Dihydrocyclosporin D bekannt), [(D)Ser]&sup8;-Ciclosporin, [Melle]¹¹-Ciclosporin, [(D)MeVal]¹¹- Ciclosporin (auch bekannt als Cyclosporin H), [MeAla]&sup6;-Ciclosporin, [(D)Pro]³-Ciclosporin und so weiter.
- Gemäß der herkömmlichen Nomenklatur für die Cyclosporine werden diese in der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen mit Bezug auf die Struktur von Ciclosporin (das heißt Cyclosporin A) definiert. Dies wird durchgeführt, indem man zuerst die Reste im Molekül nennt, die sich von denen im Ciclosporin vorhandenen unterscheiden und dann den Ausdruck "Ciclosporin" anhängt, um die verbleibenden Reste zu beschreiben, die zu denen im Cyclosporin vorhandenen identisch sind. Daher ist [DihydromeBmt)¹-[Val]²-Ciclosporin das Cyclosporin mit der in Formel A gezeigten Sequenz, worin aber der -MeBmt- Rest an der Position 1 durch -DihydroMeBmt- ersetzt ist (der Rest der obigen Formel B, worin -x-y- für -CH&sub2;-CR&sub2;- steht) und -αAbu- an der Position 2 durch -Val- ersetzt ist.
- Zusätzlich haben Aminosäurereste, die mit Abkürzungen bezeichnet werden, wie beispielsweise -Ala- MeVal-, -αAbu- usw. gemäß der herkömmlichen Praxis die (L)-Konfiguration, sofern nichts anderes angegeben ist, wie im Fall von "-(D)Ala-". Abkürzungen von Resten, die mit "Me" beginnen, wie im Fall von "-MeLeu-", stellen α-N-methylierte Reste dar. Die einzelnen Reste des Cyclosporinmoleküls sind fachüblich im Uhrzeigersinn nummeriert und beginnen mit dem Rest -MeBmt-, -Dihydro-MeBmt- oder dem dazu entsprechenden Rest in der Position 1. Dieselbe Nummernfolge wird in der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen verwendet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclosporine, die insbesondere zur topischen Anwendung, beispielsweise bei der Behandlung von Krankheiten oder Zuständen der Lunge brauchbar sind.
- Insbesondere liefert die vorliegende Erfindung ein Cyclosporin, worin der Rest an der Position 1 ein Rest der Formel I ist
- worin
- R für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkylthio, Halogen-substituiertes-C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub3; A koxy oder -C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio, Hydroxy-substituiertes-C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub3; Alkyloxy- oder C&sub2;&submin;&sub3; Alkylthio oder Amino oder Mon oder Di- -(C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl)-amino steht
- X für Sauerstoff oder Schwefel steht und
- -x-y- für -CH=CH- (trans) oder CH&sub2;-CH&sub2;- steht.
- Bevorzugte Cyclosporine der vorliegenden Erfindung sind die der Formel II
- worin
- A für einen Rest der oben definierten Formel I steht,
- B für -αAbu-, -Val-, -Thr- oder -Nva- steht und
- Q für -(D)Ala-, -(D)Ser- oder -(O-(2-Hydroxyethyl) (D)Ser]- oder -[O-Acyl (D)Ser]- oder -[O-(2-Acyloxyethyl) (D)Ser]- steht, worin der Acylrest physiologisch hydrolysierbar und annehmbar ist.
- Bevorzugte Alkylgruppen für R sind Methyl und Ethyl. Bevorzugte Alkoxy- und Alkylthiogruppen für R sind Methoxy, Ethoxy, Methylthio und Ethylthio. Mit Halogen substituiert bedeutet mit Chlor, Brom, Fluor oder Iod substituiert. Mit Halogen substituierte Gruppen für R können mono-, di- oder polyhalogensubstituiert sein. Eine geeignete Halogen-substituierte C&sub1;&submin;&sub3; Alkylgruppe für R ist Trifluormethyl. Geeignete Hydroxy-substituierte C&sub1;&submin;&sub3; Alkylgruppen für R sind Hydroxymethyl und 1-Hydroxyethyl. Geeignete Mono- und Dialkylaminogruppen für R sind Methylamino, Dimethylamino und Methylethylamino, wobei Dimethylamino bevorzugt ist.
- In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform steht R für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub2; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub2; Mkylthio, Trifluormethyl, Hydroxysubstituiertes C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl, Amino oder Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl)-amino, insbesondere Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub2; Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy-substituiertes C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl oder Diethylamino. Vorzugsweise steht R für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub2; Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub2; Alkylthio, insbesondere C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl oder C&sub1;. &sub2; Alkoxy, vor allem Methyl oder Methoxy. Am meisten bevorzugt steht R für C&sub1;&submin;&sub2; Mkoxy, insbesondere Methoxy.
- X steht vorzugsweise für Sauerstoff
- Die Brücke -x-y- steht vorzugsweise für -CH=CH- trans.
- B steht vorzugsweise für -αAbu-.
- Der Ausdruck "physiologisch hydrolysierbar und annehmbar", wie er in der Definition von Q verwendet wird, definiert Acylreste, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer Säure spaltbar sind, die ihrerseits bei den zu verabreichenden Dosierungen physiologisch tolerierbar ist. Geeignete Acylreste sind unter anderem Benzoyl und Salicyl, wie auch Reste der Formel R'-CX'-, worin R' die oben für R angegebenen Bedeutungen hat, aber Amino und Mono- und Di-(C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl)-amino ausschließt und X' für Sauerstoff oder Schwefel steht.
- Daher umfaßt eine erfindungsgemäße Gruppe von Cyclosporinen die der obigen Formel II, worin Q für -(D)Ala-, -(D)Ser-, -[O-(2-Hydroxyethyl) (D)Ser]- oder einen Rest der Formel III steht
- worin n für Null oder 1 steht und R' und X' die oben angegebenen Bedeutungen haben. Wenn Q für eine Gruppe der Formel III steht, dann haben R' und X' in Formel III einfch dieselbe Bedeutung, wie R und X in der Formel I.
