DE3885959T2 - Cyclosporine. - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft Cyclosporinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung für die Therapie.
- Die Cyclosporine umfassen eine Gruppe cyclischer, poly-N-methylierter Undecapeptide mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften, insbesondere als immunsuppressive und entzündungshemmende Mittel, obwohl vorgeschlagen wurde, daß sie auch bei der Behandlung von Schistosomiasis (Bueding et al, Agents and Actions II, 1981, 380), Diabetes (Stiller et al, Science, 1984, 223, 1362) und AIDS (Walgate, Nature, 1985, 318, 3) nützlich sind. Analoge der Cyclosporine, die in der 1-Position modifiziert sind, werden beschrieben bei D.H. Rich et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 978 - 984.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Analoge der Cyclosporine mit modifizierter Struktur zur Verfügung zu stellen.
- Dementsprechend umfaßt die vorliegende Erfindung ein Cyclosporin, bei dem der Aminosäurerest in Position 1 entweder von 2-Carboxypyrrolidin abstammt, welches wahlweise an einem Ringkohlenstoffatom in anderer Position als in Position 2 mit einer Amino-, Methylamino-, Mercapto- oder Hydroxy-Gruppe und/oder mit einem acyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert sein kann, oder einen Aminosäurerest
- bedeutet, wobei n die Bedeutung 0, 1 oder 2 hat, X eine Hydroxygruppe darstellt, die wahlweise in Form eines Derivats vorliegen kann, und R' die Bedeutung Wasserstoff oder Methyl hat.
- Beispiele für erfindungsgemäße Cyclosporine sind bekannte Cyclosporine, die in position 1 die vorstehend beschriebenen Reste aufweisen.
- Eine bevorzugte Gruppe cyclischer erfindungsgemäßer Undecapeptide hat die Formel (I)
- darstellt, wobei A&sub1; entweder
- von 2-Carboxypyrrolidin (Prolin) abstammt, welches wahlweise an einem Ringkohlenstoffatom in anderer Position als in Position 2 mit einer Amino-, Mercapto- oder Hydroxygruppe und/oder mit einem acyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert sein kann oder einen Aminosäurerest
- bedeutet, wobei n die Bedeutung 0, 1 oder 2 hat, X eine Hydroxygruppe darstellt und R' Wasserstoff oder Methyl darstellt, A&sub2; einen Aminosäurerest
- bedeutet, wobei R&sub1; einen acyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, beispielsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher wahlweise in der C&sub1;-Position des Restes R&sub1; mit einer Amino-, Methylamino-, Mercapto- oder Hydroxygruppe substituiert ist; A&sub3; einen Sarcosinrest bedeutet; A&sub4; einen N-Methylleuzinrest bedeutet; A&sub5; einen Valinrest bedeutet; A&sub6; einen N-Methylleuzinrest bedeutet; A&sub7; einen Alaninrest bedeutet; A&sub8; einen Alaninrest bedeutet; A&sub9; einen N-Methylleuzinrest bedeutet; A&sub1;&sub0; einen N-Methylleuzin- oder Sarcosinrest bedeutet; und A&sub1;&sub1; einen N-Methylvalinrest bedeutet; oder ein solches cyclisches Undecapeptid, bei dem eine oder mehrere der in A&sub1; oder A&sub2; vorhandenen Amino-, Methylamino-, Mercapto- oder Hydroxygruppen in derivatisierter Form vorliegt.
- Von den unterschiedlichen Resten, die das Undecapeptid (I) bilden, sind die folgenden bevorzugt. Mit den vorstehend dargelegten Maßgaben kann der Rest A&sub1; zweckmäßigerweise eine Gruppe (CH&sub2;)nX enthalten, wobei n die Bedeutung 0 oder insbesondere 1 hat und X eine Hydroxygruppe bedeutet (insbesondere wenn n die Bedeutung 0 hat).
- Was die heterocyclischen Aminosäurereste A&sub1; anlangt, die von besonderem Interesse sind, sind Reste von Interesse, die ein 5- gliedriges Ringsystem enthalten, und diese können zweckmäßigerweise mit einer Amino-, Methylamino-, Mercapto- oder Hydroxygruppe substituiert sein, insbesondere mit der davon zuletzt genannten. Eine solche Substitution ist von besonderem Interesse am Ringkohlenstoff in α- und β-Stellung zu dem Kohlenstoffatom, der die Carboxygruppe trägt. Der Ring kann mit einem acyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert sein, öfters auch in Verbindung mit der Substitution mit einer Amino-, Methylamino-, Mercapto- oder Hydroxygruppe, und eine solche Substitution ist wiederum am meisten von Interesse an den Ringkohlenstoffatomen in β-Stellung oder insbesondere in α-Stellung zu denjenigen, die die Carboxygruppe tragen und kann bevorzugt am gleichen Kohlenstoffatom vorliegen, welches auch die Amino-, Methylamino-, Mercapto- oder Hydroxygruppe trägt. Bevorzugte Reste A&sub1; dieses Typs sind 3- und 4-Hydroxyprolyl (entweder in der cis- oder trans-Konfiguration).
- Der Rest A&sub2; kann bevorzugt einen Rest R&sub1; enthalten, der einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkenyl- oder insbesondere einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt. Beispiele für solche Reste sind Isobutyl, Isopropyl und Methyl und insbesondere n-Butyl, n-Propyl und Ethyl. R&sub1; kann bevorzugt auch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder insbesondere einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen, der an seiner C&sub1;-Position - insbesondere mit einer Hydroxygruppe - substituiert ist. Beispiele für solche Reste sind beliebige der Alkylreste, die soeben für unsubstituierte Gruppen R&sub1; erwähnt wurden, jedoch einen Substituenten in Gestalt einer C&sub1;-Hydroxygruppe tragen, beispielsweise 1-Hydroxypropyl und 1- Hydroxy-1-methylethyl und insbesondere Hydroxymethyl und insbesondere 1-Hydroxyethyl. A&sub1;&sub0; kann zweckmäßigerweise ein N-Methylleuzinrest sein.
- In Bezug auf die Stereochemie der Verbindungen sind bestimmte Konfigurationen der unterschiedlichen Reste bevorzugt. So befinden sich die Reste A&sub1; bis A&sub7; und A&sub9; bis A&sub1;&sub1; am α-Kohlenstoffatom bevorzugt in der L-Konfiguration, während sich der Rest A&sub8; bevorzugt in der D-Konfiguration befindet. Beim Rest A&sub1; kann das asymmetrische Kohlenstoffatom der Gruppe CH&sub2;(CH&sub2;)nX jede dieser Konfigurationen aufweisen, befindet sich jedoch bevorzugt in der L-Konfiguration. Es versteht sich, daß dann, wenn der Rest A&sub1; ein substituiertes heterocyclisches Ringsystem enthält, die Amino-, Methylamino-, Mercapto- oder Hydroxygruppe cis- oder insbesondere transständig zum Rest der Carboxygruppe in der 2-Position des Rings sein kann, und wenn der Ring auch mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, existieren weitere Möglichkeiten der Isomerie.
- Die Abkürzungen, die zum Identifizieren der Aminosäuren verwendet werden, von denen die unterschiedlichen Aminosäurereste abstammen, und Variationen davon, sind die folgenden (Me in Klammern bedeutet das N-Methylderivat der Aminosäure):
- Bmt: (4R)-4-But-2E-en-1-yl-4-methylthreonin
- Abu: 2-Aminobuttersäure Thr: Threonin
- Sar: Sarcosin Cys: Cystein
- Val: Valin Dab: 2,4-Diaminobuttersäure
- Leu: Leuzin Dpr: 2,3-Diaminopropionsäure
- Ala: Alanin Hyp: 4-Hydroxyprolin
- Ser: Serin Nva: Norvalin
- Nle: Norleuzin
- Erfindungsgemäße Cyclosporine erhält man herkömmlicherweise durch Synthese, beispielsweise durch Cyclisieren eines Undecapeptids, welches mit einem der unterschiedlichen allgemeinen Verfahren der Peptidsynthese hergestellt werden, die in der Literatur der Peptidchemie beschrieben sind. Solche Verfahren umfassen allgemein das Aufbauen eines Peptids entweder vom N- Terminus oder häufiger vom C-Terminus her, entweder aus einzelnen Aminosäuren oder aus Peptiden, die eine Gruppe von Aminosäuren enthalten. Der Terminus der zugesetzten Aminosäure oder des zugesetzten Peptids, welche(s) gewünscht ist, sollte nicht so reagieren, daß es durch eine Gruppe geschützt wird, die vor der nachfolgenden Zugabe der nächsten Aminosäure oder des nächsten Peptids entfernt wird, und mindestens eines der reagierenden Termini befinden sich oft in aktivierter Form. Es kan auch erforderlich sein, gewisse weitere reaktive Gruppen in einigen Aminosäuren oder Peptiden zu schützen, um zu verhindern, daß an diesen Gruppen während der Synthese eine Reaktion erfolgt.
- Ein bevorzugter experimenteller Ansatz umfaßt eine Synthese - entweder in fester Phase oder bevorzugt von klassischer Art, - bei der das lineare Undecapeptid H-A&sub1;-A&sub2;-A&sub3;-A&sub4;-A&sub5;-A&sub6;-A&sub7;-A&sub8;-A&sub9;-A&sub1;&sub0;- A&sub1;&sub1;-OH ausgehend von H-A&sub1;&sub1;-OH aufgebaut und Peptide oder bevorzugt einzelne Aminosäuren nacheinander hinzugegeben werden. Damit erhält man ein Octapeptid H-A&sub4;-A&sub5;-A&sub6;-A&sub7;-A&sub8;-A&sub9;-A&sub1;&sub0;-A&sub1;&sub1;-OH und dann ein Nonapeptid H-A&sub3;-A&sub4;-A&sub5;-A&sub6;-A&sub7;-A&sub8;-A&sub9;-A&sub1;&sub0;-A&sub1;&sub1;-OH, in dem A&sub3; bis A&sub1;&sub1; wie vorstehend definiert sind, wobei A&sub1;&sub0; ein Sarcosin oder insbesondere einen N-Methylleuzinrest bedeuten, und das Nonapeptid kann dann als Zwischenstufe für die Herstellung eines Bereiches von Undecapeptiden H-A&sub2;-A&sub3;-A&sub4;-A&sub5;-A&sub6;-A&sub7;-A&sub8;-A&sub9;-A&sub1;&sub0;-A&sub1;&sub1;-OH eingesetzt werden, die eine Vielzahl von Resten A&sub2; enthalten, und dann eines Bereiches von Undecapeptiden, die eine Vielzahl von Resten A&sub1; und A&sub2; wie vorstehend definiert enthalten, wobei das Nonapeptid nacheinander mit den zwei verbleibenden Aminosäuren umgesetzt wird, um das Undecapeptid über das Decapeptid zu ergeben oder mit einem Dipeptid H-A&sub1;-A&sub2;-OH, um unmittelbar das Undecapeptid zu ergeben. Diese Octapeptide, Nonapeptide, Decapeptide und Undecapeptide werden deshalb von der vorliegenden Erfindung aufgrund ihres Wertes als Zwischenstufen bei der Herstellung der Cyclosporine umfaßt. Solche Peptide können in derivatisierter Form vorliegen, wobei die Derivatisierung einen oder mehrere der vorstehend genannten Reste A&sub1; und A&sub2; (soweit vorhanden) und die terminale Amino- oder Methylamino- und Carboxygruppe umfaßt.
- Was die Derivatisierung von Gruppen in den Cyclosporinen und in den Octapeptiden, Nonapeptiden, Decapeptiden und Undecapeptiden anlangt, können diese Derivate in unterschiedlichen Formen vorliegen unter Einschluß von Urethanderivaten der Amino- und Methylaminogruppen, Hydrazid-, Amid- und insbesondere Esterderivaten von Carboxygruppen, Ester- und Etherderivaten von Hydroxygruppen und Benzyl- und Suphitylderivaten von Mercaptogruppen. Zusätzlich kann die Amino- oder Methylaminogruppe (insbesondere eine, die in einem wie vorstehend beschriebenen Rest A&sub1; oder A&sub2; vorliegt) in derivatisierter Form vorliegen als Acylgruppe R"CONH- oder R"CONCH&sub3;- oder R"SO&sub2;NH- oder R"SO&sub2;NCH&sub3;-, insbesondere als eine, bei der R" die Bedeutung Wasserstoff oder die Bedeutung eines acyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes hat wie beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und insbesondere Methyl im Gegensatz zu einem cyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einem heterocyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest wie zum Beispiel Phenyl oder substituiertes Phenyl. Spezielle Beispiele für diese Gruppen R" sind Formyl und Acetyl. Es kann jedoch gesagt werden, daß die am meisten interessierenden Derivate solche sind, in denen eine oder mehrere der unterschiedlichen, vorstehend genannten Gruppen mit einer Schutzgruppe substituiert sind, die herkömmlicherweise in der Peptidchemie verwendet wird, beispielsweise mit Benzyloxycarbonyl-, t-Butyloxycarbonyl- und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppen zum Schutz der Amino- und Methylaminogruppen (wie auch der Acylgruppen) und der Bildung von t-Butylestern (und Ethern in letzterem Fall) zum Schutz von Carboxygruppen und Hydroxygruppen. Eine andere Art der Derivatisierung umfaßt die Bildung von Salzen, insbesondere von Salzen mit einer physiologisch verträglichen Säure oder Base zum Einsatz der Verbindungen in vivo, insbesondere von Salzen, die gebildet werden aus einer Amino- oder Methylaminogruppe und einer Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Isethionsäure, Weinsäure und anderen solubilisierenden Säuren und Salzen, die aus der Carboxygruppe und einer Base gebildet werden können, wie beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, quaternären Ammoniumhydroxiden und Aminen wie beispielsweise Tris (Tris bedeutet 2-Amino-2-hydroxymethylpropan-1,3- diol). Eine weitere Form der Derivatisierung umfaßt das Bilden eines Schwermetallkomplexes. Es versteht sich, wenn solche Derivate der Cyclosporine in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, sie in einigen Fällen eine Wirkung zeigen können, indem sie als Arzneimittelvorstufe wirken, die das entsprechende underivatisierte Cyclosporin in vivo freisetzt.
- Bevorzugte unter den Octapeptiden, Nonapeptiden, Decapeptiden und Undecapeptiden entsprechen denen, die für die Cyclosporine genannt wurden, und spezielle Beispiele dieser Peptide entsprechen den speziellen hier beschriebenen Cyclosporinen und auch den Peptidverbindungen, die in den Beispielen angegeben werden, unter Einschluß der entsprechenden ungeschützten Verbindungen, beispielsweise H-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-(D)Ala-(Me)Leu- (Me)Leu-(Me)Val-OH und H-Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-(D)Ala- (Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OH.
- Beim Aufbau der Peptide kann man zweckmäßigerweise das Kopplungsverfahren mit gemischtem Diphenylphosphinsäure-Anhydrid zusammen mit - beispielsweise - dem N-terminalen Schutz mit Hilfe einer Benzyloxycarbonylgruppe und den Schutz der Carboxy- und Hydroxygruppe mit einer tertiären Butylgruppe verwenden. Die eingesetzten Verfahren verwenden herkömmliche Techniken der Peptidchemie und werden in den Beispielen erläutert. Die Derivate können mit Hilfe herkömmlicher, im Stand der Technik beschriebener Verfahren gebildet werden, zum Beispiel unter Verwendung von Standardreagenzien für das Einfügen herkömmlicher Schutzgruppen und durch Umsetzen mit Säuren oder Basen zur Bildung von Salzen und mit Schwermetallhalogeniden zur Bidlung von Komplexen. Im Anschluß an die Herstellung des linearen Undecapeptids wird dieses mit einem oder mehreren Standardverfahren cyclisiert, wobei das Verfahren von besonderem Wert ist, welches das Castro-Reagens verwendet (Bt-OP(NMe&sub2;)&sub3;+PF&sub6;-; Bt bedeutet das in diesem Reagens vorkommende Benzotriazolyl-Anion).
- Die vorliegende Erfindung umfaßt somit auch ein Verfahren zum Herstellen eines Cyclosporins, bei dem das acyclische Undecapeptid, welches dem zwischen den Positionen 1 und 11 gespaltenen Cyclosporin entspricht, cyclisiert ist.
- Es wurde gefunden, daß der nacheinander erfolgende Zusatz von Aminosäuren oder Peptiden in Form des gemischen Anhydrids mit Diphenylphosphinsäure von besonderem Wert ist für die Synthese von Peptiden, die Aminosäuren enthalten, bei denen das Stickstoffatom mit einer Methylgruppe substituiert ist (oder mit einem anderen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie beispielsweise einem der vorstehend beschriebenen). Die Anwesenheit einer Anzahl N-methylierter Aminosäuren unter den Resten A&sub1; bis A&sub1;&sub1; macht diese Technik besonders anwendbar für die Synthese der erfindungsgemäßen Octa-, Nona-, Deca- und Undecapeptide. Es wurde gefunden, daß diese Arbeitstechnik zu sehr geringer Racemisierung der N-substituierten Aminosäuren führt, wenn man sie mit anderen Kopplungsverfahren vergleicht, und allgemein besonders hohe Ausbeuten an reinen Produkten ergibt.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt deswegen auch ein Verfahren zum Koppeln einer ersten Aminosäure, die mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest N- substituiert ist, oder eines ersten Peptids, welches eine solche Aminosäure enthält, insbesondere an deren bzw. dessen C-Terminus mit einer zweiten Aminosäure oder einem zweiten Peptid, wobei man die erste Säure oder das erste Peptid in Form eines gemischten Anhydrids mit Diphenylphosphinsäure mit der Aminogruppe der zweiten Aminosäure oder der terminalen Aminogruppe des zweiten Peptids umsetzt. Bei einem solchen Verfahren liegen reaktive Gruppen wie beispielsweise die Aminogruppe der ersten Aminosäure oder die terminale Aminogruppe des ersten Peptids und die Carboxygruppe der zweiten Aminosäure oder die terminale Carboxygruppe des zweiten Peptids und andere freie Amino-, Carboxy- und Hydroxygruppen etc. üblicherweise in geschützter Form vor.
- Die erfindungsgemäßen Cyclosporine können mit einer Vielzahl von Verfahren zur Verwendung als Pharmazeutika sowohl für die veterinärmedizinische Verwendung als insbesondere auch zum Einsatz am Menschen formuliert werden. Beispielsweise können sie als Zusammensetzung eingesetzt werden, zum Beispiel als wässrige, ölige oder emulgierte Zusammensetzung, die einen flüssigen Verdünnungsstoff enthält, der zur parenteralen Verabreichung oft in spritzbarer Form eingesetzt wird und deshalb herkömmlicherweise steril und pyrogenfrei sein kann. Es kann auch eine orale Verabreichung eingesetzt werden. Obwohl zur oralen Verabreichung Zusammensetzungen verwendet werden können, die einen flüssigen Verdünnungsstoff enthalten, ist es üblicher, Zusammensetzungen zu verwenden, die einen festen Träger enthalten, beispielsweise ein herkömmliches festes Trägermaterial wie Stärke, Laktose, Dextrin oder Magnesiumstearat. Solche feste Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise geformt sein, beispielsweise als Tabletten, Kapseln (unter Einschluß von Spansulen) etc.
- Sowohl im humanmedizinischen als auch im veterinärmedizinischen Bereich können andere Arten der Verabreichung als durch Injektion oder über den oralen Weg ebenfalls in Betracht gezogen werden, beispielsweise die Verwendung als Suppositorien oder Pessare. Ein andere Art einer pharmazeutischen Zusammensetzung ist eine solche zur buccalen oder nasalen Verabreichung oder alternativ Tropfen zur Verabreichung in das Auge, die in herkömmlicher Weise ein steriles Verdünnungsmittel enthalten können.
- Zusammensetzungen können in der Form von Einheitdosierungen formuliert sein, d.h. in Form von diskreten Portionen, die eine Einheitsdosis oder ein vielfaches oder eine Untereinheit einer Einheitsdosis enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Undecapeptide sind zum Einsatz in unterschiedlichen Bereichen von Interesse, in denen bekannte Cyclosporine eingesetzt werden, beispielsweise als antibakterielle Mittel oder insbesondere als immunsuppressive und entzündungshemmende Mittel, beispielsweise bei Organtransplantationen und bei der Behandlung von Autoimmunkrankheit und von rheumatoider Arthritis. Die Verbindungen sind von besonderem Interesse, weil sie im Vergleich mit den bekannten Cyclosporinen potentiell ein vorteilhaftes Aktivitätsspektrum besitzen. So neigen die bekannten Cyclosporine zu nachteilhaften Wirkungen zusätzlich zu den vorteilhaften Wirkungen. Es besteht deshalb ein Bedarf an Verbindungen, bei denen die vorteilhaften Wirkungen erhöht und/oder die unerwünschten Wirkungen vermindert sind, was inter alia dann erreicht werden kann, wenn die Möglichkeit gegeben ist, eine Verbindung mit kleinerer Dosierungsrate einzusetzen, bei der die ersteren Wirkungen im wesentlichen aufrechterhalten werden, während die letzteren herabgesetzt sind. Obwohl die Dosiswerte vom beabsichtigten Einsatz, der Formulierungsart und der besonderen Verbindung (I) abhängen können, die eingesetzt wird, kann als Richtwert gegeben werden, daß eine tägliche Dosis im Bereich von 1 bis 100 oder 500, insbesondere 20 bis 80 mg/kg Körpergewicht oft angemessen ist, falls erforderlich, wiederholt bei täglicher Medikamentierung und/oder durch mehrere getrennte Behandlungen. Es versteht sich jedoch, daß Dosierungen unterhalb oder oberhalb dieses Bereiches verwendet werden können, wo es angezeigt ist. Insbesondere sind Dosierungswerte bis hinab zu 0,1 oder selbst 0,01 mg/kg in Betracht zu ziehen, wobei ein bevorzugter Dosierungsbereich 0,1 bis 10 mg/kg, beispielsweise 1 bis 10 mg/kg ist, wobei es aus in vitro-Daten Hinweise darauf gibt, daß die Verbindungen bei recht niedrigen Dosen von Wert sein können.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt deshalb auch ein Verfahren zum Behandeln von bakteriellen Infektionen, Entzündungen oder Zuständen, die eine Immunsuppressivbehandlung bei Patienten erfordern, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer wie vorstehend definierten Verbindung (I) an den Patienten umfaßt.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, von denen die Beispiele 1 und 2 die Synthese des gleichen N-terminal und C-terminal geschützten Octapeptids über unterschiedliche Wege betrifft, Beispiel 3 ein N-terminal und C-terminal geschütztes Nonapeptid und Beispiel 4 das gleiche Nonapeptid in C- terminal geschützter Form betrifft. Die Beispiele 5 bis 8 betreffen N-terminal und C-terminal geschützte Decapeptide, und die Beispiele 9 bis 12 betreffen die gleiche Gruppe Decapeptide in C-terminal geschützter Form. Die Beispiele 13 bis 23 betreffen N-terminal und C-terminal geschützte Undecapeptide, und die Beispiele 24 bis 42 betreffen N-terminal geschützte Undecapeptide und N-terminal und C-terminal ungeschützte Undecapeptide. Die Beispiele 43 bis 52 betreffen cyclische Undecapeptide.
- Lösemittel wurden vor Einsatz getrocknet und destilliert, THF und DMF über CaH&sub2; getrocknet, wobei letzteres vakuumdestilliert wurde, und über Molekularsieb Typ 5A aufbewahrt. Die Trennung durch Flüssigchromatographie wurde auf einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Kieselgel (60 - 230 mesh ASTM) mit mehreren Lösemittelsystemen durchgeführt. Die HPLC wurde durchgeführt unter Verwendung eines Geräts SP 8700 von Spectra Physics, welches mit einer 25 x 0,46 cm ODS Chromopak C18-Säule ausgerüstet war, die mit CH&sub3;CN/H&sub2;O-Gradienten bei einer Flußgeschwindigkeit von 1,5 cm³/min eluiert wurde. Gelfiltration wurde durchgeführt unter Verwendung von Sephadex LH 20 oder Sephadex G 10, die mit DMF bzw. Wasser eluiert wurden. Die Fraktionen wurden mit Hilfe der UV-Extinktion bei 280 nm (Unicord III) oder mit Hilfe der optischen Drehung (Polarimeter 143 D von Thorn-Bendix) überwacht. In einigen Fälen wurde auch das Eluans aus der Säule mit Hilfe von HPLC bei 230 nm überwacht.
- Die Schmelzpunkte wurden auf einem Kofler-Block aufgezeichnet und sind unkorrigiert. Die Werte der optischen Drehung wurden auf einem automaschinen Polarimeter von Bendix Typ 153 (1-cm- Zelle) unter Verwendung der Natrium-D-Linie gemessen. Die IR- Spektren wurden unter Verwendung von Natriumchlorid-Zellen oder flachen Steinsalzplatten auf einem Spektrometer 1320 von Perkin Elmer bestimmt. ¹H-NMR-Spektren wurden entweder auf einem Perkin Elmer-R 34 (220 MHz)- oder einem Bruker-WM 250 (250 MHz)-Spektrometer aufgezeichnet. (Die Protonensignale sind den Gruppen zugeordnet, von denen angenommen wird, daß sie ihnen entsprechen. ) Massenspektren wurden auf einem VG-7070E-Spektrometer unter Verwendung von EI, CI, DCI, und FAB (Elektronenstoß, chemische Ionisation, direkt chemische Ionisation bzw. Beschuß mit schnellen Atomen) als Ionisationsssteme aufgezeichnet.
- In den Beispielen werden die folgenden Standardabkürzungen verwendet: THF = Tetrahydrofran; DMF = Dimethylformamid; DppC1 = Diphenylphosphinsäure; NMM = N-Methylmorpholin; EtoAc = Ethylacetat; DCM = Dichlormethan; NB = Nitrobenzyl; Z = Benzyloxycarbonyl; But = Tertiärbutyl; DMAP = 4-Dimethylaminopyridin.
- Die unterschiedlichen geschützten Aminosäuren, die in den Beispielen als Zwischenstufen verwendet wurden, werden wie folgt hergestellt.
- Die geschützten Aminosäuren Z-Val-OH, Z-D-Ala-OH, Z-Ala-OH, Z-Sar-OH und Z-Abu-OH wurden aus den entsprechenden ungeschützten Aminosäuren hergestellt mit den Verfahren von Bergmann et al, Ber., 1932, 65, 1192 und Carter et al, "Organic Synthesis", Horning, J. Wiley, New York, 1955, 3, 167.
- Z-(Me)-Leu-OH und Z-(Me)Thr(But)-OH wurden aus den entsprechenden N-Z-geschützten, C-ungeschützten Aminosäuren mit dem Verfahren von Cheung et al, Con. J. Chem., 1973, 51, 1915, hergestellt.
- Z-(Me)Leu-OBut und Z-(Me)Val-OBut wurden aus den entsprechenden N-Z-geschützten, C-ungeschützten, N-methylierten Aminosäuren unter Verwendung des Verfahrens von Anderson, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 3359 und Roeske, Chem. Ind., 1959, 1221, hergestellt.
- Z-(Me)Leu-OBut und Z-(Me)Val-OBut wurden jeweils in Methanol gelöst und in Gegenwart eines 10 %-Pd/C-Katalysators 24 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat verdampft, und es ergab sich ein Öl, welches anschließend durch fraktionierte Destillation bei 0,5 mm Hg gereinigt wurde, was in jedem Fall zur Zielverbindung als Öl mit F. 48 ºC (Ausbeute 71 %) bzw. 44 ºC (Ausbeute 89 %) führte.
- (12 g, 407 mM) und Methyliodid (20 cm³, 320 mM) wurden in frisch destilliertem THF (120 cm³) bei 0 ºC gelöst, und es wurde eine Natriumhydriddispersion (5,28 g, 120 mM) unter vorsichtigem Rühren vorsichtig zugesetzt. Diese Suspension wurde unter Schutz gegen die Atmosphäre mit Hilfe eines Trockenrohres 70 Stunden lang bei 4 ºC gerührt und das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Zielverbindung wurde als Öl erhalten (12,07 g, 96 %); [α]²&sup5; - 4,1º (c 1,2, CH&sub3;OH).
- 10-prozentiges Na&sub2;CO&sub3; (5 cm³) wurde einer Lösung aus H- (Me)Thr(But)-OH (2 g, 10,5 mM) in Wasser zugesetzt, gefolgt von Dioxan (16 cm³). Das Gemisch wurde auf 0 ºC abgekühlt und Fmoc.C1 (2,7 g, 10,5 mM) während eines Zeitraums von 40 Minuten zugesetzt, währenddessen der pH-Wert durch Zusatz von 10-prozentigem Na&sub2;CO&sub3; bei 8,7 gehalten wurde. Das Eisbad wurde eine halbe Stunde nach Beendigung des Zusatzes von Fmoc.C1 entfernt, wonach es in Wasser (500 cm³) gegossen wurde. Nach Waschen mit Ether (x 3) wurde die wässrige Schicht gekühlt und mit 1 M KHSO&sub4; angesäuert, in EtOAc extrahiert und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Verdampfen des Lösemittels ergab einen Schaum, der auf einer Silicagel-Säule gereinigt wurde, die mit EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; 1:8 eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum (2 g, 45 %); F. 44 - 46 ºC; [α]²&sup0; + 12,8 º (c 1, CH&sub3;OH).
- Kupfer(II)sulfat (1,4 g, 5,5 mM) in Wasser (5,5 cm³) wurde einer gerührten Lösung aus H-Dab-OH.2HC1 (2 g, 0,5 mM) und NaOH (0,8 g, 0,02 mM) in Wasser (44 cm³) zugesetzt und das entstehende Gemisch eine Stunde lang gerührt. Es wurde dann 9-Fluorenylsuccinimidcarbonat (3,2 g) tropfenweise unter heftigem Rühren zugesetzt und das entstehende Gemisch drei Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde dann einem Liter kochendem Wasser überschüssiges Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz zugesetzt und die Suspension zehn Minuten lang am Siedepunkt gehalten. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet (3,4 g, 94 %), F. 166 ºC.
- H-Dab-(Fmoc)-OH (3,4 g, 0,01 mM) wurde einer Lösung aus Na&sub2;CO&sub3; (0,7 g) in Wasser (5,1 cm³) und Dioxan/Wasser (20 cm³/9,9 cm³) zugesetzt und unter Kühlen gerührt (Eis/Salz-Bad). Es wurde dann Di-tert-butylcarbonat (2,4 g, 11 mM) zugesetzt und das Gemisch eine Stunde lang bei 0 ºC und 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dioxan wurde dann verdampft und der Rückstand mit wässrigem Na&sub2;CO&sub3; auf pH = 10 basisch gemacht. Nach Extraktion in EtOAc zum Entfernen von überschüssigem Di-tert-butylcarbonat wurde die wässrige Schicht mit 1 M KHSO&sub4; angesäuert. Extraktion in EtOAc, Waschen der organischen Schicht mit Wasser und Salzlösung, Trocknen (MgSO&sub4;) und Verdampfen des Lösemittels ergab einen weißen Feststoff. Dieser wurde aus Et&sub2;O umkristallisiert und ergab die Zielverbindung (2,2 g, 50 %); F. 79 - 80 ºC; [α]²&sup0; - 12,7 º (c 1, CH&sub3;OH)
- Isobutylen (660 cm³) und konzentrierte H&sub2;SO&sub4; (6,6 cm³) wurden einer Lösung aus Z-Hyp(OH)-ONB (65 g, 0,16 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (660 cm³) zugesetzt. Das Butylierungsgefäß wurde mit einem Stopfen verschlossen und das Reaktionsgemisch fünf Tage lang leicht gerührt. Das Produkt wurde dann nach Zusatz von 2 M Na&sub2;CO&sub3; (50 ml) mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Verdampfen des Lösemittels ergab ein gelbes Öl, (30 g, 41 %); [α]²&sup0; - 18,3 º (c 1,2, CH&sub3;OH).
- 2 M NaOM (778 cm³) wurde einer Lösung aus Z-Hyp(But)-ONB (30 g, 0,07 M) in Aceton (527 cm³) und Wasser (132 cm³) zugesetzt, und das Gemisch wurde zweieinhalb Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden gekühlt und mit 1 M KHSO&sub4; angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Verdampfen des Lösemittels ergab einen Feststoff, der aus Ether/Petrolether umkristallisiert wurde und die Zielverbindung ergab (18 g, 86 %); F. 76 - 78 ºC; [α]²&sup0; - 29,1 º (c 1, CH&sub3;OH).
- Die folgenden allgemeinen Verfahren wurden in den Beispielen eingesetzt.
- Die N-Benzyloxycarbonyl-N-methylaminosäure (0,21 mol) wurde in Dichlormethan (300 cm³) in einem Druckkessel gelöst, der konzentrierte H&sub2;SO&sub4; (5 cm³) enthielt. Das Butylierungsgefäß wurde auf -40 bis -60 ºC abgekühlt, und es wurde kondensiertes Isobutylengas (450 cm³) unter leichtem Rühren zugesetzt. Das Gefäß wurde dann verschlossen und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur fünf Tage lang gerührt. Das Gefäß wurde dann auf -10 ºC abgekühlt, der Verschluß entfernt und überschüssiges Isobutylen verdampfen gelassen. Die Lösung wurde zum Erreichen von 0 ºC stehengelassen und dann mit Natriumcarbonat (25 g/150 cm³ H&sub2;O) auf pH=9 gebracht. Das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt, und der ölige Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, wiederholt mit 1 M NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Verdampfen des Lösemittels ergab das tert-butylierte Produkt, welches allgemein mit Hilfe der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung unterschiedlicher Lösemittelsysteme gereinigt wurde.
- Eine Lösung der N-geschützten Aminosäure (1,1 Äquivalente) und NMM (2 Äquivalente) in THF (2,4 mM/cm³) wurde auf -20 ºC abgekühlt, und es wurde DppC1 (1,1 Äquivalente) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 bis 20 Minuten lang bei - 20 ºC gerührt und eine vorgekühlte Lösung der Aminokomponente (1 Äquivalent) in THF (2,4 mM/cm³) zugesetzt. Die Suspension wurde ein bis zwei Stunden lang bei -20 ºC und 24 bis 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde verdampft und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen und wiederholt mit Salzlösung, 1 M KHSO&sub4;, 1 M NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und verdampft und gab als Rückstand ein Öl oder einen Feststoff, der Spuren Diphenylphosphinsäure enthielt. Die Produkte wurden allgemein durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei unterschiedliche Lösemittelsysteme verwendet wurden.
- Z-Val-OH (36,84 g, 0,14 mM) in THF (60 cm³) wurde mit DppC1 (34,9 g, 0,14 mN) in THF (60 cm³) und NMM (18,7 cm³, 0,14 mM) aktiviert und mit H-(Me)Leu-OBut (24,3 g, 0,12 mM) in THF (60 cm³) gemäß dem allgemeinen Verfahren gekoppelt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei -20 ºC und 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde verdampft und der Rückstand so aufgearbeitet, wie es beim allgemeinen Verfahren beschrieben wurde; die abschließende Reinigung auf Silicagel unter Elution mit EtOAc/DCN (1/2) ergab die Zielverbindung (51,2 g, 91 %), F. 54 - 56 ºC, [α]²³ - 67 º (c 1,0, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;O&sub5;: C, 66,33; H, 8,81; N, 6,45. Gefunden: C, 66,36; H, 8,98; N, 6,46 %; δH (220 MHz, CDCl&sub3;), 0,91 (6H, m, -CH&sub3;, (Me)Leu), 1,02 (6H, m, β-CH&sub3; Val), 1,45 (9H, s, OBut), 1,51 - 1,70 (2H, m, β-CH&sub2;, (Me)Leu), 1,91 - 2,10 (2H, m, β-CH, Val, -CH, (Me)Leu), 3,05 (3H, s, N-CH&sub3;), 4,51 - 4,61 (1H, m, α-CH, Val), 5,08 (2H, s, PhC &sub2;), 5,21 - 5,30 (1H, m, α-CH(Me)Leu), 5,63 (1H, d, N-H, Val) und 7,37 (5H, s, ArH), m/z (M&spplus;, DCI). Rt 12,2 min.