- Geeigneterweise steht Q für -(D)Ala- oder eine Gruppe der Formel III, wie sie oben definiert ist, insbesondere für -(D)Ala- oder eine Gruppe der Formel III, wie oben definiert, worin n für Null steht. Vorzugsweise steht Q für -(D)Ala.
- Erfindungsgemäße Cyclosporine, worin R und/oder R' asymmetrisch sind, worin beispielsweise R für α- Hydroxyethyl steht, zeigen eine optische Isomerie. In solchen Fällen können einzelne Isomere auf herkömmliche Weise erhalten werden, beispielsweise durch die Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien (wie im Fall der Beispiele 10 und 11) oder durch Trennung der anfänglich erhaltenen Isomergemische, beispielsweise durch Verwendung chiraler Chromatographietechniken. Wenn eine solche Isomerie existiert, umfaßt die vorliegende Erfindung beide einzelnen isomeren Formen, beispielsweise S- und R-Enantiomere, wie auch Gemische hiervon, beispielsweise razemische Gemische und diastereomere Gemische, falls nichts anderes angegeben ist. Im allgemeinen ist jedoch zur erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verwendung der Einsatz von einzelnen Enantiomeren in reiner oder im wesentlichen reiner Form, die beispielsweise 95 % oder mehr reines einzelnes Enantiomer enthält, bevorzugt.
- Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung eines hierin vorher definierten Cydosporins, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist daß
- a) zur Herstellung eines Cyclosporins, worin der Rest an der Position 1 ein Rest der vorher definierten Formel I ist, wobei dieses Cyclosporin eine freie Hydroxylgruppe aufweist, beispielsweise ein Cyclosporin der vorher definierten Formel II ist, worin A für einen Rest der vorher definierten Formel I steht, worin R für Hydroxy-substituiertes C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder -C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio steht und/oder worin Q für -(D)Ser-, -[O-(2-Hydroxyethyl) (D)Ser]- oder einen Rest der vorher definierten Formel III steht, worin R' für Hydroxy-substituiertes C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder -C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio steht, eine Hydroxyschutzgruppe hiervon abgespalten wird,
- b) zur Herstellung eines Cyclosporins, worin der Rest an der Position 1 ein Rest der vorher definierten Formel I ist, beispielsweise ein Cyclosporin der vorher definierten Formel II, ein Cyclosporin, worin der Rest an der Position 1 ein Rest der Formel IV ist
- worin -x-y- die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, beispielsweise ein Cyclosporin der oben gezeigten Formel II, worin A für einen Rest der vorher definierten Formel IV steht und B und Q die für die Formel II angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V
- R- -Z (V)
- umgesetzt wird
- worin Z für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe, steht und R und X die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wobei jede Hydroxy-substituiert-C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl-, -C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy- oder -C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthiogruppe für R in der Hydroxy-geschützten Form vorliegt, und falls erforderlich, das Verfahren von Schritt (a) durchgeführt wird, und
- c) zur Herstellung eines Cyclosporins der vorher definierten Formel II, worin Q für -(O)Acyl (D)Ser]- oder -[D)(2- Acyloxyethyl) (D)Ser]- steht, worin der Acylrest physiologisch hydrolysierbar und annehmbar ist, ein Cyclosporin der vorher definierten Formel II, worin Q für -[(D)Ser]- oder -[O(2-Hydroxyethyl) (D)Ser]- steht, mit einem geeigneten Acylierungsmittel umgesetzt wird, beispielsweise mit einer Verbindung der Formel (V')
- R'- -Z (V')
- worin R' und X' die vorher für die Formel III angegebenen Bedeutungen haben, wobei jede Hydroxy-substituierte C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl-, -C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy- oder -C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthiogruppe für R' in Hydroxy-geschützter Form vorliegt und Z für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht und falls erforderlich, der Verfahrensschritt (a) ausgeführt wird, und Gewinnung das so erhaltene Cyclosporin gewonnen wird.
- In bezug auf den Verfahrensschritt (a) geeignete Schutzgzuppen umfassen t-Butylsilyl. Die Schutzgruppenentfernung gemäß Schritt (a) kann durch herkömmliche Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise mittels Tetrabutylammoniumfluorid gemäß den in Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 6190 (1972) beschriebenen Verfähren.
- Geeignete Verbindungen V und V' zurverwendung in Bezug auf die Verfahrensschritte (D) und (c) sind unter anderem Acyl- und Thioacylhalogenide (worin beispielswiese Z für Chlor oder Brom steht) und -anhydride (das heißt worin Z für R-CX-O- oder R'-CX'-O- steht). Die Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen von etwa -20ºC bis +60ºC.
- In den Cyclosporinausgangsmaterialien für die obigen Verfahren sind 8'-Hydroxygruppen des Rests in Position 1 (Formel IV) reaktiver als Hydroxygruppen, die im Rest der Position 8 vorkommen können, beispielsweise wenn Q für -(D)Ser- steht. Durch den Verfahrensschritt (D) ist es denmach möglich, eine Gruppe R-CX- vorzugsweise in den Rest der Position 1 einzuführen, das heißt mittels einem Äquivalent der Verbindung der Formel V. Danach kann der Reaktionsschritt (c) erfolgen, um eine unterschiedliche Gruppe R'-CX'- in den Rest der Position 8 einzuführen. Falls es gewünscht wird, eine Gruppe R'-CX'- an der Position 8 einzuführen, die zur Gruppe R- CX- an der Position 1 identisch ist, können die Schritte (a) und (b) in einer einzigen Reaktion mittels zwei Äquivalenten der (selben) Verbindung der Formel V/V' ausgeführt werden.
- Die Ausgangsmaterialien der Formeln V und V sind bekannt oder können analog zu bekannten Materialien hergestellt werden. Hydroxy-substituierte Acylhalogenide in O-t-Butylsilyl-geschützter Form sind beispielsweise in Chemical Abstracts 109-149284 und Bischofsberger et al., J. Org. Chem., 53, 3457 (1988) beschrieben.