- Z-Val-(Me)Leu-OBut (38 g, 85 mM) in Methanol (150 cm³) wurde 24 Stunden lang über 10 % Pd/C (5 g) bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösemittel verdampft, und es ergab sich ein weißer Schaum (22,5 g, 93 %). [α]²² - 25,3 º, (c 1,0, CH&sub3;OH) ; δH (220 MHz, CDCl&sub3;), 0,88 - 1,09 (12H, m, -CH&sub3;, (Me)Leu, β-CH&sub3;, Val), 1,45 (9H, s, OBut), 1,63 - 1,92 (3H, m, β-CH&sub2;, -CH, (Me)Leu), 2,47 (1H, m, β-CH, Val), 2,97 (3H, s, N-CH&sub3;), 3,80 (1H, m, α-C-H, Val), 5,38 (1H, t, α-C-H(Me)Leu) und 7,29 (2H, br., -N &sub2;), m/z 300 (M&spplus;, DCI).
- Z-(Me)Leu-OH (23,3 g, 84 mM) in THF (30 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (19,9 g, 84 mM) in THF (30 cm³) und NMM (9,36 cm³, 84 mM) aktiviert und an H-Val-(Me)Leu-OBut (21 g, 70 mM) in THF (20 cm³) gemäß dem allgemeinen Kopplungsverfahren gekoppelt, wobei eine Stunde lang bei -20 ºC und 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Der Rückstand wurde nach Verdampfen des Lösemittels so aufgearbeitet, wie es beim allgemeinen Verfahren beschrieben ist und mit Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (3:1) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab (4) als farbloses Öl, (33,2 g, 85 %), [α]²³ - 93,4 º (c 1,0, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub1;N&sub3;O&sub6;: C, 66,26; H, 9,15; N, 7,48. Gefunden: C, 66,53; H, 9,25; N, 7,59 %; δH (220 MHz, CDl&sub3;), 0,69 - 1,12 (18H, m, -CH&sub3;(Me)Leu, β-CH&sub3;Val), 1,33 (9H, s, OBut), 1,64 - 1,91 (6H, m, β-CH2, -CH (Me)Leu), 2,05 (1H, m, β-C-H, (Me)Val), 2,87 (3H, s, N-CH&sub3;), 3,03 (3H, s, N-CH&sub3;), 4,71 - 4,79 (1H, m, α-CH Val), 5,15 - 5,25 (4H, m, PhC &sub2;, α-CH (Me)Leu), 6,61 - 6,70 (1H, br.s., N-H Val) und 7,38 (5H, s, Ar ), m/z 561 (M&spplus;, DCI), Rt 13,0 min.
- Z-(Me)Leu-OH (22,26 g, 84 mM) in THF (25 cm³) wurde mit NMM (9,36 cm³, 84 mM) und DppC1 (19,92 g, 84 mM) in THF (25 cm³) aktiviert und mit H-(Me)Val-OBut (13,09 g, 70 mM) in THF (25 cm³) gemäß dem allgemeinen Verfahren gekoppelt, wobei eine Stunde lang bei -20 ºC und 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Verdampfen des Lösemittels ergab einen Rückstand, der in der üblichen Weise gewaschen und das entstehende Öl auf einer Silicagel-Säule gereinigt wurde, die mit EtOAc/DCM (1:2) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als farbloses Öl (31,43 g, 81 %), [α]²³ - 141,8 º (c 1,0, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub5;: C, 66,90; H, 9,00; N, 9,25. Gefunden: C, 66,60; H, 9,05; N, 9,08; δH (220 MHz, CDCl&sub3;), 0,68 - 1,10 (12H, m, β-CH&sub3; (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,42 (9H, s, OBut), 1,59 - 1,82 (3H, m, β-CH&sub2;, -CH (Me)Leu), 2,20 (1H, m, β-C-H, (Me)Val), 2,91 (3H, s, N-CH&sub3;), 2,82 - 3,02 (3H, 2s, N-CH&sub3; Conf.), 4,29 - 4,80 (1H, d x d, α-CH (Me)Val), 5,02 (1H, m, α-CH (Me)Leu), 5,25 (2H, s, PhC &sub2;) und 7,61 (5H, s, Ar ), m/z 448 (M&spplus;, DCI), Rt 12,2 min.
- Z-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (17,92 g, 0,04 mM) in Methanol (100 cm³) wurde in Anwesenheit von 10 % Pd/C-Katalysator (1 g) 24 Stunden lang bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösemittel verdampft, und es ergab sich die Zielverbindung als öliger Schaum (11,07 g, 90 %), [α]²³ - 123,6 º (c 1,0, CH&sub3;OH), δH (220 MHz, CDCl&sub3;), 0,84 - 1,10 (12H, m, β-CH&sub3; (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,26 (3H, m, β-CH&sub2;, -CH (Me)Leu), 1,42 (9H, s, OBut), 1,91 (1H, m, β-C-H (Me)Val), 2,29 (3H, s, N-CH&sub3;), 2,60 (1H, br.s. , NH), 3,02 (3H, s, N-CH&sub3;), 3,47 - 3,58 (1H, d x d, α-C-H) und 3,80 - 4,9 (1H, d x d, α-C-H); m/z 314 (M&spplus;, DCI).
- Z-(Me)Leu-OH (10,04 g, 36 mM) in THF (10 cm³) wurde mit DppC1 (8,52 g, 36 mM) in THF (10 cm³) und NMM (4,08 cm³, 36 mM) aktiviert und mit H-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (9,42 g, 30 mM) in THF (10 cm³) mit dem allgemeinen DppC1-Verfahren gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang bei -20 ºC und 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und aufgearbeitet, wie es beim allgemeinen Verfahren beschrieben wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit EtOAc/DCM (1:2) eluiert wurde. Verdampfen des Lösemittels der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als klebrigen weißen Schaum (14,85 g, 83 %), [α]²³ - 173,5 º (c 1,0, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub3;N&sub3;O&sub6;: C, 66,73; H, 9,28; N, 7,29. Gefunden: C, 66,86; H, 9,41; N, 7,53 %; δH (220 MHz, CDCl&sub3;), 0,73 - 1,09 (18H, m, β-CH&sub3; (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,48 (9H, s, OBut), 1,23 - 1,87 (6H, m, β-CH&sub2;, -CH (Me)Leu), 2,18 (1H, m, β-CH (Me)Val), 2,82 - 2,85 (3H, s, N-CH&sub3; Conf.), 2,87 (8H, 2s, NCH&sub3;), 4,15 - 4,76 (1H, d x d, α-CH (Me)Val), 5,03 (1H, t, α-CH (Me)Leu), 5,21 (2H, s, PhC &sub2;), 5,56 (1H, t, α-CH (Me)Leu) und 7,34 (5H, s, Ar ); m/z 576 (M+1, FAB), Rt 13,6 min.
- Z-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (11,52 g, 20 mM) in Methanol (100 cm³) wurde 24 Stunden lang in Anwesenheit von 10 % Pd/C- Katalysator hydriert. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde die Lösung verdampft, und es ergab sich die Zielverbindung als klebriger Schaum (7,84 g, 89 %); 6H (220 MHz, CDCl&sub3;), 0,74 - 1,14 (18H, m, β-CH&sub3; (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,45 (9H, s, OBut), 1,52 - 1,94 (6H, m, β-CH&sub2;, -CH, (Me)Leu), 2,19 (1H, m, β-CH (Me)Val), 2,48 (3H, s, N-CH&sub3;), 3,10 (3H, s, N-CH&sub3;), 3,12 (3H, s, N-CH&sub3;), 3,88 (2H, m, α-CH), 4,79 (1H, d, α-CH) und 6,37 (1H, br.d., NH); m/z 442 (M+1, FAB).
- Z-D-Ala-OH (4,01 g, 18 mM) in THF (6 cm³) wurde mit DppC1 (4,25 g, 18 mM) in THF (6 cm³) und NMM (1,97 cm³, 18 mM) aktiviert und das entstehende gemischte Anhydrid an H-(Me)Leu- (Me)Leu-(Me)Val-OBut (6,61 g, 15 mM) in THF (6 cm³) gekoppelt. Nach zweistündigem Rühren bei -20 ºC und 30-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde der Rückstand aufgearbeitet, wie es beim allgemeinen DppC1-Verfahren beschrieben ist und mit Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit EtOAc/DCM (1:2) eluiert wurde. Verdampfen des Lösemittels der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als farbloses Öl, (6,8 g, 80 %); [α]²&sup4; - 137,7 º (c 1,0, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub8;N&sub4;O&sub7;: C, 64,90; H, 9,04; N, 8,66. Gefunden: C, 65,00; H, 9,02; N, 8,67 %; δH (220 MHz, CDCl&sub3;), 0,73 - 1,11 (18H, m, β-CH&sub3; (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,35 (3H, d, CH&sub3; D-Ala), 1,42 (9H, s, OBut), 1,48 -1,82 (6H, m, β-CH&sub2;, -CH (Me)Leu), 2,17 (1H, m, β-CH (Me)Val), 2,78 - 2,98 (6H, 45, NCH&sub3; Conf.), 3,02 (3H, s, N-CH&sub3;), 4,15 (1H, d x d, α-CH D-Ala), 4,74 (1H, m, α-CH (Me)Val), 5,11 (2H, s, PhC &sub2;-), 5,03 - 5,66 (2H, m, α-CH (Me)Leu), 5,72 (1H, d, NH-D-Ala) und 7,39 (5H, s, ArH); m/z 646 (M&spplus;, DCI), Rt 13,0 min.
- Z-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (6,42 g, 10 nmM) in Methanol (50 cm³) wurde 24 Stunden lang in Anwesenheit von 10 % Pd/C- Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft, um als Zielverbindung einen klebrigen weißen Schaum zu erhalten, (4,76 g, 93 %); [α]²&sup5; - 126 º (c 1,2, CH&sub3;OH); δH (220 MHz, CDCl&sub3;), 0,77 - 1,11 (18H, m, β-CH&sub3; (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,16 - 1,27 (3H, d, CH&sub3;-D-Ala, 1,15 (9H, s, OBut), 1,34 - 1,83 (6H, m, β-CH&sub2;, -CH (Me)Leu, 2,07 (2H, br.s., -NH&sub2;), 2,18 (1H, m, β-CH (Me)Val), 2,87, 2,94, 3,01 (9H, Singlettserie, N-CH&sub3;), 3,85 - 3,99 (1H, q, α-CH D-Ala), 4,72 (1H, d, α-CH (Me)Val) und 4,55 (2H, 2t, α-CH (Me)Leu); m/z 512 (M+1, FAB).
- Z-Ala-OH (2,40 g, 10,8 mM) in THF (4 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (2,55 g, 10,8 mM) in THF (4 cm³) und NMM (1,2 cm³, 10,8 mM) aktiviert und an H-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (4,68 g, 9 mM) in THF (4 cm³) gemäß dem Standardverfahren gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei -20 ºC und 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Aufarbeiten gemäß dem allgemeinen Verfahren erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (2:1) als Eluans verwendet wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (5,18 g, 88 %); F., 52 - 53 ºC; [α]23 - 168 º (c 1,1, CHCl&sub3;). Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub6;&sub3;N&sub5;O&sub5;: C, 63,55; H, 8,86; N, 9,75. Gefunden: C, 63,34; H, 8,96; N, 9,97 %; δH (220 MHz, CDCl&sub3;), 0,76 - 1,04 (18H, m, β-CH&sub3; (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,31 (3H, d, CH&sub3;-D- Ala), 1,39 (3H, d, CH&sub3;-L-Ala), 1,46 (9H, s, OBut), 1,49 - 1,98 (6H, m, β-CH&sub2;, -CH (Me)Leu), 2,19 (1H, m, β-CH (Me)Val), 2,79 - 3,03 (9H, Singlettserie, N-CH&sub3;), 4,31 (1H, m, α-CH-L-Ala), 4,74 (1H, d x d, α-CH (Me)Val), 4,85 (1H, m, α-CH-D-Ala), 5,07 (2H, s, PhC &sub2;-), 5,49 - 5,56 (2H, m, α-CH (Me)Leu), 5,66 (1H, d, NH-D- Ala), 7,07 (1H, d, NH-L-Ala) und 7,30 (5H, s, ArH); m/z 717 (M+1, FAB), Rt 13,0 min.
- Z-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-OH (0,25 g, 0,44 mM) in THF (6 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (0,15 g, 0,60 mM) in THF (5 cm³) und NMM (0,07 cm³, 0,60 mM) aktiviert und an H-Ala-D-Ala-(Me)Leu- (Me)Leu-(Me)Val-OBut (0,27 g, 0,45 mM) in THF (5 cm³) gemäß dem allgemeinen DppC1-Kopplungsverfahren gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei 0 bis -5 ºC und 42 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Rückstand nach Verdampfen des Lösemittels wurde auf eine Sephadex LH20-Säule aufgebracht, die mit DMF eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum (0,13 g, 27 %); F., 65 - 67 ºC; [α]²&sup0; - 134 ºC (c 1,0, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub5;&sub7;H&sub9;&sub8;N&sub8;O&sub1;&sub1;: C, 63,87; H, 9,22; N, 10,48. Gefunden: C, 63,59; H, 9,29; N, 10,33; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,77 - 1,03 (36H, m, β-CH&sub3; von Val, (Me)Val, -CH&sub3; von (Me)Leu), 1,15 (3H, d, CH&sub3; D-Ala), 1,36 (3H, d, CH&sub3;-L-Ala), 1,44 (9H, s, OBut), 1,47 - 1,52 (8H, m, β-CH&sub2; (Me)Leu), 1,84 - 2,40 (6H, m, β-CH Val, β-CH (Me)Val), -CH (Me)Leu), 2,79 - 3,06 (15H, Singlettserie N-CH&sub3;), 4,39 - 5,03 (6H, α-CH (Me)Val, Val, Ala, D-Ala (Me)Leu), 5,17 (2H, s, PhCH&sub2;), 5,48 - 5,50 (2H, m, α-CH (Me)Leu), 6,65 (1H, d, NH-D-Ala), 6,90 (1H, d, NH-Val), 7,15 (1H, br.s., NH L-Ala) und 7,26 (5H, s, ArH); m/z 1073 (M+1, FAB); Rt 13,6 min.
- Z-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (29,86 g, 50 mM; hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurde in Methanol (200 cm³) gelöst und 24 Stunden lang in Anwesenheit von 10 % Pd/C-Katalysator (2,7 g) bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft, um die Zielverbindung als Schaum zu erhalten, (23,6 g, 95 %); F., 70 - 71 ºC; [α]²&sup4; - 195,4 º (c 1,2, CH&sub3;OH); δH (220 MHz, CDCl&sub3;), 0,76 - 1,09 (18H, m, β-CH&sub3; (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,22 (3H, d, CH&sub3;-D-Ala), 1,36 (3H, d, CH&sub3; Ala), 1,45 - 1,48 (9H, 2s, OBut Conf.), 1,54 - 2,09 (6H, m, β-CH&sub2;, -CH (Me)Leu), 2,20 (1H, m, β- CH (Me)Val), 2,83 - 3,03 (9H, Singlettserie, N-CH&sub3;), 3,58 (1H, br.s., NH D-Ala), 3,75 - 3,86 (1H, d x d, α-CH (Me)Val), 4,72 - 4,90 (2H, m, α-CH Ala, D-Ala), 5,56 (2H, 2t, α-CH (Me)Leu) und 7,33 - 7,89 (2H, br.m., -NH&sub2;); m/z 583 (M+1, FAB).
- Z-(Me)Leu-OH (16,65 g, 59,7 mM) in THF (40 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (14,1 g, 59,7 mM) in THF (40 cm³) und NMM (5,46 cm³, 59,7 mM) aktiviert und an H-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OBut (29 g, 49,7 mM) in THF (30 cm³) gemäß dem allgemeinen Verfahren gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden lang bei -20 ºC und 30 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie für das allgemeine DppC1-Verfahren beschrieben aufgearbeitet, und der erhaltene Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule gereinigt, die mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (2:1) eluiert wurde. Verdampfen des Lösemittels der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (36,1 g, 96 %); F., 47 - 48 ºC; [α]²&sup5; - 173 º (c 1,0, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub4;&sub5;H&sub7;&sub6;N&sub6;O&sub9;: C, 63,91; H, 9,10; N, 9,95. Gefunden: C, 64,12; H, 9,32; N, 9,80 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,76 - 1,03 (24H, β-CH&sub3; (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,25 - 1,34 (6H, d x d, CH&sub3; D-Ala, Ala) 1,44 (9H, s, OBut), 1,77 (3H, m, -CH (Me)Leu), 1,58 - 1,85 (6H, m, β-CH&sub2;, (Me)Leu), 2,17 (1H, m, β-CH (Me)Val), 2,77 - 3,00 (9H, Singlettserie,-NCH&sub3;), 4,39 (1H, t, α-CH L-Ala), 4,71 (1H, d, α-CH (Me)Val), 4,63 - 4,87 (2H, m, α-CH D-Ala, (Me)Leu), 5,14 (2H, s, PhCH&sub2;), 5,39 - 5,50 (2H, m, α-CH (Me)Leu), 6,57 (1H, br.d., NH-D-Ala), 6,88 (1H, br.s., NH-L-Ala) und 7,38 (5H, s, ArH) ; m/z 844 (M+, DCI), Rt 13,0 min.
- Z-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (35,8 g, 42,4 mM) in Methanol (200 cm³) wurde 30 Stunden lang in Anwesenheit von 10 % Pd/C-Katalysator bei einer Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft, um die Zielverbindung als weißen Schaum zu erhalten, (28,3 g, 94 %), F. 50 - 52 ºC; [α]²&sup5; - 155,4 º (c 1,2, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub7;&sub0;N&sub6;O&sub6;: C, 62,39; H, 9,93; N, 11,82. Gefunden: C, 61,98; H, 9,79; N, 11,88 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,76 - 1,03 (24H, in, β-CH&sub3; (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,24 - 1,36 (6H, d x d, CH&sub3; Ala, D-Ala), 1,45 (9H, s, OBut, 1,58 - 1,90 (6H, m β-CH&sub2;, (Me)Leu), 1,98 (3H, m, CH (Me)Leu), 2,17 (1H, m, β-CH (Me)Val), 2,76 - 2,99 (12H, Singlettserie, -NCH&sub3;), 4,03 (1H, br.d., -N -(Me)Leu), (Me)Leu), 4,44 - 5,50 (5H, m, α-CH), 6,26 (1H, br.d., NH-Ala), 8,39 (1H, br.d., NH-D-Ala); m/z 710 (M&spplus;, DCI)
- Z-Val-OH (11,45 g, 45,6 mM) in THF (30 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (10,79 g, 45,6 mM) in THF (30 cm³) und NMM (5,0 cm³, 45,6 mM) aktiviert und das entstehende gemischte Anhydrid an H-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (27 g, 38 mM) in THF (30 cm³) wie beim allgemeinen DppC1-Kopplungsverfahren beschrieben gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang bei -20 ºC und 45 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie beim allgemeinen Verfahren beschrieben aufgearbeitet und der Rückstand der Chromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (2:1) eluiert wurde. Verdampfen des Lösemittels ergab die Zielverbindung als weißen Schaum, (26,9 g, 75 %), F., 69,5 ºC; [α]²&sup5; - 143,1 º (c 1,1, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub5;&sub0;H&sub8;&sub5;N&sub7;O&sub1;&sub0;: C, 63,58; H, 9,08; N, 10,38. Gefunden: C, 63,36; H, 9,05; N, 10,48; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,71 - 1,06 (30H, m, β-CH&sub3; Val, (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,31 - 1,34 (6H, d x d, CH&sub3; Ala, D-Ala), 1,44 (9H, s, OBut), 1,47 - 1,60 (3H, m, -CH (Me)Leu), 1,58 - 1,84 (6H, m, β- CH&sub2; (Me)Leu, 1,99 (1H, m, β-CH Val), 2,14 (1H, m, β-CH (Me)Val), 2,76 - 3,01 (12H, Singlettserie -NCH&sub3;), 4,36 (1H, m, α-CH Ala), 4,46 (1H, m, α-CH Val), 4,68 (1H, d, α-CH (Me)Val), 4,61 - 4,84 (1H, m, α-CH D-Ala), 5,03 - 5,13 (4H, m, PhC &sub2;, α-CH (Me)Leu), 5,34 - 5,45 (2H, m, α-CH (Me)Leu), 6,58 (1H, br.d., NH-D-Ala), 6,82 - 7,01 (2H, br.m., NH-L-Ala, Val) und 7,23 (5H, s, ArH); m/z 943 (M&spplus;, DCI) ; Rt 13,6 min.
- Z-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (26 g, 27,5 mM) in Methanol (100 cm³) wurde zwei Tage lang in Anwesenheit von 10 % Pd/C-Katalysator hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators ergab das Verdampfen des Lösemittels die Zielverbindung als weißen Schaum, (20,96 g, 94 %), F., 71 - 72 ºC; [α]²&sup4; - 138,9 º (c 1,2, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub4;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub7;O&sub8;: C, 62,25; H, 9,84; N, 12,10. Gefunden: C, 62,20; H, 9,65; N, 12,23 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,71 - 1,06 (30H, m, -CH&sub3; (Me)Leu, β-CH&sub3; Val, (Me)Val), 1,23 - 1,33 (6H, 2d, CH&sub3;-Ala, D-Ala), 1,44 (9H, s, OBut), 1,40 - 1,61 (3H, m, -CH (Me)Leu), 1,50 - 1,84 (6H, m, β- CH&sub2; (Me)Leu, 1,25 - 1,99 (2H, m, β-CH Val, (Me)Val), 2,11 (2H, br.,-NH&sub2;), 2,78 - 3,01 (12H, Singlettserie -NCH&sub3;), 4,38 (1H, m, α-CH Ala), 4,45 - 5,44 (6H, α-CH (Me)Leu, (Me)Val, Val, D-Ala), 6,68 (1H, br.d., NH-D-Ala) und 6,95 (1H, br.d., NH-L-Ala); m/z 809 (M&spplus;, DCI).
- Z-(Me)Leu-OH (8,56 g, 30,7 mM) in THF (10 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (7,26 g, 30,7 mM) in THF (10 cm³) und NMM (3,37 cm³, 30,7 mM) aktiviert und an H-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala- (Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (20,7 g, 25,6 mM) in THF (50 cm³) gemäß dem allgemeinen Kopplungsverfahren gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang bei -20 ºC und 45 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde verdampft und das Reaktiansgemisch wie beim allgemeinen Verfahren beschrieben aufgearbeitet. Der Rückstand wurde der Chromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei mit EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; (1:1) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff, (23 g, 94 %); F., 75 ºC; [α]²&sup4; - 133,1 º (c 1,2, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub5;&sub7;H&sub9;&sub8;N&sub8;O&sub1;&sub1;: C, 63,87; H, 9,22; N, 10,48. Gefunden: C, 63,74; H, 9,23; N, 10,33 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,76 - 1,04 (36H, m, β-CH&sub3; Val, (Me)Val, -CH&sub3; (Me)Leu), 1,31 - 1,34 (6H, d x d, CH&sub3; Ala, D-Ala), 1,44 (9H, s, OBut), 1,47 - 1,60 (3H, m, -CH(Me)Leu), 1,61 - 1,70 (8H, m, β-CH&sub2; (Me)Leu), 1,98 (1H, m, β-CH Val), 2,15 (1H, m, β-CH (Me)Val), 2,79 - 3,06 (15H, Singlettserie NCH&sub3;), 4,39 - 4,49 (1H, m, α-CH Ala), 4,69 - 4,95 (3H, m, α-CH D-Ala, Val, (Me)Val), 5,03 - 5,23 (4H, m, α-CH (Me)Leu, PhCH&sub2;), 5,29 - 5,52 (2H, m, α-CH (Me)Leu), 6,50 (1H, br.d., NH-D-Ala), 6,51 (1H, br.d., NH Val), 6,84 (1H, br.d., NH-L-Ala) und 7,28 (5H, s, ArH); m/z 1070 (M&spplus;, DCI), Rt 13,6 min.
- Z-Sar-OH (16,56 g, 74,28 mM) in THF (24 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (17,55 g, 74,28 mM) in THF (24 cm³) und NMM (7,13 cm³, 74,28 mM) bei -20 ºC aktiviert und an H-(Me)Leu-Val- (Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (57,66 g, 61,89 mM) in THF (60 cm³) wie beim allgemeinen DppC1-Verfahren beschrieben gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang bei -15 ºC und 45 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und auf die übliche Weise aufgearbeitet. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule gereinigt, die mit EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; (1:1) eluiert wurde, und es ergab sich die Zielverbindung als weißer Feststoff, (45,36 g, 64 %); F., 64 ºC;[α]²&sup4; - 131,5 ºC (c 1,1, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub6;&sub0;H&sub1;&sub0;&sub3;N&sub9;O&sub1;&sub2;: C, 63,05; H, 9,09; N, 11,03. Gefunden: C, 63,11; H, 9,14; N, 10,88 %; 6H (250 MHz, CDCl&sub3; 2 Confs.), 0,76 - 1,06 (36H, m, β-CH&sub3; Val, (Me)Val, γ-CH&sub3; (Me)Leu), 1,27 - 1,36 (6H, d x d, CH&sub3;, Ala, D-Ala), 1,44 (9H, s, OBut), 1,52 - 1,87 (12H, m, β-CH&sub2;, -CH (Me)Leu), 2,04 - 2,17 (2H, m, β-CH, Val, (Me)Val), 2,80 - 3,07 (18H, s-Serie, N-CH&sub3;), 4,01 - 4,11 (2H, d x d, CH&sub2;, Sar), 4,36 (1H, α-CH, Ala), 4,65 - 4,72 (2H, m, α-CH, Val, (Me)Val), 4,68 - 5,07 (3H, m, α-CH, D-Ala, (Me)Leu), 5,12 (2H, s, Ph-CH&sub2;-), 5,45 (2H, m, α-CH, (Me)Leu), 6,50 (1H, br.d., NH, D-Ala), 6,63 (1H, br.d., NH, Val), 6,82 (1H, br.d., NH-Ala), 7,31 (5H, s, ArH); m/z 1141 (M&spplus;, DCI), Rt 12,0 min.
- Z-Sar-(Met)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut in Methanol (150 cm³) wurde 24 Stunden lang in Anwesenheit von 10 % Pd/C-Katalysator bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösemittel bis zur Trocknet verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff, (12,8 g, 97 %); F., 96 - 97 ºC; [α]²³ - 154,2 º (c 1, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub5;&sub2;H&sub9;&sub7;N&sub9;O&sub1;&sub0;: C, 61,19; H, 9,70; N, 12,50. Gefunden: C, 61,56; H, 9,73; N, 12,02 %; 6H (250 MHz, CDCl&sub3;), 1,04 - 1,76 (36H, m, γ-CH3, (Me)Leu; β-CH&sub3;, Val, (Me)Val), 1,29 - 1,46 (6H, d x d, CH&sub3;, Ala, D-Ala), 1,43 (9H, s, OBut), 1,52 - 1,86 (12H, m, β-CH&sub2;, γ-CH, (Me)Leu), 2,15 - 2,45 (3H, m, β-CH, Val, (Me)Val, -NH- Sar), 2,74 - 3,09 (18H, s-Serie, N-CH&sub3;), 4,32 - 4,37 (2H, d x d, CH&sub2;-Sar), 4,34 (1H, m, α-CH, Ala), 4,51 - 5,52 (7H, m, α-CH), 6,59 (1H, br.d., NH, D-Ala), 6,72 (1H, br.d., NH-Val) und 6,84 (1H, br.d., NH-Ala); m/z 1007 (M&spplus;, DCI).
- Z-Abu-OH (4,4 g, 18,8 mM) in THF (8 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (4,5 g, 18,8 mM) in THF (5 cm³) und NMM (2,1 g, 18,8 mM) bei -20 ºC aktiviert und an H-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu- Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (12,8 g, 15,7 mM; hergestellt wie bei Beispiel 4 beschrieben) gemäß dem allgemeinen DppC1-Verfahren gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang bei -15 ºC und 45 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie beschrieben in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand auf einer Silicagel-Säule gereinigt, die mit EtOAc/DCM (1:2) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum, (14,1 g, 90 %); F., 83 - 84 ºC; [α]²&sup4; - 168,2 º (c 1,1, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub6;&sub4;H&sub1;&sub1;&sub0;N&sub1;&sub0;O&sub3;: C, 62,58; H, 9,02; N, 11,40. Gefunden: C, 62,29; H, 9,09; N, 11,28 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;, 2 Confs.), 0,75 - 1,06 (39H, m, β-CH&sub3;-Val, (Me)Val, γ-CH&sub3;- (Met)Leu, β-CH&sub3;-Abu), 1,25 - 1,35 (6H, d x d CH&sub3;-Ala, D-Ala), 1,48 (9H, s, OBut), 1,53 - 1,86 (12H, m, β-CH&sub2;, γ-CH-(Me)Leu), 1,91 (2H, m, β-CH&sub2;-Abu), 2,02 - 2,15 (2H, m, β-CH-Val, (Me)Val), 2,66 - 3,26 (18H, s-Serie, N-CH&sub3;), 4,26 - 4,30 (2H, d x d, CH&sub2;-Sar), 4,35 (1H, m, α-CH-Ala), 4,50 - 4,90 (3H, m, α-CH-(Me)Val, D-Ala, Val), 4,94 - 5,07 (3H, m, α-CH-Abu und (Me)Leu), 5,08 (2H, s, Ph-CH&sub2;-), 5,46 (2H, m, α-CH-(Me)Leu), 5,90 (1H, br.d., NH-D-Ala), 6,55 (1H, br.d., NH-Val), 6,71 (1H, br.d., NH-Ala) und 7,33 (5H, s, ArH); Rt 13,2 min.; m/z 1225 (M&spplus;, DCI).
- NMM (1,1 cm³, 9,9 mM, 2,5 Äquivalente) wurde einer gerührten Lösung aus Z-Thr(But)-OH (1,4 g, 4,4 mM, 1 Äquivalent) in THF (10 cm³) zugesetzt und das Gemisch bei -20 ºC gerührt. Es wurde dann DppC1 (1,4 g, 6 mM, 1,5 Äquivalente) in THF (4 cm³) zugesetzt und das entstehende Gemisch 20 Minuten lang bei -20 ºC gerührt.
- Eine vorgekühlte Lösung aus H-Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D- Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (4 g, 4 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) in THF (10 cm³) wurde dann zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei -20 ºC, eine Stunde lang bei 0 - 5 ºC und vier Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Produkt wurde wie beim allgemeinen DppC1- Verfahren beschrieben aufgearbeitet und ergab ein Öl, welches auf einer Silicagel-Säule gereinigt wurde, die mit EtOAc eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum, (2,5 g, 48 %); F., 85 ºC; [α]²&sup0; - 159,5 º (c 1, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub6;&sub8;H&sub1;&sub1;&sub8;N&sub1;&sub0;O&sub1;&sub4;: C, 62,87; H, 9,09; N, 10,79. Gefunden: C, 62,48; H, 9,26; N, 10,71 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,78 - 1,07 (36H, m, CH&sub3; von (Me)Val, (Me)Leu, Val), 1,13 (3H, d, β-CH&sub3; von Thr), 1,21 (9H, s, Thr, OBut), 1,28 - 1,38 (6H, m, CH&sub3; von Ala, D-Ala), 1,44 (9H, s, (Me)Val, OBut), 1,52 - 1,83 (10H, m, β-CH&sub2; von (Me)Leu und Abu), 1,85 - 2,32 (6H, m, β- CH von (Me)Val, Val und γ-CH von (Me)Leu), 2,80 - 3,09 (18H, s-Serie, N-CH&sub3;), 3,35 (1H, d, α-CH, Sar), 3,45 - 3,50 (1H, m, β- CH von Thr), 4,41 - 4,52 (1H, m, α-CH, Ala), 4,70 - 4,92 (7H, m, α-CH), 5,20 (1H, d, α-CH, Thr), 5,14 (2H, s, Ph-C &sub2;), 5,31 - 5,56 (2H, m, α-CH), 6,21 (1H, d, NH-Thr), 6,50 (1H, d, NH-D-Ala), 6,92 - 7,02 (2H, m, NH-Val, L-Ala), 7,35 (5H, s, Ar ); m/z 1298 (M&spplus;, CI), Rt 14,1 min.
- Z-Nva-OH (1,79 g, 7,14 mM) in THF (5 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (2,11 g, 8,92 mM) in THF (5 cm³) und NMM (1,30 cm³, 8,92 mM) bei -20 ºC aktiviert und an H-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu- Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBu (6,10 g, 5,95 mM; hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) wie beim allgemeinen DppC1-Verfahren beschrieben gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang bei -20 ºC und 36 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und der Rückstand in üblicher Weise aufgearbeitet. Reinigung auf einer Silicagel-Säule, die mit EtOAc/DCM (2:1) eluiert wurde, ergab die Zielverbindung als weißen Schaum, (6,4 g, 86 %); F., 85 - 86 ºC; [α]²&sup4; - 164 º, (c 1, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub6;&sub5;H&sub1;&sub1;&sub2;N&sub1;&sub0;O&sub1;&sub3;: C, 62,85; H, 9,10; N, 11,28. Gefunden: C, 62,69; H, 9,21; N, 10,94 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;, 2 Confs.), 0,77 - 1,03 (39H, m, β-CH&sub3;-(Me)Val, Val, γ-CH&sub3;(Me)Leu, CH&sub3;-Nva), 1,29 - 1,31 (10H, d x d, CH&sub3;-Ala, D-Ala, β, -CH&sub2;-Nva), 1,44 (9H, s, OBut), 1,51 - 1,81 (12H, m, β-CH&sub2;, γ-CH von (Me)Leu), 2,05 - 2,24 (2H, m, β-CH-Val, (Me)Val), 2,70 -3,28 (18H, s-Serie, N-CH&sub3;), 4,28 - 4,35 (2H, d x d, CH&sub2;-Sar), 4,35 (1H, m, α-CH-Ala), 4,38 (1H, t, α-CH-Nva), 4,66 - 5,06 (4H, m, α-CH), 5,10 (2H, s, PhCH&sub2;), 5,46 - 5,52 (2H, m, α-CH-(Me)Leu), 5,89 - 5,92 (1H, br.d., NH-Nva), 6,58 (1H, br.d., NH-D-Ala), 6,78 (1H, br.d., NH-Val), 6,80 - 6,95 (1H, br.d., NH-Ala) und 7,34 (5H, s, ArH), Rt 13,8 min.; m/z 1241 (M&spplus;, DCI).
- Z-Nle-OH (1,4 g, 5,2 mM) in THF (5 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (1,5 g, 6,2 mM) in THF (5 cm³) und NMM (1,1 g, 10,4 mM) bei -20 ºC aktiviert und an H-Sar-(Me)Leu-(Val-(Me)Leu-Ala-D- Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (4,8 g, 4,7 mM) wie beim allgemeinen DppC1-Kopplungsverfahren beschrieben gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang bei -20 ºC und 46 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Aufarbeiten wie beim allgemeinen DppC1-Verfahren beschrieben, wurde der Rückstand auf einer Silicagel-Säule gereinigt, die mit EtOAc/DCM (3:1) eluiert wurde, und es ergab sich die Zielverbindung als weißer Feststoff, (4,6 g, 77 %); F., 83 - 84 ºC; [α]²&sup4; - 122,6 º, (c 1, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub6;&sub6;H&sub1;&sub1;&sub4;N&sub1;&sub0;O&sub1;&sub3;: C, 63,11; H, 9,15; N, 11,05. Gefunden: C, 62,94; H, 9,16; N, 10,88 %; δH (220 MHz, CDCl&sub3;, 2 Conf.), 0,78 - 1,03 (39H, m, β-CH&sub3;-(Me)Val und Val, γ-CH&sub3; von (Me)Leu, CH&sub3;-Nle), 1,23 - 1,31 (10H, m, CH&sub3;-Ala, D-Ala, β, δ- CH&sub2;-Nle), 1,44 (9H, s, OBut), 1,53 - 1,80 (12H, m, β-CH&sub2;, γ-CH von (Me)Leu), 2,04 - 2,15 (2H, m, β-CH-Val, (Me)Val), 2,71 - 3,31 (18H, s-Serie, N-CH&sub3;), 4,28 - 4,33 (2H, d x d, CH&sub2;-Sar), 4,36 (1H, m, α-CH-Ala), 4,39 (1H, t, α-CH-Nle), 4,65 - 5,01 (5H, m, α-CH), 5,20 (2H, s, PhC &sub2;), 5,50 - 5,52 (2H, m, α-CH-(Me)Leu), 5,92 (1H, br.d., NH-Nle), 6,59 (1H, br.d., NH-Ala), 6,78 (1H, br.d., NH-Val), 6,81 - 6,95 (1H, br.d., NH-D-Ala) und 7,34 (5H, s, ArH), Rt 11,8 min.; m/z 1225 (M&spplus;, DCI).