- Cyclosporinausgangsmaterialien, die für Verfahrensschritt (b) benötigt werden, können gemäß der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden. (In dieser Reaktionsfolge wird nur der Rest der Position 1 des Cyclosporinmoleküls im Detail dargestellt. Der Rest des Moleküls ist als "(rs2-11)" dargestellt, was in Bezug auf beispielsweise die obige Formel II die Restsequenz 2 bis 11 darstellt, wie sie in Formel II gezeigt und definiert ist. Die Brücke -x-y- hat die in Formel I angegebene Bedeutung.)
- Die Schritte (c) bis (f) werden geeigneterweise gemäß den allgemeinen Verführen hergestellt, die später in Beispiel 1 beschrieben sind oder analog hierzu. Wenn der Rest der Position 8 von (rs2- 11), das heißt in Bezug auf die Formel II der Rest Q für -(D)Ser oder [O-(2-Hydroxyethyl) (D)Ser]- steht, wird die freie Hydroxygruppe hiervon in Schritt (c) ebenfalls formyliert und anschließend in Schritt (f) deformyliert.
- Cyclosporinausgangsmaterialien der Formel V sind bekannt oder können analog zu den bekannten Cyclosporinen hergestellt werden. Wenn daher (rs2-11) für die Sequenz 2 bis 11 der Formel II steht, worin B die für die Formel II angegebene Bedeutung hat und Q für -(D)Ala- steht, sind die definierten Cyclosporine die Cyclosrine und Dihydrocyclosporine A, C, D und G. Entsprechende Cyclosporine, worin Q für -(D)Ser- oder -[O-Acyl (D)Ser]- steht, sind beispielsweise in EP-A 0 056 782 und GB-A 2 155 936 beschrieben. Entsprechende Cyclosporine, worin Q für -[O-(2-Hydroxyethyl) (D)Ser]- oder -[O-(2-Acyloxyethyl) (D)Ser]- steht, sind beispielsweise in EP-A 0414 632 beschrieben.
- Das Cyclosporin der Formel II, wie es oben gezeigt ist, worin A für einen Rest der oben gezeigten Formel IV steht, worin -x-y- für -CH=CH- (trans) steht, worin B für -αAbu- und Q für -(D)Ala- steht, ist auch als ein Metabolit von Cyclosporin A bekannt. Es ist der Metabolit, der in der Technik als M17 bezeichnet wird.
- Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cyclosporine.
- 0,33 ml Chlormethylformiat werden zu einer Lösung von 4,9 g (8'-Hydroxy)MeBmt]¹-Ciclosporin und 1,9 g 4-Dimethylaminopyridin in 50 ml Dimethylformamid unter wasserfreien Bedingungen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit wäßriger Weinsaure und wäßrigem Na&sub2;CO&sub3; gewaschen, das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel mittels mit Wasser gesättigtem Ethylacetat unter Bildung des Titelprodukts chromatographiert: [α]D²&sup0; = -151,8º (c = 2 in CHCl&sub3;), Rf= 0,57 (Ethylacetat gesättigt mit H&sub2;O:SiO&sub2;].
- Das Ausgangsmaterial kann folgenderaaaßen hergestellt werden:
- 15 ml Acetylformiat werden zu einer Lösung von 9,6 g Ciclosporin (Cyclosporin A) und 3,9 g 4- Dimethylaminopyridin in 100 ml Aceton über einen Zeitraum von 30 Minuten bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit wäßrigem Na&sub2;SO&sub4; gewaschen und das organische Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus kochendem Rexan unter
- Bildung des Titelprodukts kristallisiert:
- Smp= 195-197ºC.
- [=Formel VII]
- 75 g des Produkts von Schritt (c), 11,7 g N-Brom-succinimid und 1 g Azoisobutyronitril werden in Suspension in 750 ml CCl&sub4; für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Rückstand wird filtriert, mit wäßrigem NaHCO&sub3;, wäßriger Weinsäure und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung entfernt, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
- 86 g des Produkts von Schritt (d), 1 g Nal und 27 g Tetraethylammoniumformiat werden in 750 ml Methylethylketon für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit wäßrigem Na&sub2;CO&sub3;, wäßriger Weinsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösemittel unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung entfernt, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
- 71 g des Produkts von Schritt (e) werden für 18 Stunden bei Raumtemperatur in 0,8 M ethanolischem Methylamin gerührt Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel mittels Ethylacetat chromatographiert, das mit H&sub2;O gesättigt ist. Die Entfernung des Lösemitteis unter verringertem Druck ergibt das Titelprodukt als weißen Schaum mit einem Rf =0,31 (Ethylacetat gesättigt mit H&sub2;O: Silica)
- Die folgenden Cyclosporine der oben gezeigten Formel II, worin A für einen Rest der Formel Ia steht
- worin R und -x-y- die im folgenden gezeigten Bedeutungen haben, B für -αAbu- steht und Q für -(D)Ala- steht, können analog hergestellt werden:
- * Das Herstellverfahren umfaßt die anfängliche Umsetzung mit (CH&sub3;)&sub3;C-Si-O-CH&sub2;COCl/(CH&sub3;)&sub3;C-Si-O- CH(CH&sub3;)COCl gefolgt von der Schutzgruppenenfernung mit Tetrabutylammoniumfluorid gemäß den Verfahren von Corey et al., 1. Am. Chem. Soc. 94, 6190 (1972).
- Die folgenden Cyclosporine der oben gezeigten Formel II, worin A für einen Rest der oben gezeigten Formel 1a steht. worin R die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen hat und -x-y- für -CR= CH- (trans) steht. B für -αAbu- steht und Q für einen Rest der Formel IIIa steht
- worin R' die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen hat, können ebenfalls analog hergestellt werden, indem aber 2 Äquivalente des erforderlichen Acylierungsmittels verwendet werden.