- Z-Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val- OBut (2,45 g, 2 mM; hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) in CH&sub3;OH (50 cm&sub3;) wurde 48 Stunden lang in Anwesenheit von 10 % Pd/C-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft, und es ergab sich die Zielverbindung als Schaum, (2,12 g, 97 %); F., 92 - 94 ºC; [α]²&sup4; - 143 º (c 1, CH&sub3;OH); m/z 1092 (M+1, FAB.)
- 10 % Pd/C-Katalysator (0,21 g) wurde einer gerührten Lösung aus Z-Thr-(But)-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OBut (2,1 g, 1,6 mM; hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben) in MetOH (30 cm³) zugesetzt und das Gemisch 46 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat bis zur Trocknet verdampft, und es ergab sich die Zielverbindung (1,7 g, 88 %); F., 88 - 90 ºC; [α]²&sup0; - 168 º (c 0,8, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub6;&sub0;H&sub1;&sub1;&sub2;N&sub1;&sub0;O&sub1;&sub2;.H&sub2;O: C, 60,90; H, 9,64; N, 11,84. Gefunden: C, 61,16; H, 9,66; N, 11,63 %; m/z 1166 (M+1, FAB).
- Z-Nva-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val- OBut (4,96 g, 4 mM; hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben) in MetOH (50 cm³) wurde bei Atmosphärendruck in Anwesenheit von 10 % Pd/C-Katalysator (0,2 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft, um die Zielverbindung als weißen Schaum zu erhalten, (4,47 g, 94 %); [α]²&sup4; - 170 º, (c 1, CH&sub3;OH); δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,74 - 1,08 (39H, m, γ-CH&sub3;-(Met)Leu, β-CH&sub3;-Val, (Me)Val, CH&sub3;-Nva), 1,23 - 1,31 (10H, m, CH&sub3;-Ala, D-Ala, β, -CH&sub2;-Nva), 1,45 (9H, s, OBut), 1,53 - 1,85 (12H, m, β-CH&sub2;, γ-CH-(Me)Leu), 2,20 - 2,41 (2H, m, β-CH-Val, (Me)Val), 2,79 - 3,20 (18H, s-Serie, NCH&sub3;), 4,21 (2H, br.s., -NH&sub2;), 4,34 - 4,39 (2H, d x d, CH&sub2;-Sar), 4,41 - 5,52 (9H, m, α- CH), 6,61 (1H, br.d., NH-D-Ala), 6,74 (1H, br.d., NH-Val) und 6,85 (1H, br.d., NH-Ala); m/z 1107 (M+1, FAB).
- Z-Nle-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val- OBut (5,0 g, 4 mM; hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben) in MetOH (50 cm³) wurde 48 Stunden lang in Anwesenheit von 10 % Pd/C- Katalysator (0,2 g) bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft, um die Zielverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, (4,9 g, 95 %) ; F., 84 - 86 ºC; [α]²³ - 162,2 º, (c 1, CH&sub3;OH); 6H (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,75 - 1,08 (39H, m, γ-CH&sub3;-(Me)Leu, β-CH&sub3;-Val, (Me)Val, CH&sub3;-Nle), 1,24 - 1,31 (12H, m, CH&sub3;-Ala, D-Ala, β, δ-CH&sub3;-Nle), 1,45 - 1,48 (9H, s, OBut), 1,54 - 1,85 (12H, β-CH&sub2;, γ-CH-(Me)Leu), 2,21 - 2,42 (2H, m, β-CH-Val, (Me)Val), 2,79 - 3,20 (18H, s-Seriet, N-CH&sub3;), 4,20 (2H, br.s. , -NH&sub2;), 4,34 - 4,39 (2H, d x d, α-CH-Sar), 4,40 - 5,52 (9H, m, α-CH), 6,61 (1H, br.d., NH-D-Ala), 6,75 (1H, br.d., NH-Val) und 6,83 (1H, br.d., NH-Ala); m/z 1121 (M+1, FAB).
- Einer Lösung aus Z-(Me)Ser(But)-OH (11) (0,46 g, 1,5 mM) in THF (2 cm³) und NMM (0,35 cm³, 1,3 mM) mit -20 ºC wurde eine gekühlte Lösung aus DppC1 (0,37 g, 1,5 mM) in THF (5 cm³) zugesetzt. Die Suspension wurde zehn Minuten lang bei -20 ºC gerührt und dann mit einer vorgekühlten Lösung aus H-Nle-Sar-(Me)Leu-Valeu-Ala-D- Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (1,44 g, 1,3 mM; hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang bei -20 ºC und 36 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet, und es entstand ein roher Feststoff. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule gereinigt, die mit EtOAc-DCM (3:1) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff, (1,52 g, 75 %); F., 72 -73 ºC; [α]²&sup4; - 145,2 º (c 1,5, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub7;&sub4;H&sub1;&sub2;&sub9;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub5;: C, 62,88; H, 9,23; N, 10,90. Gefunden: C, 62,97; H, 9,33; N, 10,40 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;, 2 Confs.), 0,73 - 1,03 (39H, β-CH&sub3;-Val, (Me)Val, γ-CH&sub3;-(Me)Leu, CH&sub3;-Nle), 1,12 (9H, s, OBut-(Me)Ser), 1,22 - 1,32 (12H, m, CH&sub3;-Ala, D-Ala, β, δ, -CH&sub2;-Nle), 1,38 - 1,44 (9H, 2s, OBut, Conf.), 1,54 - 1,62 (4H, m, γ-CH-(Me)Leu), 1,63 -1,81 (8H, m, β-CH&sub2;-(Me)Leu), 2,04 - 2,16 (2H, m, β-CH-Val, (Me)Val), 2,70 - 3,30 (21H, s-Seriet, NCH&sub3;), 3,84 (2H, t, β-CH&sub2;-(Me)Ser), 4,27 - 4,32 (2H, d x d, α-CH&sub2;-Sar), 4,35 (1H, m, α-CH-Ala), 4,40 (1H, t, α-CH-Nle), 4,65 (2H, m, α-CH-Val, (Me)Val, 4,69 - 4,86 (3H, m, α-CH-D-Ala, (Me)Leu), 5,13 (2H, s, PhC &sub2;), 5,46 (2H, m, α-CH- (Me)Leu), 5,51 (1H, t, α-CH-(Me)Ser), 6,89 -7,10 (1H, br.d., NH, D-Ala), 7,15 - 7,20 (1H, br.d., NH-Val), 7,34 (5H, s, ArH), 7,62 - 7,78 (1H, br.d., NH-Ala) und 7,89 -8,07 (1H, br.d., NH- Nle); Rt 15,8 min.; m/z 1412 (M&spplus;, DCI).
- DppC1 (0,38 g, 1,5 mM) in THF (5 cm³) wurde einer gerührten Lösung aus Z-(Me)Ser(But)-OH (11) (0,46 g, 1,5 mM) in THF (2 cm³) und NMM (0,36 cm³, 1,3 mM) mit -20 ºC zugetsetzt und die Suspension 20 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde dann dem obigen Gemisch eine vorgekühlte Lösung aus H-Nva-Sar- (Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (1,43 g, 1,3 mM; hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) in THF (5 cm³) zugetsetzt und das Gesamtgemisch zwei Stunden lang bei -20 ºC und 35 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie beim allgemeinen DppC1-Verfahren beschrieben aufgearbeitet und der Rückstand auf einer Silicagel- Säule gereinigt, die mit EtOAc/DCM eluiert wurde. Verdampfen des Lösemittels der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum (1,41 g, 73 %); F., 70 ºC; [α]²&sup5; - 151,4 º (c 1,4, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub7;&sub3;H&sub1;&sub2;&sub7;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub5;: C, 62,66; H, 9,15; N, 11,01. Gefunden: C, 62,31; H, 9,26; N, 10,64 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;, 2 Confs.), 0,72 - 1,03 (39H, m, γ-CH&sub3;-(Me)Leu, β-CH&sub3;-Val und (Me)Val, CH&sub3;-Nva), 1,13 (9H, s, OBut, (Me)Ser), 1,21 - 1,32 (10H, d x d, CH&sub3;-Ala, D-Ala, β, -CH&sub2;-Nva), 1,44 (9H, 2s, OBut, Conf.), 1,53 - 1,61 (4H, m, γ-CH-(Me)Leu), 1,62 - 1,80 (8H, m, β-CH&sub2;-(Me)Leu), 2,03 - 3,06 (1H, m, β-CH-Val), 2,11 - 2,16 (1H, m, β-CH-(Me)Val), 2,69 - 3,31 (21H, s-Serie, N-CH&sub3;), 3,83 (2H, t, β-CH&sub2;-(Me)Ser), 4,26 - 4,31 (2H, d x d, CH&sub2;-Sar), 4,34 - 4,40 (1H, m, α-CH-Ala), 4,40 (1H, t, α-CH-Nva), 4,64 - 4,65 (2H, d x d, α-CH-(Me)Val, α-CH-Val), 4,69 - 5,08 (3H, m, α-CH- (Me)Leu, α-CH-D-Ala), 5,12 (2H, s, PhC &sub2;), 5,45 (2H, m, α-CH- (Me)Leu), 5,52 (1H, t, α-CH-(Me)Ser), 6,88 - 7,09 (1H, br.d., NH-D-Ala), 7,14 - 7,21 (1H, br.d., NH-Val), 7,33 (5H, s, ArH), 7,61 - 7,77 (1H, br.d., NH-Ala) und 7,90 - 8,08 (1H, br.d., NH- Nva); Rt 15,2 min.; m/z 1398 (M&spplus;, DCI).
- NMM (0,4 cm³, 3,6 mM, 2,5 Äquivalente) wurde einer gerührten Lösung aus Z-(Me)Ser(But)-OH (11) (0,5 g, 1,6 mM, 1,1 Äquivalente) in THF (5 cm³) mit -20 ºC zugesetzt. DppC1 (0,5 g, 2,2 mM, 1,5 Äquivalente) in THF (2 cm³) wurde dann zugesetzt und das Gemisch 20 Minuten lang bei -20 ºC gerührt, wonach H-Thr(But)- Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (1,7 g, 1,4 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben) in THF (5 cm³) zugesetzt wurde. Das entstehende Gemisch wurde eine Stunde lang bei -20 ºC, eine halbe Stunde lang bei 0 - 5 ºC und vier Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Produkt wurde wie beim allgemeinen DppC1-Verfahren beschrieben aufgearbeitet und ergab ein Öl, welches auf einer Silicagel- Säule gereinigt wurde, die mit EtOAc etluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum (1,1 g, 52 %); F., 80 ºC; [α]²&sup0; - 136,4 º (c 1,0, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub7;&sub6;H&sub1;&sub3;&sub3;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub6;: C, 62,68; H, 9,14; N, 10,58. Gefunden: C, 62,61; H, 9,31; N, 10,19 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,98 - 1,10 (36H, m, CH&sub3; von (Me)Val, (Me)Leu, Val), 1,18 (9H, s, Thr(But), 1,21 - 1,25 (12H, m, (Me)Ser (But) und Thr-CH&sub3;), 1,29 - 1,31 (6H, d x d, CH&sub3; von L-Ala, D-Ala), 1,54 - 1,96 (12H, m, β-CH&sub2; und γ-CH von (Me)Leu), 2,05 - 2,32 (2H, m, β-CH von (Me)Val, Val), 2,79 - 3,28 (21H, s-Serie, N-CH&sub3;), 3,22 (1H, d, α-CH-Sar), 3,65 - 3,75 (1H, m, β-CH von Thr), 4,05 - 4,10 (2H, m, β-CH&sub2; von (Me)Ser), 4,25 -4,35 (1H, m, α-CH-L-Ala), 4,53 - 4,99 (4H, m, α-CH von D- Ala, Val, (Me)Val, Sar), 5,02 - 5,20 (4H, m, α-CH von (Me)Ser, Thr und Ph-CH&sub2;), 5,48 - 5,58 (4H, m, α-CH von (Me)Leu), 6,92 - 7,27 (3H, m, N-H), 7,28 (5H, s, Ar- ) und 7,31 (1H, d, NH-L- Ala); m/z 1457 (M+1, FAB); Rt 16 min.
- NMM (0,9 cm³, 9,8 mM, 2,5 Äquivalente) wurde einer Lösung aus Z-(Me)Ser(But)-OH (1,21 g, 3,9 mM, 1 Äquivalent) in THF (10 cm³) zugesetzt und die Lösung bei -20 ºC gerührt. DppC1 (1,38 g, 5,9 mM, 1,5 Äquivalente) in THF (5 cm³) wurde dann zugesetzt und das entstehende Gemisch 20 Minuten lang bei -20 ºC gerührt. Es wurde dann eine vorgekühlte Lösung aus H-Abu-Sar-(Me)Leu-Val- (Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (3,6 g, 3,3 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in THF (5 cm&sub3;) zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei - 20 ºC, eine Stunde lang bei 0 - 5 ºC und vier Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Produkt wurde wie für das allgemeine DppC1-Verfahren beschrieben aufgearbeitet und ergab ein Öl, welches auf einer Silicagel-Säule gereinigt wurde, die mit EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; (1:3) eluiert wurde; Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (1,9 g, 41 %); F., 80 - 81 ºC; [α]²&sup0; - 144 º (c 1,3, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub7;&sub2;H&sub1;&sub2;&sub5;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub5;: C, 62,47; H, 9,04; N, 11,14. Gefunden: C, 62,34; H, 9,15; N, 10,94 %; 6H (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,77 - 1,02 (39H, m, CH&sub3; von Abu, Val, (Me)Leu, (Me) Val), 1,17 (9H, s, (Me)Ser, (But), 1,24 - 1,30 (6H, d x d, CH&sub3; von L-Ala, D-Ala), 1,44 (9H, s, (Me)Val-(OBut), 1,36 - 2,26 (14H, m, β-CH&sub2; von (Me)Leu und Abu, γ-CH von (Me)Leu), 2,18 - 2,22 (2H, m, β-CH von Val und (Me)Val), 2,81 - 3,49 (18H, s-Serie, N-CH&sub3;), 3,12 (1H, d, α-CH- Sar), 3,52 - 3,77 (2H, m, β-CH&sub2; von (Me)Ser), 3,80 (IH, d, α-CH- Sar), 4,28 - 4,48 (1H, m, α-CH-L-Ala), 4,67 - 4,72 (1H, d, α-CH- Val), 4,72 - 4,76 (1H, d, α-CH-(Me)Val), 4,79 - 4,96 (2H, m, α-CH, D-Ala und Abu), 5,05 - 5,15 (5H, m, Ph-CH&sub2;- und α-CH von (Me)Leu, (Me)Ser), 5,48 - 5,52 (1H, m, α-CH-(Me)Leu), 6,90 - 7,11 (2H, 2s N-H), 7,27 (5H, s, Ar ), 7,85 - 8,28 (2H, 2s, -NH); m/z 1384 (M+1, FAB); Rt 13,5 min.
- Z-(Me)Thr-(But)-OH (0,39 g, 1,20 mM) in THF (2 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (0,31 g, 1,25 mM) in THF (2 cm³) und NMM (0,3 cm³, 2,5 mM) bei -20 ºC aktiviert und an H-Nva-Sar-(Me)Leu- Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (1,30 g, 1,17 mM; hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) in THF (5 cm³) gemäß dem allgemeinen DppC1-Verfahren gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang bei -20 ºC und 45 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in üblicher Weise aufgearbeitet. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel- Säule gereinigt, die mit EtOAc eluiert wurde, und es ergab sich die Zielverbindung als weißer Fetststoff, (0,75 g, 65 %); F., 70 - 71 ºC; [α]²&sup5; - 175,4 º, (c 1, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub7;&sub4;H&sub1;&sub2;&sub9;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub5;: C, 62,88; H, 9,20; N, 10,90. Gefunden: C, 63,02; H, 9,38; N, 10,70 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;, 2 Confs.), 0,72 - 1,02 (39H, m, γ-CH&sub3;-(Me)Leu, β-CH&sub3;-Val, (Me)Val und CH&sub3;-Nva), 1,09 - 1,25 (9H, s, OBut), 1,09 - 1,25 (3H, d, β-CH&sub3;-(Me)Thr), 1,25 - 1,35 (12H, m, CH&sub3;-Ala, D-Ala, β, δ-CH&sub2;-Nva), 1,46 - 1,48 (9H, 2s, OBut, Conf.), 1,52 - 1,85 (12H, m, β-CH&sub2;, γ-CH-(Me)Leu), 2,03 - 2,16 (2H, β-CH-Val, (Me)Val), 2,70 - 3,14 (21H, s-Serie, N-CH&sub3;), 4,19 (1H, m, β-CH-(Me)Thr), 4,28 - 4,36 (2H, d x d, CH&sub2;-Sar), 4,39 (1H, m, β-CH-Ala), 4,44 (1H, t, α-CH-Nva), 4,63 - 4,70 (2H, m, α-CH-Val, (Me)Val), 4,67 - 5,08 (3H, m, α-CH-D-Ala, (Me)Leu), 5,12 (2H, s, PhCH&sub2;), 5,45 (2H, m, α-CH-(Me)Leu), 6,88 - 7,09 (1H, br.d., NH-D-Ala), 7,13 - 7,18 (1H, br.d., NH-Val), 7,33 (5H, s, ArH), 7,61 - 7,78 (1H, br.d., NH-Ala) und 7,88 - 8,05 (1H, br.d., NH-Nva); Rt 14,8 min.; m/z 1411 (M&spplus;, DCI).
- Z-(Me)Thr(But)-OH (0,40 g, 1,25 mM) in THF (2 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (0,31 g, 1, 24 mM) in THF (2 cm³) und NMM (0,3 cm³, 2,50 mM) bei -20 ºC aktiviert und an H-Nle-Sar-(Me)Leu- Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (1,38 g, 1,24 mM; hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) in THF (2 cm³) gemäß dem allgemeinen DppC1-Verfahren gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang bei -20 ºC und 45 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wie für das allgemeine DppC1-Verfahren beschrieben aufgearbeitet. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule gereinigt, die mit EtOAc/DCM (1:1) eluiert wurde, und es ergab sich die Zielverbindung als weißer Schaum (0,71 g, 64 %); [α]²&sup4; - 150,4 º (c 1,2, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub7;&sub5;H&sub1;&sub3;&sub1;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub5;: C, 63,11; H, 9,26; N, 10,80. Gefunden: C, 63,00; H, 9,52; N, 11,03 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;, 2 Confs.), 0,73 - 1,02 (39H, m, γ-CH&sub2;-(Me)Leu, β-CH&sub3;-(Me)Val, Val und CH&sub3;- Nle), 1,08 - 1,25 (12H, m, β-CH&sub3;-(Me)Thr, OBut-(Me)Thr), 1,25 - 1,35 (12H, m, CH&sub3;-Ala, D-Ala, CH&sub2;-Nle), 1,46 - 1,49 (9H, 2s, OBut, Conf.), 1,52 - 1,85 (12H, m, β-CH&sub2; und γ-CH-(Me)Leu), 2,04 - 2,16 (2H, m, β-CH-Val, (Me)Val), 2,70 - 3,14 (21H, s-Serie, N-CH&sub3;), 4,19 (1H, m, β-CH-(Me)Thr), 4,29 - 4,37 (2H, d x d, CH&sub2;-Sar), 4,39 (1H, m, α-CH-Ala), 4,44 (1H, t, α-CH-Nle), 4,64 (3H, m, α- CH), 4,68 - 5,05 (3H, m, α-CH-D-Ala, (Me)Leu), 5,12 (2H, s, PhCH&sub2;), 5,46 (2H, m, α-CH-(Me)Leu), 6,8 - 7,09 (1H, br.d., NH-D- Ala), 7,14 - 7,19 (1H, br.d., NH-Val), 7,33 (5H, s, ArH), 7,62 - 7,79 (1H, br.d., NH-Ala) und 7,89 - 8,06 (1H, br.d., NH-Nle); Rt 15,7 min.; m/z 1425 (M&spplus;, DCI).
- NMM (1,0 cm³, 6,5 mM, 2,5 Äquivalente) wurde einer Lösung aus Z-(Me)Thr(Bu)-OH (1 g, 3,1 mM, 1,2 Äquivalente) in THF (10 cm³) zugesetzt und die Lösung bei -20 ºC gerührt. DppC1 (0,9 g, 3,9 mM, 1,5 Äquivalente) in THF (5 cm³) wurde dann zugesetzt und das entstehende Gemisch 20 Minuten lang bei -20 ºC gerührt. Es wurde dann eine vorgekühlte Lösung aus H-Abu-Sar-(Me)Leu-Val- (Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (2,8 g, 2,6 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in THF (10 cm³) zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei - 20 ºC, eine Stunde lang bei 0 ºC und zwei Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Produkt wurde wie für das allgemeine DppC1-Verfahren beschrieben aufgearbeitet und ergab ein Öl, welches auf einer Silicagel-Säule gereinigt wurde, die mit EtOAc eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum, (3,1 g, 86 %); F., 92 - 93 ºC; [α]²&sup0; - 164 (c 1,0, MeOH). Berechnet für C&sub7;&sub3;H&sub1;&sub2;&sub6;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub5;: C, 62,66; H, 9,01; N, 11,02. Gefunden: C, 62,60; H, 9,07; N, 11,03 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,77 - 1,12 (39H, CH&sub3; von Abu, Val, (Me)Leu, (Me)Val), 1,13 - 1,19 (3H, d, γ-CH&sub3;-(Me)Thr), 1,20 (9H, s, (Met)Thr(But), 1,29 - 1,32 (6H, d x d, CH&sub3; von L-Ala und D-Ala), 1,44 (9H, s, (Me)Val(OBut), 1,52 - 1,89 (10H, m, β-CH&sub2; von Abu, (Me)Leu), 1,84 - 2,22 (6H, m, β-CH von Val und (Me)Val und γ-CH (Me)Leu), 2,72 - 3,34 (21H, s-Serie, N-CH&sub3;), 3,21 (1H, d, α-CH- Sar), 4,19 - 4,32 (1H, qt, β-CH-(Me)Thr), 4,33 - 4,41 (1H, m, α-CH-Ala), 4,50 - 4,90 (4H, m, α-CH von Sar, (Me)Val, D-Ala und Val), 4,94 - 5,09 (3H, m, α-CH-Abu, α-CH(Me)Leu), 5,12 (2H, s, PhC &sub2;), 5,15 (1H, d, α-CH(Me)Thr), 5,49 - 5,69 (1H, m, α-CH- (Me)Leu), 6,80 - 6,93 (2H, 2s, N-H), 7,35 (5H, s, Ar ), 7,67 - 7,99 (2H, 2s, -NH); m/z 1398 (M&spplus;, CI); Rt 12,2 min.
- Triethylamin (0,25 cm³, 1,78 mM, 1,5 Äquivalente) wurde einer gerührten Lösung aus Fmoc(Me)Thr(Bu)-OH (16) (0,73 g, 1,78 mM, 1,5 Äquivalente) in THF (15 cm³) bei -20 ºC zugesetzt. DppC1 (0,42 g, 1,78 mM, 1,5 Äquivalente) in THF (2 cm³) wurde dann zugesetzt und das Gemisch 20 Minuten lang bei -20 ºC gerührt, wonach H-Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OBut (1,27 g, 1,16 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in THF (5 cm³) zugetsetzt wurde. Das entstehende Gemisch wurde eine Stunde lang bei - 20 ºC, eine halbe Stunde lang bei 0 - 5 ºC und vier Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Produkt wurde aufgearbeitet wie für das allgemeine DppC1-Verfahren beschrieben und ergab ein Öl, welches auf einer Silicagel-Säule gereinigt wurde, die mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (12:1) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum, (1,11 g, 69 %); F., 94 - 96 ºC; [α]²&sup0; - 121 º (c 1,0, CH&sub3;OH);δH (CDCl&sub3;, 220 MHz). Berechnet für C&sub8;&sub0;H&sub1;&sub3;&sub1;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub5;: C, 64,65; H, 8,82; N, 10,37. Gefunden: C, 64,51; H, 8,93; N, 10,43 %; δH (CDCl&sub3;, 250 MHz), 0,77 - 1,10 (39H, m, CH&sub3; von Abu, Val, (Me)Val, (Me)Leu), 1,11 - 1,28 (12H, m, C &sub3;(Me)Thr, (Me)Thr(But), 1,29 - 1,30 (6H, d x d, CH&sub3;-Ala, D-Ala), 1,44 (9H, s, (Me)Val-OBut), 1,53 - 1,72 (10H, m, β-CH&sub2; von (Me)Leu-Abu), 1,73 - 2,20 (6H, m, β-CH, Val, (Me)Val), 2,79 - 3,21 (21H, s-Serie, N-CH&sub3;), 3,22 (1H, d, α-CH-Sar), 3,92 (1H, m, β-CH, (Me)Thr), 4,12 - 5,02 (9H, m, α-CH), 5,12 (2H, s, Fmoc- C &sub2;), 5,34 - 5,62 (2H, m, α-CH), 6,61 - 6,92 (2H, m, N- ) und 7,23 - 7,80 (9H, m, Ar , N- ); m/z 1486 (M+1, FAB); Rt 15,2 (λ 280 nm).
- NMM (0,5 cm³, 4,4 mM, 2,5 Äquivalente) wurde einer Lösung aus Boc-Dab(Fmoc)-OH (18) (0,8 g, 1,9 mM, 1,1 Äquivalente) in THF (5 cm³) zugesetzt und das Gemisch bei -20 ºC gerührt. DppC1 (0,6 g, 2,19 mM, 1,5 Äquivalente) in THF (3 cm³) wurde dann zugesetzt und das entstehende Gemisch 20 Minuten lang bei -20 ºC gerührt. Es wurde dann eine vorgekühlte Lösung aus H-Abu-Sar- (Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)-Val-OBut (1,9 g, 1,7 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in THF (10 cm³) zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei - 20 ºC, eine Stunde lang bei 0 ºC und drei Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde verdampft und der Rückstand in der beschriebenen üblichen Weise aufgearbeitet. Die Reinigung des Produktes auf einer Silicagel- Säule, die mit MeOH/EtOAc (1:5) eluiert wurde, ergab die Zielverbindung als weißen Schaum (2,1 g, 81 %); F., 109 - 110 ºC; [α]²&sup0; - 130,7 º (c 0,8, MeOH). Berechnet für C&sub8;&sub0;H&sub1;&sub3;&sub0;N&sub1;&sub2;O&sub1;&sub6;/H&sub2;O: C, 62,66; H, 8,62; N, 10,97. Gefunden: C, 62,90; H, 8,75; N, 10,92 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,79 - 1,05 (39H, m, CH&sub3; von Val, (Me)Val, (Me)Leu, Abu), 1,27 - 1,29 (6H, m, CH&sub3; von L-Ala, D-Ala), 1,46 (9H, s, (Me)Val(OBut), 1,47 - 2,15 (16H, m, β-CH&sub2; von (Me)Leu, Abu, Dab, γ-CH von (Me)Leu), 2,17 - 2,23 (2H, m, β-CH von Val, (Me)Val), 2,77 - 3,28 (18H, s-Serie, N-CH&sub3;), 4,19 - 4,48 (4H, m, γ-CH&sub2; von Dab, α-CH von Sar, α-CH von L-Ala), 4,71 - 4,90 (5H, m, α-CH von Sar, Val, (Me)Val, D-Ala, Abu), 5,01 (2H, s, Fmoc-C &sub2;-), 5,02 - 5,27 (5H, m, α-CH von Dab, (Me)Leu), 5,47 - 5,49 (1H, m, Dab-NH), 6,01 (1H, d, Dab-NH), 6,90 - 7,21 ((2H, 2s, -NH), 7,25 - 7,28 (8H, m, Ar ) und 7,31 - 8,10 (2H, 2s, -NH); m/z 1514 (M+1, FAB); Rt 11,7 min.
- NMM (1,3 cm³, 12,3 mM, 2,5 Äquivalente) wurde einer Lösung aus Z-Hyp(But)-OH (21) (1,7 g, 5,3 mM, 1 Äquivalent) in THF (10 cm³) zugesetzt und das Gemisch bei -20 ºC gerührt. DppC1 (1,7 g, 7,4 mM, 1,5 Äquivalente) in THF (5 cm³) wurde dann zugesetzt und das entstehende Gemisch 20 Minuten lang bei -20 ºC gerührt. Es wurde dann eine vorgekühlte Lösung aus H-Abu-Sar-(Me)Leu-Val- (Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (5,1 g, 4,9 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in THF (5 cm³) zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei - 20 ºC, eine Stunde lang bei 0 - 15 ºC und zwei Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Produkt wurde wie im allgemeinen DppC1-Verfahren beschrieben aufgearbeitet und ergab ein gelbes Öl, welches auf einer Silicagel-Säule gereinigt wurde, die mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (3:1) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum (6 g, 92 %); F., 94 - 95 ºC; [α]²&sup0; - 128 º (c 1,0, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub7;&sub3;H&sub1;&sub2;&sub5;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub5;: C, 62,80; H, 8,96; N, 11,04. Gefunden: C, 62,41; H, 9,02; N, 10,69 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,74 - 1,03 (39H, m, CH&sub3; von Abu, Val, (Me)Leu, (Me)Val), 1,17 (9H, 2s, Hyp(But), 1,27 - 1,34 (6H, d x d, CH&sub3; D-Ala, L-Ala), 1,45 (9H, s, (Me)Val- OBut), 1,46 - 2,01 (10H, m, β-CH&sub2; von Abu, (Me)Leu), 2,02 - 2,36 (8H, m, β-CH von Val, (Me)Val, Hyp und γ-CH von (Me)Leu), 2,93 - 3,30 (21H, s-Serie, N-CH&sub3;), 3,11 - 3,12 (1H, m, α-CH-Sar), 3,23 - 3,80 (2H, d x d, δ-CH&sub2; von Hyp), 3,99 - 4,25 (1H, m, γ-CH von Hyp), 4,32 - 4,43 (1H, m, α-CH von L-Ala), 4,49 - 4,94 (5H, m, α-CH von Val, (Me)Val, Sar, Abu und D-Ala), 5,13 (2H, s, Ph-CH&sub2;), 5,14 - 5,31 (4H, m, α-CH-(Me)Leu), 5,48 - 5,52 (1H, m, α-CH von Hyp), 7,14 - 7,30 ((2H, 2s, NH von D-Ala, Val), 7,34 (1H, s, NH- L-Ala), 7,35 (5H, s, Ar ) und 8,10 (1H, s, NH-Abu); m/z 1396 (M+1, FAB); Rt 11,4 min.
- Z-Hyp(But)-OH (21) (1,29 g, 4 mM) in THF (5 cm³), NMM (1,2 cm³, 10,8 mM) in THF (5 cm³) wurde unter Verwendung von DppC1 (1,73 g, 7,3 mM) in THF (5 cm³) bei -20 ºC behandelt und an H-Nle-Sar- (Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (4,1 g, 3,7 mM; hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) in THF (15 cm³) gemäß dem allgemeinen DppC1-Verfahren gekoppelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang bei -20 ºC und 45 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der erhaltene Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule gereinigt, die mit EtOAc/DCM (2:1) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum (4,1 g, 68 %); F., 95 ºC; [α]²&sup4; - 140,4 º (c 1,1, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub7;&sub5;H&sub1;&sub3;&sub0;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub5;: C, 63,15; H, 9,19; N, 10,80. Gefunden: C, 63,02; H, 9,05; N, 11,09 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;, 2 Conf.), 0,77 - 1,03 (39H, m, β-CH&sub3;-Val, (Me)Val, CH&sub3;-Nle, CH&sub3;-(Me)Leu), 1,14 - 1,17 (9H, 2s, Hyp(But), Conf.), 1,21 - 1,35 (16H, d x d, CH&sub3;-Ala, D-Ala), 1,21 - 1,35 (6H, m, β und δH CH&sub2;-Nle), 1,44 - 1,46 (9H, 2s, OBut, Conf.), 1,61 - 1,68 (8H, m, β-CH&sub2;-(Me)Leu), 2,01 - 2,09 (1H, m, β-CH-Val), 2,13 - 2,25 (2H, m, β-CH-(Me)Val, β-CH-Hyp), 2,93 - 3,30 (18H, s-Serie, N-CH&sub3;), 3,23 - 3,80 (2H, d x d, δ-CH&sub2;- Hyp), 3,99 - 4,25 (1H, m, γ-CH-Hyp), 4,24 - 4,34 (2H, d x d, CH&sub2;- Sar), 4,37 (1H, m, α-CH-Ala), 4,44 (1H, t, α-CH-Nle), 4,50 -4,65 (3H, m, α-CH-(Me)Val, Val, Hyp), 4,72 - 4,76 (2H, m, α-CH- (Me)Leu), 5,12 - 5,15 (1H, t, α-CH-D-Ala), 5,13 (2H, s, PhC &sub2;), 5,43 - 5,52 (2H, m, α-CH-(Me)Leu), 6,90 - 7,19 (2H, br.d., NH-Val, NH-D-Ala), 7,34 (5H, s, ArH), 7,64 (1H, br.d., NH-Ala) und 7,88 - 8,07 (1H, br.d., NH-Nle); Rt 11,8 min.; m/z 1424 (M&spplus;, DCI).
- TFA (in 90-prozentiger Essigsäure) (10 cm³) wurde einer gekühlten (0 ºC) Lösung aus Z-(Me)Thr-Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D- Ala-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (2 g, 1,4 mM; hergestellt wie in Beispiel 19 beschrieben) zugesetzt und vier Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. TFA wurde dann verdampft und der Rückstand auf einer Silicagel-Säule gereinigt, die mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (15:1) eluiert wurde. Verdampfen des Lösemittels der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum (1,7 g, 94 %); F., 134 - 136 ºC; [α]²&sup0; - 130º (c 1,0, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub6;&sub5;H&sub1;&sub1;&sub1;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub5;.3H&sub2;O: C, 58,25; H, 8,74; N, 11,50. Gefunden: C, 57,75; H, 8,30; N, 11,08 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,77 - 1,07 (39H, m, δ-CH&sub3;-Val, (Me)Val, γ-CH&sub2;-Abu, (Me)Leu), 1,14 (3H, d, CH&sub3;-(Me)Thr), 1,25 - 1,32 (6H, d, CH&sub3;-Ala, D-Ala), 1,58 - 1,91 (12H, m, β-CH&sub2;, γ-CH-(Me)Leu), 2,29 (2H, m, β-CH&sub2;-Abu), 2,32 - 2,47 (2H, β-CH-(Me)Val, Val), 2,70 - 3,27 (21H, s-Serie, N-CH&sub3;), 4,18 (1H, m, β-CH-(Me)Thr), 4,30 - 4,39 (2H, d, CH&sub2;-Sar), 4,51 - 5,02 (8H, m, α-CH), 5,17 (2H, s, PhC &sub2;), 5,48 - 5,67 (2H, m, α-CH) 6,93 (1H, br.d., NH, D-Ala), 7,41 (1H, br.s., NH-Val), 7,30 (5H, s, ArH), 7,41 (1H, br.d., NH-Ala), 7,52 (1H, br.d., NH-Abu) und 8,67 (1H, br.s., -COOH); m/z 1287 (M+1, FAB); Rt 7,8 min.