- Die Cyclosporine der vorliegenden Erfindung weisen eine starke immunsuppressive und antiinflammatorische Aktivität auf. Insbesondere zeigen sie die Hemmung der Antigen-induzierten entzündlichen Zellinfiltration, beispielsweise in die Atemwege. In vivo tritt diese Aktivität nach einer topischen Verabreichung in Erscheinung, beispielsweise nach einer topischen Verabreichung in die Atemwege über die Lungen. Die erfindungsgemäßen Cyclosporine haben im Gegensatz dazu eine wesentlich verringerte oder im wesentlichen fehlende Aktivität beispielsweise eine antimflammatorische oder immunsuppressive Aktivität in vivo, wenn sie systemisch verabreicht werden, beispielsweise nach einer oralen Verabreichung.
- Die immunsuppressiven und antimflammatorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Cyclosporine können in Standardtestmodellen in vitro und in vivo beispielsweise folgendermaßen getestet werden:
- Etwa 0,5 x 10&sup6; Lymphozyten aus der Milz von weiblichen (8-10 Wochen alten) Balb/c Mäusen werden für 5 Tage in 0,2 ml Zellwachstumsmedium mit etwa 0,5 x 10&sup6; Lymphozyten aus der Milz von weiblichen (8-10 Wochen alten) CBA Mäusen inkubiert. Die Testsubstanz wird in verschiedenen Konzentrationen zum Medium gegeben. Die Aktivität wird über die Fähigkeit zur Suppression der mit der Proliferation zusammenhängenden DNA Synthese ermittelt, wie sie durch den Einbau von radioaktiv markiertem Thymidin bestimmt wird.
- Erfindungsgemäße Cyclosporine hemmen den Thymidineinbau bei Konzentrationen im Bereich von 0,005 bis 0,025 µg/ml.
- Etwa 10&sup7; Lymphozyten aus der Milz von weiblichen OFI Mäusen werden für 3 Tage zusammen mit 3 x 10&sup7; Schaferythrozyten kultiviert. Die Testsubstanz wird in verschiedenen Konzentrationen zum Inkubationsmedium gegeben. Die Lymphozyten werden geerntet und mit frischen Schaferythrozyten als Antigen auf Agar plattiert. Sensibilisierte Lymphozyten sekretieren Antikörper, die die Erythrozyten ummanteln, die in Gegenwart von Komplement unter Bildung eines Plaques lysieren. Die Aktivität wird durch die Verringerung der Anzahl an plaquebildenden Einheiten, das heißt Antikörper-bildenden Zellen ermittelt. Erfindungsgemäße Cyclosporine verringern die Anzahl an Plaque-bildenden Zellen bei Konzentrationen in der Größenordnung von 0,03 bis 0,05 µg/ml.
- Männliche gefleckte Himalaya Meerschweinchen (300 g, BRL) werden gegenüber Ovalbumin (OA) durch i.p. Injektion von 1 ml einer Suspension aus OA (10 µg) mit M(OH)&sub3; (100 mg) und B. pertussis Vakzine (0,25 ml) in Kochsalzlösung (0,9 % G/V) sensibilisiert. Für orale Untersuchungen wird das Verfahren einmal nach 2 Wo chen wiederholt und die Tiere werden eine Woche später verwendet. Für die Inhalationsstudien wird das Verfahren zweimal in Intervallen von 3 Wochen wiederholt und die Tiere werden eine Woche nach der letzten Injektion verwendet.
- Die Provokation wird durch die Verwendung einer Kochsalzlösung von OA bewirkt, die zur Verabreichung in einer Expositionskammer vernebelt wird. Die Testtiere werden allein durch Naseninhalation für 60 Minuten exponiert. Für orale Studien wird eine OA Lösung mit einer Konzentration von 0,05 % verwendet. Für die Inhalationsstudien wird die OA Lösung nut einer Konzentration von 0,01 % verwendet.
- Die Testsubstanz wird (a) oral und (b) durch Inhalation verabreicht. Für orale Studien wird die Testsubstanz p.o. in Olivenöl einmal täglich für 3 Tage oder in Pulverform in Methylcellulose einmal vor einer OA Provokation verwendet. Am Tag 3 erhalten die Testtiere 1,5 Stunden vor und 6 Stunden nach der OA Provokation die Testsubstanz. Für die Inhalationsstudien wird die Testsubstanz zur Verabreichung an die Testtiere mikronisiert, die in einer rückfließenden ausschließlichen Naseninhalationskammer gehalten werden. Die Verabreichung durch Inhalation wird 15 Minuten vor der OA Provokation durchgeführt.
- Die Wirksamkeit der verabreichten Testsubstanz wird durch Bronchoalveolarlavage (BAL) und Zellzählung bestimmt. Für diesen Zweck werden die Tiere mit Na-Pentobarbiton (100 mg/kg i.p.) getötet und die Trachea wird freipräpariert und kanüliert. Fünf aufeinanderfolgende 10 ml Aliquots an Hank's ausgeglichener Salzelöung (HBSS) ohne Ca²&spplus; und Mg²&spplus;, die Rinderserumalbumin (RSA, 0,3 %), EDTA (10 mM) und HEPES (10 mM) enthält, wird dann in die Lunge eingebracht und sofort durch sanftes Zusammenpressen des Lungengewebes aufgesaugt. Die Gesamtzellzahlen in den vereinigten Eluaten werden mittels eines automatischen Zellzählers bestimmt. Die Lavageflüssigkeit wird für 10 Minuten bei 200 x g zentrifügiert und das Zellpellet wird in 1 ml supplementierter HBSS resuspendiert. 10 µl der Zellsuspension werden zu 190 µl Turk's Lösung (Verdünnung 1:20) gegeben. Es werden von Ausstrichen, die mit Diff-Quick gefarbt wurden, Differentialzellzählungen durchgeführt. Die Zellen werden identifiziert und unter Ölimmersion (1000fach) gezahlt. Ein Minimum an 500 Zellen pro Ausstrich wird gezählt und es wird die Gesamtpopulation jedes Zelltyps gezahlt.