- 10 % Pd/C-Katalysator (0,1 g) wurde einer gerührten Lösung aus Z-(Me)Thr-Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OH (1,7 g, 1,3 mM; hergestellt wie in Beispiel 24 beschrieben) in CH&sub3;OH (20 cm&sub3;) zugesetzt und 23 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Sephadex G10- Säule aufgetragen, die mit Wasser eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum (1,4 g, 93 %); F., 134 - 136 ºC; [α]²&sup0; - 129 º (c 1,0, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub5;&sub7;H&sub1;&sub0;&sub5;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub3;.5H&sub2;O: C, 55,12; H, 9,27; N, 12,41. Gefunden: C, 54,84; H, 8,97; N, 12,09 %; m/z 1151 (M&spplus;, DCI).
- 90-prozentigets TFA (5 cm³)wurde Z-(Me)Ser-Abu-Sar-(Me)Leu-Val- (Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBu (1,8 g, 1,3 mM; hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben) zugesetzt und vier Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Rückstand (nach Verdampfen von TFA unter Vakuum) wurde direkt auf eine Silicagel-Säule aufgetragen, die mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (12:1) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (1,3 g, 79 %); F., 112 - 114 ºC; [α]²&sup0; - 127 º (c 0,9, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub6;&sub4;H&sub1;&sub0;&sub9;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub5;.H&sub2;O: C, 57,96; H, 8,68; N, 11,62. Gefunden: C, 57,63; H, 8,31; N, 11,20 %; m/z 1272 (M&spplus;, DCI); Rt 17,0 min.
- 10 % Pd/C-Katalysator (0,12 g) wurde einer gerührten Lösung aus Z-(Me)Ser-Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OH (1,2 g, 0,9 mM; hergestellt wie in Beispiel 26 beschrieben) in CH&sub3;OH (30 cm³) zugesetzt und das Gemisch 24 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft, um die Zielverbindung zu erhalten (1,03 g, 96 %); F., 135 - 137 ºC; [α]²&sup0; - 142 º (c 1,1, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub5;&sub6;H&sub1;&sub0;&sub3;N&sub1;&sub1;O&sub3;; C, 59,10; H, 9,76; N, 13,54. Gefunden: C, 59,25; H, 9,67; N, 13,40 %; m/z 1138 (M&spplus;, CI).
- 90-prozentiges TFA (10 cm³) wurde Z-Hyp(But)-Abu-Sar-(Me)Leu-Val- (Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (4,3 g, 3,1 mM; hergestellt wie in Beispiel 22 beschrieben) zugesetzt und das Gemisch vier Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. TFA wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf einer Silicagel-Säule gereinigt, die mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (15:1) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (2,6 g, 65 %); F., 124 - 125 ºC; [α]²&sup0; - 143,5 º (c 0,6, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub6;&sub5;H&sub1;&sub0;&sub9;N&sub1;&sub1;&sub5;.2H&sub2;O: C, 59,14; H, 8,57; N, 11,68. Gefunden: C, 59,18; H, 8,34; N, 11,16 %; m/z 1283 (M&spplus;, CI); Rt 9,2 min.
- 10 % Pd/C-Katalysator wurde einer gerührten Lösung aus Z-Hyp- Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OH (2,6 g, 2 mM; hergestellt wie in Beispiel 28 beschrieben) zugesetzt und das Gemisch 23 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat trockenverdampft, um die Zielverbindung zu erhalten (2,2 g, 96 %); F., 140 - 141 ºC; [α]²&sup0; - 161,9 º (c 1,0, CH&sub3;OH); m/z 1149 (M&spplus;, EI).
- 90-prozentiges TFA (4 cm³) wurde Boc-Dab(Fmoc)-Abu-Sar-(Me)Leu- Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (1 g, 0,7 mM; hergestellt wie in Beispiel 21 beschrieben) unter Rühren bei -20 ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde dreieinhalb Stunden lang unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmt. TFA wurde verdampft und der Rückstand mit Ether verrieben, um die Zietlverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (0,9 g, 100 %); F., 119 - 120 ºC; [α]²&sup0; - 101,8 º (c 0,8, CH&sub3;OH); m/z 1350 (M+1, FAB); Rt 20,5 min; (γ 278 nm)
- Z-(Me)Thr-Nva-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OBut (0,52 g, 0,40 mM; hergestellt wie in Beispiel 17 beschrieben) wurde zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur und über Nacht bei 0 ºC mit 90-prozentigem TFA (5 cm³) behandelt. Überschüssiges TFA wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf Sephadex LH 20 chromatographiert, welches mit DMF eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (0,32 g, 68 %); F., 102 - 103 ºC; [α]²&sup4; - 105,7 º (c 1,2, CH&sub3;OH); δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,71 - 1,02 (39H, m, -CH&sub3;-(Me)Leu, β-CH&sub3;-(Me)Val, Val, CH&sub3;-Nva), 1,11 (3H, d, CH&sub3;- (Me)Thr), 1,14 - 1,26 (6H, d x d, CH&sub3;-Ala, D-Ala), 1,27 - 1,30 (4H, m, β, γ, CH&sub2;-Nva), 1,36 - 1,92 (12H, m, β-CH&sub2;, γ-CH- (Me)Leu), 1,93 - 2,29 (2H, m, β-CH-Val, (Me)Val), 2,74 - 3,26 (21H, s-Seriet, N-CH&sub3;), 4,19 (1H, m, β-CH(Me)Thr), 4,29 - 4,39 (2H, d x d, CH&sub2;-Sar) 4,39 - 5,14 (8H, m, α-CH), 5,14 (2H, s, CH&sub2;Ph), 5,41 - 5,55 (2H, m, α-CH), 6,37 (1H, br.d., NH-D-Ala), 7,18 (1H, br.s., NH-Val), 7,34 (5H, s, ArH), 7,61 - 7,77 (1H, br.s., NH-Ala) und 7,89 - 8,06 (1H, br.s., NH-Nva); m/z 1300 (M+1, FAB).
- Z-(Me)Thr-Nva-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OH (300 mg, 0,19 mN; hergestellt wie in Beispiel 31 beschrieben) wurde 36 Stunden lang bei einem Druck von einer Atmosphäre in CH&sub3;OH (20 cm³) in Anwesenheit von 10 % Pd/C (50 mg) hydriert. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde die Lösung verdampft, und es ergab sich ein Feststoff, der auf einer Sephadex G10-Säule chromatographiert wurde, die mit Wasser eluiert wurde. Nach Verdampfen des Wassers wurde der erhaltene Feststoff aus Methanol/Ether umkristallisiert, und es wurde die Zielverbindung erhalten (260 mg, 88 %); F., 122 - 124 ºC; [α]²&sup4; - 144,1 º (c 1,3, CH&sub3;OH); m/z 1166 (M&spplus;, DCI).
- Z-(Me)Ser-Nva-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OBut (1,2 g, 0,9 mM; hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben) wurde zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur und über Nacht bei 0 ºC mit 90-prozentigem TFA (6 cm³) behandelt. Durch Entfernen von überschüssigem TFA, getfolgt von Chromatographieren auf Silicagel unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/6 % MetOH als Eluans wurde die Zielverbindung als weißer Feststoff erhalten (0,9 g, 60 %); F., 110 - 112 ºC; [α]²&sup4; - 134,9 º (c 1,02, CH&sub3;OH); Rt 10,6 min.; m/z 1286 (M&spplus;, EI).
- Z-(Me)Ser-Nva-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OH (0,8 g, 0,6 mM; hergestellt wie in Beispiel 33 beschrieben) wurde in CH&sub3;OH (50 cm³) in Anwesenheit von 10 % Pd/C 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und bei einem Druck von einer Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung verdampft, und es ergab sich ein Feststoff, der auf einer Sephadex G10-Säule gereinigt wurde, die mit Wasser eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Feststoff, der aus Methanol/Ether umkristallisiert wurde, um die Zielverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (0,65 g, 83 %); F., 192 - 194 ºC; [α]²&sup4; - 101,6 º; m/z 1153 (M+1, FAB).
- Z-(Me)Thr-Nle-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OBut (0,53 g, 0,40 mM; hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben) wurde zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur und über Nacht bei 0 ºC mit 90-prozentigem TFA (5 cm³) behandelt. Überschüssiges TFA wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf Sephadex LH 20 chromatographiert, der mit DMF eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (0,31 g, 60 %); F., 103 - 105 ºC; [α]²&sup5; - 108,8 º (c 1,1, CH&sub3;OH); δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,70 - 1,03 (39H, m, β-CH&sub3;-(Me)Val, Val, γ-CH&sub3;-(Me)Leu, CH&sub3;-Nle), 1,12 (3H, d, CH&sub3;- (Me)Thr), 1,13 - 1,26 (6H, d x d, CH&sub3;-Ala, D-Ala), 1,26 - 1,29 (6H, m, CH&sub2;-Nle), 1,36 - 1,91 (12H, m, β-CH&sub2;, γ-CH-(Me)Leu), 1,92 - 2,02 (2H, m, β-CH-Val, (Me)Val), 2,75 - 3,25 (21H, s-Seriet, N-CH&sub3;), 4,18 (1H, m, β-CH-(Me)Thr), 4,28 - 4,38 (2H, br.d., CH&sub2;-Sar), 4,38 - 5,16 (8H, m, α-CH), 5,15 (2H, s, C &sub2;-Ph), 5,20 - 5,53 (2H, m α-CH), 6,36 - 7,14 (1H, m NH-D-Ala), 7,15 - 7,21 (1H, br.m., NH-Val), 7,35 (5H, s, ArH), 7,60 - 7,76 (1H, br.d., NH-Ala) und 7,89 - 8,06 (1H, Br.d., NH-Nle); m/z 1314 (M+1, FAB).
- Z-(Me)Thr-Nle-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OH (0,28 g, 0,18 mM; hergestellt wie in Beispiel 35 beschreiben) wurde 48 Stunden lang bei einem Druck von einer Atmosphäre in CH&sub3;OH (20 cm³) in Anwesenheit von 10 % Pd/C (50 mg) hydriert. Nach Entfernen des katalysator durch Filtration wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf einer Sephadex G10-Säule chromatographiert, die mit Wasser eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung, welche aus Methanol/Ether umkristallisiert wurde (0,220 g, 89%); F., 120 - 122 ºC; [α]²&sup4; - 161,6 º (c 1,2, CH&sub3;OH); m/z 1181 (M+1, FAB).
- Z-(Me)Ser-Nlr-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OBut (1,41 g, 1 mM; hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben) wurde zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur und über Nacht bei 0 ºC mit 90-prozentigem TFA (% cm³) behandelt. Überschüssiges TFA wurde in Vakuum verdampft und der Rückstand auf einer Silicagel-Säule gereinigt, die mit CHCl&sub3;/5 % MeOH eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Schaum, (0,91 g, 75 %); [α]²&sup4; - 106,3 º (c 1,2, CH&sub3;OH); m/z 1314; (M&spplus;, DCI); Rt 11,4 min.
- Z-(Me)Ser-Nle-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OH (0,9 g, 0,73 mM; hergestellt wie in Beispiel 37 beschrieben) wurde 40 Stunden lang bei einem Druck von einer Atmosphäre in CH&sub3;OH (50 cm³) in Anwesenheit von 10 % Pd/C (0,1 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung verdampft, und es wurde ein Feststoff erhalten, der auf einer Sephadex G10-Säule chromatographiert wurde, die mit Wasser eluiert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde durch Verreiben mit Ether verfestigt und mit Ether/Petrolether verrieben, um die Zielverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (0,75 g, 81 %); F., 78 - 79 ºC; [α]²&sup4; - 136,1 º (c 1,0, CH&sub3;OH); (1167) (M+1, FAB).
- Z-Hyp(But)-Nle-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OBut (2,8 g, 1,97 mM; hergestellt wie in Beispiel 23 beschrieben) wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur und über Nacht bei -5 ºC mit 90-prozentigem TFA (5 cm³) behandelt. Überschüssiges TFA wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf einer Silicagel-Säule chromatographiert, die mit CHCl&sub3;/5 % MetOH eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (2,0 g, 77 %); F., 120 - 122 ºC; [α]²&sup4; - 141,8 º (c 1,0, CH&sub3;OH); δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,72 - 1,06 (39H, m, γ-CH&sub3;-(Me)Leu, β-CH&sub3;-(Me)Val, Val, CH&sub3;-Nle), 1,15 - 1,25 (6H, d x d, CH&sub3;-Ala, D-Ala), 1,28 (6H, m, CH&sub2;-Nle), 1,36 - 1,80 (m, β-CH&sub2;, γ-CH-(Me)Leu), 1,85 - 2,26 (m, β-CH- (Me)Val, Val, Hyp) , 2,78 - 3,29 (18H, s-Setrie, N-CH&sub3;), 3,23 -4,25 (3H, m, γ-CH, δ-CH&sub2;-Hyp), 4,32 (2H, d, CH&sub2;-Sar), 4,37 - 5,10 (8H, m, α-CH), 5,11 (2H, s, Ph-CH&sub2;), 5,43 - 5,52 (2H, m, α-CH), 6,40 (1H, br.s., NH-D-Ala), 7,28 (5H, s, ArH), 8,07 - 8,39 (3H, br.m., -NH); Rt 11,4 min.; m/z 1312 (M+1, FAB).
- Z-Hyp-Nle-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OH (2,62 g, 2 mM; hergestellt wie in Beispiel 39 beschrieben) wurde 40 Stunden lang in CH&sub3;OH (50 cm³) in Anwesenheit von 10 % Pd/C-Katalysator (0,15 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung verdampft, und es ergab sich ein Feststoff, der auf einer Sephadex G10-Säule chromatographiert wurde, die mit Wasser eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (1,8 g, 79 %); F., 139 - 141 ºC; [α]²³ - 127,8 º (c 1,2, CH&sub3;OH); m/z 1178 (M+1, FAB).
- 90-prozentiges TFA (5 cm) wurde Z-(Me)Ser(But)-Thr(But)-Sar- (Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OBut (0,9 g, 0,6 mM; hergestellt wie in Beispiel 15 beschrieben) zugesetzt und vier Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Rückstand wurde nach Verdampfen von TFA direkt auf eine Silicagel-Säule aufgetragen, die mit CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (12:1) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (0,4 g, 50 %); F., 119 - 120 ºC; [α]²&sup0; - 146,6 º (c 1,1, CH&sub3;OH). Berechnet für C&sub6;&sub9;H&sub1;&sub0;&sub9;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub6; x 1 H&sub2;O: C, 58,14; H, 8,41; N, 11,66. Gefunden: C, 57,90; H, 8,33; N, 11,35 %; m/z 1287 (M&spplus;, DCI), Rt 8,1 min.
- 10 % Pd/C-Katalysator (0,3 g) wurde einer Lösung aus Z-(Me)Ser- Thr-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OH (300 mg, 0,23 mM; hergestellt wie in Beispiel 41 beschrieben) in CH&sub3;OH (20 cm³) zugesetzt und das Gemisch 46 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft, und es wurde die Zielverbindung als weißer Feststoff erhalten (0,23 g, 95 %); F., 140 - 141 ºC; [α]²&sup0; - 141 º (c 0,9f CH&sub3;OH); m/z 1153 (M&spplus;, DCI).
- DMAP (0,5 g, 4,1 mM, 5 Äquivalente) und nachfolgend das Castro- Reagens BOP (1,5 g, 3,4 mM, 4 Äquivalente) wurden einer heftig gerührten Lösung aus H-(Me)Thr-Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala- D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OH (0,9 g, 0,8 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 25 beschrieben) in CH&sub2;Cl&sub2; (2,5 l) bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach fünf Tagen wurde die Lösung verdampft und der Rückstand direkt auf eine Silicagel-Säule aufgebracht, die mit EtOAc/MeOH (97:3) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (0,09 g, 10 %); F., 165 - 167 ºC; [α]²&sup0; - 121 º (c 1, MetOH); δH (250 MHz, CDCl&sub3;, 2 Confs.), 0,71 - 1,14 (39H, m, CH&sub3; von Abu, Val, (Me)Leu, (Me)Val), 1,26 (3H, d, (Me)Thr-CH&sub3;), 1,30 (6H, d, CH&sub3; von L-Ala, D-Ala), 1,40 - 1,80 (10H, m, β-CH&sub2; von Abu, (Me)Leu), 1,82 - 2,30 (5H, m, β-CH von Val, (Me)Val und γ-CH von (Me)Leu), 2,70 - 3,46 (21H, s-Serie, N-CH&sub3;), 3,14 - 3,20 (1H, d, α-CH-Sar), 4,31 - 4,42 (2H, m, β-CH und OH von (Me)Thr), 4,61 -4,72 (1H, m, α-CH, L-Ala), 4,82 - 5,12 (5H, m, α-CH von L-Ala, Abu, (Me)Val, Val und Sar), 5,51 (1H, d, α-CH, (Me)Thr), 5,71 -5,92 (4H, m, α-CH, (Me)Leu), 6,90 (1H, d, NH-D-Ala), 7,10 (1H, d, NH-Val), 7,60 (1H, d, NH-L-Ala) und 8,20 (1H, d, NH- Abu); m/z 1134 (M+1, FAB); Rt 9,4 min.
- DMAP (0,27 g, 2,2 mM, 4 Aquivalente) und nachfolgend das Castro- Reagens BOP (0,78 g, 1,76 mM, 4 Äquivalente) wurden einer heftig gerührten Lösung aus H-(Me)Ser-Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala- D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OH (0,5 g, 0,44 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 27 beschrieben) in CH&sub2;Cl&sub2; (2,5 l) bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach drei Tagen wurde die Lösung verdampft und der Rückstand direkt auf eine Silicagel-Säule aufgebracht, die mit CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (95:5) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (0,15 g, 15 %); F., 212 - 214 ºC; [α]²&sup0; - 144 º (c 1, MeOH); δH (250 MHz, CDCl&sub3;, 1 Conf.), 0,75 - 1,10 (39H, m, CH&sub3; von Val, (Me)Val, (Me)Leu, Abu), 1,15 - 1,35 (6H, d x d, CH&sub3; von L-Ala, D-Ala), 1,55 - 1,50 (10H, br.m., β-CH&sub2; von Abu, (Me)Leu), 1,85 - 2,55 (6H, β-CH von (Me)Val, β-CH von (Me)Leu), 2,79 -3,50 (21H, s-Serie, N-CH&sub3;), 3,85 (2H, d, β-CH&sub2;(Me)Ser), 4,45 - 4,55 (1H, m, α-CH-Ala), 4,60 - 4,75 (5H, m, α-CH-Sar, (Me)Val, Val(Me)Ser -OH), 4,79 - 4,85 (1H, m, α-CH-D-Ala), 4,49 - 5,10 (1H, m, α-CH-Abu), 5,15 - 5,28 (2H, d x d, α-CH-(Me)Leu), 5,45 - 5,55 (1H, t, α-CH-(Me)Ser), 5,60 - 5,75 (2H, d x d, α-CH, (Me)Leu), 7,15 (1H, d, N-H-D-Ala), 7,35 (1H, d, NH-Val), 7,95 (1H, d, NH-Ala) und 8,40 (1H, d, NH-Abu); m/z 1120 (M+1, FAB); Rt 11,4 min.
- DMAP (0,42 g, 2,05 mM, 5 Äquivalente) und nachfolgend das Castro-Reagens BOP (1,23 g, 1,64 mM, 4 Äquivalente) wurden einer schnell gerührten Lösung aus H-Hyp-Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu- Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OH (0,80 g, 0,41 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 29 beschrieben) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 l) zugesetzt und das entstehende Gemisch vier Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann auf 100 cm³ konzentriert und auf einer Silicagel-Säule chromatographiert, die mit EtOAc/MeOH (97:3) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (0,24 g, 30 %); F., 116 - 168 ºC; [α]²&sup0; - 240 º (c 1, MeOH); δH (250 MHz, CDCl&sub3;, 1 Conf.), 0,81 - 1,01 (39H, n, CH&sub3; von Abu, Val, (Me)Leu, (Me)Val), 1,27 (3H, d, CH&sub3;-D-Ala), 1,36 (3H, d, CH&sub3;-L- Ala), 1,39 - 1,80 (10H, m, β-CH&sub2; von Abu, (Me)Leu), 1,82 - 2,38 (7H, m, β-CH von Val und (Me)Val, β-CH&sub2; von Hyp und γ-CH von (Me)Leu), 2,68 - 2,69 (3H, d, N-CH&sub3;), 3,11 - 3,12 (1H, m, α-CH- Sar), 3,25 - 3,30 (15H, s-Setrie, N-CH&sub3;), 3,84 - 3,89 (2H, d x d, α-CH-Hyp), 2,84 - 3,89 (2H, d x d, δ-CH&sub2;-Hyp), 4,04 - 4,20 (1H, m, γ-CH von Hyp), 4,30 - 4,41 (1H, t, α-CH-L-Ala), 4,44 (1H, br.s., -OH), 4,47 - 4,89 (5H, m, α-CH von Val, (Me)Val, Sar, Abu und D-Ala), 4,93 - 5,09 (2H, m, α-CH, (Me)Leu), 5,13 -5,31 (2H, d x d, α-CH, (Me)Leu), 5,34 - 5,69 (1H, d x d, α-CH-Hyp), 7,14 (1H, d, N-H-D-Ala), 7,45 (1H, d, NH-Val), 7,77 (1H, d, NH-L-Ala) und 8,65 (1H, d, NH-Abu); m/z 1133 (M+1, FAB); Rt 10,2 min.
- DMAP (0,20 g, 1,65 mM, 5 Äquivalente) und nachfolgend das Castro-Reagens BOP (0,58 g, 1,32 mM, 4 Äquivalente) wurden einer schnell gerührten Lösung aus H-Dab(Fmoc)-Abu-Sar-(Met)Leu-Val- (Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OH (0,45 g, 0,33 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 30 beschrieben) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 l) zugesetzt und das Gemisch drei Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf 50 cm³ konzentriert und zuerst auf einer Sephadex LH 20, die mit DMF eluiert wurde, und nachfolgend auf Silicagel chromatographiert, das mit EtOAc/MeOH (97:3 %) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff (0,17 g, 37 %); F., 156 - 157 ºC; [α]²&sup0; - 190,2 º (c 0,9, MeOH). Berechnet für C&sub7;&sub1;H&sub1;&sub1;&sub2;N&sub1;&sub2;O&sub1;&sub3;.2H&sub2;O: C, 61,92; H, 8,43; N, 12,21. Gefunden: C, 62,25; H, 8,39; N, 12,30 %; δH (250 MHz, CDCl&sub3;, 1 conf.), 0,78 - 1,12 (39H, m, CH&sub3; von (Me)Leu, Val, (Me)Val, Abu), 1,33 - 1,37 (6H, d x d, CH&sub3; von D-Ala, L-Ala), 1,40 - 1,72 (16H, m, β-CH&sub2; von (Me)Leu, Abu, Dab und γ-CH von (Me)Leu), 2,06 - 2,39 (2H, β-CH von Val, (Me)Val), 2,77 - 3,44 (18H, s-Setrie, N-CH&sub3;), 4,21 - 4,49 (5H, m, CH&sub2; von Dab, α-CH von Sar und L-Ala), 4,51 - 5,28 (5H, m, 5,37 - 5,44 (2H, d x d, α-CH (Me)Leu), 5,64 - 5,68 (2H, m, α-CH, (Me)Leu), 6,27 - 6,37 (1H, m, Dab-NH), 6,56 (1H, d, Dab-NH), 7,31 (1H, d, NH-D-Ala), 7,34 - 7,77 (9H, m, ArH und NH- Val) 8,02 (1H, d, NH-L-Ala) und 8,62 (1H, d, NH-Abu); m/z 1341 (M+1, FAB); Rt 13,4 min.
- Cyclo-[Dab(Fmoc)-Abu-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu- (Me)Leu-(Me)Val] (90 mg, 0,07 mM; hergestellt wie in Beispiel 46 beschrieben) wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur in Piperidin (1 cm³) gerührt und dann in Wasser gegossen (20 cm³). Das Pipetridin/Dibenzofulven-Addukt wurde gefiltert und das Filtrat zur Trocknet eingedampft. Der Rückstand wurde auf Sephadex LH 20 aufgetragen, welches mit DMF eluiert wurde; Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weißen Feststoff; F., 160 - 164 ºC; [α]²&sup0; - 181 º (c 1,1, MetOH); m/z 1118 (M+1, FAB); Rt 12,1 min.
- H-(Me)Thr-Nva-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OH (250 mg, 0,21 mM; hergestellt wie in Beispiel 32 beschrieben) wurde dem Castro-Reagens BOP (0,630 mg, 6 Äquivalente) in Dichlormethan (750 ml) zugesetzt und dann DMAP (0,2 g, 1,52 mM, 7 Äquivalente) zugesetzt. Die Lösung wurde drei Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt und verdampft. Der ölige Rückstand wurde auf Sephadex LH 20 chromatographiert, welches mit DMF eluiert wurde, und Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als blaßgelbe Kristalle (aus Ether/Petrolether) (39 mg, 20 % Ausbeute); F., 102 - 104 ºC; [α]²&sup4; - 147 º (c 1,0, CHCl&sub3;); m/z 1148 (M&spplus;, FAB); Rt 11,0 min.
- H-(Me)Ser-Nva-Sar-(Me)Leu-(Me)Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu- (Me)Leu-(Me)Val-OH (400 mg, 0,31 mM; hergestellt wie in Beispiel 34 beschrieben) wurde in CH&sub2;Cl&sub2;-THF (1:1) (80 ml) gelöst. Hierzu wurde DMAP (0,20 g, 2,17 mM, 7 Äquivalente) gegeben und nachfolgend das Castro-Reagens BOP (0,822 g, 1,86 mM, 6 Äquivalente). Die Lösung wurde drei Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt und durch Verdampfung mit Hilfe eines Rotationsverdampfers auf 20 ml konzentriert. Diese Lösung wurde (i) auf einer Silicagel-Säule, die mit CH&sub2;Cl&sub2; + 5 % MeOH eluiert wurde, und (ii) auf Sephadex LH 20, welches mit DMF eluiert wurde, chromatographiert. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weiße Kristalle (aus Ether/Petrolether) (72 mg, 20 % Ausbeute); F., 112 - 114 ºC; [α]²&sup4; - 136 º, (c 1,0, MetOH); m/z 1135 (M+1, FAB); Rt 11,6 min.
- H-(Me)Thr-Nle-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu- (Me)Leu-(Me)Val (300 mg, 0,26 mM) wurde bei Umgebungstemperatur in Dichlormethan (800 ml) gelöst. Hierzu wurde DMAP (0,21 g, 1,82 mM, 7 Äquivalente) zugesetzt und anschließend das Castro- Reagens BOP (0,650 g, 1,77 mM, 6 Äquivalente). Die Lösung wurde drei Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt und die Flüssigkeit verdampft. Der ölige Rückstand wurde der Chromatographie auf Sephadex LH 20 unterworfen, welches mit DMF eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung (29) als weiße Kristalle (aus Ether/Petrolether) (46 mg, 14 % Ausbeute); F., 94 - 95 ºC; [α]²&sup4; - 168 º (c 1,0, CHCl&sub3;); m/z 1162 (M+, FAB); Rt 11,2 min.
- H-(Me)Ser-Nle-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu- (Me)Val-OH (450 mg, 0,39 mM; hergestellt wie in Beispiel 38 beschrieben) wurde bei Zimmertemperatur in THF-CH&sub2;Cl&sub2; (1:1) (900 ml) gelöst. Hierzu wurde DMAP (0,33 g, 2,7 mM, 7 Äquivalente) und nachfolgend das Castro-Reagens BOP (0,975 g, 2,2 mM, 6 Äquivalente) zugesetzt. Die Lösung wurde drei Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend die Flüssigkeit verdampft und der ölige Rückstand zweimal chromatographiert; zuerst auf einer Silicagel-Säule, die mit CH&sub2;Cl&sub2; plus 5 % MeOH eluiert wurde, anschließend auf einer LH 20-Gelfiltrations-Säule, die mit DMF eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Zielverbindung als weiße Kristalle (aus Ether/Petrolether) (67 mg, 16 %; F., 108 - 110 ºC; [α]²³ - 141 º (c 1,0, MeOH); m/z 1149 (M+1, FAB); Rt 11,4 min.
- DMAP (0,84 g, 4,1 mM, 7 Äquivalente) und nachfolgend das Castro- Reagens BOP (2,61 g, 3,48 mM, 6 Äquivalente) wurden einer schnell gerührten Lösung aus H-Hyp-Nle-Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu- Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-OH (1,18 g, 1 mM, 1 Äquivalent; hergestellt wie in Beispiel 40 beschrieben) in CH&sub2;Cl&sub2; (2,5 l) zugesetzt und das entstehende Gemisch drei Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf 100 cm³ konzentriert und auf Silicagel chromatographiert, das mit EtOAc/MeOH (97:3 %) eluiert wurde. Verdampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen weißen kristallinen Feststoff (0,30 g, 26 %); 145 ºC; [α]²³ - 152,4 º (c 1,0, CH&sub3;OH); δH (250 MHz, CDCl&sub3;), 0,70 - 1,26 [36H, m, CH&sub3; von (Me)Leu, Val, (Me)Val, Nle], 1,26 - 1,28 (3H, d, CH&sub3;-D-Ala), 1,35 - 1,38 (3H, d, CH&sub3;-Ala), 1,43 1,84 (12H, m, β,γ,δ-CH&sub2;-Nle), 1,85 - 2,44 (8H, m, β-CH-Val, (Me)Val, β-CH&sub2;-Hyp, γ-CH, (Me)Leu), 2,68 - 3,30 (18H, s-Serie, N-CH&sub3;), 3,84 - 3,90 (2H, d x d, δ-CH, Hyp), 4,29 - 4,33 (1H, m, γ-CH, Hyp), 4,41 - 4,68 (1H, α-CH, L-Ala), 4,70 (1H, br.s., -OH), 4,72 - 4,95 (4H, m, α-CH-D-Ala, Val, (Me)Val, Sar), 4,96 - 5,16 (2H, m, α-CH, Hyp, Nle), 5,30 - 5,36 (2H, d x d, α-CH, (Me)Leu), 5,64 - 5,74 (2H, d x d, α-CH, (Me)Leu), 7,23 (1H, d, NH-D-Ala), 7,77 (1H, d, NH-Val), 8,10 (1H, d, NH-L-Ala) und 8,68 (1H, d, NH-Nle); m/z 1160 (M+1, FAB); Rt 10,8 min.
- Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wurde in einer gemischten Leukozytenkultur unter Verwendung von Maus-Lymphozyten und allogenen dendritischen Zellen (DC) mit derjenigen von Cyclosporin A (CsA) verglichen. Bei diesem Verfahren werden Antigene auf der DC-Oberfläche den Lymphozyten angeboten, die zur Proliferation stimuliert werden und so die Antwort einer Transplantatabstoßung in vitro simulieren. Cyclosporin blockiert diese Reaktion durch Einwirken auf die Funktion auf die das Antigen anbietende DC, wie es von Knight und Bedford in Transplantation Proceedings, 1987, 19, 320, beschrieben wurde. Die cyclosporinähnliche Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann deshalb studiert werde, indem man die Antwort von Lymphozyten auf DC in Anwesenheit der Verbindung oder von CsA nach Maßgabe der ³H-Thymidin-Aufnahme zum Einbau in die DNA vergleicht.
- Maus-Lymphknoten wurden zum Herstellen einer Einzellen-Suspension durch ein Drahtnetz gepreßt. Die Suspension wurde zwei Stunden lang auf einer Nylonwolle-Säule inkubiert und nicht anhaftetnde Zellen eluiert, und es ergab sich eine mit T-Lymphozytetn angereicherte Zellsuspension.
- Einzellen-Suspensionen aus Maus-Milz wurden über Nacht bei 37 ºC in Kunststoff-Kulturkolben inkubiert. Nicht anhaftetnde Zellen wurden über einen Metrizamid-Gradienten mit 14,25 % (m/v) getrieben und die DC mit niedriger Dichte gewonnen.
- Die DC wurden zwei Stunden lang mit einem Dosisbereich der zu testenden Verbindung oder von CsA gepulst und dann viermal gewaschen. Gemischte Leukozytenkulturen wurden in Terasaki-Platten in hängende Tropfen mit 20 ul gesetzt, die 500 DC und 100,000 Lymphozyten enthielten. Die ³H-Thymidin-Aufnahme (2 Ci/mM) in die DNA innerhalb eines zweistündigen Pulsets an Tag 3 der Kultur wurde gemessen. Das Verfahren wird im Detail beschrieben von Knight in "Lymphocytets - a practical approach", herausgegeben von Klaus, IRL Press (Oxford/Washington), 1987, 189.
- Typische Ergebnisse sind in den beigefügten Figuren für die folgenden Verbindungen dargestellt:
- von denen die erste in den Figuren als (A1) und (A2) - die beiden Formen unterscheiden sich in der Stereochemie -, die zweite als (B) - hier lediglich als Referenzverbindung gezeigt - bzw. die dritte und vierte als (C) und (D) bezeichnet sind, wobei jede davon einen 4-Hydroxyprolinrest aufweist, der sich in der trans-Konfiguration befindet.
Claims (1)
1. Cyclosporin, bei dem der Aminosäurerest in Position 1
entweder
von 2-Carboxypyrrolidin abstammt, welches wahlweise an
einem Ringkohlenstoffatom in anderer Position als in
Position 2 mit einer Amino-, Methylamino-, Mercapto- oder
Hydroxy-Gruppe und/oder mit einem acyclischen aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest substituiert sein kann oder
einen Aminosäuretrest
bedeutet, wobei n die Bedeutung 0, 1 oder 2 hat, X eine
Hydroxygruppe darstellt, die wahlweise in Form eines
Detrivats vorliegen kann, und R' die Bedeutung Wasserstoff oder
Methyl hat.
2. Cyclosporin nach Anspruch 1, welches ein cyclisches
Undecapetptid der Formel (I)
darstellt, wobei A&sub1; entweder
von 2-Carboxypyrrolidin abstammt, welches wahlweise an
einem Ringkohlenstoffatom in anderer Position als in
Position 2 mit einer Amino-, Mercapto- oder Hydroxy-Gruppe
und/oder mit einem acyclischen aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest substituiert sein kann oder
einen Aminosäurerest
bedeutet, wobei n die Bedeutung 0, 1 oder 2 hat, X eine
Hydroxygruppe darstellt und R' Wasserstoff oder Methyl
darstellt;
A&sub2; einen Aminosäurerest
bedeutet, wobei R&sub1; einen acyclischen aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher wahlweise in der
C&sub1;-Position des Restes R&sub1; mit einer Amino-, Methylamino-,
Mercapto- oder Hydroxygruppe substituiert ist; A&sub3; einen
Sarcosinrest bedeutet; A&sub4; einen N-Methylleuzinrest bedeutet; A&sub5;
einen Valinrest bedeutet; A&sub6; einen N-Methylleuzinrest
bedeutet; A&sub7; einen Alaninrest bedeutet; A&sub8; einen Alaninrest
bedeutet; A&sub9; einen N-Methylleuzinretst bedeutet; A&sub1;&sub0; einen N-
Methylleuzin- oder Sarcosinrest bedeutet; und A&sub1;&sub1; einen N-
Methylvalinrest bedeutet.
3. Undecapeptid nach Anspruch 2, bei dem A&sub1; von 3- oder 4-
Hydroxyprolin abstammt.
4. Undecapeptid nach Anspruch 2, bei dem A&sub1; einen
Aminosäurerest
bedeutet, bei dem n die Bedeutung 0 oder 1 hat und X
Hydroxy bedeutet.
5. Undecapeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem A&sub2;
einen Aminosäurerest
bedeutet, wobei R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder -alkenylrest oder
einen Rest bedeutet, der in seiner C&sub1;-Position mit einer
Hydroxygruppe substituiert ist.
6. Undecapeptid nach einem der Ansprüche 2 bis 5, bei dem A&sub1;&sub0;
von N-Methylleuzin abstammt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein cyclisches
Undecapeptid nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder
ein physiologisch verträgliches Derivat davon zusammen mit
einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel oder
Träger.
9. Cyclisches Undecapeptid nach einem der vorhergehenden
Ansprüche oder ein physiologisch verträgliches Derivat davon
zur Verwendung in der Therapie.
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