- In unbehandelten Tieren induziert die OA Provokation 24 Stunden nach der Provokation einen Anstieg aller Zelltypen in der BAL Flüssigkeit. Die vorherige Verabreichung der erfindungsgemäßen Cyclosporine durch Inhalation in Dosierungen in der Größenordnung von 1,0 bis 15,0 mg/kg verringert die Eosinophilenzahl in BAL in einer Dosis-abhängigen Weise, wenn dies mit unbehandelten Kontrollen verglichen wird. Die Zellzahlen für die anderen Leukozyten (Makrophagen, Neutrophile) werden ebenfalls verringert. Im Gegensatz dazu hat die wiederholte orale Verabreichung des erfindungsgemäßen Cyclosporins im wesentlichen keinen Einfluß auf die Zelizahl, wenn dies mit unbehandelten Kontrollen verglichen wird.
- Die erfindungsgemäßen Cyclosperine sind demnach zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen brauchbar, die auf die topische antiinflammatorische, immunsuppressive oder eine verwandte Therapie ansprechen oder diese erfordern, beispielsweise die topische Verabreichung zur Behandlung von solchen Krankheiten oder Zuständen des Auges, der Nasenwege, Mundhöhle, Haut, Colon oder speziell Atemwege oder Lunge. Insbesondere erlauben die erfindungsgemäßen Cyclosporine die topische antiinflammatorische, immunsuppressive oder eine verwandte Therapie mit der damit verbundenen Vermeidung oder Verringerung einer unerwünschten systemischen Nebenwirkung, beispielsweise einer allgemeinen systemischen Immunsuppression.
- Die erfindungsgemäßen Cyclosporine sind insbesondere brauchbar zur Behandlung von Krankheiten und Zuständen der Atemwege oder Lungen, insbesondere inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegserkrankung. Sie sind besonders zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen der Atemwege oder Lunge brauchbar, die durch die inflammatorische Zellinfiltration oder ein anderes inflammatorisches Ereignis in Zusammenhang stehen oder dadurch gekennzeichnet sind, das von einer inflammatorischen Zellenanhäufüng, beispielsweise Eosinophiler und/oder Neutrophiler begleitet wird. Sie sind besonders brauchbar zur Behandlung von Asthma.
- Die erfindungsgemaßen Cyclosporine sind bei der Behandlung von Asthma jeden Typs oder jeder Genese, einschließlich sowohl intrinsischem als auch speziell extrinsischem Asthma brauchbar. Sie sind zur Behandlung von atopischem oder nicht-atopischem Asthma brauchbar, einschließlich allergischem Asthma, bronchitischem Asthma, durch Anstrengung ausgelöstem Asthma, berutsbedingtem Asthma, Asthma infolge einer bakteriellen Infektion oder anderen nicht allergischen Asthmaarten. Die Behandlung des Asthmas ist auch als umfassende Behandlung des "giemenden Kindersyndroms" zu verstehen, die eine Behandlung von Patienten beispielsweise mit einem Alter von weniger als 4 bis 5 Jahren darstellt, die giemende Symptome aufweisen, insbesondere nachts, und als "giemende Kinder" diagnostiziert wurden oder diagnostiziert werden können, eine bekannte Patientenkategone von großem medizinischem Interesse, die jetzt korrekter als beginnende oder Frühphasenasthmatiker identifiziert wird. Die erfindungsgemäßen Cyclosporine sind insbesondere zur Behandlung von Asthma bei Patienten geeignet, deren asthmatischer Status entweder von Steroiden abhängt oder Steroid-resistent ist.
- Die erfindungsgemäßen Cyclosporine sind auch zur Behandlung von Bronchitis oder zur Behandlung der chronischen oder akuten Atemwegsobstruution brauchbar, die damit einhergehen. Die erfindungsgemäßen Cyclosporine können zur Behandlung von Bronchitis jedes Typs oder jeder Genese verwendet werden, einschließlich beispielsweise akuter Bronchitis, Erdnußbronchitis, katarrhalischer Bronchitis, chronischer Bronchitis, kruppöser Bronchitis, phthinoider Bronchitis und dergleichen.
- Die erfindungsgemäßen Cyclosporine sind zusätzlich brauchbar zur Behandlung von Pneumokoniose (einer entzündlichen, gewöhnlich berufsbedingten Erkrankung der Lungen, häufig begleitet von einer Atemwegsobstruktion, ob chronisch oder akut, und gelegentlich durch wiederholte Staubinhalation ausgelöst) jeden Typs oder jeder Genese, einschließlich beispielsweise der Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Berylliose, Chalikose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabakose und insbesondere der Byssinose.
- Die erfindungsgemäßen Cyclosporine können auch zur Behändlung von Störungen der Atemwege verwendet werden, die mit Eosinophilen zusammenhängen (beinhaltet beispielsweise die morbide Eosinophileninfiltration der Lungengewebe), einschließlich Hypereosinophihe, wie sie die Atemwege und/oder Lungen befällt, wie auch beispielsweise mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen der Atemwege als Folge oder einhergehend mit dem Löffler-Syndrom, der eosinophilen Pneumonie, dem parasitaren (insbesondere metazoischen) Befall (einschließlich tropischer Eosinophilie), der bronchopulmonlen Aspergillose, Polyarthritis nodosa (einschließlich Churg-Strauss Syndrom), dem eosinophilen Granulom und mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen, die die Atemwege befallen und durch eine Arzneimittelreaktion hervorgerufen werden.
- Das Wort "Behandlung", wie es oben in Zusammenhang mit der Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und Lungen, insbesondere Asthma, verwendet wird, umfäßt sowohl symptomatische als auch prophylaktische Arten, das heißt die sofortige Behandlung, beispielsweise der akuten Entzündung (symptomatische Behandlung), wie auch der Vorbehandlung zur Verhinderung, Verbesserung oder Eindämmung einer Langzeitsymptomatologie (prophylaktische Behandlung). Der Ausdruck "Behandlung", wie er in der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen in Zusammenhang mit solchen Krankheiten verwendet wird, soll demnach so interpretiert werden, daß er sowohl symptomatische als auch prophylaktische Behandlung einschließt, beispielsweise im Fall von Asthma die symptomatische Behandlung zur Verbesserung des akuten entzündlichen Ereignisses und die prophylaktische Behandlung, um den fortschreitenden Entzündungsstatus zu begrenzen und die hiermit zusammenhängende zukunftige bronchiale Exazerbation zu verbessern.
- Die erfindungsgemäßen Cyclosporine können auch zur Behandlung jeder Krankheit oder jedes Zustands der Atemwege oder Lungen verwendet werden, wo eine immunsuppressive Therapie erforderlich ist, beispielsweise zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen der Lungen oder solche, die sie betreffen (beispielsweise zur Behandlung von Sarkoidose, Alveolitis oder chronischer Hypersensitivitätspneumonie) oder zur Erhaltung des allogenen Lungentransplantats, beispielsweise nach einer Lungen- oder Herz-Lungentransplantation.
- Wie vorher erwähnt, werden die erfindungsgemäßen Cyclosporine für die obigen Zwecke topisch innerhalb der Atemwege verabreicht, beispielsweise auf dem Lungenweg / durch Inhalation. Wie vorher erwähnt fehlt den erfindungsgemäßen Cyclosporinen eine systemische Aktivität oder sie zeigen eine relativ verringerte systemische Aktivität, beispielsweise nach oraler Verabreichung, während sie bei einer topischen Verabreichung eine starke Wirksamkeit aufweisen. Die erfindungsgemäßen Cyclosporine liefern daher ein Mittel zur Behandlung von Krankheiten und Zuständen der Atemwege oder Lunge, wie dies beispielsweise vorher erläutert wurde, wobei eine ungewollte systemische Nebenwirkung vermieden wird, beispielsweise aufgrund von unaufmerksamem Schlucken der Arzneimittelsubstanz während einer Inhalationstherapie. (Es wird geschätzt, daß während dem Verlauf von Aktionen, die zur Bewirkung der Verabreichung durch Inhalation erforderlich sind, bis zu 90 % oder mehr der gesamten verabreichten Arzneimittelsubstanz normalerweise geschluckt statt inhaliert wird.)
- Duch die Bereitstellung von Cyclosporinen, die topisch aktiv sind, wenn sie beispielsweise inhaliert werden, aber systemisch inaktiv sind, macht die vorliegende Erfindung eine Cyclosporintherapie für Patienten verfügbar, für die eine solche Therapie andererseits ausgeschlossen wäre, beispielsweise aufgrund des Risikos einer systemischen, insbesondere immunsuppressiven Nebenwirkung.
- Die erfindungsgemäßen Cyclosporine sind auch zur Behandlung von anderen Krankheiten oder Zuständen brauchbar, insbesondere von Krankheiten oder Zuständen, die eine autoimmune oder entzündliche Komponente aufweisen und für die eine topische Therapie durchgefülrrt werden kann, beispielsweise die Behandlung von Krankheiten und Zuständen des Auges, wie Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis sicca und Frühlingskonjunktivitis und die Aufrecherhaltung eines Kornealtransplantats, Erkrankungen, die die Nase betreffen, einschließlich allergischer Rhinitis, Krankheiten und Zustände der Haut, einschließlich Psoriasis, atopischer Dermatitis, Pemphigus und Kontaktdermatitis, wie auch Erkrankungen des Colons, beispielsweise Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
- Für die obigen Zwecke können die erfindungsgemäßen Cyclosporine in jeder Dosierungsform verwendet werden, die für die topische Verabreichung an die gewünschte Stelle geeignet ist. Daher können die erfindungsgemäßen Cyclosporine zur Behandlung der Krankheiten der Atemwege oder Lungen über den Lungenweg/durch Inhalation aus einer geeigneten Dispensiervorrichtung verabreicht werden.
- Für diesen Zweck können die erfindungsgemäßen Cyclosporine in jeder geeignet fein dispergierten oder fein dispergierbaren Form verwendet werden, die zur Verabreichung in die Atemwege oder Lungen geeignet ist, beispielsweise in fein verteilter trockener partikulärer Form oder in Dispersion oder Lösung in jedem geeigneten (das heißt pulmonal verabreichbaren) festen oder flüssigen Trägermedium. Zur Verabreichung in einer trockenen partikulären Form können die erfindungsgemäßen Cyclosporine beispielsweise wie diese verwendet werden, das heißt in mikronisierter Form ohne jede Zusatzmaterialien, in Verdünnung mit einem anderen geeignet fein verteilten inerten festen Träger oder Verdünnungsmittel (beispielsweise Glucose, Lactose, Mannit, Sorbit, Ribose, Mannose, Xylose), in ummantelter partikulärer Form oder in jeder anderen Form, wie sie in der Technik zur Verabreichung von fein verteilten Feststoffen bekannt ist.
- Die pulmonale Verabreichung kann mittels jeden geeigneten System durchgeführt werden, wie es in der Technik zur Verabreichung von Arzneimittelsubstanz in trockener oder flüssiger Form duch Inhalation bekannt ist, beispielsweise einem Atomisator, Vernebler, Trockenpulverinhalator oder einer ähnlichen Vorrichtung. Vorzugsweise wird eine geeichte Verabreichungsvorrichtung verwendet, das heißt die zur Verabreichung einer vorbestimmten Menge an Cyclosporin bei jedem Einsatz fähig ist. Solche Vorrichtungen sind in der Technik bekannt.
- Zur nasalen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Cyclosporine geeigneterweise in flüssiger Form aus einem nasalen Applikator verabreicht. Geeignete topische Formen zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen der Haut sind beispielsweise Cremes, Gele, Salben, Pasten, Cataplasmen, Pflaster, transdermale Auflagen und dergleichen. Formulierungen zur dermalen Verabreichung enthalten geeigneterweise einen Hautpenetrationsverstärker, wie er beispielsweise in der Technik bekannt ist, beispielsweise Azon. Formen,die zur ophthalmologischen Verwendung geeignet sind, sind unter anderem Lotionen, Tinkturen, Oele, Salben und ophthalmologische Einsätze, wie sie erneut in der Technik bekannt sind. Zur rektalen Verabreichung, das heißt zur topischen Therapie des Colons, können die erfindungsgemäßen Cyclosporine in Form eines Zäpfchens oder Klistiers, insbesondere in Lösung verabreicht werden, beispielsweise in pflanzlichem Öl oder ähnlichen öligen Systemen zur Verwendung als Retentionsklistier.
- Die vorliegende Erfindung liefert demnach ferner:
- A. Ein Verfähren zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands, wo eine antiinflammatorische, immunsuppressive oder verwandte Therapie bei einem Patienten erforderlich ist, der dessen bedarf, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch die topische Verabreichung einer wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen Cyclosporins, wie auch
- B. Ein erfindungsgemäßes Cyclosporin zur Verwendung als Pharmazeutikum beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands, wo eine antimflaminatorische, immunsuppressive oder verwandte Therapie erforderlich ist, beispielsweise zur Verwendung in einem oben unter A definierten Verfahren.
- Das oben unter A definierte Verfahren bezieht sich insbesondere auf die Behandlung von Krankheiten und Zuständen des Auges, der Nase, des Halses, der Mundhöhle, der Haut, des Colons, speziell der Atemwege oder Lungen. Es ist auf jede Erkrankung oder jeden Zustand anwendbar, wie sie vorher beschrieben wurden, insbesondere auf jede Krankheit und jeden Zustand der Atemwege oder Lungen, wo eine antiinflammatorische oder verwandte Therapie erforderlich ist, speziell jede Erkrankung oder jeden Zustand der Atemwege oder Lungen, der durch eine entzündliche Zellinfiltration gekennzeichnet ist, und vor allem zur Behandlung von Asthma.
- Die vorliegende Erfindung liefert ferner:
- C. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung, das heißt in topisch verabreichbarer Form, die ein erfindungsgemäßes Cyclosporin zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger oder ein erfindungsgemäßes Cyclosporin in einer Form oder in einem Mittel oder einer Vorrichtung enthält, die die topische Verabreichung ermöglicht oder erleichtert.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger oben unter D sind Verdünnungsmittel oder Träger, die zur topischen Verabreichung an der vorgesehenen Stelle der Therapie annehmbar sind, beispielsweise Verdünnungsmittel oder Träger, die zur topischen Verabreichung pulmonal, dermal, nasal, okular oder rektal annehmbar sind. Formen in topisch verabreichbarer Form, die beispielsweise die topische Verabreichung ermöglichen oder erleichtern, beinhalten beispielsweise trockene Fulverpräparationen des Wirkstoffs (das heißt des erfindungsgemäßen Cyclosporins) in im wesentlichen reiner Form, wie sie beispielweise in der Technik zur Verabreichung aus einer Trockenpulverinhalationsvorrichtung verwendet werden. Mittel oder Vorrichtungen, die die topische Verabreichung ermöglichen oder vereinfachen, beinhalten insbesondere Inhalationsvorrichtungen, wie auch Behälter und dergleichen, aus denen der Wirkstoff in einer Form verabreicht werden karin, die zur topischen Anwendung geeignet ist. Bevorzugte Ausführungsformen, wie sie unter C definiert sind, sind die, die eine topische Verabreichung in die Atemwege oder Lungen erlauben, beispielsweise durch Inhalation.
- Dosierungen von erfindungsgemäßen Cyclosporinen, die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden, variieren natürlich in Abhängigkeit der Behandlungsstelle, des bestimmten zu behandelnden Zustands, der Schwere des Zustands, des zu behandelnden Patienten (beispielsweise in Bezug auf das Körpergewicht, das Alter und so weiter), wie auch der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen werden zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen der Atemwege oder Lungen, beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegserkrankung, beispielsweise Asthma, die erfindungsgemäßen Cyclosporine geeigneterweise topisch in die Atemwege oder Lungen, beispielsweise durch Inhalation, in Dosierungen im Bereich von 20 bis 400 mg/Tag, beispielsweise 50 oder 100 bis 300, beispielsweise 200 bis 300 mg/Tag verabreicht. Die Dosierungen werden geeigneterweise aus einem geeichten Verabreichungsssystem in einer Reihe von 1 bis 5 Sprühstößen bei jeder Verabreichung verabreicht, wobei die Verabreichung ein -bis viermal taglich durchgeführt wird. Die Dosierungen liegen bei jeder Verwendung daher bequemerweise im Bereich von etwa 5 bis 100 mg, insbesondere von 12,5 oder 25 bis 100 mg, die beispielsweise mit einer geeichten Verabreichungsvorrichtung verabreicht werden, welche beispielsweise zur Verabreichung von beispielsweise 1 bis 25 mg Cyclosporin pro Ereignis fähig ist.
- Zur Behandlung von Krankheiten des Auges und der Nase werden die erfindungsgemäßen Cyclosporine im allgemeinen in Form einer geeigneten Zusammensetzung verabreicht, beispielsweise als Augentropfen, Gel, Augenwasser oder dergleichen oder Nasentropfen, Nasenspray oder dergleichen, die etwa 0,05 bis etwa 10 %, insbesondere etwa 0.05 bis etwa 5 % vor allem etwa 0,1 bis etwa 2,5 % Cyclosporin bezogen auf das Gewicht in einem okular oder nasal verabreichbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten, um in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 0,2 ml Zusammensetzung, beispielsweise etwa 0,05 bis etwa 0,1 ml Zusammensetzung einmal oder zwei- bis dreimal am Tag auf die Oberfläche des Auges oder nasal verabreicht zu werden.
- Zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen des Colons liegen allgemein geeignete Tagesdosierungen der erfindungsgemäßen Cyclosporine im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 15,0, vorzugsweise von etwa 2,5 bis etwa 10,0 mg/kg, die geeigneterweise als Retentionsklistier einmal oder in aufgeteilten Dosen zweimal am Tag verabreicht werden. Jede verabreichte Dosierung enthält daher geeigneterweise etwa 17,5 bis etwa 1 000, vorzugsweise etwa 35 bis etwa 700, vor allem etwa 87,5 bis etwa 550 mg erfindungsgemäßes Cyclosporin zusammen nut einem geeigneten rektal verabreichbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür. Geeignete Cyclosporinkonzentrationen zur Verwendung in solchen Retentionsklistiersystemen liegen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 12,0, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 10,0, vor allem etwa 2,0 bis etwa 7,0 mg/ml.
- Zur dermalen Verabreichung zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen der Haut, werden die erfindungsgemäßen Cyclosporine im allgemeinen in geeigneter, das heißt dermal verabreichbarer Form, verabreicht, die etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent Cyclosporin zusammen mit einem dermal annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält. Solche Zusammensetzungen werden geeigneterweise auf die Behandlungsstelle in einer Menge von etwa 0,005 bis etwa 0,05 g/cm² 1, 2 oder 3x täglich verabreicht.
- Das bevorzugte Cyclosporin der Erfindung ist das Produkt von Beispiel 1, nämlich [8'- Methoxvcalbonyloxy)MeBmt]¹-Ciclosporin. Spezifische Ergebnisse für dieses Cyclosporin in einer Testreihe, die gemäß den unter 1.1 bis 1.3 und 2 oben beschriebenen Verfahren durchgeführt wurde, sind folgende:
Claims (10)
1. Cyclosporin, worin der Rest an der Position 1 ein Rest der Formel list
worin
R für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkylthlo, Halogen-substituiertes-C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy
oder -C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio, Hydroxy-substituiertes-C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub3; Alkoxy oder C&sub2;&submin;&sub3; Alkylthio oder Amino oder
Mono- oder Di- -(C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl)-amino steht
X für Sauerstoff oder Schwefel steht und
-x-y- für -CH=CH- (trans) oder -CH&sub2;-CH&sub2;- steht.
2. Cyclosporin nach Anspruch 1 der Formel II
worin
A für einen Rest der Formel I nach Anspruch 1 steht, worin R, X und -x-y- die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
B für -αAbu-, -Val-, -Thr- oder -Nva- steht und
Q für -(D)Ala-, -(D)Ser- oder -[O-(2-Hydroxyethyl) (D)Ser]- oder -(O-Acyl (D)Ser]- oder -[O-(2-Acyloxyethyl)
(D)Ser]- steht, worin der Acylrest physiologisch hydrolysierbar und annehmbar ist.
3. Cyclosporin nach Anspruch 2, worin R für Methoxy steht, X für Sauerstoff steht, -x-y- für -CH=CH- (trans)
steht,
B für -aabu- steht und Q für -(D)Ma- steht.
4 Cyclosporin nach Anspruch 2, worin X für Sauerstoff steht, -x-y- für -CH=CH- (trans) steht, B für -αAbu- steht
und Q für -(D)Ma steht und R für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ethoxy, Trifluormethyl, Dimethylamino,
Hydroxymethyl, [S]α-Hydroxyethyl oder [R]α-Hydoxyethyl steht, oder worin
X für Sauerstoff steht, -x-y- für -CH&sub2;-CH&sub2;- steht, B für -αAbu- steht Q für -(D)Ala- steht und R für Methyl
steht oder worin X für Sauerstoff steht, -x-y- für -CH=CH- (trans) steht, B für -αAbu- steht und Q für einen
Rest der Formel IIIa steht
und R in Formel I und R' in Formel IIIa beide für Methyl oder beide für Methoxy stehen.
5. Verfahren zur Herstellung eines Cyclosporins nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung eines Cyclosporins nach Anspruch 1 mit einer freien Hydroxygruppe, eine
Hydroxyschutzgruppe hiervon abgespalten wird,
b) zur Herstellung eines Cyclosporins nach Anspruch 1, ein Cyclosporin, worin der Rest an der Position 1 ein
Rest der Formel IV ist
worin -x-y- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V
R- -Z (V)
umgesetzt wird
worin Z für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht und R und X die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, wobei jede Hydroxy-substituiert-C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthiogruppe,
für R in der Hydroxy-geschützten Form vorliegt, und falls erforderlich, das Verfahren von Schritt (a)
durchgeführt wird, und
c) zur Herstellung eines Cyclosporins nach Anspruch 1, das ein Cyclosporin der Formel II nach Anspruch 2 ist,
worin Q für -[O-Acyl (D)Ser]- oder -[O-(2-Acyloxyethyl) (D)Ser]- steht, worin der Acylrest physiologisch
hydrolysierbar und annehmbar ist, ein Cyclosporin der Formel II nach Anspruch 2, worin Q für
-[(D)Ser]oder -[O-(2-Hydroxyethyl) (D)Ser]- steht, mit einem geeigneten Acylierungsmittel umgesetzt,
und das so erhaltene Cyclosporin gewonnen wird.
6. Cyclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
7. Cyclosporin nach Anspruch 6 zur Verwendung als immunsuppressives oder antiinflammatorisches Mittel.
8. Cyclosporin nach Anspruch 6 zur topischen Verabreichung in den Atemwegen oder Lungen zur Behandlung
einer Kranicheit oder eines Zustands der Lungen, der eine immunsuppressive oder antiinflammatonsche
Therapie erfordert.
9. Cyclosporin nach Anspruch 6 zur topischen Verabreichung in den Atemwegen oder Lungen zur Behandlung
von Asthma.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung, die ein Cyclosporin nach einem der
Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trager hierfür
oder ein Cyclosporin nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in einer Form oder einem Mittel oder einer
Vorrichtung enthält, die die topische Verabreichung ermöglicht oder erleichtert.
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